TW201546060A - 肌旋蛋白相關（ｔｒｏｐｏｍｙｏｓｉｎ－ｒｅｌａｔｅｄ）之激酶抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式I化合物 □及其醫藥學上可接受之鹽，其中取代基係如本文所述；以及其用於醫藥、尤其用作TrkA拮抗劑的用途。

Description

肌旋蛋白相關(TROPOMYOSIN-RELATED)之激酶抑制劑
本文所述之本發明係關於某些雜環化合物及此等化合物之醫藥學上可接受之鹽。本發明亦關於用於製備該等化合物的方法、含有該等化合物的組合物，以及此等化合物及鹽用於治療與肌旋蛋白相關激酶(Trk)活性有關之疾病或病狀的用途。更特定言之，本發明係關於適用作Trk抑制劑、尤其TrkA抑制劑、更尤其選擇性TrkA抑制劑的化合物及其鹽。
肌旋蛋白相關激酶(Trks)為由神經營養素活化的受體酪胺酸激酶家族。Trks在疼痛感覺以及腫瘤細胞生長及存活信號傳導方面起重要作用。因此，Trk受體激酶抑制劑可能提供針對諸如疼痛及癌症之病狀的靶向療法。此領域中的最新發展已由Wang等人評述於Expert Opin.Ther.Patents(2009)19(3)：305-319中且摘錄再現於下文中。
“1.1 Trk受體
作為由人類基因組編碼之蛋白質的最大家族之一，蛋白激酶為各種複雜細胞過程之信號轉導以及控制的中心調節因子。受體酪胺酸激酶(RTKs)為結合至細胞膜之蛋白激酶亞家族(多達100種成員)，其對蛋白質之酪胺酸殘基具有特定作用。此亞家族內的一個小群組為Trk激酶，其具有三種高度同源的同功異型物：TrkA、TrkB及TrkC。所有三種同功異型物均由稱為神經營養素(NT)的高親和性生長因子活 化：i)活化TrkA的神經生長因子(NGF)；ii)活化TrkB的大腦源神經營養因子(BDNF)及NT-4/5；及iii)活化TrkC的NT-3。神經營養素結合至Trks之胞外域使得Trk激酶在若干個細胞內酪胺酸位點發生自體磷酸化且觸發下游信號轉導路徑。Trks及神經營養素因其對神經元生長及存活的作用而熟知。
1.2 Trks與癌症
最初自神經元組織中分離的Trks被認為主要影響神經元細胞的維持及存活。然而，在過去的20年中，愈來愈多的證據表明Trks在人類腫瘤之惡性轉型、趨化性、轉移及存活信號傳導中起關鍵作用。Trks與癌症之間的關聯早年集中於前列腺癌且此課題已有評述。舉例而言，據報導惡性前列腺上皮細胞分泌一系列神經營養素及至少一種Trks。已提出在胰臟癌中，旁分泌及/或自分泌神經營養蛋白-Trk相互作用可影響癌症的侵襲性行為。亦報導TrkB過度表現於轉移性人類胰臟癌細胞中。最近，在其他癌症背景下已有多種新發現。舉例而言，易位引起ETV6轉錄因子之N末端與TrkC之C末端激酶域所產生之融合蛋白的表現。所產生的ETV6-TrkC融合物在活體外具致癌性且似乎為分泌性乳癌及一些急性骨髓性白血病(AML)的病因。組成性活性TrkA融合物存在於乳頭狀甲狀腺癌症及結腸癌的亞群中。在神經母細胞瘤中，TrkB表現據報導為侵襲性腫瘤生長及不良預後的強預測因子，且TrkB過度表現亦與神經母細胞瘤腫瘤細胞活體外化學療法抗性增強有關。一個報導顯示，在神經母細胞瘤亞群中，TrkA之新穎拼接變異體(稱為TrkAIII)在缺乏神經營養素的情況下，經由肌醇磷酸酯-AKT路徑傳導信號。又，對酪胺酸激酶組的突變分析揭露Trk突變發生於結腸直腸癌及肺癌中。概言之，Trks已與多種人類癌症有關，且發現Trk抑制劑及其臨床測試可能對靶向療法治療癌症的生物學及醫學假設提供進一步的瞭解。
1.3 Trks與疼痛
除新發展的與癌症相關之外，亦認識到Trks為疼痛感的重要介體。對疼痛先天性不敏感伴缺汗症(CIPA)為周邊神經(及通常神經支配性汗腺)之病症，其阻礙患者能夠充分感知疼痛刺激或汗水。TrkA缺乏已顯示可在不同種族群中引起CIPA。
當前，非類固醇消炎藥(NSAIDs)及鴉片製劑針對神經病變性疼痛的功效低且/或具有副作用(例如分別為胃腸/腎副作用及影響精神的副作用)且因此非常需要開發新穎的疼痛療法。已認識到，作為對慢性疼痛、損傷及發炎的反應，NGF含量升高，且投與外源性NGF使得疼痛過敏性增強。另外，使用抗NGF抗體或非選擇性小分子Trk抑制劑抑制NGF功能已顯示對動物模型的疼痛有作用。選擇性Trk抑制劑(至少抑制NGF標靶TrkA受體)似乎可能提供治療疼痛的臨床益處。優良的早期評述已涵蓋靶向NGF/BDNF來治療疼痛，因此該評述僅聚焦於主張小分子Trk激酶抑制劑來針對癌症及疼痛。然而，值得注意的是，最近報導NGF抗體他尼珠單抗(tanezumab)在針對骨關節炎膝疼痛的II期試驗中顯示良好功效。”
已研究且有望用trk抑制劑治療的其他trk介導性病狀包括異位性皮膚炎、牛皮癬、濕疹及結節性癢疹、急性及慢性瘙癢、搔癢症、異位性皮膚炎、發炎、癌症、再狹窄、動脈粥樣硬化、牛皮癬、血栓、搔癢症、下泌尿道病症、發炎性肺病(諸如哮喘)、過敏性鼻炎、肺癌、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、發炎性腸病(諸如潰瘍性結腸炎)、克羅恩氏病(Crohn's disease)、纖維化、神經變性病、與髓鞘形成障礙或脫髓鞘相關之疾病、病症及病狀、某些感染性疾病(諸如克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)感染(查格司氏病(Chagas disease))、癌症相關性疼痛、慢性疼痛、神經母細胞瘤、卵巢癌、結腸直腸癌、黑色素瘤、頭頸癌、胃癌、肺癌、乳癌、神經膠母細胞瘤、神經管胚細胞 瘤、分泌性乳癌、唾液腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、成人骨髓性白血病、腫瘤生長及轉移以及間質性膀胱炎(C.Potenzieri及B.J.Undem,Clinical & Experimental Allergy,2012(42)8-19；Yamaguchi J,Aihara M,Kobayashi Y,Kambara T,Ikezawa Z,J Dermatol Sci.2009；53：48-54；Dou YC,Hagstromer L,Emtestam L,Johansson O.,Arch Dermatol Res.2006；298：31-37；Johansson O,Liang Y,Emtestam L.,Arch Dermatol Res.2002；293：614-619；Grewe M,Vogelsang K,Ruzicka T,Stege H,Krutmann J.,J Invest Dermatol.2000；114：1108-1112；Urashima R,Mihara M..Virchows Arch.1998；432：363-370；Kinkelin I,Motzing S,Koltenzenburg M,Brocker EB.,Cell Tissue Res.2000；302：31-37；Tong Liu & Ru-Rong Ji,Pflugers Arch-Eur J Physiol,DOI 10.1007/s00424-013-1284-2,2013年5月1日線上公開)；國際專利申請公開案第WO2012/158413號、第WO2013/088256號、第WO2013/088257號及第WO2013/161919號；(Brodeur,G.M.,Nat.Rev.Cancer 2003,3,203-216)；(Davidson.B.等人，Clin.Cancer Res.2003,9,2248-2259)；(Bardelli,A.,Science 2003,300,949)；(Truzzi,F.等人，Dermato-Endocrinology 2008,3(I)，第32-36頁)；Yilmaz,T.等人，Cancer Biology and Therapy 2010,10(6)，第644-653頁)；(Du,J.等人，World Journal of Gastroenterology 2003,9(7)，第1431-1434頁)；(Ricci A.等人，American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 25(4)，第439-446頁)；(Jin,W.等人，Carcinogenesis 2010,31(11)，第1939-1947頁)；(Wadhwa,S.等人，Journal of Biosciences 2003,28(2)，第181-188頁)；(Gruber-Olipitz,M.等人，Journal of Proteome Research 2008,7(5)，第1932-1944頁)；(Euthus,D.M.等人，Cancer Cell 2002,2(5)，第347-348頁)；(Li,Y.-G.等人，Chinese Journal of Cancer Prevention and Treatment 2009,16(6)，第428-430頁)；(Greco, A.等人，Molecular and Cellular Endocrinology 2010,321(I)，第44-49頁)；(Eguchi,M.等人，Blood 1999,93(4)，第1355-1363頁)；(Nakagawara,A.(2001)Cancer Letters 169：107-114；Meyer,J.等人(2007)Leukemia,1-10；Pierottia,M.A.及Greco A.,(2006)Cancer Letters 232：90-98；Eric Adriaenssens,E.等人Cancer Res(2008)68：(2)346-351)；(Freund-Michel,V；Frossard,N.,Pharmacology ck Therapeutics(2008)117(1),52-76)；(Hu Vivian Y；等人The Journal of Urology(2005),173(3),1016-21)；(Di Mola,F.F，等人Gut(2000)46(5),670-678)(Dou,Y.-C.等人Archives of Dermatological Research(2006)298(1),31-37)；(Raychaudhuri,S.P.等人，J.Investigative Dermatology(2004)122(3),812-819)及(de Melo-Jorge,M.等人，Cell Host ck Microbe(2007)1(4),251-261)。
國際專利申請公開案第WO2009/012283號係關於各種氟苯基化合物作為Trk抑制劑；國際專利申請公開案第WO2009/152087號、第WO2008/080015號及第WO2008/08001號及第WO2009/152083號係關於各種稠合之吡咯作為激酶調節劑；國際專利申請公開案第WO2009/143024號及第WO2009/143018號係關於各種經取代之吡咯并[2,3-d]嘧啶作為Trk抑制劑；國際專利申請公開案第WO2004/056830號及第WO2005/116035號描述各種4-胺基-吡咯并[2,3-d]嘧啶作為Trk抑制劑。國際專利申請公開案第WO2011/133637號描述各種吡咯并[2,3-d]嘧啶及吡咯并[2,3-b]吡啶作為各種激酶之抑制劑。國際專利申請公開案第WO2005/099709號描述雙環雜環作為絲胺酸蛋白酶抑制劑。國際專利申請公開案第WO2007/047207號描述雙環雜環作為FLAP調節劑。國際專利申請公開案第WO2012/158413號描述吡咯啶基脲及吡咯啶基硫脲化合物作為trkA激酶抑制劑。國際專利申請公開案第WO2010/077680號描述具有雙環核心之化合物作為trkA激酶抑制 劑。
因此，Trk抑制劑具有多種潛在醫學用途。需要提供新穎的Trk抑制劑作為良好候選藥物。詳言之，相較於其他受體，化合物較佳應以選擇性方式強力結合至Trk受體，而對其他受體(包括其他激酶及/或GPC受體)顯示的親和力很小，且顯示Trk受體拮抗劑的功能活性。其應無毒且展現的副作用很小。此外，理想候選藥物將以穩定、不吸濕且容易調配之實體形式存在。其較佳應例如被胃腸道良好吸收，且/或可直接注射至血流、肌肉中或可皮下注射，且/或在代謝上穩定且具有有利的藥物動力學特性。
本發明目標之一為提供具有口服活性的有效化合物及鹽，其可用作活性藥物，尤其Trk拮抗劑，亦即阻斷Trk(例如TrkA(NGF)受體)之細胞內激酶活性的Trk拮抗劑。其他所需特徵包括針對TrkA相對於其他Trk受體(例如B及/或C)的選擇性、良好的HLM/肝細胞穩定性、口服生物可用性、代謝穩定性、吸收、大於其他類型之激酶的選擇性、多非利特選擇性(dofetilide selectivity)。較佳化合物及鹽將顯示缺乏CYP抑制/誘導，且不傷害CNS。
本發明提供式I化合物
及其前藥，及其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為CN、CO2Rx、CO-(NHet)、CONRx1-(C3-8環烷基、Ar、Het或 Rx2)、CONRx1(CRxRy)m(NHet、NRx1Rx2、C3-8環烷基、Ar、Het或Rx2)、CONRx1(CRYRX)mCO(NHet、NRx1Rx2、C3-8環烷基、Ar、Het或Rx2)、CONRx1(CRYRX)mNRx1CO(NHet、NRx1Rx2、C3-8環烷基、Ar、Het或Rx2)、CONRx1CO(NHet、NRx1Rx2、C3-8環烷基、Ar、Het或Rx2)、CONRx1CO-(CRxRy)m(NHet、NRx1Rx2、C3-8環烷基、Ar、Het或Rx2)、CONRx1(CRxRy)mCONRx1-(NHet、NRx1Rx2、C3-8環烷基、Ar、Het或Rx2)，Rx1及Rx2各自獨立地為H；C1-6烷基，視情況經至多3個獨立地選自以下之取代基取代：●鹵素，●OH，●NH2，●NH(C1-6烷基)，●N(C1-6烷基)2，●CN，●(C1-6烷氧基，視情況經至多3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、NH2、NH(C1-6烷基，視情況經至多3個獨立地選自鹵素、OH、NH2之取代基取代)、N(C1-6烷基，視情況經至多3個獨立地選自鹵素、OH、NH2之取代基取代)2及C1-6烷氧基)
●及(C1-6烷基，視情況經至多3個獨立地選自鹵素、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2及C1-6烷氧基的取代基取代)，或者，Rx1及Rx2與其所連接之氮原子一起形成NHet環，NHet為環N原子直接連接至所連部分的4至8員飽和或不飽和雜環，其具有0至2個獨立地選自N、O及S的其他雜環原子，Het為具有至少1個且至多3個獨立地選自N、O及S之雜環原子的4至8員飽和或不飽和雜環， 若環原子數目允許，則該C3-8環烷基、NHet及Het基團可為單環、雙環、橋接或螺環，Ar為苯基，其中C3-8環烷基、Ar、NHet及Het中之每一者視情況經取代，在價數允許的情況下，經至多5個獨立地選自以下的取代基取代：●C1-6烷基，視情況經至多3個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、OH、CN、NRx1Rx2、NHCORx1、NHCO(CRxRy)mNRx1Rx2、CONRx1Rx2、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C(O)-、CONRx1Rx2、C1-6烷硫基、羥基-C1-6烷基、C1-6烷基-SO2-、CO2Rx及C1-3烷氧基-C1-3烷基-O-C(O)-，●鹵素、CN、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C(O)-、CONRx1Rx2、C1-6烷硫基、羥基-C1-6烷基、C1-6烷基-SO2-、CO2Rx、C1-3烷氧基-C1-3烷基-O-C(O)-、OH、=O、O(C1-6烷基，視情況經一或多個F取代)、C(O)(C1-6烷基，視情況經一或多個F取代)、視情況經一或多個F取代之C1-6烷基、經CN取代之C1-6烷基、經至多3個OH取代之C1-6烷基、經CO2(C1-4烷基)取代之C1-6烷基、經一或多個C1-3烷氧基取代之C1-6烷基、SO2(C1-6烷基，視情況經一或多個F取代)、CO2(C1-6烷基)、C3-6環烷基、C(O)(C3-6環烷基)、N(H或C1-3烷基)CO(C1-3烷基)，及N(H或C1-3烷基)(H或C1-3烷基)，m為整數1至4；R2a、R2、R2c、R2d及R2e各自獨立地選自H、OH、鹵素、NH2，或視情況經至多3個F取代的甲基，X1、X2、R1a、R4、R4a及R5各自獨立地選自H、C3-6環烷基、視情況經至多3個獨立地選自以下之取代基取代之C0-6烷基：鹵素、CN、CO2H、OH、(C1-6烷氧基，視情況經至多3個F取代)、S(O)p(C1-6烷基，視情況經至多3個F取代)、C(O)(C1-6烷氧基，視情況經至多3個F 或經C1-3烷氧基取代)、C(O)NRx1Rx2、NRx1Rx2、O(C3-6環烷基)、Ar、Het、CO2(C1-6烷基，視情況經至多3個F取代)、NRx1C(O)(C1-6烷基，視情況經至多3個F取代)、NRx1C(O)NRx2(C1-6烷基，視情況經至多3個F取代)、OC(O)(C1-6烷基，視情況經至多3個F取代)，及0C(O)NRx1Rx2，p為0、1或2，R3為H、視情況經以下取代之C0-3烷基：●CN
●N(H或視情況經一或多個F取代之C1-3烷基)(視情況經一或多個F取代之C1-3烷基)
●Het
●OH
●SH
●Ar
●OAr
●一或多個鹵素
●CONRXRY
●CO2CRXRY
●CONRXRY
●S(C1-3烷基，視情況經一或多個F取代)，
●S-(CRXRY)0-2Het
●S-(CRXRY)0-2Ar
●S-(CRXRY)0-2(C3-6環烷基)，
●SONRXRY
●SO2CRXRY
●O(CRXRY)m(CO)NRXRY
●NHSO2(C1-3烷基，視情況經一或多個F取代或經Ar或Het或(C3-6環烷基)取代)
●NHSO2NRXRY
●CONHSO2CRXRY
●C2-6炔烴
●C2-6烯烴
●C3-6環烷基，視情況經一或多個F取代；或
●O(C1-3烷基，視情況經一或多個F取代)，
或者，R3為
NH(C1-3烷基，視情況經一或多個F取代)、NH(C3-6環烷基)、NH-Het、NHCO(C1-4烷基，視情況經一或多個F取代)、NHCOCRxRyHet、NHCOCRxRyAr、NHSO2-(C1-6烷基)、NHCONH-(H或C1-6烷基)、NHCONH-(C3-6環烷基)、NHSO2-(C3-6環烷基)、CRxRyO(C1-3烷基，視情況經一或多個F、Het、芳基或C3-6環烷基取代)、CH2O-Het、CH2O-(C3-6環烷基)、O(C1-3烷基，視情況經一或多個F取代)、O(C3-6環烷基)、O-Het、NHCO(C3-6環烷基、Ar或Het)、C3-6環烷基、Het、C(O)N(H或視情況經一或多個F取代之C1-3烷基)(H或視情況經一或多個F取代之C1-3烷基)，或NH(C2-3烷基，視情況經一或多個F或C1-3烷基取代)NHCO(C1-6烷基，視情況經一或多個F取代)，且Rx及Ry各自獨立地為H、C1-3烷基(視情況經至多3個獨立地選自F、OH及OCH3之取代基取代)、視情況經至多3個F取代之C1-3烷氧基，或與其所連接之C一起為C3-6環烷基。
本發明亦包含醫藥組合物，其包含治療有效量之如本文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
本發明亦關於一種藉由向有需要之個體投與治療有效量之一或多種本文化合物或其醫藥學上可接受之鹽來治療個體之指定以Trk拮 抗劑治療之疾病或病狀的方法。
本發明之其他態樣由剩餘說明及申請專利範圍而為顯而易見的。
較佳地，本發明化合物為針對TrkA受體的強效拮抗劑，且具有適合的PK概況，從而能夠每日給藥一次。
本發明化合物潛在地適用於治療適合使用TrkA拮抗劑的一系列病症，尤其疼痛適應症。視患者之疾病及病狀而定，如本文所使用之術語「療法」可包括治癒性、姑息性及預防性療法中之一或多者。
適合使用trkA抑制劑的病症包括疼痛。疼痛可為急性或慢性疼痛且另外可具有中樞及/或周邊來源。疼痛可具有神經病變性及/或感受傷害性及/或發炎性質，諸如影響身體或內臟系統的疼痛，以及影響多種系統的功能異常疼痛。
生理性疼痛為重要的保護機制，其經設計以警告來自外部環境之潛在有害刺激的危險。系統經由一組特定的初級感覺神經元操作且由有害刺激經周邊轉導機制活化(參見Meyer等人，2006,Wall and Melzack's Textbook of Pain(第5版)，第1章)。此等感覺纖維稱為傷害感受器，且具有軸突直徑小、傳導速度慢的特徵，其存在兩種主要類型：A-△纖維(有髓鞘)及C纖維(無髓鞘)。傷害感受器藉助於其伸入脊髓的地形組織化突起而對有害刺激之強度、持續時間及品質以及刺激之位置進行編碼。傷害感受器輸入端所產生的激活在背椎角中複雜加工之後，直接或經由腦幹替續核轉移至腹側基底視丘且接著至皮質，在皮質中產生疼痛感。
疼痛一般可分類為急性或慢性疼痛。急性疼痛突然開始且短時間存在(通常為12週或小於12週)。雖然未必總是，但其通常與特定原因(諸如所定義損傷)有關，往往為急劇且嚴重的，且可由諸多來源產生，諸如手術、牙科操作、緊繃或扭傷。急性疼痛一般不產生任何持 久性心理反應。當身體組織經由疾病或外傷發生實質性損傷時，傷害感受器激活之特徵可發生改變，使得圍繞損傷之周邊、局部及傷害感受器終止之中樞發生敏化。此等效應引起疼痛感增強。在急性疼痛中，此等機制可適用於促進保護行為，從而能夠使修復過程更好地發生。正常預期為，一旦損傷癒合，則敏感性恢復正常。然而，在多種慢性疼痛狀態下，過敏反應比癒合過程的時間長得多且往往歸因於可與適應不良及異常活動有關的神經系統損傷或變化(Woolf及Salter,2000,Science,288,1765-1768)。因而，慢性疼痛為長期疼痛，典型地持續超過三個月且引起明顯的心理及情緒問題。慢性疼痛之常見實例為神經病變性疼痛(例如疼痛性糖尿病神經病變或疱疹後遺神經痛)、腕隧道症候群、背痛、頭痛、癌症痛、關節炎疼痛及慢性手術後疼痛，但可包括影響任何系統的任何慢性疼痛病狀，諸如國際疼痛研究協會(International Association for the Study of Pain)所述的彼等疼痛(Classification of Chronic Pain，在http：//www.iasp-pain.org下載之可自由獲得的出版物)。
當不適及異常敏感性成為患者症狀特點之一時，存在疼痛之臨床表現。患者傾向相當不均一且可能呈現各種疼痛症狀。此等症狀可包括：1)自發性疼痛，其可為隱痛、燒傷或刺傷痛；2)對有害刺激的疼痛反應放大(痛覺過敏)；及3)由通常無害刺激產生的疼痛(觸摸痛)(Meyer等人，2006,Wall and Melzack's Textbook of Pain(第5版)，第1章)。雖然罹患各種形式之急性及慢性疼痛的患者可能具有類似症狀，但潛在機制可為不同的且因此可能需要不同的治療策略。除急性或慢性疼痛之外，疼痛大體上亦可分類為：影響身體或內臟系統的感受傷害性疼痛，其可具有發炎性質(與組織損傷及免疫細胞浸潤有關)；或神經病變性疼痛。
感受傷害性疼痛可定義為周邊神經纖維亞群(稱為傷害感受器)偵 測強烈的熱、機械或化學刺激的過程，且可由組織損傷誘發或由潛在引起損傷之強刺激誘發。疼痛傳入係藉由損傷部位之傷害感受器轉導刺激而激活且激活脊髓中處於其終端層面之神經元。其接著沿著脊髓束向上續送至大腦，在大腦中感知疼痛(Meyer等人，2006,Wall and Melzack's Textbook of Pain(第5版)，第1章)。有髓鞘的A-△纖維傳輸速度快且負責急劇的刺傷疼痛感，而無髓鞘的C纖維傳輸速率慢且傳送隱痛或酸痛。中度至重度急性感受傷害性疼痛具有來源於拉傷/扭傷、燒傷、心肌梗塞及急性胰臟炎之疼痛、手術後疼痛(任何類型之手術程序之後的疼痛)、創傷後疼痛、與痛風有關之疼痛、癌症痛及背痛的顯著特點。癌症痛可為慢性疼痛，諸如腫瘤相關疼痛(例如骨痛、頭痛、面痛或內臟疼痛)或與癌症療法有關的疼痛(例如對化學療法、免疫療法、激素療法或放射療法的反應)。背痛可歸因於椎間盤突出或破裂或腰椎小關節、骶髂關節、側脊肌或後縱韌帶之異常。背痛可自然消散，但在其持續逾12週的一些患者中，其變成尤其可致人衰弱的慢性病狀。
感受傷害性疼痛亦可與發炎狀態相關。發炎過程為一系列複雜的生物化學及細胞事件，其應組織損傷或外來物質之存在而激活，導致腫脹及疼痛(McMahon等人，2006,Wall and Melzack's Textbook of Pain(第5版)，第3章)。與疼痛有關的常見發炎病狀為關節炎。據估計，幾乎27百萬美國人患有症狀性骨關節炎(OA)或退化性關節疾病(Lawrence等人，2008,Arthritis Rheum,58,15-35)；患有骨關節炎的大部分患者因相關疼痛而尋求醫學關注。關節炎對社會心理及身體功能具有明顯的影響且已知為後來生活中失能的主要原因。類風濕性關節炎為免疫介導性、慢性、發炎性多發性關節炎疾病，主要影響周邊滑膜關節。其為發達國家中最常見慢性發炎病狀之一且為疼痛之主因。
就來源於內臟之感受傷害性疼痛而言，內臟疼痛係由胸、骨盆 或腹部器官中之傷害感受器受到激活而產生(Bielefeldt及Gebhart,2006,Wall and Melzack's Textbook of Pain(第5版)，第48章)。此包括生殖器官、脾臟、肝臟、胃腸道及泌尿道、呼吸道結構、心血管系統及腹腔內所含的其他器官。因而，內臟疼痛係指與此等器官之病狀(諸如疼痛性膀胱症候群、間質性膀胱炎、前列腺炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、腎絞痛、大腸急躁症、子宮內膜異位及痛經)有關的疼痛(Classification of Chronic Pain，可獲得於http：//www.iasp-pain.org)。當前，神經病變導致(經由中樞變化或神經損傷/損害)內臟疼痛狀態的潛在性未得到充分瞭解，但在某些病狀中可能起作用(Aziz等人，2009,Dig Dis 27，增刊1,31-41)。
神經病變性疼痛當前定義為作為影響軀體感覺系統之病變或疾病之直接結果而產生的疼痛。神經損害可因外傷及疾病所致且因此術語'神經病變性疼痛'涵蓋病因學不同的多種病症。此等病症包括(但不限於)周邊神經病變、糖尿病性神經病變、疱疹後神經痛、三叉神經痛、背痛、癌症神經病變、HIV神經病變、幻肢痛、腕隧道症候群、中樞中風後疼痛及與慢性酒精中毒、甲狀腺功能低下、尿毒症、多發性硬化、脊髓損傷、巴金森氏病(Parkinson's disease)、癲癇症及維生素缺乏有關的疼痛。神經病變性疼痛因其不具有保護作用而具病理性。最初病因已消散之後，其往往頑固地存在，通常持續數年，顯著降低患者之生活品質(Dworkin,2009,Am J Med,122,S1-S2；Geber等人，2009,Am J Med,122,S3-S12；Haanpaa等人，2009,Am J Med,122,S13-S21)。神經病變性疼痛之症狀難以治療，因為其在患有相同疾病的患者之間往往為不均一的(Dworkin,2009,Am J Med,122,S1-S2；Geber等人，2009,Am J Med,122,S3-S12；Haanpaa等人，2009,Am J Med,122,S13-S21)。其包括可為連續的自發性疼痛，及陣發性疼痛或異常誘發性疼痛，諸如痛覺過敏(對有害刺激的敏感性增強)及觸摸 痛(對通常無害刺激的敏感性)。
應注意，一些疼痛類型具有多種病因學且因此可在超過一個領域中分類，例如背痛、癌症痛及甚至偏頭痛型頭痛可包括感受傷害性組分與神經病變性組分。
類似地，可能尚未充分瞭解的其他類型之慢性疼痛不容易依據感受傷害性或神經病變性之簡單化定義加以定義。此等病狀尤其包括肌肉纖維疼痛及慢性區域疼痛症候群，其往往描述為功能異常疼痛狀態，例如肌肉纖維疼痛或複雜區域疼痛症候群(Woolf,2010,J Clin Invest,120,3742-3744)，但其包括於慢性疼痛狀態之分類中(Classification of Chronic Pain，可獲得於http：//www.iasp-pain.org)。
除疼痛之外，如先前技術中所指出，trk抑制劑(諸如trkA抑制劑)可適用於治療多種其他病狀及疾病。
實施例1為式I化合物
或其前藥，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為CN、CO2Rx、CO-(NHet)、CONRx1-(C3-8環烷基、Ar、Het或Rx2)、CONRx1(CRxRy)m(NHet、NRx1Rx2、C3-8環烷基、Ar、Het或Rx2)、CONRx1(CRYRX)mCO(NHet、NRx1Rx2、C3-8環烷基、Ar、Het或 Rx2)、CONRx1(CRYRX)mNRx1CO(NHet、NRx1Rx2、C3-8環烷基、Ar、Het或Rx2)、CONRx1CO(NHet、NRx1Rx2、C3-8環烷基、Ar、Het或Rx2)、CONRx1CO-(CRxRy)m(NHet、NRx1Rx2、C3-8環烷基、Ar、Het或Rx2)、CONRx1(CRxRy)mCONRx1-(NHet、NRx1Rx2、C3-8環烷基、Ar、Het或Rx2)，Rx1及Rx2各自獨立地為H；C1-6烷基，視情況經至多3個獨立地選自以下之取代基取代：●鹵素，●OH，●NH2，●NH(C1-6烷基)，●N(C1-6烷基)2，●CN，●(C1-6烷氧基，視情況經至多3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、NH2、NH(C1-6烷基，視情況經至多3個獨立地選自鹵素、OH、NH2之取代基取代)、N(C1-6烷基，視情況經至多3個獨立地選自鹵素、OH、NH2之取代基取代)2及C1-6烷氧基)
●及(C1-6烷基，視情況經至多3個獨立地選自鹵素、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2及C1-6烷氧基的取代基取代)，或者，Rx1及Rx2與其所連接之氮原子一起形成NHet環，NHet為環N原子直接連接至所連部分的4至8員飽和或不飽和雜環，其具有0至2個獨立地選自N、O及S的其他雜環原子，Het為具有至少1個且至多3個獨立地選自N、O及S之雜環原子的4至8員飽和或不飽和雜環，若環原子數目允許，則該C3-8環烷基、NHet及Het基團可為單環、雙環、橋接或螺環， Ar為苯基，其中C3-8環烷基、Ar、NHet及Het中之每一者視情況經取代，在價數允許的情況下，經至多5個獨立地選自以下的取代基取代：●C1-6烷基，視情況經至多3個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、OH、CN、NRx1Rx2、NHCORx1、NHCO(CRxRy)mNRx1Rx2、CONRx1Rx2、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C(O)-、CONRx1Rx2、C1-6烷硫基、羥基-C1-6烷基、C1-6烷基-SO2-、CO2Rx及C1-3烷氧基-C1-3烷基-O-C(O)-，●鹵素、CN、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C(O)-、CONRx1Rx2、C1-6烷硫基、羥基-C1-6烷基、C1-6烷基-SO2-、CO2Rx、C1-3烷氧基-C1-3烷基-O-C(O)-、OH、=O、O(C1-6烷基，視情況經一或多個F取代)、C(O)(C1-6烷基，視情況經一或多個F取代)、視情況經一或多個F取代之C1-6烷基、經CN取代之C1-6烷基、經至多3個OH取代之C1-6烷基、經CO2(C1-4烷基)取代之C1-6烷基、經一或多個C1-3烷氧基取代之C1-6烷基、SO2(C1-6烷基，視情況經一或多個F取代)、CO2(C1-6烷基)、C3-6環烷基、C(O)(C3-6環烷基)、N(H或C1-3烷基)CO(C1-3烷基)，及N(H或C1-3烷基)(H或C1-3烷基)，m為整數1至4；R2a、R2、R2c、R2d及R2e各自獨立地選自H、OH、鹵素、NH2，或視情況經至多3個F取代的甲基，X1、X2、R1a、R4、R4a及R5各自獨立地選自H、C3-6環烷基、視情況經至多3個獨立地選自以下之取代基取代之C0-6烷基：鹵素、CN、CO2H、OH、(C1-6烷氧基，視情況經至多3個F取代)、S(O)p(C1-6烷基，視情況經至多3個F取代)、C(O)(C1-6烷氧基，視情況經至多3個F或經C1-3烷氧基取代)、C(O)NRx1Rx2、NRx1Rx2、O(C3-6環烷基)、Ar、Het、CO2(C1-6烷基，視情況經至多3個F取代)、NRx1C(O)(C1-6烷基， 視情況經至多3個F取代)、NRx1C(O)NRx2(C1-6烷基，視情況經至多3個F取代)、OC(O)(C1-6烷基，視情況經至多3個F取代)，及OC(O)NRx1Rx2，p為0、1或2，R3為H、視情況經以下取代之C0-3烷基：●CN
●N(H或視情況經一或多個F取代之C1-3烷基)(視情況經一或多個F取代之C1-3烷基)
●Het
●OH
●SH
●Ar
●OAr
●一或多個鹵素
●CONRXRY
●CO2CRXRY
●CONRXRY
●S(C1-3烷基，視情況經一或多個F取代)，
●S-(CRXRY)0-2Het
●S-(CRXRY)0-2Ar
●S-(CRXRY)0-2(C3-6環烷基)，
●SONRXRY
●SO2CRXRY
●O(CRXRY)m(CO)NRXRY
●NHSO2(C1-3烷基，視情況經一或多個F取代或經Ar或Het或(C3-6環烷基)取代)
●NHSO2NRXRY
●CONHSO2CRXRY
●C2-6炔烴
●C2-6烯烴
●C3-6環烷基，視情況經一或多個F取代；或●O(C1-3烷基，視情況經一或多個F取代)，或者，R3為
NH(C1-3烷基，視情況經一或多個F取代)、NH(C3-6環烷基)、NH-Het、NHCO(C1-4烷基，視情況經一或多個F取代)、NHCOCRxRyHet、NHCOCRxRyAr、NHSO2-(C1-6烷基)、NHCONH-(H或C1-6烷基)、NHCONH-(C3-6環烷基)、NHSO2-(C3-6環烷基)、CRxRyO(C1-3烷基，視情況經一或多個F、Het、芳基或C3-6環烷基取代)、CH2O-Het、CH2O-(C3-6環烷基)、O(C1-3烷基，視情況經一或多個F取代)、O(C3-6環烷基)、O-Het、NHCO(C3-6環烷基、Ar或Het)、C3-6環烷基、Het、C(O)N(H或視情況經一或多個F取代之C1-3烷基)(H或視情況經一或多個F取代之C1-3烷基)，或NH(C2-3烷基，視情況經一或多個F或C1-3烷基取代)NHCO(C1-6烷基，視情況經一或多個F取代)，且Rx及Ry各自獨立地為H、C1-3烷基(視情況經至多3個獨立地選自F、OH及OCH3之取代基取代)、視情況經至多3個F取代之C1-3烷氧基，或與其所連接之C一起為C3-6環烷基。
實施例2為根據實施例1之化合物、前藥或鹽，其中R1a為H。
實施例3為根據實施例1或2之化合物、前藥或鹽，其中R4a為H。
實施例4為根據實施例1、2或3之化合物、前藥或鹽，其中R2a、R2、R2c、R2d及R2e各自獨立地選自H、F及OH。
實施例5為根據實施例1、2、3或4之化合物、前藥或鹽，其中R2a、R2c、R2d及R2e為H。
實施例6為根據實施例1、2、3、4或5之化合物、前藥或鹽，其中R2為H或OH。
實施例7為式I'化合物，
或其前藥，或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為整數0至4，R1為：CN、CO2Rx、CO-(NHet)、CONRx1-(C3-8環烷基、Ar、Het或Rx2)、CONRx1(CRxRy)m(NHet、NRx1Rx2、C3-8環烷基、Ar、Het或Rx2)、CONRx1(CRYRX)mCO(NHet、NRx1Rx2、C3-8環烷基、Ar、Het或Rx2)、CONRx1(CRYRX)mNRx1CO(NHet、NRx1Rx2、C3-8環烷基、Ar、Het或Rx2)、CONRx1CO(NHet、NRx1Rx2、C3-8環烷基、Ar、Het或Rx2)、CONRx1CO-(CRxRy)m(NHet、NRx1Rx2、C3-8環烷基、Ar、Het或Rx2)、CONRx1(CRxRy)mCONRx1-(NHet、NRx1Rx2、C3-8環烷基、Ar、Het或Rx2)，NHet為環N原子直接連接至所連部分的4至8員飽和或不飽和雜 環，其具有0至2個獨立地選自N、O及S的其他雜環原子，Het為具有至少1個且至多3個獨立地選自N、O及S之雜環原子的4至8員飽和或不飽和雜環，若環原子數目允許，則該C3-8環烷基、NHet及Het基團可為單環、雙環、橋接或螺環，Ar為苯基，Rx1及Rx2各自獨立地為H；C1-6烷基，視情況經至多3個獨立地選自以下之取代基取代：●鹵素，●OH，●NH2，●NH(C1-6烷基)，●N(C1-6烷基)2，●CN，●(C1-6烷氧基，視情況經至多3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、NH2、NH(C1-6烷基，視情況經至多3個獨立地選自鹵素、OH、NH2之取代基取代)、N(C1-6烷基，視情況經至多3個獨立地選自鹵素、OH、NH2之取代基取代)2及C1-6烷氧基)
●及(C1-6烷基，視情況經至多3個獨立地選自鹵素、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2及C1-6烷氧基的取代基取代)，或者，Rx1及Rx2與其所連接之氮原子一起形成NHet環，其中C3-8環烷基、Ar、NHet及Het中之每一者視情況經取代，在價數允許的情況下，經至多5個獨立地選自以下的取代基取代：●C1-6烷基，視情況經至多3個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、OH、CN、NRx1Rx2、NHCORx1、NHCO(CRxRy)mNRx1Rx2、CONRx1Rx2、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C(O)-、CONRx1Rx2、C1-6烷硫 基、羥基-C1-6烷基、C1-6烷基-SO2-、CO2Rx及C1-3烷氧基-C1-3烷基-O-C(O)-，●鹵素、CN、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C(O)-、CONRx1Rx2、C1-6烷硫基、羥基-C1-6烷基、C1-6烷基-SO2-、CO2Rx及C1-3烷氧基-C1-3烷基-O-C(O)-、OH、=O、O(C1-6烷基，視情況經一或多個F取代)、C(O)(C1-6烷基，視情況經一或多個F取代)、視情況經一或多個F取代之C1-6烷基、經CN取代之C1-6烷基、經至多3個OH取代之C1-6烷基、經CO2(C1-4烷基)取代之C1-6烷基、經一或多個C1-3烷氧基取代之C1-6烷基、SO2(C1-6烷基，視情況經一或多個F取代)、CO2(C1-6烷基)、C3-6環烷基、C(O)(C3-6環烷基)、N(H或C1-3烷基)CO(C1-3烷基)，及N(H或C1-3烷基)(H或C1-3烷基)，m為整數1至4；R2為H、OH、鹵素、NH2或視情況經至多3個F取代之甲基，R3為H、視情況經以下取代之C0-3烷基：●CN，●N(H或視情況經一或多個F取代之C1-3烷基)(H或視情況經一或多個F取代之C1-3烷基)
●一或多個F
●Het
●C3-6環烷基，視情況經一或多個F取代；或●O(C1-3烷基，視情況經一或多個F取代)，或者，R3為NH(C1-3烷基，視情況經一或多個F取代)，NH(C3-6環烷基)，NH-Het，NHCO(C1-4烷基，視情況經一或多個F取代)， NHCOCRxRyHet，NHCOCRxRyAr，NHSO2-(C1-6烷基)，NHCONH-(H或C1-6烷基)，NHCONH-(C3-6環烷基)，NHSO2-(C3-6環烷基)，CRxRyO(C1-3烷基，視情況經一或多個F、Het、芳基或C3-6環烷基取代)
CH2O-Het，CH2O-(C3-6環烷基)，O(C1-3烷基，視情況經一或多個F取代)，O(C3-6環烷基)，O-Het，NHCO(C3-6環烷基、Ar或Het)，C3-6環烷基，Het，C(O)N(H或視情況經一或多個F取代之C1-3烷基)(H或視情況經一或多個F取代之C1-3烷基)，或NH(C2-3烷基，視情況經一或多個F或C1-3烷基取代)NHCO(C1-6烷基，視情況經一或多個F取代)，X1為H、Cl、F、CN、視情況經一或多個F取代之C1-3烷基、視情況經一或多個F取代之C1-3烷氧基，或環丙基，X2為H、Cl、F、CN、視情況經一或多個F取代之C1-3烷基、視情況經一或多個F取代之C1-3烷氧基，或環丙基，R4為H、F、Cl、CN、視情況經一或多個F取代之C1-3烷基、視情況經一或多個F取代之C1-3烷氧基，或環丙基， R5為H、Cl、F、CN、視情況經一或多個F取代之C1-3烷基、視情況經一或多個F取代之C1-3烷氧基，或環丙基，且Rx及Ry各自獨立地為H或C1-3烷基，或與其所連接的C一起為C3-6環烷基。
實施例8為根據實施例1、2、3、4、5、6或7之化合物、前藥或鹽，其中R1係選自：CON(H或視情況經1或2個獨立地選自F、OH及OMe之取代基取代的C1-4烷基)(H或視情況經1、2或3個獨立地選自F、NH2、OH及OMe之取代基取代的C1-4烷基)，CONH(C3-6環烷基，視情況經1、2或3個獨立地選自OH、NH2、CH3及CH2OH的取代基取代)，CONH-Het，及C(O)NH(CRYRX)m-Het。
實施例9為根據實施例1、2、3、4、5、6、7或8之化合物、前藥或鹽，其中R1係選自：CONH(H、視情況經F、NH2、OH或OMe取代之CH3或C2-4烷基)，CONH(C3-6環烷基，視情況經1、2或3個獨立地選自OH、CH3及CH2OH的取代基取代)，CONH-Het，及C(O)NH(CRYRX)m-Het1，其中Het1為具有1至3個N環原子的5或6員不飽和雜環，且該環視情況經至多3個獨立地選自視情況經一或多個F取代之C1-6烷基的取代基取代。
實施例10為根據實施例1、2、3、4、5、6、7、8或9之化合物、前藥或鹽，其中R1係選自： CONH(H、視情況經OH取代之CH3或C2-4烷基)，CONH-Het，及C(O)NHCH2-Het1，其中Het1為具有1至3個N環原子的5或6員不飽和雜環，且該環視情況經至多3個獨立地選自視情況經一或多個F取代之C1-6烷基的取代基取代。
實施例11為根據實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9或10之化合物、前藥或鹽，其中R1係選自CONHCH2-(視情況經1或2個甲基取代之吡唑基或1,2,3-三唑基)；CONH(視情況經1或2個甲基取代之吡唑基或1,2,3-三唑基)；及CONH(經OH取代之C2-4烷基)。
實施例12為根據任何先前實施例之化合物、前藥或鹽，其中R1係選自：
實施例13為根據實施例1、2、3、4、5、6或7之化合物、前藥或鹽，其中R1係選自本文實例之化合物中所存在的R1基團。
實施例14為根據實施例1或7之化合物、前藥或鹽，其中R1、R2、n、X1、X2、R4及R5係選自本文實例之化合物中的相關基團。
實施例15為根據實施例1或7之化合物、前藥或鹽，其中R1係選自實例1、11、28、29、30、34、35、36、39、40、42、43、45、46、47、55、59、60、61、68、71、87、134、135、136及137之化合物中所存在的R1基團。
實施例16為根據實施例7至15中任一例之化合物、前藥或鹽，其中n為0。
實施例17為根據實施例7至16中任一例之化合物、前藥或鹽，其中X1為H、F或Cl。
實施例18為根據實施例7至17中任一例之化合物、前藥或鹽，其中X2為H。
實施例19為根據實施例7至18中任一例之化合物、前藥或鹽，其中R4為H、F、Cl、CH3、CN或OCH3。
實施例20為根據實施例7至19中任一例之化合物、前藥或鹽，其中R5為H、F、Cl、CH3、CN或OCH3。
實施例21為根據實施例7至20中任一例之化合物、前藥或鹽，其中R2為H。
實施例22為根據實施例7至21中任一例之化合物、前藥或鹽，其中R3為H、(C1-3烷基，視情況經以下取代：CN，或N(H或視情況經一或多個F取代之C1-3烷基)(H或視情況經一或多個F取代之C1-3烷基)，或一或多個F，或O(C1-3烷基，視情況經一或多個F取代))，或者，R3為NH(C1-3烷基，視情況經一或多個F取代)、NHCO(C1-4烷基，視情況經一或多個F取代)、O(C1-3烷基，視情況經一或多個F取代)，或C(O)N(H或視情況經一或多個F取代之C1-3烷基)(H或視情況經一或多個F取代之C1-3烷基)。
實施例23為根據實施例7至22中任一例之化合物、前藥或鹽，其中R3為H、(C1-3烷基，視情況經以下取代：CN，或N(H或視情況經1至3個F取代之C1-3烷基)(H或視情況經1至3個F取代之C1-3烷基)，或1至3個F，或O(C1-3烷基，視情況經1至3個F取代))，或者，R3為NH(C1-3烷基，視情況經1至3個F取代)、NHCO(C1-4烷基，視情況經1至3個F取代)、O(C1-3烷基，視情況經1至3個F取代)，或C(O)N(H或C1-3烷基，視情況經1至3個F取代)(H或視情況經1至3個F取代之C1-3烷基)。
實施例24為根據實施例7至23中任一例之化合物、前藥或鹽，其中R3為H、NHCO(C1-4烷基)、視情況經1至3個F取代之C1-3烷基、CH2CN、CH2OCH3、CH(CH3)OCH3、CONH2、O(C1-3烷基，視情況經1至3個F取代)、NH(C1-3烷基)，或CH2N(H或視情況經1至3個F取代之C1-3烷基)(H或視情況經1至3個F取代之C1-3烷基)。
實施例25為根據實施例7至24中任一例之化合物、前藥或鹽，其中R3為H、NHCOCH3、NHCO(C(CH3)3)、CH3、CH2F、CHF2、CF3、CF2CH3、CH2CHF2、CH2OCH3、OCH3、CH2CN、O(甲基，視情況經1至3個F取代)、CH2NHCH3、CH(CH3)OCH3、CONH2或NHCH3。
實施例26為實施例7之化合物、前藥或鹽，其中n為零， R2為H或OH，X1為H、Cl、F、CH3或OCH3，X2為H、Cl或F，R3為H，R4為H或F，R5為H、F、Cl或CN，且R1係選自：
或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例27為任何先前實施例之前藥，諸如磷酸酯前藥。
實施例28為實施例1至26中任一例之化合物。
實施例29為實施例1至26中任一例之醫藥學上可接受之鹽。
實施例30為選自本文任一實例的化合物，或其前藥，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例31為選自實例1、11、28、29、30、34、35、36、39、40、42、43、45、46、47、55、59、60、61、68、71、87、134、135、136、137或138之化合物的化合物，或其前藥，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例32為醫藥組合物，其包含如前述實施例1至31中任一實施例所定義的式I或I'化合物(適當時)、其前藥或醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。
實施例33為如實施例1至31中任一例所定義之式I或I'化合物(適當時)、其前藥或醫藥學上可接受之鹽，其用作藥劑。
實施例34為如實施例1至31中任一例所定義之式I或I'化合物(適當時)、其前藥或醫藥學上可接受之鹽，其用於治療適合使用TrkA受體拮抗劑的疾病。
實施例35為如實施例1至31中任一例所定義之式I或I'化合物(適當時)、其前藥或醫藥學上可接受之鹽，其用於治療疼痛或癌症。
實施例36為如所定義之式I或I'化合物(適當時)、其前藥或醫藥學上可接受之鹽或組合物的用途，用於製造可治療適合使用TrkA受體拮抗劑之疾病的藥劑。
實施例37為如實施例1至31中任一例所定義之式I或I'化合物(適當時)、其前藥或醫藥學上可接受之鹽或組合物的用途，係用於製造可治療疼痛或癌症的藥劑。
實施例38為一種治療哺乳動物的方法，其可治療適合使用TrkA 受體拮抗劑的疾病，包含用有效量之如實施例1至31中任一例所定義的式I或I'化合物(適當時)、其前藥或醫藥學上可接受之鹽治療該哺乳動物。
實施例39為一種治療哺乳動物之疼痛或癌症的方法，包含用有效量之如實施例1至31中任一例所定義之式I或I'化合物(適當時)、其前藥或醫藥學上可接受之鹽治療該哺乳動物。
實施例40為根據實施例1至31中任一例之化合物、前藥或鹽與另一種藥物物質組合用於醫學治療。
其他實施例包括：下文流程中所述之任何新穎種類的中間物；下文製備中所述之任何新穎的特定中間物；本文所述之任何新穎方法；本文所揭示之任何其他新穎物質。
“鹵素”意謂氟、氯、溴或碘基團。
含有必需數目個碳原子的“烷基”可為未分支或分支鏈。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。
“Het為4至7員飽和或不飽和雜環”包括完全飽和、部分不飽和及完全不飽和的環。典型地，但非限制地，環部分包括以下：氧雜環丁基、硫烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、哌啶基、1,4-二氧雜環己烷基、1,4-氧硫雜環己烷基、嗎啉基、1,4-二噻烷基、哌嗪基、1,4-氮雜噻烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚基、氮雜環庚基、1,4-二氧雜環庚基、1,4-氧硫雜環庚基、1,4-氧氮雜環庚基、1,4-二硫雜環庚基、1,4-硫氮雜環庚基、1,4-二氮呯基、3,4-二氫-2H-哌喃基、5,6-二氫-2H-哌喃基、2H-哌喃基、1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2,5,6-四氫吡啶基、吡咯基、 呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、異噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1-氧雜-2,3-二唑基、1-氧雜-2,4-二唑基、1-氧雜-2,5-二唑基、1-氧雜-3,4-二唑基、1-硫雜-2,3-二唑基、1-硫雜-2,4-二唑基、1-硫雜-2,5-二唑基、1-硫雜-3,4-二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。
“經取代”意謂僅當價數允許時取代基才存在。
式I化合物之“醫藥學上可接受之鹽”包括其酸加成鹽及鹼加成鹽(包括二鹽、半鹽等)。
適合酸加成鹽由形成無毒鹽之酸形成。實例包括乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘二甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、葡萄糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。
適合之鹼加成鹽係由形成無毒鹽之鹼形成。實例包括鋁、精胺酸、苄星青黴素、鈣、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、甘胺酸、離胺酸、鎂、葡甲胺、乙醇胺、鉀、鈉、緩血酸胺及鋅鹽。
欲回顧適合鹽，參見Stahl及Wermuth之“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
本發明化合物可以前藥形式投與。因此，本身可具有極小或不具有藥理學活性的式(I)化合物之某些衍生物在投與體內或體表時，可 藉由例如水解或酶促裂解而轉化為具有所需活性之式(I)化合物。此等衍生物稱為'前藥'。關於前藥使用的其他資訊可見於'Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第14卷，ACS Symposium Series(T Higuchi及W Stella)及'Bioreversible Carriers in Drug Design',Pergamon Press,1987(E B Roche編，American Pharmaceutical Association)。
前藥可例如藉由用熟習此項技術者已知為'前藥部分'的某些部分置換式(I)化合物中所存在的適當官能基來製備，如例如H Bundgaard之「Design of Prodrugs」(Elsevier,1985)中所述。
前藥之實例包括磷酸酯前藥，諸如磷酸二氫鹽或二烷基(例如二-第三丁基)酯前藥。
根據前述實例之置換基團之其他實例及其他前藥類型之實例可見於前述參考文獻中。
針對本發明所設想且包括於本發明定義中之特定前藥基團包括：醇“ROH”或其鹽之磷酸酯，例如RO-P(=O)(OH)2；及醇“ROH”之胺基酸酯，例如RO-C(=O)-C*-NH2，其中NH2-C*-CO2H為胺基酸，諸如組胺酸、丙胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸、纈胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、鳥胺酸、脯胺酸、硒半胱胺酸、酪胺酸；或其衍生物，諸如二甲基甘胺酸，及類似物。
本發明化合物包括如上文定義之式I化合物及其鹽、如下文定義之其多晶型物及異構體(包括光學、幾何及互變異構型異構體)，及經同位素標記之式I化合物。
除非另外說明，含有一或多個不對稱碳原子的式(I)化合物可以兩種或超過兩種立體異構體之形式存在。在式(I)化合物含有例如酮或胍基團或芳族部分的情況下，可存在互變異構性異構現象('互變異構現象')。由此可見，單一化合物可展現超過一種類型之異構現象。
所主張之本發明化合物之範疇內包括式(I)化合物之所有立體異構體、幾何異構體及互變異構體形式，包括展現超過一種類型異構現象之化合物及其一或多者之混合物。亦包括酸加成鹽或鹼加成鹽，其中相對離子具光學活性，例如D-乳酸鹽或L-離胺酸，或具外消旋性，例如DL-酒石酸鹽或DL-精胺酸。
本發明化合物所示之潛在類型之互變異構現象之實例包括羥基吡啶吡啶酮；醯胺羥基-亞胺及酮烯醇互變異構現象：
順/反異構體可藉由熟習此項技術者所熟知之習知技術(例如層析及分步結晶)來分離。
用於製備/分離個別對映異構體的習知技術包括由適合光學純前驅物進行對掌性合成，或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)解析外消旋物(或鹽或其他衍生物之外消旋物)。
或者，可使外消旋物(或外消旋前驅物)與適合的光學活性化合物(例如醇，或在式(I)化合物含有酸性或鹼性部分的情況下為酸或鹼，諸如酒石酸或1-苯基乙胺)反應。所得非對映異構體混合物可藉由層析及/或分步結晶來分離，且藉由熟習此項技術者所熟知之方法使非對映異構體中之一者或兩者轉化為相應純對映異構體。
可利用層析(典型地為HPLC)，在不對稱固定相樹脂上使用由含有0至50%異丙醇(典型地為2至20%)及0至5%烷基胺(典型地為0.1%二乙胺)之烴(典型地為庚烷或己烷)組成之移動相獲得呈對映異構性增濃形式之本發明對掌性化合物(及其對掌性前驅物)。濃縮溶離液得到增濃之混合物。
可藉由熟習此項技術者已知之習知技術來分離立體異構體之混 合物。[參見例如E L Eliel之“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley,New York,1994).]。
本發明包括所有醫藥學上可接受之經同位素標記之式(I)化合物，其中一或多個原子經具有相同原子數，但原子質量或質量數不同於在自然界中通常發現之原子質量或質量數之原子置換。
適合包含於本發明化合物中之同位素的實例包括氫之同位素，諸如2H及3H；碳之同位素，諸如11C、13C及14C；氯之同位素，諸如36Cl；氟之同位素，諸如18F；碘之同位素，諸如123I及125I；氮之同位素，諸如13N及15N；氧之同位素，諸如15O、17O及18O；磷之同位素，諸如32P；及硫之同位素，諸如35S。
某些經同位素標記之式(I)化合物(例如併有放射性同位素之彼等物)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即3H)及碳-14(亦即14C)鑒於其易併入及即用偵測手段而尤其適用於此目的。
經諸如氘(亦即2H)之較重同位素取代可得到由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期延長或劑量需求降低，且因此在某些情況下可為較佳的。
正電子發射同位素(諸如11C、18F、15O及13N)取代可適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究，以檢查受質受體佔有率。
經同位素標記之式(I)化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術，或藉由類似於隨附實例及製備中描述之彼等方法，使用經適當同位素標記之試劑替代先前使用之非標記試劑來製備。本發明化合物可藉由此項技術中已知之用於製備具有類似結構之化合物的任何方法製備。詳言之，本發明化合物可藉由參考下文流程所述的程序製備，或藉由實例中所述之特定方法或藉由與其類似的方法製備。
熟習此項技術者將瞭解，下文流程中所闡述之實驗條件係說明適用於達成所示轉化反應的條件，且可能必需或需要改變用於製備式 (I)化合物的精確條件。此外應瞭解，可能必需或需要以不同於流程中所述之次序進行轉化，或修改一或多種轉化，以得到本發明之所需化合物。
所有式(I)衍生物可藉由下文呈現之通用方法中所述之程序製備或藉由其常規變型來製備。本發明亦涵蓋用於製備式(I)衍生物(除其中所用的任何新穎中間物之外)的任何一或多種此等方法。熟習此項技術者將瞭解，以下反應物可以熱方式或在微波照射下加熱。
此外應瞭解，可能必需或需要以不同於流程中所述之次序進行轉化，或修改一或多種轉化，以得到本發明之所需化合物。
下文途徑(包括實例及製備中所提及之彼等途徑)說明合成式I化合物之方法。熟習此項技術者將瞭解，本發明化合物及其中間物可藉由除本文特定所述方法之外的方法製得，例如藉由調適本文所述之方法，例如藉由此項技術中已知之方法。合成、官能基相互轉化、保護基團之使用等的適合指導為例如：RC Larock之“Comprehensive Organic Transformations”,VCH Publishers Inc.(1989)；J.March之Advanced Organic Chemistry”,Wiley Interscience(1985)；S Warren之“Designing Organic Synthesis”,Wiley Interscience(1978)；S Warren之“Organic Synthesis-The Disconnection Approach”,Wiley Interscience(1982)；RK Mackie及DM Smith之“Guidebook to Organic Synthesis”,Longman(1982)；TW Greene及PGM Wuts之“Protective Groups in Organic Synthesis”,John Wiley and Sons,Inc.(1999)；及PJ,Kocienski,Georg Thieme Verlag之“Protecting Groups”(1994)；及該等標準著作之任何更新版本。
另外，熟習此項技術者將瞭解，可能必需或需要在合成本發明化合物之任何階段保護一或多個敏感基團，以便防止非所要的副反應。詳言之，可能必需或需要保護胺基或羧酸基團。用於製備本發明 化合物的保護基團可以習知方式使用。參見例如以下文獻中所述彼等內容：Theodora W Greene及Peter G M Wuts之'Greene's Protective Groups in Organic Synthesis'，第3版，(John Wiley and Sons,1999)，尤其第7章(“Protection for the Amino Group”)及第5章(“Protection for the Carboxyl Group”)，該等文獻以引用的方式併入本文中，其亦描述移除此等基團之方法。
在下文通用合成方法中，除非另外說明，否則取代基如上文參照上述式(I)化合物所定義。
在指定溶劑比率的情況下，比率係以體積計。
本發明化合物可藉由此項技術中已知之用於製備具有類似結構之化合物的任何方法製備。詳言之，本發明化合物可藉由參考下文流程所述的程序製備，或藉由實例中所述之特定方法或藉由與其類似的方法製備。
熟習此項技術者將瞭解，下文流程中所闡述之實驗條件係說明適用於達成所示轉化反應的條件，且可能必需或需要改變用於製備式(I)化合物的精確條件。
另外，熟習此項技術者將瞭解，可能必需或需要在合成本發明化合物之任何階段保護一或多個敏感基團，以便防止非所要的副反應。詳言之，可能必需或需要保護胺基或羧酸基團。用於製備本發明化合物的保護基團可以習知方式使用。參見例如以下文獻中所述彼等內容：Theodora W Greene及Peter G M Wuts之'Greene's Protective Groups in Organic Synthesis'，第3版，(John Wiley and Sons,1999)，尤其第7章(“Protection for the Amino Group”)及第5章(“Protection for the Carboxyl Group”)，該等文獻以引用的方式併入本文中，其亦描述移除此等基團之方法。
所有式(I)衍生物可藉由下文呈現之通用方法中所述之程序製備 或藉由其常規變型來製備。本發明亦涵蓋用於製備式(I)衍生物(除其中所用的任何新穎中間物之外)的任何一或多種此等方法。熟習此項技術者將瞭解，以下反應物可以熱方式或在微波照射下加熱。
此外應瞭解，可能必需或需要以不同於流程中所述之次序進行轉化，或修改一或多種轉化，以得到本發明之所需化合物。
下文通用途徑亦適用於類似的式(I')化合物。
根據第一種方法，適當時之式I化合物(I：IA；R1為醯胺)、(IB；R1為CO2H)及(IC；R1為酯)可由式(VI)及(IV)化合物製備，如流程1所說明。
其中CO2R1C對應於如本文所定義之R1之酯基，或其受保護之型式；COR1A對應於如本文所定義之R1之醯胺基，或其受保護之型式；R2-PG表示受保護之羥基，諸如苯甲氧基；Hal為氯、溴或碘。
式(V)及(VI)化合物可市購或可由熟習此項技術者根據文獻或本文所述之製法合成。
在式(IA)化合物含有保護基(諸如三甲基矽烷基乙氧基甲基或第 三丁氧羰基)的情況下，可使用脫除保護基步驟獲得式(I)化合物。較佳條件包含TFA或4M HCl之二噁烷或DCM溶液，在室溫下。在式(IA)、(IB)或(IC)化合物包括保護基(諸如第三丁氧基羰基或第三丁基)的情況下，可在流程1之任何階段使用酸介導的脫除保護基步驟。較佳條件包含含水HCl或TFA之二噁烷或DCM溶液，在室溫下。或者，可在步驟(i)至(iv)期間原位移除保護基。
在式(IA)、(IB)或(IC)化合物包括R2-PG(諸如苯甲基)的情況下，可在方法步驟(i)之後脫除保護基。較佳條件包含三氯化硼或氯甲酸1-氯乙酯之DCM溶液，在室溫下。
式(IA)化合物可由式(IB)化合物根據方法步驟(i)(與式(V)化合物發生的醯胺鍵形成步驟，由醯胺鍵偶合劑與有機鹼之適合組合介導)製備。較佳條件包含HATU或HBTU及三乙胺或DIPEA於DCM或DMF中，在室溫或高溫(例如約80℃)下，或在室溫或高溫(例如約85℃)下使用2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物於THF或2-甲基-THF及吡啶或DIPEA中。
或者，式(IA)化合物可由式(IC)化合物根據方法步驟(iii)(酯與式(V)之胺發生的親核置換反應)直接製備。較佳條件包含將式(V)化合物與式(IC)化合物一起在溶劑不存在下或在甲醇溶液中、在60至80℃高溫下加熱。
式(IB)化合物可由式(IC)化合物根據方法步驟(ii)(由無機鹼介導的水解步驟)製備。較佳條件包含氫氧化鋰或氫氧化鈉於甲醇或乙醇中，在室溫下。
式(IC)化合物可由式(IV)及(VI)化合物根據方法步驟(iv)及/或(v)(鈴木交叉偶合反應，必要時藉由酸酯形成反應進行)製備。典型的鈴木交叉偶合條件包含含有適合膦配位體的鈀催化劑，在無機鹼存在下，在含水二噁烷中，在高溫下，以熱方式或在微波照射下。較佳 條件包含Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2或Pd(PPh3)4，以及碳酸鈉、碳酸銫或碳酸鉀於含水二噁烷或甲醇中，在卡塔辛A(cataxium A)存在或不存在下，室溫至120℃。典型的酸酯形成條件包含Pd(dppf)Cl2及乙酸鉀，及雙頻哪醇根基二硼及式(IV)或(VI)化合物於二噁烷中，在回流下。
根據第二方法，式(IA)化合物可由式(IV)化合物依替代順序製備，如流程2所說明。
在式(IA)化合物包括保護基(諸如三甲基矽烷基乙氧基甲基或第三丁氧羰基)的情況下，可視需要脫除保護基，如流程1中所述。
式(IA)化合物可由式(VII)及(VI)化合物根據如流程1中所述的方法步驟(iv)及/或(v)製備。
式(VII)化合物可由式(VIII)及(V)化合物根據如流程1中所述的方法步驟(i)製備。
式(VIII)化合物可由式(IV)化合物根據如流程1中所述的方法步驟(ii)(水解步驟)製備。
或者，式(VII)化合物可由式(IV)化合物根據如流程1中所述的方法步驟(iii)(酯與式(V)之胺發生的親核置換反應)製備。
根據第三種方法，式(I：ID；R1為CN)及(IE；R1為CONH2)化合物可由式(VI)及(X)化合物製備，如流程3所說明。
其中RPG為甲基或乙基；Hal為氯、溴或碘。
式(X)、(VI)及(XI)化合物可市購或可由熟習此項技術者根據文獻或本文所述之製法合成。
在式(IX)、(XII)、(ID)及(IE)化合物包括保護基(諸如苯甲基)的情況下，可視需要脫除保護基，如流程1中所述。
式(IE)化合物可由式(ID)化合物根據方法步驟(vi)(氧化性水解反應)製備。較佳條件包含過氧化氫水溶液及碳酸鉀於DMSO中，在室溫下。
式(ID)化合物可由式(XI)及(XII)化合物根據如流程1中所述的方法步驟(i)(醯胺鍵形成反應)製備。
式(XII)化合物可由式(IX)化合物根據如流程1中所述的方法步驟(ii)製備。
式(IX)化合物可由式(X)及(VI)化合物根據如流程1中所述的方法步驟(iv)及/或(v)製備。
根據第四種方法，式(IE)化合物可由式(XI)及(XIII)化合物依替代順序製備，如流程4所說明。
其中Hal為氯、溴或碘。
式(XI)、(XIII)及(VI)化合物可市購或可由熟習此項技術者根據文獻或本文所述之製法合成。
在式(IE)化合物包括保護基(諸如苯甲基)的情況下，可視需要脫除保護基，如流程1中所述。
式(IE)化合物可由式(XV)及(VI)化合物根據如流程1中所述的方法步驟(iv)及(v)製備。
式(XV)化合物可由式(XIV)化合物根據如流程3中所述的方法步驟(vi)製備。
式(XIV)化合物可由式(XI)及(XIII)化合物根據如流程1中所述的方法步驟(i)製備。
根據第五種方法，式(IV)化合物可由式(XIII)及(XVI)化合物製備，如流程5所說明。
其中Hal為氯、溴、碘；RPG為甲基或乙基；式(XIII)及(XVI)化合物可市購或可由熟習此項技術者根據文獻或本文所述之製法合成。
式(IV)化合物可由式(XIII)及(XVI)化合物根據如流程1中所述的方法步驟(i)製備。
根據第六種方法，式(1F；R1為酯；R3為醯胺)化合物可由式(XVII)之胺化合物製備，如流程6所說明。
其中RPG為甲基或乙基；R103為第三丁基羰基或其他適合醯基部分。
式(IF)化合物可由式(XVII)化合物根據方法(vii)(與式(XVIII)化合物發生的醯化步驟)製備。例示性較佳條件包含特戊醯氯於無水吡 啶中，在室溫下。
式(XVII)化合物可如針對流程1中所說明之式化合物(IC)所述來製備。
根據另一個實施例，本發明提供新穎的中間化合物。
式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽可藉由適當時將式(I)化合物之溶液與所需酸或鹼混合在一起來製備。鹽可自溶液沈澱且藉由過濾來收集，或可藉由溶劑蒸發來回收。鹽之離子化程度可為完全離子化至幾乎無離子化而不同。
預定用於醫藥用途的本發明化合物可單獨或與一或多種其他本發明化合物組合或與一或多種其他藥劑(或其任何組合)組合投與。一般而言，其將以調配物形式與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑聯合投與。術語「賦形劑」在本文中用於描述除本發明之化合物及鹽之外的任何生物學非活性成分。賦形劑之選擇在很大程度上將視諸如特定投藥模式、賦形劑對溶解性及穩定性之影響及劑型性質的因素而定。 舉例而言，如上文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與一或多種其他藥物的組合可同時(例如作為固定劑量組合)、依序或分開投與。
式I化合物可有效地與其他藥理學活性化合物組合，或與兩種或超過兩種其他藥理學活性化合物組合，尤其在治療疼痛時。熟習此項技術者將瞭解，此等組合可能提供明顯的優勢，包括患者順應性、易給藥及協同活性。
在以下組合中，本發明化合物與其他治療劑或藥劑的組合可同時、依序或分開投與。
如上文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種選自以下之藥劑組合投與：選擇性Nav1.3通道調節劑，諸如WO2008/118758中所揭示之化合 物；選擇性Nav1.7通道調節劑，諸如WO2010/079443中所揭示之化合物，例如4-[2-(5-胺基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-1,3-噻唑-4-基苯磺醯胺或4-[2-(3-胺基-1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-5-氯-2-氟-N-1,3-噻唑-4-基苯磺醯胺，或任一者之醫藥學上可接受之鹽；選擇性Nav1.8通道調節劑；選擇性Nav1.9通道調節劑；調節超過一種Nav通道之活性的化合物，包括非選擇性調節劑，諸如布比卡因(bupivacaine)、卡馬西平(carbamazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、利多卡因(lidocaine)、美西律(mexiletine)或苯妥英(phenytoin)；神經生長因子(NGF)信號傳導之任何抑制劑，諸如：結合至NGF且抑制NGF生物活性及/或藉由NGF信號傳導介導之下游路徑的藥劑(例如他尼珠單抗(tanezumab))、TrkA拮抗劑或p75拮抗劑，或抑制與NGF刺激性TrkA或P75信號傳導相關之下游信號傳導的藥劑；神經營養路徑抑制劑，其中此抑制係藉由以下達成：(a)結合至神經生長因子(NGF)的藥劑(例如他尼珠單抗、法神單抗(fasinumab)或弗蘭努單抗(fulranumab))、結合至大腦源神經營養因子(BDNF)、神經營養素-3(NT-3)或神經營養素-4(NT-4)的藥劑，或結合至超過一種前述神經營養素(例如可溶性P75)的藥劑；或(b)針對TrKA、TrKB、TrKC或P75中之一或多者、在正位性位點、異位性位點或藉由抑制受體催化活性來抑制受體功能的藥劑；提高內源性類大麻酚含量的化合物，諸如具有脂肪酸醯胺水解酶抑制活性(FAAH)或單醯基甘油脂肪酶(MAGL)活性的化合物；鎮痛劑，特定言之，乙醯胺苯酚(paracetamol)； 類鴉片鎮痛劑，諸如：丁基原啡因(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、可卡因(cocaine)、可待因(codeine)、二氫可待因(dihydrocodeine)、芬太尼(fentanyl)、海洛因(heroin)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、左洛啡烷(levallorphan)、左啡諾(levorphanol)、麥啶(meperidine)、美沙酮(methadone)、嗎啡鹼(morphine)、納美芬(nalmefene)、納洛芬(nalorphine)、納洛酮(naloxone)、納曲酮(naltrexone)、納布啡(nalbuphine)、羥考酮(oxycodone)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、丙氧吩(propoxyphene)或戊唑星(pentazocine)；相較於β抑制蛋白募集而優先刺激特定細胞內路徑(例如G-蛋白質)的類鴉片鎮痛劑，諸如TRV130；具有其他藥理學的類鴉片鎮痛劑，諸如：去甲腎上腺素(正腎上腺素)再吸收抑制(NRI)活性，例如他噴他多(tapentadol)；血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制(SNRI)活性，例如曲馬多(tramadol)；或孤菲肽受體(nociceptin receptor；NOP)促效劑活性，諸如GRT6005；非類固醇消炎藥物(NSAID)，諸如非選擇性環加氧酶(COX)抑制劑，例如阿司匹林(aspirin)、雙氯芬酸(diclofenac)、地夫西納(diflusinal)、依託度酸(etodolac)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟苯柳(flufenisal)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮基布洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼美舒利(nimesulide)、硝基氟吡洛芬(nitroflurbiprofen)、奧沙拉嗪(olsalazine)、奧沙普嗪(oxaprozin)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)或佐美酸 (zomepirac)；或COX-2選擇性抑制劑，例如塞內昔布(celecoxib)、德拉昔布(deracoxib)、依他昔布(etoricoxib)、馬瓦昔布(mavacoxib)或帕瑞昔布(parecoxib)；前列腺素E2亞型4(EP4)拮抗劑；微粒體前列腺素E合成酶1型(mPGES-1)抑制劑；鎮靜劑，諸如格魯米特(glutethimide)、安寧(meprobamate)、甲喹酮(methaqualone)或氯醛比林(dichloralphenazone)；具有經由苯并二氮呼結合位點介導之寬亞型調節作用的GABAA調節劑，諸如氯二氮環氧化物、阿普唑侖(alprazolam)、安定(diazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、替馬西泮(temazepam)、三唑侖(triazolam)、氯硝西泮(clonazepam)或氯巴占(clobazam)；具有經由苯并二氮呯結合位點介導之亞型選擇性調節作用、副作用(例如鎮靜作用)減少的GABAA調節劑，諸如TPA023、TPA023B、L-838,417、CTP354或NSD72；經由受體上之替代結合位點起作用的GABAA調節劑，諸如巴比妥酸鹽(barbiturates)，例如異戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、布他比妥(butabital)、甲苯巴比妥(mephobarbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobartital)、司可巴比妥(secobarbital)或硫噴妥(thiopental)；神經類固醇，諸如阿法沙龍(alphaxalone)、阿法多龍(alphadolone)或加奈索酮(ganaxolone)；β-亞單元配位體，諸如依替福辛(etifoxine)；或δ優先配位體，諸如加波沙朵(gaboxadol)；GlyR3促效劑或正向立體異位調節劑；骨骼肌鬆弛劑，例如氯苯胺丁酸(baclofen)、肌安寧(carisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、環苯紮平 (cyclobenzaprine)、美他沙酮(metaxolone)、美索巴莫(methocarbamol)或鄰甲苯海拉明(orphrenadine)；麩胺酸鹽受體拮抗劑或負向立體異位調節劑，諸如NMDA受體拮抗劑，例如右甲嗎喃(dextromethorphan)、右羥嗎喃(dextrorphan)、氯胺酮(ketamine)或美金剛(memantine)；或mGluR拮抗劑或調節劑；α-腎上腺素激導性藥劑，諸如可樂定(clonidine)、胍法新(guanfacine)或右旋美托咪啶(dexmetatomidine)；β-腎上腺素激導性藥劑，諸如普萘洛爾(propranolol)；三環抗抑鬱劑，例如地昔帕明(desipramine)、丙咪嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)或去甲替林(nortriptyline)；速激肽(NK)拮抗劑，諸如阿瑞匹坦(aprepitant)或馬羅匹坦(maropitant)；蕈毒鹼拮抗劑，例如氧基羥丁寧(oxybutynin)、托特羅定(tolterodine)、丙哌維林(propiverine)、曲司氯銨(tropsium chloride)、達非那新(darifenacin)、索非那新(solifenacin)、替米維林(temiverine)及異丙托銨(ipratropium)；瞬態受體電位V1(TRPV1)受體促效劑(例如樹脂氟瑞辛(resinferatoxin)或辣椒鹼(capsaicin))或拮抗劑(例如辣椒平(capsazepine)或馬瓦曲普(mavatrap))；瞬態受體電位A1(TRPA1)受體促效劑(例如桂皮醛或氮芥油)或拮抗劑(例如GRC17536或CB-625)；瞬態受體電位M8(TRPM8)受體促效劑(例如薄荷醇(menthol)或依色林(icilin))或拮抗劑；瞬態受體電位V3(TRPV3)受體促效劑或拮抗劑(例如GRC-15300)；皮質類固醇，諸如地塞米松(dexamethasone)；5-HT受體促效劑或拮抗劑，尤其5-HT1B/1D促效劑，諸如依來曲 普坦(eletriptan)、舒馬曲普坦(sumatriptan)、那拉曲普坦(naratriptan)、佐米曲普坦(zolmitriptan)或利紮曲普坦(rizatriptan)；5-HT2A受體拮抗劑；膽鹼激導性(菸鹼)鎮痛劑，諸如異丙克蘭(ispronicline)(TC-1734)、伐尼克蘭(vareniclineor)菸鹼；PDEV抑制劑，諸如西地那非(sildenafil)、他達那非(tadalafil)或伐地那非(vardenafil)；α-2-△配位體，諸如加巴噴丁(gabapentin)、加巴噴丁艾納卡比(gabapentin enacarbil)或普瑞巴林(pregabalin)；血清素再吸收抑制劑(SRI)，諸如舍曲林(sertraline)、去甲舍曲林(demethylsertraline)、氟西汀(fluoxetine)、去甲氟西汀(norfluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)、西它普蘭(citalopram)、去甲西他普蘭(desmethylcitalopram)、草酸依西普蘭(escitalopram)、d,l-氟苯丙胺(d,l-fenfluramine)、非莫西汀(femoxetine)、依夫西汀(ifoxetine)、氰基多沙必(cyanodothiepin)、立替西汀(litoxetine)、達泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、塞瑞拉明(cericlamine)及曲唑酮(trazodone)；NRI，諸如麥普替林(maprotiline)、洛夫帕明(lofepramine)、米氮平(mirtazepine)、羥丙替林(oxaprotiline)、非左拉明(fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、米安色林(mianserin)、丁胺苯丙酮(buproprion)、丁胺苯丙酮(buproprion)代謝物羚基安非他酮(hydroxybuproprion)、諾米芬辛(nomifensine)及維洛沙嗪(viloxazine)，尤其為選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑，諸如瑞波西汀(reboxetine)；SNRI，諸如文拉法辛(venlafaxine)、O-去甲文拉法辛(O-desmethylvenlafaxine)、氯米帕明(clomipramine)、去甲氯丙咪嗪 (desmethylclomipramine)、度洛西汀(duloxetine)、米那普侖(milnacipran)及丙咪嗪(imipramine)；誘導性氧化氮合成酶(iNOS)抑制劑；白三烯B4拮抗劑；5-脂肪加氧酶抑制劑，諸如齊留通(zileuton)；鉀通道開放劑或正向調節劑，諸如KCNQ/Kv7(例如瑞替加濱或氟魯匹汀)、G蛋白質偶合向內整流型鉀通道(GIRK)、鈣活化鉀通道(Kca)或鉀電壓閘控通道(諸如亞家族A(例如Kv1.1)、亞家族B(例如Kv2.2)或亞家族K(例如TASK、TREK或TRESK)之一員)之開放劑或正向調節劑；P2X3受體拮抗劑(例如AF219)或含有P2X3亞單元作為其亞單元之一的受體(諸如P2X2/3雜聚受體)的拮抗劑；Cav2.2鈣通道阻斷劑(N型)，諸如齊考諾肽(ziconotide)；及Cav3.2鈣通道阻斷劑(T型)，諸如乙琥胺(ethosuximide)。
適用於遞送本發明之化合物及鹽的醫藥組合物及其製備方法對於熟習此項技術者而言將為顯而易見的。此等組合物及其製備方法可見於例如'Remington's Pharmaceutical Sciences'，第19版(Mack Publishing Company,1995)。
預期用於醫藥用途的本發明之化合物及鹽可作為結晶或非晶形產物製備且投與。其可藉由諸如沈澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥或蒸發乾燥之方法以例如固體塞、粉末或薄膜形式獲得。微波或射頻乾燥可用於此目的。
經口投藥
本發明化合物可經口投與。經口投藥可包括吞咽，使得化合物進入胃腸道，或可使用頰內或舌下投藥，藉此使得化合物直接自口腔進入血流中。
適用於經口投藥的調配物包括固體調配物，諸如錠劑、含有微粒、液體或粉末的膠囊；口含錠(包括填有液體之口含錠)、咀嚼片；多微粒及奈米微粒；凝膠；固溶體；脂質體；薄膜(包括黏膜黏著性)、胚珠、噴霧劑及液體調配物。
液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。此等調配物可用作軟或硬膠囊中的填料且典型地包含載劑，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適合油，及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體調配物亦可藉由將固體(例如來自藥囊的固體)復原來製備。
本發明之化合物亦可以快速溶解、快速崩解劑型使用，諸如Liang及Chen之Expert Opinion in Therapeutic Patents,11(6),981-986(2001)中所述之彼等劑型。
對於錠劑劑型而言，視劑量而定，藥物可佔劑型之1重量%至80重量%，更典型地佔劑型之5重量%至60重量%。除藥物之外，錠劑通常含有崩解劑。崩解劑之實例包括羥基乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚維酮(crospovidone)、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、經低碳數烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預膠凝化澱粉及海藻酸鈉。一般而言，崩解劑將佔劑型之1重量%至25重量%，較佳5重量%至20重量%。
黏合劑一般用於向錠劑調配物賦予黏聚品質。適合之黏合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成膠、聚乙烯吡咯啶酮、預膠凝化澱粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、噴霧乾燥之單水合物、無水物及其類似物)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉及二水合磷酸氫鈣。
錠劑亦可視情況包含表面活性劑(諸如月桂基硫酸鈉及聚山梨醇 酯80)及滑動劑(諸如二氧化矽及滑石)。存在時，表面活性劑可佔錠劑之0.2重量%至5重量%，且滑動劑可佔錠劑之0.2重量%至1重量%。
錠劑一般亦含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯反丁烯二酸鈉、及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑一般佔錠劑之0.25重量%至10重量%，較佳0.5重量%至3重量%。
其他可能成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑及遮味劑。
例示性錠劑含有至多約80%藥物、約10重量%至約90重量%黏合劑、約0重量%至約85重量%稀釋劑、約2重量%至約10重量%崩解劑，及約0.25重量%至約10重量%潤滑劑。
錠劑摻合物可直接或藉由滾筒壓縮以形成錠劑。錠劑摻合物或摻合物之一部分在製錠之前，可替代地進行濕式造粒、乾式造粒或熔融造粒、熔融聚結或擠出。最終調配物可包含一或多個層，且可經包覆包衣或未包覆包衣；其甚至可經囊封。
錠劑之配方論述於H.Lieberman及L.Lachman,Marcel Dekker之“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，第1卷”，N.Y.,N.Y.,1980(ISBN 0-8247-6918-X)。
用於上述各種投藥類型的前述調配物可調配成速釋型及/或調釋型。調釋型調配物包括延遲釋放型、持續釋放型、脈衝釋放型、受控釋放型、靶向釋放型及程控釋放型。
適用於本發明之目的的調釋型調配物描述於美國專利第6,106,864號中。其他適合釋放技術(諸如高能分散液及滲透及包衣顆粒)之詳情見於Verma等人，Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14(2001)。使用口嚼錠達成控制型釋放描述於WO 00/35298中。
非經腸投藥
本發明之化合物及鹽可直接投與血流、肌肉或內部器官中。適 用於非經腸投藥之方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內及皮下。適用於非經腸投藥之裝置包括針(包括微針)注射器、無針注射器及輸注技術。
非經腸調配物典型地為水溶液，其可含有賦形劑，諸如鹽、碳水化合物及緩衝劑(較佳緩衝至pH為3至9)，但在一些應用中，非經腸調配物更適合調配為無菌非水性溶液或待與適合媒劑(諸如無菌無熱原質水)結合使用的乾燥形式。
在無菌條件下製備非經腸調配物(例如藉由凍乾來製備)來可使用熟習此項技術者熟知之標準醫藥技術來容易地實現。
用於製備非經腸溶液之式(I)化合物及鹽的溶解性可藉由使用適當調配物技術(諸如合併增溶劑)來增加。
用於非經腸投藥之調配物可調配成速釋型及/或調釋型。因此，本發明之化合物及鹽可調配為固體、半固體或搖溶性液體以作為植入式儲槽形式投與，從而提供活性化合物之調節釋放。此等調配物之實例包括經藥物塗佈之血管內支架。
局部投藥
本發明化合物及鹽亦可局部投與皮膚或黏膜，亦即經真皮(dermally)或經皮(transdermally)。用於此目的之典型調配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、敷粉、敷料、發泡體、薄膜、皮膚貼片、糯米紙囊劑、植入物、海綿體、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用脂質體。典型載劑包括醇、水、礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可合併穿透增強劑[參見例如Finnin及Morgan,J Pharm Sci,88(10),955-958(October 1999).]。局部投藥之其他方式包括藉由電穿孔、離子導入療法、超音波藥物透入療法、超音波電滲法及微針或無針(例如PowderjectTM、BiojectTM等)注射來遞送。
吸入/鼻內投藥
本發明之化合物及鹽亦可自鼻內或藉由吸入來投與，其典型地以乾粉形式(單獨；呈混合物形式，例如呈與乳糖之乾燥摻合物形式；或呈混合組分顆粒形式，例如與磷脂(諸如磷脂醯膽鹼)混合)自乾粉吸入器投與；或在使用或不使用適合推進劑(諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)的情況下，以氣溶膠噴霧形式自加壓容器、泵浦、噴霧器、霧化器(較佳為使用電流體動力學產生細霧之霧化器)或氣霧器投與。對於鼻內使用而言，粉末可包含生物黏著劑，例如聚葡萄胺糖或環糊精。
加壓容器、泵浦、噴霧器、霧化器或氣霧器可含有本發明化合物或鹽的溶液或懸浮液，該溶液或懸浮液包含例如乙醇、乙醇水溶液或適用於分散、溶解或延長活性物質釋放的替代劑、作為溶劑之推進劑及視情況選用之界面活性劑(諸如脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸)。
在於乾粉或懸浮液調配物中使用之前，藥品經微米尺寸化至適於藉由吸入來遞送之尺寸(典型地小於5微米)。此可藉由任何適當粉碎方法來達成，諸如螺旋形噴射研磨、流化床噴射研磨、形成奈米粒子之超臨界流體加工、高壓均質化或噴霧乾燥。
用於吸入器或吹入器中的膠囊(由例如明膠或HPMC製得)、泡殼及藥筒可經調配而含有本發明之化合物或鹽、適合粉末基劑(諸如乳糖或澱粉)及效能調節劑(諸如l-白胺酸、甘露糖醇或硬脂酸鎂)之粉末混合物。乳糖可為無水乳糖或呈單水合物形式，較佳為後者。其他適合賦形劑包括聚葡萄糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
適用於使用電流體動力學來產生細霧之霧化器的溶液調配物可含有每次致動時1μg至20mg的本發明化合物或鹽，且致動體積可為1 μL至100μL不等。典型調配物可包含式(I)化合物或其鹽、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉。可代替丙二醇使用之替代溶劑包括甘油及聚乙二醇。
可將適合調味劑(諸如薄荷腦及左薄荷腦)或甜味劑(諸如糖精或糖精鈉)添加至預期用於吸入/鼻內投藥的本發明之彼等調配物中。
用於吸入/鼻內投藥的調配物可使用例如聚(DL-乳酸-共-乙醇酸)(PGLA)調配為速釋型及/或調釋型。調釋型調配物包括延遲釋放型、持續釋放型、脈衝釋放型、受控釋放型、靶向釋放型及程控釋放型。
在乾粉吸入器及氣溶膠之情況下，劑量單位係由預填充膠囊、泡殼或囊袋決定，或由利用重力方式饋入給藥室的系統決定。根據本發明之單位典型地經配置以投與含有1μg至5000μg化合物或鹽的定量劑量或「泡夫(puff)」。總日劑量典型地將在1μg至20mg之範圍內，其可以單次劑量投與，或更通常在整日中以分次劑量投與。
直腸/陰道內投藥
本發明之化合物及鹽可經直腸或陰道投與，例如以栓劑、子宮托或灌腸形式投與。可可脂為傳統栓劑基質，但適當時可使用各種熟知替代物。
眼部及耳部投藥
本發明之化合物及鹽亦可直接投與眼睛或耳朵，典型地以等張、pH值經調節之無菌生理鹽水中的微米尺寸化懸浮液或溶液滴劑形式投與。適合於眼部及耳部投與之其他調配物包括軟膏、可生物降解(例如可吸收凝膠海綿體、膠原蛋白)及不可生物降解(亦即聚矽氧)植入物、糯米紙囊劑、鏡片及微粒或囊泡系統，諸如非離子表面活性劑囊泡(niosomes)或脂質體。諸如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖 維素)或雜多醣聚合物(例如結冷膠)之聚合物可與諸如苯紮氯銨(benzalkonium chloride)之防腐劑一起併入。此類調配物亦可藉由離子導入療法遞送。
其他技術
本發明之化合物及鹽可與可溶性巨分子實體組合，諸如環糊精及其適合衍生物或含聚乙二醇的聚合物，以便改良其溶解性、溶解速率、遮味性、生物可用性及/或穩定性用於任一種前述投藥方式。
舉例而言，發現藥物-環糊精複合物一般適用於大部分劑型及投藥途徑。可使用包含式複合物及非包含式複合物。作為與藥物直接複合之替代方案，環糊精可用作輔助添加劑，亦即用作載劑、稀釋劑或增溶劑。最常用於此等目的者為α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精，其實例可見於國際專利申請案第WO 91/11172號、第WO 94/02518號及第WO 98/55148號中。
投與人類患者時，本發明之化合物及鹽的總日劑量典型地在0.1mg至200mg範圍內(此當然視投藥方式而定)，較佳在1mg至100mg範圍內且更佳在1mg至50mg範圍內。總日劑量可以單次或分次劑量投與。
此等劑量係基於體重為約65kg至70kg之普通人類個體。醫師將能容易地確定體重超出此範圍之個體(諸如嬰兒及老人)的劑量。
用於上述治療性用途時，所投劑量當然將根據所用化合物或使用、投藥方式、所需療法及指定病症而變化。式(I)化合物/鹽/溶劑合物(活性成分)之總日劑量通常將在1毫克至1公克範圍內，較佳在1mg至250mg範圍內，更佳在10mg至100mg範圍內。總日劑量可以單次或分次劑量投與。本發明亦涵蓋持續釋放型組合物。
醫藥組合物可呈例如適於非經腸注射之無菌溶液、懸浮液或乳液形式、適於局部投藥之軟膏或乳膏形式或適於直腸投藥之栓劑形 式。醫藥組合物可呈適於單次投與精確劑量之單位劑型。醫藥組合物將包括習知醫藥載劑或賦形劑及作為活性成分的本發明化合物。此外，其可包括其他醫學或醫藥劑、載劑、佐劑等。
例示性非經腸投藥形式包括活性化合物於無菌水溶液(例如丙二醇或右旋糖水溶液)中之溶液或懸浮液。必要時，此類劑型可經適當緩衝。
適合的醫藥載劑包括惰性稀釋劑或填充劑、水及各種有機溶劑。必要時，醫藥組合物可含有其他成分，諸如調味劑、黏合劑、賦形劑及其類似物。因此，對經口投藥而言，含有各種賦形劑(諸如檸檬酸)之錠劑可與各種崩解劑(諸如澱粉、海藻酸及某些複雜矽酸鹽)以及黏合劑(諸如蔗糖、明膠及阿拉伯膠)一起使用。另外，潤滑劑(諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石)常適用於製錠之目的。類似類型之固體組合物亦可以軟及硬填充明膠膠囊形式使用。其較佳材料包括乳糖及高分子量聚乙二醇。當需要經口投與水性懸浮液或酏劑時，可將其中活性化合物與各種甜味劑或調味劑、著色物或染料及必要時之乳化劑或懸浮劑以及與稀釋劑(諸如水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合)合併在一起。
可調整給藥方案以提供最佳所要反應。舉例而言，可投與單一藥團，可隨時間投與若干分次劑量，或可依治療情況之緊急性所指示按比例減少或增加劑量。就易投藥性及劑量之均一性而言，將非經腸組合物調配成單位劑型尤其有利。如本文所使用，單位劑型係指適合以單位劑量用於待治療之哺乳動物個體的實體不連續單元；各單元均含有經計算可產生所需治療效果的預定量之活性化合物與所需醫藥學載劑。本發明之單位劑型之規格係由下列情況指定且直接取決於下列情況：(a)化學治療劑之獨特特徵及待達成之特定治療或預防作用，及(b)混合用於治療個體敏感性之此類活性化合物之技術中的固有限 制。
因此，熟習此項技術者會瞭解，基於本文提供之揭示內容，根據治療技術中熟知之方法調整劑量及給藥方案。亦即，可容易確定最大可耐受劑量，且亦可確定向患者提供可偵測治療益處之有效量，亦可確定投與各藥劑的暫時需要以向患者提供可偵測的治療益處。因此，儘管本文中舉例說明某些劑量及投藥方案，但此等實例決不限制在實施本發明時可向患者提供之劑量及投藥方案。
應注意，劑量值可隨待緩解之病狀的類型及嚴重程度而變化，且可包括單次或多次劑量。此外應瞭解，對任何特定個體而言，特定劑量方案應根據個體需要及投與組合物或監督組合物投與的人員的專業判斷而隨時間調整，且本文所闡述之劑量範圍僅為例示性的，且不意欲限制所主張之組合物的範疇或實務。舉例而言，可基於藥物動力學或藥效學參數來調整劑量，該等參數可包括臨床效應，諸如毒性效應及/或實驗值。因此，本發明涵蓋如熟習此項技術者所確定之患者內劑量遞增。確定投與化學治療劑之適當劑量及方案在相關技術中已熟知，且一旦提供本文所揭示之教示內容，則熟習此項技術者會瞭解其涵蓋於此教示內容中。
本發明之醫藥組合物可以散裝、單一單位劑量或複數個單一單位劑量製備、包裝或出售。如本文所用，「單位劑量」為包含預定量之活性成分之醫藥組合物的不連續量。活性成分之量通常等於將向個體投與之活性成分之劑量或此劑量之適宜部分，諸如此劑量之一半或三分之一。
非經腸給藥時，此宜製備為溶液或乾粉，乾粉需要藥劑師、從醫者或患者進行溶解。其可提供於瓶或無菌注射器中。舉例而言，其可以粉末形式提供於多隔室注射器中(以有助於長期穩定性及儲存)，該注射器允許在臨投藥前將乾粉與溶劑混合。可使用允許經由單一裝 置投與多個劑量的注射器。
本發明之醫藥組合物中之活性成分、醫藥學上可接受之載劑及任何其他成分的相對量將根據所治療之個體的身分、體型及狀況而變化且進一步根據組合物的投與途徑而變化。舉例而言，組合物可包含0.1%與100%(w/w)之間的活性成分。
除活性成分之外，本發明之醫藥組合物可進一步包含一或多種其他醫藥活性劑。
本發明之醫藥組合物之控制釋放型或持續釋放型調配物可使用習知技術製得。
如本文所用，醫藥組合物之「非經腸投藥」包括以個體組織之實體性突破為特徵的任何投藥途徑及醫藥組合物經由組織中之裂口投與。非經腸投藥因此包括(但不限於)藉由注射組合物、藉由手術切口施加組合物、藉由組織貫穿性非手術傷口施加組合物及其類似方式來投與醫藥組合物。詳言之，非經腸投藥預期包括(但不限於)皮下、腹膜內、肌內、胸骨內注射及腎透析輸注技術。
適於非經腸投與之醫藥組合物調配物包含活性成分與醫藥學上可接受之載劑(諸如無菌水或無菌等張生理鹽水)之組合。此等調配物可呈適於快速注射投藥或連續投藥的形式製備、封裝或出售。可注射調配物可呈單位劑型製備、封裝或出售，諸如存於含有防腐劑的安瓿或多劑量容器中。用於非經腸投與的調配物包括(但不限於)存於油性或水性媒劑中的懸浮液、溶液、乳液；糊劑；及可植入持續釋放型或可生物降解型調配物，如下文所論述。此等調配物可進一步包含一或多種其他成分，包括(但不限於)懸浮劑、穩定劑或分散劑。在用於非經腸投與之調配物的一個實施例中，活性成分係呈乾燥(亦即粉末或顆粒)形式提供，以便在用適合媒劑(例如無菌無熱原質水)復原之後，非經腸投與該經復原之組合物。
本發明之組合物可藉由此項技術中已知之多種方法投與。投藥途徑及/或方式根據所需結果來變化。活性化合物可利用保護化合物以免快速釋放之載劑製備，諸如控制釋放型調配物，包括植入物、經皮貼劑及微膠囊化遞送系統。可使用可生物降解、生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯及聚乳酸。製備此等調配物的多種方法描述於例如Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems,J.R.Robinson編，Marcel Dekker,Inc.,New York,(1978)。醫藥組合物較佳在GMP條件下製造。
醫藥組合物可呈無菌可注射水性或油性懸浮液或溶液形式製備、封裝或出售。此懸浮液或溶液可根據已知技術調配，且除活性成分之外，亦可包含其他成分，諸如本文所述之分散劑、濕潤劑或懸浮劑。此等無菌可注射調配物可使用非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑(諸如水或1,3-丁烷二醇)製備。其他可接受稀釋劑及溶劑包括(但不限於)林格氏溶液(Ringer's solution)、等張氯化鈉溶液，及不揮發性油，諸如合成單酸或二酸甘油酯。適用的其他非經腸可投與調配物包括包含呈微晶形式、存於脂質體製劑中或作為可生物降解聚合物系統之組分之活性成分的調配物。用於持續釋放或植入的組合物可包含醫藥學上可接受之聚合物或疏水性物質，諸如乳液、離子交換樹脂、微溶性聚合物或微溶性鹽。
各活性成分之精確投與劑量將根據多種因素而變化，包括(但不限於)動物類型及所治療之疾病病況之類型、動物年齡及投藥途徑。
以下非限制性製備及實例說明本發明之化合物及鹽之製備。在下述實例及製備中，及在前述流程中，可提及以下縮寫、定義及分析程序。亦使用此項技術中常見的其他縮寫。已使用標準IUPAC命名法。
AcOH為乙酸； AIBN為偶氮二異丁腈；aq為水溶液；Bn為苯甲基；Boc為第三丁氧基羰基；br為寬；tBu為第三丁基；℃為攝氏度(degrees celcius)；卡塔辛A為二(1-金剛烷基)-正丁基膦；CDCl3為氘化氯仿；Cs2CO3為碳酸銫；CsF為氟化銫；δ為化學位移；d為雙重峰；DCM為二氯甲烷；DIPEA為N-乙基二異丙胺、N,N-二異丙基乙胺；DMF為N,N-二甲基甲醯胺；DMSO為二甲亞碸；EDC=N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及HOBt=水合1-羥基苯并三唑為醯胺偶合試劑
EtOAc為乙酸乙酯；EtOH為乙醇；Et3N為三乙胺；g為公克；HATU為六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物；HCl為鹽酸； HCO2H為甲酸；HPLC為高壓液相層析；H2O為水；H2O2為過氧化氫；IMS為工業級甲基化酒精；[Ir(COD)OMe]2為(1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)二聚物
K2CO3為碳酸鉀；KHSO4為硫酸氫鉀；KOAc為乙酸鉀L為公升；LCMS為液相層析-質譜(Rt=滯留時間)；LiOH為氫氧化鋰；m為多重峰；M為莫耳濃度；MeCN為乙腈；MeOH為甲醇；mg為毫克；MgSO4為硫酸鎂；MHz為兆赫茲；min為分鐘；mL為毫升；mmol為毫莫耳；mol為莫耳；MS m/z為質譜峰值；NaCN為氰化鈉；Na2CO3為碳酸鈉； NaOH為氫氧化鈉；NBS為N-溴丁二醯亞胺；NH3為氨；NH4Cl為氯化銨；NH4HCO3為碳酸氫銨；NH4OH為氫氧化銨；NMR為核磁共振；Pd/C為鈀/碳；Pd(dppf)Cl2為1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)；Pd(OAc)2為乙酸鈀；Pd(PPh3)4為肆(三苯基膦)鈀；pH為氫離子濃度；ppm為百萬分率；q為四重峰；Rt為滯留時間；s為單峰；SCX為強陽離子交換；t為三重峰；T3P為丙基膦酸酐TBAF為氟化第三丁基銨；TBME為第三丁基二甲醚；TEA為三乙胺；TFA為三氟乙酸；THF為四氫呋喃；TPTU為四氟硼酸2-(2-吡啶酮-1-基)-1,1,3,3-四甲，醯胺偶合劑； μL為微升，且μmol為微莫耳濃度。
1H及19F核磁共振(NMR)譜在所有情況下均與所提出的結構一致。特徵化學位移(δ)係使用以下主要峰值名稱之習知縮寫、以相對於四甲基矽烷(1H-NMR)低場之百萬分率及相對於三氯氟甲烷(19F NMR)高場之百萬分率明示：例如s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬。以下縮寫用於常見溶劑：CDCl3，氘代氯仿；d6-DMSO，氘代二甲亞碸；及CD3OD，氘代甲醇。適當時，可記錄互變異構體的NMR資料；且一些可交換質子可能不可見。
使用電噴霧電離(ESI)或大氣壓化學電離(APCI)記錄質譜MS(m/z)。
適當時且除非另有說明，否則所提供的m/z資料係針對同位素19F、35Cl、79Br及127I。
在已使用製備型TLC或矽膠層析的情況下，熟習此項技術者可選擇溶劑之任何組合以純化所需化合物。
在已使用SCX-2管柱的情況下，溶離劑條件為MeOH，隨後為含有7N NH3之MeOH。
在已使用逆相管柱層析的情況下，使用Biotage SNAP KP-C18二氧化矽濾芯，使用酸性或鹼性條件：酸性條件：0與100%乙腈(具有0.1%甲酸)/水(具有0.1%甲酸)之間。
鹼性條件：0與100%乙腈(具有0.1%氨)/水(具有0.1%氨，使用33%氨水)之間。
在已使用製備型HPLC的情況下，使用以下方法之一：使用酸的製備型HPLC： 管柱：Gemini 5u C18 110A 100*21.2mm 5微米
移動相A：水
移動相B：乙腈
調節劑：0.1%甲酸
室溫；10分鐘運作時間；初始：95% A、5% B，7分鐘時變為5% A及95% B，保持時間2分鐘，接著在9.1分鐘變回至95% A、5% B。流速18mL/min。
偵測器
ELSD=Polymer labs PL-ELS 2100
UV=Waters 2487偵測器，225及255nm
質譜儀=Waters ZQ，使用電噴霧電離
使用鹼的製備型HPLC：管柱：Gemini 5u C18 110A 100*21.2mm 5微米
移動相A：水
移動相B：乙腈
調節劑：0.1%二乙胺
室溫；10分鐘運作時間；初始：95% A、5% B，7分鐘時變為5% A及95% B，保持時間2分鐘，接著在9.1分鐘變回至95% A、5% B。流速18mL/min。
偵測器
ELSD=Polymer labs PL-ELS 2100
UV=Waters 2487偵測器，225及255nm
質譜儀=Waters ZQ，使用電噴霧電離
製備型HPLC之後，使用以下分析條件：酸性分析條件：管柱：Gemini 3u C18 110A 50*4.6mm 3微米
移動相A：水
移動相B：乙腈
調節劑：0.1%甲酸
室溫；5分鐘運作時間；初始：95% A、5% B，3分鐘時變為5% A及95% B，保持時間1分鐘，接著在4.1分鐘變回至95% A、5% B。流速1.5mL/min。
偵測器
ELSD=Polymer labs PL-ELS 2100
UV=Waters 2487偵測器，225及255nm
質譜儀=Waters ZQ，使用電噴霧電離
鹼性分析條件：
管柱：Gemini 3u C18 110A 50*4.6mm 3微米
移動相A：水
移動相B：乙腈
調節劑：0.1%氨
室溫；5分鐘運作時間；初始：95% A、5% B，3分鐘時變為5% A及95% B，保持時間1分鐘，接著在4.1分鐘變回至95% A、5% B。流速1.5mL/min。
偵測器
ELSD=Polymer labs PL-ELS 2100
UV=Waters 2487偵測器，225及255nm
在使用LCMS的情況下，具有分析性管柱XBridge C18 5um 4.6x50mm的LCMS Agilent 1100結合以下四種條件之一、在25℃使用：系統1條件：移動相A1：0.05%甲酸/水
移動相B1：0.05%甲酸/乙腈
系統2條件： 移動相A2：10mmol甲酸銨/水
移動相B2：乙腈
系統3條件： 移動相A：水
移動相B：乙腈
移動相C：10mmol甲酸銨/水
移動相D：0.05%甲酸/乙腈
系統4條件： 移動相A：水
移動相B：乙腈
移動相C：10mmol甲酸銨/水
移動相D：0.05%甲酸/乙腈
公用程式之分析方法：
實例1 N-((1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-5-(2,4-二氯-5-(5-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
在氮氣下，將5-(2,4-二氯-5-(5-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸(實例102，100mg，0.212mmol)、(1H-1,2,3-三唑-5-基)甲胺鹽酸鹽(43mg，0.32mmol)及HATU(121mg，0.32mmol)溶解於二甲基甲醯胺(5mL)中。逐滴添加三乙胺(0.12mL，0.85mmol)且反應物在室溫下攪拌1小時。真空濃縮反應物。殘餘物分配於乙酸乙酯(50mL)與水(50mL)之間，收集有機層，經硫酸鎂乾燥且真空濃縮。殘餘物用95：5：0.5二氯甲烷：甲醇：氨溶離、藉由矽膠管柱層析來純化純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(48mg，42%)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 4.66-4.70(s,2H),7.02-7.05(s,1H),7.44-7.55(m,3H),7.57-7.60(m,1H),7.60-7.63(m,1H),7.65-7.68(s,1H),7.71-7.73(s,1H),7.73-7.77(m,3H),8.58-8.61(s,1H)。
LCMS Rt=2.76分鐘 MS m/z 551[M+H]+
實例2 5-(2,4-二氯-5-(5-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-N-(2-羥基乙基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
在氮氣下，將5-(2,4-二氯-5-(5-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸(實例102，100mg，0.212mmol)、乙醇胺(0.2mL，0.32mmol)及HATU(121mg，0.32mmol)溶解於二甲基甲醯胺(5mL)中。添加三乙胺(0.12mL，0.85mmol)且反應物在室溫下攪拌1小時。真空濃縮反應物。殘餘物分配於乙酸乙酯(50mL)與水(30mL)之間，收集有機層，經硫酸鎂乾燥且真空濃縮。殘餘物用95：5：0.5二氯甲烷：甲醇：氨溶離、藉由矽膠管柱層析來純化純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(79mg，73%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 3.27-3.34(m,2H),3.45-3.51(q,2H),4.70-4.73(t,1H),6.88-6.91(s,1H),7.43-7.48(m,1H),7.48-7.55(m,2H),7.56-7.61(m,2H),7.70-7.73(s,1H),7.76-7.81(m,1H),7.86-7.88(s,1H),7.86-7.93(m,1H),8.10-8.15(m,1H),8.72-8.75(d,1H),10.79-10.81(s,1H)。
LCMS Rt=2.72分鐘 MS m/z 514[M+H]+
實例3 5-(2-氯-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
向HATU(0.3mmol，113mg)及5-(2-氯-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸(實例105，0.23mmol，100mg)於DMF(0.9mL)中之溶液中添加DIPEA(1.10mmol，0.191mL)。在室溫下攪拌溶液15分鐘。3-添加甲基-1H-吡唑-4-胺(0.23mmol，100mg)且在室溫下攪拌反應物18小時。反應物用EtOAc(20mL)稀釋，用 NaHCO3(20mL)、10%檸檬酸水溶液(20mL)及鹽水(20mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。使用逆相管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(35mg，29%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 3.28(br s,3H),7.02(s,1H),7.46-7.58(m,5H),7.65-7.69(m,3H),7.87-7.92(m,1H),8.02(s,1H),8.03(s,1H),8.58(d,1H),9.48-9.54(br d,1H),10.84(s,1H),12.32-12.42(br d,1H)。
LCMS Rt=2.66分鐘 MS m/z 516[M+H]+
實例4 N-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-(2-氯-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
向5-(2-氯-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸(實例105，200mg，0.458mmol)、(1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺(74mg，0.549mmol)及N,N-二異丙基乙胺(406μL，2.29mmol)於二氯甲烷(3mL)及N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之溶液中添加HATU(261mg，0.687mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時。再添加HATU(87mg，0.229mmol)且繼續反應3小時。反應溶液分配於水(10mL)與乙酸乙酯(10mL)之間。水層進一步用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，且合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥且真空濃縮。殘餘物如下加以純化，經由SCX-2管柱，使用MeOH、隨後7N NH3/MeOH溶離，隨後用1%NH3(aq)及8%MeOH/DCM溶離進行矽膠管柱層析，得到呈白色固體狀之標題化合物(51mg，21%)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 4.69(s,2H),7.05(s,1H),7.47(m,2H),7.54(t,2H),7.62(m,3H),7.73(m,2H),8.05(m,2H),8.51(d,1H)。
LCMS Rt=2.45分鐘 MS m/z 517[M+H]+
實例5 5-{[2-氯-4-氟-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯基]胺基}-N-[(2S)-2-羥丙基]-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
向5-(2-氯-4-氟-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸(實例110，100mg，0.22mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加DIPEA(0.23mL，1.32mmol)及六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲(92mg，0.26mmol)。在室溫下攪拌反應物10分鐘，隨後添加(S)-1-胺基丙-2-醇(20mg，0.22mmol)且繼續反應18小時。反應物用EtOAc(50mL)稀釋且用水(3×5mL)及鹽水(25mL)萃取。收集有機層，經無水Na2SO4乾燥，隨後真空濃縮。用0-80% MeCN/水溶離、使用逆相管柱層析純化殘餘物，得到標題化合物(18mg，16%)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.20(d,3H),3.35(m,1H),3.45(m,1H),3.95(m,1H),7.05(m,1H),7.40-7.70(m,7H),7.80(m,2H),8.60(m,1H)。
LCMS Rt=2.61分鐘 MS m/z 512[M+H]+
如下文所述，使用適當酸及胺，根據針對實例1至5所述的方法製備以下實例。粗殘餘物如上所述或根據下述純化方法純化：
純化方法A：矽膠管柱層析，用70%EtOAc/庚烷溶離。
純化方法B：逆相管柱層析，使用3-50% MeCN/含有0.1%氨的水。
純化方法C：矽膠管柱層析，用50% EtOAc/庚烷至10% MeOH/EtOAc溶離，且必要時，隨後經由SCX-2管柱、使用MeOH、隨後7N NH3/MeOH溶離，或用MeOH濕磨。
純化方法D：製備型HPLC且必要時，隨後用10%氨/MeOH/DCM溶離來進行矽膠管柱層析。
純化方法E：使用5%至95% MeCN(具有0.1%甲酸)/水(具有0.1%甲酸)進行逆相管柱層析。
純化方法F：用99：1：0.1至92：8：0.8 DCM：MeOH：NH3溶離來進行矽膠管柱層析。
純化方法G：自1：1 DCM：庚烷中再結晶。
純化方法H：用MeCN或MeOH濕磨。
實例45 5-(2,4-二氯-5-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
向5-(2,4-二氯-5-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸(實例111，210mg，0.46mmol)、3-甲基-1H-吡唑-4-胺(68mg，0.69mmol)及DIPEA(0.32mL，1.85mmol)於無水DMF(4mL)中之溶液中添加六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物(264mg，0.69mmol)。反應物在氮氣下、在室溫下攪拌1小時。 反應物分配於EtOAc(20mL)與水(20mL)之間。收集有機層，用鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物如下加以純化：經由SCX-2管柱、使用MeOH、隨後7N氨/MeOH進行溶離，隨後用EtOAc、隨後10% MeOH/DCM溶離、使用矽膠管柱層析加以純化，得到標題化合物(170mg，69%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 2.24(s,3H),7.32(br s,1H),7.38(m,1H),7.45-7.58(m,6H),7.79(d,1H),7.83(m,1H),7.95(s,1H),8.04(s,1H),8.30(br s,1H),8.71(d,1H),9.31(br s,1H)。
LCMS Rt=2.72分鐘 MS m/z 532[M+H]+
實例46 N-((1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(2,4-二氯-5-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
向5-(2,4-二氯-5-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸(實例111，200mg，0.44mmol)於DMF中之溶液中添加DIPEA(0.46mL，2.65mmol)及六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲(201mg，0.53mmol)。反應物在室溫下攪拌10分鐘，隨後添加(1H-吡唑-4-基)甲胺鹽酸鹽(64mg，0.49mmol)。在室溫下攪拌反應物18小時。反應混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋且用水(3×5mL)及鹽水(25mL)萃取。收集有機層，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。用2% MeOH/DCM溶離、使用矽膠管柱層析純化殘餘物，得到標題化合物(68mg，29%)。
1H NMR(400MHzDMSO-d6)：δ ppm 4.30(d,2H),6.90(s,1H),7.42-7.52(m,5H),7.57-7.59(m,3H),7.68-7.72(m,2H),7.86(s,1H), 7.92-7.96(m,1H),8.57(t,1H),8.72(d,1H),10.79(s,1H),12.60(s,1H)。
LCMS Rt=2.65分鐘 MS m/z 532[M+H]+
實例47 5-(2,4-二氯-5-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
向5-(2,4-二氯-5-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸(實例111，150mg，0.33mmol)及1-胺基-2-甲基丙-2-醇(50mg，0.66mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加DIPEA(0.11mL，0.66mmol，2當量)及HATU(188mg，0.50mmol)。在室溫下攪拌反應物18小時。反應物分配於碳酸鈉飽和水溶液(50mL)與EtOAc(50mL)之間。收集有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且真空濃縮。用乙腈濕磨殘餘物，得到標題化合物(63mg，36%)。
1H NMR(400MHz DMSO-d6)：δ ppm 1.10(s,6H),3.25(d,2H),4.64(s,1H),6.94(s,1H),7.45-7.96(m,10H),8.74(d,1H),10.83(s,1H)。
LCMS Rt=2.73分鐘 MS m/z 524[M+H]+
實例48 N-(2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)-3-(2-氯-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-5-甲醯胺
向5-(2-氯-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸(實例105，250mg，0.57mmol)及二異丙基乙胺(350μL，2.0mmol))於二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加2-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙胺及2-(2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)乙胺及2-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)乙胺之混合物(製備65，210mg，0.84mmol)。攪拌混合物5分鐘，隨後添加HATU(220mg，0.57mmol)。在室溫下攪拌反應物18小時且真空濃縮。殘餘物分配於EtOAc(80mL)與具有氯化鈉飽和水溶液(10mL)的稀碳酸氫鈉水溶液(80mL)之間。收集有機層，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物溶解於DCM(20mL)中且在攪拌下、在室溫下用TFA(20mL)處理18小時。真空濃縮之後，將殘餘物分配於具有MeOH(4mL)的DCM(80mL)與稀碳酸氫鈉水溶液(50mL)之間。收集有機層，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物用95：5：0.5至90：10：1 DCM：MeOH：NH3溶離、隨後溶解於熱MeCN(15mL)中、使用矽膠管柱層析來純化。冷卻溶液且傾析，得到殘餘物，與甲苯及水共沸，得到標題化合物(31mg，定量)。
1H NMR(400MHz DMSO-d6)：δ ppm 2.90(m,2H),3.51(m,2H),6.91(m,1H),7.47-7.70(m,9H),7.85-7.93(m,1H),8.01(m,2H),8.38-8.50(m,1H),8.58(s,1H),10.80(s,1H)。
LCMS Rt=2.45分鐘 MS m/z 531[M+H]+
實例49 N-(2-胺基乙基)-5-(2-氯-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
使用5-(2-氯-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸(實例105)及(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯，根據針對實例3所述的方法製備標題化合物。將殘餘物溶解於DCM(10mL)中且在室溫下、在攪拌下用含有4M HCl之二噁烷(5mL)處理4小時。真空濃縮反應物且經由SCX-2管柱、使用MeOH、隨後7N NH3/MeOH進行溶離，隨後用5-95% MeCN(具有0.1% NH3)/水(具有0.1% NH3)溶離來進行逆相層析，隨後用1-5% 7N NH3/MeOH/DCM溶離來進行矽膠管柱層析，且最後用TBME濕磨。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 2.89(t,2H),3.50(t,2H),7.03(s,1H),7.45-7.75(m,9H),8.00(m,2H),8.50(m,1H)。
LCMS Rt=2.37分鐘 MS m/z 479[M+H]+
實例50 外消旋-5-(2-氯-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-N-(4,4-二氟吡咯啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
使用5-(2-氯-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸(實例105)及外消旋4-(胺甲基)-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，根據針對實例49所述的方法製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 3.01(dd,1H),3.19(dd,1H),3.33(m,1H),3.46(dd,1H),4.75(m,1H),7.07(s,1H),7.45-7.66(m,7H),7.73(m,1H),8.04(m,2H),8.52(d,1H).
MS m/z 541[M+H]+
實例51 N-(2-胺基乙基)-5-(2,4-二氯-5-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡 唑-3-甲醯胺
使用5-(2,4-二氯-5-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸(實例111)及(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯，根據針對實例49所述的方法製備標題化合物。
1H NMR(400MHz DMSO-d6)：δ ppm 2.98(m,2H),3.50(m,2H),6.94(s,1H),7.48-7.60(m,6H),7.71(m,2H),7.89(br m,1H),7.99(m,1H),8.50(t,1H),8.74(s,1H),10.87(s,1H)。
MS m/z 495[M+H]+
實例52 (R)-5-(2-氯-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-N-(嗎啉-2-基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
使用5-(2-氯-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸(實例105)及(S)-(4-苯甲基嗎啉-2-基)甲胺，根據針對實例3所述的方法製備標題化合物。將殘餘物溶解於DCM中且用氯甲酸1-氯乙酯(37.2μL，0.192mmol)處理且在室溫下攪拌4小時。真空濃縮反應物，添加甲醇(4mL)且所得溶液在65℃攪拌2小時。真空濃縮反應物，且殘餘物藉由溶離、經由SCX濾芯加以純化，隨後用2% NH3(aq)及8%丙-2-醇/二氯甲烷溶離來進行矽膠管柱層析。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 2.57(dd,1H),2.78(m,2H),2.93(dd,1H),3.39(dd,1H),3.48(dd,1H),3.57-3.70(m,2H),3.87(m, 1H),7.02(s,1H),7.49(m,2H),7.55(m,2H),7.62(m,3H),7.73(m,1H),8.04(m,2H),8.52(m,1H)。
MS m/z 535[M+H]+
實例53 (S)-5-(2-氯-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-N-(嗎啉-2-基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
使用5-(2-氯-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸(實例105)及(R)-(4-苯甲基嗎啉-2-基)甲胺，根據針對實例52所述的方法製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 2.56(dd,1H),2.77(m,2H),2.92(dd,1H),3.39(dd,1H),3.48(dd,1H),3.57-3.69(m,2H),3.87(m,1H),7.03(s,1H),7.49(m,2H),7.55(m,2H),7.62(m,3H),7.74(m,1H),8.04(m,2H),8.52(m,1H)。
MS m/z 535[M+H]+
實例54 5-(2-氯-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-N-(2-羥基乙基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
5-(2-氯-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(實例113，40mg，0.09mmol)、乙醇胺(15.7mg，0.26mmol)及N,N-二異丙基乙胺(33.3mg，0.26mmol)於甲醇(1mL)中、在密封小 瓶中、在50℃加熱17小時。冷卻反應物且用3-50% MeCN/具有0.1%氨的水溶離、使用逆相管柱層析加以純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(18mg，44%)。
1H NMR(400MHz DMSO-d6)：δ ppm 3.28-3.32(m,2H),3.49-3.53(m,2H),4.75(t,1H),6.91(s,1H),7.44-7.70(m,7H),7.85-7.92(m,1H),8.02-8.06(m,2H),8.13-8.18(m,1H),8.59(d,1H),10.80(br s,1H)。
LCMS Rt=2.41分鐘 MS m/z 480[M+H]+
實例55 5-(2,4-二氯-5-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
在ReactivialTM中，向5-(2,4-二氯-5-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(實例125，120mg，0.249mmol)於MeOH(2mL)中之溶液中添加880 NH3(4mL)且在50℃加熱反應物16小時。真空濃縮反應物且所得固體用水洗滌且乾燥，得到標題化合物(68mg，60%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 6.90(s,1H),7.37(m,1H),7.44-7.74(m,9H),7.88(s,1H),7.96(t,1H),8.73(d,1H),10.70(br s,1H)。
LCMS Rt=2.66分鐘 MS m/z 452[M+H]+
如下文所述，使用7N NH3/具有適當酯之MeOH或乙醇胺或3-胺基丙-1-醇，根據針對實例54及55所述的方法製備以下實例。粗殘餘物如上所述或根據下述純化方法之一加以純化：
純化方法A：矽膠管柱層析，用20-100% EtOAc/庚烷溶離。
純化方法B：矽膠管柱層析，用0-5% MeOH/EtOAc溶離，隨後用TBME濕磨。
純化方法C：逆相管柱層析，用水及含有0.1%氨的MeCN溶離。
純化方法D：逆相管柱層析，使用0-100% MeCN/具有0.1%甲酸的水。
純化方法E：製備型HPLC。
實例68 5-(2-氯-4-氟-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
向2-氯-N-(3-氰基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-4-氟-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺(實例98，89mg，0.20mmol)於DMSO(5mL)中之溶液中添加K2CO3(56mg，0.41mmol)，隨後添加H2O2(30%水溶液，926mg，8.17mmol)。在室溫下攪拌反應物3小時。藉由添加水(20mL)來淬滅反應且於EtOAc(2×20mL)中萃取。合併之有機層用水(2×40mL)、鹽水(40mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥且真空濃縮。用5-45% MeCN(具有0.1% HCO2H)/水(具有0.1% HCO2H)溶離、使用逆相管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(70mg，75%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 6.88(s,1H),7.34(s,1H),7.43-7.46(m,1H),7.52(t,2H),7.58-7.65(m,2H),7.76(dd,2H),7.91(m,1H),8.61(d,1H),10.78(br s,1H)。
LCMS Rt=2.54分鐘 MS m/z 454[M+H]+
實例69 5-(2-氯-5-(3-氟-6-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
向2-氯-N-(3-氰基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-氟-6-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺(實例89，200mg，0.43mmol)於DMSO(4mL)中之溶液中添加碳酸鉀(120mg，0.87mmol)，隨後緩慢添加H2O2(1.79mL，17mmol，30% w/w，於水中)，維持內部溫度低於30℃。在室溫下攪拌反應物3小時，隨後經由添加水(15mL)來淬滅。溶液於乙酸乙酯(3×15mL)中萃取，收集有機萃取物，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。使用矽膠管柱層析(用乙酸乙酯0-10% MeOH/EtOAc溶離)、隨後藉由製備型HPLC來純化殘餘物。將殘餘物溶解於DCM(5mL)中且用水(4mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到標題化合物(29mg，14%)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 8.10(br s,2H),7.75-7.43(m,8H),7.02(s,1H),4.60(s,2H),3.50(s,3H)。
LCMS Rt=2.74分鐘 MS m/z 480[M+H]+
實例70 5-(2-氯-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
向2-氯-N-(3-氰基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺(實例90，100mg，0.24mmol)於DMSO(3mL)中之溶液中添加K2CO3(66mg，0.48mmol)及H2O2(30%水溶液，1.5mL)且在室溫下攪 拌反應物18小時。反應物用水(1mL)稀釋，且添加2M HCl水溶液(3mL)，引起白色固體沈澱。過濾固體，用水洗滌且乾燥，得到呈無色固體狀之標題化合物(52.8mg，51%)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 7.04(s,1H),7.45-7.66(m,7H),7.70-7.76(m,1H),8.02-8.06(m,2H),8.50-8.54(m,1H)。
LCMS Rt=4.5分鐘 MS m/z 436[M+H]+
實例71 5-(5-(6-乙醯胺基-3-氟吡啶-2-基)-2-氯苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
向5-(5-(6-胺基-3-氟吡啶-2-基)-2-氯苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺(製備1，23mg，0.05mmol)於乙酸(2mL)中之溶液中添加乙酸酐(0.5mL)且在室溫下攪拌反應物18小時。將反應物傾入水(50mL)中且藉由添加固體碳酸鉀來鹼化。水溶液用乙酸乙酯(50mL)萃取且有機層用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析(用40-60% EtOAc/庚烷溶離)、隨後於TBME中濕磨來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(10mg，40%)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 2.19(s,3H),7.04(s,1H),7.47-7.71(m,7H),8.11-8.15(m,3H)。
LCMS Rt=2.69分鐘 MS m/z 493[M+H]+
實例72 5-(5-(6-乙醯胺基吡啶-2-基)-2-氯苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
向5-(6-乙醯胺基吡啶-2-基)-2-氯-N-(3-氰基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯胺(實例88，100mg，0.22mmol)於二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液中添加碳酸鉀(60mg，0.44mmol)，隨後添加過氧化氫(30% w/w水溶液，441μL，4.4mmol)且在室溫下攪拌反應物2.5小時。添加額外過氧化氫(882μL，8.8mmol)且攪拌反應物1小時。反應物用水(5mL)稀釋，接著用2M鹽酸水溶液中和且於乙酸乙酯(3×10mL)中萃取。合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥且真空濃縮。殘餘物用80%乙酸乙酯/庚烷溶離、藉由矽膠管柱層析來純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(65mg，62%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 2.41(s,3H),6.84(s,1H),7.30-7.64(m,7H),7.82(t,1H),7.99(d,1H),8.09-8.12(m,2H),10.46(s,1H),10.73(s,1H)。
LCMS Rt=2.64分鐘 MS m/z 475[M+H]+
如下文所述，使用適當酸及胺，根據針對實例72所述的方法製備以下實例。粗殘餘物如上所述或根據下述純化方法之一加以純化：
純化方法A：矽膠管柱層析(用50-100%EtOAc/庚烷溶離)，隨後用16% DCM/戊烷濕磨。
純化方法B：反應物用KHSO3飽和水溶液淬滅且用DCM萃取。水層用2M NaOH中和且用DCM萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。用40-100% EtOAc/庚烷、隨後0-1% MeOH/EtOAc溶離、使用矽膠管柱層析純化殘餘物。
純化方法C：製備型HPLC，隨後用DCM或TBME濕磨。
純化方法D：經由SCX-2濾芯，使用MeOH、隨後7N NH3/MeOH溶離。
實例83 5-(2-氯-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-N-環丙基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
向5-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺基)-N-環丙基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺於二噁烷(製備10，0.63mmol，15mL)中之溶液中添加2-溴-3-氟吡啶(58mg，0.33mmol)、Na2CO3(46.6mg，0.44mmol)之水(1mL)溶液及Pd(dppf)Cl2(9mg，0.01mmol)。反應物用氮氣脫氣30分鐘且加熱至110℃維持17小時。冷卻反應物且真空濃縮。殘餘物經由二氧化矽小柱塞、用EtOAc溶離，隨後用3-60% MeCN(含有0.1% NH4OH)/水(含有0.1% NH4OH)溶離來進行逆相管柱層析，得到標題化合物(20mg，19%)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 0.65-0.70(m,2H),0.82-0.88(m,2H),2.83-2.89(m,1H),7.02(s,1H),7.46-7.65(m,7H),7.71-7.77(m,1H),8.04-8.08(m,2H),8.51(d,1H)。
LCMS Rt=2.77分鐘 MS m/z 476[M+H]+
實例84 5-(2-氯-5-(3-氰基吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-N-環丙基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
使用二噁烷中之5-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺基)-N-環丙基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺(製備10)及2-氯菸鹼腈、以碳酸鉀作為鹼，根據針對實例83所述的方法製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 0.66(m,2H),0.80(m,2H),2.85(m,1H),7.02(s,1H),7.46(t,1H),7.52-7.61(m,6H),8.00(m,2H),8.31(d,1H),8.89(d,1H)。
LCMS Rt=2.74分鐘 MS m/z 483[M+H]+
實例85 5-(2-氯-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-(3-羥苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
向1-(3-(苯甲氧基)苯基)-5-(2-氯-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(實例128，220mg，0.385mmol)於甲醇(3mL)中之溶液中添加880氨(7mL)且反應物在ReactivialTM中在60℃加熱18小時。冷卻反應物，真空濃縮且溶解於DCM(5mL)中。將溶液冷卻至0℃且逐滴添加三氯化硼(1M，於DCM中，3.41mL，3.41mmol)。在室溫下攪拌反應物30分鐘，隨後藉由添加甲醇(20mL)來淬滅且攪拌18小時。反應物在與MeOH共沸的情況下真空濃縮。使用製備型HPLC、隨後藉由TBME濕磨來純化殘餘物，得到標題化合物(12mg， 6%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 6.84(dd,1H),6.87(br s,1H),6.96(br s,1H),7.00(d,1H),7.53(m,1H),7.63(br s,1H),7.68(m,1H),7.85-7.90(m,1H),8.02(br s,2H),8.57-8.58(m,1H),9.83(br s,1H),10.74(br s,1H)。
LCMS Rt=2.61分鐘 MS m/z 452[M+H]+
實例86 5-(2-氯-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-N-(2-羥基乙基)-1-(3-羥苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
使用1-(3-(苯甲氧基)苯基)-5-(2-氯-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(實例128)及乙醇胺，根據針對實例85所述的方法製備標題化合物。用0-100% MeCN/具有0.1% NH3的水溶離、使用逆相管柱層析純化殘餘物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 3.52(t,2H),3.72(t,2H),6.90(m,1H),7.03-7.08(m,3H),7.32-7.36(m,1H),7.46-7.50(m,1H),7.62(d,1H),7.71-7.77(m,1H),8.02-8.06(m,1H),8.07(br s,1H),8.52-8.53(m,1H)。
LCMS Rt=2.44分鐘 MS m/z 496[M+H]+
實例87 5-(2-氯-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-N-環丙基-1-(3-羥苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
向1-(3-(苯甲氧基)苯基)-5-(2-氯-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1H-吡唑-3-甲酸(實例104，220mg，0.373mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加環丙胺(26mg，0.448mmol)及DIPEA(241mg，1.87mmol，0.325mL)，隨後添加HATU(213mg，0.560mmol)。在室溫下攪拌反應物30分鐘。反應物用水(70mL)稀釋且用2-MeTHF(50mL)萃取。有機層用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。用20-25% EtOAc/DCM溶離、藉由矽膠管柱層析來純化殘餘物，且將殘餘物溶解於DCM(5mL)中。在0℃添加三氯化硼(1M，於DCM中，1.72mL，1.72mmol)且在此溫度下攪拌反應物40分鐘。藉由添加MeOH(1mL)來淬滅反應物且攪拌20分鐘。真空濃縮反應物且用2-6% MeOH/DCM溶離、使用矽膠管柱層析純化，得到標題化合物(103mg，79%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.57-0.61(m,2H),0.63-0.67(m,2H),2.79-2.86(m,1H),6.83(d,1H),6.87(br s,1H),6.95(t,1H),6.98-7.00(m,1H),7.29(t,1H),7.51-7.55(m,1H),7.66-7.69(m,1H),7.85-7.90(m,1H),8.01-8.02(m,2H),8.26(m,1H),8.56-8.57(m,1H),9.83(br s,1H),10.75(br s,1H)。
LCMS Rt=2.84分鐘 MS m/z 492[M+H]+
實例88 5-(6-乙醯胺基吡啶-2-基)-2-氯-N-(3-氰基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯胺
向2-氯-N-(3-氰基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺(製備7，0.5mmol)於二噁烷(5mL)中之溶液中添加N-(6-溴吡啶-2-基)乙醯胺(118mg，0.55mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(41mg，0.05mmol)、碳酸鈉(183mg，1.72mmol)及水(1mL)。將反應物加熱至100℃維持18小時。將反應物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(10mL)及水(10mL)稀釋。分離各層且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取水相。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物用40%-50%乙酸乙酯/庚烷溶離、藉由矽膠管柱層析來純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(104mg，46%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 2.13(s,3H),7.30(s,1H),7.54-7.71(m,7H),7.91(t,1H),8.08(d,1H),8.18-8.20(m,2H)。
實例89 2-氯-N-(3-氰基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-氟-6-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺
向2-氯-N-(3-氰基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺(製備7，325mg，0.72mmol)、2-氯-3-氟-6-(甲氧基甲基)吡啶(製備52，191mg，1.09mmol)及碳酸鉀(200mg，1.45mmol)於1,4-二噁烷(5mL)及水(1mL)中之脫氣溶液中添加 Pd(PPh3)4(83mg，0.072mmol)且加熱反應物至80℃維持18小時。冷卻反應物且真空濃縮。所得殘餘物分配於EtOAc(15mL)與水(15mL)之間。用EtOAc(2×15mL)萃取水層且合併有機萃取物，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物用1：1 EtOAc/庚烷溶離、使用矽膠管柱層析加以純化，得到標題化合物(250mg，75%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 3.42(s,3H),4.50(s,2H),7.21(s,1H),7.39-7.58(m,8H),8.02(d,1H),8.42(s,1H),8.53(br s,1H)。
MS m/z 462[M+H]+
實例90 2-氯-N-(3-氰基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺
向2-氯-N-(3-氰基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺(製備7，223mg，0.49mmol)於二噁烷(2mL)中之脫氣溶液中添加3-氟-2-碘吡啶(167mg，0.75mmol)、Pd(dppf)Cl2(36mg，0.049mmol)、K2CO3(206mg，1.49mmol)及水(1mL)。反應物在100℃加熱18小時，隨後冷卻且真空濃縮。將殘餘物懸浮於DCM(20mL)中且經由矽藻土墊過濾。濾液用0-80% EtOAc/庚烷溶離、藉由矽膠管柱層析直接純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(100mg，48%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.31-7.38(m,2H),7.49-7.62(m,6H),8.09(d,1H),8.51-8.54(m,2H),8.60(s,1H)。
LCMS Rt=4.5分鐘 MS m/z 418[M+H]+
以下製劑係根據針對製備89或90所述的方法、使用2-氯-N-(3-氰 基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺(製備7)或如所述之替代物及適當2-鹵吡啶、在100或110℃製備。粗殘餘物如上所述或根據下述純化方法之一加以純化：
純化方法A：矽膠管柱層析，用4% MeOH/DCM溶離。
純化方法B：矽膠管柱層析(用10-40% EtOAc/庚烷溶離)，隨後進行逆相層析(用5-50% MeCN(具有0.1% HCO2H)/水(具有0.1% HCO2H)溶離)。
實例98 2-氯-N-(3-氰基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-4-氟-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺
向2-氯-4-氟-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲酸(製備21，160mg，0.59mmol)於2-甲基-THF(3mL)中之溶液中添加5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲腈(製備53，120mg，0.65mmol)及吡啶(0.14mL，1.77mmol)。將反應物加熱至90℃，隨後添加丙基膦酸酐(752mg，1.18mmol)，且反 應物繼續在90℃加熱16小時。再添加丙基膦酸酐(752mg，1.18mmol)且反應物繼續在90℃加熱3小時。將反應物冷卻至室溫，用EtOAc(20mL)稀釋且用2M NaOH(aq)(2×20mL)、NH4Cl飽和水溶液(20mL)、水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。用5-60% MeCN(具有0.1% HCO2H)/水(具有0.1% HCO2H)溶離、使用逆相管柱層析純化殘餘物，得到標題化合物(89mg，34%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.25-7.28(m,2H),7.39-7.44(m,1H),7.51-7.55(m,3H),7.57-7.62(m,3H),8.22(d,1H),8.54(m,1H),8.57(br s,1H)。
LCMS Rt=3.12分鐘 MS m/z 436[M+H]+
實例99 2-氯-N-(3-氰基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-5-(吡啶-2-基)苯甲醯胺
2-氯-4-甲基-5-(吡啶-2-基)苯甲酸(製備25，234mg，0.94mmol)、5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲腈(製備53，191mg，1.04mmol)及吡啶(0.23mL，2.83mmol)於2-甲基四氫呋喃(20mL)中之混合物在回流下加熱10分鐘。向此回流混合物中添加丙基膦酸酐溶液(2.8mL，50% w/w，於EtOAc中)且反應物在回流下、在氬氣氛圍下加熱18小時。將反應混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc(100mL)與2M氫氧化鈉水溶液(50mL)之間。有機層用2M氫氧化鈉水溶液(50mL)、氯化銨飽和水溶液(50mL)、水(50mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析(用0-20% EtOAc/DCM溶離)、隨後用乙醚濕磨來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(119mg，31%)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 2.31(s,3H),7.09(s,1H), 7.55-7.09(m,9H),7.94(m,1H),8.62(d,1H)。
LCMS Rt=2.27分鐘 MS m/z 414[M+H]+
實例100 2-氯-N-(3-氰基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-4-氟-5-(吡啶-2-基)苯甲醯胺
標題化合物係根據針對實例99所述的方法、使用2-氯-4-氟-5-(吡啶-2-基)苯甲酸(製備22)及5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲腈(製備53)製備。使用矽膠管柱層析(用10% MeOH/EtOAc溶離)、隨後藉由二次層析(用50% EtOAc/庚烷溶離)來純化殘餘物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.29-7.25(m,3H),7.40(br s,1H),7.61-7.53(m,5H),7.92-7.79(m,2H),7.58(d,1H),7.72(d,1H)。
實例101 2-氯-N-(3-氰基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-4-甲氧基-5-(吡啶-2-基)苯甲醯胺
標題化合物係根據針對實例99所述的方法、使用2-氯-4-甲氧基-5-(吡啶-2-基)苯甲酸(製備26)及5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲腈(製備53)製備。用5-60% MeCN(具有0.1%甲酸)/水(具有0.1%甲酸)溶離、使用逆相層析法純化殘餘物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 3.90(s,3H),7.26(s,1H),7.30(s,1H),7.34-7.39(m,1H),7.50-7.59(m,5H),7.81-7.87(m,2H),7.94(s,1H),8.68(d,1H),10.80(br s,1H)。
LCMS Rt=3.00分鐘 MS m/z 430[M+H]+
實例102 5-(2,4-二氯-5-(5-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸
向5-(2,4-二氯-5-(5-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(實例116，822mg，1.65mmol)於乙醇(15mL)中之懸浮液中添加2M氫氧化鈉水溶液(4.1mL，8.23mmol)且在室溫下攪拌反應物1小時。真空濃縮反應混合物。殘餘物用水(25mL)稀釋且用2M鹽酸水溶液中和。過濾所得固體，用水洗滌且真空乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(700mg，90%)。
LCMS Rt=2.27分鐘 MS m/z 469[M-H]-
使用適當酯及NaOH或LiOH，根據針對實例102所述的方法製備以下製劑。粗殘餘物如上所述或根據下述純化方法純化：
純化方法A：逆相管柱層析，用0-100% MeCN/具有0.1%氨的水溶離。
純化方法B：用IMS濕磨。
實例107A：實例107之替代合成方法 5-(2,4-二氯-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸
向5-(2,4-二氯-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(實例122A，58.3g，0.117mol)於IMS(580mL)中之懸浮液中添加2M氫氧化鈉水溶液(176mL，0.352mol)且在室溫下攪拌反應物5小時。反應混合物用水(600mL)稀釋且用鹽酸溶液(40mL，36%)酸化至pH1。過濾所得固體且用水(50mL)洗滌，得到呈白色固體狀之標題化合物(53.1g，97%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ ppm 6.95(s,1H),7.46-7.69(m,6H),7.90-7.91(m,2H),8.55-8.57(d,1H),10.90(s,1H),13.00(br s,1H)。
MS m/z 471.15[M+H]+,469.28[M-H]-
實例108A：實例108之替代合成方法 5-(2-氯-4-氟-5-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸
向5-(2-氯-4-氟-5-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(實例117A，15.0g，32.3mmol)於IMS(150mL)中之懸浮液中添加2M氫氧化鈉水溶液(83mL)且在室溫下攪拌反應物3小時。接著添加鹽酸水溶液(90mL，2M)。所得固體藉由過濾來收集，用水(10mL)洗滌且在真空下乾燥，得到標題化合物(12.7g，90%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 6.94(s,1H),7.43-7.48(m,2H),7.52-7.60(m,4H),7.69-7.71(d,1H),7.79-7.81(d,1H),7.90-7.95(m,1H),8.09-8.11(d,1H),8.73-8.74(d,1H),10.87(s,1H)。
MS m/z 437.10[M+H]+
實例111 5-(2,4-二氯-5-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸
向5-(2,4-二氯-5-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(實例124，2.5g，5.19mmol)於工業甲基化酒精(50mL)中之溶液中添加1M LiOH水溶液(26mL，26mmol)且在室溫下攪拌反應物3小時。反應物用2M HCl(aq)(13mL，26mmol)酸化，得到沈澱物，過濾且用工業甲基化酒精洗滌，得到標題化合物(1.96g，83%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 6.97(s,1H),7.47-7.60(m,5H),7.72(d,1H),7.75(s,1H),7.89(s,1H),7.98(t,1H),8.74(d,1H),10.80(s,1H),13.01(br s,1H)。
LCMS Rt=2.75分鐘 MS m/z 452[M+H]+
實例112 5-(2-氯-5-(6-特戊醯胺基吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在室溫下，在攪拌下，歷經10分鐘向5-(5-(6-胺基吡啶-2-基)-2-氯苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(製備2，4.61g，10mmol)於無水吡啶(50mL)中之溶液中添加特戊醯氯(1.32g，11mmol)。攪拌反應物90分鐘，隨後真空濃縮至低體積。將溶液分配於EtOAC(250mL)與水(100mL)之間。分離有機層，用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥且真空濃縮。殘餘物用50% EtOAc/庚烷溶離、使用矽膠管柱層析加以純化，得到標題化合物(5g，92%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δeppm 1.40(s,9H),1.45(t,3H),4.45(q,2H),7.40-7.60(m,8H),7.80(m,1H),8.00(d,1H),8.05(br s,1H),8.25(m,1H),8.55(m,2H)。
LCMS Rt=1.77分鐘 MS m/z 546[M+H]+
實例113 5-(2-氯-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物係根據針對製備2所述的方法、使用5-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H- 吡唑-3-甲酸酯(製備5)及2-溴-3-氟吡啶製備。使用矽膠管柱層析(用0-100% DCM/TBME、隨後用EtOAc溶離)、隨後藉由二次層析(用5%丙酮/DCM溶離)純化殘餘物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.41(t,3H),4.41(q,2H),7.08(s,1H),7.44-7.65(m,8H),7.73(dd,1H),8.05(s,1H),8.51(d,1H)。
實例114 5-(2-氯-5-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向5-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(製備5，229mg，0.44mmol)於二噁烷(4mL)及水(0.5mL)中之加熱至50℃的脫氣溶液中添加Na2CO3(228mg，1.32mmol)、卡塔辛A(16mg，0.044mmol)、2-溴-6-(二氟甲氧基)吡啶(製備58，100mg，0.44mmol)於二噁烷(1mL)中之溶液及Pd(OAc)2(5mg，0.022mmol)。在80℃加熱反應物3小時。再添加卡塔辛A(16mg，0.044mmol)及Pd(OAc)2(5mg，0.022mmol)且在90℃繼續反應3小時。冷卻反應物且真空濃縮。殘餘物用10-40% EtOAc/庚烷溶離、使用矽膠管柱層析加以純化，得到標題化合物(146mg，60%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 1.42(t,3H),4.44(q,2H),6.90(d,1H),7.38-7.74(m,8H),7.82(t,1H),8.05(m,1H),8.44(d,1H),8.54(s,1H)。
LCMS Rt=3.42分鐘 MS m/z 513[M+H]+
實例115 5-(2-氯-5-(3-氯-6-(氰基甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向5-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(製備5，1.01g，1.34mmol)及2-(5,6-二氯吡啶-2-基)乙腈(製備59，300mg，1.60mmol)於二噁烷(10mL)中之脫氣溶液中添加Na2CO3(213mg，2.01mmol)、水(1滴)及Pd(PPh3)4(144mg，0.134mmol)。將反應物進一步脫氣且加熱至80℃維持1小時。再添加水(1mL)且繼續加熱5小時，隨後冷卻至室溫。反應物用EtOAc洗滌、經由矽藻土過濾，且真空濃縮。用0-100% MeCN/具有0.1%甲酸的水溶離、使用逆相管柱層析純化殘餘物，得到標題化合物(360mg，49%)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.40(t,3H),4.10(s,2H),4.40(q,2H),7.10(s,1H),7.50(m,7H),7.90(m,2H),8.00(d,1H)。
LCMS Rt=1.64分鐘 MS m/z 520[M+H]+
實例116 5-(2,4-二氯-5-(5-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向EtOAc(30mL)中添加2,4-二氯-5-(5-氟吡啶-2-基)苯甲酸鹽酸鹽(製備20，900mg，3.15mmol)、5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(683mg，2.95mmol)及二異丙基乙胺(3.28mL，18.88mmol)且在氮氣氛圍下加熱至回流。逐滴添加丙基膦酸環酐於EtOAc(9g，14.16mmol)中之50%溶液，且反應物在回流下保持3小時。冷卻後，反應物用碳酸氫鈉飽和水溶液鹼化。收集有機層，經硫酸鎂乾燥且真空濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(30mL)中且在快速攪拌下歷時1小時添加固體碳酸鈉(約2g)。過濾混合物且真空濃縮濾液。殘餘物與稀碳酸氫鈉水溶液一起攪拌，過濾，用水洗滌且真空乾燥。所得固體用TBME濕磨，得到標題化合物(822mg，52%)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.35-1.42(t,3H),4.32-4.39(q,2H),6.86-6.90(s,1H),7.30-7.36(m,1H),7.38-7.45(m,2H),7.53-7.56(s,1H),7.64-7.74(m,5H),8.53-8.56(m,1H)。
LCMS Rt=3.31分鐘 MS m/z 499[M+H]+
如下文所述，根據針對實例116所述的方法、使用5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯及適當酸製備以下製劑。粗殘餘物如上所述或根據下述純化方法(PM)之一加以純化：
純化方法A：逆相管柱層析，用5-50% MeCN(具有0.1%甲酸)/水(具有0.1%甲酸)溶離。
純化方法B：矽膠管柱層析，用0-50% EtOAc/庚烷溶離。
實例117A：實例117之替代合成方法 5-(2-氯-4-氟-5-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在氬氣下，向2-氯-4-氟-5-(吡啶-2-基)苯甲酸(製備22A，9.2g，36.6mmol)、5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(8.45g，36.6mmol)、N,N-二異丙基乙胺(19.2mL，110mmol)及2-甲基四氫呋喃(320mL)之回流混合物中逐滴添加丙基膦酸酐溶液(255mL，429mmol，>50重量%，於EtOAc中)，且反應物在回流下維持5小時。冷卻至室溫之後，過濾反應物且真空濃縮濾液。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(350mL)中且用碳酸氫鈉飽和水溶液(300mL)洗滌。在真空下過濾有機層且用EtOAc(20mL)及TBME(200mL)洗滌固體，得到標題化合物(51g，78%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ ppm 1.38-1.44(t,3H),4.41-4.44(q, 2H),5.24(br s,1H),7.19-7.21(d,1H),7.25-7.34(m,2H),7.45-7.55(m,4H),7.70-7.80(m,2H),8.45-8.47(d,1H),8.53(s,1H),8.66-8.67(d,1H)。
UPLC Rt=0.81分鐘，MS m/z 463.3[M-H]-,465.2[M+H]+
實例122A：實例122之替代合成方法 5-(2,4-二氯-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向2,4-二氯-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲酸(製備27A，159g，0.554mol)、5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(154g，0.665mol)、N,N-二異丙基乙胺(215g，1.66mol)及2-甲基四氫呋喃(4.8L)之回流混合物中丙基膦酸酐溶液(989mL，1.66mol，>50重量%，於EtOAc中)且反應物在回流下維持6小時。冷卻至室溫後，反應物用水(6L)稀釋且用2-甲基四氫呋喃(2×1.5L)萃取。合併之有機層真空濃縮，得到漿液，過濾且用乙酸乙酯(3×200mL)洗滌固體，得到呈白色固體狀之標題化合物(215g，79%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 1.26-1.30(t,3H),4.27-4.30(q,2H),7.00(s,1H),7.48-7.65(m,6H),7.69(s,1H),7.87-7.93(m,2H),8.55-8.57(m,1H),10.94(br s,1H)。
LCMS Rt=1.75分鐘，MS m/z 497.0[M-H]-,498.9[M+H]+
LCMS基本分析條件：管柱：XBridge C18 2.5μm 2.1×20mm IS
移動相A：10mM NH4HCO3/水(pH 10)
移動相B：乙腈
運作時間=3.0分鐘；初始：80% A、20% B，1.6分鐘時變為至30% A及70% B，2分鐘時變為95% B，保持至2.4分鐘。
偵測器：UV及質譜儀
實例24 5-(2,4-二氯-5-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向2,4-二氯-5-(吡啶-2-基)苯甲酸(製備30，3.76g，14.02mmol)及5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3.89g，16.83mmol)於2-甲基四氫呋喃(150mL)中之溶液中添加DIPEA(7.33mL，42mmol)且加熱反應物至95℃。添加T3P(於EtOAc中之50%溶液，16.53mL，28mmol)且反應物在95℃攪拌18小時。冷卻反應物且分配於碳酸鈉飽和水溶液(200mL)與EtOAc(200mL)之間。收集有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且真空濃縮。用TBME濕磨殘餘物，得到標題化合物(5.72g，85%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.33(t,3H),4.35(q,2H),7.03(s,1H),7.47-7.55(m,4H),7.61(d,2H),7.72(d,2H),7.75(s,1H),7.98(t,1H),8.74(d,1H),10.88(1H)。
LCMS Rt=3.24分鐘 MS m/z 481[M+H]+
實例125 5-(2,4-二氯-5-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向5-(2,4-二氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯於二噁烷中之溶液(製備4，675mg，1.27mmol)中添加水(2.2mL)、2-溴吡啶(302mg，1.91mmol)及 K2CO3(352mg，2.546mmol)。將反應物脫氣10分鐘，隨後添加肆(三苯基膦)鈀(0)(147mg，0.127mmol)且在回流下加熱2小時。冷卻反應物且真空濃縮。用20-50% EtOAc/庚烷溶離、使用矽膠層析純化殘餘物，得到標題化合物(128mg，21%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.40(t,3H),4.42(q,2H),7.32-7.35(m,2H),7.50-7.53(m,5H),7.63(d,1H),7.80(m,1H),8.07(s,1H),8.53(br s,1H),8.68(br s,1H)。
LCMS Rt=1.69分鐘 MS m/z 481[M+H]+
實例126 5-(2-氯-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
步驟1
向5-(5-溴-2-氯苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(製備13，500mg，1.1mmol)於二噁烷(20mL)中之溶液中添加雙頻哪醇根基二硼(420mg，1.65mmol)及乙酸鉀(320mg，3.3mmol)。反應物在60℃脫氣10分鐘，隨後添加Pd(dppf)Cl2(40mg，0.05mmol)且在回流下進一步加熱3小時，獲得酸酯。
步驟2
將反應物冷卻至60℃且向反應物中添加水(0.1mL)、2-溴-6-甲氧基吡啶(210mg，1.1mmol)及Na2CO3(570mg，3.3mmol)。將反應物脫氣5分鐘，隨後添加Pd(dppf)Cl2(40mg，0.05mmol)且在回流下加熱18小時。冷卻反應物，經由矽藻土過濾且真空濃縮。用5-80% DCM/TBME溶離、藉由矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到標題化合物(340mg，65%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 1.39-1.43(m,3H),4.00(s,3H),4.41-4.47(m,2H),6.74(d,1H),7.34-7.56(m,6H),7.70(t,1H),7.80(dd,1H),8.11(dd,1H),8.23(s,1H),8.53(d,1H)。
LCMS Rt=3.63分鐘 MS m/z 477[M+H]+
如下文所述，使用5-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(製備5)或1-(3-(苯甲氧基)苯基)-5-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(製備6)及適當鹵吡啶，根據製備125或製備126步驟2所述的方法製備以下製劑。粗殘餘物如上所述或根據下述純化方法之一加以純化：
純化方法A：矽膠管柱層析，用0-100% EtOAc/庚烷至10% MeOH/EtOAc至10% MeOH/具有0.4%氨的EtOAc或DCM溶離。
純化方法B：矽膠管柱層析，用0-45% EtOAc/庚烷溶離。
實例133 5-{[2,4-二氯-5-(吡啶-2-基)苯甲醯基]胺基}-N-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
向5-(2,4-二氯-5-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸 (實例111，110mg，0.24mmol)、3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(30mg，0.27mmol)及DIPEA(0.17mL，0.97mmol)於DMF(1.5mL)中之溶液中添加六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物(101mg，0.26mmol)且在室溫下攪拌反應物2小時。真空濃縮反應物且使用製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(65mg，49%)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 2.19(s,6H),7.10(s,1H),7.47-7.52(m,4H),7.64-7.74(m,5H),7.97(m,1H),8.68(d,1H)。
LCMS Rt=2.59分鐘 MS m/z 546[M+H]+
實例134： 5-{[2,4-二氯-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯基]胺基}-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
5-(2,4-二氯-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸(實例107，78g，166mmol)於DMF(300mL)中用N,N-二異丙基乙胺(58mL，332mmol)音波處理，得到澄清溶液，冷卻至10℃。逐份添加TPTU(74g，249mmol)且混合物在10℃攪拌20分鐘。在10℃逐滴添加1-胺基-2-甲基丙-2-醇(22.1g，249mmol)於DMF(50mL)中之溶液且接著將混合物升溫至室溫且攪拌16小時。將反應混合物分配於EtOAc(600mL)與水(600mL)之間。分離水層且用額外EtOAc(3×200mL)萃取。合併之有機層用氯化銨飽和水溶液(300mL)、水(5×200mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮，得到橙色油狀物。用乙腈(300mL)處理油狀物且所得固體藉由過濾來收集，用乙腈洗滌且在真空下 乾燥，得到呈無色固體狀之標題化合物(60g，66%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 1.09(s,6H),3.21-3.22(d,2H),4.63(s,1H),6.93(s,1H),7.45-7.49(m,1H),7.50-7.55(t,2H),7.58-7.65(m,3H),7.69(s,1H),7.80-7.85(t,1H),7.87-7.95(m,2H),8.56-8.58(d,1H),10.89(s,1H)。
MS m/z 540.45[M-H]-
實例135： 5-{[2-氯-4-氟-5-(吡啶-2-基)苯甲醯基]胺基}-N-(2-羥基乙基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
在0℃，將TPTU(510mg，1.72mmol)及5-(2-氯-4-氟-5-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸(實例108，500mg，1.14mmol)溶解於DMF(2.5mL)中。接著添加N,N-二異丙基乙胺(0.6mL，3.43mmol)且在0℃攪拌混合物15分鐘。接著添加乙醇胺(99.5mL，1.65mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。真空移除溶劑且所得棕色固體用二氯甲烷/TBME/庚烷(4：2：0.5，5mL)濕磨，得到白色固體，進一步用MeOH(5mL)濕磨，得到呈白色固體狀之標題化合物(262mg，48%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 3.28-3.34(q,2H),3.45-3.50(q,2H),4.71-4.75(t,1H),6.92(s,1H),7.45-7.49(m,2H),7.50-7.57(t,2H),7.58-7.62(d,2H),7.69-7.71(d,1H),7.79-7.83(d,1H),7.92-7.98(t,1H),8.08-8.16(m,2H),8.74-8.76(d,1H),10.70-10.82(br s,1H)。
MS m/z 478.66[M-H]-,480.55[M+H]+
實例136： 磷酸二氫2-{[(5-{[2-氯-4-氟-5-(吡啶-2-基)苯甲醯基]胺基}-1-苯基-1H-吡唑-3-基)羰基]胺基}乙基酯
在0℃，向5-(2-氯-4-氟-5-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸(實例108，3.00g，6.87mmol)、磷酸2-胺基乙酯二-第三丁酯(Angew.Chem.Int.Ed. 2011；50(11)：2606-2609)(2.5g，10.3mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.55g，27.5mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加TPTU(3.06g，10.3mmol)且混合物在0℃攪拌1小時且在室溫下攪拌2小時。混合物用EtOAc(150mL)稀釋，且依序用氯化銨飽和水溶液(150mL)、碳酸氫鈉飽和水溶液(150mL)洗滌且再次用氯化銨飽和水溶液(150mL)洗滌。真空濃縮有機層，接著與二氯甲烷(50mL)共沸且與TBME(50mL)共沸，得到呈灰白色泡沫狀之(2-(5-(2-氯-4-氟-5-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)乙基)磷酸二-第三丁酯(3.8g，82%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 1.48(s,18H),3.69-3.75(q,2H),4.07-4.14(q,2H),7.21-7.40(m,4H),7.45-7.58(m,5H),7.73-7.80(m,2H),8.40(s,1H),8.45-8.50(d,1H),8.69-8.71(d,1H)。
MS m/z 672.0[M+H]+
向(2-(5-(2-氯-4-氟-5-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)乙基)磷酸二-第三丁酯(3.8g，5.65mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中添加TFA(2mL)且在室溫下攪拌混合物4小時。混合物真空濃縮且與甲醇(40mL)共沸兩次。將所得油狀物溶解於甲醇(10mL)中且用水(15mL)處理。所得沈澱物藉由過濾來收集，接著懸浮於甲醇(30mL)中且真空濃縮，接著與甲醇(30mL)共沸兩次。所得灰白色固體與乙腈共沸，接著自甲醇中再結晶且在真空下乾燥72小時，得到呈無色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ ppm 3.45-3.50(q,2H),3.87-3.95(q,2H),6.92(s,1H),7.43-7.49(m,2H),7.50-7.58(t,2H),7.59-7.62(d,2H),7.70-7.73(d,1H),7.79-7.82(d,1H),7.90-7.98(t,1H),8.08-8.12(d,1H),8.35-8.40(m,1H),8.73-8.77(d,1H),10.80(s,1H)。
MS m/z 560.39[M+H]+
實例137： 5-{[2,4-二氯-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯基]胺基}-N-[1-(甲基胺甲醯基)環丙基]-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
向5-(2,4-二氯-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸(實例107，961mg，2.04mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.8mL，5.5mmol)及TPTU(848mg，2.85mmol)且在室溫下攪拌混合物5分鐘。接著添加1-胺基-N-甲基環丙烷甲醯胺(PCT Int.Appl.,2008051547)(300mg，2.65mmol)且攪拌混合物30分鐘。反應混合物用水(100mL)稀釋且用EtOAc(3×20mL)萃取。合併之有機層用飽和鹽水溶液洗滌，乾燥(硫酸鎂)且真空濃縮。殘餘物用 EtOAc溶離、藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(916mg，79%)。使用甲醇作為溶劑及乙腈作為反溶劑，藉由氣相擴散來結晶，亦得到呈結晶無色針狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 1.11-1.13(t,2H),1.65-1.67(t,2H),2.82(d,3H),6.50-6.55(m,1H),7.34-7.38(d,2H),7.41-7.43(m,1H),7.48-7.60(m,7H),8.00(s,1H),8.43(s,1H),8.52(s,1H)。
MS m/z 565.70[M-H]-,567.60[M+H]+
實例138至841
以下實例138至841係根據上文概述的通用合成流程及方法、使用相應酸及適當胺、以醯胺偶合反應、隨後在需要時藉由適當脫除保護基來製備。
製備1 5-(5-(6-胺基-3-氟吡啶-2-基)-2-氯苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
5-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺(製備3，50mg，0.11mmol)、6-氯-5-氟吡啶-2-胺(47mg，0.32mmol)、肆(三苯基膦)鈀(12mg，0.01mmol)及碳酸鉀(30mg，0.21mmol)於二噁烷(1.5mL)及水(1.5mL)中之溶液在微波照射下、在110℃加熱1小時。將反應物傾入水(25mL)中且用EtOAc(2×25mL)萃取。有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥且真空濃縮。
殘餘物用EtOAc、隨後用10% MeOH/DCM溶離、使用矽膠管柱層析加以純化。所得固體用EtOAc濕磨，得到標題化合物(15mg， 31%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 6.07(s,2H),6.51(m,1H),6.90(s,1H),7.68-7.37(m,9H),7.96(s,2H),10.78(s,1H)。
LCMS Rt=2.53分鐘 MS m/z 451[M+H]+
製備2 5-(5-(6-胺基吡啶-2-基)-2-氯苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
將6-胺基-2-溴吡啶(835.5mg，4.83mmol)、碳酸鈉(1.39g，13.2mmol)及水(0.5mL)添加至製備5中所獲得之5-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯於二噁烷中之溶液中。反應物在添加Pd(dppf)Cl2前，先用氮氣脫氣30分鐘，接著再進一步脫氣10分鐘。將反應物加熱至100℃維持16小時。冷卻反應物且經由二氧化矽墊溶離(用EtOAc(50mL)溶離)。有機溶液用水(50mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥且真空濃縮。殘餘物用30-50% EtOAc/庚烷溶離、使用矽膠管柱層析加以純化，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(1.02g，51%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 1.42(t,3H),4.44(q,2H),4.92(br s,2H),6.55(d,1H),7.08(d,1H),7.38-7.57(m,7H),7.97(d,1H),8.43(s,1H),8.66(br s,1H)。
LCMS Rt=2.33分鐘 MS m/z 462[M+H]+
製備3 5-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
向5-(5-溴-2-氯苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺(製備14，536mg，1.28mmol)於二噁烷(15mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(390mg，1.54mmol)及乙酸鉀(380mg，3.85mmol)。反應物用氮氣脫氣5分鐘，隨後添加Pd(dppf)Cl2(52mg，0.06mmol)且加熱至100℃維持2.5小時。冷卻反應物，過濾且濾液用70% EtOAc/庚烷溶離、使用矽膠管柱層析加以純化，得到標題化合物(463mg，60%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.15(s,12H),6.89(s,1H),7.37(br s,1H),7.48-7.61(m,7H),7.67(br s,1H),7.71(s,1H),10.66(br s,1H)。
製備4 5-(2,4-二氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向5-(5-溴-2,4-二氯苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(製備16，615mg，1.273mmol)於二噁烷(22mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(485mg，1.90mmol)、乙酸鉀(250mg，2.54mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(47mg，0.064mmol)。將反應物脫氣且加熱至回流維持2小時。再添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(47mg)且繼續 回流另外16小時。冷卻反應物且直接作為標題化合物於二噁烷中之溶液用於下一步驟。
製備5 5-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向5-(5-溴-2-氯苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(製備13，1.97g，4.39mmol)及雙頻哪醇根基二硼(1.23g，4.83mmol)於二噁烷(20mL)中之脫氣溶液中添加乙酸鉀(1.29g，13.7mmol)及(二苯基膦二茂鐵)二氯化鈀(179mg，0.22mmol)。反應物再脫氣30分鐘，隨後加熱至100℃維持16小時。將反應物冷卻至室溫且直接用於下一步驟。
製備6 1-(3-(苯甲氧基)苯基)-5-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物係根據針對製備5所述的方法、使用1-(3-(苯甲氧基)苯基)-5-(5-溴-2-氯苯甲醯胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(製備17)製備。作為溶於二噁烷中的溶液直接用於下一步驟。
製備7 2-氯-N-(3-氰基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜 硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺
向5-溴-2-氯-N-(3-氰基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯胺(製備15，500mg，1.25mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(350mg，1.37mmol)及乙酸鉀(368mg，3.75mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之脫氣溶液中添加Pd(dppf)Cl2(99mg，0.13mmol)且反應物加熱至回流維持2.5小時。將反應物冷卻至室溫且真空濃縮。將殘餘物分配於EtOAc(20mL)與水(15mL)之間。水層用EtOAc(2×15mL)萃取且合併有機萃取物，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物用20-30% EtOAc/庚烷溶離、使用矽膠管柱層析加以純化，得到標題化合物(0.65g，定量)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 1.35(s,12H),7.30(s,1H),7.40(d,1H),7.45-7.62(m,5H),7.82(d,1H),8.26(s,1H),8.40(br s,1H)。
製備8 2-氯-N-(3-氰基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺
標題化合物係根據針對製備7所述的方法、使用5-溴-2-氯-N-(3-氰基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯甲醯胺(製備18)製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.29(s,12H),7.30(s,1H),7.49-7.62(m,7H),10.98(br s,1H)。
製備9 6-氯-N-(3-氰基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺
標題化合物係根據針對製備7所述的方法、使用3-溴-6-氯-N-(3-氰基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲醯胺(製備19)製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 1.27(s,12H),7.17-7.22(m,1H),7.43-7.52(m,7H)。
製備10 5-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺基)-N-環丙基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
5-(5-溴-2-氯苯甲醯胺基)-N-環丙基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺(製備11，290mg，0.63mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(168mg，0.66mmol)及KOAc(155mg，1.58mmol)於二噁烷(15mL)中用氮氣脫氣25分鐘。添加Pd(dppf)Cl2(26mg，0.03mmol)且將反應物脫氣且在110℃加熱4小時。冷卻反應物，不經進一步純化即直接用於後續反應。
製備11 5-(5-溴-2-氯苯甲醯胺基)-N-環丙基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
在室溫下，向甲基THF(5mL)中的5-(5-溴-2-氯苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸(製備12，200mg，0.48mmol)、環丙胺(137mg，2.40mmol)及吡啶(114mg，1.44mmol)中添加1-丙基膦酸環酐(於EtOAc中之50%溶液，0.48mL，0.82mmol)。在室溫下攪拌反應物17小時。添加2M碳酸鉀水溶液直至pH變成鹼性，且用EtOAc(3×15mL)萃取溶液。合併之有機層真空濃縮且殘餘物用EtOAc溶離、藉由矽膠管柱層析來純化，得到標題化合物(290mg，88%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 0.61-0.66(m,2H),0.84-0.88(m,2H),2.88-2.92(m,1H),6.99(s,1H),7.24-7.30(m,2H),7.35(s,1H),7.51-7.59(m,5H),8.02(d,1H),8.35(s,1H)。
LCMS Rt=3.09分鐘 MS m/z 459[M]+
製備12 5-(5-溴-2-氯苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸
向5-(5-溴-2-氯苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(製備13，2.81mmol，1.26g)於EtOH(14mL)中之懸浮液中添加0.5M LiOH水溶液(14.04mmol，336mg，於28mL水中)。反應物在40℃攪拌3小時，隨後用1N HCl酸化至pH=5。將所得沈澱物過濾且乾燥，得到標題化合物(1.13g，97%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 6.95(s,1H),7.46-7.50(m,1H),7.53-7.59(m,4H),7.67-7.70(dd,1H),7.73(d,1H),9.80(s,1H),10.84(s,1H),13.02(br s,1H)。
MS m/z 420[M+H]+
製備13 5-(5-溴-2-氯苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
將吡啶(12.9mL，161mmol)添加至5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(9.32g，40.3mmol)及5-溴-2-氯苯甲酸(10.4g，44.3mmol)於2-甲基-四氫呋喃(100mL)中之溶液中。將反應物加熱至85℃，隨後逐滴添加丙基膦酸酐(38.5mL，60.4mmol，於EtOAc中之50%溶液)。反應物在85℃加熱16小時，隨後冷卻至室溫。有機溶液用碳酸氫鈉飽和水溶液(3×25mL)、飽和鹽水(30mL)洗滌且真空濃縮。所得固體用TBME(5×50mL)濕磨，得到標題化合物(13.7g，76%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 1.42(t,3H),4.44(q,2H),7.25(d,1H),7.39(s,1H),7.51(m,5H),8.02(d,1H),8.43(s,1H)。
LCMS Rt=3.13分鐘 MS m/z 448[M+H]+
製備14 5-(5-溴-2-氯苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
向5-溴-2-氯-N-(3-氰基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯胺(製備15，500mg，1.24mmol)於DMSO(5mL)中之溶液中添加K2CO3(340mg，2.48mmol)，隨後添加H2O2(50重量%，水溶液，1.69mL，24.9mmol)。在室溫下攪拌反應物3小時。藉由添加KHSO4飽和水溶液(5mL)、隨後添加水(15mL)及EtOAc(40mL)來淬滅反應。過濾混合物且 分離。有機層用鹽水(40mL)洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。殘餘物於水中製成漿液且過濾，得到標題化合物(457mg，88%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 6.89(s,1H),7.35(br s,1H),7.44-7.72(m,9H),10.77(br s,1H)。
LCMS Rt=2.54分鐘 MS m/z 419[M+H]+
製備15 5-溴-2-氯-N-(3-氰基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯胺
向5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲腈(製備53，400mg，2.17mmol)於2-甲基四氫呋喃(12mL)中之溶液中添加吡啶(524uL，6.51mmol)及5-溴-2-氯苯甲酸(768mg，3.26mmol)。將混合物加熱至85℃且逐滴添加丙基膦酸酐(50% w/w，於EtOAc中，3.10mL，4.34mmol)。反應物在85℃加熱16小時，接著在室溫下攪拌48小時。藉由在室溫下、在攪拌下歷時1小時添加10%碳酸鉀水溶液(24mL，17.4mmol)來淬滅反應。反應物用EtOAc稀釋至150mL且用10%碳酸鉀水溶液(100mL)洗滌，隨後用2M HCl水溶液(100mL)洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥且真空濃縮。殘餘物用0-1%甲醇/二氯甲烷溶離、使用矽膠管柱層析加以純化，得到標題化合物(640mg，74%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 7.24(s,1H),7.45-7.62(m,6H),7.72(m,2H),11.04(s,1H)。
製備16 5-(5-溴-2,4-二氯苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(417mg，1.803mmol)及2,5-二溴-4-氯苯甲酸(535mg，1.983mmol)於2-甲基THF(20mL)中之溶液中添加吡啶(583μL，7.212mmol)且將反應物加熱至回流。添加丙基膦酸酐(於EtOAc中之50%溶液，1.72mL，2.705mmol)且在回流下繼續反應16小時。冷卻的反應物用1M HCl(25mL)、2M Na2CO3水溶液(25mL)及鹽水(25mL)洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥且真空濃縮。所得固體用1：1 TBME：庚烷濕磨，得到呈黃色固體狀之標題化合物(615mg，75%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 1.42(t,3H),4.44(q,2H),7.38(s,1H),7.48(m,1H),7.51-7.55(m,5H),8.19(s,1H),8.45(br s,1H)。
製備17 1-(3-(苯甲氧基)苯基)-5-(5-溴-2-氯苯甲醯胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
標題化合物係根據針對製備16所述的方法、使用5-胺基-1-(3-(苯甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(製備54)及2-氯-5-溴苯甲酸製備。殘餘物用30-40% EtOAc/庚烷溶離、使用矽膠管柱層析加以純化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.31(t,3H),4.31(q,2H),5.14(s,2H),7.02(s,1H),7.12-7.18(m,2H),7.25(m,1H),7.30-7.50(m,7H),7.69(dd,1H),7.76(d,1H),10.88(br s,1H)。
製備18 5-溴-2-氯-N-(3-氰基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯甲醯胺
標題化合物係根據針對製備16所述的方法、使用5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲腈(製備53)及5-溴-2-氯-3-氟苯甲酸製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 7.26(s,1H),7.51-7.60(m,5H),7.63-7.64(m,1H),7.94(dd,1H),11.10(br s,1H)。
LCMS Rt=3.44分鐘 MS m/z 420[M+H]+
製備19 3-溴-6-氯-N-(3-氰基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-2-氟苯甲醯胺
向3-溴-6-氯-2-氟苯甲酸(1g，3.95mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加DMF(1滴)，隨後逐滴添加乙二醯氯(0.7mL，7.89mmol)。反應物在室溫下攪拌30分鐘，隨後真空濃縮且與DCM共沸。將殘餘物溶解於MeCN(5mL)中且添加5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲腈(655mg，3.56mmol)及三乙胺(0.55mL，3.95mmol)之MeCN(7mL)溶液。反應物在微波照射下、在120℃加熱1小時。在室溫下，在劇烈攪拌下，歷時1.5小時添加2M NaOH(aq)(20mL)。分離出有機層，用2M HCl(aq)(2×20mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥且真空濃縮。殘餘物用10-30% EtOAc/庚烷溶離、使用矽膠管柱層析加以純化，得到標題化合物(200mg，13%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.15(s,1H),7.25(d,1H),7.31-7.40(m,1H),7.43-7.47(m,2H),7.59-7.66(m,1H),7.72-7.74(m,2H),11.32(br s,1H)。
製備20 2,4-二氯-5-(5-氟吡啶-2-基)苯甲酸鹽酸鹽
向2,4-二氯-5-(5-氟吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(製備34，1g，3.33mmol)於甲醇(20mL)中之懸浮液中添加2M氫氧化鈉水溶液(3.3mL，6.66mmol)且反應物在50℃加熱1小時。真空濃縮反應物且殘餘物與2M鹽酸水溶液(30mL)一起攪拌。過濾所得沈澱物，用水洗滌且真空乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(900mg，90%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 7.79-7.84(m,1H),7.84-7.91(m,1H),7.87-7.89(s,1H),7.97-8.00(s,1H),8.69-8.72(s,1H),13.63-13.71(br s,1H)。
LCMS Rt=1.89分鐘 MS m/z 284[M-H]-
製備21 2-氯-4-氟-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲酸
向2-氯-4-氟-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(製備36，240mg，0.85mmol)於乙醇(5mL)中之混合物中添加2M LiOH水溶液(2.1mL，4.23mmol)。反應物在室溫下攪拌1小時，隨後用2M HCl(aq)中和。收集所得沈澱物，用水洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(160mg，70%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 7.59-7.63(m,1H),7.75(d,1H),7.88-7.92(m,1H),8.08(d,1H),8.58-8.59(m,1H),13.60(br s,1H)。
LCMS Rt=2.27分鐘 MS m/z 270[M+H]+
如下文所述，根據針對製備21或22所述的方法，使用適當酯製備以下製劑。
製備22A：製備22之替代合成方法 2-氯-4-氟-5-(吡啶-2-基)苯甲酸
向2-氯-4-氟-5-(吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(製備40A，37.6g，142mmol)於甲醇(300mL)中之懸浮液中添加氫氧化鈉水溶液(300mL，2M)。反應混合物在40℃攪拌2小時。過濾混合物且濾液用HCl水溶液(300mL，2M)酸化至pH 6-7。所得固體藉由過濾來收集，用水(20mL)洗滌且在50℃、在真空下經氫氧化鉀乾燥48小時，得到呈白色固體狀之標題化合物(36.2g，100%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 7.43(m,1H),7.65-7.69(d,1H),7.78-7.82(d,1H),7.88-7.92(m,1H),8.43-8.46(d,1H),8.70-8.72(d,1H)。
LCMS Rt=1.55分鐘，MS m/z 249.9[M-H]-,251.9[M+H]+
LCMS酸性分析條件：管柱：XBridge C18 2.5μm 2.1× 20mm IS
移動相A：水
移動相B：乙腈
移動相D：2%甲酸
運作時間=3.0分鐘；初始：0%，歷時2.1分鐘變為95% B+D，保持至2.4分鐘。
偵測器：UV及質譜儀
製備27A：製備27之替代合成方法 2,4-二氯-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲酸
向2,4-二氯-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(得自製備43A，1.95mol)之有機溶液中添加氫氧化鈉(234g，5.85mol)於水(2.8L)中之溶液且反應物在室溫下攪拌1小時。真空濃縮混合物以移除有機溶劑直至約5L之體積。剩餘水相用乙酸乙酯(3×2L)洗滌且接著用HCl水溶液(2M)酸化至pH2。所得沈澱物藉由過濾來收集且用水(2L)洗滌。將固體研磨成精細粉末且用乙醚(2.5L)製成漿液且過濾，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(181g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ ppm 7.59-7.61(m,1H),7.87-7.90(m,3H),8.53-8.55(m,1H)。
UPLC Rt=0.49分鐘，MS m/z 284.12[M-H]-,286.09[M+H]+
UPLC鹼性分析條件：管柱：XBridge BEH C18 2.5μm 2.1×50mm
移動相A：10mM NH4HCO3/水(pH 10)
移動相B：乙腈
運作時間=1.2分鐘；初始：98% A、2% B，1.0分鐘時變為2% A及98% B，保持至1.2分鐘。
偵測器：UV及質譜儀
製備30 2,4-二氯-5-(吡啶-2-基)苯甲酸
向2,4-二氯-5-(吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(製備44，3.96g，14mmol)於工業甲基化酒精(60mL)中之溶液中添加2M LiOH水溶液(35mL，70mmol)且在室溫下攪拌反應物3小時。反應物用2M HCl(aq)(35mL)酸化，得到白色沈澱物，過濾且用工業甲基化酒精洗滌，得到標題化合物(3.76g，定量)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 7.40(m,1H),7.75(m,1H),7.80(s,1H),7.85(m,1H),7.95(m,1H),8.70(d,1H)。
LCMS Rt=2.40分鐘 MS m/z 268[M+H]+
製備31 2-氯-5-(6-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
向5-(6-乙醯基吡啶-2-基)-2-氯苯甲酸甲酯(製備38，104mg，0.36mmol)於DCM(1.8mL)中之溶液中逐滴添加脫氧加氟物(Deoxo-Fluor)(264uL，1.43mmol)。在室溫下攪拌反應物18小時。藉由添加碳酸氫鈉飽和水溶液(10mL)來淬滅反應物且攪拌15分鐘。收集有機層且水層於DCM(2×5mL)中萃取。合併有機萃取物，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物用0-25% EtOAc/庚烷溶離、使用矽膠管柱層析加以純化，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 2.10(t,3H),4.00(s,3H),7.58(m,1H),7.62(m,1H),7.82(m,1H),7.90(m,1H),8.15(m,1H),8.45 (s,1H)。
製備32 2-氯-5-(6-(2,2-二氟乙基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
向2-氯-5-(6-(2,2-二氟乙烯基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(製備33，105mg，0.34mmol)於EtOAc(1mL)中之溶液中添加10%鈀/氧化鋁(36mg，0.03mmol)且在室溫下、在15psi氫氣下攪拌2小時。過濾反應物且真空濃縮。殘餘物用0-20% EtOAc/庚烷溶離、使用矽膠管柱層析加以純化，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 3.40(m,1H),4.00(s,3H),6.20-6.40(t,1H),7.10(m,1H),7.60-7.80(m,4H),8.10(m,1H),8.50(m,1H)。
製備33 2-氯-5-(6-(2,2-二氟乙烯基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
向2-氯-5-(6-甲醯基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(製備39，302mg，1.10mmol)於DMF(5.5mL)中之溶液中添加氯二氟乙酸鈉(250mg，1.64mmol)及三苯膦(435mg，1.64mmol)且加熱至120℃維持40分鐘，隨後冷卻至室溫維持2小時。真空濃縮反應物且分配於水與EtOAc之間。水層用EtOAc(2×10mL)洗滌且合併有機層，用鹽水洗滌，經硫 酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物用0-20% EtOAc/庚烷溶離、使用矽膠管柱層析加以純化，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 4.00(s,3H),5.20-5.40(m,1H),7.40(m,1H),7.50-7.70(m,2H),7.70(m,1H),8.30(m,1H),8.50(s,1H)。
製備34 2,4-二氯-5-(5-氟吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
向2,4-二氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸甲酯於無水THF中之溶液(製備45，10mL，1.61g，4.88mmol)中添加2-溴-5-氟吡啶(856mg，4.88mmol)、碳酸鈉(1.55g，14.59mmol)及水(2mL)。反應物用氮氣脫氣15分鐘，隨後添加Pd(PPh3)4(280mg，0.244mmol)，進一步脫氣5分鐘。反應物在氮氣氛圍下加熱至回流維持2小時。真空濃縮反應物且將殘餘物分配於EtOAc(35mL)與水(35mL)之間。有機層經硫酸鎂乾燥且真空濃縮。殘餘物用5-20% EtOAc/庚烷溶離、藉由矽膠管柱層析來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1g，67%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 3.91-3.94(s,3H),7.47-7.54(m,1H),7.61-7.63(s,1H),7.66-7.71(m,1H),8.13-8.15(s,1H),8.57-8.60(d,1H)。
製備35 2-氯-4-甲氧基-5-(吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
向2-氯-4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸甲酯於二噁烷中之溶液(製備47，935mg，2.86mmol)中添加2M Na2CO3(4.30mL，8.58mmol)且在室溫下攪拌15分鐘。添加2-溴吡啶(542mg，3.43mmol)且用氮氣淨化反應物15分鐘。添加Pd(dppf)Cl2(117mg，0.14mmol)且在110℃加熱反應物2小時。將反應物冷卻至室溫，經由木質纖維素(arbocel)過濾且用EtOAc(50mL)洗滌。濾液用鹽水(50mL)洗滌且水層用EtOAc(50mL)再萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥且真空濃縮。殘餘物用10-20% EtOAc/庚烷溶離、使用矽膠管柱層析加以純化，得到標題化合物(282mg，35%，經歷2個步驟)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 3.90(s,3H),3.92(s,3H),7.06(s,1H),7.23-7.26(m,1H),7.71(m,1H),7.79(m,1H),8.42(s,1H),8.70-8.72(m,1H)。
LCMS Rt=2.70分鐘 MS m/z 278[M+H]+
製備36 2-氯-4-氟-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
向2-氯-4-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸甲酯(1.67g，5.30mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加2-溴-3-氟吡啶(933mg，5.30mmol)、三(鄰甲苯基)膦(67mg，0.22mmol)、Na2CO3(2.25g，21.2mmol)及水(1.6mL)且反應物用氮氣淨化15分鐘。添加雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(63mg，0.11mmol)，用氮氣進一步淨化10分鐘，隨後在80℃加熱1小時。將反應物冷卻至室溫且在用EtOAc(50mL)充分洗滌的情況下經由木質纖維素墊過濾。濾液用水 (50mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥且真空濃縮。殘餘物用10-20% EtOAc/庚烷溶離、使用矽膠管柱層析加以純化，得到標題化合物(240mg，21%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 3.93(s,3H),7.33(d,1H),7.38-7.42(m,1H),7.51-7.56(m,1H),8.23(d,1H),8.56(m,1H)。
如下文所述，根據針對製備34或35或36所述的方法，使用適當酸酯及鹵吡啶製備以下製劑。
製備40A：製備40之替代合成方法 2-氯-4-氟-5-(吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
向2-氯-4-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸甲酯(212mmol)於THF(400mL)中之溶液中添加2-溴吡啶(33.4g，211mmol)、碳酸鉀(117g，848mmol)及水(64mL)。混合物用氬氣脫氣30分鐘。向此混合物中添加肆(三苯基膦)鈀(12.2g，10.6mmol)且混合物在回流下加熱1.5小時。將混合物冷卻至室溫且在用EtOAc(1.2L)及水(800mL)洗滌的情況下經由矽藻土過濾。濾液用飽和鹽水水溶液(200mL)稀釋且分離出水層且用EtOAc(600mL)萃取。將合併之有機層乾燥(MgSO4)且真空濃縮。殘餘物用EtOAc：己烷(3：17至1：4)溶離、藉由矽膠管柱層析法加以純化且真空濃縮成漿液，用庚烷(100mL)稀釋且冷卻至0℃。藉由過濾來收集固體，得到標題化合物(37.6g，67%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ ppm 3.94(s,3H),7.29-7.33(m,2H),7.78-7.79(m,2H),8.61-8.63(d,1H),8.73-8.75(m,1H)。
UPLC Rt=0.83分鐘，MS m/z 266.1[M+H]+
製備43A：製備43之替代合成方法 2,4-二氯-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
向2,4-二氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸甲酯(1.95mol)於THF(4L)中之溶液中逐份添加碳酸鉀(807g，5.85mol)於水(1.6L)中之溶液，隨後添加2-溴-3-氟吡啶(361g，2.05mol)且混合物用氬氣脫氣。向此混合物中添加肆(三苯基膦)鈀(56.4g，48.8mmol)且混合物在回流下加熱5小時。將混合物冷卻至室溫且分離出有機層且用鹽水(1L)洗滌。含有標題化合物的此有機溶液直接用於後續反應(製備27A)。
製備44 2,4-二氯-5-(吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
向2,4-二氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸甲酯(製備45，5g，15mmol)於二噁烷(30mL)及水(10mL)中之溶液中添加2-溴吡啶(1.73mL，18mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(1.75g，1.51mmol)及碳酸鉀(4.18g，30mmol)。將反應物加熱至110℃。冷卻反應物，於EtOAc中萃取且分離。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析(用10-50% EtOAc/庚烷溶離)、隨後用TBME濕磨來純化，得到標題化合物(3.96g，93%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 3.90(s,3H),7.29-7.33(m,1H),7.60(s,1H),7.66(d,1H),7.75-7.79(m,1H),8.15(s,1H),8.71-8.73(m,1H)。
LCMS Rt=3.17分鐘 MS m/z 282[M+H]+
製備45 2,4-二氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸甲酯
將2,4-二氯苯甲酸甲酯(2g，9.75mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.89g，7.3mmol)及4,4'-二-第三丁基-2,2'-聯吡啶(105mg，0.39mmol)溶解於無水四氫呋喃(20mL)中且用氮氣脫氣15分鐘。添加[Ir(COD)OMe]2(129mg，0.2mmol)，反應物再脫氣5分鐘且接著在氮氣氛圍下加熱至回流維持3小時。溶液作為粗物質、以假定的定量產量用於下一步驟。
製備46 2-氯-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸甲酯
2-氯-5-碘-4-甲基苯甲酸甲酯(製備48，1.70g，5.47mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(2.80g，11.0mmol)、乙酸鉀(1.60g，16.4mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.40g，0.55mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之懸浮液在110℃加熱18小時。真空濃縮反應物，於EtOAc(200mL)中製成漿液且過濾。濾液用水(200mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥且真空濃縮。殘餘物用0-10% EtOAc/庚烷溶離、使用矽膠管柱層析加以純化，得到標題化合物(1.7g，定量)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 1.25(s,12H),1.57(s,3H),3.90(s,3H),7.25(s,1H),8.21(s,1H)。
製備47 2-氯-4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸甲酯
標題化合物係根據針對製備46所述的方法、使用5-溴-2-氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯(製備50)製備。粗產物作為溶於二噁烷中的溶液直接用於下一步驟。
製備48 2-氯-5-碘-4-甲基苯甲酸甲酯
向2-氯-5-碘-4-甲基苯甲酸(製備49，2.50g，8.43mmol)於甲醇(50mL)中之溶液中添加濃硫酸(1.2mL)且反應物在60℃加熱18小時。冷卻反應物，真空濃縮，用水稀釋且用碳酸鉀鹼化直至pH=9。水溶液用EtOAc(3×100mL)萃取，合併有機層，用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥且真空濃縮，得到標題化合物(2.3g，88%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 2.47(s,3H),3.91(s,3H),7.31(s,1H),8.27(s,1H)。
製備49 2-氯-5-碘-4-甲基苯甲酸
在0℃，歷時10分鐘向4-甲基-2-氯苯甲酸1(2.50g，14.7mmol)及 (三氟甲基)磺酸(65.0mL，73.3mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中逐份添加N-碘丁二醯亞胺(3.50g，15.4mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，用冰、接著用水(60mL)淬滅且於EtOAc(100mL)中萃取。分離各層且用EtOAc(2×50mL)萃取水層。合併之有機層用10%亞硫酸鈉水溶液(60mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥且真空濃縮，得到標題化合物(2.5g，57%)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 2.42(s,3H),7.41(s,1H),8.24(s,1H)。
製備50 5-溴-2-氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯
5-溴-2-氯-4-羥基苯甲酸甲酯(製備51，2.5g，9.42mmol)及單水合氫氧化鋰(395mg，9.42mmol)於THF(10mL)中之溶液在室溫下攪拌10分鐘。逐滴添加硫酸二甲酯(0.45mL，4.71mmol)且在室溫下攪拌45分鐘，隨後加熱至75℃維持3小時。逐滴添加額外的硫酸二甲酯(0.45mL，4.71mmol)且反應物在75℃攪拌16小時。將反應物冷卻至室溫，用EtOAc(20mL)稀釋，用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥且真空濃縮。殘餘物用5-10% EtOAc/庚烷溶離、藉由矽膠管柱層析來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.70g，65%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 3.81(s,3H),3.94(s,3H),7.29(s,1H),8.04(s,1H)。
製備51 5-溴-2-氯-4-羥基苯甲酸甲酯
將2-氯-4-羥基苯甲酸甲酯(5.0g，26.8mmol)於MeCN(100mL)中之溶液冷卻至-30℃。添加三氟甲磺酸(2.60mL，29.48mmol)，隨後添加N-溴丁二醯亞胺(5.25g，29.48mmol)且將反應物升溫至室溫且攪拌1.5小時。藉由添加Na2CO3飽和水溶液(50mL)來淬滅反應。溶液用EtOAc(2×100mL)萃取，將合併之有機層合併，經硫酸鎂乾燥且真空濃縮。殘餘物用20-40% EtOAc/庚烷溶離、藉由矽膠管柱層析來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.60g，37%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 3.78(s,3H),7.03(s,1H),8.00(s,1H),11.60(br s,1H)。
MS m/z 264[M-H]-
製備52 2-氯-3-氟-6-(甲氧基甲基)吡啶
在5℃，在氮氣下，向氫化鈉(0.48g，12mmol，於礦物油中之60%分散液)於THF(15mL)中之懸浮液中添加懸浮於THF(20mL)中的(6-氯-5-氟吡啶-2-基)甲醇(1.57g，9.28mmol)。所得懸浮液在此溫度下攪拌30分鐘且接著緩慢添加碘甲烷(0.75mL，12mmol)。歷經48小時使反應物升溫至室溫。再添加碘甲烷(173μL，2.8mmol)且在室溫下繼續攪拌4小時，隨後在5℃再添加氫化鈉(110mg，2.75mmol)。反應物繼續攪拌24小時，隨後用水(10mL)及氯化銨飽和水溶液(20mL)淬滅直至pH=7。溶液用乙醚(3×50mL)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物用20-50% DCM/戊烷溶離、使用矽膠管柱層析加以 純化，得到標題化合物(600mg，37%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 3.45(s,3H),4.50(s,2H),7.38-7.41(m,1H),7.42-7.50(m,1H)。
製備53 5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲腈
向2-(苯基二氮烯基)丁二腈(製備55，2.84g，15.43mmol)於二氯甲烷(103mL)中之溶液中添加10%碳酸鉀水溶液(77mL，55.71mmol)。在室溫下攪拌反應物18小時。分離出有機層，經硫酸鎂乾燥且真空濃縮。用0-3% MeOH/DCM溶離、使用矽膠管柱層析純化殘餘物，得到標題化合物(1.24g，44%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 3.96(br s,2H),6.00(s,1H),7.45(m,1H),7.56(m,4H)。
MS m/z 185[M+H]+
製備54 5-胺基-1-(3-(苯甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
向(Z)-1-氰基-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-2-酸鉀(3.73g，20.82mmol)於乙醇(100mL)中之懸浮液中添加(3-(苯甲氧基)苯基)肼鹽酸鹽(製備61，5.22g，20.82mmol)且反應物在回流下加熱24小時。將反應物冷卻至室溫，過濾固體且真空濃縮濾液。殘餘物用20-40% EtOAc/庚烷溶離、使用矽膠管柱層析加以純化，得到標題化合物(4.76g，68%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.26(t,3H),4.22(d,2H),5.16(s,2H),5.55(br s,2H),5.87(s,1H),7.03-7.06(m,1H),7.15-7.17(m,1H),7.20-7.21(m,1H),7.30-7.46(m,6H)。
製備55 2-(苯基二氮烯基)丁二腈
2,3-二氰基丙酸乙酯(1.58g，10.38mmol)於甲醇(52mL)及吡啶(2.52mL，31.14mmol)中之溶液於冰浴中冷卻至10℃。在10℃歷經20分鐘逐份添加重氮苯四氟硼酸鹽且在室溫下攪拌反應物18小時。將反應物真空濃縮且分配於DCM與水之間。有機層經硫酸鎂乾燥且真空濃縮，得到標題化合物(2.8g，28%)。粗產物直接用於下一步驟。
製備56 2,3-二氯-6-(甲氧基甲基)吡啶
在0℃，向5-氯-2-(甲氧基甲基)吡啶(製備57，2g，12.69mmol)於DCM(50mL)中之溶液中逐份添加3-氯過苯甲酸(80%，4.83g，13.96mmol)。在室溫下攪拌反應物18小時。反應混合物用2M氫氧化鈉水溶液(25mL)及鹽水(25mL)淬滅且劇烈攪拌。收集有機層，用2M氫氧化鈉水溶液(2×10mL)、水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物之一部分(100mg，0.576mmol)於磷醯氯(2mL)中、在 80℃攪拌2小時。真空濃縮反應物且於DCM(10mL)及碳酸氫鈉飽和水溶液(10mL)中劇烈攪拌5小時。收集有機層，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物用DCM溶離、使用矽膠管柱層析加以純化，得到標題化合物(38mg，34%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 3.47(s,3H),4.53(s,2H),7.35(d,1H),7.77(d,1H)。
製備57 5-氯-2-(甲氧基甲基)吡啶
將氫化鈉(0.61g，60%，於礦物油中，15.32mmol)添加至(5-氯吡啶-2-基)甲醇(2g，13.93mmol)於THF(50mL)中之溶液中且在室溫下攪拌直至未觀測到氣體進一步逸出。緩慢注射碘甲烷(0.95mL，15.32mmol)且在室溫下攪拌反應物18小時。真空濃縮反應物，用2N HCl水溶液(25mL)酸化且用EtOAc(2×20mL)萃取。收集水層，用氫氧化鉀鹼化且用DCM(3×20mL)萃取。合併有機層，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到標題化合物(2g，91%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 3.47(s,3H),4.55(s,2H),7.38(d,1H),7.67(dd,1H),8.51(d,1H)。
製備58 2-溴-6-(二氟甲氧基)吡啶
向2-溴-6-羥基吡啶(535mg，3.07mmol)於無水乙腈(10mL)中之溶液中添加硫酸鈉(44mg，0.31mmol)及2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(0.35mL，3.38mmol)於乙腈(2mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應物18小時。添加NaHCO3飽和水溶液(10mL)且真空濃縮溶液。將殘餘物溶解於乙醚(30mL)中，用水(20mL)、鹽水(20mL)、NaHCO3飽和水溶液(20mL)洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮。殘餘物用70-100% DCM/庚烷溶離、使用矽膠管柱層析加以純化，得到標題化合物(347mg，50%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 6.87(dd,1H),7.29(dd,1H),7.44(t,1H),7.58(t,1H)。
製備59 2-(5,6-二氯吡啶-2-基)乙腈
向6-(溴甲基)-2,3-二氯吡啶(製備60，2.90g，3.13mmol)於IMS(20mL)及水(15mL)中之溶液中添加NaCN(552mg，11.3mmol)。加熱反應物至100℃維持1小時，隨後冷卻至室溫且用NaHCO3飽和水溶液(50mL)淬滅。混合物用DCM(3×50mL)萃取且合併有機層，經MgSO4乾燥且真空濃縮。殘餘物用0-100% MeCN/具有0.1%甲酸的水溶離、使用逆相管柱層析加以純化，得到標題化合物(341mg，15%，經歷兩個步驟)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 3.80(s,2H),7.30(d,1H),7.70(d,1H)。
製備60 6-(溴甲基)-2,3-二氯吡啶
向2,3-二氯-6-甲基吡啶(2g，12.3mmol)於四氯化碳(40mL)中之溶液中添加NBS(2.64g，14.8mmol)，隨後添加AIBN(40mg，0.24mmol)。反應物在氮氣下加熱至80℃維持3.5小時。冷卻反應物且真空濃縮。殘餘物於庚烷中進行音波處理且過濾。濾液經由二氧化矽墊、使用10% TBME/庚烷溶離，得到標題化合物(2.90g)。粗物質直接用於下一步驟。
製備61 (3-(苯甲氧基)苯基)肼鹽酸鹽
在4℃，逐滴添加3-(苯甲氧基)苯胺(5g，25.09mmol)至6M HCl(100mL)中。歷經10分鐘逐滴添加亞硝酸鈉(3.46g，50.19mmol)於水(50mL)中之溶液且攪拌反應物1小時。歷經20分鐘逐滴添加氯化錫(II)(17.53g，77.7mmol)於6M HCl(150mL)中之溶液，維持內部溫度低於7℃。攪拌懸浮液2小時，隨後中和，接著使用氫氧化鈉將反應物鹼化至pH>12。水層用乙醚(3×150mL)萃取，合併之有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將黃色油狀物溶解於HCl之甲醇溶液中且真空濃縮。所得固體用乙醚濕磨，過濾且真空乾燥，得到呈紫色固體狀之標題化合物(5.22g，83%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 5.05(s,2H),6.53-6.60(m,2H),6.65-6.66(m,1H),7.16(t,1H),7.30-7.43(m,5H),10.15(br s, 3H)。
製備62 外消旋1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙胺鹽酸鹽
將外消旋-N-(1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(製備63，1.09g，5.04mmol)溶解於甲醇(10mL)中。添加4M HCl之MeOH溶液(10mL)且在室溫下攪拌混合物5小時。真空濃縮反應物且用TBME(50mL)、乙醚(20mL)濕磨且最後用乙腈(20mL)濕磨。剩餘膠狀物與甲醇(10mL)、隨後與甲苯(10mL)共沸，得到呈淺黃色膠狀之標題化合物(780mg，100%)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.68-1.70(d,3H),4.67-4.72(q,1H),4.95(br s,3H),7.91(s,1H)。
製備63 外消旋-N-(1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在氮氣下，將N-((1H-1,2,3-三唑-4-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(製備64，2g，10mmol)溶解於THF(80mL)中且冷卻至-70℃。歷時15分鐘逐滴添加溴化甲基鎂於乙醚(3.5M，7.5mL，22.5mmol)中之溶液，保持反應溫度低於-60℃。反應物在冷卻下再攪拌40分鐘，移除冷卻浴且在室溫下攪拌混合物18小時。藉由添加氯化鈉飽和水溶液(0.5mL)、隨後添加2M(aq)HCl(12mL)來淬滅反應。真空移除THF且殘餘物用2M(aq)HCl酸化至pH=4。溶液用EtOAc(110mL)萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物用40-100% EtOAc/ 庚烷溶離、藉由矽膠管柱層析來純化，得到標題化合物，其為非對映異構體之4：1混合物(1.09g，50%)。
主要異構體：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 1.27(s,9H),1.59-1.60(d,3H),4.23(br s,1H),4.64-4.71(m,1H),7.51(s,1H)。
次要異構體：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 1.23(s,9H),1.62-1.64(d,3H),3.75(br s,1H),4.73-4.79(m,1H),7.56(s,1H)。
製備64 N-((1H-1,2,3-三唑-4-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將1H-1,2,3-三唑-4-甲醛(1g，10.3mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.25g，10.3mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)中。添加四異丙醇鈦(3.1mL，10.5mmol)且反應物在回流下加熱8小時。冷卻至室溫後，藉由添加氯化鈉飽和水溶液(5mL)、隨後用四氫呋喃(80mL)來淬滅反應物且攪拌30分鐘。混合物經由木質纖維素墊過濾且濾液在與THF共沸的情況下真空濃縮，得到標題化合物(2.02g，98%)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.26(s,9H),8.38(s,1H),8.70(s,1H)。
製備65 2-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙胺及2-(2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)乙胺及2-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)乙胺
將2-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙腈與2-(2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)乙腈與2-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)乙腈之混合物(製備66，200mg，0.84mmol)溶解於7M甲醇氨溶液(20mL)中且在室溫下、在50psi氫氣下、在阮尼鎳(Raney nickel)(50mg)上氫化2天。藉由過濾移除催化劑且真空濃縮反應物。將殘餘物溶解於二氯甲烷(20mL)與甲醇(5mL)之混合物中且用少量木質纖維素過濾劑製成漿液。過濾懸浮液且真空濃縮溶劑，得到標題化合物，其為三種異構體之混合物(210mg，100%)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 0.00(s,9H),0.85-0.95(m,2H),2.85-3.00(m,2H),3.25-3.35(m,2H),3.63-3.73(m,2H),5.60-5.75(m,2H),7.50-7.95(m,1H)。
製備66 2-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙腈及2-(2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)乙腈及2-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)乙腈
向甲烷磺酸(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲酯與甲烷磺酸(2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲酯與甲烷磺酸(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酯(製備67，2.23g，7.26mmol)之混合物於二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液中添加氰化鈉(400mg，8.16mmol)且反應物在室溫下攪拌18小時。將反應物分配於第三丁基甲基醚(100mL)與含有氯化鈉飽和水溶液(25mL)的水(50mL)之間。有機層用氯化鈉飽和水溶液 (20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到標題化合物，其為三種異構體之混合物(1.92g，100%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 0.00-0.01(s,9H),0.92-0.97(m,2H),3.58-3.68(m,2H),3.87-3.93(m,2H),5.66-5.69(m,2H),7.70-7.78(m,1H)。
製備67 甲烷磺酸(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲酯及甲烷磺酸(2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲酯及甲烷磺酸(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酯
向(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇與(2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇與(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(製備68，1.99g，8.76mmol)於二氯甲烷(50mL)中之經冷卻溶液中添加三乙胺(1.5mL，10.78mmol)，隨後添加甲烷磺醯氯(750μL，9.68mmol)。在室溫下攪拌反應物2.5小時。反應物用二氯甲烷稀釋至100mL且用檸檬酸(1g)於水(80mL)中之溶液洗滌。有機層用水(40mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到標題化合物，其為三種異構體之混合物(2.23g，83%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 0.00(s,9H),0.92-0.97(m,2H),3.05-3.07(m,3H),3.59-3.69(m,2H),5.38-5.43(m,2H),5.67-5.72(m,2H),7.72-7.90(m,1H)。
製備68 1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛及2-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醛及1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛
向1H-1,2,3-三唑-4-甲醛(850mg，8.76mmol)及二異丙基乙胺(1.60mL，9.20mmol)於二氯甲烷(15mL)中之溶液中添加4-二甲胺基吡啶(50mg，0.41mmol)，隨後添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷。在室溫下攪拌反應物18小時。反應物用二氯甲烷(70mL)稀釋且用水(70mL)、氯化鈉飽和水溶液(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到標題化合物，其為三種異構體之混合物(2.05g，100%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 0.02(s,9H),0.94-1.00(m,2H),3.64-3.75(m,2H),5.79(s,2H),6.05(s,2H),8.17(s,1H),8.30(s,1H),8.32(s,1H),10.12(s,1H),10.19(s,1H),10.23(s,1H)。
生物活性
分離TRK酶分析係使用HTRF KinEASE-TK套組(Cisbio Cat# 62TK0PEJ)，其中各TRK受體之經His標記之重組細胞質域來源於Invitrogen(參見下表)。此活性分析係量測HTRF套組之受質內之酪胺酸殘基的磷酸化，HTRF套組已由Cisbio針對多種酪胺酸激酶(包括TRK受體)驗證。
分析詳情：
製備0.5mM測試化合物儲備溶液且於100% DMSO中連續稀釋。亦製備標準曲線(在各測試盤上使用150uM如WO2005/116035中所揭 示之實例135之化合物)。高百分比作用(HPE)係藉由150uM(使用如WO2005/116035中所揭示之實例135之化合物)定義且0%作用(ZPE)係藉由100% DMSO定義。使用Bravo奈升分配器(Bravo nanolitre dispenser)產生含有0.2ul連續稀釋化合物、標準物及HPE/ZPE的格雷內爾小體積黑色盤(Greiner low volume black plates)。
利用Cisbio KinEASE TK套組中的5×酶緩衝液，使用MilliQ水製備1×酶緩衝液。緩衝液中接著補充10mM MgCl及2mM DTT(均得自Sigma)。在TRKB之情況下，緩衝液中亦補充Cisbio套組中的125nM補充性酶緩衝液(SEB)。
於1×完全酶緩衝液中稀釋的2×FAC酶及2×FAC ATP在室溫下培育20分鐘以將酶預活化。此預活化步驟之後，使用Multidrop Micro向分析盤中每孔添加5ul酶+ATP混合物，點加0.2ul 100% DMSO化合物。 在室溫下擱置20分鐘，隨後使用Multidrop Micro添加5ul於1×酶緩衝液(1uM FAC)中稀釋的2uM TK-受質-生物素(得自Cisbio套組)。反應物在室溫下培育最佳化的分析反應時間(見表)。使用Multidrop，藉由每孔添加10ul含有0.25uM抗生蛋白鏈菌素-XL665(0.125uM FAC)及1：200 TK抗體-穴狀化合物的HTRF偵測緩衝液來中止反應。
添加偵測試劑之後，將盤蓋好且在室溫下培育60分鐘。使用Envision讀取器讀取HTRF信號，其以兩種不同波長620nm及665nm下的發射比度量。抑制TRK激酶作用之任何化合物的螢光比率值665/620nM將低於不抑制TRK激酶的化合物。測試化合物資料係以藉由各盤之HPE及ZPE值定義的抑制百分比表示。依對數標度對測試化合物存在下的抑制百分比相對於化合物濃度作圖，以利用所得S形曲線測定IC50。
基於細胞的分析係使用得自DiscoveRx的細胞株、利用其PathHunter技術及拮抗劑分析中的試劑來進行：
分析係基於DiscoveRx專有的酶片段互補(EFC)技術。在TRK細胞株之情況下，使酶受體(EA)蛋白質與SH2蛋白質融合且所關注之TRK受體已用Prolink標記加以標記。
神經營養蛋白結合時，TRK受體變得磷酸化，且經標記之SH2蛋白質結合。由此引起功能互補及β-半乳糖苷酶活性恢復，此可使用PathHunter試劑套組內的發光Galacton Star受質量測。
一般而言，小分子抑制劑結合至激酶域，因此不與結合至細胞外位點的神經營養蛋白(促效劑)競爭。此意謂IC50為親和力的良好度量且不應受神經營養蛋白刺激劑的濃度影響。
使用內部分批製備或分批直接購自DiscoveRx的冷凍保存PathHunter細胞。將冷凍保存的細胞復蘇，1000rpm離心4分鐘以移除冷凍培養基，且再懸浮於MEM+0.5%馬血清(均得自Invitrogen)中直至每毫升5e5個細胞。接著使用Multidrop，以每孔20ul將細胞塗鋪於經組織培養液處理之格雷內爾白色盤中且在37℃、5%CO2、高濕度下培育24小時。分析當天，讓細胞盤冷卻至室溫維持30分鐘，隨後進行分析。
製備4mM測試化合物儲備溶液且於100% DMSO中連續稀釋。亦使用WO2005/116035實例135之化合物(150uM之最高濃度)，使用各測試盤，製備標準曲線。高百分比作用(HPE)藉由WO2005/116035之實例135之150uM化合物定義且0%作用(ZPE)藉由100% DMSO定義。含有1ul連續稀釋化合物、標準物及HPE/ZPE的盤係使用Wellmate於分析緩衝液(無Ca2+、無Mg2+的PBS+0.05%普洛尼克F127(pluronic F127))中1/66稀釋。接著使用Platemate Plus將5ul之1/66稀釋測試化合物轉移至細胞盤中且藉由在室溫下培育30分鐘而達到平衡，隨後添加促效劑刺激物：每孔10ul之於促效劑緩衝液(HBSS+0.25%BSA)中稀釋的2nM(0.571nM FAC)同源神經營養蛋白(Peprotech)。測試化合物之最終分析濃度為8.66μM(WO2005/116035實例135之化合物FAC為0.325uM)。培養盤在室溫下再擱置2小時，隨後添加10ul DiscoveRx PathHunter偵測試劑(根據製造商說明書，藉由添加1份Galacton Star、5份Emerald II及19份細胞分析緩衝液而製得)。
添加試劑之後，將盤蓋好且在室溫下培育60分鐘。使用Envision讀取發光信號。測試化合物資料係以藉由各盤之HPE及ZPE值定義的抑制百分比表示。依對數標度對測試化合物存在下的抑制百分比相對於化合物濃度作圖，以利用所得S形曲線測定IC50。
大腦滲透分析
活體外
MDCK-BCRP：MDCK-BCRP資料可根據以下文獻中所述的方法收集：“A 96-Well Efflux Assay To Identify ABCG2 Substrates Using a Stably Transfected MDCK IICell Line”http：//pubs.acs.org/doi/full/10.1021/mp050088t
Yongling Xiao,Ralph Davidson,Arthur Smith,Dennis Pereira,Sabrina Zhao,John Soglia,David Gebhard,Sonia de Morais，及David B.Duignan,Mol.Pharm.,2006,3(1)，第45-54頁.
MDCK-MDR1：MDCK-MDR1資料可根據以下文獻中所述的方法收集：“Are MDCK Cells Transfected with the Human MDR1 Gene a Good Model of the Human Intestinal Mucosa？”http：//www.springerlink.com/content/qfhqlqbr4fnp3khf/fulltext.pdf
Fuxing Tang,Kazutoshi Horie，及Ronald T.Borchardt, Pharmaceutical Research，第19卷，第6期，2002年6月.
活體內
大腦滲透率可根據以下文獻中所述的方法量測：“Assessing brain free fraction in early drug discovery”.Read,K；Braggio,S.,Expert Opinion Drug Metab Toxicol.(2010)6(3)337-344.
TrkA IC50資料(nM)說明如下。在獲得超過一個讀數的情況下，呈現算術平均值。
本申請案中引述的所有公開案各以全文引用之方式併入本文中。
儘管本發明已參照所揭示實施例描述如上，但熟習此項技術者容易瞭解，所詳述之特定實驗僅為了說明本發明。應瞭解，可在不背離本發明之精神的情況下進行各種潤飾。因此，本發明僅由以下申請專利範圍限定。

Claims (25)

  1. 一種式I化合物， 或其前藥，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為CN、CO2Rx、CO-(NHet)、CONRx1-(C3-8環烷基、Ar、Het或Rx2)、CONRx1(CRxRy)m(NHet、NRx1Rx2、C3-8環烷基、Ar、Het或Rx2)、CONRx1(CRYRX)mCO(NHet、NRx1Rx2、C3-8環烷基、Ar、Het或Rx2)、CONRx1(CRYRX)mNRx1CO(NHet、NRx1Rx2、C3-8環烷基、Ar、Het或Rx2)、CONRx1CO(NHet、NRx1Rx2、C3-8環烷基、Ar、Het或Rx2)、CONRx1CO-(CRxRy)m(NHet、NRx1Rx2、C3-8環烷基、Ar、Het或Rx2)、CONRx1(CRxRy)mCONRx1-(NHet、NRx1Rx2、C3-8環烷基、Ar、Het或Rx2)，Rx1及Rx2各自獨立地為H；C1-6烷基，視情況經至多3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素，OH，NH2，NH(C1-6烷基)，N(C1-6烷基)2，CN， (C1-6烷氧基，視情況經至多3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、NH2、NH(C1-6烷基，視情況經至多3個獨立地選自鹵素、OH、NH2之取代基取代)、N(C1-6烷基，視情況經至多3個獨立地選自鹵素、OH、NH2之取代基取代)2及C1-6烷氧基)及(C1-6烷基，視情況經至多3個獨立地選自鹵素、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2及C1-6烷氧基的取代基取代)，或者，Rx1及Rx2與其所連接之氮原子一起形成NHet環，NHet為環N原子直接連接至所連部分的4至8員飽和或不飽和雜環，其具有0至2個獨立地選自N、O及S的其他雜環原子，Het為具有至少1個且至多3個獨立地選自N、O及S之雜環原子的4至8員飽和或不飽和雜環，若環原子數目允許，則該C3-8環烷基、NHet及Het基團可為單環、雙環、橋接或螺環，Ar為苯基，其中C3-8環烷基、Ar、NHet及Het中之每一者視情況經取代，在價數允許的情況下，經至多5個獨立地選自以下的取代基取代：C1-6烷基，視情況經至多3個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、OH、CN、NRx1Rx2、NHCORx1、NHCO(CRxRy)mNRx1Rx2、CONRx1Rx2、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C(O)-、CONRx1Rx2、C1-6烷硫基、羥基-C1-6烷基、C1-6烷基-SO2-、CO2Rx及C1-3烷氧基-C1-3烷基-O-C(O)-，鹵素、CN、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C(O)-、CONRx1Rx2、C1-6烷硫基、羥基-C1-6烷基、C1-6烷基-SO2-、CO2Rx、C1-3烷氧基-C1-3烷基-O-C(O)-、OH、=O、O(C1-6烷基，視情況經一或 多個F取代)、C(O)(C1-6烷基，視情況經一或多個F取代)、視情況經一或多個F取代之C1-6烷基、經CN取代之C1-6烷基、經至多3個OH取代之C1-6烷基、經CO2(C1-4烷基)取代之C1-6烷基、經一或多個C1-3烷氧基取代之C1-6烷基、SO2(C1-6烷基，視情況經一或多個F取代)、CO2(C1-6烷基)、C3-6環烷基、C(O)(C3-6環烷基)、N(H或C1-3烷基)CO(C1-3烷基)，及N(H或C1-3烷基)(H或C1-3烷基)，m為整數1至4；R2a、R2、R2c、R2d及R2e各自獨立地選自H、OH、鹵素、NH2，或視情況經至多3個F取代的甲基，X1、X2、R1a、R4、R4a及R5各自獨立地選自H、C3-6環烷基、視情況經至多3個獨立地選自以下之取代基取代之C0-6烷基：鹵素、CN、CO2H、OH、(C1-6烷氧基，視情況經至多3個F取代)、S(O)p(C1-6烷基，視情況經至多3個F取代)、C(O)(C1-6烷氧基，視情況經至多3個F或經C1-3烷氧基取代)、C(O)NRx1Rx2、NRx1Rx2、O(C3-6環烷基)、Ar、Het、CO2(C1-6烷基，視情況經至多3個F取代)、NRx1C(O)(C1-6烷基，視情況經至多3個F取代)、NRx1C(O)NRx2(C1-6烷基，視情況經至多3個F取代)、OC(O)(C1-6烷基，視情況經至多3個F取代)，及OC(O)NRx1Rx2，p為0、1或2，R3為H；視情況經以下取代之C0-3烷基：CN N(H或視情況經一或多個F取代之C1-3烷基)(視情況經一或多個F取代之C1-3烷基)Het OH SH Ar OAr一或多個鹵素CONRXRY CO2CRXRY CONRXRY S(C1-3烷基，視情況經一或多個F取代)，S-(CRXRY)0-2Het S-(CRXRY)0-2Ar S-(CRXRY)0-2(C3-6環烷基)，SONRXRY SO2CRXRY O(CRXRY)m(CO)NRXRY NHSO2(C1-3烷基，視情況經一或多個F取代或經Ar或Het或(C3-6環烷基)取代)NHSO2NRXRY CONHSO2CRXRY C2-6炔烴C2-6烯烴C3-6環烷基，視情況經一或多個F取代；或O(C1-3烷基，視情況經一或多個F取代)，或者，R3為NH(C1-3烷基，視情況經一或多個F取代)、NH(C3-6環烷基)、NH-Het、NHCO(C1-4烷基，視情況經一或多個F取代)、 NHCOCRxRyHet、NHCOCRxRyAr、NHSO2-(C1-6烷基)、NHCONH-(H或C1-6烷基)、NHCONH-(C3-6環烷基)、NHSO2-(C3-6環烷基)、CRxRyO(C1-3烷基，視情況經一或多個F、Het、芳基或C3-6環烷基取代)、CH2O-Het、CH2O-(C3-6環烷基)、O(C1-3烷基，視情況經一或多個F取代)、O(C3-6環烷基)、O-Het、NHCO(C3-6環烷基、Ar或Het)、C3-6環烷基、Het、C(O)N(H或視情況經一或多個F取代之C1-3烷基)(H或視情況經一或多個F取代之C1-3烷基)，或NH(C2-3烷基，視情況經一或多個F或C1-3烷基取代)NHCO(C1-6烷基，視情況經一或多個F取代)，且Rx及Ry各自獨立地為H、C1-3烷基(視情況經至多3個獨立地選自F、OH及OCH3之取代基取代)、視情況經至多3個F取代之C1-3烷氧基，或與其所連接之C一起為C3-6環烷基。
  2. 如請求項1之化合物、前藥或鹽，其中R1a為H，R4a為H且R2a、R2、R2c、R2d及R2e各自獨立地選自H、F及OH。
  3. 如請求項1或2之化合物、前藥或鹽，其中R2a、R2c、R2d及R2e為H，且R2為H或OH。
  4. 一種式I'化合物， 或其前藥，或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為整數0至4，R1為 CN、CO2Rx、CO-(NHet)、CONRx1-(C3-8環烷基、Ar、Het或Rx2)、CONRx1(CRxRy)m(NHet、NRx1Rx2、C3-8環烷基、Ar、Het或Rx2)、CONRx1(CRYRX)mCO(NHet、NRx1Rx2、C3-8環烷基、Ar、Het或Rx2)、CONRx1(CRYRX)mNRx1CO(NHet、NRx1Rx2、C3-8環烷基、Ar、Het或Rx2)、CONRx1CO(NHet、NRx1Rx2、C3-8環烷基、Ar、Het或Rx2)、CONRx1CO-(CRxRy)m(NHet、NRx1Rx2、C3-8環烷基、Ar、Het或Rx2)、CONRx1(CRxRy)mCONRx1-(NHet、NRx1Rx2、C3-8環烷基、Ar、Het或Rx2)，NHet為環N原子直接連接至該C(O)部分的4至8員飽和或不飽和雜環，其具有0至2個獨立地選自N、O及S的其他雜環原子，Het為具有至少1個且至多3個獨立地選自N、O及S之雜環原子的4至8員飽和或不飽和雜環，若環原子數目允許，則該環烷基、NHet及Het基團可為單環、雙環、橋接或螺環，Ar為苯基，Rx1及Rx2各自獨立地為H；C1-6烷基，視情況經至多3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素，OH，NH2， NH(C1-6烷基)，N(C1-6烷基)2，CN，(C1-6烷氧基，視情況經至多3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、NH2、NH(C1-6烷基，視情況經至多3個獨立地選自鹵素、OH、NH2之取代基取代)、N(C1-6烷基，視情況經至多3個獨立地選自鹵素、OH、NH2之取代基取代)2及C1-6烷氧基)及(C1-6烷基，視情況經至多3個獨立地選自鹵素、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2及C1-6烷氧基的取代基取代)，或者，Rx1及Rx2與其所連接之氮原子一起形成NHet環，其中C3-8環烷基、Ar、NHet及Het中之每一者視情況經取代，在價數允許的情況下，經至多5個獨立地選自以下的取代基取代：C1-6烷基，視情況經至多3個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、OH、CN、NRx1Rx2、NHCORx1、NHCO(CRxRy)mNRx1Rx2、CONRx1Rx2、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C(O)-、CONRx1Rx2、C1-6烷硫基、羥基-C1-6烷基、C1-6烷基-SO2-、CO2Rx及C1-3烷氧基-C1-3烷基-O-C(O)-，鹵素、CN、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C(O)-、CONRx1Rx2、C1-6烷硫基、羥基-C1-6烷基、C1-6烷基-SO2-、CO2Rx及C1-3烷氧基-C1-3烷基-O-C(O)-、OH、=O、O(C1-6烷基，視情況經一或多個F取代)、C(O)(C1-6烷基，視情況經一或多個F取代)、視情況經一或多個F取代之C1-6烷基、經CN取代之C1-6烷基、經至多3個OH取代之C1-6烷基、經CO2(C1-4烷基)取代之C1-6烷基、經一或多個C1-3烷氧基取代之C1-6烷基、SO2(C1-6烷基，視情況 經一或多個F取代)、CO2(C1-6烷基)、C3-6環烷基、C(O)(C3-6環烷基)、N(H或C1-3烷基)CO(C1-3烷基)，及N(H或C1-3烷基)(H或C1-3烷基)，m為整數1至4；R2為H、OH、鹵素、NH2或視情況經至多3個F取代之甲基，R3為H；視情況經以下取代之C0-3烷基：CN，N(H或視情況經一或多個F取代之C1-3烷基)(H或視情況經一或多個F取代之C1-3烷基)一或多個F Het C3-6環烷基，視情況經一或多個F取代；或O(C1-3烷基，視情況經一或多個F取代)，或者，R3為NH(C1-3烷基，視情況經一或多個F取代)，NH(C3-6環烷基)，NH-Het，NHCO(C1-4烷基，視情況經一或多個F取代)，NHCOCRxRyHet，NHCOCRxRyAr，NHSO2-(C1-6烷基)，NHCONH-(H或C1-6烷基)，NHCONH-(C3-6環烷基)，NHSO2-(C3-6環烷基)，CRxRyO(C1-3烷基，視情況經一或多個F、Het、芳基或C3-6環烷 基取代)CH2O-Het，CH2O-(C3-6環烷基)，O(C1-3烷基，視情況經一或多個F取代)，O(C3-6環烷基)，O-Het，NHCO(C3-6環烷基、Ar或Het)，C3-6環烷基，Het，C(O)N(H或視情況經一或多個F取代之C1-3烷基)(H或視情況經一或多個F取代之C1-3烷基)，或NH(C2-3烷基，視情況經一或多個F或C1-3烷基取代)NHCO(C1-6烷基，視情況經一或多個F取代)，X1為H、Cl、F、CN、視情況經一或多個F取代之C1-3烷基、視情況經一或多個F取代之C1-3烷氧基，或環丙基，X2為H、Cl、F、CN、視情況經一或多個F取代之C1-3烷基、視情況經一或多個F取代之C1-3烷氧基，或環丙基，R4為H、F、Cl、CN、視情況經一或多個F取代之C1-3烷基、視情況經一或多個F取代之C1-3烷氧基，或環丙基，R5為H、Cl、F、CN、視情況經一或多個F取代之C1-3烷基、視情況經一或多個F取代之C1-3烷氧基，或環丙基，且Rx及Ry各自獨立地為H或C1-3烷基，或與其所連接的C一起為C3-6環烷基。
  5. 如請求項1、2或4之化合物、前藥或鹽，其中R1係選自：CON(H或視情況經1或2個獨立地選自F、OH及OMe之取代基取代的C1-4烷基)(H或視情況經1、2或3個獨立地選自F、NH2、 OH及OMe之取代基取代的C1-4烷基)，CONH(C3-6環烷基，視情況經1、2或3個獨立地選自OH、NH2、CH3及CH2OH的取代基取代)，CONH-Het，及C(O)NH(CRYRX)m-Het。
  6. 如請求項1、2或4之化合物、前藥或鹽，其中R1係選自CONHCH2-(吡唑基或1,2,3-三唑基，視情況經1或2個甲基取代)；CONH(吡唑基或1,2,3-三唑基，視情況經1或2個甲基取代)；及CONH(經OH取代之C2-4烷基)。
  7. 如請求項1、2或4之化合物、前藥或鹽，其中R1係選自：
  8. 如請求項4之化合物、前藥或鹽，其中n為0且X1為H、F或Cl。
  9. 如請求項4之化合物、前藥或鹽，其中X2為H且R4為H、F、Cl、CH3、CN或OCH3。
  10. 如請求項4之化合物、前藥或鹽，其中R5為H、F、Cl、CH3、CN或OCH3。
  11. 如請求項4之化合物、前藥或鹽，其中R2為H。
  12. 如請求項1、2或4之化合物、前藥或鹽，其中R3為H、(C1-3烷基，視情況經以下取代：CN，或N(H或C1-3烷基，視情況經一或多個F取代)(H或C1-3烷基，視情況經一或多個F取代)，或一或多個F，或O(C1-3烷基，視情況經一或多個F取代))，或者，R3為NH(C1-3烷基，視情況經一或多個F取代)、NHCO(C1-4烷基，視情況經一或多個F取代)、O(C1-3烷基，視情況經一或多個F取代)，或C(O)N(H或視情況經一或多個F取代之C1-3烷基)(H或視情況經一或多個F取代之C1-3烷基)。
  13. 如請求項1、2或4之化合物、前藥或鹽，其中R3為H、(C1-3烷基，視情況經以下取代：CN，或N(H或視情況經1至3個F取代之C1-3烷基)(H或視情況經1至3個F取代之C1-3烷基)，或1至3個F，或O(C1-3烷基，視情況經1至3個F取代))，或者，R3為NH(C1-3烷基，視情況經1至3個F取代)、NHCO(C1-4烷基，視情況經1至3個F取代)、O(C1-3烷基，視情況經1至3個F取代)，或C(O)N(H或視情況經1至3個F取代之C1-3烷基)(H或視情況經1至3 個F取代之C1-3烷基)。
  14. 如請求項1、2或4之化合物、前藥或鹽，其中R3為H、NHCO(C1-4烷基)、視情況經1至3個F取代之C1-3烷基、CH2CN、CH2OCH3、CH(CH3)OCH3、CONH2、O(C1-3烷基，視情況經1至3個F取代)、NH(C1-3烷基)，或CH2N(H或視情況經1至3個F取代之C1-3烷基)(H或視情況經1至3個F取代之C1-3烷基)。
  15. 如請求項4之化合物、前藥或鹽，其中n為零，R2為H或OH，X1為H、Cl、F、CH3或OCH3，X2為H、Cl或F，R3為H，R4為H或F，R5為H、F、Cl或CN，且R1係選自：
  16. 如請求項1之化合物，係選自：N-((1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-5-(2,4-二氯-5-(5-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-((1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(2-氯-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-(2,4-二氯-5-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-5-(2-氯-4-氟-5-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺；5-(2-氯-4-氟-5-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺；(S)-5-(2,4-二氯-5-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-N-(1-羥基丙-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺；(S)-5-(2,4-二氯-5-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-N-(2-羥基丙基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺；5-(2,4-二氯-5-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-N-(嗒嗪-4-基甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； N-((1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(2-氯-4-氟-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺；5-(2-氯-4-氟-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-((1H-吡唑-5-基)甲基)-5-(2,4-二氯-5-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺；5-(2,4-二氯-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-N-(2-羥基乙基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-[(6-胺基吡啶-3-基)甲基-d 2 ]-5-{[2-氯-4-氟-5-(吡啶-2-基)苯甲醯基]胺基}-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺；5-(2,4-二氯-5-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-((1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(2,4-二氯-5-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺；5-(2,4-二氯-5-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺；5-(2,4-二氯-5-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺；5-(2,4-二氯-5-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-N-(2-羥基乙基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺；5-(2,4-二氯-5-(6-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-N-(2-羥基乙基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺；5-(2,4-二氯-5-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-N-(3-羥基丙基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺；5-(2-氯-4-氟-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-(5-(6-乙醯胺基-3-氟吡啶-2-基)-2-氯苯甲醯胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺；5-(2-氯-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-N-環丙基-1-(3-羥基苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；5-{[2,4-二氯-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯基]胺基}-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺；5-{[2-氯-4-氟-5-(吡啶-2-基)苯甲醯基]胺基}-N-(2-羥基乙基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺；磷酸二氫2-{[(5-{[2-氯-4-氟-5-(吡啶-2-基)苯甲醯基]胺基}-1-苯基-1H-吡唑-3-基)羰基]胺基}乙基酯；5-{[2,4-二氯-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯基]胺基}-N-[1-(甲基胺甲醯基)環丙基]-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 一種5-(2,4-二氯-5-(吡啶-2-基)苯甲醯胺基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
  18. 一種5-{[2,4-二氯-5-(3-氟吡啶-2-基)苯甲醯基]胺基}-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
  19. 一種醫藥組合物，其包含如前述請求項1至18中任一項所定義之化合物、其前藥或醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
  20. 如請求項1、2或4所定義之化合物、其前藥或醫藥學上可接受之鹽，其用作藥劑。
  21. 如請求項1、2或4所定義之化合物、其前藥或醫藥學上可接受之鹽，其用於治療適合使用TrkA受體拮抗劑之疾病。
  22. 如請求項1、2或4所定義之化合物、其前藥或醫藥學上可接受之 鹽，其用於治療疼痛。
  23. 如請求項1、2或4所定義之化合物、前藥或鹽，其與另一種藥物物質組合用於醫學療法。
  24. 一種如請求項1至18中任一項所定義之化合物、前藥或醫藥學上可接受之鹽的用途，係用於製造藥劑，供治療適合使用TrkA受體拮抗劑之疾病。
  25. 一種如請求項1至18中任一項所定義之化合物、前藥或醫藥學上可接受之鹽的用途，係用於製造供治療哺乳動物之疼痛或癌症的藥劑。
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