KR20090123977A - 세로토닌 5-ｈｔ6 수용체의 조절에 반응하는 장애를 치료하는데 적합한 아제티딘 화합물 - Google Patents

세로토닌 5-ｈｔ6 수용체의 조절에 반응하는 장애를 치료하는데 적합한 아제티딘 화합물 Download PDF

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빌프리트 브라예
션 콤 터너
안드레아스 하우프트
우도 랑게
카를라 드레셔
카르슈텐 비케
릴리아네 웅거
마리오 메츨러
마티아스 마이러
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애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 이의 생리학적으로 허용되는 산 부가염 및 N-옥사이드, 이들을 포함하는 약제학적 조성물; 이러한 화합물의 유효량을 치료가 필요한 대상에게 투여함을 포함하는, 중추신경계 질환, 중독 질환 및 비만으로부터 선택된 의학적 장애를 치료하는 방법; 및 약제학적 조성물을 제조하기 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112009064750465-PCT00045
상기 화학식 I에서,
A는 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C3-C6-사이클로알킬, 아릴-C1-C4-알킬, 아릴-C2-C4-알케닐, 아릴 또는 헤트아릴이고;
Figure 112009064750465-PCT00046
는 단일 또는 이중 결합이고;
X1 및 X2는 N, CRx1, NRx2 또는 CRx3Rx4이고;
Rx1, Rx3 및 Rx4는 H, 할로겐, CN, NO2, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카 보닐 등이거나, 2개의 같은 자리 라디칼 Rx3 및 Rx4는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 카보닐 그룹 또는 3원 내지 6원의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 스피로-고리 환을 형성할 수 있고;
Rx2는 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-할로알킬 등이거나, 2개의 이웃자리 라디칼 Rx1, Rx2, Rx3 또는 Rx4는 X1 및 X2와 함께 5원 또는 6원의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 융합된 환을 형성하고;
Y1, Y2 및 Y3은 N 또는 CRy이고;
Ry는 H, 할로겐, CN, NO2, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-할로알킬 등이고;
라디칼 X1, X2, Y1, Y2 및 Y3 중 최대 3개의 라디칼은 NRx1 및 N으로부터 선택되고;
R1은 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C6-할로알킬 등이고;
R2는 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
아제티딘, 5-HT6 수용체, 중추신경계 질환, 중독 질환, 비만

Description

세로토닌 5-ＨＴ6 수용체의 조절에 반응하는 장애를 치료하는데 적합한 아제티딘 화합물{Azetidin compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor}
본 발명은 신규한 아제티딘 화합물에 관한 것이다. 당해 화합물은 가치있는 치료학적 특성을 가지며, 특히 세로토닌 5-HT6 수용체의 조절에 반응하는 질환의 치료에 적합하다.
모노아민 신경전달물질 및 국소 호르몬인 세로토닌(5-하이드록시트립타민, 5-HT)은 트립토판의 수산화 및 탈카복실화에 의해 형성된다. 가장 큰 농도는 위장관의 엔테로크로마핀 세포에서 찾을 수 있고, 나머지는 주로 혈소판 및 중추신경계(CNS)에 존재한다. 5-HT는 막대한 수의 생리학적 및 병태생리학적 경로와 관련된다. 말초에서, 이는 다수의 평활근을 수축시키고, 내피-의존 혈관확장을 유도한다. CNS에서, 이는 식욕, 기분, 불안, 환각, 수면, 구토 및 통증 지각의 조절을 포함하는 광범위한 기능과 관련되는 것으로 여겨진다.
5-HT를 분비하는 뉴론은 세로토닌성이라고 칭한다. 5-HT는 특정한(세로토닌성) 뉴론과 상호작용 하에 이의 기능을 발휘한다. 현재까지, 5-HT 수용체의 7개의 유형이 확인되었다: 5-HT1(하위유형 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E 및 5-HT1F), 5-HT2(하위유형 5-HT2A, 5-HT2B 및 5-HT2C), 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5(하위유형 5-HT5A 및 5-HT5B), 5-HT6 및 5-HT7. 이들 수용체의 대부분은 아데닐레이트 사이클라제 또는 포스포리파제 Cγ의 활성에 영향을 주는 G-단백질과 커플링된다.
사람 5-HT6 수용체는 전적으로 아데닐릴 사이클라제와 커플링된다. 이들은 뇌의 변연, 선조 및 피질 영역 도처에 분포하고, 항정신병약에 대한 높은 친화력을 나타낸다.
적합한 성분에 의한 5-HT6 수용체의 조절은 인지 기능장애, 예를 들면, 기억, 인지 및 학습 결핍, 특히 알츠하이머병, 노화 관련 인지 감퇴 및 경도 인지 손상과 관련된 결핍, 주의력 결핍 장애/과민행동증, 성격 장애, 예를 들면, 정신분열증, 특히 정신분열증과 관련된 결핍, 정서 장애, 예를 들면, 우울증, 불안증 및 강박 신경 장애, 운동 장애(motion/motor disorder), 예를 들면, 파킨슨병 및 간질, 편두통, 수면 장애(일주기율의 방해를 포함), 섭식 장애, 예를 들면, 거식증 및 과식증, 특정한 위장 장애, 예를 들면, 과민성 장 증후군, 신경퇴행과 관련된 질환, 예를 들면, 뇌졸중, 척추 또는 두부 외상, 예를 들면, 뇌수종, 약물 중독 및 비만을 포함한 특정 장애를 개선함이 예상된다.
5-HT6 수용체에 대한 친화력을 갖는 화합물은 선행 기술, 예를 들면, 제WO 2007/006677호, 제WO 2007/004959호, 제WO 2006/081332호, 제WO 2006/062481호, 제 WO 2005/037834호, 제WO 2005/026125호, 제WO 00/05225호 및 제WO 98/27081호에 기재되어 있다.
제WO 01/05758호에는 하기 화학식의 화합물이 기재되어 있다.
Figure 112009064750465-PCT00001
상기 화학식에서,
B, D 및 W는 질소 또는 CH이고,
Z는 질소 또는 치환된 탄소 원자이고,
A는 아미노 잔기 또는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 잔기를 함유하는 라디칼이고,
R1은 특히 아릴설포닐 그룹일 수 있고,
R6은 H, 알킬, 아릴, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로부터 선택된다. 이들 화합물은 5-HT1D 수용체와 관련된 편두통의 치료에 사용된다.
제WO 2005/037834호에는 하기 화학식의 화합물이 기재되어 있다.
Figure 112009064750465-PCT00002
상기 화학식에서,
Figure 112009064750465-PCT00003
는 단일 또는 이중 결합을 나타내고,
P는 특히 치환된 설포닐 그룹일 수 있고,
U는 헤테로사이클일 수 있는 질소 함유 잔기를 함유하는 그룹으로 치환된 C 또는 CH이고,
W1, W2, W3, Y 및 Z는 각각 탄소이거나,
상기 변수 중 하나는 질소 원자이고,
Rm 및 Rm'는 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, 하이드록시, C1-C6-알콕시, C2-C6-알케닐, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 벤조일, -OCF3, -CN, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C6-할로알킬, -NR2, -NO2, -CONR2, -NHSO2R, -NRCOR', -SO2NRR', -C(=O)R, C1-C6-알콕시카보닐, -S(O)eR, -SCF3, -CHF=CH2, -OCF2H 및 에티닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 당해 화합물은 5-HT6 수용체-관련 장애의 치료에 유용하다고 언급된다.
그러나, 여전히 5-HT6 수용체에 대한 높은 친화력을 갖고 당해 수용체에 높은 선택성을 나타내는 화합물의 제공이 요구되고 있다. 특히, 화합물은 아드레날린성 수용체, 예를 들면, α1-아드레날린성 수용체, 히스타민 수용체, 예를 들면, H1-수용체 및 도파민 수용체, 예를 들면, D2-수용체의 조절과 관련된 상당한 부작용, 예를 들면, 체위성 저혈압, 반사성 빈맥; 파라조신, 테라조신, 독사조신 및 라 베탈롤의 항고혈압 효과의 강화 또는 α1-아드레날린성 수용체의 차단과 관련된 어지러움, 체중 증가, 진정 작용, 졸음 또는 H1-수용체의 차단과 관련된 중추 억제 약물의 강화, 또는 추체외로 운동 장애, 예를 들면, 긴장이상, 파킨슨증후군, 정좌불능증, 지발성 운동장애 또는 토끼 증후군, 또는 엔도크린 효과, 예를 들면, D2-수용체의 차단과 관련된 프로락틴 상승(유루증, 여성형 유방, 월경 변경, 남성의 성기능장애)을 피하거나 감소시키기 위하여, 이들 수용체에 대한 낮은 친화력을 나타내야한다.
본 발명의 목적은 5-HT6 수용체에 대한 높은 친화력과 선택성을 갖고, 따라서 5-HT6 수용체와 관련되거나 이의 영향을 받는 장애를 치료하는 화합물을 제공하는 것이다.
화합물은 또한 우수한 약리학적 프로파일, 예를 들면, 우수한 뇌 혈장 비율, 우수한 생체이용률, 우수한 대사 안정성 또는 미토콘드리아 호흡의 감소된 억제를 가져야 한다.
발명의 개요
본원에 정의된 화학식 I의 화합물, 이의 생리학적으로 허용되는 산 부가염 및 이의 N-옥사이드가 놀랍고도 예상치못한 정도의 5-HT6 수용체에 대한 선택적 결합을 나타냄이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적 으로 허용되는 산 부가염 및 N-옥사이드에 관한 것이다.
Figure 112009064750465-PCT00004
상기 화학식 I에서,
A는 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C3-C6-사이클로알킬, 아릴-C1-C4-알킬, 아릴-C2-C4-알케닐, 아릴 또는 헤트아릴이고, 여기서 마지막으로 언급된 5개의 라디칼에서 사이클로알킬 및 아릴 또는 헤트아릴 잔기는 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 치환체 Ra를 가질 수 있고,
Ra는 할로겐, CN, NO2, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-할로사이클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-할로알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-할로알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-할로알킬설포닐, C1-C6-알킬카보닐, C1- C6-할로알킬카보닐, C1-C6-알킬카보닐아미노, C1-C6-할로알킬카보닐아미노, 카복시, NH-C(O)-NR3R4, NR3R4, NR3R4-C1-C6-알킬렌 및 O-NR3R4로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 마지막으로 언급된 4개의 라디칼에서 R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬 또는 C1-C6-알콕시이거나 질소 원자와 함께 환 구성원으로서 O, S 및 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 N-결합된 5원 내지 7원의 포화 헤테로사이클, 포화 또는 불포화 3원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 페닐, 벤질, 페닐설포닐, 페녹시 및 벤질옥시를 형성하고, 여기서 3원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환은 환 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고 하이드록시, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬 및 C1-C6-알콕시로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 가질 수 있고, 여기서 페닐, 벤질, 페닐설포닐, 페녹시 및 벤질옥시의 페닐 라디칼은 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-할로알킬카보닐, C1-C6-알킬카보닐아미노, C1-C6-할로알킬카보닐아미노, 카복시, NH-C(O)-NR5R6, NR5R6, NR5R6-C1-C6-알킬렌 및 O-NR5R6로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 가질 수 있고, 여기서 R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬 또는 C1-C6-알콕시이거나, 질소 원자와 함께 환 구성원으로서 O, S 및 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 N-결합된 5원 내지 7원의 포화 헤테로사이클을 형성하고;
Figure 112009064750465-PCT00005
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
X1 및 X2는
Figure 112009064750465-PCT00006
가 이중 결합인 경우, 서로 독립적으로 N 또는 CRx1이고,
Figure 112009064750465-PCT00007
가 단일 결합인 경우, NRx2 또는 CRx3Rx4이고,
Rx1, Rx3 및 Rx4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, CN, NO2, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-할로알킬카보닐, C1-C6-하이드록시-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로부터 선택되고, 여기서 마지막으로 언급된 4개의 라디칼은 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-플루오로알콕시로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 가질 수 있거나, 2개의 같은 자리 (geminal) 라디칼 Rx3 및 Rx4는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 카보닐 그룹 또는 3원 또는 6원의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 스피로-고리 환(spiro-annulated ring)을 형성할 수 있고, 이는 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-플루오로알콕시로부터 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체를 가질 수 있고,
Rx2는 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알킬카보닐, C1-C6-하이드록시알킬, C3-C6-사이클로알킬 또는 페닐이고, 여기서 마지막으로 언급된 2개의 라디칼은 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-플루오로알콕시로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 가질 수 있거나, Rx1, Rx2, Rx3 및 Rx4로부터 선택된 2개의 이웃자리(vicinal) 라디칼은 X1 및 X2와 함께 5원 또는 6원의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 융합된 환을 형성하고, 이는 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-플루오로알콕시로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체를 가질 수 있고,
Y1, Y2 및 Y3은 서로 독립적으로 N 또는 CRy이고,
Ry는 수소, 할로겐, CN, NO2, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-할로알킬카보닐, C1-C6-하이드록시알킬, C3-C6-사이클로알킬, 페닐, 페녹시 또는 벤질옥시이고, 여기서 마지막으로 언급된 4개의 라디칼은 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-플루오로알콕시로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 가 질 수 있고;
여기서, 잔기 X1, X2, Y1, Y2 및 Y3 중 최대 3개, 즉, 0개, 1개, 2개 또는 3개, 특히 0 또는 1개의 잔기는 NRx1 또는 N이고;
R1은 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-할로알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-할로사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 아릴-C1-C4-알킬, 헤트아릴-C1-C4-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-할로알케닐, 포밀, C1-C4-알킬카보닐 또는 C1-C4-알콕시카보닐이고;
R2는 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 산 부가염 및/또는 화학식 I의 하나 이상의 N-옥사이드를 적절한 경우 생리학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조 성분과 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 임의로 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 보조 성분과 함께 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 산 부가염 및/또는 화학식 I의 N-옥사이드의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 약제로서 사용하기 위한, 특히 5-HT6 수용체 리간드에 의한 영향에 반응하는 의학적 장애 또는 질환의 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 산 부가염 및 화학식 I의 N-옥사이드에 관한 것이다.
본 발명은 또한 5-HT6 수용체 리간드에 의한 영향에 반응하는 의학적 장애 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 하나 이상의 화학식 I의 생리학적으로 허용되는 산 부가염 및/또는 하나 이상의 화학식 I의 N-옥사이드를 치료가 필요한 대상에게 투여함을 포함한다. 상기 질환은, 예를 들면, 중추신경계 질환/장애, 중독 질환 또는 비만이다.
5-HT6 수용체 리간드의 영향에 반응하는 질환은 특히 중추신경계 장애 및 질환, 특히 인지 기능장애, 예를 들면, 기억, 인지 및 학습에서의 결핍, 특히 알츠하이머병과 관련된 결핍, 노화 관련 인지 감퇴 및 경도 인지 손상, 주의력 결핍 잘래/과민행동증(ADHD), 성격 장애, 예를 들면, 정신분열증, 특히 정신분열증과 관련된 인지 결핍, 정서 장애, 예를 들면, 우울증, 불안증 및 강박 신경 장애, 운동 장애, 예를 들면, 파킨슨병 및 간질, 편두통, 수면 장애(일주기율의 방해를 포함), 섭식 장애, 예를 들면, 거식증 및 과식증, 특정 위장관 장애, 예를 들면, 과민성 장 증후군, 신경퇴행과 관련된 질환, 예를 들면, 뇌졸중, 척추 또는 두부 외상 및 두부 손상, 예를 들면, 뇌수종, 약물 중독 및 비만을 포함한다.
당해 문맥에서, 5-HT6 수용체 리간드에 의한 영향에 반응하는 질환/장애는 5-HT6 수용체 기능의 조절에 의해 영향을 받는 질환/장애로서 이해된다. 이러한 조절은 5-HT6 수용체 리간드, 즉, 5-HT6 수용체에 결합하여 5-HT6 수용체의 기능에 영향을 미치는 화합물에 의해 달성된다.
본 발명에 따라, 처음에 언급된 의미를 갖는 화학식 I의 하나 이상의 화합물은 상기 언급된 적응증을 치료하는데 사용된다. 단, 기재된 구성의 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 이들이 하나 이상의 비대칭 중심, 다치환된 환 또는 이중 결합을 갖는 경우, 상이한 공간적 배열로 또는 상이한 토토머로서 존재할 수 있으며, 또한 에난티오머 혼합물, 특히 라세미체, 부분입체이성체 혼합물 및 토토머 혼합물을 사용하는 것이 가능하지만, 바람직하게는 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 염 및/또는 이의 N-옥사이드의 각각 필수적으로 순수한 에난티오머, 부분입체이성체 및 토토머를 사용하는 것이 가능하다.
또한 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 특히 생리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염을 사용하는 것이 가능하다. 적합한 생리학적으로 허용되는 유기 및 무기 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, C1-C4-알킬설폰산, 예를 들면, 메탄설폰산, 방향족 설폰산, 예를 들면, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 타르타르산, 아디프산 및 벤조산이다. 기타 사용가능한 산은 문헌[참조: Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 ff., Birkhauser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966]에 기재되어 있다.
또한 화학식 I의 화합물이 염기성 질소 원자, 예를 들면, 피리디닐 치환체의 질소 원자를 함유하는 경우, 화학식 I의 화합물의 N-옥사이드를 사용하는 것이 가능하다.
상기 변수의 정의, 예를 들면, 용어 할로겐에서 언급된 유기 잔기는 개별적인 그룹 구성원의 개별적인 열거에 대한 집합적인 용어이다. 접두사 Cn-Cm는 각각의 경우 그룹에서 탄소 원자의 가능한 수를 지시한다.
용어 "할로겐"은 각각의 경우 불소, 브롬, 염소 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬을 나타낸다.
본원 및 C1-C6-할로알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬-설피닐, C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬카보닐아미노, C3-C6-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 아릴-C1-C4-알킬 또는 헤트아릴-C1-C4-알킬의 알킬 잔기에서 사용된 용어 "C1-C6-알킬"은 각각의 경우 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타낸다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸-프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸-부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸-부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸-프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필이다.
본원 및 C1-C6-할로알콕시, C1-C6-할로알킬티오, C1-C6-할로알킬설피닐, C1-C6-할로알킬설포닐, C1-C6-할로알킬카보닐 또는 C1-C6-할로알킬카보닐아미노의 할로알킬 잔기에서 사용된 용어 "C1-C6-할로알킬"은 각각의 경우 당해 그룹의 수소 원자가 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐 원자로 교체된 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타낸다. 바람직한 할로알킬 잔기는 C1-C4-할로알킬로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 C1-C2-할로알킬, 예를 들면, 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-클로로에틸, 1-브롬에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2디클로로-2-플루오르에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸 등으로부터 선택된다.
용어 "C1-C6-하이드록시알킬"은 수소 원자 중 하나가 2-하이드록시에틸 또는 3-하이드록시프로필에서와 같이 하이드록시 그룹으로 교체된 탄소수 1 내지 6, 특히 탄소수 1 내지 4(= C1-C4 하이드록시알킬), 특히 탄소수 1 내지 3(= C1-C3 하이드록시알킬)의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다.
본원 및 C3-C6-사이클로알킬-C1-C4-알킬 및 C3-C6-할로사이클로알킬의 사이클로알킬 잔기에서 사용된 용어 "C3-C6-사이클로알킬"은 각각의 경우 탄소수 3 내지 6의 지환족 라디칼, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 나타낸다. 사이클로알킬 라디칼은 치환되지 않거나 1개, 2개, 3개 또는 4개의 C1-C4-알킬 라디칼, 바람직하게는 메틸 라디칼을 가질 수 있다. 하나의 알킬 라디칼은 바람직하게는 1-메틸사이클로프로필 또는 1-메틸사이클로부틸과 같이 사이클로알킬 라디칼의 1 위치에 위치한다.
본원 및 C3-C6-할로알케닐 및 아릴-C2-C4-알케닐의 알케닐 잔기에서 사용된 용어 "C2-C6-알케닐"은 각각의 경우 탄소수 2, 3, 4, 5 또는 6의 단일 불포화 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 비닐, 알릴(2-프로펜-1-일), 1-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 메탈릴(2-메틸프로프-2-엔-1-일), 2-부텐-1-일, 3-부텐-1-일, 2-펜텐-1-일, 3-펜텐-1-일, 4-펜텐-1-일, 1-메틸-부트-2-엔-1-일, 2-에틸프로프-2-엔-1-일 등을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 각각의 경우 페닐 및 포화 또는 불포화 5원 또는 6원의 카보사이클릭 환에 융합된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 카보사이클릭 라디칼, 예를 들면, 나프틸, 1,2-디하이드로나프틸, 1,2,3,4-테트라-하이드로나프틸, 인데닐 또는 인다닐을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "헤트아릴"은 각각의 경우 환 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원의 헤테로방향족 라디칼, 및 페닐 환 또는 5원 또는 6원의 헤테로방향족 라디칼에 융합된 포화 또는 불포화 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사이클릭 라디칼을 나타내고, 여기서 헤테로사이클릭 환은 환 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함한다.
5원 또는 6원의 헤테로방향족 라디칼의 예는 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 피라지닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 3- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 3- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 2- 또는 5-[1,3,4]옥사디아졸릴, 4- 또는 5-(1,2,3-옥사-디아졸)일, 3- 또는 5-(1,2,4-옥사디아졸)일, 2- 또는 5-(1,3,4-티아디아졸)일, 2- 또는 5-(1,3,4-티아-디아졸)일, 4- 또는 5-(1,2,3-티아디아졸)일, 3- 또는 5-(1,2,4-티아디아졸)일 1H-, 2H- 또는 3H-1,2,3-트리아졸-4-일, 2H-트리아졸-3-일, 1H-, 2H-, 또는 4H-1,2,4-트리아졸릴 및 1H- 또는 2H-테트라졸릴을 포함한다.
페닐 환에 융합된 포화 또는 불포화 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 환의 예는 벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사티아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤족사지닐, 디하이드로벤족사지닐, 신놀리닐, 이소신놀리닐, 테트라하이드로이소신놀리닐, 크로메닐, 크로마닐, 2,3-디하이드로인돌릴, 디하이드로이소인돌릴, 벤조모르폴리닐 등을 포함하고, 이는 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 상기 언급된 라디칼 Ra를 가질 수 있다. 헤트아릴 라디칼에 융합된 이들은 포화 또는 불포화 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 환의 임의의 환 원자를 통하거나 융합된 페닐 잔기의 탄소 원자를 통하여 잔여 분자(보다 정확히는 설포닐 그룹)에 결합될 수 있다.
5원 또는 6원의 헤테로방향족 라디칼에 융합된 포화 또는 불포화 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 환의 예는 그 중에서도 특히 푸리닐, 1,8-나프티리딜, 프테리딜, 피리도[3,2-d]피리미딜, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디하이드로피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐 또는 피리도이미다졸릴을 포함한다.
용어 "포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환"은 각각의 경우 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 7원의 사이클릭 라디칼을 나타낸다. 이러한 포화 또는 불포화 3원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환의 예는 포화 또는 불포화, 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환을 포함한다. 이들의 예는, 상기 정의된 5원 또는 6원의 헤테로방향족 라디칼과 별개로, 아지리딜, 디아지리디닐, 옥시라닐, 아제티디닐, 아제티닐, 디- 및 테트라하이드로푸라닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥소피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥소-옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 옥소티오모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐 등을 포함한다.
"N-결합된 5원 내지 7원의 포화 헤테로사이클"의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐 또는 헥사하이드로디아제피닐, 특히 피페리디닐 및 모르폴리닐이다.
5-HT6 수용체에 결합하는 능력에 관해서는 변수 A, n, R1, R2, X1, X2, Y1, Y2 및 Y3이 하기 의미를 갖는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 측면, 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 변수의 바람직한 의미, 화학식 I의 바람직한 화합물 및 본 발명에 따른 방법 또는 용도의 바람직한 양태에 관하여 하기에서 기재된 점은 각각의 경우 이들 자체 또는 이의 배합물에 적용된다.
A가 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴 또는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤트아릴이고, 여기서 사이클릭 라디칼 A는 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 상기 정의된 바와 같은 치환체 Ra를 가질 수 있는 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 바람직하게는 A는 페닐, 나프틸, 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사지닐, 벤조티아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조모르폴리닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디하이드로피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐 또는 인다닐로 이루어진 그룹, 특히 페닐, 나프틸, 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사지닐, 벤조티아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조모르폴리닐 또는 인다닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 사이클릭 라디칼 A는 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 치환체 Ra를 가질 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태는 A가 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 치환체 Ra를 가질 수 있는 페닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
A가 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 치환체 Ra를 가질 수 있는 페닐이고, 여기서 치환체 Ra는 결합 위치에 대하여 오르토 및/또는 메타 위치에서 페닐 환에 결합된 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 치환체 A가 메타 위치에서 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 매우 바람직하다.
또한 라디칼 Ra가 서로 독립적으로 할로겐, CN, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C3-C6-사이클로알킬, 옥사졸릴, 페닐 및 페녹시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 마지막으로 언급된 2개의 라디칼에서 페닐 라디칼은 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 가질 수 있는 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 서로 독립적으로 할로겐, CN, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및 C3-C6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 라디칼 Ra가 보다 바람직하다.
치환체 Ra 중 하나는 또한 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개, 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 포함하는 포화 또는 불포화 3원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환일 수 있고, 예로서 아지리딜, 디아지리디닐, 옥시라닐, 아제티디닐, 아제티닐, 디- 및 테트라하이드로푸라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 옥소피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥소-옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 옥소티오모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐, 바람직하게는 피롤리닐, 모르폴리닐, 피리딜 및 티아졸릴을 포함한다.
이러한 바람직한 치환체 A의 예는 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2-톨릴, 3-톨릴, 2-이소프로필페닐, 3-이소프로필페닐, 2-디플루오로메틸페닐, 3-디플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 비페닐-2-일, 비페닐-3-일, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 2-디플루오로메톡시페닐, 3-디플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 2-페녹시페닐, 3-페녹시페닐, 4-(옥사졸-5-일)-페닐, 3-(피롤리딘-1-일)페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 6-모르폴리닐피리딘-3-일, 6-페녹시피리딘-3-일, 티엔-2-일, 5-메틸티엔-2-일, 5-(피리딘-2-일)티엔-2-일, 5-(2-메틸티아졸-4-일)-티엔-2-일, 5-클로로-3-메틸-벤조[b]티엔-2-일, 2-메틸티아졸-5-일, 2,4-디메틸티아졸-5-일, 4-메틸티아졸-2-일, 5-메틸티아졸-2-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 1-메틸이미다졸-4-일, 벤조티아졸-7-일, 4-메틸벤조-모르폴린-8-일, 퀴놀린-8-일, 5-메틸피리딘-2-일, 2-모르폴린-4-일피리딘-3-일, 4-플루오로-3-(옥사졸-4-일)-페닐, 퀴놀린-6-일, 6-클로로이미다조[2,1-b]티아졸-5-일, 4-메틸-3,4-디하이드로피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일, 이소퀴놀린-4-일 및 2,1,3-벤족스디아졸-4-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
치환체 A의 매우 바람직한 예는 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-클로로로페닐, 3-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2-디플루오로메틸페닐, 3-디플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2-디플루오로메톡시페닐, 3-디플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐 및 3-트리플루오로메톡시페닐이다.
또한 치환체 Rx1, Rx3 및 Rx4가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 보다 바람직하게는 Rx1, Rx3 및 Rx4는 수소, 할로겐 및 CN으로부터 선택된다. 특히 Rx1은 수소 또는 할로겐, 예를 들면, 불소 또는 염소이고, Rx3 및 Rx4는 수소이다. 가장 바람직하게는 Rx1, Rx3 및 Rx4는 수소이다.
화학식 I의 화합물에서 치환체 Rx2는 바람직하게는 수소 또는 C1-C4-알킬이다.
화학식 I의 화합물에서 치환체 Ry는 바람직하게는 수소, 할로겐, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는 Ry는 수소 또는 할로겐이다. 가장 바람직하게는 Ry는 수소이다.
화학식 I의 화합물에서 라디칼 R1은 바람직하게는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 C3-C6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는 라디칼 R1은 수소이다.
화학식 I의 화합물에서 라디칼 R2는 바람직하게는 C1-C4-알킬이다. 보다 바람직하게는 R2는 메틸이다.
화합물(I)의 아제티딘 잔기, 즉 화학식
Figure 112009064750465-PCT00008
의 잔기(여기서, n 및 R2은 상기 정의된 바와 같고, *는 R1에 대한 결합 또는 방향족 환을 나타낸다)는 각각 바람직하게는 화학식 AZ.1, AZ.2, AZ.3, AZ.4 및 AZ.5의 잔기로부터 선택된다.
Figure 112009064750465-PCT00009
보다 바람직하게는 아제티딘 잔기는 AZ.1이다. 따라서, n은 바람직하게는 0이다.
본 발명의 제1 양태에 따라, 화학식 I의
Figure 112009064750465-PCT00010
는 단일 결합이다. 당해 양태에서, 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 화학식 I.A.1 내지 I.A.6의 화합물로부터 선택되고,
여기서, 라디칼 A, R1, R2, n 및 Rx2는 상기 기재된 의미 중 하나이고, Rx3 및 Rx3'은 서로 독립적으로 상기 Rx3에 기재된 의미 중 하나이고, Rx4 및 Rx4'는 서로 독립적으로 상기 Rx4에 기재된 의미 중 하나이고, Ry, Ry' 및 Ry"는 서로 독립적으로 상기 Ry에 기재된 의미 중 하나이다.
화학식 I.A.1의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I.A.1 내지 I.A.6의 화합물에서 라디칼 R1은 바람직하게는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 C3-C6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는 라디칼 R1은 수소이다.
화학식 I.A.1 내지 I.A.6의 화합물에서 라디칼 R2는 바람직하게는 C1-C4-알킬이다. 보다 바람직하게는 R2는 메틸이다.
화학식 I.A.1 내지 I.A.6의 화합물에서 아제티딘 잔기는 바람직하게는 화학식 AZ.1, AZ.2, AZ.3, AZ.4 및 AZ.5의 잔기로부터 선택된다.
Figure 112009064750465-PCT00012
보다 바람직하게는 아제티딘 잔기는 AZ.1이다. 따라서, n은 바람직하게는 0이다.
본 발명의 바람직한 양태는 A가 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 치환체 Ra를 가질 수 있는 페닐인 화학식 I.A.1 내지 I.A.6의 화합물에 관한 것이다.
A가 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 치환체 Ra를 가질 수 있는 페닐이고, 여기서 치환체 Ra는 결합 위치에 대해 오르토 및/또는 메타 위치에서 페닐 환에 결합된 화학식 I.A.1 내지 I.A.6의 화합물이 바람직하다. 치환체 A가 메타 위치에서 치환된 페닐인 화학식 I.A.1 내지 I.A.6의 화합물이 특히 바람직하다.
또한 라디칼 Ra가 서로 독립적으로 할로겐, CN, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C3-C6-사이클로알킬, 옥사졸릴, 페닐 및 페녹시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 마지막으로 언급된 2개의 라디칼에서 페닐 라디칼은 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 가질 수 있는 화학식 I.A.1 내지 I.A.6의 화합물이 바람직하다. 라디칼 Ra가 서로 독립적으로 할로겐, CN, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및 C3-C6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I.A.1 내지 I.A.6의 화합물이 보다 바람직하다.
또한 치환체 Rx3 및 Rx4가 서로 독립적으로 수소로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 카보닐 그룹을 형성하는 화학식 I.A.1 내지 I.A.6의 화합물이 바람직하다. 가장 바람직하게는 Rx3 및 Rx4는 수소이다.
또한 치환체 Rx3' 및 Rx4'가 서로 독립적으로 수소로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 카보닐 그룹을 형성하는 화학식 I.A.1 내지 I.A.4의 화합물이 바람직하다. 가장 바람직하게는 Rx3' 및 Rx4'는 수소이다.
화학식 I.A.2, I.A.3, I.A.5 및 I.A.6의 화합물에서 치환체 Rx2는 바람직하게는 수소 또는 C1-C4-알킬이다.
화학식 I.A.1 내지 I.A.6의 화합물에서 치환체 Ry, Ry' 및 Ry"는 바람직하게는 수소, 할로겐, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는 Ry, Ry' 및 Ry"는 수소 또는 할로겐이다. 가장 바람직하게는 Ry, Ry' 및 Ry"는 수소이다.
화학식 I.A.1 내지 I.A.6에서 치환체 A의 매우 바람직한 예는 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-클로로로페닐, 3-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2-디플루오로메틸페닐, 3-디플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2-디플루오로메톡시페닐, 3-디플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐 및 3-트리플루오로메톡시페닐이다.
본 발명의 제2 양태에 따라 화학식 I에서
Figure 112009064750465-PCT00013
는 이중 결합이다. 당해 양태에서 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 화학식 I.B.1 내지 I.B.8의 화합물로부터 선택되고,
Figure 112009064750465-PCT00014
여기서, 라디칼 A, R1, R2 및 n은 상기 기재된 의미 중 하나이고, Rx1 및 Rx1'은 서로 독립적으로 상기 Rx1에 기재된 의미 중 하나이고, Ry, Ry' 및 Ry"은 서로 독립적으로 상기 Ry에 기재된 의미 중 하나이다.
화학식 I.B.1의 화합물이 특히 바람직하다.
또한 화학식 I.B.5의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I.B.1 내지 I.B.8의 화합물에서 라디칼 R1은 바람직하게는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 C3-C6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는 라디칼 R1은 수소이다.
화학식 I.B.1 내지 I.B.8의 화합물에서 라디칼 R2는 바람직하게는 C1-C4-알킬이다. 보다 바람직하게는 R2는 메틸이다.
화학식 I.B.1 내지 I.B.8의 화합물에서 아제티딘 잔기는 바람직하게는 화학식 AZ.1, AZ.2, AZ.3, AZ.4 및 AZ.5의 잔기로부터 선택된다.
Figure 112009064750465-PCT00016
보다 바람직하게는 아제티딘 잔기는 AZ.1이다. 따라서, n은 바람직하게는 0이다.
본 발명의 바람직한 양태는 A가 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 치환체 Ra를 가질 수 있는 페닐인 화학식 I.B.1 내지 I.B.8의 화합물에 관한 것이다.
A가 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 치환체 Ra를 가질 수 있는 페닐이고, 여기서 치환체 Ra는 결합 위치에 대해 오르토 및/또는 메타 위치에서 페닐 환에 결합된 화학식 I.B.1 내지 I.B.8의 화합물이 바람직하다. 치환체 A가 메타 위치에서 치환된 페닐인 화학식 I.A.1 내지 I.A.6의 화합물이 매우 바람직하다.
또한 라디칼 Ra가 서로 독립적으로 할로겐, CN, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C3-C6-사이클로알킬, 옥사졸릴, 페닐 및 페녹시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 마지막으로 언급된 2개의 라디칼에서 페닐 라디칼은 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 가질 수 있는 화학식 I.B.1 내지 I.B.8의 화합물이 바람직하다. 라디칼 Ra가 서로 독립적으로 할로겐, CN, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및 C3-C6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I.A.1 내지 I.A.6의 화합물이 보다 바람직하다.
또한 치환체 Rx1 및 Rx1'이 서로 독립적으로 수소, 할로겐, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I.B.1 내지 I.B.3 및 I.B.5 내지 I.B.8의 화합물이 바람직하다. 보다 바람직하게는 Rx1 및 Rx1'은 수소, 할로겐 및 CN으로부터 선택된다. 특히 화학식 I.B.1, I.B.2, I.B.5, I.B.6 및 I.B.8에서 Rx1은 수소인 반면, 화학식 I.B.3 및 I.B.7에서 Rx1은 수소 또는 할로겐, 예를 들면, 불소 또는 염소이다. 화학식 I.B.1 및 I.B.5에서 Rx1'은 특히 수소 또는 할로겐, 예를 들면, 불소 또는 염소이다. 가장 바람직하게는 Rx1 및 Rx1'은 수소이다.
화학식 I.A.2, I.A.3, I.A.5 및 I.A.6의 화합물에서 치환체 Rx2는 바람직하게는 수소 또는 C1-C4-알킬이다.
화학식 I.B.1 내지 I.B.8의 화합물에서 치환체 Ry, Ry' 및 Ry"는 바람직하게는 수소, 할로겐, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는 Ry, Ry' 및 Ry"는 수소 또는 할로겐이다. 가장 바람직하게는 Ry, Ry' 및 Ry"는 수소이다.
화학식 I.B.1 내지 I.B.8에서 치환체 A의 매우 바람직한 예는 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-클로로로페닐, 3-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2-디플루오로메틸페닐, 3-디플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2-디플루오로메톡시페닐, 3-디플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐 및 3-트리플루오로메톡시페닐이다.
화학식 I.A.1, I.A.2, I.A.3, I.A.4, I.A.5, I.A.6, I.B.1, I.B.2, I.B.3, I.B.4, I.B.5, I.B.6, I.B.7 및 I.B.8에 의해 대표되는 바람직한 화합물의 예는 변수 A 및 (R2)n이 표 A의 1 내지 330행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 표 1 내지 28에 열거된 개별적인 화합물이다.
표 1.
Ry, Ry', Ry ", Rx3, Rx4, Rx3' 및 Rx4'가 각각 수소이고, 변수 A, R1 및 (R2)n이 표 A의 1 내지 330행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.A.1의 화합물(화합물 I.1 내지 I.330).
표 A.
Figure 112009064750465-PCT00017
Figure 112009064750465-PCT00018
Figure 112009064750465-PCT00019
Figure 112009064750465-PCT00020
Figure 112009064750465-PCT00021
Figure 112009064750465-PCT00022
Figure 112009064750465-PCT00023
Figure 112009064750465-PCT00024
Figure 112009064750465-PCT00025
Figure 112009064750465-PCT00026
표 2.
Ry, Ry', Ry ", Rx2, Rx3 및 Rx4가 각각 수소이고, 변수 A, R1 및 (R2)n이 표 A의 1 내지 330행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.A.2의 화합물(화합물 I.331 내지 I.660).
표 3.
Ry, Ry', Ry ", Rx2, Rx3 및 Rx4가 각각 수소이고, 변수 A, R1 및 (R2)n이 표 A의 1 내지 330행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.A.3의 화합물(화합물 I.661 내지 I.990).
표 4.
Ry, Ry', Rx3, Rx4, Rx3' 및 Rx4'가 각각 수소이고, 변수 A, R1 및 (R2)n이 표 A의 1 내지 330행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.A.4의 화합물(화합물 I.991 내지 I.1320).
표 5.
Ry, Ry', Rx2, Rx3 및 Rx4가 각각 수소이고, 변수 A, R1 및 (R2)n이 표 A의 1 내지 330행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.A.5의 화합물(화합물 I.1321 내지 I.1650).
표 6.
Ry, Ry', Rx2, Rx3 및 Rx4가 각각 수소이고, 변수 A, R1 및 (R2)n이 표 A의 1 내지 330행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.A.6의 화합물(화합물 I.1651 내지 I.1980).
표 7.
Ry, Ry', Ry ", Rx1 및 Rx1'가 각각 수소이고, 변수 A, R1 및 (R2)n이 표 A의 1 내지 330행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.B.1의 화합물(화합물 I.1981 내지 I.2310).
표 8.
Ry, Ry', Ry " 및 Rx1이 각각 수소이고, 변수 A, R1 및 (R2)n이 표 A의 1 내지 330행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.B.2의 화합물(화합물 I.2311 내지 I.2640).
표 9.
Ry, Ry', Ry " 및 Rx1이 각각 수소이고, 변수 A, R1 및 (R2)n이 표 A의 1 내지 330행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.B.3의 화합물(화합물 I.2641 내지 I.2970).
표 10.
Ry, Ry' 및 Ry "가 각각 수소이고, 변수 A, R1 및 (R2)n이 표 A의 1 내지 330행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.B.4의 화합물(화합물 I.2971 내지 I.3300).
표 11.
Ry, Ry', Rx1 및 Rx1'이 각각 수소이고, 변수 A, R1 및 (R2)n이 표 A의 1 내지 330행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.B.5의 화합물(화합물 I.3301 내지 I.3630).
표 12.
Ry, Ry' 및 Rx1이 각각 수소이고, 변수 A, R1 및 (R2)n이 표 A의 1 내지 330행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.B.6의 화합물(화합물 I.3631 내지 I.3960).
표 13.
Ry, Ry' 및 Rx1이 각각 수소이고, 변수 A, R1 및 (R2)n이 표 A의 1 내지 330행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.B.7의 화합물(화합물 I.3961 내지 I.4290).
표 14.
Ry 및 Rx1이 각각 수소이고, 변수 A, R1 및 (R2)n이 표 A의 1 내지 330행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.B.8의 화합물(화합물 I.4291 내지 I.4620).
표 15.
Ry, Ry', Ry", Rx3' 및 Rx4'가 각각 수소이고, Rx3 및 Rx4가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 카보닐 그룹을 형성하고, 변수 A, R1 및 (R2)n이 표 A의 1 내지 330행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.A.1의 화합물(화합물 I.4621 내지 I.4950).
표 16.
Ry, Ry', Ry" 및 Rx2가 각각 수소이고, Rx3 및 Rx4가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 카보닐 그룹을 형성하고, 변수 A, R1 및 (R2)n이 표 A의 1 내지 330행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.A.2의 화합물(화합물 I.4951 내지 I.5280).
표 17.
Ry, Ry', Rx3' 및 Rx4'가 각각 수소이고, Rx3 및 Rx4가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 카보닐 그룹을 형성하고, 변수 A, R1 및 (R2)n이 표 A의 1 내지 330행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.A.4의 화합물(화합물 I.5281 내지 I.5610).
표 18.
Ry, Ry' 및, Rx2가 각각 수소이고, Rx3 및 Rx4가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 카보닐 그룹을 형성하고, 변수 A, R1 및 (R2)n이 표 A의 1 내지 330행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.A.5의 화합물(화합물 I.5611 내지 I.5940).
표 19.
Ry, Ry', Ry", Rx3 및 Rx4가 각각 수소이고, Rx3' 및 Rx4'가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 카보닐 그룹을 형성하고, 변수 A, R1 및 (R2)n이 표 A의 1 내지 330행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.A.1의 화합물(화합물 I.5941 내지 I.6270).
표 20.
Ry, Ry', Ry" 및 Rx2가 각각 수소이고, Rx3 및 Rx4가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 카보닐 그룹을 형성하고, 변수 A, R1 및 (R2)n이 표 A의 1 내지 330행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.A.3의 화합물(화합물 I.6271 내지 I.6600).
표 21.
Ry, Ry', Rx3 및 Rx4가 각각 수소이고, Rx3' 및 Rx4'가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 카보닐 그룹을 형성하고, 변수 A, R1 및 (R2)n이 표 A의 1 내지 330행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.A.4의 화합물(화합물 I.6601 내지 I.6930).
표 22.
Ry, Ry' 및 Rx2가 각각 수소이고, Rx3 및 Rx4가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 카보닐 그룹을 형성하고, 변수 A, R1 및 (R2)n이 표 A의 1 내지 330행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.A.6의 화합물(화합물 I.6931 내지 I.7260).
표 23.
Ry, Ry' 및 Ry"가 각각 수소이고, 각각 Rx3 및 Rx4, Rx3' 및 Rx4'가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 카보닐 그룹을 형성하고, 변수 A, R1 및 (R2)n이 표 A의 1 내지 330행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.A.1의 화합물(화합물 I.7261 내지 I.7590).
표 24.
Ry 및 Ry'가 각각 수소이고, 각각 Rx3 및 Rx4, Rx3' 및 Rx4'가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 카보닐 그룹을 형성하고, 변수 A, R1 및 (R2)n이 표 A의 1 내지 330행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.A.4의 화합물(화합물 I.7591 내지 I.7920).
표 25.
Ry, Ry', Ry " 및 Rx1가 각각 수소이고, Rx1'가 염소이고, 변수 A, R1 및 (R2)n이 표 A의 1 내지 330행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.B.1의 화합물(화합물 I.7921 내지 I.8250).
Ry, Ry', Ry " 및 Rx1가 각각 수소이고, Rx1'가 불소이고, 변수 A, R1 및 (R2)n이 표 A의 1 내지 330행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.B.1의 화합물(화합물 I.8251 내지 I.8580).
Ry, Ry' 및 Rx1가 각각 수소이고, Rx1'가 염소이고, 변수 A, R1 및 (R2)n이 표 A의 1 내지 330행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.B.5의 화합물(화합물 I.8581 내지 I.8910).
Ry, Ry' 및 Rx1가 각각 수소이고, Rx1'가 불소이고, 변수 A, R1 및 (R2)n이 표 A의 1 내지 330행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.B.1의 화합물(화합물 I.8911 내지 I.9240).
본 발명의 화합물 I은 하기 합성 경로 A, B 및 C에 기재된 바와 같이 수득할 수 있다.
1. 일반적인 합성 경로
Figure 112009064750465-PCT00027
반응식 1에서, R1'은 수소와 상이한 라디칼 R1 또는 적합한 N-보호 그룹, 예를 들면, Boc이고, Hal 및 Hal'은 할로겐, 특히 Br 또는 I이다. 반응식 1에 따라, 할로겐 화합물(II)을 문헌[참조: Tetrahedron 1987, 43, 2203-2212; J. Org. Chem. 1988, 53, 2390-2392]에 기재된 방법에 따라 유기아연 시약으로 전환시킨 다음, 적절한 바이사이클릭 할로 화합물(III)과 Pd(0)-매개된 교차 커플링 반응으로 아제티딘 치환된 화합물(I')을 문헌[참조: Synlett 1998, 4, 379-380; J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12527-12530]에 기재된 방법과 동일하게 수득한다. 대안적으로, 즉시 발생된 유기아연 시약은 예를 들면, CuCn*2LiCl에 의한 금속교환 반응 및 화학식 III의 화합물과 후속적인 반응을 통해 화학식 I'의 화합물로 전환시킬 수 있다. 아제티딘 잔기의 유리 아미노 관능기는 N-R1'-결합의 개열로 재생될 수 있고(예를 들면, Boc 카바메이트의 경우에서 트리플루오로아세트산에 의해), 후속적으로 적절한 아실 클로라이드과의 반응에 의해 아미드로 전환될 수 있다.
수득된 설폰아미드(I')에서 라디칼 R1'이 목적하는 라디칼 R1이 아니라 이의 전구체인 경우, 화합물을 하기 기재된 바와 같이 개질하여 목적하는 치환체 R1을 수득할 수 있다. 전구체는 용이하게 제거될 수 있고 목적하는 그룹 R1에 의해 교제될 수 있거나, R1로 개질될 수 있는 라디칼이다. 또한 전구체는 N-보호 그룹(PG), 예를 들면, 부틸옥시카보닐(Boc)일 수 있다.
R1'이 알릴인 경우, 알릴 그룹을 개열하여 R1'이 수소인 화합물을 수득할 수 있다. 알릴 그룹의 개열은, 예를 들면, 유리하게는 포스핀 리간드, 예를 들면, 트리아릴포스핀, 예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리알킬포스핀, 예를 들면, 트리부틸포스핀, 및 사이클로알킬포스핀, 예를 들면, 트리사이클로헥실포스핀, 및 특히 포스핀 킬레이트 리간드, 예를 들면, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 또는 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄과 배합물로서, 촉매량의 팔라듐(0) 화합물 또는 반응 조건하에 팔라듐(0) 화합물을 형성할 수 있는 팔라듐 화합물, 예를 들면, 팔라 듐 디클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)의 존재하에 화합물(I'-1)[R' = 알릴]과 알릴 포획제, 예를 들면, 머캅토벤조산 또는 1,3-디메틸바르비투르산의 반응으로 문헌에 공지된 방법을 사용하여 달성한다(머캅토벤조산의 존재하에 N-알릴의 제거에 관해서는 제WO 94/24088호를 참조하고, 1,3-디메틸바르비투르산의 존재하에 제거에 관해서는 문헌[참조: J. Am. Chem. Soc. 2001, 123(28), pp. 6801-6808 및 J. Org. Chem. 2002, 67(11) pp. 3718-3723]를 참조한다). 대안적으로, N-알릴의 개열은 또한 문헌[참조: J. Chem. Soc., Perkin Transaction I: Organic and Bio-organic Chemistry 1999(21) pp. 3089-3104 및 Tetrahedron Asymmetry 1997, 8(20), pp. 3387 - 3391]에 공지된 방법을 사용하여 로듐 화합물, 예를 들면, 트리스(트리페닐포스핀)클로로로듐(I)의 존재하에 반응으로 수행할 수 있다.
R'이 벤질인 경우, 또한 당해 치환체를 개열하여 R'이 H인 화합물(I'-1)을 수득할 수 있다. 개열을 위한 반응 조건은 당해 분야에 알려져 있다. 전형적으로, 벤질 그룹을 적합한 Pd 촉매, 예를 들면, 탄소 상 Pd 또는 팔라듐 수산화물의 존재하에 수소화 반응으로 제거한다.
R1'은 또한 보호 그룹일 수 있다. 보호 그룹을 제거하여 R'이 H인 화합물(I'-1)을 수득할 수 있다. 적합한 보호 그룹은 당해 분야에 알려져 있고, 예를 들면, 3급-부톡시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(Cbz), 9-플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc), 트리페닐메틸(Trt) 및 니트로벤젠설페닐(Nps)로부터 선택된다. 바람직한 보호 그룹은 Boc이다. 보호 그룹은 공지된 방법으로, 예를 들면, 보호된 아민 을 산, 예를 들면, 할로겐 산, 예를 들면, HCl 또는 HBr, 포름산 또는 트리플루오로아세트산을 처리하거나, 임의로 Pd 촉매의 존재하에 수소화시켜 제거할 수 있다.
그 다음, R1'이 H인 수득된 화합물을 공지된 방식으로 알킬화의 관점에서 화합물 R1-X과 반응시킬 수 있다. 당해 화합물에서, R1은 C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬 또는 C3-C6-사이클로알킬-C1-C4-알킬이고, X는 친핵적으로 치환가능한 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐, 트리플루오로메틸설포네이트, 알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 알킬 설페이트 등이다. 알킬화에 필요한 반응 조건은, 예를 들면, 문헌[참조: Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(7), pp. 2443-2446 및 2002, 12(5), pp. 1917-1919]에 적절하게 기재되어 있다.
알킬화는 또한 환원성 아민화의 관점에서 환원제의 존재하에, 예를 들면, 보로하이드라이드, 예를 들면, 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드의 존재하에 R1'이 H인 화합물(I')과 적합한 케톤 또는 알데히드의 반응으로 달성할 수 있다. 당업자는, 예를 들면, 문헌[참조: Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(5), pp. 795-798 및 12(7) pp. 1269-1273]의 환원성 아민화에 필요한 반응 조건을 잘 알고 있다.
R1'이 수소인 경우, 수득된 설폰아미드(I'-1)를 아실 할라이드와 추가로 반 응시켜 R1'이 C1-C3-알킬카보닐인 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 이들 화합물에서 카보닐 그룹을 디보란으로 환원시켜 R1이 C2-C4-알킬인 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 또한 카보닐 그룹을 플루오르화제와 반응시켜 R1'이 1,1-디플루오로알킬인 화합물(I)을 수득할 수 있다. 아실화 및 환원은 문헌[참조: Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed. J. Wiley & Sons, New York 1985, p.370 및 373(아실화) 및 p. 1099 f.] 및 당해 출판물에 기재된 문헌에 논의된 표준 방법으로 달성할 수 있다(아실화에 대해서는 또한 문헌[참조: Synth. Commun. 1986, 16, p. 267]을 참조하고, 환원화에 대해서는 또한 문헌[참조: J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, p. 1525]을 참조한다).
화합물(III)의 합성 경로는 반응식 2에 도시한다.
Figure 112009064750465-PCT00028
반응식 1에서 Hal은 할로겐, 특히 Br 또는 I이다. 화학식 III의 설폰아미드 화합물은 화학식 IV의 바이사이클릭 아미노 화합물과 적합한 설폰산 유도체와 반응시켜 수득할 수 있다. 적합한 설폰산 유도체는, 예를 들면, 설포닐 클로라이드 A- SO2Cl이다. 설폰화 반응은 바람직하게는 염기의 존재하에 당해 분야의 표준 방법에 따라 수행한다. 상기 반응식 2에 기재된 반응에서, 설폰화는 설폰아미드 화합물 또는 설폰 에스테르를 각각 제조하는데 통상적인 반응 조건하에 수행되고, 예를 들면, 문헌[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1985 page 444ff 및 인용된 문헌, European J. Org. Chem. 2002(13), pp. 2094-2108, Tetrahedron 2001, 57(27) pp. 5885-5895, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2000, 10(8), pp. 835-838 및 Synthesis 2000(1), pp. 103-108]에 기재된 반응 조건하에 수행한다. 반응은 통상적으로 불활성 용매, 예를 들면, 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 3급-부틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란, 할로탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄, 지방족 또는 지환족 탄화수소, 예를 들면, 펜탄, 헥산 또는 사이클로헥산, 방향족 탄화수소, 예를 들면, 톨루엔, 크실렌, 큐멘 등, 극성 비양자성 용매, 예를 들면, 디메틸포름아미드(DMF), N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 아세토니트릴, 또는 상기 언급된 용매의 혼합물 중에서 수행한다. A-SO2Cl와의 반응은 통상적으로 보조 염기의 존재하에 수행한다. 적합한 염기는 무기 염기, 예를 들면, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 알칼리 금속 수소화물, 예를 들면, 수소화나트륨, 및 유기 염기, 예를 들면, 트리알킬아민, 예를 들면, 트리에틸아민, 또는 피리딘 화합물, 예를 들면, 피리딘, 루티딘 등이다. 후자의 화합물은 동시에 용매로서 제공될 수 있다. 보조 염기는 통상적으로 아미노 화합물(IV)을 기준으로 등몰량 이상으로 사용된다.
설포닐클로라이드 Cl-SO2-A는 시중에서 구입하거나, 표준 합성 방법에 따라 제조할 수 있다. 설포닐클로라이드를 제조하는 하나의 특히 적합한 합성 방법은 문헌[참조: Synthesis 1986, 852-854] 또는 문헌[참조: Tetrahedron Letters 47(2006), 4125-4128]에 기재되어 있다. 설포닐클로라이드는 할로겐화된(프롬화된) 방향족 화합물과 알킬리튬, 예를 들면, n-부틸리튬을 반응시켜 리튬화된 방향족 화합물을 수득하고, 이를 이산화황과 반응시켜 방향족 리튬 설피네이트 화합물을 수득하고, 이를 최종적으로 설푸릴 클로라이드와 반응으로 상응하는 설포닐클로라이드로 전환시켜 제조한다. 또한 설포닐클로라이드는 산성 조건하에서 아질산나트륨에 의한 적합한 아민 전구체 A-NH2의 디아조화 및 아세트산에서 이산화황과의 반응[참조: 반응식(iii); J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26] 또는 염소에 의한 적합한 헤트아릴-티올 HS-A 또는 헤트아릴-벤질-티오에테르 C6H5-CH2-S-A의 산화[참조: Synthesis, 1998, 36-38; J. Am. Chem. Soc., 1950, 74, 4890-92]에 의해 직접 상응하는 설포닐 클로라이드를 제조할 수 있다. 그 이상은 당해 분야에 알려져 있거나 표준 방법으로 제조할 수 있다. 플루오르화된 라디칼 Ra를 함유하는 설포닐클로라이드는 합성 경로, 예를 들면, 적합한 하이드록시 또는 옥소 전구체(예를 들면, 하이드록시 또는 옥소 치환된 라디칼을 갖는 화합물 Cl-SO2-A)와 플루오르화 시약, 예를 들면, DAST(디에틸아미노설퍼트리플루오라이드), 모르폴린-DAST, 데옥소- 플루오르(비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트리플루오라이드), 이시카와(Ishikawa) 시약(N,N-디에틸-(1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로필)아민[참조: Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377])과 반응으로 제조할 수 있다. 보다 통상적으로는, 하이드록시 치환된 라디칼을 갖지만 클로로설포닐 그룹을 갖지 않는 방향족 화합물의 하이드록시 그룹을 이탈 그룹으로 변환시킨 다음, 플루오라이드 이온으로 교체한다[참조: J. Org. Chem., 1994, 59, 2898-22901; Tetrahedron Letters, 1998, 7305-6; J. Org. Chem., 1998, 63, 9587-9589, Synthesis, 1987, 920-21]. 후속적인 클로로설폰산에 의한 직접적인 클로로설포닐화[참조: Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803; J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406] 또는 먼저 설폰산 유도체를 제조한 다음, 예를 들면, 클로로설폰산, 포스포로우스 펜타클로라이드로 설포닐클로라이드를 변형시키는 2 단계 공정[참조: Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828] 등으로 목적하는 설포닐클로라이드를 수득한다[참조: Tetrahedron Letters, 1991, 33,50 7787-7788)].
대안적으로 본 발명의 화합물(I)(각각 화합물(I'))은 반응식 3에 기재된 바와 같이 합성 경로 B를 통해 수득할 수 있다.
Figure 112009064750465-PCT00029
반응식 3에서, 변수 R1', Hal 및 Hal'은 반응식 1 및 2의 내용에 기재된 의미 중의 하나를 갖고, PG는 N-보호 그룹, 예를 들면, 트리이소프로필실릴(TiPS)이다. 화합물(II)과 화합물(IV-PG)의 커플링은 상기 화합물(II) 및 (III)에 기재된 조건하에 수행할 수 있다. 화합물(V)의 보호 그룹 PG의 개열 및 따라서 유리된 아미노 그룹의 화학식 III의 설폰아미드의 합성에 기재된 조건을 사용하는 후속적인 설폰화는 화학식 I'의 화합물을 야기한다.
치환체 A는 상이한 설포닐 클로라이드를 사용하거나 알려진 방법으로 설폰아미드(I')의 형성 후 그룹 A의 치환체를 개질하여 변형될 수 있다. 예를 들면, Ar 그룹의 브롬 치환체를 문헌[참조: Tetrahedron Asym. 1999, 10, 1831]에 기재된 방법에 따라 N-결합딘 피롤리디닐 그룹으로 교체할 수 있다. 이러한 Pd-매개된 커플링은 일반적으로 모든 질소-함유 헤테로사이클, 예를 들면, 아제티디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 등에 적용가능하다. 반응은 또한 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 할로겐, 알킬 또는 플루오르화된 알킬을 갖는 헤테로사이클릭 화합물에 적용가능한다. 그룹 A의 브롬 치환체는 추가 로 적절한 Pd 커플링 촉매, 예를 들면, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)의 존재하에 브로모 화합물이 알케닐 트리부틸 스타네이트와 반응하는 스틸(Stille) 커플링에 따라 이소프로페닐 그룹에 의해 교체될 수 있다[참조: 예를 들면, Tetrahedron, 2003, 59(34), 6545 및 Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(5), 665]. 그 다음, 이소프로페닐 그룹을 알려진 수소화 방법으로 이소프로필 그룹으로 전환할 수 있다. 스틸 커플링 대신 금속교환 반응을 위해 스즈키(Suzuki) 또는 스즈키-미야우라(Suzuki-Miyaura) 커플링도 사용할 수 있다. 당해 경우에, 브로모 화합물을 활성화된 보론산 화합물 또는 이의 유도체, 예를 들면, 알케닐트리플루오로보레이트와 반응시킨다(조건은, 예를 들면, 문헌[참조: J. Org. Chem. 2002, 67, 8424-8429; synthesis 2006, 860-864]을 참조한다).
2. 특정한 합성
2.1
Figure 112009064750465-PCT00030
가 단일 결합인 화합물(I) 및 이의 전구체의 합성
Figure 112009064750465-PCT00031
가 단일 결합인 화학식 I(각각 화학식 I')의 화합물, 특히 융합된 디하이드로-피롤 환을 함유하는 화학식 I의 화합물을, 예를 들면, 하기에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112009064750465-PCT00032
반응식 4에서, R1'은 반응식 1 및 2의 내용에 기재된 의미 중 하나를 갖는다. 바이사이클릭 코어가 융합된 디하이드로-피롤 환인 본 발명에 따른 화합물은 바이사이클릭 코어로서 융합된 피롤 환을 함유하는 상응하는 화합물의 수소화에 의해 제조할 수 있다. 적합한 조건은, 예를 들면, 문헌[참조: Chem. Rev. 1969, 69, 785; The chemistry of indoles, academic press, New York, 1970, 129-135; Hetrocyclic compounds, indoles, Part One, W.J., Ed., Wiley, New York1972, 163-177 또는 Comprehensive Organic Chemistry, I. Flemming, Ed., Pergamon, Oxford, Vol. 8]에 기재되어 있다. 수소화를 위한 표준 조건은, 예를 들면, 불활성 용매, 예를 들면, 메탄올 중에 융합된 피롤 화합물을 용해시키고 이를 과대기압의 H2-압력(예를 들면, 10mbar) 하에 Pd/C의 존재하에 반응시키는 것이다. N-(페닐설포닐)인돌의 환원을 위한 또 다른 방법은 문헌[참조: Tetrahedron Letters, 1989, 30(49), 6833-6836]에 기재되어 있다. 당해 방법에 따라 N-(페닐-설포닐)인돌은 트리플루오로아세트산 중의 나트륨 시아노보로하이드라이드와의 반응으로 상응하는 2,3-디하이드로인돌로 변형될 수 있다. 당해 조건하에 인돌이 아닌 화학 식(I-피롤)의 화합물을 또한 환원시킬 수 있다. 화학식(I-피롤)의 화합물의 광학선택적 수소화를, 예를 들면, 키랄 촉매를 사용하여 문헌[참조: Tetrahedron Assym., 2006, 17, 521-535]에 기재된 조건하에 수득할 수 있다.
2.2 화합물(II) 및 이의 전구체의 합성
화학식 II의 화합물을 하기와 같이 합성할 수 있다.
Figure 112009064750465-PCT00033
1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-올 화합물로부터 출발하여, 아민의 Pd-매개된 탈보호화[참조: Tetrahedron 2002, 58, 9865-9870], 카바메이트 형성 및 후속적인 할로겐화는 Zn 삽입이 허용되는 중간체 인돌 화합물을 발생시킨다[참조: Tetrahedron 1987, 43, 2203-2212; J. Org. Chem. 1988, 53, 2390-2392]. 이로써 수득할 수 있는 유기아연 화합물을 상기 기재된 바와 같이 합성 경로 A 또는 B에 사용할 수 있다. 아제티딘-3-올 화합물의 합성은, 예를 들면, 문헌[참조: J. Med. Chem. 1994, 37, 4195-4210 또는 Helvetica Chimica Acta 1995, 78, 1238-1246]에 기재되어 있다.
3. 에난티오머적으로 순수한 화합물 I의 합성
에난티오머적으로 순수한 화합물(I)을 적합한 이의 전구체에 표준 분해 기술을 적용하여 수득할 수 있다. 예를 들면, 화합물(I')(상기 반응식 1 참조) 또는 화합물(V)(상기 반응식 3 참조)(여기서, R1'은 H 또는 적합한 보호 그룹, 예를 들면, 벤질이다)을 키랄 산, 예를 들면, 타르타르산 또는 이의 유도체와 반응시켜 2개의 부분입체이성체 염을 수득할 수 있다. 이들을 통상적인 방식으로, 예를 들면, 추출 또는 크로마토그래피 방법 또는 바람직하게는 분별 결정화로 분리할 수 있다. 그 다음, 이로써 분리된 부분입체이성체 염을, 염과 적합한 염기를 반응시켜 화합물(I') 또는 (V)의 S- 또는 R-에난티오머를 수득함으로써, 에난티오머적으로 순수한 화합물(I') 또는 (V)로 전환시킨다. 적합한 염기는, 예를 들면, 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면, 수산화칼륨 및 수산화나트륨; 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들면, 수산화마그네슘 및 수산화칼슘; 알칼리 금속 탄산화물, 예를 들면, 탄산나트륨 및 탄산칼륨; 알칼리 토금속 탄산화물, 예를 들면, 탄산마그네슘 및 탄산칼슘; 알칼리 금속 산화물, 예를 들면, 산화나트륨 및 산화칼륨 및 알칼리 토금속 산화물, 예를 들면, 산화마그네슘 및 산화칼슘; 유기 염기, 예를 들면, 알코올레이트, 예를 들면, 나트륨 메탄올레이트, 나트륨 에탄올레이트 또는 나트륨-3급-부탄올레이트; 아민, 예를 들면, 디메틸아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디프로필아민, 트리프로필아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민 등, 및 질소-함유 염기성 헤테로사이클릭 화합물, 예를 들면, 피리딘, 피콜린 및 루티딘이다.
달리 기재하지 않는 경우, 상기 기재된 반응은 일반적으로 용매 중에서 실온 내지 사용된 용매의 끓는 온도의 온도에서 수행한다. 대안적으로, 반응에 필요한 활성화 에너지는, 특히 전이 금속에 의해 촉매되는 반응의 경우에 값으로 입증되는 것, 마이크로웨이브를 사용하여 반응 혼합물에 도입될 수 있다(마이크로웨이브를 사용하는 반응에 대하여 문헌[참조: Tetrahedron 2001, 57, p. 9199 ff. p. 9225 ff. 및, 일반적인 방식, "Microwaves in Organic Synthesis", Andre Loupy(Ed.), Wiley-VCH 2002]를 참조한다).
화합물(I)의 산 부가염은 적절한 경우 유기 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 저급 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 또는 프로판올, 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 메틸 3급-부틸 에테르 또는 디이소프로필 에테르, 케톤, 예를 들면, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤, 에스테르, 예를 들면, 에틸 아세테이트, 이의 혼합물 뿐만 아니라 이와 물의 혼합물 중의 용액 중에서 상응하는 산과 유리 염기의 혼합에 의해 통상적인 방식으로 제조한다.
본 발명의 화합물은 부분적인 효능제 활성을 포함하는 5-HT6 수용체 효능제, 또는 부분적으로 역효능제 활성을 포함하는 5-HT6 수용체 길항제일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 5-HT6 수용체에 대한 놀랍게도 높은 친화력을 갖는다. 본 발명에 따른 화합물의 5-HT6 수용체에 대한 높은 친화력은 원칙적으로 50nM(nmol/l) 미만, 바람직하게는 10nM 미만, 특히 5nM 미만의 매우 낮은 시험관내 수용체 결합 상수(Ki(5-HT6) 값)를 반영한다. 3H-LSD의 치환은, 예를 들 면, 5-HT6 수용체에 대한 결합 친화력을 측정하기 위한 수용체 결합 연구에서 사용할 수 있다.
추가로 화학식 I의 화합물은 다른 수용체, 예를 들면, 도파민 수용체, 아드레날린성 수용체, 무스카린 수용체, 히스타민 수용체, 오피에이트 수용체, 특히 도파민 D2, α1-아드레날린성 및 히스타민 H1 수용체에 대한 이들의 낮은 친화력으로 인해 다른 낮은 선택적 5-HT6 리간드보다 적은 부작용을 발생시키는 높은 선택적 5-HT6 수용체 리간드이다.
예를 들면, 본 발명에 따른 화합물의 5-HT6/D2, 5-HT6/α1-아드레날린성 또는 5-HT6/H1 선택성, 즉 수용체 결합 상수의 Ki(D2)/Ki(5-HT6), Ki(α1-아드레날린성)/Ki(5-HT6) 또는 Ki(H1)/Ki(5-HT6) 비율은 일반적으로 25 이상, 바람직하게는 50 이상, 보다 우수하게는 100 이상이다.
[3H]SCH23390 또는 [125I]스피페론의 교체는 D1, D2 및 D4 수용체에 대한 수용체 결합 연구를 수행하기 위하여 수행할 수 있다.
추가로 화학식 I의 화합물은 이의 구조적 특징 때문에 기타 공지된 5-HT6 수용체 리간드보다 개선된 뇌 침투를 나타내기 쉽다.
이들의 결합 프로파일 때문에, 화합물은 5-HT6 수용체 리간드에 반응하는(또는 5-HT6 수용체 리간드에 의한 치료에 영향을 받기 쉬운) 질환에 사용할 수 있고, 즉 이들은 5-HT6 수용체에 대한 영향 또는 이의 조절이 임상 양상에서의 개선 또는 질환의 치료를 야기하는 이들 의학적 장애 또는 질환의 치료에 효과적이다. 이들 질환의 예는 중추신경계 장애 또는 질환이다.
중추신경계 장애 또는 질환은 척수 및 특히, 뇌에 영향을 주는 장애를 의미하는 것으로 이해된다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "장애"는 일반적으로 병리학적 상태 또는 기능으로서 간주되고, 특정한 징후, 증상 및/또는 기능장애의 형태로 그 자체를 나타낼 수 있는 방해 및/또는 이상현상을 나타낸다. 본 발명에 따른 치료가 개별적인 장애, 즉 이상현상 또는 병리학적 상태에 관한 것일 수 있고, 이는 또한 원인으로서 서로 연결될 수 있는 몇몇의 이상현상이 본 발명에 따라 치료될 수 있는 패턴, 즉 증후군과 배합될 수 있다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 장애는 특히 5-HT6 수용체의 조절에 반응하는 장애이다. 이들은 인지 기능장애, 예를 들면, 기억, 인지 및 학습에서의 결핍, 특히 알츠하이머병과 관련된 결핍, 노화 관련 인지 감퇴 및 경도 인지 손상, 주의력 결핍 장애/과민행동증, 성격 장애, 예를 들면, 정신분열증, 특히 정신분열증과 관련된 인지 결핍, 정서 장애, 예를 들면, 우울증, 불안증 및 강박 신경 장애, 운동 장애, 예를 들면, 파킨슨병 및 간질, 편두통, 수면 장애(일주기율의 방해를 포함), 섭식 장애, 예를 들면, 거식증 및 과식증, 특정한 위장 장애, 예를 들면, 과민선 장 증후군, 신경퇴행과 관련된 질환, 예를 들면, 뇌졸중, 척수 또는 두부 외상 및 두부 손상, 예를 들면, 뇌수종, 약물 중독 및 비만을 포함한다.
중독 질환은 향정신성 물질, 예를 들면, 약제 또는 마취약의 오용으로 인한 정신 장애 및 행동 장애 및 또한 기타 중독 질환, 예를 들면, 도박에 대한 중독(분류되지 않은 경우 충동 조절 장애)을 포함한다. 중독성 물질의 예는 오피오이드(예를 들면, 모르핀, 헤로인 및 코데인), 코카인; 니코틴; 알코올; GABA 클로라이드 채널 컴플렉스와 상호작용하는 물질, 진정제, 수면제 및 신경안정제, 예를 들면, 벤조디아제핀; LSD; 카나비노이드; 정신운동 각성제, 예를 들면, 3,4-메틸렌디옥시-N-메틸암페타민(엑스타시); 암페타민 및 암페타민-유사 물질, 예를 들면, 메틸페니데이트 및 카페인을 포함하는 기타 흥분제이다. 특히 고려 대상이 되는 중독성 물질은 오피오이드, 코카인, 암페타민 또는 암페타민-유사 물질, 니코틴 및 알코올이다.
중독 질환의 치료와 관련하여, 그 자체가 임의의 향정신성 효과를 갖고 있지 않은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. 이들은 또한 본 발명에 따라 사용될 수 있는 화합물이 투여된 후, 랫트를 사용한 시험에서 향정신성 물질, 예를 들면, 코카인의 자가 투여가 감소됨을 관찰할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 본 발명에 따른 화합물은 5-HT6 수용체의 이상 활성에 적어도 부분적으로 기여할 수 있는 원인이 되는 장애를 치료하는데 적합하다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 치료는 특히 상식적인 적당한 의학적 처리하에 바람직하게는 외생적으로 투여된 결합 파트너(리간드)의 5-HT6 수용체에 대한 결합에 의해 영향을 받을 수 있는 이들 장애에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물에 의해 치료될 수 있는 질환은 자주 점진적 발달을 특징으로 하고, 즉 상기 기재된 상태는 시간이 지남에 따라 변화하고, 일반적으로 중증도는 증가하며 상태는 서로 병합될 수 있거나 이미 존재하는 상태들 이외의 다른 상태가 나타날 수 있다.
화학식 I의 화합물은 중추신경계 장애와 관련된 다수의 징후, 증후군 및/또는 기능장애 및, 특히 상기 언급된 상태를 치료하는데 사용될 수 있다. 이들 징후, 증후군 및/또는 기능장애는, 예를 들면, 방해된 현실 관계, 통상적인 사회 기준 또는 삶에 의해 만들어진 요구를 만족시키는 통찰력과 능력의 부족, 기질의 변화, 개별적인 욕구, 예를 들면, 허기, 수면, 갈증 등 및 기분의 변화, 관찰 및 결합 능력의 이상, 인성의 변화, 특히 정서적 불안정, 환각, 자아-장애, 착란, 양가성, 자폐증, 이인증 및 잘못된 지각, 망상, 반복적인 말하기, 공동운동의 부족, 짧은 걸음걸이, 몸통과 팔다리의 구부정한 자세, 진전, 얼굴 표정의 빈약함, 단조로운 말하기, 우울증, 무감정, 저해된 자발성 및 결정성, 빈약한 연상 능력, 불안증, 불안 동요, 말더듬기, 사회공포증, 공황 장애, 의존과 관련된 금단 증상, 손모양 증후군, 자극 및 혼란의 상태, 불쾌감, 운동장애 증후군 및 틱 장애, 예를 들면, 현팅턴 무도병 및 질-드-라-뚜렛 증후군, 현기증 증후군, 예를 들면, 말초 체위성, 회전성 및 진동성 현기증, 멜랑콜리아(melancholia), 히스테리, 히포콘드리증 등을 포함한다.
본 발명의 의미 내에서, 치료는 또한 재발 예방 또는 단계 예방으로서의 예 방적인 치료(예방) 뿐만 아니라 급성 또는 만성 징후, 증상 및/또는 기능장애의 치료를 포함한다. 치료는 증상학적으로, 예를 들면, 증상의 억제를 지향할 수 있다. 이는 단기간 수행될 수 있거나, 중간 기간 이상을 지향할 수 있거나, 예를 들면, 유지 치료법의 맥락에서 장기간 치료일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 중추신경계 질환 치료, 보다 바람직하게는 인지 기능장애의 치료 및 특히, 정신분열증 또는 알츠하이머병과 관련된 인지 기능장애의 치료에 적합하다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 화학식 I의 화합물은 정신 장애 및 이와 관련된 행동 장애를 포함하여, 예를 들면, 향정신성 물질, 예를 들면, 약제, 마취약, 니코틴 또는 알코올의 오용의 원인이 되는 중독 질환의 치료에 특히 적합하다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 화학식 I의 화합물은 영양 장애, 예를 들면, 비만 뿐만 아니라 이와 관련된 질환, 예를 들면, 심혈관 질환, 소화기 질환, 호흡기 질환, 암 또는 2형 당뇨병의 치료에 특히 적합하다.
치료의 맥락 내에서, 기재된 화합물의 본 발명에 따른 사용은 방법을 포함한다. 당해 방법에서, 원칙적으로 약제학적 및 수의학적 규범에 따라 제형화된 하나 이상의 화합물의 유효량은 치료되는 개체, 바람직하게는 포유동물, 특히 사람, 생산 동물 또는 가축에 투여된다. 이러한 치료가 지시되는지 여부와 관련없이, 발생하는 형태는 개별적인 경우에 따라 좌우되며, 존재하는 징후, 증상 및/또는 기능장애, 특정한 징후, 증후군 및/또는 기능장애의 발달 위험, 및 기타 인자를 고려하는 의학적 판단(진단)의 대상이 된다.
원칙적으로, 치료는 단일 또는 반복된 매일 투여로서 수행되고, 적절한 경우, 또는 대안적으로, 기타 활성 화합물 또는 활성 화합물-함유 제형과 함께 또는 대안적으로 일일 용량 바람직하게는 경구 투여의 경우 약 0.1 내지 1000mg/체중kg 또는 비경구 투여의 경우 약 0.1 내지 100mg/체중kg으로 치료되는 개체에게 공급된다.
본 발명은 또한 개체, 바람직하게는 포유동물, 특히 사람, 생산 동물 또는 가축 치료용 약제학적 조성물의 제조에 관한 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 통상적으로 약제학적으로 허용되는 부형제를 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및, 적절한 경우, 기타 활성 화합물과 함께 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 이들 조성물은, 예를 들면, 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 또는 비강내로 투여될 수 있다.
적합한 약제학적 제형의 예는 고체 의약 형태, 예를 들면, 산제, 과립, 정제, 특히 필름 정제, 로젠지, 사셰제, 카셰제, 당의정, 캡슐제, 예를 들면, 경질 젤라틴 캡슐제 및 연질 젤라틴 캡슐제, 좌제 또는 질 의약 형태, 반고체 의약 형태, 예를 들면, 연고, 크림, 하이드로겔, 페이스트 또는 플래스터, 및 또한 액체 의약 형태, 예를 들면, 용액, 에멀젼, 특히 수중유 에멀젼, 현탁액, 예를 들면, 로션, 주사 제형 및 주입 제형, 및 안약 및 귀약이다. 이식된 방출 장치를 또한 본 발명에 따른 억제제를 투여하는데 사용할 수 있다. 게다가, 리포솜 또는 미소구체를 사용하는 것이 또한 가능하다.
조성물을 제조하는 경우, 본 발명에 따른 화합물을 임의로 하나 이상의 부형 제와 혼합하거나 이로 희석한다. 부형제는 활성 화합물을 위하여 비히클, 담체 또는 매질로서 제공되는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다.
적합한 부형제는 전문 의학 학술논문에 열거된다. 그 외에, 제형은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 통상적인 보조 성분, 예를 들면, 활택제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제; 항산화제; 자극완화제; 킬레이트제; 코팅 보조제; 에멀젼 안정화제; 막 형성제; 젤 형성제; 악취 은폐제; 맛 교정약; 수지; 하이드로콜로이드; 용매; 안정화제; 중성화제; 확산 촉진제; 안료; 4급 암모늄 화합물; 리패팅제(refatting agent) 및 오버패팅제(overfatting agent); 연고, 크림 또는 오일용 원료; 실리콘 유도체; 도포 보조제; 안정화제; 살균제; 좌제 베이스; 정제 보조제, 예를 들면, 결합제, 충전재, 활택제, 붕괴제 또는 피복제; 추진제; 건조제; 유백제; 증점제; 왁스; 가소제 및 백색 광유를 포함할 수 있다. 이와 관련하여 제형은, 예를 들면, 문헌[참조: Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996]에 기재된 전문 지식을 기반으로 한다.
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 본 발명을 설명하기 위해 제공된다.
I. 제조 실시예
화합물은 400MHz 또는 500MHz NMR 장치(Bruker AVANCE)에서 d6-디메틸설폭시드, CD3OD 또는 CDCl3 상의 1H-NMR 또는 C18-물질(전기분무-이온화(ESI) 방식) 상의 급속 경사로 HPLC-MS를 통해 일반적으로 기록하는 질량 분석법, 또는 융점으로 특성화하였다.
자기 핵 공명 스펙트럼 속성(NMR)은 백만분율(ppm)로 표현된 화학 이동값(δ)을 나타낸다. 1H NMR 스펙트럼에서 이동값의 상대적인 면적은 분자에서 특정 관능기 유형에 대한 수소 원자의 수에 상응한다. 다중에 관한 이동값의 특성은 단일(s), 브로드 단일(bs), 2중(d), 브로드 2중(bd), 3중(t), 브로드 3중(bt), 4중(q), 5중(quint.) 및 다중(m)으로 지시한다.
실시예 1.
5-아제티딘-3-일-1-(4-디플루오로메톡시벤젠설포닐)-1H-인돌, 하이드로클로라이드(화합물 1)의 제조
a) 1-(4-디플루오로메톡시벤젠설포닐)-5-요오도-1H-인돌의 제조
5-요오도-1H-인돌(2.0g, 8.23mmol)을 디메틸포름아미드(DMF)(10㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨(494mg, 12.34mmol)를 소량으로 나누어 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 4-(디플루오로메톡시)-벤젠-설포닐 클로라이드(2.196g, 9.05mmol)를 DMF(5㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물 에 천천히 가하였다. 45분 동안 계속 교반하였다. 냉수(150㎖)를 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 2회 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 결정질 고체(3.0g, 81%)를 수득하였다. ESI-MS [m/z]: 449.95 [M+H]+. 1H-NMR(500MHz, d6-DMSO): δ = 8.05(d, 2H), 8.0 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.8(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.4(t, J = 70 Hz, 1H), 7.35(d, 2H), 6.8 ppm(d, 1H).
b) 3-[1-(4-디플루오로메톡시-벤젠설포닐)-1H-인돌-5-일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 제조
불활성 대기에서, 아연 분진(300mg, 4.59mmol)을 디메틸아세트아미드(1.6㎖) 중에서 힘차게 교반하고, 65℃로 가열하였다. 후속적으로, 트리메틸클로로실란(70㎕, 0.57mmol) 및 디브로모에탄(50㎕, 0.57mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 반응 혼합물을 추가 30분 동안 65℃에서 교반하였다. 디메틸아세트아미드(2㎖) 중의 3-요오도-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.0g, 3.53mmol)를 상기 제조된 요액에 65℃에서 적가한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 디메틸아세트아미드(4㎖) 중의 1-(4-디플루오로메톡시-벤젠설포닐)-5-요오도-1H-인돌(961mg, 2.12mmol)을 반응 혼합물에 가하였다. 후속적으로, [1,1-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로팔라듐(II)-디클로르메탄(52.4mg, 0.06mmol) 및 요오드화구리(I)(24.4mg, 0.13mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, 물(150㎖)로 켄칭시켰다. 염화암모늄(2g)을 가하고, 반응 혼합물을 디에틸에테르(150㎖)로 2회 추출하였다. 유기 층을 황산마그 네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 오일(950mg)을 수득하였다. 조악한 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 정제된 생성물(553mg, 52%)을 수득하였다. ESI-MS [m/z]: 423.05 [M-(C4H9)+H]+.
c) 5-아제티딘-3-일-1-(4-디플루오로메톡시-벤젠설포닐)-1H-인돌, 하이드로클로라이드의 제조
3-[1-(디플루오로메톡시-벤젠설포닐)-1H-인돌-5-일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(533mg, 1.11mmol)를 디클로로메탄(20㎖) 중에 용해시켰다. 트리플루오로-아세트산(2㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조물로 증발시켰다. 에틸 아세테이트(50㎖)를 가하였다. 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 용액(10㎖)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조물로 증발시켜 조악한 생성물(420mg, 82%)을 수득하였다. 조악한 생성물(245mg)을 에테르(50㎖) 중에 용해시키고, 에테르 중의 염산 용액으로 처리하였다. 침전물을 수집하여 생성물을 수득하였다. ESI-MS [m/z]: 379.05 [M+H]+. 1H-NMR(500MHz, d6-DMSO): δ = 9.1(bs, 2H), 8.05(d, 2H), 7.95(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.4(t, J = 70 Hz, 1H), 7.35(d, 2H), 6.85(d, 1H), 4.25(m, 2H), 4.2 (m, 1H), 4.1 ppm (m, 2H).
실시예 2.
5-아제티딘-3-일-1-벤젠설포닐-1H-인돌, 하이드로클로라이드(화합물 2)의 제조
a) 1-벤젠설포닐-5-요오도-1H-인돌의 제조
당해 화합물을 5-요오도-1H-인돌 및 벤젠설포닐클로라이드로부터 1.a) 하에 기재된 방법으로 제조하였다.
b) 3-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 제조
당해 화합물을 1-벤젠설포닐-5-요오도-1H-인돌 및 3-요오도아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르로부터 1.b) 하에 기재된 방법으로 제조하였다. ESI-MS [m/z]: 357.05 [M-(C4H9)+H]+.
c) 5-아제티딘-3-일-1-벤젠설포닐-1H-인돌, 하이드로클로라이드의 제조
당해 화합물을 3-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르로부터 1.c) 하에 기재된 방법으로 제조하였다. ESI-MS [m/z]: 313.05 [M+H]+. 1H-NMR(500MHz, d6-DMSO): δ = 9.4(bs, 1H), 9.1(bs, 1H), 8.0 (d, 2H), 7.95(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.7(m, 2H), 7.6(m, 2H), 7.4(d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.25(m, 2H), 4.15(m, 1H), 4.05 ppm(m, 2H).
실시예 3.
5-아제티딘-3-일-1-(4-옥사졸-5-일-벤젠설포닐)-1H-인돌, 하이드로클로라이 드(화합물 3)의 제조
a) 5-요오도-1-(4-옥사졸-5-일-벤젠설포닐)-1H-인돌의 제조
당해 화합물을 5-요오도-1H-인돌 및 4-옥사졸-5-일벤젠-설포닐-클로라이드로부터 1.a) 하에 기재된 방법으로 제조하였다.
b) 3-[1-(4-옥사졸-5-일-벤젠설포닐)-1H-인돌-5-일]-아제티딘 1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 제조
당해 화합물을 5-요오도-1-(4-옥사졸-5-일-벤젠설포닐)-1H-인돌 및 3-요오도아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르로부터 1.b) 하에 기재된 방법으로 제조하였다. ESI-MS [m/z]: 380.05 [M-Boc+H]+.
c) 5-아제티딘-3-일-1-(4-옥사졸-5-일-벤젠설포닐)-1H-인돌의 제조
당해 화합물을 3-[1-(4-옥사졸-5-일-벤젠설포닐)-1H-인돌-5-일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르로부터 1.c) 하에 기재된 방법으로 제조하였다. ESI-MS [m/z]: 380.05 [M+H]+. 1H-NMR(500MHz, d6-DMSO): δ = 8.75(bs, 1H), 8.55(s, 1H), 8.1(d, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.9(m, 4H), 7.65(s, 1H), 7.4(d, 1H), 6.85(d, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.2 (m, 1H), 4.1 ppm(m, 2H).
실시예 4.
1-(4-디플루오로메톡시-벤젠설포닐)-5-(1-프로필-아제티딘-3-일)-1H-인돌, 하이드로클로라이드(화합물 4)의 제조
5-아제티딘-3-일-1-(디플루오로메톡시-벤젠설포닐)-1H-인돌 (100mg, 0.24 mmol) 및 프로피온알데히드(30㎕, 0.34mmol)을 테트라하이드로푸란(THF)(10㎖) 중에 용해시켰다. 아세트산(26㎕, 0.51mmol) 및 나트륨 트리스아세톡시보로하이드라이드(145mg, 0.69mmol)를 후속적으로 가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 H2O(20㎖) 및 디에틸 에테르(50㎖) 중에 용해시켰다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조물로 증발시켰다. 조악한 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올(90:10)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 정제된 생성물을 수득하고, 이를 후속적으로 하이드로클로라이드(41mg, 37%)로 전환시켰다. ESI-MS [m/z]: 421.10 [M+H]+. 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO): δ = 10.75(bs, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.45(bs, 1H), 7.4(t, J = 70 Hz, 1H), 7.35(d, 2H), 6.85 (d, 1H), 4.4-4.1(m, 5H), 3.15(bs, 2H), 1.55 (m, 2H), 0.95 ppm(t, 3H).
실시예 5.
1-벤젠설포닐-5-(1-프로필아제티딘-3-일)-1H-인돌, 하이드로클로라이드(화합물 5)의 제조
당해 화합물을 5-아제티딘-3-일-1-(벤젠-설포닐)-1H-인돌로부터 화합물 4에 기재된 방법으로 제조하였다. ESI-MS [m/z]: 355.15 [M+H]+. 1H-NMR(500MHz, d6- DMSO): δ = 10.8(bs, 1H), 7.95(d, 2H), 7.9(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.7(d, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 6.85(d, 1H), 4.4(bs, 2H), 4.3(bs, 1H), 4.1(bs, 2H), 3.15 (bs, 2H), 1.55(m, 2H), 0.95 ppm(t, 3H).
실시예 6.
1-(4-옥사졸-5-일-벤젠설포닐)-5-(1-프로필아제티딘-3-일)-1H-인돌, 하이드로클로라이드(화합물 6)의 제조
당해 화합물을 5-아제티딘-3-일-1-(4-옥사졸-5-일-벤젠-설포닐)-1H-인돌로부터 화합물 4에 기재된 방법으로 제조하였다. ESI-MS [m/z]: 422.15 [M+H]+. 1H-NMR(500MHz, d6-DMSO): δ = 10.75(bs, 1H), 8.55(s, 1H), 8.1(d, 2H), 7.9(m, 5H), 7.7 (s, 1H), 7.4(m, 1H), 6.85(d, 1H), 4.4(m, 2H), 4.25(m, 1H), 4.1(m, 2H), 3.15 (m, 2H), 1.55(m, 2H), 0.95 ppm(t, 3H).
실시예 7.
5-아제티딘-3-일-1-벤젠설포닐-2,3-디하이드로-1H-인돌, 하이드로클로라이드(화합물 7)의 제조
5-아제티딘-3-일-1-벤젠설포닐-1H-인돌(150mg, 0.48mmol)을 메탄올(10㎖) 중에 용해시키고, 0.5㎖/분의 유속으로 50℃에서 10bar 하에 H-큐브(5% Pd/C 카트리지)를 통해 3회 지나게 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 물/0.1% 트 리플루오로아세트산 및 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산을 사용하여 HPLC 크로마토그래피로 정제하였다. 잔여물을 하이드로클로라이드로 전환시켜 생성물(26mg, 15%)을 수득하였다. ESI-MS [m/z]: 315.15 [M+H]+ . 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO): δ = 9.15(bs, 1H), 8.8 (bs, 1H), 7.85(d, 2H), 7.7 (t, 1H), 7.6(m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.25(s, 1H), 7.2 (d, 1H), 4.2(m, 2H), 4.1-3.9(m, 5H), 2.95 ppm(t, 3H).
실시예 8.
5-아제티딘-3-일-1-(4-옥사졸-5-일-벤젠설포닐)-2,3-디하이드로-1H-인돌(화합물 8)의 제조
당해 화합물을 5-아제티딘-3-일-1-(4-옥사졸-5-일-벤젠-설포닐)-1H-인돌로부터 화합물 7에 기재된 방법으로 제조하였다. ESI-MS [m/z]: 382.05 [M+H]+. 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO): δ = 8.7(bs, 1H), 8.55(s, 1H), 7.9(m, 5H), 7.45 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.2(d, 1H), 4.2(m, 2H), 4.1-3.9 (m, 5H), 2.95 ppm(t, 3H).
실시예 8a.
5-아제티딘-3-일-1-(4-옥사졸-5-일-벤젠설포닐)-2,3-디하이드로-1H-인돌, 하이드로클로라이드(화합물 8a)
실시예 9.
1-벤젠설포닐-5-(1-프로필-아제티딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인돌 하이드로클로라이드(화합물 9)의 제조
1-벤젠설포닐-5-(1-프로필-아제티딘-3-일)-1H-인돌(50mg, 0.13mmol)을 메탄올(20㎖) 중에 용해시키고, 0.5㎖/분의 유속으로 50℃에서 10bar 하에 H-큐브(5% Pd/C 카트리지)를 지나게 하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔여물에 아세토니트릴 및 물을 가하고, 용액을 동결건조시켜 생성물(38mg, 76%)을 수득하였다. ESI-MS [m/z]: 357.15 [M+H]+. 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO): δ = 10.35(bs, 1H), 7.85(d, 2H), 7.7(t, 1H), 7.6(t, 2H), 7.45(d, 1H), 7.3(s, 1H), 7.2(d, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 4.05-3.9(m, 5H), 3.15(m, 2H), 2.95 (t, 3H), 1.5(m, 2H), 0.9(t, 3H).
실시예 9a.
1-벤젠설포닐-5-(1-프로필-아제티딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인돌(화합물 9a)
실시예 10.
1-(4-옥사졸-5-일-벤젠설포닐)-5-(1-프로필-아제티딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인돌 하이드로클로라이드(화합물 10)의 제조
당해 화합물을 1-(4-옥사졸-5-일-벤젠-설포닐)-5-(1-프로필-아제티딘-3-일)- 1H-인돌로부터 화합물 9에 기재된 방법으로 제조하였다. ESI-MS [m/z]: 424.15 [M+H]+.
실시예 10a.
1-(4-옥사졸-5-일-벤젠설포닐)-5-(1-프로필-아제티딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인돌(화합물 10a)의 제조
실시예 11.
3-[1-(4-이소프로필-벤젠설포닐)-1H-인돌-5-일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(화합물 11)의 제조
a) 5-요오도-1-트리이소프로필실라닐-1H-인돌의 제조
5-요오도-1H-인돌(5.0g, 20.57mmol)을 CH2Cl2(50㎖) 및 DMF(1㎖) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨(1.234g, 30.86mmol)을 소량으로 나누어 가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 트리이소프로필클로로실란(4.54㎖, 20.57mmol)을 반응 혼합물에 천천히 가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 냉수(200㎖)를 반응 혼합물에 가하고, 이를 에틸 아세테이트(100㎖)로 2회 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 오일(8.8g, 99%)을 수득하였다.
b) 3-(1-트리이소프로필실라닐-1H-인돌-5-일)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 제조
불활성 대기에서, 아연 분진(300mg, 4.59mmol)을 디메틸아세트아미드(1.6㎖) 중에서 힘차게 교반하고, 65℃로 가열하였다. 후속적으로, 트리클로로메틸실란(70㎕, 0.57mmol) 및 디브로모에탄(50㎕, 0.57mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 추가 30분 동안 65℃에서 교반하였다. 디메틸아세트아미드(2㎖) 중의 3-요오도-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.0g, 3.53mmol)를 상기 제조된 용액에 65℃에서 적가한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 디메틸아세트아미드(4㎖) 중의 5-요오도-1-트리이소프로필실라닐-1H-인돌(855mg, 1.98mmol)을 반응 혼합물에 가하였다. 후속적으로, [1.1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로-팔라듐(II)-디클로르메탄(52.4mg, 0.06mmol) 및 요오드화구리(I)(24.4mg, 0.13mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물(150㎖)로 켄칭하였다. 염화암모늄(2g)을 가하고, 반응 혼합물을 디에틸-에테르(150㎖)로 2회 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 오일(1.1g, 순도 64%)을 수득하였다.
c) 3-(1H-인돌-5-일)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 제조
3-(1-트리이소프로필실라닐-1H-인돌-5-일)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.1g, 순도 64%, 1.63mmol)를 THF(20㎖) 중에 용해시켰다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드(3.25㎖, THF 중의 1몰 용액)를 가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 H2O(50㎖) 및 디에틸 에테르(50㎖) 중에 용해시켰다. 조악한 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄을 사 용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 정제된 생성물(275mg, 2단계에 걸쳐 51%)을 수득하였다.
d) 3-[1-(4-이소프로필-벤젠설포닐)-1H-인돌-5-일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 제조
3-(1H-인돌-5-일)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(135mg, 0.5mmol)를 DMF(10㎖) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 수소화나트륨(35.7mg, 0.74mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 4-이소프로필-벤젠-설포닐 클로라이드(98㎕, 0.55mmol)를 반응 혼합물에 천천히 가하였다. 10분 동안 계속 교반하였다. 냉수(100㎖)를 반응 혼합물에 가하고, 이를 디에틸 에테르(80㎖)로 2회 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 결정질 고체(75mg, 33%)를 수득하였다. ESI-MS [m/z]: 355.15 [M-(Boc)+H]+.
실시예 12 내지 18.
이들 화합물은 3-(1H-인돌-5-일)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 적합한 설포닐클로라이드 화합물로부터 화합물 11에 기재된 방법으로 제조하였다.
실시예 12.
3-[1-(4-옥사졸-5-일벤젠설포닐)-1H-인돌-5-일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(화합물 12)
실시예 13.
3-[1-(3-트리플루오로메틸벤젠설포닐)-1H-인돌-5-일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(화합물 13)
ESI-MS [m/z]: 425.15 [M-(C4H9)+H]+.
실시예 14.
3-[1-(3-트리플루오로메톡시벤젠설포닐)-1H-인돌-5-일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(화합물 14)
ESI-MS [m/z]: 441.15 [M-(C4H9)+H]+.
실시예 15.
3-[1-(3-디플루오로메톡시벤젠설포닐)-1H-인돌-5-일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(화합물 15)
ESI-MS [m/z]: 423.15 [M-(C4H9)+H]+.
실시예 16.
3-[1-(2-트리플루오로메틸벤젠설포닐)-1H-인돌-5-일]-아제티딘-1-카복실산 3 급-부틸 에스테르(화합물 16)
ESI-MS [m/z]: 425.40 [M-(C4H9)+H]+
실시예 17.
3-[1-(2-트리플루오로메톡시벤젠설포닐)-1H-인돌-5-일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(화합물 17)
ESI-MS [m/z]: 441.40 [M-(C4H9)+H]+.
실시예 18.
3-[1-(피리딘-3-설포닐)-1H-인돌-5-일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(화합물 18)
ESI-MS [m/z]: 358.35 [M-(C4H9)+H]+.
실시예 19.
5-아제티딘-3-일-1-(3-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-1H-인돌, 하이드로클로라이드(화합물 19)의 제조
3-[1-(3-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-1H-인돌-5-일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(화합물 13)(400mg, 0.83mmol)를 포름산(4.7㎖) 중에 0℃에서 용 해시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 건조물로 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트(50㎖)에 용해시키고, NaOH의 1몰 수용액(10㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조물로 증발시켜 조악한 생성물(231mg, 82%)을 수득하였다. 조악한 생성물을 에테르(50㎖) 중에 용해시키고, 에테르 중의 염산 용액으로 처리하고, 침전물을 수집하여 생성물(151mg, 44%)을 수득하였다.
ESI-MS [m/z]: 381.15 [M+H]+. 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO): δ = 9.0(bs, 2H), 8.3 (m, 2H), 8.1(d, 1H), 8.0(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.85(t, 1H), 7.7(s, 1H), 7.45(d, 1H), 6.9(d, 1H), 4.25(m, 2H), 4.2(m, 1H), 4.05 ppm(m, 2H).
실시예 20 내지 24.
이들 화합물을 상응하는 화합물 14 내지 18로부터 화합물 19에 기재된 방법으로 제조하였다.
실시예 20.
5-아제티딘-3-일-1-(3-트리플루오로메톡시벤젠설포닐)-1H-인돌, 하이드로클로라이드(화합물 20)
ESI-MS [m/z]: 397.15 [M+H]+. 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO): δ = 9.0(bs, 2H), 8.05-7.95(m, 3H), 7.9(d, 1H), 7.75(d, 2H), 7.7(s, 1H), 7.4(d, 1H), 6.9(d, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.2(m, 1H), 4.1 ppm(m, 2H).
실시예 21.
5-아제티딘-3-일-1-(3-디플루오로메톡시벤젠설포닐)-1H-인돌, 하이드로클로라이드(화합물 21)
ESI-MS [m/z]: 379.15 [M+H]+. 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO): δ = 9.05(bs, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.9(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.8(s, 1H), 7.65(m, 2H), 7.55(d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.35(t, J = 70 Hz, 1H), 6.9(d, 1H), 4.25(m, 2H), 4.2(m, 1H), 4.1 ppm (m, 2H).
실시예 22.
5-아제티딘-3-일-1-(2-트리플루오로메틸벤젠설포닐)-1H-인돌(화합물 22)
ESI-MS [m/z]: 381.40 [M+H]+. 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO): δ = 8.60(bs, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.95(t, 1H), 7.85(m, 2H), 7.75(m, 2H), 7.60(d, 1H), 7.45(d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.30-4.15(m, 3H), 4.1 ppm(m, 2H).
실시예 22a.
5-아제티딘-3-일-1-(2-트리플루오로메틸벤젠설포닐)-1H-인돌 하이드로클로라이드(화합물 22a)
실시예 23.
5-아제티딘-3-일-1-(2-트리플루오로메톡시벤젠설포닐)-1H-인돌(화합물 23)
ESI-MS [m/z]: 397.40 [M+H]+. 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO): δ = 8.60(bs, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.90(t, 1H), 7.75-7.65(m, 4H), 7.60(d, 1H), 7.35(d, 1H), 6.90(d, 1H), 4.30-4.15(m, 3H), 4.1 ppm(m, 2H).
실시예 23a.
5-아제티딘-3-일-1-(2-트리플루오로메톡시벤젠설포닐)-1H-인돌, 하이드로클로라이드(화합물 23a)
실시예 24.
아제티딘-3-일-1-(피리딘-3-설포닐)-1H-인돌, 하이드로클로라이드(화합물 24)
ESI-MS [m/z]: 314.10 [M+H]+. 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO): δ = 9.40(bs, 1H), 9.2 (s, 1H), 9.1(bs, 1H), 8.85(d, 1H), 8.40(d, 1H), 8.05(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65(m, 1H), 7.45(d, 1H), 6.90(d, 1H), 4.30-4.15(m, 3H), 4.1 ppm (m, 2H).
실시예 25.
5-(1-프로필-아제티딘-3-일)-1-(3-트리플루오로메틸벤젠설포닐)-1H-인돌, 하이드로-클로라이드(화합물 25)의 제조
5-아제티딘-3-일-1-(3-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-1H-인돌 (화합물 22) (70mg, 0.17mmol), 아세트산(13㎕, 0.25mmol) 및 나트륨 트리스아세톡시보로하이드라이드(53.4mg, 0.25mmol)를 THF(10㎖) 중에 0℃에서 용해시켰다. 프로피논알데히드(21㎕, 0.29mmol)를 THF(1㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물에 천천히 가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 NaHCO3 및 에틸 아세테이트의 포화 수용액에 용해시켰다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 디에틸 에테르(1㎖) 중의 염산 용액을 가하였다. 용액을 건조물로 증발시켰다. 디에틸 에테르(50㎖)를 가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 백색 고체(48mg, 62%)를 수득하였다. ESI-MS [m/z]: 423.15 [M+H]+. 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO): δ = 10.85(bs, 1H), 8.35(m, 2H), 8.15(d, 1H), 8.0(m, 2H), 7.85 (t, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.45(m, 1H), 6.9(d, 1H), 4.25(m, 2H), 4.4-4.1(m, 5H), 3.15 (bs, 2H), 1.55 (m, 2H), 0.95 ppm(t, 3H).
실시예 26.
5-(1-프로필아제티딘-3-일)-1-(3-트리플루오로메톡시벤젠설포닐)-1H-인돌, 하이드로클로라이드(화합물 26)
당해 화합물을 화합물 20으로부터 실시예 25에 기재된 실험 방법으로 제조하였다. ESI-MS [m/z]: 439.15 [M+H]+. 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO): δ = 10.85(bs, 1H), 8.05(m, 2H), 7.95(d, 1H), 7.9(d, 1H), 7.75(m, 2H), 7.7(s, 1H), 7.45(m, 1H), 6.9(d, 1H), 4.4(bs, 2H), 4.3(bs, 1H), 4.1(bs, 2H), 3.15(bs, 2H), 1.55 (m, 2H), 0.9 ppm(t, 3H).
실시예 27.
5-(1-프로필아제티딘-3-일)-1-(3-디플루오로메톡시벤젠설포닐)-1H-인돌, 하이드로클로라이드(화합물 27)
당해 화합물을 화합물 21로부터 실시예 25에 기재된 실험 방법으로 제조하였다. ESI-MS [m/z]: 421.15 [M+H]+. 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO): δ = 10.7(bs, 1H), 7.95(d, 1H), 7.9(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.8(s, 1H), 7.7(s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.55(s, 1H), 7.4(d, 1H), 7.35(t, J = 70 Hz, 1H), 6.9(d, 1H), 4.4(bs, 2H), 4.15 (bs, 3H), 3.15(bs, 2H), 1.55(m, 2H), 0.9 ppm(t, 3H).
실시예 28 내지 43.
이들 화합물을 상기 기재된 방법으로 제조하였다.
실시예 28.
5-(1-에틸아제티딘-3-일)-1-벤젠설포닐-1H-인돌, 하이드로클로라이드(화합물 28)
실시예 29.
5-(1-메틸아제티딘-3-일)-1-벤젠설포닐-1H-인돌, 하이드로클로라이드(화합물 29)
실시예 30.
5-아제티딘-3-일-1-(3-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-2,3-디하이드로-1H-인돌, 하이드로클로라이드(화합물 30)
ESI-MS [m/z]: 383.1 [M+H]+. 1H-NMR(500MHz, d4-메탄올): δ = 8.1(d, 1H), 8.0(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.8(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.3(d, 1H), 7.25(s, 1H), 4.4(m, 2H), 4.25(m, 3H), 4.0(t, 2H), 2.95 ppm(t, 2H).
실시예 31
5-아제티딘-3-일-1-벤젠설포닐)-3-클로로-1H-인돌, 하이드로클로라이드(화합물 31)
a) 3-(1-벤젠설포닐-3-클로로-1H-인돌-5-일)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 제조
3-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-5-일)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1333mg, 3.23mmol) 및 1-클로로피롤리딘-2,5-디온(484mg, 3.55mmol)을 아세토니트릴(10㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 100℃의 마이크로웨이브 장치에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 화합물을 감압하에 증발시키고, 잔여물을 셀라이트(Celite)에 흡수시키고, 후속적으로 용리액으로서 사이클로헥사산 및 에틸아세테이트(0 내지 30%)를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 정제된 생성물(894mg, 수율 56%)을 수득하였다.
ESI-MS [m/z]: 391.1 [M+H-tBu]+.
b) 5-아제티딘-3-일-1-벤젠설포닐)-3-클로로-1H-인돌, 하이드로클로라이드의 제조
3-(1-벤젠설포닐-3-클로로-1H-인돌-5-일)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(894mg, 2.0mmol)를 포름산(5㎖)에 0℃에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 후속적으로 휘발성 화합물을 감압하에 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 잔여물에 아세토니트릴 및 염산(0.1 몰 용액)을 가하고, 용액을 동결건조시켜 생성물(552mg, 68%)을 수득하였다.
ESI-MS [m/z]: 347.1 [M+H]+. 1H-NMR(500MHz, d6-DMSO): δ = 9.25(bs, 1H), 8.9(bs, 1H), 8.2(s, 1H), 8.05(m, 3H), 7.75(t, 1), 7.65(m, 3H), 7.55(d, 1H), 4.25(m, 3H), 4.1 ppm(m, 2H).
실시예 32.
4-(5-(5-(아제티딘-3-일)-1H-인다졸-1-일설포닐)-2-플루오로페닐)옥사졸, 포름산 염(화합물 32)의 제조
a) 3급-부틸 3-(1-(4-플루오로-3-(옥사졸-4-일)페닐설포닐)-1H-인다졸-5-일)아제티딘-1-카복실레이트의 제조
당해 화합물을 3급-부틸 3-(1H-인다졸-5-일)아제티딘-1-카복실레이트 및 4-플루오로-3-(옥사졸-4-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드로부터 하기 실시예 44.c에 기재된 방법과 동일하게 제조하였다.
ESI-MS [m/z]: 499.1 [M+H]+.
b) 4-(5-(5-(아제티딘-3-일)-1H-인다졸-1-일설포닐)-2-플루오로페닐)옥사졸, 포름산 염의 제조
당해 화합물을 3급-부틸 3-(1-(4-플루오로-3-(옥사졸-4-일)페닐설포닐)-1H-인다졸-5-일)아제티딘-1-카복실레이트로부터 하기 실시예 44.d에 기재된 방법과 동일하게 제조하였다.
ESI-MS [m/z]: 399.1 [M+H]+.
실시예 33.
5-(아제티딘-3-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-1H-인돌, 하이드로클로라이드(화 합물 33)
ESI-MS [m/z]: 363.1 [M+H]+. 1H-NMR(500MHz, d4-MeOD): δ = 8.65(bs, 1H), 8.1(d, 1H); 8.05(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.9(d, 1H), 7.8(d, 1H); 7.75(m, 1H), 7.7-7.6(m, 3H), 7.4(m, 1H), 6.8(d, 1H), 4.4-4.25 ppm(m, 5H).
실시예 34.
5-(아제티딘-3-일)-1-(2-플루오로-벤젠설포닐)-1H-인돌, 하이드로클로라이드(화합물 34)
ESI-MS [m/z]: 331.0 [M+H]+. 1H-NMR(500MHz, d4-MeOD): δ = 8.15(m, 1H), 7.9(d, 1H), 7.75-7.70(m, 2H), 7.65(bs, 1H), 7.45(m, 1H), 7.35(m, 1H), 7.25(m, 1H), 6.8(d, 1H), 4.45-4.35(m, 3H), 4.30 ppm(m, 2H).
실시예 35.
5-(아제티딘-3-일)-1-(3-페녹시-벤젠설포닐)-1H-인돌, 하이드로클로라이드(화합물 35)
ESI-MS [m/z]: 405.1 [M+H]+. 1H-NMR 500MHz, d4-MeOD): δ = 7.95(d, 1H), 7.7-7.65(m, 3H), 7.5(t, 1H), 7.45-7.35(m, 4H), 7.25(m, 1H), 7.2(m, 1H), 6.95(d, 2H), 6.8(d, 1H), 4.5-4.3 ppm(m, 5H).
실시예 36.
5-(아제티딘-3-일)-1-(3-클로로-벤젠설포닐)-1H-인돌, 하이드로클로라이드(화합물 36)
ESI-MS [m/z]: 347.0 [M+H]+. 1H-NMR(500MHz, d4-MeOD): δ = 8.05(d, 1H), 7.95(m, 1H), 7.9(m, 1H), 7.75(d, 1H), 7.7-7.65(m, 2H), 7.55(t, 1H), 7.45(m, 1H), 6.85(d, 1H), 4.5-4.3 ppm(m, 5H).
실시예 37.
5-(아제티딘-3-일)-1-(3-플루오로-벤젠설포닐)-1H-인돌, 하이드로클로라이드(화합물 37)
ESI-MS [m/z]: 331.0 [M+H]+. 1H-NMR(400MHz, d4-MeOD): δ = 8.05(d, 1H), 7.8(m, 1H), 7.75(d, 1H), 7.7(m, 1H), 7.65(bs, 1H), 7.6(m, 1H), 7.4(m, 2H), 6.85(d, 1H), 4.45-4.3 ppm(m, 5H).
실시예 38.
5-(아제티딘-3-일)-1-(3-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-2,3-디하이드로-1H-인돌, 하이드로클로라이드(화합물 38)
ESI-MS [m/z]: 383.0 [M+H]+. 1H-NMR(500MHz, d4-MeOD): δ = 8.15(d, 1H), 8.05(s, 1H); 8.0(d, 1H), 7.8(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.3(d, 1H), 7.27(s, 1H), 4.4(m, 2H), 4.25(m, 3H), 4.05(t, 2H), 2.95 ppm(t, 2H).
실시예 39.
5-(아제티딘-3-일)-1-(4-플루오로-벤젠설포닐)-1H-인돌, 하이드로클로라이드(화합물 39)
ESI-MS [m/z]: 331.1 [M+H]+. 1H-NMR(500MHz, d4-MeOD): δ = 8.1-8.05(m, 3H), 7.75(d, 1H), 7.7(s, 1H), 7.4(m, 1H), 7.3(m, 2H), 6.85(d, 1H), 4.5-4.3 ppm(m, 5H).
실시예 40.
5-(아제티딘-3-일)-1-(1-비페닐-2-설포닐)-1H-인돌, 하이드로클로라이드(화합물 40)
ESI-MS [m/z]: 389.1 [M+H]+. 1H-NMR(500MHz, d4-MeOD): δ = 8.3(m, 1H), 7.75(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.6(bs, 1H), 7.5(d, 1H), 7.4(m, 1H), 7.35-7.3(m, 3H), 7.25(m, 1H), 7.0(m, 2H), 6.75(d, 1H), 6.4(d, 1H), 4.45(m, 2H), 4.4-4.3 ppm(m, 3H).
실시예 41.
5-(아제티딘-3-일)-1-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인돌, 하이드로클로라이드(화합물 41)
ESI-MS [m/z]: 363.1 [M+H]+. 1H-NMR(500MHz, d6-DMSO): δ = 9.55(bs, 1H), 9.2(bs, 1H), 8.6(d, 1H), 8.45(d, 1H), 8.3(d, 1H), 8.1(d, 1H), 8.05(d, 1H), 7.7(m, 3H), 7.65(m, 2H), 7.3(d, 1H), 6.8(d, 1H), 4.2(m, 2H), 4.1(m, 1H), 4.0 ppm(m, 2H).
실시예 42.
5-(아제티딘-3-일)-1-(3-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디하이드로-1H-인돌, 하이드로클로라이드(화합물 42)
ESI-MS [m/z]: 399.0 [M+H]+. 1H-NMR(500MHz, d4-MeOD): δ = 7.85(m, 1H), 7.7-7.6(m, 4H), 7.3(d, 1H), 7.25(s, 1H), 4.4(m, 2H), 4.25(m, 3H), 4.05(t, 2H), 3.0 ppm(t, 2H).
실시예 43.
5-(아제티딘-3-일)-1-(3-디플루오로메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디하이드로-1H-인돌, 하이드로클로라이드(화합물 43)
ESI-MS [m/z]: 381.1 [M+H]+. 1H-NMR(500MHz, d4-MeOD): δ = 7.7(d, 1H), 7.65-7.6(m, 2H), 7.55(s, 1H), 7.45(d, 1H), 7.3(d, 1H), 7.25(s, 1H), 6.9(t, 1H), 4.4(m, 2H), 4.25(3H), 4.0(t, 2H), 3.0 ppm(t, 2H).
실시예 44.
5-(아제티딘-3-일)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐설포닐)-1H-인다졸, 포름산 염(화합물 44)의 제조
a) 5-요오도-1H-인다졸의 제조
5-브로모-1H-인다졸(2.0g, 10.15mmol)을 디옥산(50㎖)에 용해시키고, N2 대기하에 교반하였다. 요오드화구리(97mg, 0.51mmol), 요오드화나트륨(3.04g, 20.3mmol) 및 트랜스-1,2-비스-(메틸아미노)-사이클로헥산(147mg, 1.02mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 68시간 동안 110℃에서 교반하였다. 냉각된 용액을 여과하고, 여과물을 농축시키고 감압하에. 잔여물을 DCM(20㎖)에 용해시키고, 수성 암모니아(1M, 5 x 10㎖)로 추출하였다. 그 다음, 유기 상을 수성 Na2S2O3 용액으로 3회 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 생성물을 백색 고체(2.43g, 100%)로서 수득하였다.
ESI-MS [m/z]: 244.9 [M+H]+.
b) 3급-부틸 3-(1H-인다졸-5-일)아제티딘-1-카복실레이트의 제조
(1-(3급-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)아연(II) 요오다이드를 상기 기재된 바와 같이 제조하였다. 디메틸아세트아미드(DMA, 19㎖) 중의 5-요오도-1H-인다졸(1.82g, 7.46mmol)을 DMA 18.6㎖ 중의 (1-(3급-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)아연(II) 요오다이드(18.64mmol) 용액에 가하였다. 후속적으로, [1,1-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로팔라듐(II)-디클로르메탄(183mg, 0.22mmol) 및 요오드화구리(I)(170mg, 0.89mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가한 다음, 실온으로 냉각시킨 다음, 물(40㎖) 및 MTBE(40㎖)로 켄칭시켰다. 염화암모늄(1M)을 가하였다. 층 분리 후, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 오일(3g)을 수득하였다. 조악한 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 정제된 생성물(1.20g, 59%)을 수득하였다.
ESI-MS [m/z]: 274.1 [M-(C4H9)+H]+.
c) 3급-부틸 3-(1-(3-(디플루오로메톡시)페닐설포닐)-1H-인다졸-5-일)아제티딘-1-카복실레이트의 제조
3급-부틸-3-(1H-인다졸-5-일)아제티딘-1-카복실레이트(200mg, 0.73mmol)를 피리딘(3㎖) 중에 용해시키고, 4-디플루오로메톡시벤젠설포닐 클로라이드(192mg, 0.77mmol)를 0℃에서 가하였다. 상온에서 60시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여 과하고, 휘발성 화합물을 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔(CH2Cl2:메탄올, 95:5) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(172mg, 49%)을 백색 무정형 고체로서 수득하였다.
ESI-MS [m/z]: 480.1 [M+H]+. 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO): δ = 8.6(s, 2H), 8.1(d, 1H), 7.8(s, 1H), 7.8(d, 1H), 7.65(m, 2H), 7.55 (m, 1H), 4.3(m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 1.4(s, 9H).
d) 5-(아제티딘-3-일)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐설포닐)-1H-인다졸, 포름산 염의 제조
3급-부틸 3-(1-(3-(디플루오로메톡시)페닐설포닐)-1H-인다졸-5-일)아제티딘-1-카복실레이트(154mg, 0.32mmol)를 포름산(2㎖) 중에 0℃에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후속적으로 휘발성 화합물을 감압하에 증발시켜 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS [m/z]: 380.0 [M+H]+. 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO): δ = 8.6(s, 1H), 8.3(s, 3H), 8.1(d, 1H), 7.9(s, 1H), 7.8(m, 1H), 7.65(m, 2H), 7.5 (m, 1H), 4.2(m, 2H), 4.0(m, 2H), 3.9 (m, 1H).
실시예 45.
5-(아제티딘-3-일)-1-(페닐설포닐)-1H-인다졸, 포름산 염(화합물 45)의 제조
a) 3급-부틸 3-(1-(페닐설포닐)-1H-인다졸-5-일)아제티딘-1-카복실레이트의 제조
당해 화합물을 3급-부틸 3-(1H-인다졸-5-일)아제티딘-1-카복실레이트 및 벤젠설포닐클로라이드로부터 44.c) 하에 기재된 방법으로 제조하였다.
ESI-MS [m/z]: 414.1 [M+H]+.
b) 5-(아제티딘-3-일)-1-(페닐설포닐)-1H-인다졸, 포름산 염의 제조
당해 화합물을 3급-부틸 3-(1-(페닐설포닐)-1H-인다졸-5-일)아제티딘-1-카복실레이트로부터 44.d) 하에 기재된 방법으로 제조하였다.
ESI-MS [m/z]: 314.1 [M+H]+. 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO): δ = 8.55(s, 1H), 8.3(s, 3H), 8.1(d, 1H), 7.9(m, 3H), 7.7(m, 2H), 7.6(m, 2H), 4.2(m, 2H), 4.05(m, 2H), 3.9 (m, 1H).
실시예 46
5-아제티딘-3-일-1-벤젠설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 포름산 염(화합물 46)의 제조
a) 3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 제조
불활성 대기에서, 아연 분진(223mg, 3.41mmol)을 디메틸아세트아미드(1.5㎖) 중에서 힘차게 교반하고, 65℃로 가열하였다. 후속적으로, 트리클로로메틸실란(50㎕, 0.38mmol) 및 디브로모에탄(30㎕, 0.38mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 추가 30 분 동안 65℃에서 교반하였다. 디메틸아세트아미드(2㎖) 중의 3-요오도-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(462mg, 1.89mmol)를 상기 제조된 용액에 65℃에서 적가하고, 30분 동안 교반하였다. 디메틸아세트아미드(4㎖) 중의 5-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(697mg, 2.46mmol)을 반응 혼합물에 가하였다. 후속적으로, [1.1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로-팔라듐(II)-디클로르메탄 (93 mg, 0.11 mmol) 및 요오드화구리(I)(108mg, 0.57mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 잔여물을 물로 3회 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔(EtOAc:사이클로헥산) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(104mg, 수율 20%)을 수득하였다.
ESI-MS [m/z]: 274.1 [M+H]+.
b) 3-(1-벤젠설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 제조
3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(56mg, 0.2mmol)를 DMA(2㎖) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨(16mg, 0.37mmol, 55%)을 가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 벤젠-설포닐 클로라이드(40㎕, 0.29mmol)를 반응 혼합물에 적가하였다. 3시간 동안 계속 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 가하였다. 유기 상을 물로 3회 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜. 잔여물을 실리카 겔(에틸아세테이트:사이클로헥산) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(10mg, 수율 12%)을 수득하였다.
ESI-MS [m/z]: 414.1 [M+H]+.
c) 5-아제티딘-3-일-1-벤젠설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 포름산 염의 제조
3-(1-벤젠설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(7mg, 0.02mmol)를 포름산(1㎖) 중에 0℃에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 후속적으로 휘발성 화합물을 감압하에 증발시켜 생성물(5mg, 수율 74%)을 수득하였다.
ESI-MS [m/z]: 314.1 [M+H]+. 1H-NMR(500MHz, d6-DMSO): δ = 8.45(bs, 1H), 8.45(s, 1H), 8.2(s, 1H), 8.1(d, 2H), 7.9(d, 1H), 7.7(t, 1H), 7.6(m, 2H), 6.85(d, 1H), 4.2(m, 3H), 4.1(m, 2H).
실시예 47
5-아제티딘-3-일-1-(3-디플루오로메톡시-벤젠설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 하이드로클로라이드(화합물 47)의 제조
a) 3-[1-(3-디플루오로메톡시-벤젠설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 제조
당해 화합물을 3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-아제티딘-1-카복실산 3급- 부틸 에스테르 및 3-디플루오로메톡시-벤젠설포닐 클로라이드로부터 실시예 46.b 하에 기재된 방법으로 제조하였다.
ESI-MS [m/z]: 480.1 [M+H]+.
b) 5-아제티딘-3-일-1-(3-디플루오로메톡시-벤젠설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 하이드로클로라이드 염의 제조
당해 화합물을 3-[1-(3-디플루오로메톡시-벤젠설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르로부터 실시예 46.c에 기재된 방법과 동일하게 제조하고, 후속적으로 하이드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
ESI-MS [m/z]: 380.1 [M+H]+.
실시예 48.
5-(아제티딘-3-일)-3-클로로-1-(3-디플루오로메톡시페닐설포닐)-1H-인돌(화합물 48) ESI-MS [m/z]: 413.1 [M+H]+.
실시예 49.
5-(아제티딘-3-일)-1-(8-퀴놀리닐설포닐)-1H-인돌, 트리플루오로아세트산 염(화합물 49) ESI-MS [m/z]: 364.0 [M+H]+.
실시예 50.
5-(아제티딘-3-일)-1-(4-플루오로-3-(옥사졸-4-일)페닐설포닐)-1H-인돌, 트리플루오로아세트산 염(화합물 50) ESI-MS [m/z]: 398.1 [M+H]+.
실시예 51.
5-(아제티딘-3-일)-1-[5-(2-메틸티아졸-4-일)-2-티에닐설포닐]-1H-인돌, 트리플루오로아세트산 염(화합물 51) ESI-MS [m/z]: 416.0 [M+H]+.
실시예 52.
5-(아제티딘-3-일)-1-[6-(모르폴린-4-일)-피리딘-3-일설포닐]-1H-인돌(화합물 52) ESI-MS [m/z]: 399.1 [M+H]+.
실시예 53.
5-(아제티딘-3-일)-1-(6-퀴놀리닐설포닐)-1H-인돌, 트리플루오로아세트산 염(화합물 53) ESI-MS [m/z]: 364.1 [M+H]+.
실시예 54.
5-(아제티딘-3-일)-1-(5-메틸피리딘-2-일설포닐)-1H-인돌, 트리플루오로아세 트산 염(화합물 54) ESI-MS [m/z]: 328.1 [M+H]+.
실시예 55.
5-(아제티딘-3-일)-1-(6-클로로이미다조[2,1-b]티아졸-5-일설포닐)-1H-인돌, 트리플루오로아세트산 염(화합물 55) ESI-MS [m/z]: 393.1 [M+H]+.
실시예 56.
5-(아제티딘-3-일)-1-(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일설포닐)-1H-인돌, 트리플루오로아세트산 염(화합물 56) ESI-MS [m/z]: 385.2 [M+H]+.
실시예 57.
5-(아제티딘-3-일)-1-[2-(모르폴린-4-일)-피리딘-3-일설포닐]-1H-인돌(화합물 52) ESI-MS [m/z]: 399.1 [M+H]+.
II. 생물학적 조사
하기 클로닝된 사람 수용체에 대한 방사성 리간드의 치환
1. 초음파 처리 및 분별 원심분리에 의한 막의 제조
상응하는 수용체(5-HT6, α1-아드레날린성, 도파민 D2 또는 히스타민 H1 수용체)를 발현하는 안정한 클론 세포주로부터의 세포를 PBS(w/o Ca++, Mg++)로 세척하고, 0.02% EDTA를 함유하는 PBS 중에 수집하였다. 세포를 500g으로 10분 동안 4℃에서 원심분리로 수집하고, PBS로 세척하고, 원심분리하였다(500g, 10분, 4℃). 펠릿을 사용전까지 -80℃에서 저장하였다. 막의 제조를 위하여, 해동한 세포 펠릿을 얼음-냉각시킨 슈크로스 완충액(0.25M 슈크로스, 10mM Hepes(pH 7.4), DMSO 중의 1mM 페닐메틸설포닐 플루오라이드(PMSF), 5㎍/㎖ 펩스타틴-A, 3mM EDTA, 0.025% 바시트라신)에 재현탁시키고, 브랜슨 소니파이어(Branson Sonifier) W-250(설정: 타이머 4; 출력 조절 3; 듀티 사이클 상수; 2 내지 3 사이클)로 균질화시켰다. 현미경의 도움으로 세포 파쇄를 확인하였다. 파괴되지 않은 잔여 세포를 1.000g에서 10분 동안 4℃에서 펠릿팅하였다. 그 다음, 슈크로스 완충액 상청액을 60.000g에서 1시간 동안 4℃에서 원심분리하였다(Beckman Ultrazentrifuge XL 80). 펠릿을 10㎖들이 혈청 피펫으로 피펫팅하여 얼음 냉각된 트리스 완충액(20mM 트리스(pH 7.4), 5㎍/㎖ 펩스타틴 A, 0.1mM PMSF, 3mM EDTA) 30㎖ 중에 재현탁시키고, 1시간 동안 4℃에서 60.000g에서 원심분리하였다. 최종 재현탁을 혈청 피펫을 통한 압착에 의한 소량의 얼음-냉각된 트리스 완충액(상기 참조) 중에서 수행한 다음, 브랜슨 소니파이어 W-250(설정: 타이머 1; 출력 조절 3; 듀티 사이클 상수; 1 사이클)에 의한 초음파 처리를 수행하였다. 단백질 농도를 측정하고(BCA-Kit; Pierce), 분취량을 -80℃에서 저장하거나, 액체 질소 중에서 장기간 저장하였다.
2. 수용체 결합 실험
모든 수용체 결합 실험을 상응하는 검정 완충액 중에서 총 용량 200㎕으로 다양한 농도의 시험 화합물의 존재하에 수행하였다(10-5M 내지 10-9M, 10배 일련의 희석물, 이중 측정). Tomtec MachIII U 96웰-플레이트 하베스터와 폴리에틸렌이민(PEI 0.1% 또는 0.3%)으로 적신 팩커드 유니필터 플레이트(Packard Unifilter Plates)(GF/C 또는 GF/B) 상에서 여과하여 검정을 측정하였다. 플레이트를 2시간 동안 55℃에서 건조 챔버에서 건조시킨 후, 섬광 칵테일(BetaPlate Scint; PerkinElmer)을 가하였다. 방사성을 마이크로베타 트리럭스(Microbeta Trilux)에서 2시간 동안 측정한 후, 섬광 혼합물의 가하였다. 액체 섬광 계수로부터 유도된 데이터를 통계 분석 시스템(Statistical Analysis System: SAS; 문헌[참조: Munson and Rodbard(Analytical Biochemistry 107, 220-239(1980)]에 기재된 바와 같은 "리간드(LIGAND)"와 유사한 프로그램)의 사용으로 반복 비선형 회귀 분석으로 분석하였다.
a) 5-HT6 수용체 결합 검정
h-5-HT6 수용체를 안정하게 발현하는 HEK293 세포(NCBI 참조 서열 XM 001435)를 25mM HEPES, 10% 소태아 혈청 및 1 내지 2mM 글루타민으로 보충된 RPMI1640 배지에서 배양하였다. 막 제조를 섹션 1에 기재된 바와 같이 수행하였 다. 이들 막을 위하여 [3H]-LSD(리세르그산 디에틸아미드; Amersham, TRK1038)에 대한 1.95nM의 KD를 포화 결합 실험을 사용하여 측정하였다. 검정하는 날에 막을 해동하고, 검정 완충액(50mM 트리스-HCl, 5mM CaCl2, 0.1% 아스코르브산, 10μM 파르길린, pH 7.4) 중에서 8㎍의 단백질/검정 농도로 희석하고, 부드러운 보텍싱(vortexing)으로 균질화하였다. 억제 연구를 위하여, 1nM [3H]-리세르그산 디에틸아미드를 검정 완충액 중의 다양한 농도의 시험 화합물의 존재하에 항온처리하였다. 비특이적 결합을 1μM 메티오테핀으로 정의하였다. 결합 반응을 3.5시간 동안 실온에서 수행하였다. 항온처리 동안, 플레이트를 플레이트 진탕기에서 100rpm으로 진탕하고, 팩커드 유니필터 GF/C(0.1% PEI) 플레이트로 여과하여 측정한 다음, 얼음-냉각된 50mM 트리스-HCl, 5mM CaCl2로 2회 세척하였다.
a) 도파민 D2 수용체 결합 검정
도파민 D2 수용체를 안정하게 발현하는 HEK293 세포(NCBI 참조 서열 NM_000795)를 25mM HEPES, 10% 소태아 혈청 및 1 내지 2mM 글루타민으로 보충된 RPMI1640 배지에서 배양하였다. 막 제조를 섹션 1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 이들 막을 위하여 [125I]-요오도스피페론(PerkinElmer Life Sciences, NEX284)에 대한 0.22nM의 KD를 포화 결합 실험을 사용하여 측정하였다. 검정하는 날에 막을 해동하고, 검정 완충액(50mM 트리스-HCl, 120mM NaCl, 5mM MgCl2, 5mM KCl, 1.5mM CaCl2, pH 7.4) 중에서 15㎍의 단백질/검정 농도로 희석하고, 부드러운 보텍싱으로 균질화하였다. 억제 연구를 위하여, 0.01nM [125I]-요오도스피페론(PerkinElmer Life Sciences, NEX284)를 검정 완충액 중의 다양한 농도의 시험 화합물의 존재하에 항온처리하였다. 비특이적 결합을 1μM 할로페리돌로 정의하였다. 결합 반응을 1시간 동안 실온에서 수행하고, 팩커드 유니필터 GF/B(0.1% PEI) 플레이트로 여과하여 측정한 다음, 얼음-냉각된 7% 폴리에틸렌글리콜 용액으로 6회 세척하였다.
b) α1-아드레날린성 수용체 결합 검정
α1-아드레날린성 수용체를 안정하게 발현하는 CHO-K1 세포(NCBI 참조 서열 NM_033303)를 25mM HEPES, 10% 소태아 혈청 및 1 내지 2mM 글루타민으로 보충된 RPMI1640 배지에서 배양하였다. 막 제조를 섹션 1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 이들 막을 위하여 [3H]-프라조신(PerkinElmer Life Sciences, NET823)에 대한 0.12nM의 KD를 포화 결합 실험을 사용하여 측정하였다. 검정하는 날에 막을 해동하고, 검정 완충액(50mM 트리스-HCl, pH 7.4) 중에서 4㎍의 단백질/검정 농도로 희석하고, 부드러운 보텍싱으로 균질화하였다. 억제 연구를 위하여, 0.1nM [3H]-프라조신(PerkinElmer Life Sciences, NET823)를 검정 완충액 중의 다양한 농도의 시험 화합물의 존재하에 항온처리하였다. 비특이적 결합을 1μM 펜톨라민으로 정의하였다. 결합 반응을 1시간 동안 실온에서 수행하고, 팩커드 유니필터 GF/C(0.1% PEI) 플레이트로 여과하여 측정한 다음, 얼음-냉각된 검정 완충액으로 3회 세척하였다.
c) H1 수용체 결합 검정
히스타민 H1 수용체를 안정하게 발현하는 CHO-K1 세포(Euroscreen-ES-390-C, NCBI 참조 서열 NM_000861)를 25mM HEPES, 10% 소태아 혈청 및 1 내지 2mM 글루타민으로 보충된 RPMI1640 배지에서 배양하였다. 막 제조를 섹션 1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 이들 막을 위하여 [3H]-피릴라민(PerkinElmer Life Sciences, NET594)에 대한 0.83nM의 KD를 포화 결합 실험을 사용하여 측정하였다. 검정하는 날에 막을 해동하고, 검정 완충액(50mM Na2HPO4, 50mM KH2PO4, pH 7.4) 중에서 6㎍의 단백질/검정 농도로 희석하고, 부드러운 보텍싱으로 균질화하였다. 억제 연구를 위하여, 1nM [3H]-피릴라민(PerkinElmer Life Sciences, NET594)를 검정 완충액 중의 다양한 농도의 시험 화합물의 존재하에 항온처리하였다. 비특이적 결합을 1μM 피릴라민으로 정의하였다. 결합 반응을 50분 동안 실온에서 수행하고, 팩커드 유니필터 GF/C(0.3% PEI) 플레이트로 여과하여 측정한 다음, 얼음-냉각된 검정 완충액으로 2회 세척하였다.
3. 데이터 분석
액체 섬광 계수로부터 유도된 데이터를 통계 분석 시스템(SAS; 문헌[참조: Munson and Rodbard(Anal. Biochem. 1980, 107, 220-239)]에 기재된 바와 같은 "리 간드"와 유사한 프로그램)의 사용으로 반복 비선형 회귀 분석으로 분석하였다. 핏팅을 문헌[참조: Feldman(Anal. Biochem. 1972, 48, 317-338)]에 기재된 공식에 따라 수행하였다. IC50, nH 및 Ki 값을 기하평균으로서 표현하였다. 시험 화합물에 낮은 친화력을 갖는 수용체에 대하여, 가장 높은 시험된 화합물의 농도는 특이적 방사성 리간드 결합의 30% 미만으로 억제하고, Ki 값은 쳉(Cheng)과 프루소프(Prusoff)의 방정식[참조: Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 2099-2108]에 따라 측정하고, 초과(>)로 표현하였다.
수용체 결합 연구의 결과를 상기 기재된 바와 같이 수용체 결합 상수 Ki(5-HT6), Ki(D2), Ki(α1-아드레날린성) 및 Ki(H1)로 각각 표현하고, 표 I에 제공한다.
이들 시험에서, 본 발명에 따른 화합물은 5-HT6 수용체에 대해 매우 우수한 친화력을 나타낸다(Ki < 250nM 또는 < 50nM 또는 < 10nM 및 자주 < 5nM). 추가로 이들 화합물은 D2, α1-아드레날린성 또는 H1 수용체에 대한 친화력에 비해 5-HT6 수용체에 선택적으로 결합한다. 이들 화합물은 D2, α1-아드레날린성 또는 H1 수용체에 대해 친화력을 거의 갖지 않는다(Ki > 250nM 또는 > 1000nM 및 자주 > 10000nM).
Figure 112009064750465-PCT00034
표 I에서 "n.d."는 측정되지 않음을 의미하고; "++++"는 Ki < 5nM임을 의미하고; "+++"는 Ki < 10nM임을 의미하고; "++"는 Ki < 50nM임을 의미하고; "+"는 Ki < 250nM임을 의미하고; "-"는 Ki > 250nM임을 의미하고; "- -"는 Ki > 1000임을 의미하고; "- - -"는 Ki > 10000nM임을 의미한다.

Claims (54)

  1. 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 산 부가염 및 N-옥사이드.
    화학식 I
    Figure 112009064750465-PCT00035
    상기 화학식 I에서,
    A는 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C3-C6-사이클로알킬, 아릴-C1-C4-알킬, 아릴-C2-C4-알케닐, 아릴 또는 헤트아릴이고, 여기서 마지막으로 언급된 5개의 라디칼에서 사이클로알킬 및 아릴 또는 헤트아릴 잔기는 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 치환체 Ra를 가질 수 있고,
    Ra는 할로겐, CN, NO2, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-할로사이클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알 콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-할로알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-할로알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-할로알킬설포닐, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-할로알킬카보닐, C1-C6-알킬카보닐아미노, C1-C6-할로알킬카보닐아미노, 카복시, NH-C(O)-NR3R4, NR3R4, NR3R4-C1-C6-알킬렌 및 O-NR3R4로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 마지막으로 언급된 4개의 라디칼에서 R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬 또는 C1-C6-알콕시이거나 질소 원자와 함께 환 구성원으로서 O, S 및 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 N-결합된 5원 내지 7원의 포화 헤테로사이클, 포화 또는 불포화 3원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 페닐, 벤질, 페닐설포닐, 페녹시 및 벤질옥시를 형성하고, 여기서 3원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환은 환 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고 하이드록시, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬 및 C1-C6-알콕시로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 가질 수 있고, 여기서 페닐, 벤질, 페닐설포닐, 페녹시 및 벤질옥시의 페닐 라디칼은 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-할로알킬카보닐, C1-C6-알킬카보닐아미노, C1-C6-할로알킬카보닐아미노, 카복시, NH-C(O)-NR5R6, NR5R6, NR5R6-C1-C6-알킬렌 및 O-NR5R6로부터 선 택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 가질 수 있고, 여기서 R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬 또는 C1-C6-알콕시이거나, 질소 원자와 함께 환 구성원으로서 O, S 및 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 N-결합된 5원 내지 7원의 포화 헤테로사이클을 형성하고;
    Figure 112009064750465-PCT00036
    는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    X1 및 X2는
    Figure 112009064750465-PCT00037
    가 이중 결합인 경우, 서로 독립적으로 N 또는 CRx1이고,
    Figure 112009064750465-PCT00038
    가 단일 결합인 경우, NRx2 또는 CRx3Rx4이고,
    Rx1, Rx3 및 Rx4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, CN, NO2, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-할로알킬카보닐, C1-C6-하이드록시알킬, C3-C6-사이클로알킬, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로부터 선택되고, 여기서 마지막으로 언급된 4개의 라디칼은 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-플루오로알콕시로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 가질 수 있거나, 2개의 같은 자리 (geminal) 라디칼 Rx3 및 Rx4는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 카보닐 그룹 또는 3원 또는 6원의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 스피로-고리 환(spiro-annulated ring)을 형성할 수 있고, 이는 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오 로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-플루오로알콕시로부터 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체를 가질 수 있고,
    Rx2는 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알킬카보닐, C1-C6-하이드록시알킬, C3-C6-사이클로알킬 또는 페닐이고, 여기서 마지막으로 언급된 2개의 라디칼은 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-플루오로알콕시로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 가질 수 있거나, Rx1, Rx2, Rx3 및 Rx4로부터 선택된 2개의 이웃자리(vicinal) 라디칼은 X1 및 X2와 함께 5원 또는 6원의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 융합된 환을 형성하고, 이는 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-플루오로알콕시로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체를 가질 수 있고,
    Y1, Y2 및 Y3은 서로 독립적으로 N 또는 CRy이고,
    Ry는 수소, 할로겐, CN, NO2, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-할로알킬카보닐, C1-C6-하이드록시알킬, C3-C6-사이클로알킬, 페닐, 페녹시 또는 벤질옥시이고, 여기서 마지막으로 언급된 4개 의 라디칼은 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-플루오로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-플루오로알콕시로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 가질 수 있고;
    여기서, 잔기 X1, X2, Y1, Y2 및 Y3 중 최대 3개의 잔기는 NRx1 또는 N이고;
    R1은 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-할로알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-할로사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 아릴-C1-C4-알킬, 헤트아릴-C1-C4-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-할로알케닐, 포밀, C1-C4-알킬카보닐 또는 C1-C4-알콕시카보닐이고;
    R2는 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴 또는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤트아릴이고, 여기서 사이클릭 라디칼 A는 치환되지 않거나 제1항에 정의된 바와 같은 1개, 2개 또는 3개의 치환체 Ra를 가질 수 있는, 화합물.
  3. 제2항에 있어서, A가 페닐, 나프틸, 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사지닐, 벤조티아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조모르폴리닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디하이드로피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐 또는 인다닐이고, 여기서 사이클릭 라디칼 A는 치환되지 않거나 제1항에 정의된 바와 같은 1개, 2개 또는 3개의 치환체 Ra를 가질 수 있는, 화합물.
  4. 제3항에 있어서, A가, 치환되지 않거나 제1항에 정의된 바와 같은 1개, 2개 또는 3개의 치환체 Ra를 가질 수 있는 페닐인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, A가, 치환되지 않거나 제1항에 정의된 바와 같은 1개, 2개 또는 3개의 치환체 Ra를 가질 수 있는 페닐이고, 여기서 치환체 Ra는 결합 위치에 대하여 오르토 및/또는 메타 위치에서 페닐 환에 결합되는, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 서로 독립적으로 할로겐, CN, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C3-C6-사이클로알킬, 옥사졸릴, 페닐 및 페녹시로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 라디칼 Ra를 가지고, 여기서 마지막으로 언급된 2개의 페닐 라디칼은 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 가질 수 있는, 화합물.
  7. 제6항에 있어서, A가 서로 독립적으로 할로겐, CN, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및 C3-C6-사이클로알킬로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 라디칼 Ra를 가지는, 화합물.
  8. 제2항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2,3-디플루오르페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-톨릴, 3-톨릴, 2-이소프로필페닐, 3-이소프로필페닐, 2-디플루오로메틸페닐, 3-디플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 비페닐-2-일, 비페닐-3-일, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 2-디플루오로메톡시페닐, 3-디플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 2-페녹시페닐, 3-페녹시페닐, 4-(옥사졸-5-일)-페닐, 3-(피롤리딘-1-일)페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일, 6-모르폴린-4-일피리딘-3-일, 6-페녹시피리딘-3-일, 티엔-2-일, 5-메틸티엔-2-일, 5-(피리딘-2-일)티엔-2-일, 5-(2-메틸티아졸-4-일)-티엔-2-일, 5-클로로-3-메틸-벤조[b]티엔-2-일, 2-메틸티아졸-5-일, 2,4-디메틸티아졸-5-일, 4-메틸티아졸-2-일, 5-메틸티아졸-2-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 1-메틸이미다졸-4-일, 벤조티아졸-7-일, 4-메틸벤조모르폴린-8-일, 퀴놀린-8-일, 5-메틸피리딘-2-일, 2-모르폴린-4-일피리딘-3-일, 4-플루오로-3-(옥사졸-4-일)-페닐, 퀴놀린-6-일, 6-클로로이미다조[2,1-b]티아졸-5-일, 4-메틸-3,4-디하이드로피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일, 이소퀴놀린-4-일 및 2,1,3-벤족스디아졸-4-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, Rx1, Rx3 및 Rx4가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택되는, 화합물.
  10. 제9항에 있어서, Rx1, Rx3 및 Rx4가 서로 독립적으로 수소, 할로겐 및 CN으로부터 선택되는, 화합물.
  11. 제10항에 있어서, Rx1, Rx3 및 Rx4가 수소인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, Rx2가 수소 또는 C1-C4-알킬인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, Ry가 수소, 할로겐, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬 또는 C1-C4-할로알콕시인, 화합물.
  14. 제13항에 있어서, Ry가 수소 또는 할로겐인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 또는 C3-C6-사이클로알킬인, 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R1이 수소인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 0인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Figure 112009064750465-PCT00039
    가 단일 결합인, 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 화학식 I.A.1 내지 I.A.6의 화합물로부터 선택되는, 화합물.
    Figure 112009064750465-PCT00040
    Figure 112009064750465-PCT00041
    상기 화학식 I.A.1 내지 I.A.6에서,
    라디칼 A, R1, R2, n 및 Rx2는 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 기재된 의미를 갖고,
    Rx3 및 Rx3'은 서로 독립적으로 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에서 Rx3에 대해 기재된 의미를 갖고,
    Rx4 및 Rx4'는 서로 독립적으로 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에서 Rx4에 대해 기재된 의미를 갖고,
    Ry, Ry' 및 Ry "는 서로 독립적으로 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에서 Ry에 대해 기재된 의미를 갖는다.
  20. 제19항에 있어서, 화학식 I.A.1의 화합물.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, A가, 치환되지 않거나 제1항에 정의된 바와 같은 1개, 2개 또는 3개의 치환체 Ra를 가질 수 있는, 화합물.
  22. 제21항에 있어서, A가, 치환되지 않거나 제1항에 정의된 바와 같은 1개, 2개 또는 3개의 치환체 Ra를 가질 수 있는 페닐이고, 여기서 치환체 Ra는 결합 위치에 대하여 오르토 및/또는 메타 위치에서 페닐 환에 결합되는, 화합물.
  23. 제19항 내지 22항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 서로 독립적으로 할로겐, CN, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C3-C6-사이클로알킬, 옥사졸릴, 페닐 및 페녹시로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 라디칼 Ra를 갖고, 여기서 마지막으로 언급된 2개의 라디칼에서 페닐 라디칼은 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 가질 수 있는, 화합물.
  24. 제19항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, A가, 서로 독립적으로 할로겐, CN, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및 C3-C6-사이클로알킬로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 라디칼 Ra를 가지는, 화합물.
  25. 제19항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, Ry, Ry' 및 Ry"가 수소인, 화합물.
  26. 제19항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, Rx2, Rx3, Rx4, Rx3' 및 Rx4'가 수소인, 화합물.
  27. 제19항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 또는 C3-C6-사이클로알킬인, 화합물.
  28. 제27항에 있어서, R1이 수소인, 화합물.
  29. 제19항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 0인, 화합물.
  30. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Figure 112009064750465-PCT00042
    가 이중 결합인, 화합물.
  31. 제21항에 있어서, 화학식 I.B.1 내지 I.B.8의 화합물로부터 선택된 화합물.
    Figure 112009064750465-PCT00043
    Figure 112009064750465-PCT00044
    상기 화학식 I.B.1 내지 I.B.8에서,
    라디칼 A, R1, R2 및 n은 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 기재된 의미를 갖고,
    Rx1 및 Rx1'은 서로 독립적으로 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항에서 Rx1에 기재된 의미를 갖고,
    Ry, Ry' 및 Ry"는 서로 독립적으로 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항에서 Ry에 기재된 의미를 갖는다.
  32. 제22항에 있어서, 화학식 I.B.1의 화합물.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, A가, 치환되지 않거나 제1항에 정의된 바와 같은 1개, 2개 또는 3개의 치환체 Ra를 가질 수 있는 페닐인, 화합물.
  34. 제33항에 있어서, A가, 치환되지 않거나 제1항에 정의된 바와 같은 1개, 2개 또는 3개의 치환체 Ra를 가질 수 있는 페닐이고, 여기서 치환체 Ra는 결합 위치에 대하여 오르토 및/또는 메타 위치에서 페닐 환에 결합되는, 화합물.
  35. 제31항 내지 제34항 중의 어느 한 항에 있어서, A가, 서로 독립적으로 할로겐, CN, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C3-C6-사이클 로알킬, 옥사졸릴, 페닐 및 페녹시로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 라디칼 Ra를 갖고, 여기서 마지막으로 언급된 2개의 라디칼에서 페닐 라디칼은 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 가질 수 있는, 화합물.
  36. 제31항 내지 제35항 중의 어느 한 항에 있어서, A가, 서로 독립적으로 할로겐, CN, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및 C3-C6-사이클로알킬로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 라디칼 Ra를 가지는, 화합물.
  37. 제31항 내지 제36항 중의 어느 한 항에 있어서, Ry, Ry' 및 Ry"가 수소인, 화합물.
  38. 제31항 내지 제37항 중의 어느 한 항에 있어서, Rx1이 수소이고, Rx1'이 수소 또는 할로겐인, 화합물.
  39. 제31항 내지 제38항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 또는 C3-C6-사이클로알킬인, 화합물.
  40. 제39항에 있어서, R1이 수소인, 화합물.
  41. 제31항 내지 제40항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 0인, 화합물.
  42. 제1항에 있어서,
    5-아제티딘-3-일-1-(4-디플루오로메톡시벤젠설포닐)-1H-인돌,
    5-아제티딘-3-일-1-벤젠설포닐-1H-인돌,
    5-아제티딘-3-일-1-(4-옥사졸-5-일-벤젠설포닐)-1H-인돌,
    1-(4-디플루오로메톡시-벤젠설포닐)-5-(1-프로필-아제티딘-3-일)-1H-인돌,
    1-벤젠설포닐-5-(1-프로필아제티딘-3-일)-1H-인돌,
    1-(4-옥사졸-5-일-벤젠설포닐)-5-(1-프로필아제티딘-3-일)-1H-인돌,
    5-아제티딘-3-일-1-벤젠설포닐-2,3-디하이드로-1H-인돌,
    5-아제티딘-3-일-1-(4-옥사졸-5-일-벤젠설포닐)-2,3-디하이드로-1H-인돌,
    1-벤젠설포닐-5-(1-프로필-아제티딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인돌,
    1-(4-옥사졸-5-일-벤젠설포닐)-5-(1-프로필-아제티딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-인돌,
    3-[1-(4-이소프로필-벤젠설포닐)-1H-인돌-5-일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
    3-[1-(4-옥사졸-5-일벤젠설포닐)-1H-인돌-5-일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부 틸 에스테르,
    3-[1-(3-트리플루오로메틸벤젠설포닐)-1H-인돌-5-일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
    3-[1-(3-트리플루오로메톡시벤젠설포닐)-1H-인돌-5-일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
    3-[1-(3-디플루오로메톡시벤젠설포닐)-1H-인돌-5-일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
    3-[1-(2-트리플루오로메틸벤젠설포닐)-1H-인돌-5-일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
    3-[1-(2-트리플루오로메톡시벤젠설포닐)-1H-인돌-5-일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
    3-[1-(피리딘-3-설포닐)-1H-인돌-5-일]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
    5-아제티딘-3-일-1-(3-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-1H-인돌,
    5-아제티딘-3-일-1-(3-트리플루오로메톡시벤젠설포닐)-1H-인돌,
    5-아제티딘-3-일-1-(3-디플루오로메톡시벤젠설포닐)-1H-인돌,
    5-아제티딘-3-일-1-(2-트리플루오로메틸벤젠설포닐)-1H-인돌,
    5-아제티딘-3-일-1-(2-트리플루오로메톡시벤젠설포닐)-1H-인돌,
    아제티딘-3-일-1-(피리딘-3-설포닐)-1H-인돌,
    5-(1-프로필-아제티딘-3-일)-1-(3-트리플루오로메틸벤젠설포닐)-1H-인돌,
    5-(1-프로필아제티딘-3-일)-1-(3-트리플루오로메톡시벤젠설포닐)-1H-인돌,
    5-(1-프로필아제티딘-3-일)-1-(3-디플루오로메톡시벤젠설포닐)-1H-인돌,
    5-(1-에틸아제티딘-3-일)-1-벤젠설포닐-1H-인돌,
    5-(1-메틸아제티딘-3-일)-1-벤젠설포닐-1H-인돌,
    5-아제티딘-3-일-1-(3-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-2,3-디하이드로-1H-인돌,
    5-아제티딘-3-일-1-벤젠설포닐)-3-클로로-1H-인돌,
    4-(5-(5-(아제티딘-3-일)-1H-인다졸-1-일설포닐)-2-플루오로페닐)옥사졸,
    5-(아제티딘-3-일)-1-(나프탈렌-2-설포닐)-1H-인돌,
    5-(아제티딘-3-일)-1-(2-플루오로-벤젠설포닐)-1H-인돌,
    5-(아제티딘-3-일)-1-(3-페녹시-벤젠설포닐)-1H-인돌,
    5-(아제티딘-3-일)-1-(3-클로로-벤젠설포닐)-1H-인돌,
    5-(아제티딘-3-일)-1-(3-플루오로-벤젠설포닐)-1H-인돌,
    5-(아제티딘-3-일)-1-(3-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-2,3-디하이드로-1H-인돌,
    5-(아제티딘-3-일)-1-(4-플루오로-벤젠설포닐)-1H-인돌,
    5-(아제티딘-3-일)-1-(1-비페닐-2-설포닐)-1H-인돌,
    5-(아제티딘-3-일)-1-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인돌,
    5-(아제티딘-3-일)-1-(3-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디하이드로-1H-인돌,
    5-(아제티딘-3-일)-1-(3-디플루오로메톡시-벤젠설포닐)-2,3-디하이드로-1H-인돌,
    5-(아제티딘-3-일)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐설포닐)-1H-인다졸,
    5-(아제티딘-3-일)-1-(페닐설포닐)-1H-인다졸,
    5-아제티딘-3-일-1-벤젠설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    5-아제티딘-3-일-1-(3-디플루오로메톡시벤젠설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    5-(아제티딘-3-일)-3-클로로-1-(3-디플루오로메톡시페닐설포닐)-1H-인돌,
    5-(아제티딘-3-일)-1-(8-퀴놀리닐설포닐)-1H-인돌,
    5-(아제티딘-3-일)-1-(4-플루오로-3-(옥사졸-4-일)페닐설포닐)-1H-인돌,
    5-(아제티딘-3-일)-1-[5-(2-메틸티아졸-4-일)-2-티에닐설포닐]-1H-인돌,
    5-(아제티딘-3-일)-1-[6-(모르폴린-4-일)-피리딘-3-일설포닐]-1H-인돌,
    5-(아제티딘-3-일)-1-(6-퀴놀리닐설포닐)-1H-인돌,
    5-(아제티딘-3-일)-1-(5-메틸피리딘-2-일설포닐)-1H-인돌,
    5-(아제티딘-3-일)-1-(6-클로로이미다조[2,1-b]티아졸-5-일설포닐)-1H-인돌,
    5-(아제티딘-3-일)-1-(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일설포닐)-1H-인돌 및
    5-(아제티딘-3-일)-1-[2-(모르폴린-4-일)-피리딘-3-일설포닐]-1H-인돌, 및
    이의 생리학적으로 허용되는 산 부가염 및 N-옥사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  43. 제1항 내지 제42항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 임의로 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 보조 성분과 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  44. 제1항 내지 제42항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 유효량을 치료가 필요한 대상에게 투여함을 포함하는, 중추신경계 질환, 중독 질환 및 비만으로부터 선택된 의학적 장애를 치료하는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 의학적 장애가 중추신경계 질환인, 방법.
  46. 제45항에 있어서, 인지 기능장애를 치료하는, 방법.
  47. 제46항에 있어서, 알츠하이머병과 관련된 인지 기능장애를 치료하는, 방법.
  48. 제46항에 있어서, 정신분열증과 관련된 인지 기능장애를 치료하는, 방법.
  49. 제44항에 있어서, 의학적 장애가 중독 질환인, 방법.
  50. 제44항에 있어서, 의학적 장애가 비만인, 방법.
  51. 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제42항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  52. 제44항 내지 제40항 중의 어느 한 항에 따른 의학적 장애의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제42항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  53. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제42항 중의 어느 한 항에 따른 화합물.
  54. 제44항 내지 제50항 중의 어느 한 항에 따른 의학적 장애의 치료용 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제35항 중의 어느 한 항에 따른 화합물.
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