CN101679381A - 适用于治疗对5-羟色胺5-ht6受体调节有反应的疾病的氮杂环丁烷类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物、其生理上可耐受的酸加成盐及其N－氧化物、包含它们的药物组合物、治疗选自以下医学疾病的方法：中枢神经系统疾病、成瘾性疾病或肥胖症，所述方法包括向有需要的患者给予有效量的这种化合物、以及这样的化合物在制备药物组合物中的用途，式(I)中，A为C1－C6－烷基、C1－C6－卤代烷基、C1－C6－羟基烷基、C2－C6－烯基、C2－C6－卤代烯基、C3－C6－环烷基、芳基－C1－C4－烷基、芳基－C2－C4－烯基、芳基或杂芳基；
Figure 200880017193.4_AB_0
为单键或双键；X1和X2为N、CRx1、NRx2或CRx3Rx4；Rx1、Rx3和Rx4为H、卤素、CN、NO2、C1－C6－烷基、C1－C6－烷氧基、C1－C6－烷基羰基等，或两个偕基团Rx3和Rx4与其连接的碳原子可共同形成羰基或3－6元的碳环螺环或杂环螺环；Rx2为氢、C1－C6－烷基、C1－C6－烷基羰基、C1－C6－卤代烷基等；或者两个相邻的基团Rx1、Rx2、Rx3或Rx4与X1和X2共同形成五或六元的碳环稠环或杂环稠环；Y1、Y2和Y3为N或CRy；Ry为H、卤素、CN、NO2、C1－C6－烷基、C1－C6－烷氧基、C1－C6－烷基羰基、C1－C6－卤代烷基等；其中所述基团X1、X2、Y1、Y2和Y3中最多有三个选自NRx1和N；R1为氢、C1－C6－烷基、C1－C6－羟基烷基、C1－C6－卤代烷基等；R2为C1－C4－烷基或C1－C4－卤代烷基；n为0、1或2。

Description

适用于治疗对5-羟色胺5-HT6受体调节有反应的疾病的氮杂环丁烷类化合物
发明背景
本发明涉及新型的氮杂环丁烷类化合物。该化合物具有有益的治疗效能，并且尤其适用于治疗对5-羟色胺5-HT6受体调节有反应的疾病。
血清素(5-羟色胺、5-HT)，是由色氨酸的羟基化作用和脱羧作用形成的单胺神经递质和局部激素。其在胃肠道的肠嗜铬细胞中浓度最大，其余则主要存在于血小板和中枢神经系统(CNS)中。5-HT涉及大量生理及病理生理的途径。在外周，它使大量平滑肌收缩并诱导内皮依赖性血管舒张。在CNS中，它被认为涉及范围广泛的功能，包括控制食欲、情绪、焦虑、幻觉、睡眠、呕吐和痛觉。
分泌5-HT的神经元称为5-羟色胺能神经元。5-HT通过其与特异性(5-羟色胺能)神经元相互作用来发挥功能。到目前为止，已确定了七类5-HT受体：5-HT1(亚型有5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E和5-HT1F)、5-HT2(亚型有5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C)、5-HT3、5-HT4、5-HT5(亚型有5-HT5A和5-HT5B)、5-HT6和5-HT7。这些受体中大部分与G蛋白偶联，而G蛋白会影响腺苷酸环化酶或磷脂酶Cγ的活性。
人5-HT6受体无疑能与腺苷酸环化酶偶联。它们遍布大脑的边缘区、纹状体区和皮质区，并对抗精神病药物显示出高亲和力。
通过合适的物质调节5-HT6受体有望用来改善某些疾病，包括：认知功能障碍(例如记忆缺陷、认知缺陷和学习缺陷)、尤其是阿尔茨海默病相关的认知功能障碍、老年性认知功能下降和轻度认知缺损、注意力缺陷症/多动症、人格障碍(例如精神分裂症)、尤其是精神分裂症相关的认知缺陷、情感性障碍(例如抑郁症、焦虑症和强迫症)、行动障碍或运动障碍(例如帕金森氏病和癫痫)、偏头痛、睡眠障碍(包括昼夜节律失调)、喂食障碍(例如厌食症和贪食症)、某些胃肠疾病症(例如肠易激综合征)、神经退行性相关疾病(例如中风)、脊椎或头部创伤及颅脑损伤(例如脑积水)、药瘾和肥胖症。
现有技术中已描述了对5-HT6受体有亲和力的化合物，例如在WO 2007/006677、WO 2007/004959、WO 2006/081332、WO2006/062481、WO 2005/037834、WO 2005/026125、WO 00/05225和WO 98/27081中的那些化合物。
WO 01/05758公开了下式的化合物，
Figure G2008800171934D00021
上式中，B、D和W为氮或CH，Z为氮原子或被取代的碳原子，A为含有氨基部分或单-或二环杂环部分的基团，R1尤其可为芳基磺酰基，而R6选自：H、烷基、芳基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基。这些化合物用于治疗5-HT1D受体相关的偏头痛。
WO 2005/037834公开了下式的化合物，
Figure G2008800171934D00022
上式中，
Figure G2008800171934D00023
表示单键或双键，P尤其可为被取代的磺酰基，U为被包含含氮部分的基团(其可为杂环)取代的C或CH，W1、W2、W3、Y和Z各自为碳或者所述变量之一为氮原子，而Rm和Rm′选自：氢、卤素、C1-C6-烷基、羟基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、-OCF3、-CN、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-卤代烷基、-NR2、-NO2、-CONR2、-NHSO2R、-NRCOR′、-SO2NRR′、-C(＝O)R、C1-C6-烷氧基羰基、-S(O)eR、-SCF3、-CHF＝CH2、-OCF2H和乙炔基。所提及的化合物可用于治疗5-HT6受体相关疾病。
但是，仍有提供对5-HT6受体有高亲和力且对该受体显示出高选择性的化合物的不断需要。特别地，该化合物应对以下受体的亲和力低：肾上腺素能受体(例如α1-肾上腺素能受体)、组胺受体(例如H1-受体)以及多巴胺能受体(例如D2-受体)，以避免或减少与这些受体的调节相关的大量副作用，所述副作用例如有：与α1-肾上腺素能受体阻断相关的体位性低血压、反射性心动过速、哌唑嗪(prazosin)、特拉唑嗪(terazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)和拉贝洛尔(labetalol)的抗高血压效应的增强作用、或头晕；与H1-受体阻断相关的体重增加、镇静、困倦或中枢抑制药的增强作用；或者与D2-受体阻断相关的锥体外系运动障碍(例如肌张力障碍、帕金森氏病、静坐不能、迟发性运动障碍或兔唇综合征(rabbit syndrome))或内分泌效应(例如催乳素增加(乳溢症、男性乳房发育症、月经周期改变和男性性功能障碍))。
本发明的目标是提供对5-HT6受体有高亲和力和选择性的化合物，从而使得能够治疗5-HT6受体相关疾病或受5-HT6受体影响的疾病。
该化合物还应具有良好的药理概况(pharmacological profile)，例如良好的脑/血浆比(brain plasma ratio)、良好的生物利用度、良好的代谢稳定性或对线粒体呼吸作用的抑制减少。
发明概述
业已发现本文所定义的式(I)化合物、其生理上可耐受的酸加成盐及其N-氧化物表现出对5-HT6受体的选择性结合达到了预料不到和出乎意料的程度。因此，本发明涉及式(I)化合物及其生理上可耐受的酸加成盐和其N-氧化物
Figure G2008800171934D00041
式(I)中：
A为C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C3-C6-环烷基、芳基-C1-C4-烷基、芳基-C2-C4-烯基、芳基或杂芳基，其中最后提及的5种基团中的环烷基以及芳基或杂芳基部分可不被取代或可具有1、2或3个取代基Ra，其中：
Ra选自：卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-卤代烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-卤代烷基羰基氨基、羧基、NH-C(O)-NR3R4、NR3R4、NR3R4-C1-C6-亚烷基、O-NR3R4(其中最后提及的4种基团中的R3和R4彼此独立为氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基，或连同氮原子形成可含有选自O、S和N的另外杂原子作为环成员的N连接的5-7元饱和杂环)、3-7元饱和或不饱和的杂环(其中所述3-7元杂环包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子作为环成员并可具有1、2或3个选自以下的取代基：羟基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基和C1-C6-烷氧基)、苯基、苄基、苯磺酰基、苯氧基和苄氧基(其中所述苯基、苄基、苯磺酰基、苯氧基和苄氧基中的苯基不被取代或可具有1、2或3个选自以下的取代基：卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-卤代烷基羰基氨基、羧基、NH-C(O)-NR5R6、NR5R6、NR5R6-C1-C6-亚烷基和O-NR5R6，其中R5和R6彼此独立为氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-烷氧基，或连同氮原子形成可含有选自O、S和N的另外杂原子作为环成员的N连接的5-7元饱和杂环)；
Figure G2008800171934D00051
为单键或双键；
X1和X2彼此独立为N或CRx1，条件是
Figure G2008800171934D00052
为双键；或者彼此独立为NRx2或CRx3Rx4，条件是
Figure G2008800171934D00053
为单键；其中
Rx1、Rx3和Rx4彼此独立选自：氢、卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-羟基烷基、C3-C6-环烷基、苯基、苯氧基和苄氧基，其中最后提及的四种基团可不被取代或可具有1、2或3个选自以下的取代基：卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-氟烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-氟烷氧基，
或两个偕基团Rx3和Rx4连同其连接的碳原子可形成羰基或3-6元碳环螺环或杂环螺环，其可不被取代或可具有1、2、3、4或5个选自以下的取代基：卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-氟烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-氟烷氧基，而
Rx2为氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-羟基烷基或C3-C6-环烷基或苯基，其中最后提及的两种基团可不被取代或可具有1、2或3个选自以下的取代基：卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-氟烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-氟烷氧基，
或两个选自Rx1、Rx2、Rx3或Rx4的相邻基团连同X1和X2形成五或六元的碳环稠环或杂环稠环，其可不被取代或可具有1、2、3或4个选自以下的取代基：卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-氟烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-氟烷氧基；
Y1、Y2和Y3彼此独立为N或CRy，其中
Ry为氢、卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-羟基烷基、C3-C6-环烷基、苯基、苯氧基或苄氧基，其中最后提及的四种基团可不被取代或可具有1、2或3个选自以下的取代基：卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-氟烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-氟烷氧基；
其中所述部分X1、X2、Y1、Y2和Y3中最多有三个(即有0、1、2或3个)，尤其有0或1个为NRx1或N；
并且其中
R1为氢、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C6-卤代烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基-C1-C4-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-卤代烯基、甲酰基、C1-C4-烷基羰基或C1-C4-烷氧基羰基；
R2为C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基；
n为0、1或2。
本发明还涉及一种药物组合物，其包含：至少一种式(I)化合物和/或至少一种(I)的生理上可耐受的酸加成盐和/或至少一种(I)的N-氧化物，如果合适的话，连同生理上可接受的载体和/或辅料。
此外，本发明涉及式(I)化合物和/或(I)的生理上可耐受的酸加成盐和/或N-氧化物任选连同至少一种生理上可接受的载体或辅料在制备药物组合物中的用途。
此外，本发明涉及用作药物，特别是用作治疗对5-HT6受体的配体影响有反应的医学病症或疾病的药物的式(I)化合物及(I)的生理上可耐受的酸加成盐以及N-氧化物。
本发明还涉及治疗对5-HT6受体的配体影响有反应的病症或疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者给予有效量的至少一种式(I)化合物和/或至少一种(I)的生理上可耐受的酸加成盐和/或至少一种(I)的N-氧化物。所述疾病例如为中枢神经系统的疾病/病症、成瘾性疾病或肥胖症。
发明详述
对5-HT6受体的配体影响有反应的疾病包括：特别是中枢神经系统的病症和疾病、特别是认知功能障碍(例如记忆缺陷、认知缺陷和学习缺陷)、特别是阿尔茨海默病相关的认知功能障碍、老年性认知功能下降和轻度认知缺损、注意力缺陷症/多动症(ADHD)、人格障碍(例如精神分裂症)、尤其是精神分裂症相关的认知缺陷、情感性障碍(例如抑郁症、焦虑症和强迫症)、行动障碍或运动障碍(例如帕金森氏病和癫痫)、偏头痛、睡眠障碍(包括昼夜节律失调)、喂食障碍(例如厌食症和贪食症)、某些胃肠疾病症(例如肠易激综合征)、神经退行性相关疾病(例如中风)、脊椎或头部创伤及颅脑损伤(例如脑积水)、药瘾和肥胖症。
在本文中，对5-HT6受体的配体影响有反应的疾病/病症应理解为受对5-HT6受体功能的调节作用影响的疾病/病症。这样的调节作用通过5-HT6受体的配体(即与5-HT6受体结合的化合物)来完成，从而影响5-HT6受体的功能。
根据本发明，具有说明书开头所提及的含义的至少一种通式(I)化合物用于治疗上述的适应症。如果既定构成的式(I)化合物可以不同的空间排列存在(例如若它们具有一个或多个不对称中心、多取代环或双键)或作为不同的互变异构体存在，则还可采用式(I)化合物和/或其盐和/或其N-氧化物的对映体混合物(特别是外消旋体)、非对映体混合物和互变异构体混合物，但优选相应的基本上纯的对映体、非对映体和互变异构体。
还可用式(I)化合物的生理上可耐受盐，尤其是用生理上可耐受的酸形成的酸加成盐。合适的生理上可耐受的有机酸和无机酸的实例为：盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、C1-C4-烷基磺酸(例如甲磺酸)、芳族磺酸(例如苯磺酸和甲苯磺酸)、草酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、己二酸和苯甲酸。其它可用的酸参见Fortschritteder Arzneimittelforschung[Advances in drug research]，第10卷，第224及其后各页，
Figure G2008800171934D00081
Verlag，Basel和Stuttgart，1966。
若式(I)化合物包含碱性氮原子(例如吡啶基取代基的氮原子)，则还可用式(I)化合物的N-氧化物。
在上文各变量的定义中所提及的有机部分(比如术语卤素)为关于各个基团成员的单独列举的集合性术语。在各种情况下，前缀Cn-Cm表示该基团中可能的碳原子数。
在各种情况下，术语“卤素”表示氟、溴、氯或碘，尤其是氟、氯或溴。
在各种情况下，本文所用术语“C1-C6-烷基”和以下基团的烷基部分表示具有1-6个碳原子(优选1-4个碳原子)的直链或支链烷基基团：C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基、芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基。烷基的实例为：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
在各种情况下，本文所用术语“C1-C6-卤代烷基”和以下基团的卤代烷基部分表示具有1-6个碳原子的其中的氢原子部分或全部被卤素原子置换的直链或支链烷基：C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-卤代烷基亚磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基羰基和C1-C6-卤代烷基羰基氨基。优选的卤代烷基部分选自C1-C4-卤代烷基、特别优选选自C1-C2-卤代烷基，例如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基和五氟乙基等。
术语“C1-C6-羟基烷基”为具有1-6个碳原子、特别是1-4个碳原子(＝C1-C4羟基烷基)、尤其是1-3个碳原子(＝C1-C3羟基烷基)的直链或支链烷基基团，其中氢原子中的一个被羟基基团置换，例如2-羟乙基或3-羟丙基。
在各种情况下，本文所用术语“C3-C6-环烷基”以及C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基和C3-C6-卤代环烷基中的环烷基部分表示具有3-6个C原子的脂环基，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。所述环烷基可不被取代或可具有1、2、3或4个C1-C4-烷基，优选甲基。优选一个烷基位于环烷基的1-位，例如1-甲基环丙基或1-甲基环丁基。
在各种情况下，本文所用术语“C2-C6-烯基”以及C3-C6-卤代烯基和芳基-C2-C4-烯基的烯基部分表示具有2、3、4、5或6个C原子的单不饱和的烃基，例如乙烯基、烯丙基(2-丙烯-1-基)、1-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、甲代烯丙基(2-甲基丙-2-烯-1-基)、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、1-甲基丁-2-烯-1-基和2-乙基丙-2-烯-1-基等。
在各种情况下，本文所用术语“芳基”表示选自苯基和与饱和或不饱和的5或6元碳环稠合的苯基的碳环基，例如萘基、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基、茚基或茚满基。
在各种情况下，本文所用术语“杂芳基”表示选自以下的环基：包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5或6元单环杂芳基，和与苯环或与5或6元杂芳基稠合的饱和或不饱和的5或6元杂环，其中所述杂环包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环成员。
5或6元杂芳基的实例包括：2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、吡嗪基、3-或4-哒嗪基、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、3-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、3-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、2-或5-[1，3，4]噁二唑基、4-或5-(1，2，3-噁二唑)基、3-或5-(1，2，4-噁二唑)基、2-或5-(1，3，4-噻二唑)基、2-或5-(1，3，4-噻二唑)基、4-或5-(1，2，3-噻二唑)基、3-或5-(1，2，4-噻二唑)基、1H-、2H-或3H-1，2，3-三唑-4-基、2H-三唑-3-基、1H-、2H-或4H-1，2，4-三唑基和1H-或2H-四唑基。
与苯环稠合的饱和或不饱和的5或6元杂环的实例包括：苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁噻唑基(benzoxathiazolyl)、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并噁嗪基、二氢苯并噁嗪基、喹啉基(chinolinyl)、异喹啉基、四氢异喹啉基、色烯基、色满基、2，3-二氢吲哚基、二氢异吲哚基和苯并吗啉基等，其可不被取代或可具有1、2或3个前述基团Ra。这些稠合的杂芳基可经由饱和或不饱和的5或6元杂环基的任何环原子或经由稠合的苯基部分的碳原子与该分子的其余部分(更准确地说是与其磺酰基)连接。
与5或6元杂芳基稠合的饱和或不饱和的5或6元杂环的实例尤其包括：嘌呤基、1，8-萘啶基、蝶啶基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基或吡啶并咪唑基。
在各种情况下，术语“饱和或不饱和的杂环”表示含有至少一个选自N、O和S的杂原子的3-7元环基。这样的饱和或不饱和的3-7元杂环的实例包括饱和或不饱和的、芳族或非芳族的杂环。因而除上述5或6元杂芳基之外，实例还包括：氮杂环丙烷基(aziridyl)、二氮杂环丙烷基、环氧乙基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烯基、二和四氢呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、氧代吡咯烷基(oxopyrrolidinyl)、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、氧代-噁唑烷基(oxo-oxazolidinyl)、异噁唑啉基、异噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫杂吗啉基(thiomorpholinyl)、氧代硫杂吗啉基(oxothiomorpholinyl)和二氧代硫杂吗啉基(dioxothiomorpholinyl)等。
“N连接的5-7元饱和杂环”的实例为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基或六氢二氮杂
Figure G2008800171934D00111
基，特别是哌啶基和吗啉基。
考虑到与5-HT6受体的结合能力，优选的是其中变量A、n、R1、R2、X1、X2、Y1、Y2和Y3具有以下给出的含义的式(I)化合物。
在各种情况下，以下对本发明的各优选方面所作出的论述，例如对本发明的式(I)化合物的变量的优选含义、优选的式(I)化合物以及方法或用途的优选实施方案所作出的论述，适用于所述优选方面本身或其组合。
优选的是其中A为单-或双环芳基或单-或双环杂芳基的式(I)化合物，其中所述环基A不被取代或可具有1、2或3个如上定义的取代基Ra。优选A选自：苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并噁嗪基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并吗啉基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基或茚满基，尤其选自：苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并噁嗪基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并吗啉基或茚满基，其中所述环基A不被取代或可具有1、2或3个取代基Ra。
本发明的优选实施方案涉及式(I)化合物，其中A为不被取代或可具有1、2或3个取代基Ra的苯基。
优选的是其中A为不被取代或可具有1、2或3个取代基Ra的苯基的式(I)化合物，其中所述取代基Ra与所述苯环在相对于其连接位置的邻位和/或间位上连接。非常优选的是其中所述取代基A为在间位上被取代的苯基的式(I)化合物。
还优选的是其中基团Ra彼此独立选自以下基团的式(I)化合物：卤素、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、噁唑基、苯基和苯氧基，其中最后提及的两种基团的苯基不被取代或可具有1、2或3个选自以下的取代基：卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。更优选的是彼此独立选自以下基团的基团Ra：卤素、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和C3-C6-环烷基。
取代基Ra中的一个还可为饱和或不饱和的3-7元杂环，所述杂环包含1、2、3或4个(优选1、2、3个)选自N、O和S的杂原子作为环成员，其实例包括：氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、环氧乙基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烯基、二-和四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、氧代吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、氧代-噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫杂吗啉基、氧代硫杂吗啉基和二氧代硫杂吗啉基，优选吡咯啉基、吗啉基、吡啶基和噻唑基。
这样优选的取代基A的实例选自：苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2，3-二氯-苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-甲苯基、3-甲苯基、2-异丙基苯基、3-异丙基苯基、2-二氟甲基苯基、3-二氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、联苯基-2-基、联苯基-3-基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-二氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、2-苯氧苯基、3-苯氧苯基、4-(噁唑-5-基)苯基、3-(吡咯烷-1-基)苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基、6-吗啉基吡啶-3-基、6-苯氧基吡啶-3-基、噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基、5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基、5-(2-甲基噻唑-4-基)-噻吩-2-基、5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基、2-甲基噻唑-5-基、2，4-二甲基-噻唑-5-基、4-甲基噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、1-甲基咪唑-4-基、苯并噻唑-7-基、4-甲基苯并吗啉-8-基、喹啉-8-基、5-甲基吡啶-2-基、2-吗啉-4-基吡啶-3-基、4-氟-3-(噁唑-4-基)苯基、喹啉-6-基、6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基、4-甲基-3，4-二氢吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基、异喹啉-4-基和2，1，3-苯并噁二唑-4-基。
取代基A非常优选的实例为：苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2，3-二氟-苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2，3-二氯-苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-二氟甲基苯基、3-二氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-二氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基和3-三氟甲氧基苯基。
还优选的是其中取代基Rx1、Rx3和Rx4彼此独立选自以下基团的式(I)化合物：氢、卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基和C1-C4-卤代烷氧基。更优选Rx1、Rx3和Rx4选自：氢、卤素和CN。特别地，Rx1为氢或卤素(例如氟或氯)，且Rx3和Rx4为氢。最优选Rx1、Rx3和Rx4为氢。
优选式(I)化合物的取代基Rx2为氢或C1-C4-烷基。
优选式(I)化合物的取代基Ry选自：氢、卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基和C1-C4-卤代烷氧基。更优选Ry为氢或卤素。最优选Ry为氢。
优选式(I)化合物的基团R1选自：氢、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和C3-C6-环烷基。更优选所述基团R1为氢。
优选式(I)化合物的基团R2为C1-C4-烷基。更优选R2为甲基。
化合物(I)的氮杂环丁烷部分，即下式部分
Figure G2008800171934D00141
优选选自式AZ.1、AZ.2、AZ.3、AZ.4和AZ.5部分，其中n和R2定义如上，*表示分别与R1或芳环的连接。
Figure G2008800171934D00142
更优选氮杂环丁烷部分为AZ.1。因而，优选n为0。
根据本发明的第一个实施方案，式(I)的
Figure G2008800171934D00143
为单键。在该实施方案中，优选式(I)化合物选自式I.A.1-I.A.6的化合物。
Figure G2008800171934D00144
其中基团A、R1、R2、n和Rx2具有之前给出的一种含义，Rx3和Rx3’彼此独立具有之前针对Rx3给出的一种含义，Rx4和Rx4’彼此独立具有之前针对Rx4给出的一种含义，而Ry、Ry’和Ry”彼此独立具有之前针对Ry给出的一种含义。
特别优选的是式I.A.1化合物。
优选式I.A.1-I.A.6化合物的基团R1选自：氢、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和C3-C6-环烷基。更优选所述基团R1为氢。
优选式I.A.1-I.A.6化合物的基团R2为C1-C4-烷基。更优选R2为甲基。
优选式I.A.1-I.A.6化合物的氮杂环丁烷部分选自式AZ.1、AZ.2、AZ.3、AZ.4和AZ.5的部分。
Figure G2008800171934D00151
更优选氮杂环丁烷部分为AZ.1。因而，优选n为0。
本发明的优选实施方案涉及式I.A.1-I.A.6化合物，其中A为不被取代或可具有1、2或3个取代基Ra的苯基。
优选的是其中A为不被取代或可具有1、2或3个取代基Ra的苯基的式I.A.1-I.A.6化合物，其中所述取代基Ra与所述苯环在相对于连接位置的邻位和/或间位上连接。非常优选的是式I.A.1-I.A.6化合物，其中所述取代基A为苯基，其在间位上被取代。
还优选的是式I.A.1-I.A.6化合物，其中所述基团Ra彼此独立选自：卤素、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、噁唑基、苯基和苯氧基，其中最后提及的两种基团中的苯基不被取代或可具有1、2或3个选自以下的取代基：卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。更优选的是式I.A.1-I.A.6化合物，其中所述基团Ra彼此独立选自：卤素、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和C3-C6-环烷基。
还优选的是式I.A.1-I.A.6化合物，其中所述取代基Rx3和Rx4彼此独立选自氢或连同其连接的碳原子形成羰基。最优选Rx3和Rx4为氢。
还优选的是式I.A.1-I.A.4化合物，其中所述取代基Rx3’和Rx4’彼此独立选自氢或连同其连接的碳原子形成羰基。最优选Rx3’和Rx4’为氢。
优选式I.A.2、IA.3、I.A.5和I.A.6化合物的取代基Rx2为氢或C1-C4-烷基。
优选式I.A.1-I.A.6化合物的取代基Ry、Ry’和Ry”选自：氢、卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基和C1-C4-卤代烷氧基。更优选Ry、Ry’和Ry”为氢或卤素。最优选Ry、Ry’和Ry”为氢。
式I.A.1-I.A.6的取代基A非常优选的实例为：苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2，3-二氟-苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2，3-二氯-苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-二氟甲基苯基、3-二氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-二氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基和3-三氟甲氧基苯基。
根据本发明的第二个实施方案，式(I)的
Figure G2008800171934D00161
为双键。在该实施方案中，优选式(I)化合物选自式I.B.1-I.B.8的化合物
Figure G2008800171934D00162
Figure G2008800171934D00171
其中基团A、R1、R2和n具有之前给出的一种含义，Rx1和Rx1’彼此独立具有之前针对Rx1给出的一种含义，而Ry、Ry’和Ry”彼此独立具有之前针对Ry给出的一种含义。
特别优选的是式I.B.1化合物。
还特别优选的是式I.B.5化合物。
优选式I.B.1-I.B.8化合物的基团R1选自：氢、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和C3-C6-环烷基。更优选所述基团R1为氢。
式I.B.1-I.B.8化合物的基团R2优选为C1-C4-烷基。更优选R2为甲基。
优选式I.B.1-I.B.8化合物的氮杂环丁烷部分选自式AZ.1、AZ.2、AZ.3、AZ.4和AZ.5的部分。
Figure G2008800171934D00181
更优选氮杂环丁烷部分为AZ.1。因而，优选n为0。
本发明的优选实施方案涉及式I.B.1-I.B.8化合物，其中A为苯基，其不被取代或可具有1、2或3个取代基Ra。
优选的是其中A为不被取代或可具有1、2或3个取代基Ra的苯基的式I.B.1-I.B.86化合物，其中所述取代基Ra与所述苯环在相对于连接位置的邻位和/或间位上连接。非常优选的是式I.A.1-I.A.6化合物，其中所述取代基A为苯基，其在间位上被取代。
还优选的是式I.B.1-I.B.8化合物，其中所述基团Ra彼此独立选自：卤素、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、噁唑基、苯基和苯氧基，其中最后提及的两种基团中的苯基不被取代或可具有1、2或3个选自以下的取代基：卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。更优选的是式I.A.1-I.A.6化合物，其中所述基团Ra彼此独立选自：卤素、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和C3-C6-环烷基。
还优选的是式I.B.1-I.B.3和式I.B.5-I.B.8的化合物，其中所述取代基Rx1和Rx1′彼此独立选自：氢、卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基和C1-C4-卤代烷氧基。更优选Rx1和Rx1′选自氢、卤素和CN。特别地，式I.B.1、I.B.2、I.B.5、I.B.6和I.B.8中的Rx1为氢，而式I.B.3和I.B.7中的Rx1为氢或卤素(例如氟或氯)。特别地，式I.B.1和I.B.5中的Rx1′为氢或卤素(例如氟或氯)。最优选Rx1和Rx1′为氢。
优选式I.A.2、IA.3、I.A.5和I.A.6化合物中的取代基Rx2为氢或C1-C4-烷基。
优选式I.B.1-I.B.8化合物中的取代基Ry、Ry’和Ry”选自：氢、卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基和C1-C4-卤代烷氧基。更优选Ry、Ry’和Ry”为氢或卤素。最优选Ry、Ry’和Ry”为氢。
式I.B.1-I.B.8中的取代基A非常优选的实例为：苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2，3-二氟-苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2，3-二氯-苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-二氟甲基苯基、3-二氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-二氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基和3-三氟甲氧基苯基。
由式I.A.1、I.A.2、I.A.3、I.A.4、I.A.5、I.A.6、I.B.1、I.B.2、I.B.3、I.B.4、I.B.5、I.B.6、I.B.7和I.B.8表示的优选化合物的实例为表1-28所列出的各个化合物，其中所述变量A和(R2)n具有表A第1-330行中的一行所给出的含义。
表1.
式I.A.1的化合物，其中Ry、Ry′、Ry″、Rx3、Rx4、Rx3′和Rx4′各自为氢，而所述变量A、R1和(R2)n具有表A第1-330行中的一行所给出的定义(化合物I.1-I.330)。
表A.
  A   R1   (R2)n
  1   苯基   H   -
  2   2-氟苯基   H   -
  3   3-氟苯基   H   -
  4   2，3-二氟苯基   H   -
  5   2，4-二氟苯基   H   -
  6   2，5-二氟苯基   H   -
  7   2，6-二氟苯基   H   -
  8   3，4-二氟苯基   H   -
  A   R1   (R2)n
  9   3，5-二氟苯基   H   -
  10   2-氯苯基   H   -
  11   3-氯苯基   H   -
  12   2-甲苯基   H   -
  13   3-甲苯基   H   -
  14   2-异丙基苯基   H   -
  15   3-异丙基苯基   H   -
  16   2-二氟甲基苯基   H   -
  17   3-二氟甲基苯基   H   -
  18   2-三氟甲基苯基   H   -
  19   3-三氟甲基苯基   H   -
  20   联苯基-2-基   H   -
  21   联苯基-3-基   H   -
  22   2-甲氧基苯基   H   -
  23   3-甲氧基苯基   H   -
  24   2-二氟甲氧基苯基   H   -
  25   3-二氟甲氧基苯基   H   -
  26   2-三氟甲氧基苯基   H   -
  27   3-三氟甲氧基苯基   H   -
  28   2-苯氧苯基   H   -
  29   3-苯氧苯基   H   -
  30   4-(噁唑-5-基)苯基   H   -
  31   3-(吡咯烷-1-基)苯基   H   -
  32   1-萘基   H   -
  33   2-萘基   H   -
  34   吡啶-2-基   H   -
  35   吡啶-3-基   H   -
  36   吡啶-4-基   H   -
  A   R1   (R2)n
  37   2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基   H -
  38   6-吗啉基吡啶-3-基   H   -
  39   6-苯氧基吡啶-3-基   H   -
  40   噻吩-2-基   H   -
  41   5-甲基噻吩-2-基   H   -
  42   5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基   H   -
  43   5-(2-甲基噻唑-4-基)-噻吩-2-基   H   -
  44   5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基   H   -
  45   2-甲基噻唑-5-基   H   -
  46   2，4-二甲基-噻唑-5-基   H   -
  47   4-甲基噻唑-2-基   H   -
  48   5-甲基噻唑-2-基   H   -
  49   3，5-二甲基异噁唑-4-基   H   -
  50   1-甲基咪唑-4-基   H   -
  51   苯并噻唑-7-基   H   -
  52   4-甲基苯并吗啉-8-基   H   -
  53   喹啉-8-基   H   -
  54   异喹啉-4-基   H   -
  55   2，1，3-苯并噁二唑-4-基   H   -
  56   苯基   H   2-CH3
  57   2-氟苯基   H   2-CH3
  58   3-氟苯基   H   2-CH3
  59   2，3-二氟苯基   H   2-CH3
  60   2，4-二氟苯基   H   2-CH3
  61   2，5-二氟苯基   H   2-CH3
  A   R1   (R2)n
  62   2，6-二氟苯基   H   2-CH3
  63   3，4-二氟苯基   H   2-CH3
  64   3，5-二氟苯基   H   2-CH3
  65   2-氯苯基   H   2-CH3
  66   3-氯苯基   H   2-CH3
  67   2-甲苯基   H   2-CH3
  68   3-甲苯基   H   2-CH3
  69   2-异丙基苯基   H   2-CH3
  70   3-异丙基苯基   H   2-CH3
  71   2-二氟甲基苯基   H   2-CH3
  72   3-二氟甲基苯基   H   2-CH3
  73   2-三氟甲基苯基   H   2-CH3
  74   3-三氟甲基苯基   H   2-CH3
  75   联苯基-2-基   H   2-CH3
  76   联苯基-3-基   H   2-CH3
  77   2-甲氧基苯基   H   2-CH3
  78   3-甲氧基苯基   H   2-CH3
  79   2-二氟甲氧基苯基   H   2-CH3
  80   3-二氟甲氧基苯基   H   2-CH3
  81   2-三氟甲氧基苯基   H   2-CH3
  82   3-三氟甲氧基苯基   H   2-CH3
  83   2-苯氧苯基   H   2-CH3
  84   3-苯氧苯基   H   2-CH3
  85   4-(噁唑-5-基)苯基   H   2-CH3
  86   3-(吡咯烷-1-基)苯基   H   2-CH3
  87   1-萘基   H   2-CH3
  88   2-萘基   H   2-CH3
  A   R1   (R2)n
  89   吡啶-2-基   H   2-CH3
  90   吡啶-3-基   H   2-CH3
  91   吡啶-4-基   H   2-CH3
  92   2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基   H   2-CH3
  93   6-吗啉基吡啶-3-基   H   2-CH3
  94   6-苯氧基吡啶-3-基   H   2-CH3
  95   噻吩-2-基   H   2-CH3
  96   5-甲基噻吩-2-基   H   2-CH3
  97   5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基   H   2-CH3
  98   5-(2-甲基噻唑-4-基)-噻吩-2-基   H   2-CH3
  99   5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基   H   2-CH3
  100   2-甲基噻唑-5-基   H   2-CH3
  101   2，4-二甲基-噻唑-5-基   H   2-CH3
  102   4-甲基噻唑-2-基   H   2-CH3
  103   5-甲基噻唑-2-基   H   2-CH3
  104   3，5-二甲基异噁唑-4-基   H   2-CH3
  105   1-甲基咪唑-4-基   H   2-CH3
  106   苯并噻唑-7-基   H   2-CH3
  107   4-甲基苯并吗啉-8-基   H   2-CH3
  108   喹啉-8-基   H   2-CH3
  109   异喹啉-4-基   H   2-CH3
  110   2，1，3-苯并噁二唑-4-基   H   2-CH3
  111   苯基   H   2-CH3；4-CH3
  112   2-氟苯基   H   2-CH3；4-CH3
  113   3-氟苯基   H   2-CH3；4-CH3
  A   R1   (R2)n
  114   2，3-二氟苯基   H   2-CH3；4-CH3
  115   2，4-二氟苯基   H   2-CH3；4-CH3
  116   2，5-二氟苯基   H   2-CH3；4-CH3
  117   2，6-二氟苯基   H   2-CH3；4-CH3
  118   3，4-二氟苯基   H   2-CH3；4-CH3
  119   3，5-二氟苯基   H   2-CH3；4-CH3
  120   2-氟苯基   H   2-CH3；4-CH3
  121   3-氯苯基   H   2-CH3；4-CH3
  122   2-甲苯基   H   2-CH3；4-CH3
  123   3-甲苯基   H   2-CH3；4-CH3
  124   2-异丙基苯基   H   2-CH3；4-CH3
  125   3-异丙基苯基   H   2-CH3；4-CH3
  126   2-二氟甲基苯基   H   2-CH3；4-CH3
  127   3-二氟甲基苯基   H   2-CH3；4-CH3
  128   2-三氟甲基苯基   H   2-CH3；4-CH3
  129   3-三氟甲基苯基   H   2-CH3；4-CH3
  130   联苯基-2-基   H   2-CH3；4-CH3
  131   联苯基-3-基   H   2-CH3；4-CH3
  132   2-甲氧基苯基   H   2-CH3；4-CH3
  133   3-甲氧基苯基   H   2-CH3；4-CH3
  134   2-二氟甲氧基苯基   H   2-CH3；4-CH3
  135   3-二氟甲氧基苯基   H   2-CH3；4-CH3
  136   2-三氟甲氧基苯基   H   2-CH3；4-CH3
  137   3-三氟甲氧基苯基   H   2-CH3；4-CH3
  138   2-苯氧苯基   H   2-CH3；4-CH3
  139   3-苯氧苯基   H   2-CH3；4-CH3
  140   4-(噁唑-5-基)苯基   H   2-CH3；4-CH3
  141   3-(吡咯烷-1-基)苯基   H   2-CH3；4-CH3
  A   R1   (R2)n
  142   1-萘基   H   2-CH3；4-CH3
  143   2-萘基   H   2-CH3；4-CH3
  144   吡啶-2-基   H   2-CH3；4-CH3
  145   吡啶-3-基   H   2-CH3；4-CH3
  146   吡啶-4-基   H   2-CH3；4-CH3
  147   2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基   H   2-CH3；4-CH3
  148   6-吗啉基吡啶-3-基   H   2-CH3；4-CH3
  149   6-苯氧基吡啶-3-基   H   2-CH3；4-CH3
  150   噻吩-2-基   H   2-CH3；4-CH3
  151   5-甲基噻吩-2-基   H   2-CH3；4-CH3
  152   5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基   H   2-CH3；4-CH3
  153   5-(2-甲基噻唑-4-基)-噻吩-2-基   H   2-CH3；4-CH3
  154   5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基   H   2-CH3；4-CH3
  155   2-甲基噻唑-5-基   H   2-CH3；4-CH3
  156   2，4-二甲基-噻唑-5-基   H   2-CH3；4-CH3
  157   4-甲基噻唑-2-基   H   2-CH3；4-CH3
  158   5-甲基噻唑-2-基   H   2-CH3；4-CH3
  159   3，5-二甲基异噁唑-4-基   H   2-CH3；4-CH3
  160   1-甲基咪唑-4-基   H   2-CH3；4-CH3
  161   苯并噻唑-7-基   H   2-CH3；4-CH3
  162   4-甲基苯并吗啉-8-基   H   2-CH3；4-CH3
  163   喹啉-8-基   H   2-CH3；4-CH3
  164   异喹啉-4-基   H   2-CH3；4-CH3
  165   2，1，3-苯并噁二唑-4-基   H   2-CH3；4-CH3
  166   苯基   正丙基   -
  A   R1   (R2)n
  167   2-氟苯基   正丙基   -
  168   3-氟苯基   正丙基   -
  169   2，3-二氟苯基   正丙基   -
  170   2，4-二氟苯基   正丙基   -
  171   2，5-二氟苯基   正丙基   -
  172   2，6-二氟苯基   正丙基   -
  173   3，4-二氟苯基   正丙基   -
  174   3，5-二氟苯基   正丙基   -
  175   2-氯苯基   正丙基   -
  176   3-氯苯基   正丙基   -
  177   2-甲苯基   正丙基   -
  178   3-甲苯基   正丙基   -
  179   2-异丙基苯基   正丙基   -
  180   3-异丙基苯基   正丙基   -
  181   2-二氟甲基苯基   正丙基   -
  182   3-二氟甲基苯基   正丙基   -
  183   2-三氟甲基苯基   正丙基   -
  184   3-三氟甲基苯基   正丙基   -
  185   联苯基-2-基   正丙基   -
  186   联苯基-3-基   正丙基   -
  187   2-甲氧基苯基   正丙基   -
  188   3-甲氧基苯基   正丙基   -
  189   2-二氟甲氧基苯基   正丙基   -
  190   3-二氟甲氧基苯基   正丙基   -
  191   2-三氟甲氧基苯基   正丙基   -
  192   3-三氟甲氧基苯基   正丙基   -
  193   2-苯氧苯基   正丙基   -
  194   3-苯氧苯基   正丙基   -
  A   R1   (R2)n
  195   4-(噁唑-5-基)苯基   正丙基   -
  196   3-(吡咯烷-1-基)苯基   正丙基   -
  197   1-萘基   正丙基   -
  198   2-萘基   正丙基   -
  199   吡啶-2-基   正丙基   -
  200   吡啶-3-基   正丙基   -
  201   吡啶-4-基   正丙基   -
  202   2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基   正丙基   -
  203   6-吗啉基吡啶-3-基   正丙基   -
  204   6-苯氧基吡啶-3-基   正丙基   -
  205   噻吩-2-基   正丙基   -
  206   5-甲基噻吩-2-基   正丙基   -
  207   5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基   正丙基   -
  208   5-(2-甲基噻唑-4-基)-噻吩-2-基   正丙基   -
  209   5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基   正丙基   -
  210   2-甲基噻唑-5-基   正丙基   -
  211   2，4-二甲基-噻唑-5-基   正丙基   -
  212   4-甲基噻唑-2-基   正丙基   -
  213   5-甲基噻唑-2-基   正丙基   -
  214   3，5-二甲基异噁唑-4-基   正丙基   -
  215   1-甲基咪唑-4-基   正丙基   -
  216   苯并噻唑-7-基   正丙基   -
  217   4-甲基苯并吗啉-8-基   正丙基   -
  218   喹啉-8-基   正丙基   -
  219   异喹啉-4-基   正丙基   -
  A   R1   (R2)n
  220   2，1，3-苯并噁二唑-4-基   正丙基   -
  221   苯基   正丙基   2-CH3
  222   2-氟苯基   正丙基   2-CH3
  223   3-氟苯基   正丙基   2-CH3
  224   2，3-二氟苯基   正丙基   2-CH3
  225   2，4-二氟苯基   正丙基   2-CH3
  226   2，5-二氟苯基   正丙基   2-CH3
  227   2，6-二氟苯基   正丙基   2-CH3
  228   3，4-二氟苯基   正丙基   2-CH3
  229   3，5-二氟苯基   正丙基   2-CH3
  230   2-氯苯基   正丙基   2-CH3
  231   3-氯苯基   正丙基   2-CH3
  232   2-甲苯基   正丙基   2-CH3
  233   3-甲苯基   正丙基   2-CH3
  234   2-异丙基苯基   正丙基   2-CH3
  235   3-异丙基苯基   正丙基   2-CH3
  236   2-二氟甲基苯基   正丙基   2-CH3
  237   3-二氟甲基苯基   正丙基   2-CH3
  238   2-三氟甲基苯基   正丙基   2-CH3
  239   3-三氟甲基苯基   正丙基   2-CH3
  240   联苯基-2-基   正丙基   2-CH3
  241   联苯基-3-基   正丙基   2-CH3
  242   2-甲氧基苯基   正丙基   2-CH3
  243   3-甲氧基苯基   正丙基   2-CH3
  244   2-二氟甲氧基苯基   正丙基   2-CH3
  245   3-二氟甲氧基苯基   正丙基   2-CH3
  246   2-三氟甲氧基苯基   正丙基   2-CH3
  247   3-三氟甲氧基苯基   正丙基   2-CH3
  A   R1   (R2)n
  248   2-苯氧苯基   正丙基   2-CH3
  249   3-苯氧苯基   正丙基   2-CH3
  250   4-(噁唑-5-基)苯基   正丙基   2-CH3
  251   3-(吡咯烷-1-基)苯基   正丙基   2-CH3
  252   1-萘基   正丙基   2-CH3
  253   2-萘基   正丙基   2-CH3
  254   吡啶-2-基   正丙基   2-CH3
  255   吡啶-3-基   正丙基   2-CH3
  256   吡啶-4-基   正丙基   2-CH3
  257   2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基   正丙基   2-CH3
  258   6-吗啉基吡啶-3-基   正丙基   2-CH3
  259   6-苯氧基吡啶-3-基   正丙基   2-CH3
  260   噻吩-2-基   正丙基   2-CH3
  261   5-甲基噻吩-2-基   正丙基   2-CH3
  262   5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基   正丙基   2-CH3
  263   5-(2-甲基噻唑-4-基)-噻吩-2-基   正丙基   2-CH3
  264   5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基   正丙基   2-CH3
  265   2-甲基噻唑-5-基   正丙基   2-CH3
  266   2，4-二甲基-噻唑-5-基   正丙基   2-CH3
  267   4-甲基噻唑-2-基   正丙基   2-CH3
  268   5-甲基噻唑-2-基   正丙基   2-CH3
  269   3，5-二甲基异噁唑-4-基   正丙基   2-CH3
  270   1-甲基咪唑-4-基   正丙基   2-CH3
  271   苯并噻唑-7-基   正丙基   2-CH3
  272   4-甲基苯并吗啉-8-基   正丙基   2-CH3
  A   R1   (R2)n
  273   喹啉-8-基   正丙基   2-CH3
  274   异喹啉-4-基   正丙基   2-CH3
  275   2，1，3-苯并噁二唑-4-基   正丙基   2-CH3
  276   苯基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  277   2-氟苯基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  278   3-氟苯基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  279   2，3-二氟苯基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  280   2，4-二氟苯基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  281   2，5-二氟苯基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  282   2，6-二氟苯基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  283   3，4-二氟苯基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  284   3，5-二氟苯基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  285   2-氯苯基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  286   3-氯苯基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  287   2-甲苯基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  288   3-甲苯基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  289   2-异丙基苯基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  290   3-异丙基苯基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  291   2-二氟甲基苯基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  292   3-二氟甲基苯基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  293   2-三氟甲基苯基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  294   3-三氟甲基苯基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  295   联苯基-2-基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  296   联苯基-3-基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  297   2-甲氧基苯基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  298   3-甲氧基苯基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  299   2-二氟甲氧基苯基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  A   R1   (R2)n
  300   3-二氟甲氧基苯基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  301   2-三氟甲氧基苯基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  302   3-三氟甲氧基苯基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  303   2-苯氧苯基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  304   3-苯氧苯基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  305   4-(噁唑-5-基)苯基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  306   3-(吡咯烷-1-基)苯基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  307   1-萘基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  308   2-萘基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  309   吡啶-2-基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  310   吡啶-3-基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  311   吡啶-4-基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  312   2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  313   6-吗啉基吡啶-3-基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  314   6-苯氧基吡啶-3-基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  315   噻吩-2-基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  316   5-甲基噻吩-2-基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  317   5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  318   5-(2-甲基噻唑-4-基)-噻吩-2-基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  319   5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  320   2-甲基噻唑-5-基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  321   2，4-二甲基-噻唑-5-基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  322   4-甲基噻唑-2-基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  323   5-甲基噻唑-2-基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  324   3，5-二甲基异噁唑-4-基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  A   R1   (R2)n
  325   1-甲基咪唑-4-基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  326   苯并噻唑-7-基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  327   4-甲基苯并吗啉-8-基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  328   喹啉-8-基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  329   异喹啉-4-基   正丙基   2-CH3；4-CH3
  330   2，1，3-苯并噁二唑-4-基   正丙基   2-CH3；4-CH3
表2.
式I.A.2的化合物，其中Ry、Ry′、Ry″、Rx2、Rx3和Rx4各自为氢，而所述变量A、R1和(R2)n具有表A第1-330行中的一行所给出的含义(化合物I.331-I.660)。
表3.
式I.A.3的化合物，Ry、Ry′、Ry″、Rx2、Rx3和Rx4各自为氢，而所述变量A、R1和(R2)n具有表A第1-330行中的一行所给出的含义(化合物I.661-I.990)。
表4.
式I.A.4的化合物，其中Ry、Ry′、Rx3、Rx4、Rx3′和Rx4′各自为氢，而所述变量A、R1和(R2)n具有表A第1-330行中的一行所给出的含义(化合物I.991-I.1320)。
表5.
式I.A.5的化合物，其中Ry、Ry′、Rx2、Rx3和Rx4各自为氢，而所述变量A、R1和(R2)n具有表A第1-330行中的一行所给出的含义(化合物I.1321-I.1650)。
表6.
式I.A.6的化合物，其中Ry、Ry′、Rx2、Rx3和Rx4各自为氢，而所述变量A、R1和(R2)n具有表A第1-330行中的一行所给出的含义(化合物I.1651-I.1980)。
表7.
式I.B.1的化合物，其中Ry、Ry′、Ry″、Rx1和Rx1′各自为氢，而所述变量A、R1和(R2)n具有表A第1-330行中的一行所给出的含义(化合物I.1981-I.2310)。
表8.
式I.B.2的化合物，其中Ry、Ry′、Ry″和Rx1各自为氢，而所述变量A、R1和(R2)n具有表A第1-330行中的一行所给出的含义(化合物I.2311-I.2640)。
表9.
式I.B.3的化合物，其中Ry、Ry′、Ry″和Rx1各自为氢，而所述变量A、R1和(R2)n具有表A第1-330行中的一行所给出的含义(化合物I.2641-I.2970)。
表10.
式I.B.4的化合物，其中Ry、Ry′和Ry″各自为氢，而所述变量A、R1和(R2)n具有表A第1-330行中的一行所给出的含义(化合物I.2971-I.3300)。
表11.
式I.B.5的化合物，其中Ry、Ry′、Rx1和Rx1′各自为氢，而所述变量A、R1和(R2)n具有表A第1-330行中的一行所给出的含义(化合物I.3301-I.3630)。
表12.
式I.B.6的化合物，其中Ry、Ry′和Rx1各自为氢，而所述变量A、R1和(R2)n具有表A第1-330行中的一行所给出的含义(化合物I.3631-I.3960)。
表13.
式I.B.7的化合物，其中Ry、Ry′和Rx1各自为氢，而所述变量A、R1和(R2)n具有表A第1-330行中的一行所给出的含义(化合物I.3961-I.4290)。
表14.
式I.B.8的化合物，其中Ry和Rx1各自为氢，而所述变量A、R1和(R2)n具有表A第1-330行中的一行所给出的含义(化合物I.4291-I.4620)。
表15.
式I.A.1的化合物，其中Ry、Ry′、Ry″、Rx3′和Rx4′各自为氢，Rx3和Rx4连同其连接的碳原子形成羰基，而所述变量A、R1和(R2)n具有表A第1-330行中的一行所给出的含义(化合物I.4621-I.4950)。
表16.
式I.A.2的化合物，其中Ry、Ry′、Ry″和Rx2各自为氢，Rx3和Rx4连同其连接的碳原子形成羰基，而所述变量A、R1和(R2)n具有表A第1-330行中的一行所给出的含义(化合物I.4951-I.5280)。
表17.
式I.A.4的化合物，其中Ry、Ry′、Rx3′和Rx4′各自为氢，Rx3和Rx4连同其连接的碳原子形成羰基，而所述变量A、R1和(R2)n具有表A第1-330行中的一行所给出的含义(化合物I.5281-I.5610)。
表18.
式I.A.5的化合物，其中Ry、Ry′和Rx2各自为氢，Rx3和Rx4连同其连接的碳原子形成羰基，而所述变量A、R1和(R2)n具有表A第1-330行中的一行所给出的含义(化合物I.5611-I.5940)。
表19.
式I.A.1的化合物，其中Ry、Ry′、Ry″、Rx3和Rx4各自为氢，Rx3′和Rx4′连同其连接的碳原子形成羰基，而所述变量A、R1和(R2)n具有表A第1-330行中的一行所给出的含义(化合物I.5941-I.6270)。
表20.
式I.A.3的化合物，Ry、Ry′、Ry″和Rx2各自为氢，Rx3和Rx4连同其连接的碳原子形成羰基，而所述变量A、R1和(R2)n具有表A第1-330行中的一行所给出的含义(化合物I.6271-I.6600)。
表21.
式I.A.4的化合物，其中Ry、Ry′、Rx3和Rx4各自为氢，Rx3′和Rx4′连同其连接的碳原子形成羰基，而所述变量A、R1和(R2)n具有表A第1-330行中的一行所给出的含义(化合物I.6601-I.6930)。
表22.
式I.A.6的化合物，其中Ry、Ry′和Rx2各自为氢，Rx3和Rx4连同其连接的碳原子形成羰基，而所述变量A、R1和(R2)n具有表A第1-330行中的一行所给出的含义(化合物I.6931-I.7260)。
表23.
式I.A.1的化合物，其中Ry、Ry′和Ry″各自为氢，Rx3和Rx4、Rx3和Rx4′各自连同其连接的碳原子形成羰基，而所述变量A、R1和(R2)n具有表A第1-330行中的一行所给出的含义(化合物I.7261-I.7590)。
表24.
式I.A.4的化合物，其中Ry和Ry′各自为氢，Rx3和Rx4、Rx3′和Rx4′各自连同其连接的碳原子形成羰基，而所述变量A、R1和(R2)n具有表A第1-330行中的一行所给出的含义(化合物I.7591-I.7920)。
表25.
式I.B.1的化合物，其中Ry、Ry′、Ry″和Rx1各自为氢，Rx1′为氯，而所述变量A、R1和(R2)n具有表A第1-330行中的一行所给出的含义(化合物I.7921-I.8250)。
式I.B.1的化合物，其中Ry、Ry′、Ry″和Rx1各自为氢，Rx1′为氟，而所述变量A、R1和(R2)n具有表A第1-330行中的一行所给出的含义(化合物I.8251-I.8580)。
式I.B.5的化合物，其中Ry、Ry′和Rx1各自为氢，Rx1′为氯，而所述变量A、R1和(R2)n具有表A第1-330行中的一行所给出的含义(化合物I.8581-I.8910)。
式I.B.1的化合物，其中Ry、Ry′和Rx1各自为氢，Rx1′为氟，而所述变量A、R1和(R2)n具有表A第1-330行中的一行所给出的含义(化合物I.8911-I.9240)。
本发明的化合物I可按如下所述的合成路线A、B和C制得。
1.一般的合成路线
方案1.(合成路线A)
Figure G2008800171934D00371
Hal，Hal′＝Br或I
在方案1中，R1′是不同于氢的基团R1或合适的N保护基团(例如叔丁氧羰基(Boc))，而Hal和Hal′为卤素(特别是Br或I)。根据方案1，按照Tetrahedron 1987，43，2203-2212；J.Org.Chem.1988，53，2390-2392所述方法，将卤代化合物(II)转化为有机锌试剂，然后按类似于Synlett 1998，4，379-380；J.Am.Chem.Soc.2003，125，12527-12530所述方法，将其与合适的二环卤代化合物(III)进行Pd(0)-介导的交叉偶联反应，得到氮杂环丁烷取代的化合物(I′)。或者，中间产生的有机锌试剂可经由金属转移(例如与CuCn*2LiCl反应)并接着与式(III)化合物反应转化为式(I′)化合物。所述氮杂环丁烷部分的游离氨基官能团可通过N-R1′-化学键的断裂(例如在氨基甲酸叔丁氧羰基酯(Boc carbamate)的情况下与三氟乙酸反应)再生，并随后通过与合适的酰氯反应转化为酰胺。
若在所得磺酰胺(I′)中基团R1′不是所需基团R1而是其前体，则可按如下所述来修饰该化合物以制得所需取代基R1。前体为易于去除并被所需基团R1置换的基团或可经过修饰来得到R1的基团。所述前体还可为N-保护基团(PG)，例如叔丁氧羰基(Boc)。
若R1′为烯丙基，则可使该烯丙基基团断裂制得其中R1′为氢的化合物。利用以下方法完成烯丙基基团的断裂：例如利用文献中的已知方法，在催化量的钯(0)化合物存在下，或在反应条件下能形成钯(0)化合物的钯化合物(例如二氯化钯、四(三苯基膦)合钯(0)或三(二亚苄基丙酮)合二钯(0))存在下，最好与膦配体(例如三芳基膦(例如三苯基膦)、三烷基膦(例如三丁基膦)和环烷基膦(例如三环己基膦))联合，尤其与膦螯合配体(例如2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘或1，4-二(二苯基膦)丁烷)联合，将化合物(I′-1)[R′＝烯丙基]与烯丙基捕集剂(例如巯基苯甲酸或1，3-二甲基巴比妥酸)反应(关于在巯基苯甲酸存在下去除N-烯丙基，参见WO 94/24088；关于在1，3-二甲基巴比妥酸存在下去除N-烯丙基，参见J.Am.Chem.Soc.2001，123(28)，第6801-6808页和J.Org.Chem.2002，67(11)第3718-3723页)。或者，利用文献中的已知方法(参见J.Chem.Soc.，Perkin Transaction I：Organic and Bio-Organic Chemistry 1999(21)第3089-3104页和Tetrahedron Asymmetry 1997，8(20)，第3387-3391页)，还可在铑化合物(例如三(三苯基膦)合氯化铑(I))存在下，通过反应完成N烯丙基的断裂。
若R′为苄基，还可断裂该取代基得到其中R′为H的化合物(I′-1)。断裂的反应条件为本领域所已知。通常，在合适的Pd催化剂(例如披钯碳或氢氧化钯)存在下，通过氢化作用去除所述苄基基团。
R′还可为保护基团。去除该保护基团可得到其中R′为H的化合物(I′-1)。合适的保护基团为本领域所已知，例如选自：叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)、三苯甲基(Trt)和硝基苯次磺酰基(Nps)。优选的保护基团为Boc。通过已知方法，例如用酸(例如氢卤酸，如HCl或HBr、甲酸或三氟乙酸)处理被保护的胺，或任选在Pd催化剂存在下通过氢化作用可去除该保护基团。
随后，可按已知方法，将所得的其中R1′为H的化合物与化合物R1-X进行烷基化反应。在化合物R1-X中，R1为C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基，而X为可亲核置换的离去基团例如：卤素、三氟甲磺酸基、烷基磺酸基、芳基磺酸基和烷基硫酸基等。烷基化所需的反应条件已充分公开，例如在Bioorganic and MedicinalChemistry Lett.2002，12(7)，第2443-2446页以及2002，12(5)，第1917-1919页中。
烷基化还可通过以下方法进行还原氨化来完成：例如在还原剂存在下，例如在硼氢化物(如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)存在下，将其中R1′＝H的化合物(I′)与合适的酮或醛反应。还原氨化所需的反应条件为本领域技术人员所熟知，例如来自Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett.2002，12(5)，第795-798页和12(7)第1269-1273页中的反应条件。
在R1′为氢的情况下，所得磺酰胺(I′-1)可进一步与酰卤反应得到其中R1′为C1-C3-烷基羰基的式I化合物。这些化合物的羰基基团可用二硼烷还原得到其中R1为C2-C4-烷基的通式I化合物。该羰基基团还可与氟化剂反应得到其中R1′为1，1-二氟烷基的化合物I。酰化反应和还原反应可通过标准方法完成，参见Jerry March，Advanced Organic Chemistry，第三版.J.Wiley & Sons，New York1985，第370页和第373页(酰化反应)和第1099及其后各页以及该出版物所引用的文献(关于烷化反应，还可参见Synth.Commun.1986，16，第267页，而关于还原反应，还参见J.Heterocycl.Chem.1979，16，第1525页)。
化合物(III)的合成路线如方案2所述。
方案2
Figure G2008800171934D00391
在方案1中，Hal为卤素(特别是Br或I)。式(III)的磺酰胺化合物可通过将式(IV)的二环氨基化合物与合适的磺酸衍生物反应制得。合适的磺酸衍生物为例如磺酰氯A-SO2Cl。根据本领域的标准方法，优选该磺化反应在碱存在下进行。在上述方案2的反应中，该磺化反应在通常用于分别制备磺酰胺化合物或磺酸酯的反应条件下进行，例如参见J.March，Advanced Organic Chemistry，第3版，John Wiley & Sons，New York，1985第444及其后各页及其引用的文献、European J.Org.Chem.2002(13)，第2094-2108页、Tetrahedron 2001，57(27)第5885-5895页、Bioorganic and MedicinalChemistry Letters 2000，10(8)，第835-838页和Synthesis 2000(1)，第103-108页。该反应通常在惰性溶剂中进行，所述惰性溶剂例如为醚(例如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃)、卤代烃(例如二氯甲烷)、脂肪烃或脂环烃(例如戊烷、己烷或环己烷)、芳烃(例如甲苯、二甲苯和异丙苯等)、极性疏质子溶剂(例如二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或乙腈)、或者上述溶剂的混合物。与A-SO2Cl的反应通常是在辅助碱存在下进行。合适的碱为无机碱(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾)、碱金属氢化物(例如氢化钠)、以及有机碱(例如三烷基胺(例如三乙胺)或吡啶类化合物(例如吡啶及卢剔啶等))。后面的化合物可同时用作溶剂。通常辅助碱按胺化合物(IV)的至少等摩尔量使用。
磺酰氯Cl-SO2-A为市售或可根据标准的合成方法制备。一种特别适用于制备磺酰氯的合成方法参见Synthesis 1986，852-854或Tetrahedron Letters 47(2006)，4125-4128。磺酰氯通过以下方法制备：将卤代(溴代)芳族化合物与烷基锂(例如正丁基锂)反应，得到锂化的芳族化合物，其与二氧化硫反应得到芳族亚磺酸锂化合物，该化合物通过与磺酰氯反应最终转化为相应的磺酰氯。磺酰氯还可通过以下方法制备：在酸性条件下将合适的胺前体A-NH2与亚硝酸钠进行重氮化(diazotation)并与含二氧化硫的乙酸反应(方案(iii)；J.Org.Chem.，1960，25，1824-26)；或将合适的杂芳基-硫醇HS-A或杂芳基-苄基-硫醚C6H5-CH2-S-A与氯进行氧化(Synthesis，1998，36-38；J.Am.Chem.Soc.，1950，74，4890-92)直接得到相应的磺酰氯。另外的制备方法为本领域所已知，或可通过标准方法制备。含有氟化的基团Ra的磺酰氯可通过不同的合成路线制备，例如通过将合适的羟基前体或氧代前体(例如化合物Cl-SO2-A，其具有羟基或氧取代的基团)与氟化剂(例如DAST(三氟化二乙氨基硫)、吗啉-DAST、Deoxo-fluor(三氟化双(2-甲氧乙基)氨基硫)、Ishikawa试剂(N，N-二乙基-(1，1，2，3，3，3-六氟丙基)胺)反应；Journalof Fluorine Chemistry，1989，43，371-377)。更常规地，将具有羟基取代基而非氯磺酰基的芳族化合物中的羟基基团转化为离去基团，然后由氟离子置换该离去基团(J.Org.Chem.，1994，59，2898-22901；Tetrahedron Letters，1998，7305-6；J.Org.Chem.，1998，63，9587-9589，Synthesis，1987，920-21)。随后用氯磺酸进行直接的氯磺酰化(Heterocycles，2001，55，9，1789-1803；J.Org.Chem.，2000，65，1399-1406)；或按照二步法(首先制备磺酸衍生物，然后用例如氯磺酸、五氯化磷(Eur.J.Med.Chem.，2002，36，809-828)等转化为磺酰氯)，得到所需的磺酰氯(Tetrahedron Letters，1991，33，507787-7788)。
或者如方案3所述，可经由合成路线B制得本发明的化合物I(相应地为化合物I′)。
方案3(合成路线B)
Figure G2008800171934D00411
PG＝保护基团(例如TiPs)
Hal，Hal’＝Br或I
在方案3中，变量R1′、Hal和Hal′具有方案1和2的上下文中所给出的含义中的一种，PG为N-保护基团，例如三异丙基甲硅烷基(TiPS)。化合物(II)与化合物(IV-PG)的偶联可在上述用于化合物(II)和(III)的偶联条件下进行。断裂化合物(V)的保护基团PG，随后利用上述用于合成式(III)磺酰胺的条件来对由此释放的氨基基团进行磺化，得到式(I′)化合物。
在通过已知方法形成磺酰胺(I′)后，可通过使用不同的磺酰氯，或者通过修饰基团A的取代基来改变取代基A。例如根据Tetrahedron Asym.1999，10，1831所述方法，Ar基团的溴取代基可被N连接的吡咯烷基基团置换。该Pd-介导的偶联通常适用于所有的含氮杂环，例如氮杂环丁烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等。该反应还适用于具有一个或多个诸如卤素、烷基或氟化烷基等的取代基的杂环化合物。根据Stille偶联，基团A的溴取代基可进一步被异丙烯基基团置换，在所述Stille偶联中该溴化合物在合适的Pd偶联催化剂(例如四(三苯基膦)合钯(0))存在下与锡酸链烯基酯三丁酯反应(参见例如Tetrahedron，2003，59(34)，6545和Bioorg.Med.Chem.1999，7(5)，665)。然后该异丙烯基基团可通过已知的氢化方法转化为异丙基基团。除Stille偶联之外，Suzuki偶联或Suzuki-Miyaura偶联也可用于金属转移。在这种情况下，溴化合物与活化的硼酸化合物或其衍生物(例如三氟硼酸链烯基酯)反应(对于条件，参见例如J.Org.Chem.2002，67，8424-8429；synthesis 2006，860-864)。
2.特定合成
2.1其中
Figure G2008800171934D00421
为单键的化合物I及其前体的合成
其中
Figure G2008800171934D00422
为单键的式I化合物(相应地为式I′化合物)，尤其是含有稠合的二氢吡咯环的式I化合物可例如如下制得：
方案4
Figure G2008800171934D00423
在方案4中，R1′具有方案1和2的上下文中给出的含义中的一种。其中二环核心为稠合的二氢-吡咯环的本发明化合物，可通过将含有作为二环核心的稠合吡咯环相应化合物的氢化来制备。合适的条件例如参见Chem.Rev.1969，69，785；The chemistry ofindoles，academic press，New York，1970，129-135；Hetrocycliccompounds，Indoles，Part One，W.J.编辑，Wiley，New York1972，163-177或Comprehensive Organic Chemistry，I.Flemming编辑，Pergamon，Oxford，第8卷。用于氢化的标准条件为例如将稠合的吡咯化合物溶解于惰性溶剂(例如甲醇)中，在超大气的H2压力(例如10毫巴(mbar))下在Pd/C存在下使其反应。另一种用于还原N-(苯磺酰基)吲哚的方法参见Tetrahedron Letters，1989，30(49)，6833-6836。根据该方法，N-(苯磺酰基)吲哚与含氰基硼氢化钠的三氟乙酸反应可转化为相应的2，3-二氢吲哚。在这样的条件下，除吲哚以外的式(I-吡咯)化合物也可被还原。例如在TetrahedronAssym.，2006，17，521-535所述条件下，利用手性催化剂可完成式(I-吡咯)化合物的对映体选择性氢化。
2.2化合物(II)及其前体的合成
化合物(II)可如下合成。
方案5.
Figure G2008800171934D00431
从1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-醇化合物开始，经过胺的Pd-介导的脱保护(Tetrahedron 2002，58，9865-9870)、形成氨基甲酸酯并随后进行卤化，产生易于经历Zn插入(insertion)的中间体碘化合物(Tetrahedron 1987，43，2203-2212；J.Org.Chem.1988，53，2390-2392)。可由此得到的有机锌化合物可用于如上所述的合成路线A或B。氮杂环丁烷-3-醇化合物的合成参见例如J.Med.Chem.1994，37，4195-4210或Helvetica Chimica Acta 1995，78，1238-1246。
3.对映体纯的化合物I的合成
对映体纯的化合物(I)可用标准的拆分技术从其合适的前体制得。例如其中R1′为H或合适的保护基团(例如苄基)的化合物(I′)(参见以上的方案1)或化合物(V)(参见以上的方案3)可与手性酸(例如酒石酸或其衍生物)反应得到两种非对映体盐。其可用常规方法分离，例如通过萃取或色谱法，或优选通过分步结晶法。然后，由此分离出的非对映体盐通过将其与合适的碱反应转化为对映体纯的化合物(I′)或(V)，从而得到化合物(I′)或V的S-对映体或R-对映体。合适的碱为例如碱金属氢氧化物(例如氢氧化钾和氢氧化钠)、碱土金属氢氧化物(例如氢氧化镁和氢氧化钙)、碱金属碳酸盐(例如碳酸钠和碳酸钾)、碱土金属碳酸盐(例如碳酸镁和碳酸钙)、碱金属氧化物(例如氧化钠和氧化钾)和碱土金属氧化物(例如氧化镁和氧化钙)、有机碱，例如醇盐(例如甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠)、胺(例如二甲胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、二丙胺、三丙胺、二异丙胺和二异丙基乙基胺等)以及含氮的碱性杂环化合物(例如吡啶、甲基吡啶和卢剔啶)。
若无另外说明，则上述反应通常在介于室温与所用溶剂的沸点之间的温度下的溶剂中进行。作为选择，可利用微波(已被证明有用)将反应所需的活化能引入反应混合物中，特别是在由过渡金属催化反应的情况下(关于利用微波的反应，参见Tetrahedron 2001，57，第9199及其后各页，第9225及其后各页，以及“Microwaves inOrganic Synthesis”，AndréLoupy(编辑)，Wiley-VCH 2002中的一般方法)。
通过将游离碱与相应的酸混合(当适合时在有机溶剂中的溶液中混合)以常规方法制备化合物I的酸加成盐，所述有机溶剂例如为乙腈、低级醇(例如甲醇、乙醇或丙醇)、醚(例如二乙醚、甲基叔丁基醚或二异丙基醚)、酮(例如丙酮或甲乙酮)、酯(例如乙酸乙酯)及其混合物及其与水的混合物。
本发明的化合物可为含有部分拮抗活性的5-HT6受体激动剂，或含有反向激动剂活性的5-HT6受体拮抗剂。
本发明的式I化合物对5-HT6受体有预料不到的高亲和力。本发明的化合物对5-HT6受体的高亲和力通过极低的体外受体结合常数(Ki(5-HT6)值)反映出来，该结合常数通常少于50nM(nmol/l)、优选少于10nM、尤其少于5nM。例如在受体结合研究中，可用3H-LSD的置换来测定对5-HT6受体的结合亲和力。
此外，由于式I化合物对其它受体(例如多巴胺受体、肾上腺素能受体、毒蕈碱型受体、组胺受体和阿片受体、特别是多巴胺D2受体、α1-肾上腺素能受体和组胺H1受体)的低亲和力，式I化合物为高选择性的5-HT6受体配体，其相对于其它选择性较低的5-HT6配体产生的副作用更少。
例如，本发明的化合物对5-HT6/D2、5-HT6/α1-肾上腺素能或5-HT6/H1的选择性，即受体结合常数之比：Ki(D2)/Ki(5-HT6)、Ki(α1-肾上腺素能)/Ki(5-HT6)或Ki(H1)/Ki(5-HT6)通常至少为25、优选至少为50、甚至更优选至少为100。
例如，[3H]SCH23390或[125I]螺哌隆(spiperone)的置换可用于进行对D1受体、D2受体和D4受体的受体结合研究。
此外，由于式I化合物的结构特征，其相对于其它已知的5-HT6受体配体易于显示出入增强的脑渗透性。
由于所述化合物的结合概况(binding profile)，因而其可用于治疗对5-HT6受体的配体有反应的疾病(或易于用5-HT6受体的配体治疗的疾病)，即其能有效治疗那些医学病症或疾病(在所述疾病或病症中影响(调节)5-HT6受体)，使其临床表现改善或治愈疾病。这些疾病的实例为中枢神经系统的病症或疾病。
中枢神经系统的病症或疾病应理解为影响脊髓特别是大脑的有含义的病症。在本发明的含义范围内，术语“病症”表示通常被称为的病理状态或病理功能的紊乱和/或异常，所述紊乱和/或异常可以特定的病征、症状和/或机能障碍的形式来表现自身。虽然本发明的治疗可针对各别的病症，即各别的异常或病理状态，但其也可用于彼此可互为因果的结合成各形式的数种异常即综合征，其可根据本发明来治疗。
本发明可治疗的疾病尤其为对5-HT6受体的调节有反应的疾病。其包括：认知功能障碍(例如记忆缺陷、认知缺陷和学习缺陷)、尤其是阿尔茨海默病相关的认知功能障碍、老年性认知功能下降和轻度认知缺损、注意力缺陷症/多动症、人格障碍(例如精神分裂症)、尤其是精神分裂症相关的认知缺陷、情感性障碍(例如抑郁症、焦虑症和强迫症)、行动障碍或运动障碍(例如帕金森氏病和癫痫)、偏头痛、睡眠障碍(包括昼夜节律失调)、喂食障碍(例如厌食症和贪食症)、某些胃肠疾病症(例如肠易激综合征)、神经退行性相关疾病(例如中风)、脊椎或头部创伤及颅脑损伤(例如脑积水)、药瘾和肥胖症。
成瘾性疾病包括：由于滥用精神药物(例如麻醉药品或毒品)而导致的精神科疾病或行为障碍以及其它的成瘾性疾病，例如赌瘾(冲动控制障碍不另分类)。成瘾性物质的实例为：阿片样物质(例如吗啡(morphine)、海洛因(heroin)和可待因(codeine))、可卡因(cocaine)、尼古丁(nicotine)、酒精；与GABA氯离子通道复合体相互作用的物质、镇静药、安眠药和安定药(例如苯并二氮
Figure G2008800171934D00461
类(benzodiazepines))；LSD；大麻素类(cannabinoids)、精神运动兴奋剂(例如3，4-亚甲基二氧基-N-甲基苯丙胺)(摇头丸(ecstasy))、苯丙胺(amphetamine)和苯丙胺样物质(例如哌甲酯(methylphenidate)和其它兴奋剂包括咖啡因。尤其要考虑的成瘾性物质为：阿片样物质、可卡因、苯丙胺或苯丙胺样物质、尼古丁和酒精。
关于成瘾性疾病的治疗，特别优选的是其本身不具任何精神效应(psychotropic effect)的本发明式I化合物。这也可在使用大鼠的试验中观察到，在向所述大鼠给予可根据本发明使用的化合物后，减少了其精神药物(例如可卡因)的自我给予。
根据本发明的另一个方面，本发明的化合物适于治疗可至少部分是由于5-HT6受体的异常活性而导致的病症。
根据本发明的另一个方面，所述治疗特别针对以下疾病：在药物治疗便利的意义上，可受优选外源给予的结合配偶体(配体)与5-HT6受体的结合影响的疾病。
可用本发明的化合物治疗的疾病通常特征在于病程发展，即上述状态随时间的变化；通常其严重程度会增加并且症状可能相互合并或可在已存在的症状基础上出现其它症状。
式I化合物可用于治疗许多种中枢神经系统疾病相关的病征、症状和/或机能障碍，尤其是之前提及的症状。这些病症、症状和/或机能障碍包括：例如与现实脱节，缺乏自知力和对普遍社会规范的适应能力，或缺乏生活需求、性情改变、个人冲动(例如饥饿、睡眠、渴感等)改变、情绪改变、观察及结合能力方面的障碍、人格改变、特别是情绪不稳定、幻觉、自我失调、注意力分散、矛盾心理、孤独症、人格解体和假知觉、妄想性意念、自言自语、缺乏联带运动、小步步态、躯干及四肢姿势弯曲、震颤、缺乏面部表情、语言单调、抑郁、情感淡漠、自动状态障碍及决定障碍、缺乏联想能力、焦虑、神经兴奋、口吃、社会恐惧症、惊恐失调、依赖性相关的戒断症候群、搓手综合征(maniform syndrome)、兴奋及混乱状态、烦躁不安、运动障碍综合征及抽动障碍(例如亨廷顿氏舞蹈病(Huntington′s chorea)和多动-秽语症候群(Gilles-de-la-Tourette′s syndrome))、眩晕综合征(例如外周位置性眩晕、旋转性眩晕、振动性眩晕)、忧郁症、癔症和忧郁症等。
在本发明的含义范围内，治疗还包括预防性治疗(预防(prophylaxis))(特别是复发性预防或阶段性预防(phase prophylaxis))以及急性或慢性的病症、症状和/或机能障碍的治疗。所述治疗可以是以症状为目的，例如症状抑制。这可以是短期有效的，以中期为目标的，或者可以是长期治疗，例如在维持治疗的情况下。
本发明的化合物优先适用于治疗中枢神经系统的疾病、更优选适用于治疗认知功能障碍、特别适于治疗与精神分裂症或与阿尔茨海默病相关的认知功能障碍。
根据本发明另一个方面，式(I)化合物特别适用于治疗例如由于滥用精神药物(例如为麻醉药品、毒品、尼古丁或酒精)导致的成瘾性疾病，包括与其相关的精神科疾病和行为障碍。
根据本发明另一个方面，式(I)化合物特别适用于治疗营养性病症(例如肥胖症)及其相关疾病(例如心血管疾病、消化性疾病、呼吸系统疾病、肿瘤或II型糖尿病)。
在该疗法的上下文中，按照本发明所述化合物的应用涉及一种方法。在该方法中，将有效量的一种或多种化合物(通常依照药学实践或兽医实践配制)给予待治疗的个体(优选哺乳动物、特别是人、生产动物或家畜)。是否为治疗的适应症和治疗所采取的形式视个体病例而定，并接受医学评估(诊断)，该评估考虑到了已存在的病征、症状和/或机能障碍、特定病症、症状和/或机能障碍发展的风险以及其它因素。
通常，治疗是通过单一或重复每日给药而实现的，在适宜的情况下与其它活性化合物或含有活性化合物的制剂一起或者交替地给药，以便向所治疗的个体提供下列优选的每日剂量，在口服给药的情况下约0.1-1000mg/kg体重，或者在肠胃外给药的情况下约0.1-100mg/kg体重。
本发明还涉及药物组合物的制备，该组合物用于治疗个体、优选哺乳动物，特别是人、生产动物或家畜。因此，这些配体通常以药物组合物的形式给予，这些组合物包括药学上可接受的赋形剂和至少一种根据本发明的化合物，且在适当的情况下还包含其他活性化合物。这些组合物例如可通过口服、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌内或鼻内给药。
合适的药物剂型的实例为固体药物形式，如粉剂、颗粒剂、片剂(特别是薄膜衣片)、锭剂、小袋剂(sachets)、扁胶囊、糖衣片、胶囊(如硬明胶胶囊和软明胶胶囊)、栓剂或阴道药物形式；半固体剂型，如软膏剂、乳膏剂、水凝胶、糊剂或硬膏剂；以及液体药物形式，如溶液剂、乳剂(特别是水包油型乳剂)、混悬剂如洗剂，注射制剂和输注制剂，和滴眼剂和滴鼻剂。植入释放装置也可以用于根据本发明抑制剂的给药。此外还可用脂质体或微球体。
当制备组合物时，根据本发明化合物可以任选与一种或多种赋形剂混合或稀释。赋形剂可以是用作活性化合物的媒介、载体或介质的固体、半固体或液体材料。
适合的赋形剂列于专业医药著作中。另外，制剂可以包含药学上可接受的载体或常用的辅助物质，例如助流剂；湿润剂；乳化剂与悬浮剂；防腐剂；抗氧化剂；抗刺激剂；螯合剂；包衣辅料；乳剂稳定剂；薄膜形成剂；凝胶形成剂；气味掩蔽剂；矫味剂；树脂；水胶体；溶剂；增溶剂；中和剂；扩散加速剂；色素；季铵化合物；加脂剂和富脂剂(refatting and overfatting agents)；软膏剂、霜剂或油剂的原料；硅酮衍生物；涂敷辅料；稳定剂；杀菌剂；栓剂基质；片剂辅料，例如粘合剂、填充剂、助流剂、崩解剂或包衣料；推进剂；干燥剂；遮光剂；增稠剂；蜡类；增塑剂；和白色矿物油。在这一点上，制剂是基于专业知识的，例如描述在Fiedler，HP.，Lexikon der Hilfsstoffe furPharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete[Encyclopedia ofauxiliary substances for pharmacy，Cosmetics and related fields]，第4版，Aulendorf：ECV-Editio-Kantor-Verlag，1996中。
以下的实施例用于解释本发明而非限制其范围。
实施例
I.制备实施例
化合物是在d6-二甲亚砜、CD3OD或CDCl3中于400MHz或500MHz NMR装置(Bruker AVANCE)上经由质子-NMR来表征，或者通过质谱来表征，质谱一般是在C18-材料以快速梯度经由HPLC-MS记录(电子喷-离子(ESI)模式)，或通过熔点来表征。
核磁共振光谱性质(NMR)是指以百万分率(ppm)表示的化学位移(δ)。1H NMR光谱中位移的相对面积对应于分子中特定功能类型的氢原子数。就多重性而言，位移性质表示为单峰(s)、宽单峰(s.br.)、双峰(d)、宽双峰(d br.)、三重峰(t)、宽三重峰(t br.)、四重峰(q)、五重峰(quint.)和多重峰(m)。
实施例1
制备5-氮杂环丁烷-3-基-1-(4-二氟甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚，盐酸盐(化合物1)
a)制备1-(4-二氟甲氧基苯磺酰基)-5-碘-1H-吲哚
将5-碘-1H-吲哚(2.0g，8.23mmol)溶解于二甲基甲酰胺(DMF(10ml)中并冷却至0℃。分批加入氢化钠(494mg，12.34mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时。将4-(二氟甲氧基)-苯磺酰氯(2.196g，9.05mmol)溶解于DMF(5ml)中，并缓慢加入反应混合物中。持续搅拌45分钟。将冷水(150ml)加入反应混合物中。用乙酸乙酯(100ml)萃取反应混合物两次。用硫酸镁干燥有机层，过滤并减压蒸除溶剂，得到结晶固体(3.0g，81％)。ESI-MS[m/z]：449.95[M+H]+.1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ＝8.05(d，2H)，8.0(s，1H)，7.85(d，1H)，7.8(d，1H)，7.65(d，1H)，7.4(t，J＝70Hz，1H)，7.35(d，2H)，6.8ppm(d，1H)。
b)制备3-[1-(4-二氟甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在惰性气氛下，剧烈搅拌含锌粉(300mg，4.59mmol)的二甲基乙酰胺(1.6ml)并加热至65℃。随后，在65℃下将三甲基氯硅烷(70μl，0.57mmol)和二溴乙烷(50μl，0.57mmol)加入反应混合物中，并再搅拌反应混合物30分钟。在65℃下将含有3-碘-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，3.53mmol)的二甲基乙酰胺(2ml)滴加至上述已制备的溶液中，然后使反应混合物冷却至室温。将含1-(4-二氟甲氧基-苯磺酰基)-5-碘-1H-吲哚(961mg，2.12mmol)的二甲基乙酰胺(4ml)加入反应混合物中。随后加入二氯·[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷(52.4mg，0.06mmol)和碘化亚铜(24.4mg，0.13mmol)。加热反应混合物至80℃持续1小时，接着将其冷却至室温并用水(150ml)淬灭。加入氯化铵(2g)并用二乙醚(150ml)萃取反应混合物两次。用硫酸镁干燥有机层，过滤并减压蒸除溶剂，得到油状物(950mg)。通过硅胶色谱用二氯甲烷作洗脱液纯化粗产物，得到纯化产物(553mg，52％)。ESI-MS[m/z]：423.05[M-(C4H9)+H]+。
c)制备5-氮杂环丁烷-3-基-1-(4-二氟甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚，盐酸盐
将3-[1-(二氟甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(533mg，1.11mmol)溶解于二氯甲烷(20ml)中。在室温下加入三氟乙酸(2ml)并搅拌反应混合物1小时。将反应混合物蒸发至干燥。加入乙酸乙酯(50ml)。用NaHCO3的饱和水溶液(10ml)洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干燥，得到粗产物(420mg，82％)。将粗产物(245mg)溶解于醚(50ml)中，并用含盐酸的醚溶液处理。收集沉淀并得到产物。ESI-MS[m/z]：379.05[M+H]+.1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ＝9.1(bs，2H)，8.05(d，2H)，7.95(d，1H)，7.85(d，1H)，7.65(d，1H)，7.45(d，1H)，7.4(t，J＝70Hz，1H)，7.35(d，2H)，6.85(d，1H)，4.25(m，2H)，4.2(m，1H)，4.1ppm(m，2H)。
实施例2
制备5-氮杂环丁烷-3-基-1-苯磺酰基-1H-吲哚，盐酸盐(化合物2)
a)制备1-苯磺酰基-5-碘-1H-吲哚
通过1.a)所述方法，从5-碘-1H-吲哚和苯磺酰氯制得该化合物。
b)制备3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
通过1.b)所述方法，从1-苯磺酰基-5-碘-1H-吲哚和3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制得该化合物。ESI-MS[m/z]：357.05[M-(C4H9)+H]+。
c)制备5-氮杂环丁烷-3-基-1-苯磺酰基-1H-吲哚，盐酸盐
通过1.c)所述方法，从3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备该化合物。ESI-MS[m/z]：313.05[M+H]+.1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ＝9.4(bs，1H)，9.1(bs，1H)，8.0(d，2H)，7.95(d，1H)，7.85(d，1H)，7.7(m，2H)，7.6(m，2H)，7.4(d，1H)，6.85(d，1H)，4.25(m，2H)，4.15(m，1H)，4.05ppm(m，2H)。
实施例3
制备5-氮杂环丁烷-3-基-1-(4-噁唑-5-基-苯磺酰基)-1H-吲哚，盐酸盐(化合物3)
a)制备5-碘-1-(4-噁唑-5-基-苯磺酰基)-1H-吲哚.
通过1.a)所述方法，从5-碘-1H-吲哚和4-噁唑-5-基苯磺酰氯制备该化合物。
b)制备3-[1-(4-噁唑-5-基-苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
通过1.b)所述方法，从5-碘-1-(4-噁唑-5-基-苯磺酰基)-1H-吲哚和3-碘代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备该化合物。ESI-MS[m/z]：380.05[M-Boc+H]+。
c)制备5-氮杂环丁烷-3-基-1-(4-噁唑-5-基-苯磺酰基)-1H-吲哚
通过1.c)所述方法，从3-[1-(4-噁唑-5-基-苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备该化合物。ESI-MS[m/z]：380.05[M+H]+.1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ＝8.75(bs，1H)，8.55(s，1H)，8.1(d，2H)，7.95(d，1H)，7.9(m，4H)，7.65(s，1H)，7.4(d，1H)，6.85(d，1H)，4.25(m，2H)，4.2(m，1H)，4.1ppm(m，2H)。
实施例4
制备1-(4-二氟甲氧基-苯磺酰基)-5-(1-丙基-氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚，盐酸盐(化合物4)
将5-氮杂环丁烷-3-基-1-(二氟甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚(100mg，0.24mmol)和丙醛(30μl，0.34mmol)溶解于四氢呋喃(THF)(10ml)中。依次加入乙酸(26μl，0.51mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(145mg，0.69mmol)，并搅拌反应混合物10分钟。浓缩反应混合物并将残留物溶解于水(20ml)和乙醚(50ml)中。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干燥。通过硅胶色谱，以二氯甲烷/甲醇(90∶10)作洗脱剂纯化粗产物，得到纯化产物，随后将其转化为盐酸盐(41mg，37％)。ESI-MS[m/z]：421.10[M+H]+.1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝10.75(bs，1H)，8.05(d，2H)，7.95(d，1H)，7.85(d，1H)，7.7(s，1H)，7.45(bs，1H)，7.4(t，J＝70Hz，1H)，7.35(d，2H)，6.85(d，1H)，4.4-4.1(m，5H)，3.15(bs，2H)，1.55(m，2H)，0.95ppm(t，3H)。
实施例5
制备1-苯磺酰基-5-(1-丙基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚，盐酸盐(化合物5)
通过针对化合物4的所述方法从5-氮杂环丁烷-3-基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚制备该化合物。ESI-MS[m/z]：355.15[M+H]+.1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ＝10.8(bs，1H)，7.95(d，2H)，7.9(d，1H)，7.85(d，1H)，7.7(d，2H)，7.6(m，2H)，7.4(m，1H)，6.85(d，1H)，4.4(bs，2H)，4.3(bs，1H)，4.1(bs，2H)，3.15(bs，2H)，1.55(m，2H)，0.95ppm(t，3H)。
实施例6
制备1-(4-噁唑-5-基-苯磺酰基)-5-(1-丙基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚，盐酸盐(化合物6)
通过针对化合物4的所述方法从5-氮杂环丁烷-3-基-1-(4-噁唑-5-基-苯磺酰基)-1H-吲哚制备该化合物。ESI-MS[m/z]：422.15[M+H]+.1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ＝10.75(bs，1H)，8.55(s，1H)，8.1(d，2H)，7.9(m，5H)，7.7(s，1H)，7.4(m，1H)，6.85(d，1H)，4.4(m，2H)，4.25(m，1H)，4.1(m，2H)，3.15(m，2H)，1.55(m，2H)，0.95ppm(t，3H)。
实施例7
制备5-氮杂环丁烷-3-基-1-苯磺酰基-2，3-二氢-1H-吲哚，盐酸盐(化合物7)
将5-氮杂环丁烷-3-基-1-苯磺酰基-1H-吲哚(150mg，0.48mmol)溶解于甲醇(10ml)中，并将其在50℃、10bar下以0.5ml/分钟的流速通过H-Cube(5％Pd/C柱)三次。浓缩反应混合物并通过HPLC色谱，以水/0.1％三氟乙酸和乙腈/0.1％三氟乙酸纯化残留物。将残留物转化为其盐酸盐，得到产物(26mg，15％)。ESI-MS[m/z]：315.15[M+H]+.1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝9.15(bs，1H)，8.8(bs，1H)，7.85(d，2H)，7.7(t，1H)，7.6(m，2H)，7.45(d，1H)，7.25(s，1H)，7.2(d，1H)，4.2(m，2H)，4.1-3.9(m，5H)，2.95ppm(t，3H)。
实施例8
制备5-氮杂环丁烷-3-基-1-(4-噁唑-5-基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚，(化合物8)
通过针对化合物7的所述方法，从5-氮杂环丁烷-3-基-1-(4-噁唑-5-基苯磺酰基)-1H-吲哚制备该化合物。ESI-MS[m/z]：382.05[M+H]+.1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.7(bs，1H)，8.55(s，1H)，7.9(m，5H)，7.45(d，1H)，7.25(s，1H)，7.2(d，1H)，4.2(m，2H)，4.1-3.9(m，5H)，2.95ppm(t，3H)。
实施例8a
5-氮杂环丁烷-3-基-1-(4-噁唑-5-基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚，盐酸盐(化合物8a)
实施例9
制备1-苯磺酰基-5-(1-丙基-氮杂环丁烷-3-基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(化合物9a)
将1-苯磺酰基-5-(1-丙基-氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚(50mg，0.13mmol)溶解于甲醇(20ml)中，并将其在50℃、10bar下以流速为0.5ml/分钟通过H-Cube(5％Pd/C柱)三次。真空浓缩反应混合物。向残留物中加入乙腈和水并将溶剂冻干，得到产物(38mg，76％).ESI-MS[m/z]：357.15[M+H]+.1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝10.35(bs，1H)，7.85(d，2H)，7.7(t，1H)，7.6(t，2H)，7.45(d，1H)，7.3(s，1H)，7.2(d，1H)，4.35(m，1H)，4.2(m，1H)，4.05-3.9(m，5H)，3.15(m，2H)，2.95(t，3H)，1.5(m，2H)，0.9(t，3H)。
实施例9a.
1-苯磺酰基-5-(1-丙基-氮杂环丁烷-3-基)-2，3-二氢-1H-吲哚(化合物9a)
实施例10.
制备1-(4-噁唑-5-基-苯磺酰基)-5-(1-丙基-氮杂环丁烷-3-基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(化合物10)
通过针对化合物9的所述方法，从1-(4-噁唑-5-基苯磺酰基)-5-(1-丙基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚制备该化合物。ESI-MS[m/z]：424.15[M+H]+。
实施例10a.
制备1-(4-噁唑-5-基-苯磺酰基)-5-(1-丙基-氮杂环丁烷-3-基)-2，3-二氢-1H-吲哚(化合物10a)
实施例11.
制备3-[1-(4-异丙基-苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(化合物11)
a)制备5-碘-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吲哚
将5-碘-1H-吲哚(5.0g，20.57mmol)溶解于CH2Cl2(50ml)和DMF(1ml)中并将其冷却至0℃。在0℃下分批加入氢化钠(1.234g，30.86mmol)，并搅拌反应混合物30分钟。将三异丙基氯硅烷(4.54ml，20.57mmol)缓慢加入反应混合物中，并持续搅拌1小时。将冷水(200ml)加入反应混合物中，用乙酸乙酯(100ml)萃取两次。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸除溶剂，得到油状物(8.8g，99％)。
b)制备3-(1-三异丙基甲硅烷基-1H-吲哚-5-基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
惰性气氛下，剧烈搅拌含锌粉(300mg，4.59mmol)的二甲基乙酰氨(1.6ml)并将其加热至65℃。随后加入三氯甲基硅烷(70μl，0.57mmol)和二溴乙烷(50μl，0.57mmol)，并在65℃下再搅拌反应混合物30分钟。在65℃下将含有3-碘-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，3.53mmol)的二甲基乙酰胺(2ml)滴加至上述已制备的溶液中，然后使反应混合物冷却至室温。将含5-碘-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吲哚(855mg，1.98mmol)的二甲基乙酰胺(4ml)加入反应混合物中。随后，加入二氯·[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷(52.4mg，0.06mmol)和碘化亚铜(24.4mg，0.13mmol)。加热反应混合物至80℃持续2小时，然后冷却至室温并用水(150ml)淬灭。向其加入氯化铵(2g)并用二乙醚(150ml)萃取反应混合物两次。有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸除溶剂，得到油状物(1.1g，64％纯度)。
c)制备3-(1H-吲哚-5-基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(1-三异丙基甲硅烷基-1H-吲哚-5-基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.1g，64％纯度，1.63mmol)溶解于THF(20ml)中。在室温下加入氟化四丁基铵(3.25ml，1摩尔的THF溶液)并搅拌反应混合物5分钟。浓缩反应混合物，并将残留物溶解于水(50ml)和乙醚(50ml)中。通过硅胶色谱以二氯甲烷作洗脱剂纯化粗产物，得到纯化产物(275mg，2步为51％)。
d)制备3-[1-(4-异丙基-苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(1H-吲哚-5-基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(135mg，0.5mmol)溶解于DMF(10ml)中并冷却至0℃。在0℃下加入氢化钠(35.7mg，0.74mmol)并搅拌反应混合物1小时。将4-异丙基-苯磺酰氯(98μl，0.55mmol)缓慢加入反应混合物中。持续搅拌10分钟。将冷水(100ml)加入反应混合物中，并将其用乙醚(80ml)萃取两次。有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸除溶剂，得到结晶固体(75mg，33％).ESI-MS[m/z]：355.15[M-(Boc)+H]+。
实施例12-18
通过针对化合物11的所述方法，已从3-(1H-吲哚-5-基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯以及适合的磺酰氯化合物制得这些化合物。
实施例12
3-[1-(4-噁唑-5-基苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(化合物12)
实施例13.
3-[1-(3-三氟甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(化合物13)
ESI-MS[m/z]：425.15[M-(C4H9)+H]+。
实施例14.
3-[1-(3-三氟甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(化合物14)
ESI-MS[m/z]：441.15[M-(C4H9)+H]+。
实施例15.
3-[1-(3-二氟甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(化合物15)
ESI-MS[m/z]：423.15[M-(C4H9)+H]+。
实施例16.
3-[1-(2-三氟甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(化合物16)
ESI-MS[m/z]：425.40[M-(C4H9)+H]+
实施例17.
3-[1-(2-三氟甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(化合物17)
ESI-MS[m/z]：441.40[M-(C4H9)+H]+。
实施例18.
3-[1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(化合物18)
ESI-MS[m/z]：358.35[M-(C4H9)+H]+。
实施例19.
制备5-氮杂环丁烷-3-基-1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚，盐酸盐(化合物19)
在0℃下将3-[1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(化合物13)(400mg，0.83mmol)溶解于甲酸(4.7ml)中并搅拌2小时。在30℃下蒸发反应混合物至干燥。将残留物溶解于乙酸乙酯(50ml)中，并用1摩尔NaOH水溶液(10ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干燥，得到粗产物(231mg，82％)。将粗产物溶解于醚(50ml)中，用含盐酸的醚溶液处理，收集沉淀得到产物(151mg，44％)。
ESI-MS[m/z]：381.15[M+H]+.1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝9.0(bs，2H)，8.3(m，2H)，8.1(d，1H)，8.0(d，1H)，7.95(d，1H)，7.85(t，1H)，7.7(s，1H)，7.45(d，1H)，6.9(d，1H)，4.25(m，2H)，4.2(m，1H)，4.05ppm(m，2H)。
实施例20-24
通过针对化合物19所述方法，已从相应的化合物14-18制得这些化合物。
实施例20.
5-氮杂环丁烷-3-基-1-(3-三氟甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚，盐酸盐(化合物20)
ESI-MS[m/z]：397.15[M+H]+.1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝9.0(bs，2H)，8.05-7.95(m，3H)，7.9(d，1H)，7.75(d，2H)，7.7(s，1H)，7.4(d，1H)，6.9(d，1H)，4.25(m，2H)，4.2(m，1H)，4.1ppm(m，2H)。
实施例21.
5-氮杂环丁烷-3-基-1-(3-二氟甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚，盐酸盐(化合物21)
ESI-MS[m/z]：379.15[M+H]+.1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝9.05(bs，2H)，7.95(d，1H)，7.9(d，1H)，7.85(d，1H)，7.8(s，1H)，7.65(m，2H)，7.55(d，1H)，7.4(d，1H)，7.35(t，J＝70Hz，1H)，6.9(d，1H)，4.25(m，2H)，4.2(m，1H)，4.1ppm(m，2H)。
实施例22.
5-氮杂环丁烷-3-基-1-(2-三氟甲基苯磺酰基)-1H-吲哚(化合物22)
ESI-MS[m/z]：381.40[M+H]+.1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.60(bs，1H)，8.10(d，1H)，7.95(t，1H)，7.85(m，2H)，7.75(m，2H)，7.60(d，1H)，7.45(d，1H)，6.95(d，1H)，4.30-4.15(m，3H)，4.1ppm(m，2H)。
实施例22a.
5-氮杂环丁烷-3-基-1-(2-三氟甲基苯磺酰基)-1H-吲哚盐酸盐(化合物22a)
实施例23.
5-氮杂环丁烷-3-基-1-(2-三氟甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚(化合物23)
ESI-MS[m/z]：397.40[M+H]+.1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.60(bs，1H)，8.30(d，1H)，7.90(t，1H)，7.75-7.65(m，4H)，7.60(d，1H)，7.35(d，1H)，6.90(d，1H)，4.30-4.15(m，3H)，4.1ppm(m，2H)。
实施例23a.
5-氮杂环丁烷-3-基-1-(2-三氟甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚，盐酸盐(化合物23a)
实施例24.
氮杂环丁烷-3-基-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吲哚，盐酸盐(化合物24)
ESI-MS[m/z]：314.10[M+H]+.1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝9.40(bs，1H)，9.2(s，1H)，9.1(bs，1H)，8.85(d，1H)，8.40(d，1H)，8.05(d，1H)，7.90(d，1H)，7.70(s，1H)，7.65(m，1H)，7.45(d，1H)，6.90(d，1H)，4.30-4.15(m，3H)，4.1ppm(m，2H)。
实施例25.
制备5-(1-丙基-氮杂环丁烷-3-基)-1-(3-三氟甲基苯磺酰基)-1H-吲哚，盐酸盐(化合物25)
在0℃下将5-氮杂环丁烷-3-基-1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚(化合物22)(70mg，0.17mmol)、乙酸(13μl，0.25mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(53.4mg，0.25mmol)溶解于THF(10ml)中。将丙醛(21μl，0.29mmol)溶解于THF(1ml)中并缓慢加入反应混合物中。5分钟后浓缩反应混合物，并将残留物溶解于NaHCO3和乙酸乙酯的饱和水溶液中。有机层用硫酸镁干燥，过滤并加入含盐酸的乙醚溶液(1ml)。将溶液蒸发至干燥。加入乙醚(50ml)并搅拌混合物过夜。滤出沉淀并干燥，得到白色固体(48mg，62％).ESI-MS[m/z]：423.15[M+H]+.1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝10.85(bs，1H)，8.35(m，2H)，8.15(d，1H)，8.0(m，2H)，7.85(t，1H)，7.7(s，1H)，7.45(m，1H)，6.9(d，1H)，4.25(m，2H)，4.4-4.1(m，5H)，3.15(bs，2H)，1.55(m，2H)，0.95ppm(t，3H)。
实施例26.
5-(1-丙基氮杂环丁烷-3-基)-1-(3-三氟甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚，盐酸盐(化合物26)
通过针对实施例25所述的实验方法从化合物20制得该化合物。ESI-MS[m/z]：439.15[M+H]+.1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝10.85(bs，1H)，8.05(m，2H)，7.95(d，1H)，7.9(d，1H)，7.75(m，2H)，7.7(s，1H)，7.45(m，1H)，6.9(d，1H)，4.4(bs，2H)，4.3(bs，1H)，4.1(bs，2H)，3.15(bs，2H)，1.55(m，2H)，0.9ppm(t，3H)。
实施例27.
5-(1-丙基氮杂环丁烷-3-基)-1-(3-二氟甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚，盐酸盐(化合物27)
通过针对实施例25所述的实验方法从化合物21制备该化合物。ESI-MS[m/z]：421.15[M+H]+.1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝10.7(bs，1H)，7.95(d，1H)，7.9(d，1H)，7.85(d，1H)，7.8(s，1H)，7.7(s，1H)，7.65(t，1H)，7.55(s，1H)，7.4(d，1H)，7.35(t，J＝70Hz，1H)，6.9(d，1H)，4.4(bs，2H)，4.15(bs，3H)，3.15(bs，2H)，1.55(m，2H)，0.9ppm(t，3H)。
实施例28-43.
通过上述方法已制得这些化合物。
实施例28.
5-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)-1-苯磺酰基-1H-吲哚，盐酸盐(化合物28)
实施例29.
5-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1-苯磺酰基-1H-吲哚，盐酸盐(化合物29)
实施例30.
5-氮杂环丁烷-3-基-1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚，盐酸盐(化合物30)
ESI-MS[m/z]：383.1[M+H]+.1H-NMR(500MHz，d4-甲醇)：δ＝8.1(d，1H)，8.0(s，1H)，7.95(d，1H)，7.8(t，1H)，7.65(d，1H)，7.3(d，1H)，7.25(s，1H)，4.4(m，2H)，4.25(m，3H)，4.0(t，2H)，2.95ppm(t，2H)。
实施例31
5-氮杂环丁烷-3-基-1-苯磺酰基)-3-氯-1H-吲哚，盐酸盐(化合物31)
a)制备3-(1-苯磺酰基-3-氯-1H-吲哚-5-基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1333mg，3.23mmol)和1-氯代吡咯烷-2，5-二酮(484mg，3.55mmol)溶解于乙腈(10ml)中。在100℃下，在微波装置中搅拌反应混合物1小时。减压蒸除挥发性化合物，用硅藻土(Celite)吸收残留物，随后通过硅胶色谱，以环己烷和乙酸乙酯(0-30％)为洗脱剂将其纯化，得到纯化产物(894mg，56％产率)。
ESI-MS[m/z]：391.1[M+H-tBu]+。
b)制备5-氮杂环丁烷-3-基-1-苯磺酰基)-3-氯-1H-吲哚，盐酸盐
在0℃下将3-(1-苯磺酰基-3-氯-1H-吲哚-5-基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(894mg，2.0mmol)溶解于甲酸(5ml)中。在室温下搅拌反应混合物5小时。随后减压蒸除挥发性化合物，得到白色固体。向残留物中加入乙腈和盐酸(0.1摩尔溶液)，冻干该溶液得到产物(552mg，68％)。
ESI-MS[m/z]：347.1[M+H]+.1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ＝9.25(bs，1H)，8.9(bs，1H)，8.2(s，1H)，8.05(m，3H)，7.75(t，1)，7.65(m，3H)，7.55(d，1H)，4.25(m，3H)，4.1ppm(m，2H)。
实施例32.
制备4-(5-(5-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-1-基磺酰基)-2-氟苯基)噁唑，甲酸盐(化合物32)
a)制备3-(1-(4-氟-3-(噁唑-4-基)苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
通过类似于实施例44.c(如下)所述方法，从3-(1H-吲唑-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和4-氟-3-(噁唑-4-基)苯-1-磺酰氯制得该化合物。
ESI-MS[m/z]：499.1[M+H]+。
b)制备4-(5-(5-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-1-基磺酰基)-2-氟苯基)噁唑，甲酸盐
通过类似于实施例44.c(如下)所述的方法，从3-(1-(4-氟-3-(噁唑-4-基)苯基磺酰基)-1H-吲唑-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制得该化合物。
ESI-MS[m/z]：399.1[M+H]+。
实施例33.
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(萘-2-磺酰基)-1H-吲哚，盐酸盐(化合物33)
ESI-MS[m/z]：363.1[M+H]+.1H-NMR(500MHz，d4-MeOD)：δ＝8.65(bs，1H)，8.1(d，1H)；8.05(d，1H)，7.95(d，1H)，7.9(d，1H)，7.8(d，1H)；7.75(m，1H)，7.7-7.6(m，3H)，7.4(m，1H)，6.8(d，1H)，4.4-4.25ppm(m，5H)。
实施例34.
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚，盐酸盐(化合物34)
ESI-MS[m/z]：331.0[M+H]+.1H-NMR(500MHz，d4-MeOD)：δ＝8.15(m，1H)，7.9(d，1H)，7.75-7.70(m，2H)，7.65(bs，1H)，7.45(m，1H)，7.35(m，1H)，7.25(m，1H)，6.8(d，1H)，4.45-4.35(m，3H)，4.30ppm(m，2H)。
实施例35.
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(3-苯氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚，盐酸盐(化合物35)
ESI-MS[m/z]：405.1[M+H]+.1H-NMR 500MHz，d4-MeOD)：δ＝7.95(d，1H)，7.7-7.65(m，3H)，7.5(t，1H)，7.45-7.35(m，4H)，7.25(m，1H)，7.2(m，1H)，6.95(d，2H)，6.8(d，1H)，4.5-4.3ppm(m，5H)。
实施例36.
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(3-氯-苯磺酰基)-1H-吲哚，盐酸盐(化合物36)
ESI-MS[m/z]：347.0[M+H]+.1H-NMR(500MHz，d4-MeOD)：δ＝8.05(d，1H)，7.95(m，1H)，7.9(m，1H)，7.75(d，1H)，7.7-7.65(m，2H)，7.55(t，1H)，7.45(m，1H)，6.85(d，1H)，4.5-4.3ppm(m，5H)。
实施例37.
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚，盐酸盐(化合物37)
ESI-MS[m/z]：331.0[M+H]+.1H-NMR(400MHz，d4-MeOD)：δ＝8.05(d，1H)，7.8(m，1H)，7.75(d，1H)，7.7(m，1H)，7.65(bs，1H)，7.6(m，1H)，7.4(m，2H)，6.85(d，1H)，4.45-4.3ppm(m，5H)。
实施例38.
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚，盐酸盐(化合物38)
ESI-MS[m/z]：383.0[M+H]+.1H-NMR(500MHz，d4-MeOD)：δ＝8.15(d，1H)，8.05(s，1H)；8.0(d，1H)，7.8(t，1H)，7.65(d，1H)，7.3(d，1H)，7.27(s，1H)，4.4(m，2H)，4.25(m，3H)，4.05(t，2H)，2.95ppm(t，2H)。
实施例39.
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(4-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚，盐酸盐(化合物39)
ESI-MS[m/z]：331.1[M+H]+.1H-NMR(500MHz，d4-MeOD)：δ＝8.1-8.05(m，3H)，7.75(d，1H)，7.7(s，1H)，7.4(m，1H)，7.3(m，2H)，6.85(d，1H)，4.5-4.3ppm(m，5H)。
实施例40.
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(1-联苯基-2-磺酰基)-1H-吲哚，盐酸盐(化合物40)
ESI-MS[m/z]：389.1[M+H]+.1H-NMR(500MHz，d4-MeOD)：δ＝8.3(m，1H)，7.75(m，1H)，7.7(m，1H)，7.6(bs，1H)，7.5(d，1H)，7.4(m，1H)，7.35-7.3(m，3H)，7.25(m，1H)，7.0(m，2H)，6.75(d，1H)，6.4(d，1H)，4.45(m，2H)，4.4-4.3ppm(m，3H)。
实施例41.
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(萘-1-磺酰基)-1H-吲哚，盐酸盐(化合物41)
ESI-MS[m/z]：363.1[M+H]+.1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ＝9.55(bs，1H)，9.2(bs，1H)，8.6(d，1H)，8.45(d，1H)，8.3(d，1H)，8.1(d，1H)，8.05(d，1H)，7.7(m，3H)，7.65(m，2H)，7.3(d，1H)，6.8(d，1H)，4.2(m，2H)，4.1(m，1H)，4.0ppm(m，2H)。
实施例42.
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚，盐酸盐(化合物42)
ESI-MS[m/z]：399.0[M+H]+.1H-NMR(500MHz，d4-MeOD)：δ＝7.85(m，1H)，7.7-7.6(m，4H)，7.3(d，1H)，7.25(s，1H)，4.4(m，2H)，4.25(m，3H)，4.05(t，2H)，3.0ppm(t，2H)。
实施例43.
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(3-二氟甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚，盐酸盐(化合物43)
ESI-MS[m/z]：381.1[M+H]+.1H-NMR(500MHz，d4-MeOD)：δ＝7.7(d，1H)，7.65-7.6(m，2H)，7.55(s，1H)，7.45(d，1H)，7.3(d，1H)，7.25(s，1H)，6.9(t，1H)，4.4(m，2H)，4.25(3H)，4.0(t，2H)，3.0ppm(t，2H)。
实施例44.
制备5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯磺酰基)-1H-吲唑，甲酸盐(化合物44)
a)制备5-碘-1H-吲唑
在N2气氛下将5-溴-1H-吲唑(2.0g，10.15mmol)溶解于二噁烷(50ml)中并搅拌。加入碘化铜(97mg，0.51mmol)、碘化钠(3.04g，20.3mmol)和反-1，2-双-(甲氨基)-环己烷(147mg，1.02mmol)并在110℃下搅拌反应混合物68小时。过滤冷却的溶液并减压浓缩滤出液。将残留物溶解于DCM(20mL)中并用氨水(1M，5x 10mL)萃取。用Na2S2O3水溶液洗涤有机相三次，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到白色固体产物(2.43g，100％)。
ESI-MS[m/z]：244.9[M+H]+。
b)制备3-(1H-吲唑-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
如上所述制备(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)碘化锌(II)。将含5-碘-1H-吲唑(1.82g，7.46mmol)的二甲基乙酰胺(DMA，19ml)加入含(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)碘化锌(II)(18.64mmol)的18.6mL DMA溶液中。随后加入二氯·[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷(183mg，0.22mmol)和碘化亚铜(170mg，0.89mmol)。将反应混合物加热至80℃12小时，然后将其冷却至室温并用水(40ml)和MTBE(40mL)淬灭。加入氯化铵(1M)。分离各层后将有机层用MgSO4干燥，过滤并减压蒸除溶剂，得到油状物(3g)。通过硅胶色谱以二氯甲烷为洗脱剂纯化粗产物，得到纯化产物(1.20g，59％)。
ESI-MS[m/z]：274.1[M-(C4H9)+H]+。
c)制备3-(1-(3-(二氟甲氧基)苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下将3-(1H-吲哚-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.73mmol)溶解于吡啶(3ml)中并加入4-二氟甲氧基苯磺酰氯(192mg，0.77mmol)。在室温下搅拌60小时后，用EtOAc稀释反应混合物并用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸除挥发性化合物。通过柱色谱用硅胶(CH2Cl2∶甲醇为95∶5)纯化残留物，得到标题化合物(172mg，49％)，为白色无定形固体。
ESI-MS[m/z]：480.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.6(s，2H)，8.1(d，1H)，7.8(s，1H)，7.8(d，1H)，7.65(m，2H)，7.55(m，1H)，4.3(m，2H)，3.95(m，1H)，3.85(m，2H)，1.4(s，9H)。
d)制备5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯磺酰基)-1H-吲唑，甲酸盐
在0℃下将3-(1-(3-(二氟甲氧基)苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(154mg，0.32mmol)溶解于甲酸(2ml)中。在室温下搅拌反应混合物16小时。随后减压蒸除挥发性化合物并得到产物，为白色固体。
ESI-MS[m/z]：380.0[M+H]+.1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.6(s，1H)，8.3(s，3H)，8.1(d，1H)，7.9(s，1H)，7.8(m，1H)，7.65(m，2H)，7.5(m，1H)，4.2(m，2H)，4.0(m，2H)，3.9(m，1H)。
实施例45.
制备5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吲唑，甲酸盐(化合物45)
a)制备3-(1-(苯磺酰基)-1H-吲唑-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
通过44.c)中所述的方法从3-(1H-吲唑-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和苯磺酰氯制得该化合物。
ESI-MS[m/z]：414.1[M+H]+。
b)制备5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吲唑，甲酸盐
通过44.d)中所述的方法从3-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备该化合物。
ESI-MS[m/z]：314.1[M+H]+.1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.55(s，1H)，8.3(s，3H)，8.1(d，1H)，7.9(m，3H)，7.7(m，2H)，7.6(m，2H)，4.2(m，2H)，4.05(m，2H)，3.9(m，1H)。
实施例46
制备5-氮杂环丁烷-3-基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，甲酸盐(化合物46)
a)制备3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在惰性气氛下，剧烈搅拌含锌粉(223mg，3.41mmo)的二甲基乙酰胺(1.5ml)并加热至65℃。随后在65℃下加入三氯甲基甲硅烷(50μl，0.38mmol)和二溴乙烷(30μl，0.38mmol)并再搅拌反应混合物30分钟。在65℃下将含3-碘-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(462mg，1.89mmol)的二甲基乙酰胺(2ml)滴加至上述已制备的溶液中并搅拌30分钟。将含5-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(697mg，2.46mmol)的二甲基乙酰胺(4ml)加入反应混合物中。随后加入二氯·[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷(93mg，0.11mmol)和碘化亚铜(108mg，0.57mmol)。加热反应混合物至85℃持续5小时，将其冷却至室温并用乙酸乙酯稀释，用硅藻土过滤。残留物用水萃取三次。用硫酸镁干燥有机层，过滤并减压蒸除溶剂。通过柱色谱用硅胶(EtOAc：环己烷)纯化残留物，得到标题化合物(104mg，20％产率)。
ESI-MS[m/z]：274.1[M+H]+。
b)制备3-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(56mg，0.2mmol)溶解于DMA(2ml)中并冷却至0℃。在0℃下加入氢化钠(16mg，0.37mmol，55％)，并搅拌反应混合物30分钟。将苯磺酰氯(40μl，0.29mmol)缓慢加入反应混合物中。继续搅拌3小时。将水和乙酸乙酯加入反应混合物中。用水萃取有机相三次。用硫酸镁干燥有机相，过滤并减压蒸除溶剂。通过柱色谱用硅胶(乙酸乙酯∶环己烷)纯化残留物，得到标题化合物(10mg，12％产率)。
ESI-MS[m/z]：414.1[M+H]+。
c)制备5-氮杂环丁烷-3-基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，甲酸盐
在0℃下将3-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(7mg，0.02mmol)溶解于甲酸(1ml)中。在室温下搅拌反应混合物1小时，随后减压蒸除挥发性化合物，得到产物(5mg，74％产率).。
ESI-MS[m/z]：314.1[M+H]+.1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ＝8.45(bs，1H)，8.45(s，1H)，8.2(s，1H)，8.1(d，2H)，7.9(d，1H)，7.7(t，1H)，7.6(m，2H)，6.85(d，1H)，4.2(m，3H)，4.1(m，2H)。
实施例47
制备5-氮杂环丁烷-3-基-1-(3-二氟甲氧基-苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，盐酸盐(化合物47)
a)制备3-[1-(3-二氟甲氧基-苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
通过实施例46.b中所述的方法从3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和3-二氟甲氧基-苯磺酰氯制得该化合物。
ESI-MS[m/z]：480.1[M+H]+。
b)制备5-氮杂环丁烷-3-基-1-(3-二氟甲氧基-苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，盐酸盐
通过类似于实施例46.c的所述方法从3-[1-(3-二氟甲氧基-苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制得该化合物并随后转化为其盐酸盐。
ESI-MS[m/z]：380.1[M+H]+。
实施例48.
5-(氮杂环丁烷-3-基)-3-氯-1-(3-二氟甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚(化合物48)
ESI-MS[m/z]：413.1[M+H]+。
实施例49.
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(8-喹啉基磺酰基)-1H-吲哚，三氟乙酸盐(化合物49)
ESI-MS[m/z]：364.0[M+H]+。
实施例50.
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(4-氟-3-(噁唑-4-基)苯磺酰基)-1H-吲哚，三氟乙酸盐(化合物50)ESI-MS[m/z]：398.1[M+H]+。
实施例51.
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-[5-(2-甲基噻唑-4-基)-2-噻吩基磺酰基]-1H-吲哚，三氟乙酸盐(化合物51)ESI-MS[m/z]：416.0[M+H]+。
实施例52.
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-[6-(吗啉-4-基)-吡啶-3-基磺酰基]-1H-吲哚(化合物52)ESI-MS[m/z]：399.1[M+H]+。
实施例53.
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(6-喹啉基磺酰基)-1H-吲哚，三氟乙酸盐(化合物53)ESI-MS[m/z]：364.1[M+H]+。
实施例54.
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(5-甲基吡啶-2-基磺酰基)-1H-吲哚，三氟乙酸盐(化合物54)ESI-MS[m/z]：328.1[M+H]+。
实施例55.
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基磺酰基)-1H-吲哚，三氟乙酸盐(化合物55)ESI-MS[m/z]：393.1[M+H]+。
实施例56.
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基磺酰基)-1H-吲哚，三氟乙酸盐(化合物56)ESI-MS[m/z]：385.2[M+H]+。
实施例57.
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-[2-(吗啉-4-基)-吡啶-3-基磺酰基]-1H-吲哚(化合物52)ESI-MS[m/z]：399.1[M+H]+。
II.生物学研究
结合以下克隆的人受体的放射配体的置换
1.通过超声处理和差速离心制备膜
来自表达相应受体(5-HT6受体、α1-肾上腺素能受体、多巴胺D2受体或组胺H1受体)的稳定克隆细胞系的细胞用PBS(油包水型(w/o)，Ca++，Mg++)洗涤，并收集于含0.02％EDTA的PBS中。在4℃下，500g离心10分钟收集细胞，用PBS洗涤并离心(4℃下500g，10分钟)。沉淀储存于-80℃备用。为了制备膜，将解冻的细胞沉淀在冰冷的蔗糖缓冲液中重悬(0.25M蔗糖，10mM.Hepes(pH 7.4)，含1mM苯甲基磺酰氟(PMSF)的DMSO，5μg/ml胃蛋白酶抑制剂A(Pepstatin-A)，3mM EDTA，0.025％杆菌肽)并用Branson Sonifier W-250(设置：时间4；输出控制3；工作周期常数；2-3个循环)使其匀浆化。用显微镜检查细胞的破碎情况。在4℃下，1000g离心10分钟以将残留的未破碎细胞沉淀。然后在4℃下，将其蔗糖缓冲液上清液60000g离心1小时(BeckmanUltrazentrifuge XL 80)。通过用10mL血清移液器吹打，将沉淀重悬在30ml的冰冷的Tris缓冲液(20mM TRIS(pH 7.4)，5μg/ml胃蛋白酶抑制剂A，0.1mM PMSF，3mM EDTA)中，并在4℃下60000g离心1小时。通过血清移液器施压(press)在少量的冰冷Tris缓冲液(见上文)中进行最终的重悬，然后用Branson Sonifier W-250(设置：时间1；输出控制3；工作周期常数；1个循环)进行超声处理，。确定蛋白浓度(BCA-试剂盒；Pierce)并分装保存于-80℃，或保存于液氮中以长期保存。
2.受体结合实验
所有的受体结合实验均在总体积为200μL的相应测定缓冲液中，在各种浓度的试验化合物(10-5M-10-9M，十倍连续稀释，双份测定)存在下进行。通过在带有Tomtec MachIII U 96孔板收集器的聚氮丙啶预浸渍的(PEI 0.1％或0.3％)的Packard Unifilter Plates(GF/C或GF/B)上滤过来终止试验。在55℃的干燥室下将该板干燥2小时后，加入闪烁混合液(BetaPlate Scint；PerkinElmer)。加入闪烁混合液两小时后，在Microbeta Trilux中检测放射性。从液体闪烁计数器得到的数据用统计分析系统(Statistical Analysis System，SAS)通过迭代非线性回归分析来进行分析，SAS为类似于“LIGAND”的程序，参见Munson和Rodbard(AnalyticalBiochemistry 107，220-239(1980))。
a)5-HT6受体结合测定
将稳定表达人-5-HT6受体(NCBI参考序列XM 001435)的HEK293细胞培养于补充了25mM HEPES、10％胎牛血清和1-2mM谷氨酰胺的RPMI1640培养基中。如第1部分所述进行膜的制备。通过饱和结合实验，用1.95nM的[3H]-LSD(Amersham，TRK1038)来测定所述膜的KD。测定当天，使所述膜解冻，用测定缓冲液(50mM Tris-HCl，5mM CaCl2，0.1％抗坏血酸，10μM帕吉林(pargyline)，pH 7.4)将其稀释至浓度为8μg蛋白/测定缓冲液，并通过温和漩涡震荡混匀以进行抑制实验。将1nM的[3H]-麦角酰二乙胺温育于存在各种浓度的试验化合物的测定缓冲液中。非特定性结合用1μM美赛西平(methiothepin)确定。在室温下进行结合反应3.5个小时。温育过程中，将平板放在平板振荡器上以100rpm振荡，并通过在Packard Unifilter GF/C(0.1％PEI)板上过滤以终止反应，然后用冰冷的50mM Tris-HCl和5mM CaCl2洗涤两个循环。
a)多巴胺D2受体结合测定
将稳定表达多巴胺D2受体(NCBI参考序列NM_000795)的HEK293细胞培养于补充了25mM HEPES、10％胎牛血清和1-2mM谷氨酰胺的RPMI 1640培养基中。如第1部分所述进行膜的制备。通过饱和结合实验，用0.22nM的[125I]-碘代螺哌隆(PerkinElmerLife Sciences，NEX284)来测定这些膜的KD。测定当天，使该所述膜解冻，用测定缓冲液(50mM Tris-HCl，120mM NaCl，5mMMgCl2，5mM KCl，1.5mM CaCl2，pH 7.4)将其稀释至浓度为15μg蛋白/测定缓冲液，并通过温和漩涡震荡混匀。为了进行抑制研究，将0.01nM的[125I]-碘代螺哌隆(PerkinElmer Life Sciences，NEX284)温育于存在各种浓度的试验化合物的测定缓冲液中。非特定性结合用1μM的氟哌啶醇(haloperidol)确定。在室温下进行结合反应1小时，并通过在Packard Unifilter GF/B(0.1％PEI)板上过滤来终止反应，然后用冰冷的7％聚乙二醇溶液洗涤6个循环。
b)α1-肾上腺素受体结合测定
将稳定表达α1-肾上腺素受体(NCBI参考序列NM_033303)的CHO-K1细胞培养于补充了25mM HEPES、10％胎牛血清和1-2mM谷氨酰胺的RPMI1640培养基中。如第1部分所述进行膜的制备。通过饱和结合实验，用0.12nM的[3H]-哌唑嗪(prazosin)(PerkinElmer Life Sciences，NET823)来测定所述胞膜的KD。测定当天，使所述膜解冻，用测定缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4)将其稀释至浓度为4μg蛋白/测定缓冲液，并通过温和漩涡震荡混匀。为了进行抑制研究，将0.1nM的[3H]-哌唑嗪(PerkinElmer LifeSciences，NET823)温育于存在各种浓度的试验化合物的测定缓冲液中。非特定性结合用1μM的酚妥拉明(phentolamine)确定。该结合反应在室温下进行1小时，并通过在Packard Unifilter GF/C(0.1％PEI)板上过滤以终止反应，然后用冰冷的测定缓冲液洗涤3个循环。
c.)H1受体结合测定
将稳定表达组胺H1受体(Euroscreen-ES-390-C，NCBI参考序列NM_000861)的CHO-K1细胞培养于补充有25mM HEPES、10％胎牛血清和1-2mM谷氨酰胺的RPMI1640培养基中。如第1部分所述进行膜的制备。通过饱和结合实验，用0.83nM的[3H]-美吡拉敏(pyrilamine)(PerkinElmer Life Sciences，NET594)来确定这些膜的KD。测定当天，使所述膜解冻，用测定缓冲液(50mMNa2HPO4，50mM KH2PO4，pH 7.4)将其稀释至浓度为6μg蛋白/测定缓冲液，并通过温和漩涡震荡混匀。为了进行抑制研究，将1nM的[3H]-美吡拉敏(PerkinElmer Life Sciences，NET594)温育于存在各种浓度试验化合物的测定缓冲液中。非特定性结合用1μM的美吡拉敏确定。在室温下进行该结合反应50分钟，并通过在Packard Unifilter GF/C(0.3％PEI)板上过滤来终止反应，然后用冰冷的测定缓冲液洗涤2个循环。
3.数据分析
从液体闪烁计数器得到的数据利用统计分析系统(SAS)通过迭代非线性回归分析来分析，SAS为类似于“LIGAND”的程序，参见Munson和Rodbard(Analytical Biochemistry 107，220-239(1980))。根据Feldman(Anal.Biochem.1972，48，317-338)所述公式进行拟合。IC50、nH和Ki值以几何平均值表示。对于与试验化合物的亲和力低的受体，当最高浓度的试验化合物抑制少于30％的特异性放射配体结合时，根据Cheng和Prusoff(Biochem.Pharmacol.1973，22，2099-2108)的方程式来确定Ki值，并以大于(＞)表示。
如本文之前所述，受体结合研究的结果分别用受体结合常数Ki(5-HT6)、Ki(D2)、Ki(α1-肾上腺素能)和Ki(H1)表示，并在表1中出示。
在这些试验中，本发明的化合物表现出对5-HT6受体非常高的亲和力(Ki＜250nM或＜50nM或＜10nM并且往往＜5nM)。另外，与对D2受体、α1-肾上腺素能受体或H1受体的亲和力相比较，这些化合物选择性地结合5-HT6受体。这些化合物表现出对D2受体、α1-肾上腺素能受体或H1受体极低的亲和力(Ki＞250nM或＞1000nM并且往往＞10000nM)。
表I
  实施例   Ki(5-HT6)   Ki(D2)   Ki(α1-肾上腺素能)   Ki(H1)
  化合物2   ++++   ---   --   ---
  化合物3   +   --   n.d.   n.d.
  化合物4   ++   --   -   n.d.
  化合物5   ++++   --   -   --
  化合物6   +   --   n.d   n.d.
  化合物7   ++++   ---   --   --
  化合物8   +   ---   n.d.   n.d.
  化合物19   ++++   ---   --   ---
  化合物20   ++++   --   --   ---
  化合物21   ++++   --   --   ---
  化合物25   ++++   --   -   --
  化合物26   ++++   --   -   --
  化合物27   ++++   --   -   --
  化合物28   +++   --   n.d.   n.d.
  实施例   Ki(5-HT6)   Ki(D2)   Ki(α1-肾上腺素能)   Ki(H1)
  化合物29   +++   --   n.d.   n.d.
  化合物23   ++++   ---   --   --
  化合物24   +++   ---   n.d.   n.d.
  化合物30   ++++   --   --   --
  化合物46   +++   ---   ---   ---
表I中，“n.d.”意指未检测；“++++”表示Ki＜5nM；“+++”表示Ki＜10nM；“++”表示Ki＜50nM；“+”表示Ki＜250nM；“-”表示Ki＞250nM；“--”表示Ki＞1000；“---”表示Ki＞10000nM。

Claims (54)

1.式(I)化合物、其生理上可耐受的酸加成盐及其N-氧化物：
Figure A2008800171930002C1
式(I)中：
A为C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C3-C6-环烷基、芳基-C1-C4-烷基、芳基-C2-C4-烯基、芳基或杂芳基，其中最后提及的5种基团中的环烷基以及芳基或杂芳基部分可不被取代或可具有1、2或3个取代基Ra，其中：
Ra选自：卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-卤代烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-卤代烷基羰基氨基、羧基、NH-C(O)-NR3R4、NR3R4、NR3R4-C1-C6-亚烷基、O-NR3R4，其中最后提及的4种基团中R3和R4彼此独立为：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-烷氧基，或连同氮原子形成可含有选自O、S和N的另外杂原子作为环成员的N连接的5-7元饱和杂环；3-7元饱和或不饱和的杂环，其中所述3-7元杂环包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子作为环成员并可具有1、2或3个选自以下的取代基：羟基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基和C1-C6-烷氧基；苯基、苄基、苯磺酰基、苯氧基和苄氧基，其中所述苯基、苄基、苯磺酰基、苯氧基和苄氧基中的苯基不被取代或可具有1、2或3个选自以下的取代基：卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-卤代烷基羰基氨基、羧基、NH-C(O)-NR5R6、NR5R6、NR5R6-C1-C6-亚烷基和O-NR5R6，其中R5和R6彼此独立为氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-烷氧基，或连同氮原子形成可含有选自O、S和N的另外杂原子作为环成员的N连接的5-7元饱和杂环；
为单键或双键；
X1和X2彼此独立为N或CRx1，条件是
Figure A2008800171930003C2
为双键；或者彼此独立为NRx2或CRx3Rx4，条件是
Figure A2008800171930003C3
为单键；其中
Rx1、Rx3和Rx4彼此独立选自：氢、卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-羟基烷基、C3-C6-环烷基、苯基、苯氧基和苄氧基，其中最后提及的四种基团可不被取代或可具有1、2或3个选自以下的取代基：卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-氟烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-氟烷氧基，
或两个偕基团Rx3和Rx4与其连接的碳原子可共同形成羰基或3-6元碳环螺环或杂环螺环，其可不被取代或可具有1、2、3、4或5个选自以下的取代基：卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-氟烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-氟烷氧基，而
Rx2为：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-羟基烷基、C3-C6-环烷基或苯基，其中最后提及的两种基团可不被取代或可具有1、2或3个选自以下的取代基：卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-氟烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-氟烷氧基，
或两个选自Rx1、Rx2、Rx3或Rx4的相邻基团与X1和X2共同形成五或六元的碳环稠环或杂环稠环，其可不被取代或可具有1、2、3或4个选自以下的取代基：卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-氟烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-氟烷氧基；
Y1、Y2和Y3彼此独立为N或CRy，其中
Ry为：氢、卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-羟基烷基、C3-C6-环烷基、苯基、苯氧基或苄氧基，其中最后提及的四种基团可不被取代或可具有1、2或3个选自以下的取代基：卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-氟烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-氟烷氧基；
其中所述部分X1、X2、Y1、Y2和Y3中最多有三个为NRx1或N；
并且其中
R1为：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C6-卤代烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基-C1-C4-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-卤代烯基、甲酰基、C1-C4-烷基羰基或C1-C4-烷氧基羰基；
R2为C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基；
n为0、1或2。
2.权利要求1的化合物，其中A为单环芳基、双环芳基、单环杂芳基或双环杂芳基，其中所述环基A不被取代或可具有1、2或3个如权利要求1所定义的取代基Ra。
3.权利要求2的化合物，其中A为：苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并噁嗪基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并吗啉基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基或茚满基，其中环基A不被取代或可具有1、2或3个如权利要求1所定义的取代基Ra。
4.权利要求3的化合物，其中A为苯基，其不被取代或可具有1、2或3个如权利要求1所定义的取代基Ra。
5.权利要求4的化合物，其中A为苯基，其不被取代或可具有1、2或3个如权利要求1所定义的取代基Ra，其中所述取代基Ra与所述苯环在相对于连接位置的邻位和/或间位上连接。
6.前述权利要求中任一项的化合物，其中A具有1、2或3个彼此独立选自以下的基团Ra：卤素、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、噁唑基、苯基和苯氧基，其中最后提及的两种基团的苯基不被取代或可具有1、2或3个选自以下的取代基：卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。
7.权利要求6的化合物，其中A具有1、2或3个彼此独立选自以下的基团Ra：卤素、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和C3-C6-环烷基。
8.权利要求2-7中任一项的化合物，其中A选自：苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-甲苯基、3-甲苯基、2-异丙基苯基、3-异丙基苯基、2-二氟甲基苯基、3-二氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、联苯基-2-基、联苯基-3-基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-二氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、2-苯氧苯基、3-苯氧苯基、4-(噁唑-5-基)苯基、3-(吡咯烷-1-基)苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基、6-吗啉-4-基吡啶-3-基、6-苯氧基吡啶-3-基、噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基、5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基、5-(2-甲基噻唑-4-基)-噻吩-2-基、5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基、2-甲基噻唑-5-基、2，4-二甲基-噻唑-5-基、4-甲基噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、1-甲基咪唑-4-基、苯并噻唑-7-基、4-甲基苯并吗啉-8-基、喹啉-8-基、5-甲基吡啶-2-基、2-吗啉-4-基吡啶-3-基、4-氟-3-(噁唑-4-基)苯基、喹啉-6-基、6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基、4-甲基-3，4-二氢吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基、异喹啉-4-基和2，1，3-苯并噁二唑-4-基。
9.前述权利要求中任一项的化合物，其中Rx1、Rx3和Rx4彼此独立选自：氢、卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基和C1-C4-卤代烷氧基。
10.权利要求9的化合物，其中Rx1、Rx3和Rx4彼此独立选自氢、卤素和CN。
11.权利要求10的化合物，其中Rx1、Rx3和Rx4为氢。
12.前述权利要求中任一项的化合物，其中Rx2为氢或C1-C4-烷基。
13.前述权利要求中任一项的化合物，其中Ry为：氢、卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-卤代烷氧基。
14.权利要求13的化合物，其中Ry为氢或卤素。
15.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1为：氢、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基或C3-C6-环烷基。
16.权利要求15的化合物，其中R1为氢。
17.前述权利要求中任一项的化合物，其中n为0。
18.前述任何权利要求中任一项的化合物，其中
Figure A2008800171930006C1
为单键。
19.权利要求18的化合物，所述化合物选自式I.A.1-I.A.6的化合物，
Figure A2008800171930007C1
其中基团A、R1、R2、n和Rx2具有前述权利要求中任一项所给出的一种含义，Rx3和Rx3’彼此独立具有前述权利要求中任一项针对Rx3所给出的一种含义，Rx4和Rx4’彼此独立具有权利要求中任一项针对Rx4所给出的一种含义，而Ry、Ry’和Ry”彼此独立具有前述权利要求中任一项针对Ry所给出的一种含义。
20.权利要求19的式I.A.1化合物。
21.权利要求19或20的化合物，其中A为苯基，其不被取代或可具有1、2或3个如权利要求1所定义的取代基Ra。
22.权利要求21的化合物，其中A为苯基，其不被取代或可具有1、2或3个如权利要求1所定义的取代基Ra，其中所述取代基Ra与所述苯环在相对于连接位置的邻位和/或间位上连接。
23.权利要求19-22中任一项的化合物，其中A具有1、2或3个彼此独立选自以下的基团Ra：卤素、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、噁唑基、苯基和苯氧基，其中最后提及的两种基团中的苯基不被取代或可具有1、2或3个选自以下的取代基：卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。
24.权利要求19-23中任一项的化合物，其中A具有1、2或3个彼此独立选自以下的基团Ra：卤素、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和C3-C6-环烷基。
25.权利要求19-24中任一项的化合物，其中Ry、Ry’和Ry”为氢。
26.权利要求19-25中任一项的化合物，其中Rx2、Rx3、Rx4、Rx3’和Rx4’为氢。
27.权利要求19-26中任一项的化合物，其中R1为：氢、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基或C3-C6-环烷基。
28.权利要求27的化合物，其中R1为氢。
29.权利要求19-28中任一项的化合物，其中n为0。
30.权利要求1-17中任一项的化合物，其中
Figure A2008800171930008C1
是双键。
31.权利要求21的化合物，所述化合物选自式I.B.1-I.B.8的化合物，
Figure A2008800171930008C2
Figure A2008800171930009C1
其中所述基团A、R1、R2和n具有前述权利要求中任一项所给出的一种含义，Rx1和Rx1’彼此独立具有前述权利要求中任一项针对Rx1所给出的一种含义，而Ry、Ry’和Ry”彼此独立具有前述权利要求中任一项针对Ry所给出的一种含义。
32.权利要求22的式I.B.1化合物。
33.权利要求31或32的化合物，其中A为苯基，其不被取代或可具有1、2或3个如权利要求1所定义的取代基Ra。
34.权利要求33的化合物，其中A为苯基，其不被取代或可具有1、2或3个如权利要求1所定义的取代基Ra，其中所述取代基Ra与所述苯环在相对于连接位置的邻位和/或间位上连接。
35.权利要求31-34中任一项的化合物，其中A具有1、2或3个彼此独立选自以下的基团Ra：卤素、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、噁唑基、苯基和苯氧基，其中最后提及的两种基团中的苯基不被取代或可具有1、2或3个选自以下的取代基：卤素、CN、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。
36.权利要求31-35中任一项的化合物，其中A具有1、2或3个彼此独立选自以下的基团Ra：卤素、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和C3-C6-环烷基。
37.权利要求31-36中任一项的化合物，其中Ry、Ry’和Ry”为氢。
38.权利要求31-37中任一项的化合物，其中Rx1为氢且Rx1’为氢或卤素。
39.权利要求31-38中任一项的化合物，其中R1为：氢、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基或C3-C6-环烷基。
40.权利要求39的化合物，其中R1为氢。
41.权利要求31-40中任一项的化合物，其中n为0。
42.权利要求1的化合物及其生理上可耐受的酸加成盐及其N-氧化物，所述化合物选自：
5-氮杂环丁烷-3-基-1-(4-二氟甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚、
5-氮杂环丁烷-3-基-1-苯磺酰基-1H-吲哚、
5-氮杂环丁烷-3-基-1-(4-噁唑-5-基-苯磺酰基)-1H-吲哚、
1-(4-二氟甲氧基-苯磺酰基)-5-(1-丙基-氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚、
1-苯磺酰基-5-(1-丙基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚、
1-(4-噁唑-5-基-苯磺酰基)-5-(1-丙基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚、
5-氮杂环丁烷-3-基-1-苯磺酰基-2，3-二氢-1H-吲哚、
5-氮杂环丁烷-3-基-1-(4-噁唑-5-基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚、
1-苯磺酰基-5-(1-丙基-氮杂环丁烷-3-基)-2，3-二氢-1H-吲哚、
1-(4-噁唑-5-基-苯磺酰基)-5-(1-丙基-氮杂环丁烷-3-基)-2，3-二氢-1H-吲哚、
3-[1-(4-异丙基-苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯、
3-[1-(4-噁唑-5-基苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯、
3-[1-(3-三氟甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯、
3-[1-(3-三氟甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯、
3-[1-(3-二氟甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯、
3-[1-(2-三氟甲基苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯、
3-[1-(2-三氟甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯、
3-[1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯、
5-氮杂环丁烷-3-基-1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚、
5-氮杂环丁烷-3-基-1-(3-三氟甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚、
5-氮杂环丁烷-3-基-1-(3-二氟甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚、
5-氮杂环丁烷-3-基-1-(2-三氟甲基苯磺酰基)-1H-吲哚、
5-氮杂环丁烷-3-基-1-(2-三氟甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚、
氮杂环丁烷-3-基-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吲哚、
5-(1-丙基-氮杂环丁烷-3-基)-1-(3-三氟甲基苯磺酰基)-1H-吲哚、
5-(1-丙基氮杂环丁烷-3-基)-1-(3-三氟甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚、
5-(1-丙基氮杂环丁烷-3-基)-1-(3-二氟甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚、
5-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)-1-苯磺酰基-1H-吲哚、
5-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1-苯磺酰基-1H-吲哚，
5-氮杂环丁烷-3-基-1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚、
5-氮杂环丁烷-3-基-1-苯磺酰基)-3-氯-1H-吲哚、
4-(5-(5-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-1-基磺酰基)-2-氟苯基)噁唑、
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(萘-2-磺酰基)-1H-吲哚、
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚、
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(3-苯氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚、
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(3-氯-苯磺酰基)-1H-吲哚、
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚、
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚、
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(4-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚、
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(1-联苯基-2-磺酰基)-1H-吲哚、
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(萘-1-磺酰基)-1H-吲哚、
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚、
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(3-二氟甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚、
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(3-(二氟甲氧基)苯磺酰基)-1H-吲唑、
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吲唑、
5-氮杂环丁烷-3-基-1-苯磺酰基-1H-咪唑并[2，3-b]吡啶、
5-氮杂环丁烷-3-基-1-(3-二氟甲氧基苯磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、
5-(氮杂环丁烷-3-基)-3-氯-1-(3-二氟甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚、
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(8-喹啉基磺酰基)-1H-吲哚、
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(4-氟-3-(噁唑-4-基)苯磺酰基)-1H-吲哚、
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-[5-(2-甲基噻唑-4-基)-2-噻吩基磺酰基]-1H-吲哚、
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-[6-(吗啉-4-基)-吡啶-3-基磺酰基]-1H-吲哚、
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(6-喹啉基磺酰基)-1H-吲哚、
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(5-甲基吡啶-2-基磺酰基)-1H-吲哚、
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基磺酰基)-1H-吲哚、
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基磺酰基)-1H-吲哚、
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-[2-(吗啉-4-基)-吡啶-3-基磺酰基]-1H-吲哚。
43.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种前述权利要求中任一项的化合物，任选连同至少一种生理上可接受的载体或辅料。
44.一种治疗医学疾病的方法，所述医学疾病选自：中枢神经系统疾病、成瘾性疾病或肥胖症，所述方法包括向有需要的患者给予至少一种有效量的权利要求1-42中任一项的化合物。
45.权利要求44的方法，其中所述医学疾病为中枢神经系统疾病。
46.权利要求45的方法，所述方法用于治疗认知功能障碍。
47.权利要求46的方法，所述方法用于治疗阿尔茨海默病相关的认知功能障碍。
48.权利要求46的方法，所述方法用于治疗精神分裂症相关的认知功能障碍。
49.权利要求44的方法，其中所述医学疾病为成瘾性疾病。
50.权利要求44的方法，其中所述医学疾病为肥胖症。
51.权利要求1-42中任一项的化合物在制备药物组合物中的用途。
52.权利要求1-42中任一项的化合物在制备用于治疗如权利要求44-40中任一项所定义的医学疾病的药物组合物中的用途。
53.权利要求1-42中任一项的化合物，所述化合物用作药物。
54.权利要求1-35中任一项的化合物，所述化合物用作治疗如权利要求44-50中任一项所定义的医学疾病的药物。
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PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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