CN109071457A - 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂 - Google Patents

吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN109071457A
CN109071457A CN201780025182.XA CN201780025182A CN109071457A CN 109071457 A CN109071457 A CN 109071457A CN 201780025182 A CN201780025182 A CN 201780025182A CN 109071457 A CN109071457 A CN 109071457A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
alkoxy
amino
hydroxyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201780025182.XA
Other languages
English (en)
Inventor
A·P·A·德曼
J·C·M·乌特德哈格
J·G·斯特恩伯格
J·J·P·德维特
N·W·C·塞格尔斯
A·M·范多恩玛伦
R·C·比杰斯曼
G·J·R·扎曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Holland Transformation Research Center LLC
Original Assignee
Holland Transformation Research Center LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Holland Transformation Research Center LLC filed Critical Holland Transformation Research Center LLC
Publication of CN109071457A publication Critical patent/CN109071457A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及式I的化合物或其药学上可接受的对映异构体或盐。本发明还涉及式(I)的化合物作为吲哚胺2,3‑双加氧酶的选择性抑制剂的用途。本发明还涉及式(I)的化合物作为单一药剂或与其他疗法组合用于治疗或预防癌症、感染、中枢神经系统疾病或障碍以及免疫相关障碍的用途。

Description

吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂
本发明涉及3-羟基咪唑烷-4-酮衍生物、包含这些化合物的药物组合物及其在治疗中的用途。具体而言，本发明涉及3-羟基咪唑烷-4-酮衍生物治疗和/或预防癌症、感染、中枢神经系统疾病或障碍和免疫相关障碍的用途。
本发明涉及调节吲哚胺2,3-双加氧酶活性、特别是抑制吲哚胺2,3-双加氧酶的活性的3-羟基咪唑烷-4-酮化合物。吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO1，EC 1.13.11.52)是一种氧化还原酶，其催化L-色氨酸降解的犬尿氨酸途径的第一和限速步骤。L-色氨酸是合成蛋白质和产生神经递质5-羟色胺(血清素)和烟酸(维生素B3)所需的必需氨基酸。沿犬尿氨酸途径形成的L-色氨酸和L-色氨酸代谢物都是局部免疫应答的调节剂。IDO1在免疫耐受中起重要作用。对哺乳动物妊娠的研究表明，在胎盘中表达的IDO1保护胎儿免受母体免疫应答，从而防止子宫内的胎儿排斥(Munn,D.H.等人,Science 281:1191；1998)。表达IDO1的肿瘤细胞产生类似的免疫耐受状态(Uyttenhove,C.等人,Nat.Med.9:1269；2003)。在小鼠肿瘤细胞中表达的IDO1阻止了它们被预先免疫的小鼠排斥，并且这种作用可以被IDO1的低效抑制剂1-甲基-L-色氨酸(1-MT)复原(Uyttenhove,C.等人)。4-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物5l)，一种有效的IDO1抑制剂，在黑素瘤小鼠模型中显示肿瘤生长减少(Yue,E.W.等人,J.Med.Chem.52:7364；2009)。来自相同化学系列的另外两种有效的IDO1抑制剂抑制结肠癌小鼠模型中的肿瘤生长(Koblish,H.K.等人,Mol.CancerTher.9:489；2010)。许多人类肿瘤组成型表达IDO1(Uyttenhove,C.等人)。在来自不同组织类型来源的一系列的866个人肿瘤中，超过一半(即56％)表达IDO1(Théate,I.等人,CancerImmunol.Res.3:161；2014)。IDO1的高表达与多种癌症(包括结肠直肠癌和子宫内膜癌)的不良预后相关(Brandacher,G.等人,Clin.Cancer Res.12:1144；2006；Ino,K.等人,Br.J.Cancer 95:1555；2006)。在没有免疫刺激的情况下，在大多数正常人组织和细胞中通常不存在IDO1(Théate,I.等人)。
以上数据为IDO1抑制剂作为选择性抗癌治疗的用途提供了生物学基础。
据了解，IDO1抑制剂直接通过影响表达IDO1的肿瘤或间接通过抑制肿瘤微环境中免疫细胞中的IDO1来发挥其抗肿瘤活性(Munn,D.H.等人,J.Immunol.156:523；1996)。
IDO1抑制剂可以作为单一抗癌剂(单一疗法)或与其他抗癌剂组合用于抗癌疗法中。施用IDO1抑制剂1-甲基-色氨酸(1-MT)增加了小鼠乳腺癌模型中各种化学治疗剂(例如顺铂、多柔比星、环磷酰胺和紫杉醇)的功效(Muller,A.J.等人,Nat.Med.11:312；2005)。1-MT还在同系小鼠肺癌模型(Ou,X.等人,J.Cancer Res.Clin.Oncol.134:525；2008)中和转基因小鼠模型(Zeng,J.等人,Cancer Res.69:3963；2009)中增加了癌症疫苗的功效。1-MT还增加了靶向免疫检查点PD-1和CTLA4的抗体在黑素瘤和胶质母细胞瘤的小鼠肿瘤模型中的功效(Holmgaard,R.B.等人,J.Exp.Med.210:1389；2013；Wainwright,D.A.等人,Clin.Cancer Res.20:5290；2014)。
IDO1抑制剂还可以与其他激活免疫应答的药物一起应用于抗癌疗法中，如放射疗法或直接攻击肿瘤细胞的细胞疗法，如天然杀伤细胞或T细胞疗法。
某些病毒感染，例如流感病毒，通过刺激局部IDO1活性来减弱宿主免疫(Yoshida,R.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 76:4084；1979)。用IDO1抑制剂1-MT处理流感病毒感染的小鼠增强了针对病毒的T细胞应答(Fox,J.M.等人,J.Gen.Virol.94:1451；2013)。还有某些寄生虫感染，例如，利什曼原虫(Leishmania major)感染，通过刺激IDO1表达来减弱宿主免疫(Makala,L.H.C.等人,Journal of Infectious Diseases203:715；2011)。用IDO1抑制剂1-MT处理这些寄生虫感染降低了寄生虫的负担(Makala,L.H.C.等人)。
以上数据为IDO1抑制剂在治疗病毒和寄生虫感染中的应用提供了生物学依据。
沿犬尿氨酸途径形成的L-色氨酸和代谢物在中枢神经系统功能的调节中发挥不同的作用(Vécsei,L.等人,Nat.Rev.Drug Discov.12:64；2013)。L-色氨酸是血清素(5-羟基色胺)的前体。应用于丙型肝炎和癌症的α-干扰素(IFNα)促炎细胞因子疗法与神经精神病学副作用有关(Bonaccorso,S.等人,J.Affect.Disord.72:237；2002)。其中，抑郁症状的发展与外周血清素水平降低有关(Maes,M.等人,Psychiatry Res.49:151；1993)。丙型肝炎患者的IFNα疗法导致L-色氨酸水平降低和L-色氨酸代谢物犬尿氨酸水平升高，表明IDO1活性增加(Bonaccorso,S.等人,J.Clin.Psychopharmacol.22:86；2002)。向小鼠和大鼠施用IFNα和其他促炎细胞因子，如白细胞介素-1β(IL-1β)、IL-6和肿瘤坏死因子α(TNFα)，诱导以睡眠增加和运动活性降低为特征的行为模式，被称为“疾病综合症”，其类似于人类抑郁症的植物症状(Bianchi,M.等人,Neurosci.Lett.148:76；1992；Bluthe,R.M.等人,Psychoneuroendocrinology 19:197；1994)。
除了L-色氨酸对血清素的作用外，在犬尿氨酸途径中形成的代谢物具有神经毒性活性。在亨廷顿病(Reynolds,G.P.等人,J.Neurochem.50:1959；1988；Reynolds,G.P.,和Pearson,S.J.,Lancet 2:979；1989)、帕金森病(Ogawa,T.等人,Neurology 42:1702；1992)和人类免疫缺陷病毒(HIV)相关的神经认知障碍(艾滋病痴呆综合症)(Heyes,M.P.等人,FASEB J.,12:881；1998)患者的大脑中发现了代谢产物3-羟基-犬尿氨酸和喹啉酸的产生增加。代谢物的产生增加也与衰老认知衰退(Moroni,F.等人,Neurosci.Lett.47:51；1984)、中枢神经系统感染(Heyes,M.P.等人,J.Neurol.Sci.133:112；1995)、疟疾(Sanni,L.A.等人,Am.J.Pathol.152:611；1998)、缺血(Saito,K.等人,J.Neurochem.60:180；1993)、出生时缺氧(Kazda,H.等人,Pediatr.Res.44:368；1998)、创伤性脑损伤(Sinze,E.H.等人,J.Cereb.Blood Flow Metab.18:610；1998)、癫痫(Heyes,M.P.等人,Epilepsia31:172；1990)以及精神疾病的发展、如焦虑，抑郁和精神分裂症(Orlikov,A.B.等人,Biol.Psychiatry 36:97；1994；Issa,F.等人,Psychiatry Res.52:251；1994)中的神经元损伤有关。
以上数据为IDO1抑制剂在神经精神疾病和神经变性疾病以及脑血管疾病的治疗中的应用提供了生物学基础。
在人类患者的克罗恩病中观察到IDO1的表达增加(Lee,A.等人,PLoS ONE 9:e115848；2014)，而小鼠中IDO1基因的失活降低了结肠炎症状的严重性(Shon,W.J.等人,Sci.Rep.5:17305；2015)。这表明IDO1抑制剂可用于治疗免疫相关疾病和障碍，例如炎性肠病、结肠炎或克罗恩病。
饮食诱导的肥胖可以激活细胞因子如IFNγ的产生，导致脑中IDO1增加和神经精神改变(André,C.等人,Brain Behav.Immun.41:10；2014)。此外，在糖尿病患者中观察到IDO1和犬尿氨酸水平增加(Favennec,M.等人,Obesity(Silver Spring)23:2066；2015)。这表明IDO1抑制剂可用于治疗代谢疾病，如肥胖症和糖尿病。
因此，抑制IDO1活性，从而增加L-色氨酸浓度和降低L-色氨酸代谢物浓度是治疗由L-色氨酸降解增加引起的疾病、障碍和其他病理状况的有希望的方式。
目前正在开发IDO1的小分子抑制剂以治疗或预防由L-色氨酸的降解增加或由L-色氨酸代谢物的形成增加所依赖或诱导的病理状况，如上述疾病和病症。
已经描述了IDO1的小分子抑制剂在治疗中的用途。WO99/29310描述了通过抑制或激活L-色氨酸降解来改变L-色氨酸的局部细胞外浓度来改变T细胞介导的免疫的方法。特别地，描述了使用IDO1抑制剂来实现L-色氨酸降解的抑制，公开了IDO1抑制剂1-甲基-色氨酸(1-MT)。Cady,S.G.,和Sono,M.,Arch.Biochem.Biophys.291:326；1991中首先描述了1-MT作为IDO1抑制剂。1-MT是IDO1的低效抑制剂，抑制常数(Ki)为7μM。
WO2008/058178A1描述了作为IDO1的抑制剂的N-羟基脒。这些化合物之一的化合物5l在黑素瘤小鼠模型中显示减少肿瘤生长(Yue,E.W.等人,J.Med.Chem.52:7364；2009)。WO2015/188085公开了调节IDO1酶的N’-羟基乙脒类(acetimidamides)。WO2011/056652A1描述了作为IDO1抑制剂的咪唑衍生物。WO2015/173764A1和WO2015/150097A1描述了作为IDO1抑制剂的吲哚衍生物。
在生物化学测试中已经发现几种被描述为IDO1抑制剂的化合物还抑制色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)的活性(Seegers,N.等人,J.Biomol.Screen.19:1266；2014)，例如来自Yue,E.W.等人的化合物5l，和化合物S7111，稠合的咪唑(Selleck Chemicals,Munich,Germany；目录号S7111)。
TDO是结构上不相关的氧化还原酶，其催化与犬尿氨酸途径中与IDO1相同的反应。TDO对L-色氨酸(190μM)的亲和力(KM,Trp)低于IDO1(6μM)(Lu,C.等人J.Am.Chem.Soc.131:12866；Klockow,J.L.等人,Organic Lett.15:235；2013)。TDO主要在肝脏中表达，在肝脏其调节系统性L-色氨酸水平和L-色氨酸稳态(Schutz,G.等人,J.Biol.Chem.247:5237；1995)。然而，IDO1抑制剂对TDO的抑制可引起这些全身性L-色氨酸水平和L-色氨酸稳态的不希望的改变。L-色氨酸是还原核苷酸胺二核苷酸(NADH)的从头合成所必需的，NADH是氧化还原反应中必需的辅酶，存在于所有活细胞中。IDO1抑制剂对TDO的交叉反应性可以在酶测试中确定。
咪唑，特别是4-苯基咪唑，是已知的血红素结合剂。IDO1和TDO都含有血红素辅助因子。细胞色素P450酶(CYP)是参与肝脏和其他器官中药物代谢的酶，也含有血红素辅助因子。抑制CYP活性可引起药物不良相互作用，因为通过抑制CYP，一种药物可能影响第二种药物的代谢和清除。因此，第二种药物可能在体内累积至毒性水平，且可能需要调整剂量水平。IDO1抑制剂对CYP的交叉反应性可以在酶测试中确定。
鉴于IDO1在各种人类疾病、障碍和其他病理状况(的开始)中的作用，显然需要还具有当前IDO1抑制剂的限制的IDO1抑制剂。
本发明的一个目的是提供新的IDO1抑制剂。本发明的另一个目的是提供新的IDO1抑制剂，其对IDO1具有选择性，且不与TDO和/或CYP交叉反应。本发明的另一个目的是提供具有良好效力的新型选择性IDO1抑制剂。
本发明提供了这种IDO1抑制剂。更具体地，本发明提供式I的3-羟基咪唑烷-4-酮衍生物及其药学上可接受的盐。特别地，本发明提供了3-羟基咪唑烷-4-酮衍生物，已发现它们是IDO1的有效抑制剂。本发明提供选择性地抑制IDO1活性的3-羟基咪唑烷-4-酮衍生物，它们作为唯一药剂或与其它活性成分组合在治疗或预防与IDO1活性增加有关的人类疾病、障碍或病症中的用途，以及包含这些化合物和药物载体的药物组合物。
本发明要提供3-羟基咪唑烷-4-酮衍生物及其药学上可接受的盐，包含这些化合物的药物组合物及其在治疗中的用途。特别地，本发明涉及3-羟基咪唑烷-4-酮衍生物在治疗和/或预防与IDO1活性增加相关的各种疾病、障碍和病症中的用途，包括癌症、感染、中枢神经系统疾病或障碍以及免疫相关障碍。
更具体地，本发明提供了式I的3-羟基咪唑烷-4-酮衍生物
或其可药用盐，其中，
R1选自:
R11是H、卤素、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基，所有的烷基和烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；
R12是卤素、(1-2C)烷基、(2-3C)链烯基、(2-3C)炔基、(1-2C)烷氧基、(3-8C)环烷基、氰基或硝基，所有烷基、烷氧基和环烷基任选被一个或多个卤素取代；
R13是H、卤素、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基，所有的烷基和烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；
R14是H、卤素、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基，所有的烷基和烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；
R15是H、卤素、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基，所有的烷基和烷氧基任选地被一个或多个卤素取代。
R2选自:
a)氢,
b)(1-6C)烷基,
其中(1-6C)烷基任选地可以被取代，
R3选自:a)(6-10C)芳基,
b)(1-9C)杂芳基,
c)(3-8C)环烷基,
d)(2-7C)杂环烷基,
e)(1-6C)烷基,
f)(1-6)烷基氨基,
g)(3-6C)环烷基氨基
h)(6-10C)芳基氨基,
i)(1-9C)杂芳基氨基
j)(2-7C)杂环烷基氨基
其中所有基团任选地可以被取代，
R4选自:
a)氢，
b)(1-6C)烷基，
其中(1-6C)烷基任选地可以被取代，
R5选自:
a)氢,
b)(1-6C)烷基,
其中(1-6C)烷基任选地可以被取代，
A选自CH(Ra)、C(O)、S(O)或SO2,
Ra选自:
a)氢,
b)(1-6C)烷基,
其中(1-6C)烷基任选地可以被氟或羟基取代。
在一个令人感兴趣的实施方案中，已被证明是IDO1抑制剂的式I化合物的选择性高于TDO和/或CYP，其中R1是
本文使用的术语如下：
卤素意指氟、氯、溴或碘。氟、氯或溴是优选的卤素，更优选氟或溴。
(1-2C)烷基意指具有1至2个碳原子的烷基，为甲基或乙基，优选甲基。甲基可以表示为Me或CH3。
(1-3C)烷基意指具有1-3个碳原子的支链或非支链烷基，为甲基、乙基、丙基或异丙基。
(1-4C)烷基意指具有1-4个碳原子的支链或非支链烷基，为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，(1-3C)烷基是优选的。
(1-5C)烷基意指具有1-5个碳原子的支链或非支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基，叔丁基、戊基和异戊基，(1-4C)烷基是优选的。
(1-6C)烷基意指具有1-6个碳原子的支链或非支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、正戊基和正己基。优选(1-5C)烷基，更优选(1-4C)烷基。
(1-2C)烷氧基意指具有1-2个碳原子的烷氧基，该烷基部分具有如之前定义的相同含义。优选甲氧基。
(1-3C)烷氧基意指具有1-3个碳原子的烷氧基，该烷基部分具有如之前定义的相同含义，优选(1-2C)烷氧基。
(2-3C)链烯基意指具有2-3个碳原子的支链或非支链烯基，诸如乙烯基或2-丙烯基。
(2-3C)炔基意指乙炔基或2-丙炔基。
(2-6C)炔基意指具有2-6个碳原子的支链或非支链炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁-1-炔和3,3-二甲基丁-1-炔。(2-3C)炔基是优选的。
(3-8C)环烷基意指具有3-8个碳原子的环烷基，为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。优选的(3-8C)环烷基是环己基、环戊基或环丁基，更优选的(3-8C)环烷基是环丙基和环己基。
(2-7C)杂环烷基意指具有2-7个碳原子、优选2-5个碳原子和一个或两个选自N、O和/或S的杂原子的杂环烷基。优选的杂原子是N或O。优选的(2-7C)杂环烷基是氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，高哌啶基，吗啉基或硫吗啉基，更优选的(2-7C)杂环烷基是吡咯烷基和哌啶基。如果可行的话，杂环烷基可以通过杂原子连接。
(6-10C)芳基意指具有6-10个碳原子的芳族烃基，例如苯基、萘基、四氢萘基或茚基。优选的(6-10C)芳基是苯基。
(1-5C)杂芳基意指具有5-6个环原子的取代或未取代的芳族基团，其中1-5个碳原子和1-4个选自N、O和/或S的杂原子。(1-5C)杂芳基可任选地被取代。典型的(1-5C)杂芳基环的实例包括5-元单环基团，诸如噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、异噻唑基、呋咱基、异噁唑基、噻唑基等；6-元单环基团，诸如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等；优选的(1-5C)杂芳基为噻吩基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、更优选的(1-5C)杂芳基是吡啶基、吡唑基和噻吩基。
(1-9C)杂芳基意指具有8-10个原子的取代或未取代的芳族基团，其中1-9个碳原子和1-5个选自N、O和/或S的杂原子。(1-9C)杂芳基可任选地被取代。典型的(1-9C)杂芳基环的实例包括5-元单环基团，诸如噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、异噻唑基、呋咱基、异噁唑基、噻唑基等；6-元单环基团，诸如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等；和多环杂环基团，诸如苯并[b]噻吩基、异苯并呋喃基、色烯基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并噻唑、苯并咪唑、四氢喹啉基、噌啉基、蝶啶基、异噻唑基等。(1-5C)杂芳基是优选的。
(3-6C)环烷基氨基意指用具有与前述定义相同的含义的含有3-6个碳原子的环烷基单取代的氨基。
(1-6C)烷基氨基意指用具有与前述定义相同的含义的含1-6个碳原子的烷基单取代的氨基。
(2-7C)杂环烷基氨基意指用具有与前述定义相同的含义的含2-7个碳原子的(2-7)杂环烷基单取代的氨基。
(6-10C)芳基氨基意指被具有与前述相同的含义的(6-10C)芳基单取代的氨基。
(1-9C)杂芳基氨基意指用具有与前述相同的含义的(1-9C)杂芳基单取代的氨基。
(1-3C)烷氧基(1-6C)烷基意指用具有与前述相同的含义的(1-3C)烷氧基取代的(1-6C)烷基。
(1-3C)烷氧基(1-6C)烷基氨基意指用具有与前述相同的含义的(1-3C)烷氧基(1-6C)烷基单取代的氨基。
(1-3C)烷氧基(1-6C)烷基氨基羰基意指用具有与前述相同的含义的(1-3C)烷氧基(1-6C)烷基氨基取代的羰基。
(1-6C)烷基羰基意指用具有与前述相同的含义的(1-6C)烷基取代的羰基。
(1-6C)烷基羰基氨基意指用具有与前述相同的含义的(1-6C)烷基羰基单取代的氨基。
(1-6C)烷基磺酰基意指用具有与前述相同的含义的(1-6C)烷基取代的磺酰基。
(1-6C)烷基磺酰基氨基意指用具有与前述相同的含义的(1-6C)烷基磺酰基单取代的氨基。
(6-10C)芳氧基意指具有与前述相同的含义的(6-10C)芳基，其通过环碳连接到环外氧上。
(1-6C)烷基磺酰基氨基(1-6C)烷基意指用具有与前述相同的含义的(1-6C)烷基磺酰基氨基取代的(1-6C)烷基。
氨基磺酰基氨基(1-6C)烷基意指用氨基磺酰基氨基取代的(1-6C)烷基。
(3-8C)环烷基(1-6C)烷基意指用具有与前述相同的含义的(3-8C)环烷基取代的(1-6C)烷基。
(1-6C)烷基羰基氨基(2-6C)炔基意指用具有与前述相同的含义的(1-6C)烷基羰基氨基取代的(2-6C)炔基。
氨基(2-6C)炔基意指用胺取代的(2-6C)炔基。
氨基磺酰基氨基(2-6C)炔基意指用氨基磺酰基氨基取代的(2-6C)炔基。
(3-8C)环烷基(2-3C)炔基意指用具有与前述相同的含义的(3-8C)环烷基取代的(2-3C)炔基。
(1-6C)烷基磺酰基氨基(2-6C)炔基意指用具有与前述相同的含义的(1-6C)烷基磺酰基氨基取代的(2-6C)炔基。
(6-10C)芳基(1-6C)烷基意指用具有与前述相同的含义的(6-10C)芳基取代的(1-6C)烷基。
(1-3C)烷基磺酰基意指用具有与前述相同的含义的(1-3C)烷基取代的磺酰基。
(1-3C)烷基磺酰基(6-10C)芳基意指用具有与前述相同的含义的(1-3C)烷基磺酰基取代的(6-10C)芳基。
二[(1-6C)烷基]氨基意指被烷基二取代的氨基，所述烷基各自独立地含有1-6个碳原子且具有与前述定义相同的含义。优选的二[(1-6C)烷基]氨基是二甲基氨基。
在具有多官能基团的上述定义中，连接点位于最后一个基团。
当在取代基的定义中表明所述取代基的“所有烷基”任选地被取代时，这也包括烷氧基的烷基部分。
术语“取代的”意指指定的一个或多个原子上的一个或多个氢被指定基团的选择取代，条件是在不超过现有环境下指定原子的正常价，并且取代导致稳定的化合物。只有当这种组合产生稳定的化合物时，取代基和/或变体的组合才是允许的。
“稳定化合物”或“稳定结构”定义为足够稳固以能保持从反应混合物中分离至有用纯度并配制成有效治疗剂的化合物或结构。
术语“任选取代的”意指用指定的基团、根或部分的任选的取代。
发现本发明的式I化合物抑制IDO1活性，这使它们成为用于治疗或预防与L-色氨酸降解增加有关的疾病、障碍和其它病理状况的优良候选物。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2是氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中A是C(O)或CH(Ra)，优选地其中A是C(O)或CH(Ra)，其中Ra选自H、甲基或被氟或羟基取代的甲基。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R4和R5选自氢、甲基和乙基、优选选自氢和甲基，条件是如果R4或R5之一不是氢，则另一个必须是氢。更优选地，R4和R5是氢。
另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是
R11是H、卤素、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基，所有的烷基和烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；R12是卤素、(1-2C)烷基、(2-3C)链烯基、(2-3C)炔基、(1-2C)烷氧基、(3-8C)环烷基、氰基或硝基，所有烷基、烷氧基和环烷基任选被一个或多个卤素取代；R13是H、卤素、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基，所有的烷基和烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；R14是H、卤素、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基，所有的烷基和烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；R15是H、卤素、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基，所有的烷基和烷氧基任选地被一个或多个卤素取代。
在又一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R3选自:(6-10C)芳基、(1-9C)杂芳基、(3-8C)环烷基、(2-7C)杂环烷基和(1-6C)烷基，优选(6-10C)芳基、(1-9C)杂芳基和(3-8C)环烷基，更优选(6-10C)芳基，其中所有基团任选地可以被取代。特别优选的是式I的化合物，其中R3是
R31和R35独立地选自:氢、卤素、氰基、(1-2C)烷基、(2-3C)链烯基、(2-3C)炔基和(1-2C)烷氧基，所有的烷基和烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；R32和R34独立地选自:氢、卤素、氰基、(1-6C)烷基、(2-3C)链烯基、(2-3C)炔基、(1-2C)烷氧基、(1-3C)烷氧基(1-6C)烷基氨基羰基、氨基、硝基、(1-6C)烷基羰基氨基或(1-6C)烷基磺酰基氨基，所有的烷基和烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；R33选自:氢、卤素、氰基、(1-6C)烷基、(2-3C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-3C)烷氧基、(6-10C)芳基、(1-5C)杂芳基、(2-7C)杂环烷基、(3-8C)环烷基、(6-10C)芳氧基、(1-6C)烷基磺酰基氨基(1-6C)烷基、氨基磺酰基氨基(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基(1-6C)烷基、(1-6C)烷基羰基氨基(2-6C)炔基、氨基(2-6C)炔基、氨基磺酰基氨基(2-6C)炔基、(3-8C)环烷基(2-3C)炔基、(1-6C)烷基磺酰基氨基(2-6C)炔基、(1-3C)烷氧基(1-6C)烷基氨基羰基、(6-10C)芳基(1-6C)烷基、(1-3C)烷基磺酰基(6-10C)芳基、二[(1-6C)烷基]氨基，所有的烷基和烷氧基任选地被一个或多个卤素或羟基取代，所有的(1-5C)杂芳基任选地被一个或多个卤素或一个或多个(1-6C)烷基取代。更优选地R31和R35独立地选自:氢、氟和氯；R32和R34是氢；R33是氢、卤素、(1-6C)烷基、(2-3C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-3C)烷氧基、(6-10C)芳基、(1-5C)杂芳基、(3-8C)环烷基、(1-6C)烷基磺酰基氨基(1-6C)烷基、氨基磺酰基氨基(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基(1-6C)烷基、氨基(2-6C)炔基、氨基磺酰基氨基(2-6C)炔基、(3-8C)环烷基(2-3C)炔基、(1-6C)烷基磺酰基氨基(2-6C)炔基、(1-3C)烷氧基(1-6C)烷基氨基羰基、二[(1-6C)烷基]氨基，所有的烷基和烷氧基任选地被一个或多个卤素或羟基取代，所有的(1-5C)杂芳基任选地被一个或多个卤素或一个或多个(1-6C)烷基取代。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其已被证明是IDO1抑制剂，其具有优于TDO和/或CYP的选择性，其中R1是
R11、R15、R14是H或氟，R12是卤素、硝基、(1-2C)烷基、(2-3C)链烯基或(2-3C)炔基，所有的烷基任选地被一个或多个卤素或羟基取代，R13是H或卤素。特别优选的选择性IDO1抑制剂是那些式I的化合物，其中A是C(O)或CH(Ra)；R1是
R11、R15、R14是H或氟，R12是卤素、硝基、(1-2C)烷基、(2-3C)链烯基或(2-3C)炔基，所有的烷基任选地被一个或多个卤素或羟基取代，R13是H或卤素；R2是氢；R4和R5是氢或甲基、优选氢，条件是如果R4或R5之一不是氢，则另一个必须是氢。
在一个更优选的实施方案中，本发明提供了式I的化合物，发现其是具有优异效力的选择性IDO1抑制剂，其中R3是
R31和R35独立地选自:氢、氟和氯；R32和R34是氢；R33是氢、卤素、(1-6C)烷基、(2-3C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-3C)烷氧基、(6-10C)芳基、(1-5C)杂芳基、(3-8C)环烷基、(1-6C)烷基磺酰基氨基(1-6C)烷基、氨基磺酰基氨基(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基(1-6C)烷基、氨基(2-6C)炔基、氨基磺酰基氨基(2-6C)炔基、(3-8C)环烷基(2-3C)炔基、(1-6C)烷基磺酰基氨基(2-6C)炔基、(1-3C)烷氧基(1-6C)烷基氨基羰基、二[(1-6C)烷基]氨基，所有的烷基和烷氧基任选地被一个或多个卤素或羟基取代，所有的(1-5C)杂芳基任选地被一个或多个卤素或一个或多个(1-6C)烷基取代。已发现具有优异效力的甚至更具选择性的IDO1抑制剂是式I化合物，其中R1是
R11、R15、R14是H或氟，R12是卤素、硝基、(1-2C)烷基、(2-3C)链烯基或(2-3C)炔基，所有的烷基任选地被一个或多个卤素取代，R13是H或卤素；R2是氢；R4和R5是氢或甲基、优选氢，条件是如果R4或R5之一不是氢，则另一个必须是氢；且R3是
其中R31和R35独立地选自:氢、氟和氯；R32和R34是氢；R33是氢、卤素、(1-6C)烷基、(2-3C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-3C)烷氧基、(6-10C)芳基、(1-5C)杂芳基、(3-8C)环烷基、(1-6C)烷基磺酰基氨基(1-6C)烷基、氨基磺酰基氨基(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基(1-6C)烷基、氨基(2-6C)炔基、氨基磺酰基氨基(2-6C)炔基、(3-8C)环烷基(2-3C)炔基、(1-6C)烷基磺酰基氨基(2-6C)炔基、(1-3C)烷氧基(1-6C)烷基氨基羰基、二[(1-6C)烷基]氨基，所有烷基和烷氧基任选被一个或多个卤素、羟基取代，所有的(1-5C)杂芳基任选地被一个或多个卤素或一个或多个(1-6C)烷基取代。
在一个特别令人感兴趣的实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其已被证明是非常有效的IDO1抑制剂，具有优于TDO和/或CYP的选择性，其中A是C(O)或CH(Ra)；R1是
R11、R15、R14是H或氟，R12是卤素、硝基、(1-2C)烷基、(2-3C)链烯基或(2-3C)炔基，所有的烷基任选地被一个或多个卤素取代，R13是H或卤素；R2是氢；R4和R5是氢或甲基、优选氢，条件是如果R4或R5之一不是氢，则另一个必须是氢；R3是
其中R31和R35独立地选自:氢、氟和氯；R32和R34是氢；R33是氢、卤素、(1-6C)烷基、(2-3C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-3C)烷氧基、(6-10C)芳基、(1-5C)杂芳基、(3-8C)环烷基、(1-6C)烷基磺酰基氨基(1-6C)烷基、氨基磺酰基氨基(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基(1-6C)烷基、氨基(2-6C)炔基、氨基磺酰基氨基(2-6C)炔基、(3-8C)环烷基(2-3C)炔基、(1-6C)烷基磺酰基氨基(2-6C)炔基、(1-3C)烷氧基(1-6C)烷基氨基羰基、二[(1-6C)烷基]氨基，所有的烷基和烷氧基任选地被一个或多个卤素或羟基取代，所有的(1-5C)杂芳基任选地被一个或多个卤素或一个或多个(1-6C)烷基取代；R4和R5是氢。
本发明还提供了这样的化合物，其中R1-R5、A、Ra、R11-15和R31-35的所有具体定义以及上文定义的本发明的各个方面中的所有取代基在本发明定义的式I中的任何组合中发生。本发明的适合的化合物是实施例1至147的式I的化合物。式I的化合物对IDO1具有IC50为25μM或更低、特别是20μM更低、更特别10μM或更低的抑制效力。更优选地，式I的化合物对IDO1具有5μM或更低的IC50的抑制效力，例如实施例1、2、7、8、10、14、16、17、18、20、23、24、25、28、29、30、31、38、39、40、43、47、48、50、57、60、61、63b、64、65、69、70、74、78、88、89、90、91、96、97、99、100、101、102、103、112、113、121、123、131、134、135、140a、142a和143a的化合物。特别优选的是对IDO1具有1μM或更低的IC50的抑制效力的式I的化合物，例如实施例3、4、9、13、15、26、27、32、33、34、35、36、37、44、45、46、51、52、53、54、59、62、63a、66、67、71、72、73、75、76、77、82、85、86、87、98、105、106、107、108、109、110、111、114、115、116、117、118、119、120、124、125、126、127、128、129、130、132、137、138、139b、140b、141b、142b、143b、144a、144b、145a、145b、146a、146b和147b的化合物。
术语IC50意指50％抑制体外最大效应所需的试验化合物浓度。
IDO1活性的抑制可以通过测定在含有IDO1和试验化合物的反应混合物中L-色氨酸至N-甲酰基犬尿氨酸(NFK)的酶促转化为来测量。NFK的形成可以通过例如高效液相色谱(HPLC)方法或通过内源荧光直接检测。还可以通过使用与NFK反应形成荧光产物的化学探针来测量NFK的形成(Seegers,N.等人,J.Biomol.Screen.19:1266；2014)。或者，可以在化学反应后测定反应中形成的NFK，即NFK可以水解成犬尿氨酸，其可以通过吸光度、荧光或HPLC方法测量(Matin,A.等人,Anal.Biochem.349:96；2006)。
IDO1抑制剂的生物活性可以通过将上述检测方法应用于用测试化合物处理的细胞来测量。通过用IFNγ刺激可以在许多不同的细胞系中诱导IDO1的表达(Takikawa,O.等人,J.Biol.Chem.263:2041；1988；Seegers等人)，或者在缺乏内源IDO1的细胞中IDO1可以通过转染含有IDO1cDNA的表达载体来表达。
式I化合物可以形成盐，这些盐也在本发明的范围内。除非另有说明，否则本文提及的式I化合物应理解为包括其盐。本文所用的术语“盐”表示与无机酸和/或有机酸形成的酸性盐，以及与无机碱和/或有机碱形成的碱性盐。此外，当式I化合物可含有碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分时，可形成两性离子(“内盐”)，其包括在如本文所用的术语“盐”中。药学上可接受的(即，无毒的、生理学上可接受的)盐是优选的。式I化合物的盐可以例如通过使式I化合物与一定量的酸或碱(例如等量)在诸如盐在其中沉淀的介质中或在水性介质中反应、随后冻干来形成。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为甲苯磺酸盐(tosylate))等。另外，例如P.Stahl等人,Camille G.(编撰)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.(2002)Zurich:Wiley-VCH；S.Berge等人,J.of Pharm.Sci.(1977)66(1)1-19；P.Gould,Int.J.Pharm.(1986)33 201-21 7；Anderson等人,The Practice ofMedicinal Chemistry(1996),Academic Press,New York；和The Orange Book(Food&DrugAdministration,Washington,D.C.on their website)中讨论了通常认为适合于从碱性药物化合物形成药学上有用的盐的酸。
示例性的碱性盐包括铵盐、碱金属盐如钠盐、锂盐和钾盐、碱土金属盐如钙盐和镁盐、与有机碱(例如有机胺)如二环己胺、叔丁胺形成的盐和与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。碱性含氮基团可以用试剂诸如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(例如二甲基、二乙基和二丁基硫酸盐)、长链卤化物(例如、癸基、月桂基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)等进行季铵化。
式I化合物可具有以多于一种形式结晶的能力，这种特征称为多晶型现象，并且应理解这种多晶型物(“多晶型”)在式I的范围内。多晶型现象通常可以作为对温度或压力或两者的变化的响应发生，也可以由结晶过程的变化引起。多晶型物可以通过本领域已知的各种物理特征来区分，例如X射线衍射图、溶解度和熔点。
式I化合物含有不对称或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。意欲式I化合物的所有立体异构形式及其混合物(包括外消旋混合物)构成本发明的一部分。此外，本发明包括所有几何和位置异构体。例如，如果式I化合物包含双键或稠合环，则顺式和反式形式以及混合物都涵盖在本发明的范围内。
非对映异构体混合物可以通过本领域技术人员熟知的方法基于它们的物理化学差异来分离成它们各自的非对映异构体，例如通过例如M.Todd(编)Separation ofEnantiomers:Synthetic Methods,第一版,Wiley-VCH(2014)所讨论的色谱法和/或分级结晶。对映体可以如下分离：通过与适当的光学活性化合物(例如手性助剂如手性醇或Mosher酰氯)反应，将对映体混合物转化为非对映体混合物，分离该非对映体，并将单个非对映体转化(例如水解)为相应的纯对映体。而且，一些式I化合物可以是阻转异构体(例如取代的联芳)，且被认为是本发明的一部分。也可以使用手性HPLC柱分离对映体。
式I化合物也可以以不同的互变异构形式存在，并且所有这些形式都涵盖在本发明的范围内。同样，例如，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都包括在本发明中。
本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂化物、酯和前药以及前药的盐、溶剂化物和酯)的所有立体异构体(例如、几何异构体、旋光异构体等)，如可由于各种取代基上的不对称碳而存在的那些，包括对映体形式(甚至可没有不对称碳而存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式，也包括在本发明的范围内。本发明的手性中心可具有IUPAC1974Recommendations定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂化物”、“酯”、“前药”等的使用旨在同样适用于本发明的化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂化物、酯和前药。
具有式I的化合物或药学上可接受的盐可以形成水合物或溶剂化物。本领域技术人员已知，带电荷的化合物在用水冻干时形成水合物质，或当在溶液中用适当的有机溶剂浓缩时形成溶剂化物质。本发明的化合物包括所列化合物的水合物或溶剂化物。
在式I化合物中，原子可以表现出它们的天然同位素丰度，或者可使一个或多个原子人工富集在具有相同原子序数但原子质量或原子质量数不同于主要存在于自然界中的原子质量或质量数的特定同位素中。本发明旨在包括式I化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)和氘(2H)。氕是自然界中发现的主要氢同位素。
用较重的同位素如氘(即2H)取代可以提供某些治疗优势，这是由于更高的代谢稳定性(例如，体内半衰期延长或剂量需求减少)，因此在某些情况下可能是优选的。同位素标记的式I化合物通常可以通过用适当的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂，按照与下文方案和/或实施例中公开的那些类似的方法来制备。
在本发明的第二方面，式I化合物或其药学上可接受的盐可用作治疗法中的药物。更特别地，式I化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗由IDO1活性增加引起或与之相关的疾病或病症，特别是由增加的色氨酸代谢引起或与之相关的疾病或病症。
特别地，式I化合物或其盐及其药物组合物可用于治疗癌症。
在另一个实施方案中，本发明化合物、它们的盐及其药物组合物可用于增加一种或多种其他抗癌剂的功效，例如化学治疗剂、疫苗、抗体或细胞疗法。
在又一个实施方案中，本发明化合物、它们的盐及其药物组合物可以用于治疗病毒或微生物的感染。
在另一个方面，本发明化合物、它们的盐及其药物组合物可以用于治疗或预防细胞因子对中枢神经系统的负面影响，其与IDO1活性增加有关，特别是其中色氨酸新陈代谢发挥作用的负面影响，如神经精神疾病。
在又一个实施方案中，本发明化合物、它们的盐及其药物组合物可以用于治疗或预防细胞因子疗法或其他基于免疫的疗法对中枢神经系统的负面影响。
在另一个实施方案中，本发明化合物、它们的盐及其药物组合物可以用于治疗或预防细胞因子在代谢紊乱、如糖尿病或肥胖中对IDO1活性的负面影响。
在又一个实施方案中，本发明化合物、它们的盐及其药物组合物可以用于治疗或预防神经变性疾病，例如帕金森病或亨廷顿舞蹈病。
在本发明的另一个实施方案中，本发明化合物、它们的盐及其药物组合物可以用于治疗免疫相关疾病和障碍。
本发明的另一方面在于式1的化合物、其药学上可接受的盐和药物组合物在治疗由IDO1蛋白的过表达或过度活性引起的或与之相关的疾病、障碍和病理状况中的用途，特别是其中增加的色氨酸降解起着显著作用的疾病、障碍和病症。
本文包括治疗方法和/或药物组合物，其中至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐作为单一药剂或与至少一种其它活性剂组合施用。所述其它活性剂可以是化学治疗剂、抗体或活性多肽。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物或其盐与一种或多种其他药物的组合。
在第三个方面，本发明还提供药物组合物，其包含式I化合物及其盐，和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。所述载体、稀释剂或赋形剂在与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害的意义上必须是可接受的。
与这些药学上可接受的助剂混合，例如，如标准参考文献，Gennaro,A.R.等人,Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第20版,Lippincott Williams&Wilkins,2000,尤其参见第5部分:Pharmaceutical Manufacturing)中所述，活性剂可以被压缩成固体剂量单位，例如丸剂、片剂或加工成胶囊或栓剂。借助于药学上可接受的液体，活性剂可以作为流体组合物施用，例如，作为注射制剂、以溶液、悬浮液、乳液的形式，或作为喷雾剂，例如鼻喷雾剂。
本发明的药物组合物可以以每单位剂量含有预定量活性成分的单位剂量形式存在。这样的单位可以含有例如5μg至1g，优选1mg至700mg，更优选5mg至100mg的式I化合物，这取决于所治疗的病症、施用途径和患者的年龄、体重和病情。因此，这种单位剂量可以每天给药超过一次。优选的单位剂量组合物是含有活性成分的日剂量或亚剂量(每天施用一次以上)的那些，如上所述，或其适当的部分。此外，这种药物组合物可以通过药学领域已知的任何方法制备。
本发明的药物组合物可以适于通过任何适当的途径施用，例如通过口服(包括颊或舌下)、直肠、局部、吸入、鼻、眼、舌下、皮下、局部或肠胃外(包括静脉内和肌肉内)途径等施用，都是以用于施用的单位剂型形式。此类组合物可通过药学领域中已知的任何方法制备，例如通过使活性成分与载体或赋形剂结合。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、悬浮剂、溶液剂、胶囊、乳膏、软膏、气溶胶等。
本发明化合物也可以作为蛋白质-药物缀合物施用。化合物可以任选地与连接分子共价结合至肽或蛋白质，如结合蛋白，例如抗体。使用该方法，可以将缀合物递送至靶组织。制备这种缀合物的方法是本领域技术人员公知的。
本发明化合物还可以作为(生物)聚合物纳米微粒-药物系统施用(Park,W.等人,Nanomed.Nanobiotechnol.7:494-508；2015)。该化合物可以任选地与连接分子共价结合至纳米颗粒系统，例如但不限于聚合物胶束。使用该方法，可以将纳米颗粒递送至靶组织。制备这种纳米微粒的方法是本领域技术人员公知的。
应当理解，当本发明化合物与通常通过吸入、静脉内、口服或鼻内途径施用的其它治疗剂联合施用时，所得药物组合物可以通过相同途径施用。
本发明化合物的治疗有效量将取决于许多因素，包括例如动物的年龄和体重、需要治疗的确切病症及其严重程度、具有式I的具体化合物、制剂性质和施用途径，且最终由主治医生或兽医决定。然而，用于治疗与不适当的IDO1蛋白质相关的疾病或病症的的式I化合物的有效量通常在每天5μg至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重的范围内，且更通常在每天5μg至10mg/kg体重的范围内。该量可以每天以单次剂量或多次给予，通常以每天数次(例如两次、三次、四次、五次或六次)的亚剂量，使得每日总剂量相同。有效量的其盐或溶剂化物可以根据式I化合物本身的有效量的比例来确定。
通常，相比于其他更依赖于吸收的施用方法，肠胃外施用需要较低的剂量。然而，对于人类的剂量优选每千克体重含有0.0001-25mg式I化合物或其药学上可接受的盐。所需剂量可以作为一次剂量或作为在一天中以适当间隔施用的多个亚剂量呈现，或者在女性接受者的情况下，作为在整个月经周期中以适当的每日间隔施用的多个剂量。剂量、以及施用方案可以在女性和男性接受者之间不同。
本发明还涉及药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的助剂和任选的其它治疗剂的混合物。在与组合物的其他成分相容并且对其接受者无害的意义上，助剂必须是“可接受的”。
本发明还包括药物组合物，其包含至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐与至少一种其他治疗活性剂的组合。
为治疗癌症，可以将式I化合物与一种或多种抗癌剂组合。这些药剂的实例可参见Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T.Devita and S.Hellman(编辑),第6版(February 15,2001),Lippincott Williams&Wilkins出版社。本领域普通技术人员将能基于药物的特定特征和所涉及的癌症够辨别哪种药剂组合是有用的。
本发明的3-羟基咪唑烷-4-酮衍生物可通过有机化学领域熟知的方法制备。参见例如J.March,‘Advanced Organic Chemistry’第四版,John Wiley and Sons。在合成序列期间，可能需要和/或期望保护任何有关分子上的敏感或反应性基团。这是通过常规保护基团实现的，例如T.W.Greene and P.G.M.Wutts‘Protective Groups in OrganicSynthesis’第三版,John Wiley and Sons,1999中描述的那些。使用本领域熟知的方法，在方便的后续阶段任选地除去保护基团。
如果需要，使用常规技术任选地分离和纯化反应产物，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等。这些材料任选地使用常规手段表征，包括物理常数和光谱数据。
式I的3-羟基咪唑烷-4-酮化合物(其中R1至R5和A具有先前定义的含义)可以通过方案I中所示的一般合成路线制备。
方案I
取代的N-[2-(苄氧基氨基)-2-氧代-乙基]氨基甲酸苄基酯(II)可以使用适合的偶联试剂如HATU或EDCI-盐酸盐、在溶剂诸如DMF、二氯甲烷或THF中、在适合的温度由市售的Cbz-保护的氨基酸和O-苄基羟胺制备。然后衍生物III可以在催化氢化条件下、在适合的钯催化剂和溶剂的存在下由衍生物II制备。朝向衍生物IV的环化可以通过衍生物III与醛或酮在加热条件下的缩合反应来完成。最后，可以使用本领域熟知的方法将衍生物IV转化为式I的化合物。试剂R3-COCl、R3COOH、R3SO2Cl或R3NCO可以商购获得，或者它们可以使用熟练的有机化学家已知的方法容易地制备。
或者式I的3-羟基咪唑烷-4-酮化合物，其中R1至R5和A具有之前定义的含义，可以通过方案II中所示的一般合成路线制备。
方案II
在适合的溶剂如DCM或DMF中，在适合的温度，用适合的偶联试剂诸如HATU或EDCI.盐酸盐和O-苄基保护的羟胺可以将市售的Boc-保护的氨基酸转化为相应的O-苄基保护的氧肟酸衍生物V。在二氯甲烷中使用TFA裂解衍生物V的保护基团，得到未保护的胺VI，其在加热条件下在适当的溶剂如DCM、乙腈或乙醇中与醛或酮缩合后，得到衍生物VII。衍生物VII转化为化合物VIII可以使用本领域熟知的方法完成。试剂R3-COCl、R3COOH、R3SO2Cl或R3NCO可以商购获得，或者它们可以使用熟练的有机化学家已知的方法容易地制备。随后可在催化氢化条件下，在合适的钯催化剂和溶剂存在下制备式I化合物。
可以使用手性HPLC进行式I的对映体3-羟基咪唑烷-4-酮化合物(其中R1至R5和A具有之前定义的含义)的分离，或者如方案III中所示使用手性助剂通过一般合成途径制备。
方案III
通过熟练的有机化学家已知的方法使手性助剂与式I化合物反应，得到衍生物IX。可以引入手性酰氯诸如(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酰氯(Mosher酰氯)、(2S)-2-甲氧基-2-苯基-乙酰氯或(2S)-2-苯基丁酰氯或手性醇诸如(1S)-1-苯基乙醇，可以使用色谱技术诸如手性HPLC来分离由此得到的非对映异构体IX的混合物。在用合适的脱保护剂裂解助剂后，可以分离出式1a和1b的化合物。
通过以下实施例说明本发明。
实施例
以下实施例是本发明的说明性实施方案，不以任何方式限制本发明的范围。试剂可商购或根据文献中已知的方法制备。
方法LCMS(A)
方法LCMS(B)
方法制备型HPLC
在整个申请中，化学术语使用以下缩写：
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
DCM 二氯甲烷
EDCI.HCl N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
NEM 4-乙基吗啉
DiPEA N,N-二异丙基乙胺
Pd(OH)2/C 氢氧化钯碳(Pearlman催化剂)
HPLC 高效液相色谱
LCMS 带有质谱检测的液相色谱
HCl 氯化氢
NaHCO3 碳酸氢钠
Boc 叔丁氧羰基
Cbz 苄氧基羰基
DMSO 二甲基亚砜
DMEM 达尔伯克改良伊格尔培养基
TFA 三氟乙酸
EtOAc 乙酸乙酯
LiOH 氢氧化锂
Na2SO4 硫酸钠
PdCl2(dppf) [1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0)
BF3.OEt 三氟化硼二乙基醚合物
DMF N,N-二甲基甲酰胺
NaH 氢化钠
THF 四氢呋喃
MeOH 甲醇
使用Accelrys Draw(4.1版)生成实施例中最终产物的名称。
中间体1
2-氨基乙烷氧肟酸
(a)N-[2-(苄氧基氨基)-2-氧代-乙基]氨基甲酸苄基酯
向Cbz-Gly-OH(2.75g，13.2mmol)和O-苄基羟胺盐酸盐(2.1g，13.2mmol)在乙酸乙酯/DMF＝5/1v/v％(132mL)中的冷溶液(0℃)中加入DiPEA(6.53mL，39.5mmol)和EDCI.HCl(2.57g，13.4mmol)，随后将该反应混合物温至室温，并搅拌3天。TLC显示原料完全转化后，将该混合物滴加至水/盐水＝1/1v/v％的搅拌的溶液(250mL)中。在有机层和水层分离后，将水层用乙酸乙酯萃取(2x 150mL)。随后将合并的有机层用1N HCl溶液(100mL)、水(100mL)、5％碳酸氢钠(100mL)、水和盐水洗涤。然后将有机层经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到2.93g N-[2-(苄氧基氨基)-2-氧代-乙基]氨基甲酸酯(收率:71％)。
(b)2-氨基乙烷氧肟酸
将10％钯炭(700mg)加入N-[2-(苄氧基氨基)-2-氧代-乙基]氨基甲酸苄基酯(7g，22.3mmol)在甲醇/乙酸乙酯＝3/1v/v％(400mL)中的混悬液中。将该混合物在大气压下在室温氢化2h。过滤除去钯催化剂，并减压蒸发除去溶剂。将残余物溶于水中，并冻干，得到2-氨基乙烷氧肟酸(4.3g，77％)，为白色粉末。
中间体2
3-羟基-2-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-4-酮
将2-氨基乙烷氧肟酸(中间体1，130mg，1.43mmol)和3-(三氟甲基)苯甲醛(273mg，1.57mmol)在无水乙醇(2.5mL)中混悬。将该混合物加热至回流达1h，得到澄清的橙色/黄色溶液。将该反应混合物冷却至室温，并搅拌过夜。随后将得到的混浊溶液真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(2mL)中，并在剧烈搅拌下加入庚烷(4mL)。通过倾析收集所得沉淀物，得到198mg 3-羟基-2-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-4-酮，为浅棕色固体(收率:56％)。
中间体3
3-(1-羟基-5-氧代-咪唑烷-2-基)苄腈
以对中间体2所述的类似方式从中间体1和3-氰基苯甲醛开始制备该化合物，得到标题化合物(173mg，59％)。
中间体4
2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-羟基-咪唑烷-4-酮
以对中间体2所述的类似方式从中间体1和4-氯-3-(三氟甲基)苯甲醛开始制备该化合物，得到标题化合物(202mg，50％)。
中间体5
2-(3-氟苯基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
以对中间体2所述的类似方式从中间体1和3-氟苯甲醛开始制备该化合物，得到标题化合物(115mg，41％)。
中间体6
2-(3-氯苯基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
以对中间体2所述的类似方式从中间体1和3-氯苯甲醛开始制备该化合物，得到标题化合物(245mg，80％)。
中间体7
2-(3-溴苯基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
以对中间体2所述的类似方式从中间体1和3-溴苯甲醛开始制备该化合物，得到标题化合物(150mg，23％)。
中间体8
2-(3-溴-4-氟-苯基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
以对中间体2所述的类似方式从中间体1和3-溴-4-氟苯甲醛开始制备该化合物，得到标题化合物(333mg，47％)。
中间体9
2-(3-氯-4-氟-苯基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
以对中间体2所述的类似方式从中间体1和3-氯-4-氟苯甲醛开始制备该化合物，得到标题化合物(168mg，29％)。
中间体10
4-乙炔基-2,6-二氟-苯甲酸
(a)4-溴-2,6-二氟-苯甲酸甲酯
在-20℃将亚硫酰氯(6.12mL，84.4mmol)滴加至干燥的甲醇(100mL)中。加入4-溴-2,6-二氟苯甲酸(10g，42.2mmol))，并将该反应混合物在回流下加热过夜。将该混合物在真空下浓缩，并将痕量的氢氯酸与甲醇共蒸发(3次)。残余物在静置时结晶，得到11.8g标题化合物。
(b)2,6-二氟-4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯甲酸甲酯
将4-溴-2,6-二氟-苯甲酸甲酯(250mg，1mmol)溶于三乙胺(5mL)中，并向该溶液中加入二氯化钯(双)三苯基膦(36mg，0.05mmol)，随后加入碘化亚铜(10mg，0.05mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(170μL，1.2mmol)。将该反应混合物在100℃在微波辐射下加热1小时。将该混合物冷却至室温，通过DecaliteTM过滤，并减压浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(庚烷:乙酸乙酯＝9/1v/v％)，得到293.6mg标题化合物(定量收率)。
(c)4-乙炔基-2,6-二氟-苯甲酸(中间体10)
将2,6-二氟-4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯甲酸甲酯(293.6mg，1.09mmol)溶于甲醇(5mL)和5mL 2M在水中的LiOH-溶液中。将该混合物回流过夜，随后在真空下浓缩除去甲醇，并将得到的溶液用EtOAc萃取，酸化，再次用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物(154.7mg，77.9％)。
中间体11
4-(2-环丙基乙炔基)-2,6-二氟-苯甲酸
(a)4-(2-环丙基乙炔基)-2,6-二氟-苯甲酸甲酯
将4-溴-2,6-二氟-苯甲酸甲酯(250mg，1mmol)溶于三乙胺(5mL中)，并加入二氯化钯(双)三苯基膦(36mg，0.05mmol)，随后加入碘化亚铜(10mg，0.05mmol)和环丙基乙炔(85μL，1.2mmol)。将该反应混合物在100℃在微波辐射下加热1小时。将该混合物冷却至室温，并通过DecaliteTM过滤，并减压浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(庚烷:乙酸乙酯＝9/1v/v％)，得到214mg标题化合物(收率:90.6％)。
(b)4-(2-环丙基乙炔基)-2,6-二氟-苯甲酸(中间体11)
将4-(2-环丙基乙炔基)-2,6-二氟-苯甲酸甲酯(214mg，0.91mmol)溶于甲醇(5mL)和5mL 2M在水中的LiOH-溶液中，并将该混合物回流过夜。在真空下浓缩除去甲醇，并将得到的溶液用EtOAc萃取，酸化，再次用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物(193.5mg，96.0％)。
中间体12
2,6-二氟-4-(3-甲基丁-1-炔基)苯甲酸
(a)2,6-二氟-4-(3-甲基丁-1-炔基)苯甲酸甲酯
将4-溴-2,6-二氟-苯甲酸甲酯(502mg，2mmol)溶于三乙胺(10mL)中，并加入二氯化钯(双)三苯基膦(70.2mg，0.1mmol)，随后加入碘化亚铜(19mg，0.1mmol)和3-甲基-1-丁炔(307μL，1.5mmol)。将该反应混合物在100℃在微波辐射下加热1小时。将该混合物冷却至室温，并经过滤，并在真空下浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(庚烷:乙酸乙酯＝100/0至9/1v/v％)，得到440mg标题化合物(收率:92.4％)。
(b)2,6-二氟-4-(3-甲基丁-1-炔基)苯甲酸(中间体12)
将2,6-二氟-4-(3-甲基丁-1-炔基)苯甲酸甲酯(440mg，1.85mmol)溶于5mL甲醇和5mL 2M在水中的LiOH-溶液中。将该混合物在室温搅拌2h，随后将该反应混合物酸化，并用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，经PE-过滤器过滤，并在真空下浓缩，得到标题化合物(367.8mg，88.7％)。
中间体13
4-(2-环己基乙炔基)-2,6-二氟-苯甲酸
(a)4-(2-环己基乙炔基)-2,6-二氟-苯甲酸甲酯
将4-溴-2,6-二氟-苯甲酸甲酯(502mg，2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和三乙胺(1.59mL，10mmol)中。将该溶液用氮气吹扫5min，并加入碘化亚铜(I)(19mg，0.1mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(70.2mg，0.1mmol)。将该混合物搅拌5min，随后加入环己基乙炔(1.29mL，10mmol)，并将该反应混合物在80℃搅拌2h。将该反应混合物加入水/盐水/乙酸乙酯＝1/1/1v/v％的搅拌的混合液(45mL)中。将有机层分离，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯＝95/5v/v％)，得到360mg标题化合物(收率:64.7％)。
(b)4-(2-环己基乙炔基)-2,6-二氟-苯甲酸(中间体13)
将4-(2-环己基乙炔基)-2,6-二氟-苯甲酸甲酯(360mg，1.29mmol)溶于甲醇(5mL)和5mL 2M在水中的LiOH-溶液中。将该反应混合物在室温搅拌2h，随后将该反应混合物酸化，并用二氯甲烷萃取。将有机层分离，并用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，经PE-过滤器过滤，并减压浓缩，得到标题化合物(311.1mg，91.2％)。
中间体14
4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙-1-炔基]-2,6-二氟-苯甲酸
以对中间体13所述的类似方式从4-溴-2,6-二氟-苯甲酸甲酯(中间体10a)和N-丙-2-炔基氨基甲酸叔丁基酯开始制备该化合物，得到标题化合物(185.3mg，97.6％)。
中间体15
2,6-二氟-4-[3-(甲磺酰胺基)丙-1-炔基]苯甲酸
(a)N-丙-2-炔基甲磺酰胺
向炔丙胺(0.86g，15.6mmol)和三乙胺(2.39mL，17.2mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冷的(4℃)溶液中滴加甲磺酰氯(1.52mL，15.6mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。将该反应混合物温至室温，搅拌1h，并在真空下浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(庚烷:乙酸乙酯＝8/2至1/1v/v％)，得到465mg标题化合物(收率:22.4％)。
(b)2,6-二氟-4-[3-(甲磺酰胺基)丙-1-炔基]苯甲酸(中间体15)
以对中间体13所述的类似方式从4-溴-2,6-二氟-苯甲酸甲酯(中间体10a)和N-丙-2-炔基甲磺酰胺开始制备该化合物，得到标题化合物(187.7mg，57.9％)。
中间体16
4-[3-(叔丁氧基羰基氨磺酰基氨基)丙-1-炔基]-2,6-二氟-苯甲酸
(a)N-(丙-2-炔基氨磺酰基)氨基甲酸叔丁基酯
向异氰酸氯磺酰基酯(1.63mL，18.7mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冷的(4℃)溶液中滴加叔丁醇(2.24mL，23.4mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。将该反应混合物在5℃搅拌15min。随后向该反应混合物中加入三乙胺(4.78mL，34.4mmol)和炔丙胺(1mL，15.6mmol)，将该混合物温至室温，并搅拌1h，随后在真空下浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(庚烷:乙酸乙酯＝8/2至1/1v/v％)，得到2.79g标题化合物(收率:76.3％)。
(b)4-[3-(叔丁氧基羰基氨磺酰基氨基)丙-1-炔基]-2,6-二氟-苯甲酸(中间体16)
以对中间体13所述的类似方式从4-溴-2,6-二氟-苯甲酸甲酯(中间体10a)和N-(丙-2-炔基氨磺酰基)氨基甲酸叔丁基酯开始制备该化合物，得到标题化合物(219.6mg，59.8％)。
中间体17
4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-丁-1-炔基]-2,6-二氟-苯甲酸
(a)N-(1,1-二甲基丙-2-炔基)氨基甲酸叔丁基酯
将没有溶剂的2-甲基-3-丁炔-2-胺(1mL)和二碳酸二叔丁酯(2.07g)的混合物温至50℃达30min。将得到的溶液用正己烷(5mL)稀释，然后过滤收集形成的晶体，用己烷洗涤，并真空干燥，得到620mg标题化合物(收率:35.6％)。
(b)4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-丁-1-炔基]-2,6-二氟-苯甲酸(中间体17)
以对中间体13所述的类似方式从4-溴-2,6-二氟-苯甲酸甲酯(中间体10a)和N-(1,1-二甲基丙-2-炔基)氨基甲酸叔丁基酯开始制备该化合物，得到标题化合物(608.4mg，93.4％)。
中间体18
4-环丙基-2,6-二氟-苯甲酸
(a)4-环丙基-2,6-二氟-苯甲酸甲酯
将4-溴-2,6-二氟-苯甲酸甲酯(502mg，2mmol)、三环己基膦(168mg，0.6mmol)、碳酸铯(3.9g，12mmol)和环丙基硼酸甲基亚氨基二乙酸酐(552mg，2.8mmol)溶于甲苯/水＝5/1v/v％(24mL)中，并将该溶液用氮气脱气5分钟。在氮气氛下加入乙酸钯(II)(67.3mg，0.3mmol)，并将该反应混合物在100℃回流3小时。将该粗制的反应混合物经DecaliteTM过滤。将滤液用乙酸乙酯稀释，并用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯＝95/5v/v％)，得到标题化合物(240mg，收率:56.6％)。
(b)4-环丙基-2,6-二氟-苯甲酸(中间体18)
将4-环丙基-2,6-二氟-苯甲酸甲酯(240mg，1.13mmol)溶于甲醇(5mL)和2M在水中的LiOH-溶液(5mL)中，并将该混合物在室温搅拌2h，随后将该反应混合物酸化，并用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，经PE-过滤器过滤，并减压浓缩，得到标题化合物(200mg，89.3％)。
中间体19
2,6-二氟-4-乙烯基-苯甲酸
(a)2,6-二氟-4-乙烯基-苯甲酸甲酯
将4-溴-2,6-二氟-苯甲酸甲酯(251mg，1.0mmol)溶于二噁烷(5mL)中，并加入碳酸钾(207mg，1.5mmol)。将该溶液用氮气吹扫5min，并加入乙烯基硼酸酐吡啶络合物(240.7mg，1.0mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(40.8mg，0.05mmol)。将该反应混合物在100℃搅拌2h。将该反应混合物加入搅拌的5％柠檬酸溶液/盐水/乙酸乙酯＝1/1/1v/v％的混合物(150mL)中。将有机层分离，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝98/2v/v％)，得到两批标题化合物(174mg，收率:87.7％)。
(b)2,6-二氟-4-乙烯基-苯甲酸(中间体19)
以对中间体18b所述的类似方式从2,6-二氟-4-乙烯基-苯甲酸甲酯开始制备该化合物，得到标题化合物(140.4mg，86.7％)。
中间体20
2,6-二氟-4-甲基-苯甲酸
以对中间体19所述的类似方式从4-溴-2,6-二氟-苯甲酸甲酯(中间体10a)和三甲基环三硼氧烷开始制备该化合物，得到标题化合物(468mg，84.2％)。
中间体21
2,6-二氟-4-苯基-苯甲酸
将4-溴-2,6-二氟-苯甲酸甲酯(300mg，1.2mmol)溶于二噁烷/水＝4/1v/v％(10mL)中，并加入碳酸钠(382mg，3.6mmol)。将该溶液用氮气吹扫5min，并加入苯基硼酸(161mg，1.3mmol)和Pd(PPh3)4(69mg，0.06mmol)。将该反应混合物在100℃在微波辐射下搅拌1h。将该反应混合物冷却，并加入2M在水中的NaOH-溶液(4mmol)。将该混合物在50℃搅拌1h。加入乙酸乙酯(10mL)，并将水层分离。将有机层用2N在水中的NaOH-溶液萃取两次。将水层的pH调节至pH<2，并将酸性水层用乙酸乙酯萃取。收集乙酸乙酯层，并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制的产物用庚烷/乙酸乙酯＝7/3v/v％研磨。通过过滤收集形成的白色固体，用庚烷洗涤，并真空干燥，得到108mg标题化合物(收率:38％)。
中间体22
2,6-二氟-4-(4-吡啶基)苯甲酸
以对中间体21所述的类似方式从4-溴-2,6-二氟-苯甲酸甲酯(中间体10a)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶开始制备该化合物，得到165mg标题化合物。
中间体23
2,6-二氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲酸
以对中间体21所述的类似方式从4-溴-2,6-二氟-苯甲酸甲酯(中间体10a)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑开始制备该化合物，得到86mg标题化合物(收率:60％)。
中间体24
2,6-二氟-4-(2-噻吩基)苯甲酸
以对中间体21所述的类似方式从4-溴-2,6-二氟-苯甲酸甲酯(中间体10a)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩开始制备该化合物，得到74mg标题化合物(收率:51％)。
中间体25
2,6-二氟-4-(5-氟-2-噻吩基)苯甲酸
以对中间体21所述的类似方式从4-溴-2,6-二氟-苯甲酸甲酯(中间体10a)和2-(5-氟-2-噻吩基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷开始制备该化合物，得到69mg标题化合物(收率:55％)。
中间体26
2,6-二氟-4-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)苯甲酸
以对中间体21所述的类似方式从4-溴-2,6-二氟-苯甲酸甲酯(中间体10a)和1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯开始制备该化合物，得到87mg标题化合物(收率:54％)。
中间体27
2,6-二氟-4-(3-吡啶基)苯甲酸
以对中间体21所述的类似方式从4-溴-2,6-二氟-苯甲酸甲酯(中间体10a)和吡啶-3-硼酸1,3-丙二醇环酯开始制备该化合物，得到65mg标题化合物(收率:34％)。
中间体28
4-[3-(叔丁氧基羰基氨磺酰基氨基)-3-甲基-丁-1-炔基]-2,6-二氟-苯甲酸
以对中间体13和中间体16所述的类似方式从4-溴-2,6-二氟-苯甲酸甲酯(中间体10a)和N-(1,1-二甲基丙-2-炔基氨磺酰基)氨基甲酸叔丁基酯开始制备该化合物，得到标题化合物(221mg，76.7％)。
中间体29
3-羟基-2-(3-乙烯基苯基)咪唑烷-4-酮
(a)3-乙烯基苯甲醛
将3-溴苯甲醛(185mg，1.0mmol)混悬于二噁烷(2mL)中，并加入碳酸钾(207mg，1.5mmol)。将该溶液用氮气吹扫5min，并加入乙烯基硼酸酐吡啶络合物(240.7mg，1.0mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(40.8mg，0.05mmol)。将该反应混合物在100℃搅拌2h。将该反应混合物加入搅拌的5％柠檬酸溶液/盐水/乙酸乙酯＝1/1/1v/v％的混合物(30mL)中。将有机层分离，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(庚烷:乙酸乙酯＝10/0至1/1v/v％)，得到标题化合物(91mg，收率:69％)。
(b)3-羟基-2-(3-乙烯基苯基)咪唑烷-4-酮
以对中间体2所述的类似方式从中间体1和3-乙烯基苯甲醛开始制备该化合物，得到标题化合物(90mg，64％)。
中间体30
2,6-二氟-4-(甲磺酰胺基甲基)苯甲酸
(a)4-溴-2,6-二氟-苯甲酸叔丁基酯
将4-溴-2,6-二氟苯甲酸(1.5g，6.33mmol)混悬于二氯甲烷(10mL)中。随后将2,2,2-三氯亚氨乙酸叔丁酯(1.38g，6.33mmol)在环己烷(30mL)中的溶液和BF3.Et2O(47.5μL，0.38mmol)加入该混悬液中。在室温搅拌16h后，将反应物在冰浴上冷却，并一次性加入固体NaHCO3(0.5g)。将该混合物搅拌10min，并用二氧化硅塞过滤。将滤液在真空下浓缩，并将残余物经柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯＝7/3v/v％)，得到标题化合物，为无色油状物(1.43g，77.1％)。
(b)4-氰基-2,6-二氟-苯甲酸叔丁基酯
向4-溴-2,6-二氟-苯甲酸叔丁基酯(1.4g，4.78mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入氰化锌(561mg，4.78mmol)和Pd(PPh3)4(552mg，0.48mmol)。将该反应混合物在80℃在氮气氛下回流过夜。将该反应混合物加入搅拌的5％NaHCO3-溶液/盐水/乙酸乙酯＝1/1/1v/v％的混合物(150ml)中。将有机层分离，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯＝100/0至95/5v/v％)，得到810mg标题化合物(收率:70.8％)。
(c)4-(氨基甲基)-2,6-二氟-苯甲酸叔丁基酯盐酸盐
将10％钯炭(20mg)和420μL 2N盐酸溶液加入4-氰基-2,6-二氟-苯甲酸叔丁基酯(200mg，0.84mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中。将该混合物在大气压下在室温氢化3h。过滤除去钯催化剂，并减压蒸发除去溶剂，定量得到4-(氨基甲基)-2,6-二氟-苯甲酸叔丁基酯盐酸盐。
(d)2,6-二氟-4-(甲磺酰胺基甲基)苯甲酸叔丁基酯
向4-(氨基甲基)-2,6-二氟-苯甲酸叔丁基酯盐酸盐(200mg，0.84mmol)在DCM(10mL)中的混悬液中加入三乙胺(240μL，1.68mmol)和甲磺酰氯(65μL，0.84mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。减压浓缩混合物，并将粗制的残余物经柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝98/2至96/4v/v％)，得到113.7mg标题化合物(收率:42.1％)。
(e)2,6-二氟-4-(甲磺酰胺基甲基)苯甲酸(中间体30)
向2,6-二氟-4-(甲磺酰胺基甲基)苯甲酸(113.7mg，0.35mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2mL)。将该反应混合物在室温搅拌4h。将该混合物在真空下浓缩，并与二氯甲烷(3x)共蒸发，以定量粗略收率得到标题化合物。
中间体31
4-(2-环己基乙基)-2,6-二氟-苯甲酸
将10％钯炭(20mg)加入4-(2-环己基乙炔基)-2,6-二氟-苯甲酸(125mg，0.47mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中。将该混合物在大气压下在室温氢化5h。过滤除去钯催化剂，并减压蒸发除去溶剂，定量得到4-(2-环己基乙基)-2,6-二氟-苯甲酸。
中间体32
4-[3-(叔丁氧基羰基氨磺酰基氨基)丙基]-2,6-二氟-苯甲酸
(a)4-[3-(叔丁氧基羰基氨磺酰基氨基)丙基]-2,6-二氟-苯甲酸甲酯
将10％钯炭(30mg)加入4-[3-(叔丁氧基羰基氨磺酰基氨基)丙-1-炔基]-2,6-二氟-苯甲酸甲酯(中间体16b,300mg，0.74mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中。将该混合物在大气压下在室温氢化5h。过滤除去钯催化剂，并减压蒸发除去溶剂，得到273.1mg 4-[3-(叔丁氧基羰基氨磺酰基氨基)丙基]-2,6-二氟-苯甲酸甲酯(收率:90.4％)。
(b)4-[3-(叔丁氧基羰基氨磺酰基氨基)丙基]-2,6-二氟-苯甲酸(中间体32)
将4-[3-(叔丁氧基羰基氨磺酰基氨基)丙基]-2,6-二氟-苯甲酸甲酯(273.1mg，0.69mmol)溶于甲醇(5mL)和2M LiOH-溶液(3.3ml)中，并将该混合物在室温搅拌2h。将碱性层酸化，并用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，经PE-过滤器过滤，并在真空下浓缩，得到标题化合物(223.2mg，82.1％)。
中间体33
2,6-二氟-4-吗啉代-苯甲酸
(a)2,6-二氟-4-吗啉代-苯甲酸甲酯
向2,4,6-三氟苯甲酸甲酯(272μL，2mmol)和吗啉(176μL，2mmol)在DMSO(6mL)中的溶液中加入碳酸钾(331mg，2.4mmol)，并将该反应混合物在55℃搅拌1h。将乙酸乙酯加入该混合物中，并将该混合物用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发除去溶剂。将粗制的残余物经柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯＝10/0至1/1v/v％)，得到191mg标题化合物(收率:22％)。
(b)2,6-二氟-4-吗啉代-苯甲酸(中间体33)
以对中间体32b所述的类似方式从2,6-二氟-4-吗啉代-苯甲酸甲酯开始制备该化合物，得到标题化合物(173mg，96％)。
中间体34
4-(氮杂环丁烷-1-基)-2,6-二氟-苯甲酸
以对中间体33所述的类似方式从2,4,6-三氟苯甲酸甲酯和氮杂环丁烷开始制备该化合物，得到标题化合物(188mg，84％)。
中间体35
4-[2-苄氧基乙基(甲基)氨基]-2,6-二氟-苯甲酸
(a)2,6-二氟-4-[2-羟基乙基(甲基)氨基]苯甲酸甲酯
以对中间体33所述的类似方式从2,4,6-三氟苯甲酸甲酯和2-(甲基氨基)乙醇开始制备该化合物，得到标题化合物(160mg，33％)。
(b)4-[2-苄氧基乙基(甲基)氨基]-2,6-二氟-苯甲酸甲酯
向2,6-二氟-4-[2-羟基乙基(甲基)氨基]-苯甲酸甲酯(160mg，0.65mmol)在DMF(3mL)中的冷的(0℃)溶液中加入NaH(60％在矿物油中的分散液，26mg，0.65mmol)，并将该反应混合物在0℃搅拌10min。然后加入苄基溴(77μL，0.65mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液，并将该混合物搅拌1h，使温度达到室温。将该反应混合物加入水/盐水/乙酸乙酯＝1/1/1v/v％(30ml)的搅拌的混合物中。将有机层分离，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯＝10/0至0/10v/v％)，得到126mg标题化合物(收率:58％)。
(c)4-[2-苄氧基乙基(甲基)氨基]-2,6-二氟-苯甲酸(中间体35)
以对中间体32b所述的类似方式从4-[2-苄氧基乙基(甲基)氨基]-2,6-二氟-苯甲酸甲酯开始制备该化合物，得到标题化合物(118mg，97％)。
中间体36
2,6-二氟-4-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]苯甲酸
以对中间体33所述的类似方式从2,4,6-三氟苯甲酸甲酯和L-脯氨醇开始制备该化合物，得到标题化合物(50mg，29％)。
中间体37
2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙基氨基甲酰基)苯甲酸
(a)4-叔丁氧基羰基-3,5-二氟-苯甲酸
向4-溴-2,6-二氟-苯甲酸叔丁基酯(中间体30a，820mg，2.80mmol)在THF(24mL)中的冷的(-78℃)溶液中滴加正丁基锂(1.6M在己烷中的溶液，1.92mL，3.1mmol)。该反应混合物转变为红色溶液，在-78℃再搅拌5分钟后，加入固体的碎CO2(大量过量)。将该混合物温至室温。将该混合物通过加入水(30mL)淬灭。将该双相系统在室温彻底搅拌15分钟。将各层分离，并将有机层用水(10mL)萃取。将合并的水层用乙酸乙酯(20mL)洗涤，并通过加入2NHCl-溶液(4mL)酸化。将水层用乙酸乙酯萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩，得到450mg 4-叔丁氧基羰基-3,5-二氟-苯甲酸。
(b)2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙基氨基甲酰基)苯甲酸叔丁基酯
将HATU(491mg，1.29mmol)加入4-叔丁氧基羰基-3,5-二氟-苯甲酸(303mg，1.17mmol)和DiPEA(579μL，3.51mmol)在DMF(11.7mL)中的冷(0℃)的溶液中。在0℃搅拌10分钟后，加入2-甲氧基乙胺(153μL，1.76mmol)，并将该反应混合物搅拌3h，使混合物达到室温。将该反应混合物加入水/盐水/乙酸乙酯＝1/1/1v/v％(300ml)的搅拌的混合物中。将有机层分离，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯＝10/0至1/1v/v％)，得到268mg标题化合物(收率:73％)。
(c)2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙基氨基甲酰基)苯甲酸(中间体37)
以对中间体30e所述的类似方式从2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙基氨基甲酰基)苯甲酸叔丁基酯开始制备该化合物，以定量粗略收率得到标题化合物。
中间体38
2-[[(1S)-1-苯基乙基]氨基]乙烷氧肟酸盐酸盐
(a)2-[[(1S)-1-苯基乙基]氨基]乙酸甲酯
向(1S)-1-苯基乙胺(500mg，3.9mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入溴乙酸甲酯(371μL，3.9mmol)和碳酸钾(1.08g，7.8mmol)。将该反应混合物在室温搅拌o/w。将该混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到粗制的标题化合物化合物(703mg，93％)。
(b)2-[叔丁氧基羰基-[(1S)-1-苯基乙基]氨基]乙酸甲酯
向2-[[(1S)-1-苯基乙基]氨基]乙酸甲酯(703mg，3.64mmol)在水(15mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.19g，5.46mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液，并将该混合物在室温搅拌3h。将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，并用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并减压浓缩，得到定量收率的2-[叔丁氧基羰基-[(1S)-1-苯基乙基]氨基]乙酸甲酯。
(c)2-[叔丁氧基羰基-[(1S)-1-苯基乙基]氨基]乙酸
向2-[叔丁氧基羰基-[(1S)-1-苯基乙基]氨基]乙酸甲酯(1.3g，3.87mmol)在THF/MeOH＝3/1v/v％(40mL)中的溶液中加入1N LiOH-溶液(10mL)，并将该反应混合物在室温搅拌过夜。将冷水加入该混合物中，并加入5％柠檬酸溶液至pH<3。加入乙酸乙酯，搅拌后，分离有机相，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并减压浓缩，得到947mg标题化合物(收率:88％)。
(d)N-[2-氧代-2-(四氢吡喃-2-基氧基氨基)乙基]-N-[(1S)-1-苯基乙基]氨基甲 酸叔丁基酯
以对中间体37b所述的类似方式从2-[叔丁氧基羰基-[(1S)-1-苯基乙基]氨基]乙酸和O-四氢吡喃-2-基羟胺开始制备该化合物，得到1.68g标题化合物(定量粗略收率)。
(e)N-[2-(羟基氨基)-2-氧代-乙基]-N-[(1S)-1-苯基乙基]氨基甲酸叔丁基酯
向N-[2-氧代-2-(四氢吡喃-2-基氧基氨基)乙基]-N-[(1S)-1-苯基乙基]氨基甲酸叔丁基酯(1.64g，3.24mmol)在甲醇(25mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(1.23g，6.48mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌1h。加入二氯甲烷(225mL)，并将该混合物用5％NaHCO3-溶液、水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(庚烷:乙酸乙酯＝10/0至1/3v/v％)，得到775mg标题化合物(收率:81％)。
(f)2-[[(1S)-1-苯基乙基]氨基]乙烷氧肟酸盐酸盐(中间体38)
向N-[2-(羟基氨基)-2-氧代-乙基]-N-[(1S)-1-苯基乙基]氨基甲酸叔丁基酯(775mg，2.63mmol)在二噁烷(1.5mL)中的溶液中加入4N在二噁烷中的HCl(5mL)。将该反应混合物在室温搅拌2h。将该混合物减压浓缩，通过与二氯甲烷(3x)共蒸发除去痕量的氢氯酸，得到681mg标题化合物(定量收率)。
中间体39
2-[1-(2,6-二氟苯基)乙基氨基]乙烷氧肟酸盐酸盐
以对中间体38所述的类似方式从1-(2,6-二氟苯基)乙胺开始制备该化合物，得到100mg标题化合物。
中间体A
3-苄氧基-2-(3-溴苯基)咪唑烷-4-酮
(a)N-[2-(苄氧基氨基)-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁基酯
将Boc-Gly-OH(2.5g，14.3mmol)和O-苄基羟胺盐酸盐(2.07g，13.0mmol)在DCM(25mL)中混悬。随后将HATU(4.93g，13.0mmol)和NEM(3.3mL，25.9mmol)加入该反应混合物中，并将该混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩至小体积，然后用乙酸乙酯稀释。将有机层用5％NaHCO3-溶液、0.2M HCl-溶液、水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到3.3g粗制的产物，为油状物(收率90.6％)。该粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
(b)2-氨基-N-苄氧基-乙酰胺2,2,2-三氟乙酸
将N-[2-(苄氧基氨基)-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁基酯(3.3g，11.8mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中。加入水(300μL)和三氟乙酸(20mL)，并将该反应混合物在室温搅拌3h。将混合物浓缩至小体积，并在剧烈搅拌下滴加到300mL二乙醚中。在室温再搅拌1小时后，倾析出乙醚层。将乙醚加入剩余的沉淀中，并再搅拌1小时。将沉淀过滤，用乙醚洗涤，并真空干燥，得到2.87g的2-氨基-N-苄氧基-乙酰胺2,2,2-三氟乙酸，为白色粉末(收率:82.7％)。
将部分产物溶于甲醇中，然后经SCX-2柱过滤。用甲醇冲洗柱后，用0.7N氨/甲醇溶液洗脱所需产物，得到2-氨基-N-苄氧基-乙酰胺(500mg)。
(c)3-苄氧基-2-(3-溴苯基)咪唑烷-4-酮(中间体A)
向2-氨基-N-苄氧基-乙酰胺(500mg，2.77mmol)在乙醇(5mL)中的混悬液中加入3-溴苯甲醛(356μL，3.05mmol)。将该反应混合物回流1h，TLC显示原料完全转化后，将该混合物在真空下浓缩，并将粗制的残余物经柱色谱纯化(庚烷:乙酸乙酯＝8/2至1/1v/v％)，得到标题化合物:620mg(64.5％收率)。
中间体B
(5S)-3-苄氧基-2-(3-溴苯基)-5-甲基-咪唑烷-4-酮
以对中间体A所述的类似方式从Boc-L-Ala-OH和O-苄基羟胺盐酸盐开始制备该化合物，得到标题化合物(250mg，67％)。
中间体C
(5R)-3-苄氧基-2-(3-溴苯基)-5-甲基-咪唑烷-4-酮
以对中间体A所述的类似方式从Boc-D-Ala-OH和O-苄基羟胺盐酸盐开始制备该化合物，得到标题化合物(145mg，80％)。
中间体D
3-苄氧基-2-(3-氯苯基)咪唑烷-4-酮
以对中间体A所述的类似方式从Boc-Gly-OH、O-苄基羟胺盐酸盐和3-氯苯甲醛开始制备该化合物，得到标题化合物(260mg，34％)。
实施例1
1-苯甲酰基-3-羟基-2-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-4-酮
将氯三甲基硅烷(29.5μL，0.23mmol)加入DiPEA(57.8μL，0.35mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中。将得到的混合物滴加到3-羟基-2-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-4-酮(中间体2,29.5mg，0.12mmol)在二氯甲烷(1mL)中的搅拌的混悬液中。在室温下搅拌15分钟后，将该反应混合物冷却至0℃，并加入DiPEA(37.9μL，0.23mmol)，随后加入苯甲酰氯(13.9μL，0.12mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液。将得到的溶液在0℃搅拌15分钟。在TLC分析表明原料完全转化后，用5％柠檬酸溶液(4mL)淬灭反应。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用5％NaHCO3溶液(4mL)洗涤，经PE过滤器过滤，并在真空下浓缩，得到油状物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(10.2mg，24％)。数据：LCMS(B)Rt:9.800min；m/z 351.1(M+H)+。
实施例2
1-(2-氯苯甲酰基)-3-羟基-2-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-4-酮
从中间体2和2-氯苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(11.8mg，37％)。数据：LCMS(B)Rt:10.271min；m/z 385.1/387.0(M+H)+(氯化物-模式)。
实施例3
1-(2-氯-6-氟-苯甲酰基)-3-羟基-2-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-4-酮
从中间体2和2-氯-6-氟苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(9.1mg，19％)。数据：LCMS(B)Rt:10.403min；m/z403.0/405.0(M+H)+(氯化物-模式)。
实施例4
1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-羟基-2-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-4-酮
从中间体2和2,6-二氟苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(20mg，43％)。数据：LCMS(B)Rt:10.113min；m/z 387.0(M+H)+。
实施例5
3-[1-(2-氟苯甲酰基)-3-羟基-4-氧代-咪唑烷-2-基]苄腈
从中间体3和2-氟苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(16.8mg，43％)。数据：LCMS(B)Rt:7.223min；m/z 326.1(M+H)+。
实施例6
3-[1-(2-氯-6-氟-苯甲酰基)-3-羟基-4-氧代-咪唑烷-2-基]苄腈
根据实施例1中描述的方法从中间体3和2-氯-6-氟苯甲酰氯制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(14.3mg，33％)。数据：LCMS(B)Rt:7.861min；m/z360.0(M+H)+。
实施例7
1-(2-氯-6-氟-苯甲酰基)-2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体4和2-氯-6-氟苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(26mg，50％)。数据：LCMS(B)Rt:11.615min；m/z437.0/439.0(M+H)+(二氯化物-模式)。
实施例8
2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-(2-氟苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体4和2-氟苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(29mg，60％)。数据：LCMS(B)Rt:11.144min；m/z 403.0/405.1(M+H)+(氯化物-模式)。
实施例9
2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体4和2,6-二氟苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(32mg，63％)。数据：LCMS(B)Rt:11.295min；m/z421.0/423.0(M+H)+(氯化物-模式)。
实施例10
1-(2-氟苯甲酰基)-3-羟基-2-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-4-酮
从中间体2和2-氟苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(7.6mg，17％)。数据：LCMS(B)Rt:9.889min；m/z 369.1(M+H)+。
实施例11
1-(2,6-二氟苯甲酰基)-2-(3-氟苯基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体5和2,6-二氟苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(20mg，50％)。数据：LCMS(B)Rt:8.146min；m/z 337.1(M+H)+。
实施例12
1-(2-氟苯甲酰基)-2-(3-氟苯基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体5和2-氟苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(17mg，44％)。数据：LCMS(B)Rt:8.017min；m/z 319.1(M+H)+。
实施例13
2-(3-氯苯基)-1-(2-氟苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体6和2-氟苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(27mg，67％)。数据：LCMS(B)Rt:8.992min；m/z 335.1/337.0(M+H)+(氯化物模式)。
实施例14
1-(2-氯-6-氟-苯甲酰基)-2-(3-氯苯基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体6和2-氯-6-氟苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(27mg，61％)。数据：LCMS(B)Rt:9.564min；m/z369.0/371.0(M+H)+(二氯化物模式)。
实施例15
2-(3-氯苯基)-1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体6和2,6-二氟苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(26mg，61％)。数据：LCMS(B)Rt:9.136min；m/z 353.0/355.0(M+H)+(氯化物模式)。
实施例16
2-(3-溴苯基)-1-(2,4-二氯苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体7和2,4-二氯苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(32mg，62％)。数据：LCMS(B)Rt:11.483min；m/z 430.9(M+H)+(氯化物/溴化物模式)。
实施例17
1-苯甲酰基-2-(3-溴苯基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体7和苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(106mg，28％)。数据：LCMS(B)Rt:9.253min；m/z 361.0/363.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例18
2-(3-溴苯基)-3-羟基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)咪唑烷-4-酮
从中间体7和对茴香酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(8.5mg，24％)。数据：LCMS(B)Rt:9.456min；m/z 391.0/393.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例19
2-(3-溴苯基)-1-(环己烷羰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体7和环己烷碳酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(19mg，43％)。数据：LCMS(B)Rt:10.698min；m/z 367.1/369.1(M+H)+(溴化物模式)。
实施例20
2-(3-溴苯基)-3-羟基-1-(2-甲基苯甲酰基)咪唑烷-4-酮
从中间体7和邻甲苯酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(21mg，47％)。数据：LCMS(B)Rt:9.932min；m/z 375.0/377.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例21
2-(3-溴苯基)-1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体7和2,6-二氯苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(13mg，25％)。数据：LCMS(B)Rt:10.292min；m/z428.9/430.9(M+H)+(氯化物/溴化物模式)。
实施例22
2-(3-溴苯基)-1-(呋喃-2-羰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体7和2-呋喃甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(21mg，50％)。数据：LCMS(B)Rt:8.144min；m/z 351.0/353.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例23
2-(3-溴-4-氟-苯基)-1-(环丁烷羰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体8和环丁烷碳酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(14mg，33％)。数据：LCMS(B)Rt:9.218min；m/z 357.0/359.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例24
1-(2-溴苯甲酰基)-2-(3-溴苯基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体7和2-溴苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(36mg，68％)。数据：LCMS(B)Rt:10.003min；m/z 440.9/442.9(M+H)+(溴化物模式)。
实施例25
4-[2-(3-溴苯基)-3-羟基-4-氧代-咪唑烷-1-羰基]-3-氯-5-氟-苄腈
从中间体7和2-氯-6-氟-4-氰基苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(19mg，36％)。数据：LCMS(B)Rt:10.025min；m/z 481.9/483.9(M+H)+(溴化物/氯化物模式)。
实施例26
2-(3-溴苯基)-1-(2,5-二氟苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体7和2,5-二氟苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(27mg，57％)。数据：LCMS(B)Rt:9.745min；m/z 397.0/399.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例27
2-(3-溴苯基)-1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体7和2,6-二氟苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(23.2mg，49％)。数据：LCMS(B)Rt:9.374min；m/z397.0/399.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例28
2-(3-溴苯基)-3-羟基-1-[2-(三氟甲基)苯甲酰基]咪唑烷-4-酮
从中间体7和2-(三氟甲基)苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(36mg，70％)。数据：LCMS(B)Rt:10.654min；m/z429.0/431.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例29
2-(3-溴苯基)-1-(4-氟苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体7和4-氟苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(10mg，21％)。数据：LCMS(B)Rt:9.775min；m/z 379.0/381.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例30
2-(3-溴苯基)-1-(2-氯-4-氟-苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体7和2-氯-4-氟苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(24.8mg，50％)。数据：LCMS(B)Rt:10.231min；m/z412.9/414.9(M+H)+(氯化物/溴化物模式)。
实施例31
2-(3-溴苯基)-1-(2-氯-5-氟-苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体7和2-氯-5-氟苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(28.6mg，58％)。数据：LCMS(B)Rt:10.103min；m/z412.9/414.9(M+H)+(氯化物/溴化物模式)。
实施例32
2-(3-溴苯基)-1-(2-氯-6-氟-苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体7和2-氯-6-氟苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(31mg，62％)。数据：LCMS(B)Rt:9.902min；m/z412.9/414.9(M+H)+(氯化物/溴化物模式)。
实施例33
2-(3-溴苯基)-1-(2-氟苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体7和2-氟苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(28mg，62％)。数据：LCMS(B)Rt:9.395min；m/z 379.0/381.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例34
2-(3-溴苯基)-1-(2-氯苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体7和2-氯苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(28mg，59％)。数据：LCMS(B)Rt:9.338min；m/z 394.9/379.0(M+H)+(氯化物/溴化物模式)。
实施例35
2-(3-溴苯基)-1-(2,3-二氯苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体7和2,3-二氯苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(8.97mg，17％)。数据：LCMS(B)Rt:10.889min；m/z428.9/430.9(M+H)+(氯化物/溴化物模式)。
实施例36
2-(3-溴苯基)-1-(3-氟苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体7和3-氟苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(25.1mg，55％)。数据：LCMS(B)Rt:9.790min；m/z 378.9/380.9(M+H)+(溴化物模式)。
实施例37
2-(3-溴苯基)-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲酰基]-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体7和2-氟-6-(三氟甲基)苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(13.9mg，26％)。数据：LCMS(B)Rt:10.579min；m/z 447.0/449.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例38
2-(3-溴苯基)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体7和2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(37.1mg，69％)。数据：LCMS(B)Rt:11.744min；m/z 447.0/449.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例39
1-苯甲酰基-2-(3-溴-4-氟-苯基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体8和苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(14mg，31％)。数据：LCMS(B)Rt:9.578min；m/z 379.0/381.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例40
2-(3-溴-4-氟-苯基)-1-(4-氟苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体8和4-氟苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(5mg，10％)。数据：LCMS(B)Rt:10.083min；m/z 397.0/399.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例41
1-(苯磺酰基)-2-(3-溴-4-氟-苯基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体8和苯基磺酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(2.1mg，4.2％)。数据：LCMS(B)Rt:10.960min；m/z 414.9/416.9(M+H)+(溴化物模式)。
实施例42
2-(3-溴-4-氟-苯基)-1-(环丙烷羰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体8和环丙烷碳酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(10mg，24％)。数据：LCMS(B)Rt:8.048min；m/z 343.0/345.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例43
2-(3-溴-4-氟-苯基)-1-(3-氟苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体8和3-氟苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(26mg，55％)。数据：LCMS(B)Rt:10.135min；m/z 397.0/399.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例44
2-(3-溴-4-氟-苯基)-1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体8和2,6-二氟苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(30mg，60％)。数据：LCMS(B)Rt:9.745min；m/z 415.0/417.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例45
2-(3-溴-4-氟-苯基)-1-(2-氯-6-氟-苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体8和2-氯-6-氟苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(25mg，48％)。数据：LCMS(B)Rt:10.249min；m/z430.9/432.9(M+H)+(氯化物/溴化物模式)。
实施例46
2-(3-溴-4-氟-苯基)-1-(2-氟-苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体8和2-氟苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(12mg，25％)。数据：LCMS(B)Rt:9.780min；m/z 397.0/399.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例47
2-(3-溴-4-氟-苯基)-3-羟基-1-(4-甲氧基苯甲酰基)咪唑烷-4-酮
从中间体8和对茴香酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(32mg，65％)。数据：LCMS(B)Rt:9.763min；m/z 408.9/411.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例48
2-(3-溴-4-氟-苯基)-1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体8和2,6-二氯苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(11mg，20％)。数据：LCMS(B)Rt:10.547min；m/z446.9/448.9(M+H)+(氯化物/溴化物模式)。
实施例49
2-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体9和2,6-二氯苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(9mg，19％)。数据：LCMS(B)Rt:10.429min；m/z 402.9/404.9(M+H)+(氯化物模式)。
实施例50
1-苯甲酰基-2-(3-氯-4-氟-苯基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体9和苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(23mg，57％)。数据：LCMS(B)Rt:9.457min；m/z 335.1/337.1(M+H)+(氯化物模式)。
实施例51
2-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(2-氟苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体9和2-氟苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(20mg，47％)。数据：LCMS(B)Rt:9.572min；m/z 353.0/355.1(M+H)+(氯化物模式)。
实施例52
2-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体9和2,6-二氟苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(21.2mg，47％)。数据：LCMS(B)Rt:9.604min；m/z371.0/372.0(M+H)+(氯化物模式)。
实施例53
1-(2-氯-6-氟-苯甲酰基)-2-(3-氯-4-氟-苯基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体9和2-氯-6-氟苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(18mg，47％)。数据：LCMS(B)Rt:10.087min；m/z387.0/389.0(M+H)+(氯化物模式)。
实施例54
2-(3-溴苯基)-1-(2,4-二氟苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
(a)3-苄氧基-2-(3-溴苯基)-1-(2,4-二氟苯甲酰基)咪唑烷-4-酮
向3-苄氧基-2-(3-溴苯基)咪唑烷-4-酮(中间体A,40mg，0.12mmol)在二氯甲烷(5mL)中的冷的(4℃)溶液和N,N-二异丙基乙胺(38.1μL，0.23mmol)中滴加2,4-二氟苯甲酰氯(14.2μL，0.12mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。将该反应混合物搅拌2h，使其温至室温。将该反应混合物在真空下浓缩，并将粗制的残余物经柱色谱纯化(庚烷:乙酸乙酯＝9/1至1/1v/v％)，得到标题化合物:49.2mg(84.1％收率)。
(b)2-(3-溴苯基)-1-(2,4-二氟苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
将3-苄氧基-2-(3-溴苯基)-1-(2,4-二氟苯甲酰基)咪唑烷-4-酮(49.2mg，0.1mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液氢化(使用H-Cube连续流动反应器，20％Pd(OH)2/C，在室温，1bar，全H2程序，1mL/min)。将合并的洗脱液真空浓缩，并将粗制的产物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(18mg，45.3％)。数据：LCMS(B)Rt:9.748min；m/z397.0/399.0(M+H)+(溴化物模式)
实施例55
(5S)-2-(3-溴苯基)-1-(2-氟苯甲酰基)-3-羟基-5-甲基-咪唑烷-4-酮(立体异构体4)
从中间体B和2-氟苯甲酰氯根据实施例54中所述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物的两种分离的非对映异构体(7.53mg，16％)(立体异构体4是最后洗脱的异构体)。数据：LCMS(B)Rt:10.035min；m/z 393.0/395.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例56
(5R)-2-(3-溴苯基)-1-(2-氯-6-氟-苯甲酰基)-3-羟基-5-甲基-咪唑烷-4-酮(立 体异构体1)
从中间体C和2-氯-6-氟苯甲酰氯根据实施例54中所述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到纯的非对映异构体的标题化合物(8.34mg，24％)(立体异构体1是第一个洗脱的异构体)。数据：LCMS(B)Rt:10.222min；m/z 427.0/428.9(M+H)+(氯化物/溴化物模式)。
实施例57
(5R)-2-(3-溴苯基)-1-(2-氟苯甲酰基)-3-羟基-5-甲基-咪唑烷-4-酮(立体异构 体1)
从中间体C和2-氟苯甲酰氯根据实施例54中所述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到纯的非对映异构体的标题化合物(2.3mg，10％)(立体异构体1是第一个洗脱的异构体)。数据：LCMS(B)Rt:9.660min；m/z 393.0/395.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例58
2-(3-溴苯基)-3-羟基-1-(吡嗪-2-羰基)咪唑烷-4-酮
(a)3-苄氧基-2-(3-溴苯基)-1-(吡嗪-2-羰基)咪唑烷-4-酮
从中间体A和2-吡嗪碳酰氯根据实施例54a中所述的方法制备该化合物。
(b)2-(3-溴苯基)-3-羟基-1-(吡嗪-2-羰基)咪唑烷-4-酮
向3-苄氧基-2-(3-溴苯基)-1-(吡嗪-2-羰基)咪唑烷-4-酮(30mg，0.066mmol)在二氯甲烷(2mL)中的冷的(0℃)溶液中滴加BBr3溶液(1M在DCM中，130μL)。将该反应混合物在0℃搅拌1h，然后使其达到室温。将甲醇(200μL)加入中该反应混合物，随后加入1mL 5％NaHCO3、1mL水、1mL NaOH和2mL DCM。将水层用DCM萃取。将水层用2mL HCl小心酸化至pH 5-6。将水层用二氯甲烷/甲醇9/1v/v％(2mL)萃取两次。将有机部分经PE过滤器过滤，并浓缩。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(4.85mg，20％)。数据：LCMS(B)Rt:6.847min；m/z 363.0/365.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例59
2-(3-氯苯基)-1-(2,4-二氟苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体D和2,4-二氟苯甲酰氯根据实施例54a和实施例58b中所述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(13.9mg，59％)。数据：LCMS(B)Rt:9.193min；m/z 353.1/355.1(M+H)+(氯化物模式)。
实施例60
1-苯甲酰基-2-(3-氯苯基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体D和苯甲酰氯根据实施例54a和实施例58b中所述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(11.1mg，53％)。数据：LCMS(B)Rt:8.451min；m/z 317.1/319.1(M+H)+(氯化物模式)。
实施例61
2-(3-溴苯基)-1-(2-氯吡啶-3-羰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体A和2-氯吡啶-3-碳酰氯根据实施例54a和实施例58b中所述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(3.3mg，12％)。数据：LCMS(B)Rt:7.203min；m/z 396.0/398.0(M+H)+(溴化物/氯化物模式)。
实施例62
2-(3-溴苯基)-3-羟基-1-(2,3,4,5,6-五氟苯甲酰基)咪唑烷-4-酮
从中间体A和五氟苯甲酰氯根据实施例54a和实施例58b中所述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(3.3mg，9.7％)。数据：LCMS(B)Rt:10.697min；m/z 450.8/452.8(M+H)+(溴化物模式)。
实施例17的对映体的分离
实施例63
1-苯甲酰基-2-(3-溴苯基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮(异构体1和异构体2)
随后向1-苯甲酰基-2-(3-溴苯基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮(实施例17,40mg，0.11mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的冷的(0℃)溶液中加入(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酰氯(22μL，0.12mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液和N,N-二异丙基乙胺(37μL，0.22mmol)。将该反应混合物搅拌30min，使温度达到室温。将该混合物用乙酸乙酯稀释，并用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发除去溶剂，得到69mg粗产物。将两种非对映异构体的混合物经柱色谱分离(己烷/乙醚＝3/1v/v％等浓度)，得到两种分离的非对映异构体(非对映异构体1，第一个从柱中洗脱，得到20mg，非对映异构体2，最后洗脱，39mg)。1H-NMR显示非对映异构体1为80％de，非对映异构体2为20％de。
两种非对映异构体分别与5当量的吗啉在乙酸乙酯中在室温反应过夜。反应后，加入乙酸乙酯，并将该混合物用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。使用制备型HPLC纯化后，得到对映体富集的化合物，得到实施例63a，1-苯甲酰基-2-(3-溴苯基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮(异构体1，2.8mg，22％)和实施例63b，1-苯甲酰基-2-(3-溴苯基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮(异构体2，9mg，36％)。数据：实施例63a LCMS(B)Rt:9.021min；m/z361.0/363.0(M+H)+(溴化物模式)。实施例63b LCMS(B)Rt:9.024min；m/z 361.0/363.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例17的对映体的分离
实施例64
1-苯甲酰基-2-(3-溴苯基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮(异构体1和异构体2)
以对实施例63a和63b所述的类似的方式从实施例17和(2S)-2-甲氧基-2-苯基-乙酰氯开始制备这些非对映异构体。将两种非对映异构体的混合物经柱色谱分离(庚烷/乙酸乙酯＝1/1至0/10v/v％)，得到两种分离的非对映异构体(非对映异构体1，第一个从柱中洗脱，得到74mg，非对映异构体2，最后洗脱，75mg)。1H-NMR显示非对映异构体1>50％de，非对映异构体2<50％de。
根据如实施例63中所述的方法将非对映异构体1与吗啉反应。使用制备型HPLC纯化后，得到对映体富集的化合物，得到1-苯甲酰基-2-(3-溴苯基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮(实施例64,异构体1，35.5mg，66％)。数据：LCMS(B)Rt:9.022min；m/z 361.0/363.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例65
2-(2-溴-4-吡啶基)-1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
(a)3-苄氧基-2-(2-溴-4-吡啶基)-1-(2,6-二氟苯甲酰基)咪唑烷-4-酮
向2-氨基-N-苄氧基-乙酰胺2,2,2-三氟乙酸(中间体Ab，59mg，0.2mmol)和2-溴吡啶-4-甲醛(37mg，0.2mmol)在乙腈(1mL)中的混悬液中加入N,N-二异丙基乙胺(33.0μL，0.2mmol)。将白色混悬液在50℃加热2h。将混合物在冰水浴上冷却至<5℃，并加入N,N-二异丙基乙胺(33.0μL，0.2mmol)。随后滴加2,6-二氟苯甲酰氯(30μL，0.24mmol)在乙腈(0.1mL)中的溶液，保持温度低于5℃。使该反应混合物的温度达到室温。将该混合物用乙酸乙酯(5mL)部分稀释，并缓慢加入水(3mL)。分离得到的相，并将水层用乙酸乙酯萃取(3mL)。将合并的有机层用水(5mL)、5％NaHCO3-溶液(5mL)、水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经填充Na2SO4的PE过滤器过滤，并减压浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(庚烷:乙酸乙酯＝100/0至0/100v/v％)，得到标题化合物(63mg，64％)，为白色固体。
(b)2-(2-溴-4-吡啶基)-1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮(实施例65)
以如对实施例58b所述的类似的方式从3-苄氧基-2-(2-溴-4-吡啶基)-1-(2,6-二氟苯甲酰基)咪唑烷-4-酮开始制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(5.0mg，10％)。数据：LCMS(B)Rt:7.553min；m/z 397.9/400.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例66
2-(3-溴苯基)-1-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体A和2,6-二氟-4-甲氧基-苯甲酰氯根据实施例54中所述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(3.0mg，5％)。数据：LCMS(B)Rt:10.319min；m/z 426.9/428.9(M+H)+(溴化物模式)。
实施例67
1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-羟基-2-(3-硝基苯基)咪唑烷-4-酮
以如对实施例65所述的类似的方式从中间体Ab、3-硝基苯甲醛和2,6-二氟苯甲酰氯开始制备该化合物。根据实施例58b中描述的方法进行随后的苄基-脱保护。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(27.1mg，53％)。数据：LCMS(B)Rt:8.492min；m/z 362.0(M-H)-。
实施例68
2-(6-溴-2-吡啶基)-1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
以如对实施例65所述的类似的方式从中间体Ab、6-溴-2-吡啶甲醛和2,6-二氟苯甲酰氯开始制备该化合物。使用三氟化硼甲基硫醚络合物根据实施例69b中描述的方法进行随后的苄基-脱保护。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(49mg，72％)。数据：LCMS(B)Rt:8.281min；m/z 397.9/399.9(M+H)+(溴化物模式)。
实施例69
1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-羟基-2-(间甲苯基)咪唑烷-4-酮
(a)3-苄氧基-1-(2,6-二氟苯甲酰基)-2-(间甲苯基)咪唑烷-4-酮
以如对实施例65所述的类似的方式从中间体Ab、3-甲苯基苯甲醛和2,6-二氟苯甲酰氯开始制备该化合物，得到42mg标题化合物(收率50％)。
(b)1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-羟基-2-(间甲苯基)咪唑烷-4-酮(实施例69)
向3-苄氧基-1-(2,6-二氟苯甲酰基)-2-(间甲苯基)咪唑烷-4-酮(42mg，0.10mmol)在二氯甲烷(4mL)中的冷的(0℃)溶液中加入三氟化硼甲基硫醚络合物(23μL，0.22mmol)，得到黄色/白色混悬液，其缓慢变为澄清溶液。将该反应混合物搅拌3h，使温度达到室温。将该混合物用甲醇(0.5mL)淬灭，并在室温搅拌30分钟。加入5％在水中的NaHCO3-溶液(2mL)和二氯甲烷。将各层分离。将水层用二氯甲烷萃取(3mL)。将合并的有机层用水(5mL)洗涤，并经PE过滤器过滤，并在真空下浓缩，得到35mg粗制的标题化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(18.3mg，55％)。数据：LCMS(B)Rt:8.970min；m/z333.1(M+H)+。
实施例70
2-(3-溴-2-氟-苯基)-1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
以如对实施例65所述的类似的方式从中间体Ab、3-溴-2-氟苯甲醛和2,6-二氟苯甲酰氯开始制备该化合物。使用三氟化硼甲基硫醚络合物根据实施例69b中描述的方法进行随后的苄基-脱保护。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(54mg，81％)。数据：LCMS(B)Rt:9.843min；m/z 414.9/416.8(M+H)+(溴化物模式)。
实施例71
1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-羟基-2-(3-碘苯基)咪唑烷-4-酮
以如对实施例65所述的类似的方式从中间体Ab、3-碘苯甲醛和2,6-二氟苯甲酰氯开始制备该化合物。使用三氟化硼甲基硫醚络合物根据实施例69b中描述的方法进行随后的苄基-脱保护。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(44.5mg，77％)。数据：LCMS(B)Rt:10.091min；m/z 444.8(M+H)+,488.9(M+HCOOH-H)-。
实施例72
1-(2-氯-6-氟-苯甲酰基)-3-羟基-2-(3-碘苯基)咪唑烷-4-酮
以如对实施例65所述的类似的方式从中间体Ab、3-碘苯甲醛和2-氯-6-氟苯甲酰氯开始制备该化合物。使用三氟化硼甲基硫醚络合物根据实施例69b中描述的方法进行随后的苄基-脱保护。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(46.6mg，79％)。数据：LCMS(B)Rt:10.505min；m/z 460.8(M+H)+,504.9(M+HCOOH-H)-(氯化物模式)。
实施例73
1-(2-氟苯甲酰基)-3-羟基-2-(3-碘苯基)咪唑烷-4-酮
以如对实施例65所述的类似的方式从中间体Ab、3-碘苯甲醛和2-氟苯甲酰氯开始制备该化合物。使用三氟化硼甲基硫醚络合物根据实施例69b中描述的方法进行随后的苄基-脱保护。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(42.9mg，77％)。数据：LCMS(B)Rt:9.941min；m/z 426.9(M+H)+,470.9(M+HCOOH-H)-。
实施例74
1-(4-苄基苯甲酰基)-2-(3-溴苯基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
以如对实施例65所述的类似的方式从中间体Ab、3-溴苯甲醛和4-苄基苯甲酰氯开始制备该化合物。使用三氟化硼甲基硫醚络合物根据实施例69b中描述的方法进行随后的苄基-脱保护。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(45mg，55％)。数据：LCMS(B)Rt:13.428min；m/z 451.0/453.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例75
2-(3-溴苯基)-1-(2,6-二氟-3-硝基-苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
(a)2,6-二氟-3-硝基-苯甲酰氯
将2,6-二氟-3-硝基-苯甲酸(180mg，0.89mmol)溶于亚硫酰氯(3mL)中，并加入一滴DMF。将该反应混合物在75℃搅拌1h。将该混合物冷却至室温后，减压蒸发溶剂。通过与二氯甲烷(2x)共蒸发除去痕量的亚硫酰氯和氢氯酸，以定量收率得到标题化合物。
(b)2,6-二氟-3-硝基-苯甲酸[2-(3-溴苯基)-3-(2,6-二氟-3-硝基-苯甲酰基)- 5-氧代-咪唑烷-1-基]酯
随后向2-(3-溴苯基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮(中间体7，100mg，0.39mmol)在乙腈(5mL)中的冷的(0℃)混悬液中加入DiPEA(257μL，1.56mmol)和2,6-二氟-3-硝基-苯甲酰氯(0.89mmol)在乙腈(1mL)中的溶液。在0℃搅拌5min后，除去冰浴，并将该混合物搅拌30min，使温度达到室温。将该混合物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。将有机层分离，并用1M在水中的HCl-溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(庚烷:乙酸乙酯＝100/0至1/1v/v％)，得到标题化合物(205mg，84％)。
(c)2-(3-溴苯基)-1-(2,6-二氟-3-硝基-苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮(实施 例75)
向2,6-二氟-3-硝基-苯甲酸[2-(3-溴苯基)-3-(2,6-二氟-3-硝基-苯甲酰基)-5-氧代-咪唑烷-1-基]酯(205mg，0.33mmol)在乙酸乙酯(9mL)中的溶液中加入1-甲基哌嗪(55μL，0.49mmol)在乙酸乙酯(1mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌30min。加入乙酸乙酯，并将该混合物用0.1M在水中的HCl-溶液和盐水洗涤。然后将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并通过减压蒸发浓缩，得到166mg粗制的2-(3-溴苯基)-1-(2,6-二氟-3-硝基-苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮。使用制备型HPLC对部分产物(18.5mg)进行纯化，得到标题化合物(6mg，32.4％)。数据：LCMS(B)Rt:10.194min；m/z 485.9/487.9(M+HCOOH-H)-(溴化物模式)。
实施例76
1-(3-氨基-2,6-二氟-苯甲酰基)-2-(3-溴苯基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
向2-(3-溴苯基)-1-(2,6-二氟-3-硝基-苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮(实施例75，40mg，0.09mmol)和乙酸(77μL，1.35mmol)在THF(5mL)中的冷的(0℃)溶液中分批加入锌(118mg，1.8mmol)。将该混合物在室温搅拌1h，随后经DecaliteTM过滤。将滤液在真空下浓缩。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(2.3mg，6％)。数据：LCMS(B)Rt:8.067min；m/z 411.9/413.9(M+H)+(溴化物模式)。
实施例77
N-[3-[2-(3-溴苯基)-3-羟基-4-氧代-咪唑烷-1-羰基]-2,4-二氟-苯基]乙酰胺
(a)3-苄氧基-2-(3-溴苯基)-1-(2,6-二氟-3-硝基-苯甲酰基)咪唑烷-4-酮
从中间体A和2,6-二氟-3-硝基-苯甲酰氯根据实施例54a中所述的方法制备该化合物(1.02g，84％)。
(b)1-(3-氨基-2,6-二氟-苯甲酰基)-3-苄氧基-2-(3-溴苯基)咪唑烷-4-酮
从3-苄氧基-2-(3-溴苯基)-1-(2,6-二氟-3-硝基-苯甲酰基)咪唑烷-4-酮使用锌/乙酸根据实施例76中所述的方法制备该化合物，得到945mg标题化合物(收率:98％)。
(c)N-[3-[3-苄氧基-2-(3-溴苯基)-4-氧代-咪唑烷-1-羰基]-2,4-二氟-苯基]乙 酰胺
向1-(3-氨基-2,6-二氟-苯甲酰基)-3-苄氧基-2-(3-溴苯基)-咪唑烷-4-酮(18mg，0.036mmol)的溶液中加入三乙胺(7.5μL，0.054mmol)和乙酰氯(3.8μL，0.054mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。为完成该反应，加入另外的三乙胺(7.5μL)和乙酰氯(3.8μL)。加入乙酸乙酯，并将该混合物用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发除去溶剂，得到20mg粗制的N-[3-[3-苄氧基-2-(3-溴苯基)-4-氧代-咪唑烷-1-羰基]-2,4-二氟-苯基]乙酰胺，其直接用于下一步骤。
(d)N-[3-[2-(3-溴苯基)-3-羟基-4-氧代-咪唑烷-1-羰基]-2,4-二氟-苯基]乙酰 胺(实施例77)
根据实施例69b中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(4mg，24％)。数据：LCMS(B)Rt:7.951min；m/z 453.9/456.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例78
N-[3-[2-(3-溴苯基)-3-羟基-4-氧代-咪唑烷-1-羰基]-2,4-二氟-苯基]甲磺酰 胺
以如对实施例77所述的类似的方式从实施例77c和甲磺酰氯开始制备该化合物。使用三氟化硼甲基硫醚络合物根据实施例69b中描述的方法进行随后的苄基-脱保护。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(14.6mg，83％)。数据：LCMS(B)Rt:10.058min；m/z487.9/489.9(M-H)-(溴化物模式)。
实施例79
2-(5-溴-3-吡啶基)-1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
以如对实施例65所述的类似的方式从中间体Ab、5-溴烟碱醛和2,6-二氟苯甲酰氯开始制备该化合物。使用三氟化硼甲基硫醚络合物根据实施例69b中描述的方法进行随后的苄基-脱保护。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(5mg，10％)。数据：LCMS(B)Rt:7.565min；m/z 397.9/400.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例80
1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-羟基-2-(3-甲氧基苯基)咪唑烷-4-酮
以如对实施例65所述的类似的方式从中间体Ab、3-甲氧基苯甲醛和2,6-二氟苯甲酰氯开始制备该化合物。使用三氟化硼甲基硫醚络合物根据实施例69b中描述的方法进行随后的苄基-脱保护。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(28.1mg，50％)。数据：LCMS(B)Rt:8.123min；m/z 393.1(M+HCOOH-H)-。
实施例81
2-(5-溴-2-氟-苯基)-1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
以如对实施例65所述的类似的方式从中间体Ab、5-溴-2-氟苯甲醛和2,6-二氟苯甲酰氯开始制备该化合物。使用三氟化硼甲基硫醚络合物根据实施例69b中描述的方法进行随后的苄基-脱保护。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(41mg，70％)。数据：LCMS(B)Rt:9.797min；m/z 414.8/416.8(M+H)+(溴化物模式)。
实施例82
2-(3-溴苯基)-3-羟基-1-(2,4,6-三氟苯甲酰基)咪唑烷-4-酮
从中间体7和2,4,6-三氟苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(24.6mg，59％)。数据：LCMS(B)Rt:10.381min；m/z458.9/461.0(M+HCOOH-H)-(溴化物模式)。
实施例83
2-(3-溴苯基)-3-羟基-1-(噻吩-3-羰基)咪唑烷-4-酮
从中间体7和噻吩-3-碳酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(17mg，46％)。数据：LCMS(B)Rt:8.971min；m/z 367.0/368.9(M+H)+(溴化物模式)。
实施例84
2-(3-溴苯基)-1-(2-氟-2-甲基-丙酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
以如对实施例65所述的类似的方式从中间体Ab、3-溴苯甲醛和2-氟-2-甲基-丙酰氯开始制备该化合物。使用三氟化硼甲基硫醚络合物根据实施例69b中描述的方法进行随后的苄基-脱保护。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(31mg，45％)。数据：LCMS(B)Rt:9.254min；m/z 345.0/347.0(M+H+(溴化物模式)。
实施例85
1-(4-溴-2,6-二氟-苯甲酰基)-2-(3-溴苯基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体7和4-溴-2,6-二氟-苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(17mg，24％)。数据：LCMS(B)Rt:11.665min；m/z518.8/520.8/522.8(M+HCOOH-H)-(二溴化物模式)。
实施例86
2-(3-溴苯基)-1-(3-氟吡啶-4-羰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
以对实施例65所述的类似的方式从中间体Ab、3-溴苯甲醛和3-氟吡啶-4-碳酰氯开始制备该化合物。使用三氟化硼甲基硫醚络合物根据实施例69b中描述的方法进行随后的苄基-脱保护。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(8mg，12％)。数据：LCMS(B)Rt:7.601min；m/z 380.0/382.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例87
2-(3-溴苯基)-1-(2-氟吡啶-3-羰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
以如对实施例65所述的类似的方式从中间体Ab、3-溴苯甲醛和2-氟吡啶-3-碳酰氯开始制备该化合物。使用三氟化硼甲基硫醚络合物根据实施例69b中描述的方法进行随后的苄基-脱保护。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(7mg，9％)。数据：LCMS(B)Rt:7.837min；m/z 423.9/425.9(M+HCOOH-H)-(溴化物模式)。
实施例88
2-(3-溴苯基)-1-(2-氟-6-甲基-苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
以如对实施例65所述的类似的方式从中间体Ab、3-溴苯甲醛和2-氟-6-甲基苯甲酰氯开始制备该化合物。使用三氟化硼甲基硫醚络合物根据实施例69b中描述的方法进行随后的苄基-脱保护。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(25mg，31％)。数据：LCMS(B)Rt:10.210min；m/z 393.0/395.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例89
2-(3-溴苯基)-1-(3-氟吡啶-2-羰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
以如对实施例65所述的类似的方式从中间体Ab、3-溴苯甲醛和3-氟吡啶-2-碳酰氯开始制备该化合物。使用三氟化硼甲基硫醚络合物根据实施例69b中描述的方法进行随后的苄基-脱保护。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(19mg，11％)。数据：LCMS(B)Rt:17.875min；m/z 379.9/381.9(M+H)+(溴化物模式)。
实施例90
2-(3-溴苯基)-3-羟基-1-(噻吩-2-羰基)咪唑烷-4-酮
从中间体7和噻吩-2-碳酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(23mg，42％)。数据：LCMS(B)Rt:9.304min；m/z 366.9/368.9(M+H)+(溴化物模式)。
实施例91
2-(3-溴苯基)-3-羟基-1-(4-苯氧基苯甲酰基)咪唑烷-4-酮
从中间体7和4-苯氧基苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(17mg，25％)。数据：LCMS(B)Rt:13.014min；m/z453.0/454.9(M+H)+(溴化物模式)。
实施例92
2-(3-溴苯基)-1-(呋喃-2-羰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体7和呋喃-3-碳酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(9mg，17％)。数据：LCMS(B)Rt:8.300min；m/z 350.9/352.9(M+H)+(溴化物模式)。
实施例93
2-(3-溴苯基)-3-羟基-1-(5-甲基噻吩-2-羰基)咪唑烷-4-酮
从中间体7和5-甲基噻吩-2-碳酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(1mg，2％)。数据：LCMS(B)Rt:10.425min；m/z381.9/383.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例94
2-(3-溴苯基)-1-(4-乙基噻吩-2-羰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体7和4-乙基噻吩-2-碳酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(3mg，5％)。数据：LCMS(B)Rt:11.705min；m/z395.0/397.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例95
2-(3-溴苯基)-3-羟基-1-(4-苯基苯甲酰基)咪唑烷-4-酮
从中间体7和4-苯基苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(31mg，47％)。数据：LCMS(B)Rt:12.888min；m/z 437.0/439.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例96
2-(3-溴苯基)-3-羟基-1-(5-异丙基异噁唑-3-羰基)咪唑烷-4-酮
从中间体7和5-异丙基异噁唑-3-碳酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(17mg，29％)。数据：LCMS(B)Rt:11.727min；m/z 394.0/396.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例97
2-(3-溴苯基)-3-羟基-1-[4-(4-甲基磺酰基苯基)苯甲酰基]咪唑烷-4-酮
从中间体7和4-(4-甲基磺酰基苯基)苯甲酰氯根据实施例1中描述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(37mg，48％)。数据：LCMS(B)Rt:10.045min；m/z 559.0/561.0(M+HCOOH-H)-(溴化物模式)。
实施例98
1-(2,6-二氟苯甲酰基)-2-(3-乙炔基苯基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
(a)3-苄氧基-2-(3-溴苯基)-1-(2,6-二氟苯甲酰基)咪唑烷-4-酮
随后向2-氨基-N-苄氧基-乙酰胺2,2,2-三氟乙酸(中间体Ab，10g，34mmol)在乙腈(50mL)中的混悬液中加入DiPEA(5.62mL，34mmol)和3-溴苯甲醛(4mL，34.3mmol)。将该反应混合物回流2h。将该混合物冷却至室温，然后置于冰水浴上。加入另外的DiPEA(6.2mL，37.4mmol)，并在4℃滴加2,6-二氟苯甲酰氯(4.5mL，35.7mmol)在乙腈(5mL)中的溶液。将该反应混合物搅拌15min，使其达到室温。将乙酸乙酯(100mL)加入形成的沉淀物中，并将该混合物搅拌直至获得澄清溶液。将该混合物用水(2x100mL)洗涤。分离水层，并用乙酸乙酯萃取(100mL)。将乙酸乙酯层用0.2N在水中的HCl-溶液(100mL)、水(100mL)、0.2N在水中的NaOH-溶液(100mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤和减压部分浓缩直至出现第一固体。加入乙酸乙酯(50mL)，形成浆液，在充分搅拌下滴加下一份庚烷(100mL)。将得到的浆液在室温搅拌过夜。将该混悬液过滤，并将残余物用庚烷/乙酸乙酯＝2/1v/v％(100mL)洗涤，并在过滤器上进一步干燥，收集，并在40℃在高真空下干燥，得到13.7g 3-苄氧基-2-(3-溴苯基)-1-(2,6-二氟苯甲酰基)-咪唑烷-4-酮(收率:82.7％)。
(b)3-苄氧基-1-(2,6-二氟苯甲酰基)-2-[3-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基]咪 唑烷-4-酮
将3-苄氧基-2-(3-溴苯基)-1-(2,6-二氟苯甲酰基)咪唑烷-4-酮(200mg，0.41mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.0L)中。在氮气氛下，加入三甲基甲硅烷基乙炔(289μL，2.05mmol)、三乙胺(342μL，6.0mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(14mg，0.05mmol)。将得到的亮黄色混悬液在70℃搅拌1h。将该反应混合物加入水/盐水/乙酸乙酯＝1/1/1v/v％(45mL)的搅拌的混合物中。将该混合物经DecaliteTM过滤，并将有机层分离，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(庚烷:乙酸乙酯＝100/0至1/1v/v％)，得到194mg标题化合物(收率:94％)。
(c)1-(2,6-二氟苯甲酰基)-2-(3-乙炔基苯基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮(实施例98)
根据实施例69b中描述的方法从3-苄氧基-1-(2,6-二氟苯甲酰基)-2-[3-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基]咪唑烷-4-酮开始制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(8mg，6％)。数据：LCMS(B)Rt:8.964min；m/z 343.0(M+H)+。
实施例99
2-(3-环丙基苯基)-1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
(a)3-苄氧基-2-(3-环丙基苯基)-1-(2,6-二氟苯甲酰基)咪唑烷-4-酮
向3-苄氧基-2-(3-溴苯基)-1-(2,6-二氟苯甲酰基)咪唑烷-4-酮(100mg，0.21mmol)在甲苯/水＝5/1v/v％(2.4mL)中的混悬液中加入环丙基硼酸甲基亚氨基二乙酸酐(113mg，0.57mmol)和碳酸铯(390mg，1.2mmol)。将该混悬液用氮气吹扫3min。接着，加入三环己基膦(16.8mg，0.06mmol)和乙酸钯(II)(6.7mg，0.03mmol)，并将该反应混合物在100℃搅拌3h。将该反应混合物加入水/盐水/乙酸乙酯＝1/1/1v/v％(30mL)的搅拌的混合物中。将该混合物经DecaliteTM过滤，并将有机层分离，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(庚烷:乙酸乙酯＝1/1至0/100v/v％)，得到62mg标题化合物(收率:62％)。
(b)2-(3-环丙基苯基)-1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮(实施例99)
根据实施例69b中描述的方法从3-苄氧基-2-(3-环丙基苯基)-1-(2,6-二氟苯甲酰基)咪唑烷-4-酮开始制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(34mg，73％)。数据：LCMS(B)Rt:10.150min；m/z 359.1(M+H)+。
实施例100
2-(3-溴苯基)-3-羟基-1-(1-甲基磺酰基哌啶-4-羰基)咪唑烷-4-酮
(a)4-氯羰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将1-叔丁氧基羰基哌啶-4-甲酸(750mg，3.27mmol)溶于二氯甲烷(11mL)中，加入5滴DMF，并将该混合物在4℃在氮气氛下搅拌。加入亚硫酰氯(261μL，3.59mmol)，并将该反应混合物在4℃搅拌45min。将该混合物用于下一步而不进行后处理。
(b)4-[3-苄氧基-2-(3-溴苯基)-4-氧代-咪唑烷-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
从中间体A和4-氯羰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯根据实施例54a中所述的方法制备该化合物。将粗制的残余物经柱色谱纯化(庚烷:乙酸乙酯＝10/0至1/9v/v％)，得到1.11g标题化合物(收率:64％)。
(c)3-苄氧基-2-(3-溴苯基)-1-(哌啶-4-羰基)咪唑烷-4-酮
向4-[3-苄氧基-2-(3-溴苯基)-4-氧代-咪唑烷-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(950mg，1.7mmol)在二氯甲烷(4mL)中的冷的(4℃)溶液中加入TFA(1mL)，并将得到的混合物搅拌1.5h，使温度达到室温。通过小心地加入饱和的NaHCO3-水溶液将pH调节至pH～7。将水加入该混合物中，随后加入DCM/甲醇＝9/1v/v％。将有机相用PE过滤器过滤，并浓缩，得到895mg标题化合物，为白色泡沫。
(d)3-苄氧基-2-(3-溴苯基)-1-(1-甲基磺酰基哌啶-4-羰基)咪唑烷-4-酮
随后向3-苄氧基-2-(3-溴苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-咪唑烷-4-酮(100mg，0.22mmol)在二氯甲烷(1mL)中的冷的(4℃)溶液中加入甲磺酰氯(24.7μL，0.33mmol)在二氯甲烷(0.2mL)中的溶液和DiPEA(73.2μL，0.42mmol)。将该反应混合物在4℃搅拌15min，随后在室温搅拌1h。通过加入50％NH4Cl-水溶液将该反应淬灭。将该混合物用二氯甲烷稀释，并将各层分离。将有机层用0.1N HCl-水溶液、5％NaHCO3-溶液、盐水洗涤，经PE过滤器过滤，并在真空下浓缩，得到89mg标题化合物(收率:75％)。
(e)2-(3-溴苯基)-3-羟基-1-(1-甲基磺酰基哌啶-4-羰基)咪唑烷-4-酮(实施例100)
根据实施例69b中描述的方法从3-苄氧基-2-(3-溴苯基)-1-(1-甲基磺酰基哌啶-4-羰基)咪唑烷-4-酮开始制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(7mg，9％)。数据：LCMS(B)Rt:7.572min；m/z 446.0/448.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例101
4-[2-(3-溴苯基)-3-羟基-4-氧代-咪唑烷-1-羰基]哌啶-1-磺酰胺
从中间体A和N-氯磺酰基-氨基甲酸叔丁基酯根据实施例54a和实施例69b中所述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(25mg，21％)。数据：LCMS(B)Rt:6.569min；m/z446.9/449.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例102
(反式)-N-[[4-[2-(3-溴苯基)-3-羟基-4-氧代-咪唑烷-1-羰基]环己基]-甲基] 氨基甲酸乙酯
从中间体A、反式-4-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]环己烷甲酸和氯甲酸乙酯根据实施例100中所述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(24mg，51％)。数据：LCMS(B)Rt:9.672min；m/z 468.0/470.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例103
2-(3-溴苯基)-3-羟基-1-(1H-吲唑-6-羰基)咪唑烷-4-酮
以如对实施例65所述的类似的方式从中间体Ab、3-溴苯甲醛和1-四氢吡喃-2-基吲唑-6-碳酰氯开始制备该化合物。使用三氟化硼甲基硫醚络合物根据实施例69b中描述的方法进行随后的苄基-和四氢吡喃基-脱保护。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(7mg，9％)。数据：LCMS(B)Rt:7.875min；m/z 401.0/403.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例104
(反式)-2-(3-溴苯基)-3-羟基-1-(4-苯基环己烷羰基)咪唑烷-4-酮
根据实施例54a和实施例69b中所述的方法从中间体A和反式-4-苯基环己烷碳酰氯制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(24mg，33％)。数据：LCMS(B)Rt:13.604min；m/z443.0/445.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例105
2-(3-溴苯基)-1-(4-乙炔基-2,6-二氟-苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体A和4-乙炔基-2,6-二氟-苯甲酸(中间体10)根据实施例100中所述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(40mg，63％)。数据：LCMS(B)Rt:9.672min；m/z 468.0/470.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例106
2-(3-溴苯基)-1-[4-(2-环丙基乙炔基)-2,6-二氟-苯甲酰基]-3-羟基-咪唑烷- 4-酮
从中间体7和4-(2-环丙基乙炔基)-2,6-二氟-苯甲酸(中间体11)根据实施例1和实施例100a中所述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(47mg，50％)。数据：LCMS(B)Rt:13.497min；m/z 461.0/463.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例107
2-(3-溴苯基)-1-[2,6-二氟-4-(3-甲基丁-1-炔基)苯甲酰基]-3-羟基-咪唑烷- 4-酮
从中间体7和2,6-二氟-4-(3-甲基丁-1-炔基)苯甲酸(中间体12)根据实施例1和实施例100a中所述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(34mg，49％)。数据：LCMS(B)Rt:14.494min；m/z 463.0/465.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例108
2-(3-溴苯基)-1-[4-(2-环己基乙炔基)-2,6-二氟-苯甲酰基]-3-羟基-咪唑烷- 4-酮
从中间体7和4-(2-环己基乙炔基)-2,6-二氟-苯甲酸(中间体13)根据实施例1和实施例100a中所述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(25mg，33％)。数据：LCMS(B)Rt:16.941min；m/z 503.0/505.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例109
1-[4-(3-氨基丙-1-炔基)-2,6-二氟-苯甲酰基]-2-(3-溴苯基)-3-羟基-咪唑烷- 4-酮
从中间体7和4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙-1-炔基]-2,6-二氟-苯甲酸(中间体14)根据实施例1和实施例100a中所述的方法制备该化合物。在Boc-脱保护后，使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(7mg，19％)。数据：LCMS(B)Rt:6.265min；m/z 449.9/451.9(M+H)+(溴化物模式)。
实施例110
N-[3-[4-[2-(3-溴苯基)-3-羟基-4-氧代-咪唑烷-1-羰基]-3,5-二氟-苯基]丙- 2-炔基]甲磺酰胺
从中间体7和2,6-二氟-4-[3-(甲磺酰胺基)丙-1-炔基]苯甲酸(中间体15)根据实施例1和实施例100a中所述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(47mg，59％)。数据：LCMS(B)Rt:9.554min；m/z 527.9/529.9(M+H)+(溴化物模式)。
实施例111
2-(3-溴苯基)-1-[2,6-二氟-4-[3-(氨磺酰基氨基)丙-1-炔基]苯甲酰基]-3-羟 基-4-氧代-咪唑烷
从中间体7和4-[3-(叔丁氧基羰基氨磺酰基氨基)丙-1-炔基]-2,6-二氟-苯甲酸(中间体16)根据实施例1和实施例100a中所述的方法制备该化合物。在Boc-脱保护后，使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(12mg，25％)。数据：LCMS(B)Rt:8.710min；m/z572.9/574.9(M+HCOOH-H)-(溴化物模式)。
实施例112
1-[4-(3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基)-2,6-二氟-苯甲酰基]-2-(3-溴苯基)-3-羟 基-咪唑烷-4-酮
从中间体7和4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-丁-1-炔基]-2,6-二氟-苯甲酸(中间体17)根据实施例1和实施例100a中所述的方法制备该化合物。在Boc-脱保护后，使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(5mg，7％)。数据：LCMS(B)Rt:7.235min；m/z 522.0/524.0(M+HCOOH-H)-(溴化物模式)。
实施例113
N-[3-[4-[2-(3-溴苯基)-3-羟基-4-氧代-咪唑烷-1-羰基]-3,5-二氟-苯基]-1, 1-二甲基-丙-2-炔基]乙酰胺
向1-[4-(3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基)-2,6-二氟-苯甲酰基]-2-(3-溴苯基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮(实施例112,40mg,0.08mmol)在DCM(2mL)中的冷的(4℃)溶液中随后加入乙酰氯(17.1μL，0.24mmol)在DCM(0.2mL)中的溶液和DiPEA(69.8μL，0.40mmol)。将该反应混合物在4℃搅拌1h。加入1-甲基哌嗪(88μL，0.4mmol)，并将该反应混合物在4℃搅拌15min。将DCM加入该混合物中，并通过加入2N HCl-溶液将pH调节至pH<2。将各层分离，并将有机层用2N HCl-溶液和盐水洗涤，然后经PE过滤器过滤，并在真空下浓缩。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(11mg，26％)。数据：LCMS(B)Rt:10.058min；m/z520.0/522.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例114
2-(3-溴苯基)-1-(4-环丙基-2,6-二氟-苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体7和4-环丙基-2,6-二氟-苯甲酸(中间体18)根据实施例1和实施例100a中所述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(18mg，27％)。数据：LCMS(B)Rt:12.013min；m/z 437.0/439.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例115
2-(3-溴苯基)-1-(2,6-二氟-4-乙烯基-苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体7和2,6-二氟-4-乙烯基-苯甲酸(中间体19)根据实施例1和实施例100a中所述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(22mg，35％)。数据：LCMS(B)Rt:11.466min；m/z 422.9/424.9(M+H)+(溴化物模式)。
实施例116
2-(3-溴苯基)-1-(2,6-二氟-4-甲基-苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体7和2,6-二氟-4-甲基-苯甲酸(中间体20)根据实施例1和实施例100a中所述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(21mg，34％)。数据：LCMS(B)Rt:10.826min；m/z410.9/412.9(M+H)+(溴化物模式)。
实施例117
2-(3-溴苯基)-1-(2,6-二氟-4-苯基-苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体A和2,6-二氟-4-苯基-苯甲酸(中间体21)根据实施例54和实施例69b中所述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(63mg，67％)。数据：LCMS(B)Rt:13.344min；m/z472.9/474.9(M+H)+(溴化物模式)。
实施例118
2-(3-溴苯基)-1-[2,6-二氟-4-(4-吡啶基)苯甲酰基]-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体7和2,6-二氟-4-(4-吡啶基)苯甲酸(中间体22)根据实施例1和实施例100a中所述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(20mg，28％)。数据：LCMS(B)Rt:7.015min；m/z 474.0/476.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例119
2-(3-溴苯基)-1-[2,6-二氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲酰基]-3-羟基-咪唑烷- 4-酮
从中间体7和2,6-二氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯甲酸(中间体23)根据实施例1和实施例100a中所述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(1mg，1％)。数据：LCMS(B)Rt:9.358min；m/z 477.0/478.9(M+H)+(溴化物模式)。
实施例120
2-(3-溴苯基)-1-[2,6-二氟-4-(2-噻吩基)苯甲酰基]-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体7和2,6-二氟-4-(2-噻吩基)苯甲酸(中间体24)根据实施例1和实施例100a中所述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(12mg，17％)。数据：LCMS(B)Rt:12.863min；m/z 478.9/480.9(M+H)+(溴化物模式)。
实施例121
2-(3-溴苯基)-1-[2,6-二氟-4-(5-氟-2-噻吩基)苯甲酰基]-3-羟基-咪唑烷-4- 酮
从中间体7和2,6-二氟-4-(5-氟-2-噻吩基)苯甲酸(中间体25)根据实施例1和实施例100a中所述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(10mg，13％)。数据：LCMS(B)Rt:13.726min；m/z 496.9/498.9(M+H)+(溴化物模式)。
实施例122
2-(3-溴苯基)-1-[2,6-二氟-4-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)苯甲酰基]-3-羟基-咪 唑烷-4-酮
从中间体7和2,6-二氟-4-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)苯甲酸(中间体26)根据实施例1和实施例100a中所述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(4mg，5％)。数据：LCMS(B)Rt:9.900min；m/z 505.0/507.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例123
2-(3-溴苯基)-1-[2,6-二氟-4-(3-吡啶基)苯甲酰基]-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体7和2,6-二氟-4-(3-吡啶基)苯甲酸(中间体27)根据实施例1和实施例100a中所述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(18mg，25％)。数据：LCMS(B)Rt:8.169min；m/z 474.0/476.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例124
1-[(2-氟苯基)甲基]-3-羟基-2-(3-碘苯基)咪唑烷-4-酮
(a)2-[(2-氟苯基)甲基氨基]乙烷氧肟酸
将2-氟苯甲醛(351μL，3.33mmol)在甲醇(7mL)中的溶液加入2-氨基乙烷氧肟酸(300mg，3.33mmol)在水(1.33mL)中的溶液中和在水中的2N的NaOH-溶液(1.66mL，3.33mmol)。将该反应混合物在室温搅拌5min，随后发生沉淀。加入NaBH4(126mg，3.33mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌30min。减压蒸发除去甲醇，并加入水将得到的溶液稀释。加入2M HCl-溶液至pH～7后，将二氯甲烷/甲醇＝9/1v/v％加入该溶液中。然后将有机层用PE过滤器分离，并在真空下浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝9/1至8/2v/v％)，得到128mg标题化合物(收率:19％)。
(b)1-[(2-氟苯基)甲基]-3-羟基-2-(3-碘苯基)咪唑烷-4-酮(实施例124)
向2-[(2-氟苯基)甲基氨基]乙烷氧肟酸(25mg，0.126mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中加入3-碘苯甲醛(29mg，0.126mmol)，并将该反应混合物在回流温度下搅拌1h。减压蒸发溶剂。将粗制的残余物经柱色谱纯化(庚烷:乙酸乙酯＝10/0至2/8v/v)。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(25mg，48％)。数据：LCMS(B)Rt:12.953min；m/z413.0(M+H)+。
实施例125
2-(3-溴苯基)-1-[(2-氟苯基)甲基]-3-羟基-咪唑烷-4-酮
根据实施例124中所述的方法从2-[(2-氟苯基)甲基氨基]乙烷氧肟酸和3-溴苯甲醛开始制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(53mg，54％)。数据：LCMS(A)Rt:4.536min；m/z365.0/367.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例126
2-(3-溴-4-氟-苯基)-1-[(2-氟苯基)甲基]-3-羟基-咪唑烷-4-酮
根据实施例124中所述的方法从2-[(2-氟苯基)甲基氨基]乙烷氧肟酸和3-溴-4-氟-苯甲醛开始制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(11.5mg，24％)。数据：LCMS(B)Rt:12.791min；m/z 383.0/385.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例127
2-(3-溴苯基)-1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-3-羟基-咪唑烷-4-酮
根据实施例124中所述的方法从2-[(2,6-二氟苯基)甲基氨基]乙烷氧肟酸和3-溴-苯甲醛开始制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(29mg，45％)。数据：LCMS(B)Rt:12.422min；m/z383.0/385.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例128
2-(3-溴苯基)-1-[2,6-二氟-4-[3-甲基-3-(氨磺酰基氨基)丁-1-炔基]苯甲酰 基]-3-羟基-4-氧代-咪唑烷
从中间体7和4-[3-(叔丁氧基羰基氨磺酰基氨基)-3-甲基-丁-1-炔基]-2,6-二氟-苯甲酸(中间体28)根据实施例1和实施例100a中所述的方法制备该化合物。在Boc-脱保护后，使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(10mg，15％)。数据：LCMS(B)Rt:9.972min；m/z555.0/557.0(M+HCOOH-H)-(溴化物模式)。
实施例129
1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-羟基-2-(3-乙烯基苯基)咪唑烷-4-酮
从中间体29和2,6-二氟苯甲酰氯根据实施例1中所述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(24mg，31.7％)。数据：LCMS(B)Rt:9.526min；m/z345.1(M+H)+。
实施例130
N-[[4-[2-(3-溴苯基)-3-羟基-4-氧代-咪唑烷-1-羰基]-3,5-二氟-苯基]甲基] 甲磺酰胺
从中间体7和2,6-二氟-4-(甲磺酰胺基甲基)苯甲酸(中间体30)根据实施例1和实施例100a中所述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(27mg，36％)。数据：LCMS(B)Rt:8.247min；m/z 503.9/505.9(M+H)+(溴化物模式)。
实施例131
2-(3-溴苯基)-1-[4-(2-环己基乙基)-2,6-二氟-苯甲酰基]-3-羟基-咪唑烷-4- 酮
从中间体7和4-(2-环己基乙基)-2,6-二氟-苯甲酸(中间体31)根据实施例1和实施例100a中所述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(34mg，45％)。数据：LCMS(B)Rt:17.712min；m/z 507.0/509.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例132
2-(3-溴苯基)-1-[2,6-二氟-4-[3-(氨磺酰基氨基)丙基]苯甲酰基]-3-羟基-4- 氧代-咪唑烷
从中间体7和4-[3-(叔丁氧基羰基氨磺酰基氨基)丙基]-2,6-二氟-苯甲酸(中间体32)根据实施例1和实施例100a中所述的方法制备该化合物。在Boc-脱保护后，使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(5mg，19％)。数据：LCMS(B)Rt:8.470min；m/z 533.0/535.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例133
2-(3-溴苯基)-1-(2,6-二氟-4-吗啉代-苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体7和2,6-二氟-4-吗啉代-苯甲酸(中间体33)根据实施例1和实施例100a中所述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(29mg，60％)。数据：LCMS(B)Rt:9.848min；m/z 482.0/484.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例134
1-[4-(氮杂环丁烷-1-基)-2,6-二氟-苯甲酰基]-2-(3-溴苯基)-3-羟基-咪唑烷- 4-酮
从中间体7和4-(氮杂环丁烷-1-基)-2,6-二氟-苯甲酸(中间体34)根据实施例1和实施例100a中所述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(3.8mg，2.9％)。数据：LCMS(B)Rt:11.410min；m/z 452.0/454.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例135
2-(3-溴苯基)-1-[2,6-二氟-4-[2-羟基乙基(甲基)氨基]苯甲酰基]-3-羟基-咪 唑烷-4-酮
从中间体A和4-[2-苄氧基乙基(甲基)氨基]-2,6-二氟-苯甲酸(中间体35)根据实施例100a、实施例54a和实施例58b中所述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(13mg，8％)。数据：LCMS(B)Rt:8.599min；m/z 470.0/472.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例136
2-(3-溴苯基)-1-[2,6-二氟-4-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]苯甲酰基]-3- 羟基-咪唑烷-4-酮
从中间体A和2,6-二氟-4-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]苯甲酸(中间体36)根据实施例100a和实施例54a中所述的方法制备该化合物。根据实施例54b中描述的方法使用氧化铂氢化进行苄基-脱保护后，使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(5.9mg，40％)。数据：LCMS(B)Rt:9.794min；m/z 496.0/498.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例137
4-[2-(3-溴苯基)-3-羟基-4-氧代-咪唑烷-1-羰基]-3,5-二氟-N-(2-甲氧基乙 基)苯甲酰胺
从中间体7和2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙基氨基甲酰基)苯甲酸(中间体37)根据实施例1和实施例100a中所述的方法制备该化合物。使用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(10mg，4.4％)。数据：LCMS(B)Rt:8.205min；m/z 498.0/500.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例138
6-溴-3-[2-(3-溴苯基)-3-羟基-4-氧代-咪唑烷-1-羰基]-2,4-二氟-N-(2-甲氧 基乙基)苯甲酰胺
在实施例137的制备型HPLC纯化过程中分离该化合物(26mg，10％)。数据：LCMS(B)Rt:9.335min；m/z 577.9(M+H)+(二溴化物模式)。
实施例139a和实施例139b
2-(3-溴苯基)-3-羟基-1-[(1S)-1-苯基乙基]咪唑烷-4-酮(异构体1和异构体2)
以对中间体2所述的类似方式从中间体38和3-溴苯甲醛开始制备该化合物，得到标题化合物，为两种非对映异构体的混合物。
通过制备型HPLC分离两种非对映异构体的混合物，得到两种分离的非对映异构体(非对映异构体1，第一个从柱中洗脱，活性较低的异构体，非对映异构体2，最后洗脱，最具活性的异构体)。LCMS显示两种非对映异构体>95％de。实施例139a，异构体1，2.7mg，7.5％)。数据：LCMS(B)Rt:12.866min；m/z 361.0/363.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例139b，异构体2，3mg，8.3％)。数据：LCMS(B)Rt:13.375min；m/z 361.0/363.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例140a和实施例140b
3-羟基-2-(3-碘苯基)-1-[(1S)-1-苯基乙基]咪唑烷-4-酮(异构体1和异构体2)
以对中间体2所述的类似方式从中间体38和3-碘苯甲醛开始制备该化合物，得到标题化合物，为两种非对映异构体的混合物。
通过制备型HPLC分离两种非对映异构体的混合物，得到两种分离的非对映异构体(非对映异构体1，第一个从柱中洗脱，活性较低的异构体，非对映异构体2，最后洗脱，最具活性的异构体)。LCMS显示两种非对映异构体>95％de。实施例140a，异构体1，12.2mg，6％)。数据：LCMS(B)Rt:13.273min；m/z 409.0(M+H)+。实施例140b，异构体2，48mg，23％)。数据：LCMS(B)Rt:13.782min；m/z 409.0(M+H)+。
实施例141a和实施例141b
2-(3-溴苯基)-1-[1-(2,6-二氟苯基)乙基]-3-羟基-咪唑烷-4-酮(非对映异构体 对1和非对映异构体对2)
以对中间体2所述的类似方式从中间体39和3-溴苯甲醛开始制备该化合物，得到标题化合物，为四种非对映异构体的混合物。
通过制备型HPLC分离四种非对映异构体的混合物，得到两种分离的非对映异构体，为对映异构体对(对映异构体对1，第一个从柱中洗脱，活性较低的异构体，和对映异构体对2，最后洗脱，最具活性的异构体)。实施例141a，非对映异构体对1，4.6mg，3％)。数据：LCMS(B)Rt:12.618min；m/z 397.0/399.0(M+H)+(溴化物模式)。实施例142b，非对映异构体对2，14mg，11％)。数据：LCMS(B)Rt:13.610min；m/z397.0/399.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例27的对映体的分离
实施例142a和实施例142b
2-(3-溴苯基)-1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮(异构体1和异构体 2)
以对实施例63a和63b所述的类似的方式从实施例17和(2S)-2-甲氧基-2-苯基-乙酰氯开始制备这些非对映异构体。
将两种非对映异构体的混合物经柱色谱分离(甲苯/乙醚＝4/1v/v％等浓度)，得到两种分离的非对映异构体(非对映异构体1，第一个从柱洗脱，得到87mg，非对映异构体2，最后洗脱，23mg)。1H-NMR显示非对映异构体1>90％de，非对映异构体2>80％de。
根据如实施例63中所述的方法将两种非对映异构体分别与吗啉反应。使用制备型HPLC纯化后，得到对映体富集的化合物，得到实施例142a,2-(3-溴苯基)-1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮(异构体1，活性较低的异构体，44mg，69％)和实施例142b，2-(3-溴苯基)-1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮(异构体2，最具活性的异构体，14mg，84％)。数据：实施例142a LCMS(B)Rt:8.899min；m/z 397.0/399.0(M+H)+(溴化物模式)。实施例142b LCMS(B)Rt:8.963min；m/z397.0/399.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例45的对映体的分离
实施例143a和实施例143b
2-(3-溴-4-氟-苯基)-1-(2-氯-6-氟-苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮(异构体1 和异构体2)
以对实施例63a和63b所述的类似的方式从实施例45和(2S)-2-苯基丁酸开始制备这些非对映异构体。
将两种非对映异构体的混合物经柱色谱分离(甲苯/乙酸乙酯＝97/3v/v％等浓度)，得到两种分离的非对映异构体(非对映异构体1，第一个从柱洗脱，得到12mg(收率:43％)，非对映异构体2，最后洗脱，10mg(收率:36％))。1H-NMR显示非对映异构体1>80％de，非对映异构体2>80％de。
根据如实施例63中所述的方法将两种非对映异构体分别与1-甲基哌嗪反应。使用制备型HPLC纯化后，得到对映体富集的化合物，得到实施例143a，2-(3-溴-4-氟-苯基)-1-(2-氯-6-氟-苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮(异构体1，活性较低的异构体，8.3mg，69％)和实施例143b，2-(3-溴-4-氟-苯基)-1-(2-氯-6-氟-苯甲酰基)-3-羟基-咪唑烷-4-酮(异构体2，最具活性的异构体，6mg，77％)。数据：实施例142a LCMS(B)Rt:10.451min；m/z474.9/476.9(M+HCOOH-H)-(溴化物/氯化物模式)。实施例142b LCMS(B)Rt:10.456min；m/z474.9/476.9(M+HCOOH-H)-(溴化物/氯化物模式)。
实施例106的对映体的分离
实施例144a和实施例144b
2-(3-溴苯基)-1-[4-(2-环丙基乙炔基)-2,6-二氟-苯甲酰基]-3-羟基-咪唑烷- 4-酮(异构体1和异构体2)
以对实施例63a和63b所述的类似的方式从实施例106和(2S)-2-苯基丁酸开始制备这些非对映异构体。
将两种非对映异构体的混合物经柱色谱分离(甲苯/乙酸乙酯＝97/3v/v％等浓度)，得到两种分离的非对映异构体(非对映异构体1，第一个从柱洗脱，得到12mg(收率:22％)，非对映异构体2，最后洗脱，8mg(收率:15％))。1H-NMR显示非对映异构体1>80％de，非对映异构体2>80％de。
根据如实施例63中所述的方法将两种非对映异构体分别与1-甲基哌嗪反应。使用制备型HPLC纯化后，得到对映体富集的化合物，得到实施例144a，2-(3-溴苯基)-1-[4-(2-环丙基乙炔基)-2,6-二氟-苯甲酰基]-3-羟基-咪唑烷-4-酮(异构体1，活性较低的异构体，8.3mg，69％)和实施例144b，2-(3-溴苯基)-1-[4-(2-环丙基乙炔基)-2,6-二氟-苯甲酰基]-3-羟基-咪唑烷-4-酮(异构体2，最具活性的异构体，4.9mg，66％)。数据：实施例144aLCMS(B)Rt:13.425min；m/z 461.0/463.0(M+H)+(溴化物模式)。实施例144b LCMS(B)Rt:13.413min；m/z 461.0/463.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例127的对映体的分离
实施例145a和实施例145b
2-(3-溴苯基)-1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-3-羟基-咪唑烷-4-酮(异构体1和异构 体2)
以对实施例63a和63b所述的类似的方式从实施例127和(2S)-2-苯基丁酸开始制备这些非对映异构体。
将两种非对映异构体的混合物经柱色谱分离(甲苯/乙酸乙酯＝97/3v/v％等浓度)，得到两种分离的非对映异构体(非对映异构体1，第一个从柱洗脱，得到7mg(收率:22％)，非对映异构体2，最后洗脱，7mg(收率:22％)。1H-NMR显示非对映异构体1>80％de，非对映异构体2>80％de。
根据如实施例63中所述的方法将两种非对映异构体分别与1-甲基哌嗪反应。使用制备型HPLC纯化后，得到对映体富集的化合物，得到实施例145a，2-(3-溴苯基)-1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-3-羟基-咪唑烷-4-酮(异构体1，活性较低的异构体，4.3mg，86％)和实施例145b，2-(3-溴苯基)-1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-3-羟基-咪唑烷-4-酮(异构体2，最具活性的异构体，3.7mg，74％)。数据：实施例145a LCMS(B)Rt:12.382min；m/z 383.0/385.0(M+H)+(溴化物模式)。实施例145b LCMS(B)Rt:12.374min；m/z 383.0/385.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例124的对映体的分离
实施例146a和实施例146b
1-[(2-氟苯基)甲基]-3-羟基-2-(3-碘苯基)咪唑烷-4-酮(异构体1和异构体2)
以对实施例63a和63b所述的类似的方式从实施例124和(2S)-2-苯基丁酸开始制备这些非对映异构体。
将两种非对映异构体的混合物经柱色谱分离(甲苯/乙酸乙酯＝97/3v/v％等浓度)，得到两种分离的非对映异构体(非对映异构体1，第一个从柱洗脱，得到26mg(收率:19％)，非对映异构体2，最后洗脱，27mg(收率:20％)。1H-NMR显示非对映异构体1>80％de，非对映异构体2>80％de。
根据如实施例63中所述的方法将两种非对映异构体分别与1-甲基哌嗪反应。使用制备型HPLC纯化后，得到对映体富集的化合物，得到实施例146a，1-[(2-氟苯基)甲基]-3-羟基-2-(3-碘苯基)咪唑烷-4-酮(异构体1，活性较低的异构体，32.5mg，69％)和实施例146b，1-[(2-氟苯基)甲基]-3-羟基-2-(3-碘苯基)咪唑烷-4-酮(异构体2，最具活性的异构体，19mg，56％)。数据：实施例146a LCMS(B)Rt:12.921min；m/z 413.0(M+H)+。实施例146bLCMS(B)Rt:12.920min；m/z 413.0(M+H)+(溴化物模式)。
实施例111的对映体的分离
实施例147a和实施例147b
2-(3-溴苯基)-1-[2,6-二氟-4-[3-(氨磺酰基氨基)丙-1-炔基]苯甲酰基]-3-羟 基-4-氧代-咪唑烷(异构体1和异构体2)
以对实施例63a和63b所述的类似的方式从实施例111和(2S)-2-苯基丁酸开始制备这些非对映异构体。
将两种非对映异构体的混合物经柱色谱分离(甲苯/乙酸乙酯＝85/15v/v％等浓度)，得到两种分离的非对映异构体(非对映异构体1，第一个从柱洗脱，得到41.4mg(收率:30％)，非对映异构体2，最后洗脱，32mg(收率:23.2％))。1H-NMR显示非对映异构体1>80％de，非对映异构体2>80％de。
根据如实施例63中所述的方法将非对映异构体2与1-甲基哌嗪反应。在Boc-脱保护后和使用制备型HPLC纯化后，得到对映体富集的化合物，得到实施例147b，2-(3-溴苯基)-1-[2,6-二氟-4-[3-(氨磺酰基氨基)丙-1-炔基]苯甲酰基]-3-羟基-4-氧代-咪唑烷(异构体2，最具活性的异构体，15.3mg，60％)。数据：实施例147b LCMS(A)Rt:4.691min；m/z572.9/574.9(M+HCOOH-H)-(溴化物模式)。
实施例148
生化IDO1测试
为了测定化合物对IDO1的抑制活性，使用NFK GreenScreenTM测试法，其使用化学探针检测NFK(Seegers,N.等人,J.Biol.Screen.19:1266；2014)。将化合物在二甲基亚砜(DMSO)中连续稀释，最后在IDO1反应缓冲液中稀释，该缓冲液由50mM NaH2PO4,pH7.0组成，补充有0.05％Tween-20(目录号P7949；Sigma Aldrich)和1％甘油。将重组全长IDO1(Seegers,N.等人)和所有其他测试组分在IDO1反应缓冲液中稀释。将10μl化合物溶液、补充有20mM抗坏血酸、20μg/ml过氧化氢酶和20μM亚甲蓝的20μl酶溶液在黑色384孔板的孔中合并(目录号3573；Corning,Corning,NY,USA)，并在室温温育30min。随后，加入10μl 0.4mM的底物L-色氨酸，即L-色氨酸的终浓度为100μM。测试中的DMSO浓度为0.3％。IDO1的浓度为25nM。在室温继续温育60min。然后，加入10μl NFK GreenTM(NTRC,Oss,The Netherlands)，将板密封，并使反应在37℃下显影3小时。为测定N-甲酰基犬尿氨酸(NFK)的产生，除去密封，并在EnVision multimode reader(Perkin Elmer,Waltham,MA,USA)上读取荧光。使用XLfitTM软件(ID Business Solutions,Ltd.,Surrey,U.K.)计算IC50。该测试中1-MT的IC50>100μM。发现所有示例化合物的IC50值小于25μM。实施例1、2、7、8、10、14、16、17、18、20、23、24、25、28、29、30、31、38、39、40、43、47、48、50、57、60、61、63b、64、65、69、70、74、78、88、89、90、91、96、97、99、100、101、102、103、112、113、121、123、131、134、135、140a、142a和143a的化合物显示IC50值>1μM且<5μM，实施例3、4、9、13、15、26、27、32、33、34、35、36、37、44、45、46、51、52、53、54、59、62、63a、66、67、71、72、73、75、76、77、82、85、86、87、98、105、106、107、108、109、110、111、114、115、116、117、118、119、120、124、125、126、127、128、129、130、132、137、138、139b、140b、141b、142b、143b、144a、144b、145a、145b、146a、146b和147b的化合物显示IC50<1μM。
实施例149
基于细胞的IDO1测试
A-375黑素瘤细胞购自LGC Standards GmbH(Wesel,Germany)，并在补充有10％(v/v)小牛血清的DMEM组织培养基(Life Technologies,Bleiswijk,The Netherlands)中培养。将化合物溶于DMSO中，并在DMEM中稀释。测试中的最终DMSO浓度为0.4％(v/v)。将35μl的每孔中8千个细胞接种在黑色384孔组织板(目录号781086；Greiner Bio-One GmbH,Frickenhausen,Germany)中，并通过在37℃,95％湿度和5％CO2温育过夜来粘附。然后，将5μl化合物溶液加入细胞中，1小时后，用5μl 500ng/ml在DMEM培养基中稀释的干扰素-γ(R&D Systems,Minneapolis,MN,USA)刺激。同时，加入5μl在20mM Hepes缓冲液(pH 7.4)中的L-色氨酸。继续温育48小时。为测定NFK水平，将12μl NFK GreenTM(NTRC,Oss,TheNetherlands)加入各孔中，将板密封并在37℃下温育4小时。在EnVision multimodereader(Perkin Elmer,Waltham,MA,USA)上测量荧光。使用XLfitTM软件(ID BusinessSolutions,Ltd.,Surrey,U.K.)计算IC50。实施例2、3、4、7、9、10、13、15、17、25、26、27、32、33、34、35、39、43、44、45、46、51、52、53、54、59、62、66、67、71、72、73、76、82、85、86、87、98、99、105、106、107、108、114、115、116、118、119、120、124、125、127、129、137、138、139b、140a、140b、141b、142a和142b的化合物显示IC50值<5μM。
实施例150
TDO的生化测试
还使用NFK GreenScreenTM测试来测定化合物对TDO的抑制活性(Seegers,N.等人,J.Biol.Screen.19:1266；2014)。将化合物在DMSO中连续稀释，最后在TDO反应缓冲液中稀释，该缓冲液由100mM NaH2PO4,pH 7.0组成，补充有0.01％Tween-20(目录号P7949；SigmaAldrich)。将重组TDO(Seegers,N.等人)和所有其他测试组分在TDO反应缓冲液中稀释。10μl化合物溶液和20μl补充有200μM抗坏血酸的酶溶液合并在黑色384孔板(目录号3573；Corning,Corning,NY,USA)的孔中，并在室温温育60分钟。随后，加入10μl 0.8mM的底物L-色氨酸，即L-色氨酸的最终浓度为200μM。测试中的DMSO浓度为0.3％。IDO1的浓度为50nM。在室温继续温育15min。然后，加入10μl NFK GreenTM(NTRC,Oss,The Netherlands)，并如实施例58中对IDO1测试所述进行反应。读取荧光，且还如上面对IDO1所述计算IC50。发现所有示例化合物的IC50值高于25μM。
实施例151
细胞色素P450测试
为测定化合物对CYP3A4酶的抑制效力，使用P450-Glo CYP3A4荧光素异丙基缩醛(Luc-IP)测试法(Promega,Madison,WI,USA,目录号V9920)。该测试法使用发光异丙基缩醛(IPA)底物，其是甲虫荧光素的衍生物(荧光素酶的底物)。通过CYP3A4将IPA底物转化为荧光素，荧光素又与荧光素酶反应产生一定量的光，其与CYP3A4的活性成正比。将化合物在DMSO中连续稀释，最后在400mM K2HPO4,pH 7.4中稀释。将5μl化合物溶液和5μl CYP3A4/底物溶液在白色384孔Optiplate(Perkin Elmer)的孔中合并。测试中的DMSO浓度为0.1％。在室温在黑暗中温育10分钟后，加入10μl NADPH再生系统，并继续温育10min。然后，加入20μl荧光素检测试剂以终止反应，并继续再温育20min。在Envision multimode reader上测量发光，并使用XLfitTM计算IC50值。根据制造商的说明书(Promega document TB325,revision3/15)设定酶、底物和其他试剂的浓度。不在96-孔板中，而是在384-孔白色PerkinElmer视基板(目录号6007290)中进行测试。
使用类似的测试法测定化合物对CYP2D6的抑制效力。P450-Glo CYP2D6Luc-IP测试(Promega；目录号V9890)使用发光底物(ME EGE)，其通过CYP2D6转化为荧光素。该测试根据制造商的说明进行(Promega document TB325,revision 3/15)，不同之处在于它在384-孔白色Perkin Elmer视基板(目录号6007290)中进行，而不是96-孔板。制造商说明书中提到的所有体积都除以因子2.5。在测试的温育阶段期间的DMSO浓度为0.1％。在两种测试中发现所有示例化合物的IC50值均高于10μM。

Claims (15)

1.式I的化合物:
或其药学上可接受的盐，其中，
R1选自:
R11是H、卤素、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基，所有的烷基和烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；
R12是卤素、(1-2C)烷基(2-3C)链烯基、(2-3C)炔基、(1-2C)烷氧基、(3-8C)环烷基、氰基或硝基，所有的烷基、烷氧基和环烷基任选地被一个或多个卤素取代；
R13是H、卤素、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基，所有的烷基和烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；
R14是H、卤素、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基，所有的烷基和烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；
R15是H、卤素、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基，所有的烷基和烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；
R2选自:
a)氢,
b)(1-6C)烷基,
其中(1-6C)烷基任选地可以被取代，
R3选自:
a)(6-10C)芳基,
b)(1-9C)杂芳基,
c)(3-8C)环烷基,
d)(2-7C)杂环烷基,
e)(1-6C)烷基,
f)(1-6)烷基氨基,
g)(3-6C)环烷基氨基
h)(6-10C)芳基氨基,
i)(1-9C)杂芳基氨基,
j)(2-7C)杂环烷基氨基,
其中所有基团任选地可以被取代，
R4选自:
a)氢,
b)(1-6C)烷基,
其中(1-6C)烷基任选地可以被取代，
R5选自:
a)氢,
b)(1-6C)烷基,
其中(1-6C)烷基任选地可以被取代，
A选自CH(Ra)、C(O)、S(O)或SO2,
Ra选自:
c)氢,
d)(1-6C)烷基,
其中(1-6C)烷基任选地可以被氟或羟基取代。
2.根据权利要求1的化合物，其中R2是氢，且A是C(O)或CH(Ra)。
3.根据权利要求1和2中一项或多项的化合物，其中R4和R5选自氢、甲基和乙基、更优选是氢，其中如果R4和R5之一不是氢，则另一个必须是氢。
4.根据权利要求1至3中一项或多项的化合物，其中R1是
R11是H、卤素、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基，所有的烷基和烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；
R12是卤素、(1-2C)烷基、(2-3C)链烯基、(2-3C)炔基、(1-2C)烷氧基、(3-8C)环烷基、氰基或硝基，所有烷基、烷氧基和环烷基任选被一个或多个卤素取代；
R13是H、卤素、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基，所有的烷基和烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；
R14是H、卤素、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基，所有的烷基和烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；
R15是H、卤素、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基，所有的烷基和烷氧基任选地被一个或多个卤素取代。
5.根据权利要求1至4中一项或多项的化合物，其中R1是
R11、R15、R14是H或氟,
R12是卤素、硝基、(1-2C)烷基、(2-3C)链烯基或(2-3C)炔基，所有的烷基任选地被一个或多个卤素取代，
R13是H或卤素。
6.根据权利要求1至5中一项或多项的化合物，其中R3选自(6-10C)芳基、(1-9C)杂芳基、(3-8C)环烷基、(2-7C)杂环烷基和(1-6C)烷基、优选(6-10C)芳基、(1-9C)杂芳基和(3-8C)环烷基、更优选(6-10C)芳基，其中所有基团任选地可以被取代。
7.根据权利要求1至6中一项或多项的化合物，其中R3是
R31和R35独立地选自:
氢、卤素、氰基、(1-2C)烷基、(2-3C)链烯基、(2-3C)炔基和(1-2C)烷氧基，所有的烷基和烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；
R32和R34独立地选自:
氢、卤素、氰基、(1-6C)烷基、(2-3C)链烯基、(2-3C)炔基、(1-2C)烷氧基、(1-3C)烷氧基(1-6C)烷基氨基羰基、氨基、硝基、(1-6C)烷基羰基氨基或(1-6C)烷基磺酰基氨基，所有的烷基和烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；
R33选自:
氢、卤素、氰基、(1-6C)烷基、(2-3C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-3C)烷氧基、(6-10C)芳基、(1-5C)杂芳基、(2-7C)杂环烷基、(3-8C)环烷基、(6-10C)芳氧基、(1-6C)烷基磺酰基氨基(1-6C)烷基、氨基磺酰基氨基(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基(1-6C)烷基、(1-6C)烷基羰基氨基(2-6C)炔基、氨基(2-6C)炔基、氨基磺酰基氨基(2-6C)炔基、(3-8C)环烷基(2-3C)炔基、(1-6C)烷基磺酰基氨基(2-6C)炔基、(1-3C)烷氧基(1-6C)烷基氨基羰基、(6-10C)芳基(1-6C)烷基、(1-3C)烷基磺酰基(6-10C)芳基、二[(1-6C)烷基]氨基，所有的烷基和烷氧基任选地被一个或多个卤素或羟基取代，所有的(1-5C)杂芳基任选地被一个或多个卤素或一个或多个(1-6C)烷基取代。
8.根据权利要求1至7中一项或多项的化合物，其中R3是
R31和R35独立地选自:氢、氟和氯；R32和R34是氢；R33是氢、卤素、(1-6C)烷基、(2-3C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-3C)烷氧基、(6-10C)芳基、(1-5C)杂芳基、(3-8C)环烷基、(1-6C)烷基磺酰基氨基(1-6C)烷基、氨基磺酰基氨基(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基(1-6C)烷基、氨基(2-6C)炔基、氨基磺酰基氨基(2-6C)炔基、(3-8C)环烷基(2-3C)炔基、(1-6C)烷基磺酰基氨基(2-6C)炔基、(1-3C)烷氧基(1-6C)烷基氨基羰基、二[(1-6C)烷基]氨基，所有的烷基和烷氧基任选地被一个或多个卤素或羟基取代，所有的(1-5C)杂芳基任选地被一个或多个卤素或一个或多个(1-6C)烷基取代。
9.根据权利要求1至8中一项或多项的化合物或其药学上可接受的盐作为吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO1)的抑制剂的用途。
10.药物组合物，其包含根据权利要求1至8中一项或多项的式I的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
11.根据权利要求10的药物组合物，其还包含至少一种另外的治疗活性剂。
12.根据权利要求1至8中一项或多项的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求10和11中一项或多项的药物组合物，其用作治疗法中的药物。
13.根据权利要求1至8中一项或多项的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求10和11中一项或多项的药物组合物，其用于治疗与增加的吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO1)活性相关的疾病、障碍或病症。
14.根据权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求13的药物组合物，其用于治疗癌症、病毒或寄生虫感染、中枢神经系统疾病或障碍、例如神经精神疾病和神经变性疾病和脑血管疾病和免疫相关障碍。
15.根据前述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或根据前述权利要求中任一项的药物组合物，其中所述化合物或其盐对吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO1)具有抑制效力，IC50为25μM或更低、优选20μM或更低、更优选10μM或更低、甚至更优选地5μM或更低、特别优选1μM或更低。
CN201780025182.XA 2016-03-09 2017-03-08 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂 Pending CN109071457A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16159508 2016-03-09
EP16159508.7 2016-03-09
PCT/EP2017/055419 WO2017153459A1 (en) 2016-03-09 2017-03-08 Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109071457A true CN109071457A (zh) 2018-12-21

Family

ID=55524218

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780025182.XA Pending CN109071457A (zh) 2016-03-09 2017-03-08 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂

Country Status (5)

Country Link
US (1) US10494360B2 (zh)
EP (1) EP3426638B1 (zh)
JP (1) JP2019507773A (zh)
CN (1) CN109071457A (zh)
WO (1) WO2017153459A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3037387A1 (en) 2016-10-13 2018-04-19 Juno Therapeutics, Inc. Immunotherapy methods and compositions involving tryptophan metabolic pathway modulators
EP3676263B1 (en) * 2017-09-01 2021-10-06 Netherlands Translational Research Center B.V. 3-hydroxy-imidazolidin-4-one compounds as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015173764A1 (en) * 2014-05-15 2015-11-19 Iteos Therapeutics Pyrrolidine-2,5-dione derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use as ido1 inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US734888A (en) * 1902-11-13 1903-07-28 Charles Thomas Kingzett Process of making playing-balls.
AU1628699A (en) 1997-12-05 1999-06-28 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. High-affinity tryptophan transporter
US7135575B2 (en) * 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
WO2008058178A1 (en) 2006-11-08 2008-05-15 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
WO2008112674A1 (en) * 2007-03-12 2008-09-18 Irm Llc Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity
JP5583592B2 (ja) * 2007-11-30 2014-09-03 ニューリンク ジェネティクス コーポレイション Ｉｄｏ阻害剤
CA2778115C (en) 2009-10-28 2016-04-05 Newlink Genetics Corporation Imidazole derivatives as ido inhibitors
US20120202794A1 (en) * 2011-01-24 2012-08-09 Pharmasset, Inc. Compounds
HUE052099T2 (hu) 2014-04-04 2021-04-28 Iomet Pharma Ltd Indol származékok felhasználásra az orvostudományban
JP2017525753A (ja) 2014-06-06 2017-09-07 フレクサス・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッドＦｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｉｎｃ． 免疫調節剤

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015173764A1 (en) * 2014-05-15 2015-11-19 Iteos Therapeutics Pyrrolidine-2,5-dione derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use as ido1 inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
STNEXT: "RN 328003-96-9", 《STNEXT-RN》 *
ZHIWEI SU ET AL.: "Chemical Composition and Cytotoxic Activities of Petroleum Ether Fruit Extract of Fruits of Brucea javanica (Simarubaceae)", 《TROP J PHARM RES》 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2019507773A (ja) 2019-03-22
US10494360B2 (en) 2019-12-03
EP3426638B1 (en) 2020-05-06
US20190055213A1 (en) 2019-02-21
EP3426638A1 (en) 2019-01-16
WO2017153459A1 (en) 2017-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11820757B2 (en) Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4
CN107108637B (zh) 三唑并嘧啶化合物及其用途
CN109790166A (zh) 咪唑并吡啶化合物用于治疗癌症
CN109476641A (zh) Cbp/ep300的杂环抑制剂及其在治疗癌症中的用途
CN110267945A (zh) 氰基取代的吲哚化合物及其作为lsd1抑制剂的用途
CN109310668A (zh) 毒蕈碱型乙酰胆碱受体m4的正向别构调节剂
CN109069491A (zh) 毒蕈碱型乙酰胆碱受体m1的正向别构调节剂
CN101568529A (zh) 作为cdk抑制剂、用于治疗癌症、炎症和病毒感染的杂芳基-杂芳基化合物
TW201211038A (en) Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
EP3651762B1 (en) Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
CN109906224A (zh) 三唑吡啶化合物及其应用
EP3665175B1 (en) Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
WO2018199166A1 (ja) 新規テトラヒドロナフチルウレア誘導体
CN112204014A (zh) 钙蛋白酶调节剂及其治疗用途
CN112601749A (zh) 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物，组合物和方法
JP7016471B2 (ja) ムスカリン性アセチルコリンレセプターｍ４のポジティブアロステリック調節因子
JP2021513519A (ja) ムスカリン性アセチルコリン受容体ｍ４のアンタゴニスト
CN109890388A (zh) 毒蕈碱型乙酰胆碱受体m4的正向别构调节剂
CN109862893A (zh) 毒蕈碱型乙酰胆碱受体m4的正向别构调节剂
CN109863139A (zh) 毒蕈碱型乙酰胆碱受体m4的正向别构调节剂
WO2016088813A1 (ja) 新規ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン誘導体
KR20230026418A (ko) 아릴설포닐 유도체 및 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m5 억제제로서의 이의 용도
TW202016093A (zh) Ｏｇａ抑制劑化合物
CN109071457A (zh) 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂
US9382208B1 (en) Negative allosteric modulators of metabotropic glutamate receptor 2

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20181221