JP5197016B2 - 酵素モジュレータ及び治療 - Google Patents
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Description
本出願は、(1)2004年12月23日付提出の仮出願SN60/639,087; (2)2004年12月23日付提出の仮出願SN60/638,986; (3)2004年12月23日付提出の仮出願SN60/638,987; (4)2004年12月23日付提出の仮出願SN60/638,968の優先権を請求する;これら4つの仮出願は、ここに参照によって取り込まれる。
<発明の分野>
本発明は、様々な疾患の治療に有用な新規のキナーゼインヒビター及びモジュレータ化合物に関する。より具体的には、本発明は、そのような化合物、キナーゼ/化合物アダクト、病気の治療法、及び化合物の合成方法に関する。好ましくは、前記化合物はC‐Abl、c‐Kit、VEGFR、PDGFR、Raf及びP38キナーゼ活性並びにそれらの病患ポリモルフのモジュレーションに有用である。
次の記載は様々な化合物及びその部分に関する。一般的に、次の定義が、いくつかの事例では記載がさらに限定されることを理解しながら、これらの記載に適用される。しかしながら、一般に定義されるように、次の定義が適用される。
PGDFとは、血小板由来増殖因子をいう;VEGFとは、血管内皮細胞増殖因子をいう;VEGFRとは、血管内皮細胞増殖因子受容体をいう;MAPキナーゼとは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼをいう;BCRとは、ブレークポイントクラスター領域をいう;CMLとは、慢性骨髄性白血病をいう;TGF‐βとは、トランスフォーミング増殖因子ベータをいう;EGFとは、上皮増殖因子をいう;KDRとは、キナーゼインサートドメイン受容体をいう;TNFとは、腫瘍壊死因子をいう;ATPとはアデノシン三リン酸(をいう;DFG‐イン‐コンホメーションとは、キナーゼタンパク質配列中のアスパラギン酸‐フェニルアラニン‐グリシンというトリペプチド配列をいう;V599Eとは、BRAFキナーゼの599番目のバリンのグルタミン酸による置換変異をいう;FGFRとは、繊維芽細胞増殖因子をいう;TrkAとは、A型チロシン受容体キナーゼ及び神経栄養チロシンキナーゼ1型(NTRK1)をいう;TrkBとは、チロシン受容体キナーゼB型(及び神経栄養チロシンキナーゼ2型(NTRK2)をいう;EPHA1、EPHA2、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA8、EPHA9、EPHA10、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、EPHB5、EPHB6、EPHB7、及びEPHB8は、受容体チロシンキナーゼのエフリン受容体サブファミリーの構成要素である。
1.1 一般に−A2二環式化合物
本発明は式Iの化合物を含んでなる。
WとYはCHR4、NR3、またはOである。ただし、WとYが同時にOでない;
XはO、S、又はNR3である;
1.1.1a
好ましくは、上記式Iの化合物は下記式のD部分を含む。
付け加えて好適なD部分は、カルボシクリル及び下記式の部分を含んでなる。
1.1.bからのより好ましいD部分はE2環が、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、及び、インドリル、イソインドリル、イソインドリニル、イソインドロニル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾロニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、ベンズトリアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾロノピリミジニル、ジヒドロプリノニル、ピロロピリミジニル、プリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イソオキサゾロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、フリロピリミジニル、チエノピリミジニル、フタリミジル、フタリミジニル、ピラジニルピリジニル、ピリジノピリミジニル、ピリミジノピリミジニル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、ベンゾジオキシル、インドリニル、ベンゾイソチアゾリン‐1,1,3‐トリオニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾオキサピニル、ベンゾオキサゼピニルを含んでなる群から選ばれる縮合二環式環、及び、ピリジルピリジミニル、ピリミジニルピリミジニル、オキサゾリルピリミジニル、チアゾリルピリミジニル、イミダゾリルピリミジニル、イソオキサゾリルピリミジニル、イソチアゾリルピリミジニル、ピラゾリルピリミジニル、トリアゾニルピリミジニル、オキサジアゾイルピリミジニル、チアジアゾイルピリミジニル、モルホニリルピリミジニル、ジオキソチオモルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニルを含んでなる非縮合二環式環、及び、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル(pyrrolidinyl、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イミダゾロニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、及びホモトロパニルを含んでなる群から選ばれるヘテロシクリルを含んでなる群から選ばれる化合物を含む。
1.1.2a
式Iの好ましいA2部分は下記式の部分からなる群から選ばれる。
1.1.3a
1.1.1aに定義される化合物で、A2基が1.1.2aで定義されるもの。
1.1.1bに定義される化合物で、A2基が1.1.2aで定義されるもの。
1.1.4a
A1部分は下記式からなる群から選ばれる;
1.1.5a
(1)WとYはそれぞれNH、かつX=O;(2)W=NH、Y=CHR4かつX=O;又は(3)W=CHR4、Y=NH、かつX=O。
WとYはそれぞれNH、かつX=O。
1.1.6a
さらに好ましい化合物は下記式のものである。
本発明は、A2がZ1‐置換フェニル、Z1‐置換ピリジル、Z1‐置換ピリミジニル、Z1‐置換チエニル、Z1又はZ4’‐置換単環式ヘテロシクリル環、及びテトラゾリル、1,2,4‐オキサジアゾロニル、1,2,4‐トリアゾロニル、及びピロリルの窒素がA1環への結合部位であるアルキル‐置換ピロリルを除く他の単環式ヘテロアリールからなる群から選ばれる式Iの化合物を含む;
1.2.1a
好ましくは、1.2の式Iの化合物は、Z5‐置換E1が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、フェニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル及びナフチルからなる群から選ばれるD部分を含んでなる;
付け加えて好ましい1.2の式IのD部分は下記式からなる。
1.2.1bのさらに好ましいD部分は、E2が、シクロペンチル、シクロヘキシル、そして、ピリジルピリジミニル、ピリミジニルピリミジニル、オキサゾリルピリミジニル、チアゾリルピリミジニル、イミダゾリルピリミジニル、イソオキサゾリルピリミジニル、イソチアゾリルピリミジニル、ピラゾリルピリミジニル、トリアゾリルピリミジニル、オキサジアゾイルピリミジニル、チアジアゾイルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、ジオキソチオモルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニルを含んでなる非縮合二環式環、そして、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イミダゾロニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、及びホモトロパニルを含んでなる群から選ばれるヘテロシクリルであるものである。
1.2.2a
1.2.3a
1.2.1aに定義される化合物であり、A2基が1.2.2aに定義されるもの。
1.2.1bに定義される化合物であり、A2基が1.2.2aに定義されるもの。
1.2.4a
これらの好ましいA1部分は1.1.4aにおいて定義される。
1.2.5a
(1)WとYがそれぞれNH、かつX=O;(2)W=NH、Y=CHR4かつX=O;又は(3)W=CHR4、Y=NH、かつX=O。
WとYがそれぞれNHかつX=O。
1.2.6a
本発明は次の式の化合物を含む。
1.3.1a
好ましくは、E1Aがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、フェニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、及びピリミジニからなる群から選ばれるD部分を含む1.3で示された式Iの化合物である。
より好ましくは、以下の式を含む1.3で示された式IのD部分である。
さらに好ましくは、E2Aがナフチル、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、及び、インドリル、イソインドリル、イソインドリニル、イソインドロニル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾロニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンズトリアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾロノピリミジニル、ジヒドロプリノニル、ピロロピリミジニル、プリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イソオキサゾロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、フリルオピリミジニル、チエノピリミジニル、フタルイミジル、フタルイミジニル、ピラジニルピリジニル、ピリジノピリミジニル、ピリミジノピリミジニル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、ベンゾジオキシル、インドリニル、ベンゾイソチアゾリン−1,1,3-トリオニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾオキサピニル及びベンゾオキサゼピニルからなる群から選ばれる縮合二環、からなる群から選ばれる1.3.1bで示されたD部分である。
1.3.2a
好ましくは、1.2.2aで定義されたA2部分を含む1.3欄で示された式Iの化合物である。
1.3.3a
1.3.1aで定義された化合物であり、A2基が1.3.2aの定義と同一の化合物である。
1.3.3b
1.3.1bで定義された化合物であり、A2基が1.3.2aの定義と同一の化合物である。
1.3.4a
好ましくは、1.1.4aで定義されたA1部分である。
1.3.5a
(1)W及びYがそれぞれNH、及びX=O、(2)W=NH、Y=CHR4、及びX=O、又は(3)W=CHR4、Y=NH、及びX=O
1.3.5b
W及びYがそれぞれNH、及びX=O
1.3.6a
本発明は以下の式の化合物を含む。
E1BはZ5及び/又はZ6置換フェニル及びナフチルからなる群から選ばれる。
X4はC1−C6アルキル、C2−C6分岐アルキルからなる群から選ばれる。
それぞれのR3は独立かつ個別にH、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、C3−C7カルボシクリル、またはフェニルからなる群から選ばれる。
R6は独立かつ個別にC1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、カルボシクリル、フェニル、ヘテロアリ−ル、及びヘテロシクリルからなる群より選ばれる。
それぞれR7はH、ハロゲン、アルキル部分の一部又は全部がフッ素化されたC1−C3フルオロアルキル、C1−C3アルキル、シクロプロピル、シアノ、またはC1−C3アルコキシからなる群より選ばれる。
C1−C6アルキル、及び分岐C3−C6アルキルからなる群から独立かつ個別に選ばれる二つのR3部分は、Z1の同じ窒素原子に結合しており、C3−C7の複素環を形成するために環化していてもよい。
前記の化合物は、互変異性体、ジアステレオマ−、幾何異性体、光学異性体、水和物、プロドラッグ及びその塩でもよい。
1.1.4a 蛋白質のモジュ−ル化方法
本発明は、特に限定されないが、A−Raf、B−Raf,及びC−Raf、特に限定されないがp38−アルファ及び他のMAPキナ−ゼを含むキナ−ゼのp38ファミリ−を含むRAS−RAF−MEK−ERK−MAPキナ−ゼ経路におけるVEGFR1、VEGFR2、FLT-1、FLT-3、PDGFRa、PDGFRb、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、TrkA、TrkB、EGFR、EPHA1、EPHA2、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA8、EPHA9、EPHA10、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、EPHB5、EPHB6、EPHB7、EPHB8、C-Ablキナ−ゼ、BCR-Ablキナ−ゼ、RAFキナ−ゼ及び他のキナ−ゼを含むレセプタ−チロシンキナ−ゼなどの、種々のキナ−ゼのキナ−ゼ活性をモジュ−ル化する方法を含む。キナ−ゼは、前述のすべてのワイルドタイプ、腫瘍体、変形融合タンパク、または多形体であってもよい。本方法は、キナ−ゼ種と本発明の化合物、及び特に前述の1.1、1.1.6a、1.2、1.2.6a、1.3、及び1.3.6a欄に記載の化合物との接触工程を含んでいる。キナ−ゼ種は活性化されても、または不活性化されていてもよく、それらの種はリン酸化、硫酸化、脂肪酸アシル化、グルコシル化、ニトルシル化、シスチン化(例えば、キナ−ゼ内の隣接したシステイン同士がジスルフィド結合を形成する反応)、または酸化によってモジュレ−トされていてもよい。
本発明の方法は、癌、過剰増殖性疾患、転移により生じる二次癌、過度の血管新生による疾患、血管新生に特徴のある疾患、炎症、変形性関節炎、呼吸器疾患、脳卒中、全身性ショック、免疫疾患、及び循環器疾患からなる群から選ばれる個別の症状の治療法を含む。これらの方法は、本発明の個々の化合物、特に1.1、1.1.6a、1.2、1.2.6a、1.3、及び1.3.6a欄の化合物の投与法を含む。具体的な症状としては、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、胃腸間質腫瘍、好酸球増加症候群、膠芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、子宮癌、原発充実性腫瘍の転移、糖尿病性網膜症及び加齢性黄班変性症などの種々の網膜症を含む過剰増殖により盲目に至らしめる眼球の疾患、関節リウマチ、黒色腫、RAS-RAF-MEK-ERK-MAPキナーゼ経路における突然変異体による疾患、炎症、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、喘息、痛風性関節炎、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳卒中、再かん流傷害、神経外傷、神経虚血、乾癬、再狭窄、慢性肺炎症疾患、骨吸収疾患、移植片対宿主反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性大腸炎、発熱、及びそれらの併発などが挙げられる。投与方法は重要ではなく、経口、非経口、吸入及び皮下からなる群から選ばれてもよい。
本発明の化合物、特に1.1、1.1.6a、1.2、1.2.6a、1.3、及び1.3.6aの化合物は、それら1以上の化合物と製薬学的に許容できるキャリア−とを混合し、医薬組成物としてもよい。さらに、前記組成物は、補助剤、賦形剤、希釈剤、及び安定化剤からなる群から選ばれる添加剤を含んでいてもよい。
近年、NHを含む複素環とアリ−ル又はヘテロアリ−ル金属反応物との、銅を用いたカップリング反応について報告がなされている。これらの方法は以下の論文で記載されている。P.Y.S. Lam et al, Tetrahedron Letters (1998) 39: 2941), P.Y.S. Lam et al, Journal of the American Chemical Society (2000) 122: 7600; D. M. T. Chan et al, Tetrahedron Letters (2003) 44: 3863; D. M. T. Chan et al, Tetrahedron Letters (1998) 39: 2933; D. A. Evans et al, Tetrahedron Letters (1998) 39: 2937
本発明はさらに有用な化合物の合成のための新規な方法を提供する。一般的には、本合成方法は以下のスキ−ムを含む
以下の式の環状化合物を提供する工程。
環状化合物は二重結合と反応性の環NH部分を有する。
Qは独立かつ別個に窒素及びCR2からなる群から選ばれる。
R2はC1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、カルボシクリル、アルキル基が部分的又は全部フッ素化されているC1−C6フルオロアルキルからなる群から選ばれる。
A3P−M
遷移金属触媒の存在下で、
A3PはA3の保護体である。
A1環を含む中間体とそれらを式Iで示される化合物へ順次変換する方法を次のスキ−ムで示す。本明細書中で、A2Pは前述に定義したようにA2の保護体を示す。Z1、Z2、Z3、又はZ4部分、又はA2に結合した多核原子は多段階の化学反応での使用の際には適切に保護される。
A2−15からA2−76とA2−87からA2−94までのA2環を含む中間体は、前述のスキ−ムでの化合物の合成に必要とされ、これらは当該技術分野で知られている使用可能な前駆体及びその転換体を用いて合成できる。このようなA2を含む中間体は、前述のA1環を含む中間体とのカップリングに利用される基である、アミノ基、ヒドラジニル基、カルボニル基、又はハロゲン基を有する。
A2−1からA2−14とA2−77からA2−117のA2環を含む中間体の合成は、以下スキ−ム44から93に詳細に示される。
スキ−ム44は、A2−1からA2−6に対応する中間体A2Pの合成法を示す。使用可能なハロゲン置換ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、又はトリアジンである172から177は市販品として入手できる。または、対応する置換アリ−ル又はヘテロアリ−ル−アミン178から183のジアゾ化/H−Q2クエンチ(サンドマイヤ−反応)により得られる。A2部分が置換ヒドラジンとして必要な場合は、使用可能なヒドラジン化合物から入手する。又は、置換アリ−ル又はヘテロアリ−ル−アミン178から183のアミノ基のジアゾ化、さらにジアゾニウム塩の還元により、対応するヒドラジン184から189を得る。
スキ−ム53は、A2がA2−77である式Iの化合物の合成法を示す。市販品であるテトラヒドロイソキノリン(246)を硫酸及び硝酸を用いてニトロ化し、7−ニトロテトラヒドロイソキノリン247を得る(WO 03/0999284参照)。トリフルオロアセトアミドを用いて247を保護し、248を得る。次に、(a)ニトロ基の還元、(b)硝酸ナトリウムを用いたアミノ基からジアゾニウムへの酸化、(c)塩化錫(II)又は塩化鉄を用いた還元、によってニトロ基をヒドラジン基に変換し、249を得る。得られた249は、ヒドラジンを含む中間体A2−77の保護体に対応する。対応するハライドが必要な場合は、アミン248をジアゾニウム塩に変換し、次にヨウ化銅及びヨウ化カリウムを用いてサンドマイヤ−置換(Harrington and Hegedus, J. Org. Chem. 1984, 49(15), 2657-2662)し、ヨウ化物250を得る。
A2−77(V=O)を含む中間体の合成法をスキ−ム54に示す。Dohertyによって報告されている方法(WO 03/0999284)を利用し、(トリフェニルホスホラニリデン)−アセテ−トと市販品2,4−ジニトロベンズアルデヒド(251)とのウィッティヒ反応により、プロペン酸252を得る。グラシア−ル酢酸及びエタノ−ルの存在下、得られた252の接触水素化により目的物である1H−キノリン−2−オン253を得る。次に、スキ−ム53で示した同様の酸化/還元操作を行い、ヒドラジン254(R15、V=O)及びヨウ化物(255)を得る。最後に、標準的な反応条件下、水素化アルミニウムリチウムを用いて254又は255のアミドの還元を行い、自由にA2−77(V=H2)を含む中間体を得る。
A2−78(V1=O、V2=H2)を含む中間体の合成法をスキ−ム55に示す。市販品であるフェネチルアミン256をカルバメ−ト257へと変換し、次に、ポリリン酸(PAA)を用いた257の環化反応によりテトラヒドロイソキノロン258を得る。標準的な条件下、258のニトロ化反応により259を得て、次にスキ−ム53で示した方法を用いてヒドラジン260又は261へと変換する。
V1及びV2がH2であるA2−78を含む中間体の合成法をスキ−ム56に示す。水素化アルミニウムリチウムを用いた259の還元反応によりアミノ置換テトラヒドロイソキノリンを得て、次にトリフルオロ酢酸無水物及び塩基、好ましくはトリエチルアミン、を用いて、環上の窒素原子を選択的に保護する。スキ−ム54で示した方法を用いて、得られたアニリン262をヒドラジン263又はヨウ化物264へと変換する。
VがH2であるA2−77及びA2−98を含む中間体の合成法をスキ−ム57に示す。本スキ−ムにおいて、R7はZ4で定義される部分又はその部分の保護体を意味する。適切なアルデヒド及び還元剤としてトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを用いた265又は266の還元的アルキル化により、化合物267及び268を得る。酸クロライド及び塩基、好ましくはトリエチルアミン又はピリジン、を用いて265又は266のアミド化により269及び270を得る。チオアミド又はチオウレアをそれぞれ用いて、アニジン又はグアニジン構造を形成させ271及び272を得る。次に、Haddadらによって報告された方法(Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2171-2173)に従い、ベンゾフェノンヒドラゾンを用いたパラジウム触媒によるブロモ置換により、中間体273、274、279、280、285、及び286を得る。中間体273、274、279、280、285、及び286は適切なA1を含む中間体との反応に利用され、また、必要に応じて初めに酸性条件下で加水分解されヒドラジン275、276、281、282、287及び288へと変換される。267から272のブロモ基はホウ酸によって置換され、277、278、283、284、289及び290が得られる。アニジン又はグアニジン構造で適切に保護した後、臭化物をグリニァ−ル試薬のような有機金属種へと変換し、さらにホウ酸トリメチルとの反応、酸加水分解処理により277、278、283、284、289及び290を得る。R7の官能基により有機金属種が使用できない場合は、ビス(ピナコラト)二ホウ素及びジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムを用いて臭化物から穏やかにホウ酸化合物を得る。
V1及びV2がH2であるA2−78又はA2−99を含む中間体の合成法をスキ−ム58に示す。前述のスキ−ム57で示した方法を用いて、291及び292を中間体293から316へと変換する。
V1及びV2がOであるA2−79を含む中間体の合成法をスキ−ム59に示す。Quallich,G.J.らにより報告されている反応方法(Quallich,G. J. et al, J. Org. Chem. (1998), 63: 4116-4119)を用いて、市販品である出発物2−クロロ−4−ニトロ安息香酸317とマロン酸ジメチル318、ナトリウムメトキシド、触媒量の臭化銅とを反応させ、319を得る。標準的な加水分解反応条件下、ジエステル319を二酸320へと変換する。得られた二酸320と標準的なアミン保護基(例えば、ベンジル基)を含む第一級アミンとを、115℃で反応させ閉環体化合物321を得る。得られた321を接触水素化により還元し、322を得る。標準的な合成法、又は前述のスキ−ム47で示した合成法を利用して、ジオン322をヒドラジン323、臭化物324、又はホウ酸325へと変換する。
V1及びV2がH2であるA2−79を含む中間体の合成法をスキ−ム60に示す。三フッ化ホウ素エ−テラ−トの存在下、水素化ホウ素ナトリウムを用いた321(スキ−ム59参照)の還元反応により、テトラヒドロイソキノリン326を得る。326のニトロ基を接触水素化により還元し、327を得る。前述のスキ−ム59で示した方法を利用して、中間体327をヒドラジン328、臭化物329、又はホウ酸330へと変換する。
V1がO及びV2がH2であるA2−79を含む中間体の合成法をスキ−ム61に示す。トリフルオロ酢酸の存在下、水素化ホウ素ナトリウムを用いてPが標準的なアミノ保護基である321(スキ−ム59参照)の選択的な還元処理により、ラクタム331を得る。(Snow, R. J. et al, J. Org. Chem., (2002), 45:3394-3405)。得られた331のニトロ基を接触水素化により還元し、332を得る。前述のスキ−ム59で示された方法を利用して、中間体332をヒドラジン333、臭化物334、又はホウ酸335へと変換する。
Tamura,Y.らによって報告されている方法(Synthesis 1981, 534-537)を用いたスキ−ム62は、V1がH2でV2がOであるA2−79を含む中間体の合成法を示す。市販品である出発物336をアセチルクロライドで保護し、337を得る。中間体337を −(メチルチオ)−アセチルクロライドで処理し338を得る。3−クロロ過安息香酸を用いて338を酸化し、スルホキシド339を得る。p−トルエンスルホン酸を用いてスルホキシド339を処理し、ラクタム340を得る。ラクタム340とラネ−ニッケルとを反応させ、ジヒドロイソキノリノン341を得る。得られた341のニトロ基を接触水素化により還元し、アミン342を得る。前述のスキ−ム59で示した方法を利用し、中間体342をヒドラジン343、臭化物344、又はホウ酸345へと変換する。
V1及びV2がH2であるA2−79又はA2−101を含む中間体の合成法をスキ−ム63に示す。前述のスキ−ム57に示した方法を用いて、346及び347を中間体348から371へと変換する。
VがH2であるA2−80又はA2−102を含む中間体の合成法をスキ−ム64に示す。前述のスキ−ム57に示した方法を用いて、372及び373を中間体374から397へと変換する。
A2−80(V=O)を含む中間体の合成法をスキ−ム65に示す。4−ニトロアニリン398のアクリレ−ト化後、塩化アルミニウムを用いてフリ−デル−クラフトアルキル化反応を行い、400を得る(Zhang et. al Huaxue Yanjiu Yu Yingyong, 2002, 14(5), 618-619; Zhang et. al Huaxue Yanjiu Yu Yingyong, 2003, 17(5), 534-529)。前述のスキ−ム53及び54で示された同様の方法を用いて、400のニトロ基を変換し、ヒドラジン401及びヨウ化物402を得る。最後に、標準的な条件下、水素化アルミニウムリチウムを用いて401及び402のアミド基を還元し、中間体A2−80(V=H2)を得る。
A2−81又はA2−103を含む中間体の合成法をスキ−ム67に示す。407及び408(スキ−ム54参照)は、ジオキサン中、ラヴェッソン試薬を用いて対応するチオラクタム409及び410へと変換される、または、テトラフルオルホウ酸トリメチルオキソニウムを用いてイミノエステル409又は410へと変換される。メタノ−ル又はジオキサンなどの適切な溶媒中、第一級アミン(ひとつのR4がHの場合)又は第二級アミンを用いた加熱条件下、置換反応を行いアミジン413及び414を得る。塩化水銀の添加により、チオラクトムからの置換が促進される。Haddadらによって報告(Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2171-2173)されているように、パラジウム触媒存在下、臭化物とベンゾフェノンヒドラゾンとを反応させ、415及び416を得る。415及び416は適切なA1中間体との反応に利用される。また、必要に応じて、初めに酸性条件下で加水分解されヒドラジン417及び418へと変換される。ホウ酸を用いて413及び414の臭化物を置換し、419及び420を得る。アニジン構造で適切に保護した後、臭化物をグリニァ−ル試薬のような有機金属種へと変換した。さらにホウ酸トリメチルと反応させ、酸加水分解処理し419及び420を得る。R4又はR5により有機金属種が使用できない場合は、ビス(ピナコラト)二ホウ素及びジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムを用いて臭化物から穏やかにホウ酸化合物を得る。
A2−82又はA2−104を含む中間体の合成法をスキ−ム68に示す。前述のスキ−ム67で示した方法を利用して、421及び422(スキ−ム55)を中間体423から434へと変換する。
A2−83又はA2−105を含む中間体の合成法をスキ−ム69に示す。前述のスキ−ム67で示した方法を使用して、435及び436を中間体437から448へと変換する。
A2−84又はA2−106を含む中間体の合成法をスキ−ム70に示す。前述のスキ−ム67で示した方法を使用して、449及び450を中間体451から462へと変換する。
A2−85又はA2−86を含む中間体の合成法をスキ−ム71に示す。463(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸)はエナンチオマ−体又はラセミ体として市販で入手できる。硫酸及び硝酸カリウムを用いた463のニトロ化により、6−及び7−ニトロ化化合物464及び465の混合物を得る。文献(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 10, 3529-3544)によると、誘導体の結晶化によりこれらの化合物はそれぞれに分離される。標準的なアミン保護基を用いてN位の保護を行い、466及び467をそれぞれ得る。塩基、好ましくはトリエチルアミン、存在下、酸活性剤、好ましくは塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド/1−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル、を用いたアミンHN(R4)2又はHR5(スキ−ム71参照)と466又は467との反応によりアミド基を形成させ、アミド468、469、480、及び481を得る。アミン保護基の脱離によりニトロ化合物470、471、482、及び483を得る。臭化物472、473、484及び485は、ニトロ基の水素化、さらにジアゾ化/臭化銅反応操作を介したサンドマイヤ−反応により得られる。Haddadらにより報告(Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2171-2173)されているように、ベンゾフェノンヒドラゾンを用いたパラジウム触媒によるブロモ置換反応により、474、475、486及び487を得る。474、475、486及び487は適切なA1を含む中間体との反応に利用される。また、必要に応じて、初めに酸性条件下で加水分解されヒドラジン476、477、488及び489へと変換される。ホウ酸を用いて470、471、482及び483のブロモ基を置換し、478、479、490及び491を得る。臭化物をグリニァ−ル試薬のような有機金属種へと変換し、さらにホウ酸トリメチルと反応させ、酸加水分解処理し478、479、490、及び491を得る。R4又はR5の官能基により有機金属種が使用できない場合は、ビス(ピナコラト)二ホウ素及びジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムを用いて臭化物から穏やかにホウ酸化合物を得る。
A2−95を含む中間体の合成法をスキ−ム72に示す。使用可能なアルデヒドR3−CHOとトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを用いて、市販品である置換安息香酸492の還元的アミノ化を行い、493を得る。492又は493のニトロ基の還元によりアミン494及び499を得る。WO04/0412740で報告されているように、NO3アニオンを用いた処理により494又は499をベンゾトリアゾ−ル495又は500へと変換する。前述のスキ−ム47で示された反応を利用して、495又は500を置換アミン496若しくは501、ヒドラジン497若しくは502、又は、ハライド498若しくは503へと変換する。
A2−96を含む中間体の合成をスキ−ム73に示す。水素化ホウ素ナトリウム/塩化カルシウムと市販品であるピリジンジエステル504とを反応させ、選択的に還元処理された505を得る(P. Potier et al. Tetrahedron 1975, 31, 419-422)。好ましくは酸化モリブデンを用いて、505のアルコ−ル基を酸化してアルデヒド506を得る。506をオキシム化し、亜鉛/酢酸を用いて還元処理し、ピリジンメタンアミン507を得る(M. Ohta et al. Chem. Pharm. Bull. 1996, 44 (5), 991-999)。中間体507をホルムアミド508へと変換し、その後塩化ホスホリルを用いた環化脱水反応によりイミダゾピリジンエステル509を得る(Q. Li et al. Bioorg. Med. ChemLett. (2002) 12、465−469)。エステル509の加水分解により酸510を得る。前述のスキ−ム47で示された方法を用いて、酸510をアミン511、ヒドラジン512、又はハライド513へと変換する。
A2−97を含む中間体の合成法をスキ−ム74に示す。Can. J. Chem. (1988) 66: 420-428の報告に従い、R32が保護された又は保護されていないZ1部分の定義と同一の置換基である使用可能な3−アクリルピリジン514を、2−クロロピリジン515へと変換する。R33が保護された又は保護されていないZ4部分の定義と同一である種々のヒドラジンを用いて、515のクロロ基の置換反応を行う。更に系中での環化反応により、ピラゾイルピリジン516を得る。標準的な反応条件下、516のニトロ化により517を得て、その後還元処理し、アミノ置換ピラゾイルピリジン518を得る。前述のスキ−ム41で示された方法に従い、518をヒドラジン519又はハライド520へと変換する。
VがOであるA2−98を含む中間体の合成法をスキ−ム75に示す。市販品である出発物7−ニトロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン521とヒドロキシアミンを反応させ、その後五塩化リンで処理し、ラクタム522を得る。接触水素化により522のニトロ基を還元し、アミン523を得る。前述のスキ−ム59で示された方法を用いて、アミノベンゾアゼピノン523をヒドラジン524、臭化物525又はホウ酸526へ変換する。
VがH2であるA2−98を含む中間体の合成法をスキ−ム76に示す。好ましくはジボラン、ボラン.テトラヒドロフラン、又はボラン.ジメチル硫黄を用いて522(スキ−ム75参照)を還元し、527を得る。続いて、塩基、好ましくはトリエチルアミン(TEA)、存在下、得られた527とトリフルオロ酢酸無水物とを反応させ、トリフルオロアセトアミド(528)を得る。接触水素化により528のニトロ基を還元し、アミン529を得る。その後、前述のスキ−ム59で示された方法により、529をヒドラジン530、臭化物531及び/又はホウ酸532へと変換する。
V1及びV2がOであるA2−99を含む中間体の合成法をスキ−ム77に示す。市販品である出発物2−(2−カルボキシエチル)安息香酸533と発煙硝酸を反応させ、ニトロ安息香酸534を得る。塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル存在下、トリフルオロアセトアミドを用いてニトロ安息香酸534を処理し、環化イミド535を得る(Nazar, F. et al, Tetrahedron Lett., (1999), 40: 3697-3698)。副生成物や過剰の試薬は、スルホン酸置換樹脂とタ−シャリ−アミン置換樹脂との混床により取り除かれる(Flynn, D. L. et al, J. Am. Chem. Soc., (1997), 119: 4874-4881)。接触水素化による535のニトロ基の還元により、アミン置換ベンゾアゼピンジオン536を得る(Snow, R. J. et al, J. Org. Chem., (2002), 45: 3394-3405)。前述のスキ−ム59で示された方法を用いて、ベンゾアゼピンジオン536をヒドラジン537、臭化物538、又はホウ酸539へと変換する。
V1及びV2がH2であるA2−99を含む中間体の合成法をスキ−ム79に示す。水素化アルミニウムリチウムを用いた545の還元により、ベンゾアゼピン553を得る。前述のスキ−ム59で示された方法を用いて、553をヒドラジン554、臭化物555、又はホウ酸556へと変換する。
V1がOであり、V2がH2であるA2−99を含む中間体の合成法をスキ−ム80に示す。塩化アリルを用いて、Pがパラメトキシベンジル(PMB)又はBOC保護基である542をアリル化し、RCM前駆体557を得る。グラッブス触媒を用いた557の閉環メタセシス反応により、テトラヒドロベンゾアゼピネノン558を得る。接触水素化による558の環上の炭素−炭素結合及びニトロ基の還元によって、559を得る(Knobloch, K. et al, European J. of Org. Chem., (2001), 17: 3313-3332)。前述のスキ−ム77で示された方法を用いて、559をヒドラジン560、臭化物561、又はホウ酸562へと変換する。また、好ましくは塩化錫を用いた中間体558のニトロ基の還元により、環上の炭素−炭素結合が不飽和であるアミン置換ベンゾアゼピンジオン563を得る。前述のスキ−ム78で示された方法を用いて、中間体562をヒドラジン564、臭化物565、又はホウ酸566へと変換する。
V1がH2及びV2がOであるA2−99を含む中間体の合成法をスキ−ム81に示す。鈴木パラジウム触媒を用いて、出発物であるN−PMBによって保護された2−ブロモ−5−ニトロベンジルアミン567とビニルボロン酸とを反応させ568を得る。塩基、好ましくはトリエチルアミン(TEA)、存在下、酸活性剤、好ましくは塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド/1−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ルを用いて568とアクリル酸を反応させ、569を得る。グラッブス触媒を用いた569の閉環メタセシス反応によりジヒドロベンゾアゼピネオン570を得る。接触水素化による571の環上の炭素−炭素結合及びニトロ基の還元によって、PMB保護基の脱離が同時に起こり、テトラヒドロベンゾアゼピネオン571を得る(Knobloch, K. et al, European J. of Org. Chem., (2001), 17: 3313-3332)。前述のスキ−ム78で示された方法を用いて、571をヒドラジン572、臭化物573、又はホウ酸574へと変換する。また、好ましくは塩化錫を用いて、中間体570のニトロ基の選択的な還元により、環上の炭素−炭素結合が不飽和であるアミン置換ベンゾアゼピンジオン575を得る。前述のスキ−ム78で示された方法を用いて、中間体575をヒドラジン576、臭化物577、又はホウ酸578へと変換する。
V1及びV2がOであるA2−100を含む中間体の合成法をスキ−ム82に示す。1−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ルと塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドを用いて、市販品である出発物1,2−フェニレン二酢酸579とトリフルオロアセトアミドとを反応させ環化イミド580を得る(Nazar, F. et al, Tetrahedron Lett., (1999), 40: 3697-3698)。副生成物や過剰の試薬は、スルホン酸置換樹脂とタ−シャリ−アミン置換樹脂との混床により取り除かれる(Flynn, D. L. et al, J. Am. Chem. Soc., (1997), 119: 4874-4881)。580のニトロ化により581を得る。接触水素化による581のニトロ基の還元によって、アミン置換ベンゾアゼピンジオン582を得る。前述のスキ−ム59で示された方法を用いて、アミン置換ベンゾアゼピンジオン582をヒドラジン583、臭化物584、又はホウ酸585へと変換する。
V1及びV2がH2であるA2−100を含む中間体の合成法をスキ−ム83に示す。三フッ化ホウ素.ジエチルエ−テル存在下、水素化ホウ素ナトリウムを用いて586を還元し、ニトロアゼピン587を得る。塩基、好ましくはトリエチルアミン(TEA)、存在下、トリフルオロ酢酸無水物を用いて587を保護し、588を得る。接触水素化による588のニトロ基の還元によって、アミン589を得る。前述のスキ−ム59で示された方法を用いて、アミン589をヒドラジン590、臭化物591、又はホウ酸592へと変換する。
V1がOでV2がH2であるA2−100を含む中間体の合成法をスキ−ム84に示す。スキ−ム62で示された方法を用いて、市販品である出発物4−ニトロフェネチルアミン593をヒドラジン594、臭化物595、又はホウ酸596へと変換する。
V1及びV2がH2であるA2−100を含む中間体の合成法をスキ−ム85に示す。前述のスキ−ム57で示した方法を用いて、597を中間体598から609へと変換する。
V1及びV2がOであるA2−101を含む中間体の合成法をスキ−ム86に示す。サンドマイヤ−反応により、市販品である出発物2−アミノ−4−ニトロ安息香酸610を2−ヨ−ド−4−ニトロ安息香酸611へと変換する。ヨ−ド安息香酸611とアクリロニトリルとのヘック反応により、不飽和ニトリル612を得る(Bumagin, N. A. et al, J. Organometallic Chem. (1989), 371: 397-401)。中間体612を酸クロライド613へと変換し、酸触媒による環化反応により閉環体614を得る(Puar, M. S. et al, Tetrahedron (1978), 34: 2887-90)。接触水素化による614のニトロ基の還元によりアミン置換ベンゾアゼピンジオン615を得る(Knobloch, K. et al, European J. of Org. Chem., (2001), 17: 3313-3332)。前述のスキ−ム59で示された方法を用いて、中間体615をヒドラジン616、臭化物617、又はホウ酸618へと変換する。また、好ましくは塩化錫を用いた中間体614のニトロ基の選択的な還元により、環上の炭素−炭素結合が不飽和であるアミン置換ベンゾアゼピンジオン619を得る。前述のスキ−ム78で示された方法を用いて、中間体619をヒドラジン620、臭化物621、又はホウ酸622へと変換する。
V1及びV2がH2であるA2−101を含む中間体の合成法をスキ−ム88に示す。三フッ化ホウ素ジエチルエ−テル(US 6121283)存在下、水素化ホウ素ナトリウムを用いた628の還元により、テトラヒドロアゼピン636を得る。前述のスキ−ム59に示された方法を用いて、636をヒドラジン637、臭化物638、又はホウ酸639へと変換する。
V1がO及びV2がH2であるA2−101を含む中間体の合成法をスキ−ム89に示す。スキ−ム89で示すように、中間体625(スキ−ム87参照)をヒドラジン643若しくは647、臭化物644若しくは648、又は、ホウ酸645若しくは649へと変換する。
V1がH2及びV2がOであるA2−101を含む中間体の合成法をスキ−ム90に示す。前述のスキ−ム81で示した方法を用いて、使用可能な出発物である2−クロロ−4−ニトロ安息香酸650をヒドラジン651若しくは654、臭化物652若しくは655、又は、ホウ酸653若しくは656へと変換する。
Schultz,C.らに報告された方法(J. Med. Chem. (1999), 42: 2909-2919)を用いたスキ−ム91では、VがOであるA2−102を含む中間体の合成法が示されている。市販品である出発物2−アミノ−5−ニトロ安息香酸657をエステル658へと変換する。ピリジン存在下、4−クロロ−オキソブタン酸を用いてエステル658を処理し、659を得る。トルエン及びN,N−ジメチルホルムアミド混合溶媒中、塩基として水素化カリウムを用いた659のディッカ−マン環化反応により、ジヒドロベンゾアゼピネオン660を得る。ジメチルスルフォキシド中で660を加熱し、テトラヒドロベンゾアゼピンジオン661を得る。接触水素化による661のニトロ基の還元後、トリエチルシランを用いた選択的な還元(Bleeker, C. et al, Pharmazie, (1999), 54: 645-650)によりラクタム662を得る。前述のスキ−ム59で示された方法を用いて、ラクタム662をヒドラジン663、臭化物664、又はホウ酸665へと変換する。
VがH2であるA2−101を含む中間体の合成法をスキ−ム93に示す。水素化アルミニウムリチウムを用いて中間体662(スキ−ム91参照)を処理し、テトラヒドロベンゾアゼピン669を得る。前述のスキ−ム75で示した方法を用いて、テトラヒドロベンゾアゼピン669をヒドラジン670、臭化物671、又はホウ酸672へと変換する。
A2−107を含む中間体の合成法をスキ−ム94に示す。イサトイン酸無水物673とアミノ酸エステルとを反応させ、ベンズジアゼピンジオン674を得る。水素化アルミニウムリチウム又はボラン−ジメチル硫黄を用いた674の環上カルボキシル基の還元により、ジアミン675(P=H)を得る。得られた675を標準的なアミン基の保護基(BOC,FMOC,PMB、SEM)を用いて保護し、PがBOC,FMOC,PMB、SEM又は標準的なアミン保護基を有する675を得る。
V1がH2及びV2がOであるA2−107を含む中間体の合成法をスキ−ム95に示す。一塩化ヨウ素を用いたオルト−アミノベンジルアルコ−ル676のヨウ素化により、677を得る。保護されたアミノ酸エステルを用いた677のN−アクリレ−ト化により、アミド678を得る。標準的な酸化反応条件下、好ましくは二酸化モリブデン、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、又はペルヨ−ジナン酸化、678のアルコ−ル基の酸化によりアルデヒド679を得る。塩基、好ましくはピペリジン、を用いて678のアミン保護基、好ましくは9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、を脱離させた後、好ましくはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを用いて形成されたイミンを還元し、ベンズジアゼピノン680を得る。好ましくはトリフルオロ酢酸無水物及び塩基、好ましくはトリエチルアミン、を用いてアミノ基の保護をし、所望の中間体681を得る。
V1がO及びV2がH2であるA2−107を含む中間体の合成法をスキ−ム96に示す。Pが標準的なアミン保護基である種々の置換エチレンンジアミン683と682との間の求核置換反応により、684を得る。アミン基の脱保護後、塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド及び塩基を含む標準的な酸活性剤を用いてアミド化を行い、ベンズジアゼピノン685を得る。R8がHであるジアミン683を用いて、V2がH2であるA2−107構造に対応するベンズジアゼピノン685を得る。R8が置換されたジアミンを用いることにより、V2がH、R8であるA2−107構造体が得られる。
V1及びV2がOであるA2−108及びA2−110を含む中間体の合成法をスキ−ム97及び98に示す。97で示されたように好ましい形態として、Uskokovic,M.らの方法(US 3291824)に従い、R8を含むアルファ−ハロ酸ハライド688を用いて、使用可能で、適切なアントラニル酸686又は687のアクリレ−ト化を行い、中間体689又は690を得る。次に、N,N−ジメチルホルムアミド中の還流により環化させ、691又は692を得る。必要に応じて、R’基を本発明中に開示されたA1部分のいずれかに連結したR基(693又は694)へと変換する。例えば、R’がブロモ又はヨウ素の場合、691又は692に対して直接、ヘック反応、鈴木反応、又はスティル反応などの金属を介したカップリング反応が用いられる(スキ−ム23参照)。また、R’がブロモ又はヨウ素の場合、公知の方法(Stille, J.K. et al, J. Org. Chem. 1975, 40 (4), 532; Heck, R. F., et al., J. Org. Chem. 1974, 39 (23), 3318)に従い、691又は692に対してパラジウムを介したアルコキシカルボニル化反応を用い、エステルを得る。この官能基はけん化又は還元され、それぞれ、カルボン酸又はアルデヒドとなる。また、R’がブロモ又はヨウ素の場合、前述のスキ−ム23で示された方法を用いて691又は692はホウ酸エステルへと変換される。R’が硝酸基の場合、水素化反応によりアミンが得られる。その後、ジアゾ化、還元処理により(スキ−ム30参照)ヒドラジンを得る。
V1及びV2がともにO、又はともにH2であるA2−109を含む中間体の合成法をスキ−ム102に示す。使用可能なブロモ置換イソトイン酸無水物733とアミノ酸エステル734とを反応させ、アミド735を得る。735のエステル基の加水分解によりカルボン酸化合物を得る。次に、標準的な酸活性剤、好ましくは1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、及び塩基、好ましくはトリエチルアミン、を用いた環化反応によりベンズジアゼピンジオン736を得る。水素化アルミニウムリチウム、ジボラン、又はモノボラン.ジメチル硫黄を用いた736のアミドカルボニル基の還元により、ベンズジアゼピン737を得る。
V1がO及びV2がH2であるA2−109を含む中間体の合成法をスキ−ム103に示す。イサトイン酸無水物738とアセタ−ルで保護されたアミノケトン739とを反応させ、アミド740を得る。酸、好ましくはp−トルエンスルホン酸又は塩化水素、を用いてアセタ−ル基の脱保護を行い、アルデヒドを得る。次に、好ましくはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを用いた還元的アミノ化によりベンズジアゼピンオン741を得る。トリフルオロ酸無水物及び塩基、好ましくはトリエチルアミン、を用いて環上の窒素原子の保護を行い、中間体742を得る。
V1がH2及びV2がOであるA2−109を含む中間体の合成法をスキ−ム105に示す。標準的な酸化剤、好ましくは二酸化モリブデン、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、又はペルヨ−ジナンを用いた744の酸化によりアルデヒド745を得る。Pが置換アルキル保護基又はHであるアミノ酸エステル746を用いて745の還元的アミノ化を行い、中間体747を得る。747のエステル基の加水分解後、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩又は塩基、好ましくはトリエチルアミン、を含む標準的な酸活性剤を用いて環化反応を行い、所望のベンズジアゼピンオン中間体748を得る。水素化アルミニウムリチウムを用いて、ラクトムカルボニル基及びニトロ基の還元を同時に行い、中間体ベンズジアゼピン749を得る。トリフルオロ酢酸及び塩基、好ましくはトリエチルアミン、を用いた環上の窒素原子の選択的な保護により、750を得る。また、前述のスキ−ム57で示された方法を用いて、アミノ基の脱保護及びZ4部分の誘導体化により、748をZ4置換ベンズジアゼピンオン751へと変換する。また、前述のスキ−ム57で示された方法を用いて、749を位置異性体であるZ4置換ベンズジアゼピンオン752へと変換する。
V1及びV2がO、又はV1及びV2がH2であるA2−111を含む中間体の合成法をスキ−ム106に示す。塩基、好ましくはトリエチルアミン、存在下、塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド/1−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル又はクロロギ酸エチルを含む標準的な酸活性剤を用いて、Pが置換アルキルアミン保護基であるニトロアニリン753とマロニルハ−フエステル754とを反応させ、アミド755を得る。標準的な反応条件下でのニトロ基の還元後、エステル基の加水分解により酸756を得る。塩基、好ましくはトリエチルアミン、存在下、塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド/1−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ルを用いて、756の環化反応を行い、ペンズジアゼピジオン757を得る。アミド基窒素の脱保護後、水素化アルミニウムリチウム又はボランを用いて環上のカルボニル基を還元し、ベンズジアゼピン758を得る。
V1がO及びV2がH2であるA2−111を含む中間体の合成法をスキ−ム107に示す。塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下、酸活性剤、特に限定されないが、塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド/1−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル又はクロロギ酸エチルを用いて、Pが置換アルキルアミン保護基である即利用可能な753とP’が標準的なアルコ−ル保護基である置換ヒドロキシ酸759とを結合させ、アミド760を得る。標準的な反応方法でニトロ基の還元を行い、次にアルコ−ル保護基P’の脱離を行い、761を得る。穏やかなアルコール酸化反応、好ましくは二酸化モリブデン(MNO2)、又は過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、又はペルヨ−ジナンを用いて、アルデヒドを得る。還元的アミノ化環化条件、好ましくはナトリウムトリアセトキシホウ水素化物を用いて、アルデヒドからペンゾジアゼピンオン762を得る。必要な場合は、アミドを脱保護し、塩基好ましくはトリエチルアミンの存在下、トリフルオロ酢酸無水物を用いてアミンを保護し、トリフルオロアセチル保護されたベンズジアゼピンオン763を得る。
V1がO及びV2がH2及び環上アミノ窒素がZ4部分で置換されているA2−111を含む中間体の合成法をスキーム108に示す。前述の工程57で示された方法を用いて、762をZ4置換類似体764へと変換する。
V1がH2及びV2がOであるA2−111を含む中間体の合成法をスキ−ム109に示す。好ましくはナトリウムウトリアセトキシホウ水素化物を用いた標準的還元アミノ化条件で、出発物アミン753と置換マロンアルデヒド754とを反応させニトロエステル765を得る。標準的な反応方法によるニトロ基の還元後、エステルの加水分解により酸766を得る。塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下、酸活性剤、好ましくは塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド/1−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル又はクロロギ酸エチルを用いて766の環化反応を行い、ベンズジアゼピンオン767を得る。塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下、t-ブトキシカルボニル無水物(BOC)2Oと767との反応により環状アミノ窒素の保護を行い、所望の保護ベンズジアゼピンオン768を得る。
VがOであるA2−112を含む中間体の号合成法をスキ−ム110に示す。前述のスキ−ム69で示された方法を用いて、674をアミジン769又は770へと変換する。
A2−113及びA2−115を含む中間体の合成法をスキ−ム111に示す。前述のスキ−ム70で示された方法を用いてラクタム771又は772を、環外アミン基を有する776から773へと変換する。前述の方法を用いて、R’をRへと変換し777から780を得る。
VがOであるA2−114を含む中間体の合成法をスキ−ム112に示す。前述のスキ−ム69で示された方法を用いて、738をアミジン781又は782へと変換する。
VがOであるA2−117を含む中間体の合成法をスキ−ム113に示す。前述のスキ−ム69で示された方法を用いて、757をアミジン783又は784へ変換する。
VがOであるA2−117を含む中間体の合成法をスキ−ム114に示す。前述のスキ−ム69で示された方法を用いて、763をアミジン785又は786へ変換する。
R5中間体の合成
R5がピロリドン(R5−1)[CAS 123-75-1]、ピペリジン(R5−2)[CAS 110-98-4]、アゼピン[CAS 11-49-9]、モルフォリン(R5−3)[CAS 110-91-8]又はチオモルフォリン(R5−4)[CAS 123-90-0]の場合、これらの化合物は市販品として入手できる。R5が2−置換ピロリドン(R5−12)、2−置換ピペリジン(R5−13)、HN(CH2CON(R4))2(R5−14)、HN(CH2CO2R4)2(R5−15)、又は4−置換オキサゾリン(R5−16)の場合、これらの化合物は標準的な方法により市販品から合成でき、かつ当業者によって実行される。
R5がチオモルフォリンスルホン(R5−5) [790、CAS 39093-93-1]の場合、スキ−ム114で示された方法により合成される。塩化メチレン還流条件下、ベンジルアミン787とジビニルスルホン788とを反応させ、ベンジル基で保護されたチオモルフォリンスルホン789を得る。さらに、789の水素化反応により、790を得る。
U.S. Continuation-In-Part Application:ANTI-INFLAMMATORY MEDICAMENTS; Docket No. 34477CIPで示されたように、Z1−1からZ1−21、Z2−1からZ2−21、Z4−1からZ4−21に対応する五員複素環中間体Z1、Z2、及びZ4を合成する。抗炎症剤(ANTI-INFLAMMATORY MEDICAMENTS; Docket No. 34477CIP)を引用して本明細書とする。
一般法A:出発物であるピラゾ−ルアミン(0.5mmol、1.0当量)を含んだ乾燥テトラヒドロフラン(2.0mL)懸濁液に、ピリジン(5.0mmol、10当量)を加えた。得られたスラリ−を室温下1時間攪拌し、適当なイソシアネ−ト(1.0mmol、2.0当量)を加え室温下で一晩攪拌した。酢酸エチル及び1M塩酸(10mL)を用いて反応液を希釈し、それぞれの層を分離した。水層を酢酸エチル(2x)で抽出し得られた有機溶液を合わせ、水(1x)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1x)及び食塩水(2x)で洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、濾過し、溶液を濃縮した。その後、カラムクロマトグラフィ−を用いて精製し、目的物を得た。
実施例A7と適当なイソシアン酸又はアニリンの溶液が、示された一般法を使って、目的化合物に変換された。
次の化合物が適切なアニリンと一般法Aを用いて合成された。
実施例115に対するのと同じ手順を使い、実施例A12(0.07g,0.2mmol)と1‐N‐Boc‐インドール‐5‐ボロン酸(0.05g,0.2mmol,Anichem社から購入可能)が化合されて、1‐(3‐t‐ブチル‐1‐(1H‐インドール‐5‐イル)‐1H‐ピラゾール‐5‐イル)‐3‐(3‐(ピリジン‐3‐イルオキシ)フェニル)尿素(7mg,収率7%)を得た。 1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):δ 9.18(s,1H),8.42(brs,2H),8.26(s,1H),7.59(d,J=2.0Hz,1H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),7.48(t,J=2.8Hz,1H),7.46(s,2H),7.28(t,J=8.4Hz,1H),7.24(t,J=1.6Hz,1H),7.13(dd,J=2.0,and8.4Hz,1H),7.05(dd,J=0.8,and8.4Hz,1H),6.67(dd,J=2.0,and8.0Hz,1H),6.53(t,J=2.0Hz,1H),6.33(s,1H),1.27(s,9H); LC‐MS(EI) m/z:467.3(M+H+).
特定の中間産物と、適切なイソシアン酸(一般法A)又は適切なアニリン(一般法D)が化合されて、一般法Eを用いて鹸化されて示される化合物を得るピラゾール尿素エステルを得た。
特定の中間産物と、適切なイソシアン酸(一般法A)又は適切なアニリン(一般的法方法D)が化合されて、一般法Eを使って鹸化されて示される化合物を得るピラゾール尿素エステルを得た。
特定の実施例と適切なアミンが、示された方法を用いて結合されて目的アミドを生じた。他に、特定の実施例と適切なイソシアン酸が結合されて目的アミドを得た。
特定の中間体と、適切なイソシアン酸(一般法A)又は適切なアニリン(一般法D)が化合されて、一般法Eを使って鹸化されて示される化合物を得るピラゾール尿素エステルを得た。
特定の中間体と、適切なイソシアン酸(一般法A)又は適切なアニリン(一般法D)が化合されて、一般法Eを使って鹸化されて示される化合物を得るピラゾール尿素エステルを得た。
一般法Mを使い、次の実施例が適切なアニリン及び3‐オキソ‐3‐置換‐プロパンニトリルから合成された(一般法L)
アッセイA1
Ablキナーゼの活性が、ピルビン酸キナーゼ/乳酸デヒドロゲナーゼシステムと結びつけることを通じて、キナーゼ反応からのADPの生産を理解することによって決定された(例えば、シンドラーら、サイエンス(2000)289,1938‐1942)。このアッセイでは、NADHの酸化(つまり、A340nmの減少)がスペクトロフォトメトリックに連続的にモニターされた。反応混合液(100μl)はAblキナーゼ(1.9nM,公称濃度)、ペプチド基質(EAIYAAPFAKKK,0.2mM)、ピルビン酸キナーゼ(3.5ユニット)、乳酸デヒドロゲナーゼ(5.5ユニット)、ホスホエノールピルビン酸(1mM)及びNADH(0.28mM)を、0.13%オクチルグルコシド、13mM塩化マグネシウム及び3.5%DMSOを含むpH7.5の60mMトリス緩衝液中に含んでいた。反応はATP(0.2mM,終濃度)を加えることにより開始された。340nmの吸光度が、3時間、30℃で、PolarstarOptimaプレートリーダー(BMG)上で連続的にモニターされた。反応速度は1時間から2時間のタイムフレームを使い計算された。パーセント阻害はコントロール(たとえば、テスト化合物がないとき)の反応速度との比較をすることによって得られた。IC50値は、インヒビター濃度の範囲で、GraphPadPrismソフトウェアパッケージにインプリメントされたソフトウェアルーチンを使って、一連のパーセント阻害値から計算された。
AblキナーゼアッセイA2は、(1)酵素の1.1nMという公称濃度が用いられたこと、(2)反応がATPによる開始の前に、30℃で2時間プレインキュベートされたこと、(3)反応を開始するために0.5mM(終濃度)のATPが使われたことを除き、アッセイA1と同じである。
アッセイK1
KDRキナーゼの活性がピルビン酸キナーゼ/乳酸デヒドロゲナーゼシステムと結びつけることを通じて、キナーゼ反応からのADPの生産を理解することによって決定された(例えば、シンドラーら、サイエンス(2000)289,1938‐1942)。このアッセイでは、NADHの酸化(つまり、A340nmの減少)がスペクトロフォトメトリックに連続的にモニターされた。反応混合液(100μl)はKDRキナーゼ(1.5nMから7.1nM,公称濃度)、ポリE4Y(1mg/mL)、ピルビン酸キナーゼ(3.5ユニット)、乳酸デヒドロゲナーゼ(5.5ユニット)、ホスホエノールピルビン酸(1mM)及びNADH(0.28mM)を、0.13%オクチルグルコシド、13mM塩化マグネシウム、6.8mMDTT及び3.5%DMSOを含むpH7.5の60mMトリス緩衝液中に含んでいた。反応はATP(0.2mM,終濃度)を加えることにより開始された。340nmの吸光度が、3時間、30℃で、PolarstarOptimaプレートリーダー(BMG)上で連続的にモニターされた。反応速度は1時間から2時間のタイムフレームを使い計算された。パーセント阻害はコントロール(たとえば、テスト化合物がないとき)の反応速度との比較をすることによって得られた。IC50値は、インヒビター濃度の範囲で、GraphPadPrismソフトウェアパッケージにインプリメントされたソフトウェアルーチンを使って、一連のパーセント阻害値から計算された。
KDRキナーゼアッセイK2は、(1)酵素の2.1nMという公称濃度が用いられたこと、(2)反応がATPによる開始の前に、30℃で2時間プレインキュベートされたこと、(3)反応を開始するために1.0mM(終濃度)のATPが使われたことを除き、アッセイK1と同じである。
アッセイB1
B‐Raf(V599E)キナーゼの活性がピルビン酸キナーゼ/乳酸デヒドロゲナーゼシステムと結びつけられることを通じて、キナーゼ反応からのADPの生産を理解することによって決定された(例えば、シンドラーら、サイエンス(2000)289,1938‐1942)。このアッセイでは、NADHの酸化(つまり、A340nmの減少)がスペクトロフォトメトリックに連続的にモニターされた。反応混合液(100μl)はB‐Raf(V599E)キナーゼ(0.34nM,公称濃度,コンストラクト1)、非リン酸化完全長MEK1(42nM)、塩化マグネシウム(13mM)、ピルビン酸キナーゼ(3.5ユニット)、乳酸デヒドロゲナーゼ(5.5ユニット)、ホスホエノールピルビン酸(1mM)及びNADH(0.28mM)を、0.13%オクチルグルコシド及び3.5%DMSOを含むpH7.5の60mMトリス緩衝液中に含んでいた。テスト化合物は反応ミックスとともに30℃で2時間インキュベートされた。340nmの吸光度が、3時間、30℃で、PolarStarOptimaプレートリーダー(BMG)上で連続的にモニターされた。反応速度は1.5時間から2.5時間のタイムフレームを使い計算された。パーセント阻害はコントロール(たとえば、テスト化合物がないとき)の反応速度との比較をすることによって得られた。IC50値は、インヒビター濃度の範囲で、GraphPadPrismソフトウェアパッケージにインプリメントされたソフトウェアルーチンを使って、一連のパーセント阻害値から計算された。
(1)コンストラクト2が公称濃度2nMで用いられたこと、(2)反応がATPによる開始の前に、30℃で1時間プレインキュベートされたこと、(3)読み取りタイムフレームが0.5hから1.5hまでということを除き、アッせイB1と同じである。
アッセイP1
リン酸化P‐38アルファキナーゼの活性がピルビン酸キナーゼ/乳酸デヒドロゲナーゼシステムと結びつけられることを通じて、キナーゼ反応からのADPの生産を理解することによって決定された(例えば、シンドラーら、サイエンス(2000)289,1938‐1942)。このアッセイでは、NADHの酸化(つまり、A340nmの減少)がスペクトロフォトメトリックに連続的にモニターされた。反応混合液(100μl)はリン酸化p‐38アルファキナーゼ(7.1‐9nM,公称濃度)、ペプチド基質(IPTSPITTTYFFFKKK‐OH,0.2mM)、ピルビン酸キナーゼ(3.5ユニット)、乳酸デヒドロゲナーゼ(5.5ユニット)、ホスホエノールピルビン酸(1mM)及びNADH(0.28mM)を、130μMn‐ドデシル‐B‐D‐マルトピラノシド及び3.5%DMSOを含むpH7.5の60mMトリス緩衝液中に含んでいた。ATP(終濃度0.3mM)投入前に、テスト化合物が反応ミックスとともに30℃で2時間インキュベートされた。340nmの吸光度が、3時間、30℃で、PolarstarOptimaプレートリーダー(BMG)上で連続的にモニターされた。反応速度は1.5時間から2.5時間のタイムフレームを使い計算された。パーセント阻害はコントロール(たとえば、テスト化合物がないとき)の反応速度との比較をすることによって得られた。IC50値は、インヒビター濃度の範囲で、GraphPadPrismソフトウェアパッケージにインプリメントされたソフトウェアルーチンを使って、一連のパーセント阻害値から計算された。
アッセイP1と、(1)反応がプレインキュベートされなかったことを除き、同じである。
Claims (7)
- 下記式I
−−−は飽和または不飽和結合を表わし、各Z3およびZ5は、上記の二環式構造を形成する環のいずれかに独立に結合でき、
Dが下記式部分であり、
記号(***)は式IIIの化合物のウレア部分への結合点を示し、
X1は、O、S、NR3、−C(=O)−、−O−(CH2)n−、
−S−(CH2)n−、−NR3−(CH2)n−、−O−(CH2)q−O−、
−O−(CH2)q−NR3−、−N(R3)−(CH2)q−N(R3)−、
−(CH2)n−N(R4)−C(=O)−、
−(CH2)n−N(R4)−C(=O)(CH2)n−、
−(CH2)n−CO−N(R4)−、−(CH2)p−、C2−C5アルケニル、
C2−C5アルキニル、C3−C6シクロアルキル、およびE1環とE2環とが共有結合により直接連結した直接結合から成る群から選択され、
前記X1の−(CH2)n−、−(CH2)q−、(CH2)p、C2−C5アルケニルおよびC2−C5アルキニル部分の炭素原子は1個以上のC1−C6アルキルでさらに置換されていてもよく、
X2はE1が式IIIの化合物のウレア部分に直接連結した直接結合であり、
E2環はZ5および/またはZ6置換されたピリジニル、ピリミジニル、から選択され、
各Z3は、H、C1−C6アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−C6アルキル、シアノ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、ハロゲン、CF3、(R3)2N−、(R4)2N−、(R4)2NC1−C6アルキル、
(R4)2NC2−C6アルキルN(R4)−(CH2)n、
(R4)2NC2−C6アルキルO−(CH2)n、−R8C(=O)−、
(R4)2N−CO−C1−C6アルキル、カルボキシル、
カルボキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニル、
C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル、(R3)2NSO2、
−SO2R3、SOR3、(R4)2NSO2、−SO2R4、−SOR4、
−(CH2)nN(R4)C(O)R8、−C=(NOH)R6、
−C=(NOR3)R6、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、
ヘテロアリールC1−C6アルキル、ヘテロシクリルC1−C6アルキル、
ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、
ヘテロアリールオキシC1−C6アルキル、ヘテロシクリルオキシC1−C6アルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、
アリールアミノC1−C6アルキル、ヘテロアリールアミノC1−C6アルキル、
ヘテロシクリルアミノC1−C6アルキル、および式
Z3がアルキルまたはアルキレン部分を含む場合該部分は1個以上のC1−C6アルキルでさらに置換されていてもよく、
各Z4は環窒素に結合する置換基であり、H、C1−C6アルキル、
ヒドロキシC2−C6アルキル、C1−C6アルコキシC2−C6アルキル、
(R4)2N−C2−C6アルキル、
(R4)2N−C2−C6アルキルN(R4)−C2−C6アルキル、
(R4)2N−C2−C6アルキル−O−C2−C6アルキル、
(R4)2N−CO−C2−C6アルキル、カルボキシC2−C6アルキル、
C1−C6アルコキシカルボニルC2−C6アルキル、
−C2−C6アルキルN(R4)C(O)R8、R8−C(=NR3)−、
−SO2R8、−COR8、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−C6アルキル、
ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−C6アルキル、
ヘテロアリールオキシC2−C6アルキル、
ヘテロシクリルオキシC2−C6アルキル、アリールアミノC2−C6アルキル、
ヘテロアリールアミノC2−C6アルキル、ヘテロシクリルアミノC2−C6アルキル、および式
Z4がアルキルまたはアルキレン部分を含む場合該部分は1個以上のC1−C6アルキルでさらに置換されていてもよく、
各Z5は、H、C1−C6アルキル、分枝鎖C3−C7アルキル、ハロゲン、
フルオロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、−N(R3)2、
−O−(CH2)q−N(R4)2、−N(R3)−(CH2)q−N(R4)2、
−R5、−O−(CH2)q−O−アルキル、−O−(CH2)q−N(R4)2、
−N(R3)−(CH2)q−O−アルキル、−N(R3)−(CH2)q−N(R4)2、−O−(CH2)q−R5、および−N(R3)−(CH2)q−R5から成る群から独立かつ個別に選択され、
各Z6は、H、C1−C6アルキル、分枝鎖C3−C7アルキル、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノおよびヘテロシクリルアミノ、(R3)2N−、−N(R3)COR8、(R4)2N−、−R5、
−N(R4)COR8、−N(R3)SO2R6−、−CON(R3)2、
−CON(R4)2、−COR5、および−SO2NHR4から成る群から独立かつ個別に選択され、
各R2は単環式ヘテロアリール、C1−C6アルキル、分枝鎖C3−C7アルキル、R19置換C3−C8カルボシクリル、ここでR19はHまたはC1−C6アルキル、アルキル基が部分的にかまたは完全にフッ素化されたC1−C6フルオロアルキル、およびフェニル基が1個以上のフッ素置換基、または塩素で任意に置換されたフェニルから成る群から選択され、
各R3は、H、C1−C6アルキル、分枝鎖C3−C7アルキル、C3−C7カルボシクリル、およびフェニルから成る群から独立かつ個別に選択され、
各R4は、H、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、
ジヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、
分枝鎖C3−C7アルキル、分枝鎖ヒドロキシC1−C6アルキル、
分枝鎖C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、
分枝鎖ジヒドロキシC1−C6アルキル、カルボシクリル、
ヒドロキシル置換カルボシクリル、アルコキシ置換カルボシクリル、
ジヒドロキシ置換カルボシクリル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、
フェニルC1−C6アルキル、ヘテロアリールC1−C6アルキル、およびヘテロシクリルC1−C6アルキルから成る群から選択され、
各R5は
各R6はC1−C6アルキル、分枝鎖C3−C7アルキル、カルボシクリル、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから成る群から独立かつ個別に選択され、
各R8はC1−C6アルキル、分枝鎖C3−C7アルキル、アルキル部分が部分的にかまたは完全にフッ素化されたフルオロアルキル、カルボシクリル、フェニル、フェニルC1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−C6アルキル、OH、C1−C6アルコキシ、
N(R3)2、N(R4)2、およびR5から成る群から独立かつ個別に選択され、
各R10はCO2H、CO2C1−C6アルキル、CO−N(R4)2、OH、
C1−C6アルコキシ、および−N(R4)2から成る群から独立かつ個別に選択され、
各R14はHおよびC1−C6アルキルから成る群から独立かつ個別に選択され、
V、V1およびV2はいずれも、OまたはV、V1およびV2が結合しているメチレン炭素に結合した2つのHを示し、
ここで、二つのR3またはR4部分は、C1−C6アルキル、および分枝鎖C3−C6アルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルから成る群から独立かつ個別に選択され、または同一の窒素原子に結合しており、これらの部分は環化してC3−C7ヘテロシクリル環を形成してもよく、
nは0−4であり、pは1−4であり、qは2−6であり、およびrは1である。〕
で表わされる化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、鏡像異性体、水和物、または塩。 - 前記A2が、
- 下記式III
Dが下記式からなる群から選択され、
E1はフェニルであり、
X1はOであり、
X2はE1が式III の化合物のウレア部分に直接結合している直接結合であり、
各R2は単環式ヘテロアリール、C1−C6アルキル、分枝鎖C3−C7アルキル、R19置換C3−C8カルボシクリル、ここでR19はHまたはC1−C6アルキル、アルキル基が部分的にかまたは完全にフッ素化されたC1−C6フルオロアルキル、およびフェニル基が1個以上のフッ素置換基、または塩素で任意に置換されたフェニルから成る群から選択され、
各R3はH、C1−C6アルキル、分枝鎖C3−C7アルキル、C3−C7カルボシクリル、およびフェニルから成る群から独立かつ個別に選択され、
各R4はH、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、ジヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、分枝鎖C3−C7アルキル、分枝鎖ヒドロキシC1−C6アルキル、分枝鎖C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、分枝鎖ジヒドロキシC1−C6アルキル、カルボシクリル、ヒドロキシル置換カルボシクリル、アルコキシ置換カルボシクリル、ジヒドロキシ置換カルボシクリル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、フェニルC1−C6アルキル、ヘテロアリールC1−C6アルキル、およびヘテロシクリルC1−C6アルキルから成る群から選択され、
各R5は
各R6はC1−C6アルキル、分枝鎖C3−C7アルキル、カルボシクリル、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから成る群から独立かつ個別に選択され、
各R8はC1−C6アルキル、分枝鎖C3−C7アルキル、アルキル部分が部分的にかまたは完全にフッ素化されたフルオロアルキル、カルボシクリル、フェニル、フェニルC1−C6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−C6アルキル、OH、C1−C6アルコキシ、N(R3)2、N(R4)2、およびR5から成る群から独立かつ個別に選択され、
各R10はCO2H、CO2C1−C6アルキル、CO−N(R4)2、OH、C1−C6アルコキシ、および−N(R4)2から成る群から独立かつ個別に選択され、
V、V1およびV2は各独立に、O またはV、V1およびV2が結合しているメチレン炭素に結合している2つの水素を示す、
各R14はHおよびC1−C6アルキルから成る群から独立かつ個別に選択され、
各Z3はH、C1−C6アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−C6アルキル、シアノ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、ハロゲン、CF3、(R3)2N−、(R4)2N−、(R4)2NC1−C6アルキル、
(R4)2NC2−C6アルキルN(R4)−(CH2)n、
(R4)2NC2−C6アルキルO−(CH2)n、−R8C(=O)−、
(R4)2N−CO−C1−C6アルキル、カルボキシル、カルボキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル、(R3)2NSO2、−SO2R3、SOR3、(R4)2NSO2、
−SO2R4、−SOR4、−(CH2)nN(R4)C(O)R8、
−C=(NOH)R6、−C=(NOR3)R6、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールC1−C6アルキル、ヘテロシクリルC1−C6アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシC1−C6アルキル、ヘテロシクリルオキシC1−C6アルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アリールアミノC1−C6アルキル、ヘテロアリールアミノC1−C6アルキル、ヘテロシクリルアミノC1−C6アルキル、および式
記号(#)はZ3部分の、式IIIのA2環への結合点を示し、
Z3がアルキルまたはアルキレン部分を含む場合該部分は1個以上のC1−C6アルキルでさらに置換されていてもよく、
各Z4は環窒素に結合する置換基であり、H、C1−C6アルキル、ヒドロキシC2−C6アルキル、C1−C6アルコキシC2−C6アルキル、(R4)2N−C2−C6アルキル、(R4)2N−C2−C6アルキルN(R4)−C2−C6アルキル、(R4)2N−C2−C6アルキル−O−C2−C6アルキル、(R4)2N−CO−C2−C6アルキル、カルボキシC2−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニルC2−C6アルキル、−C2−C6アルキルN(R4)C(O)R8、
R8−C(=NR3)−、−SO2R8、−COR8、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−C6アルキル、ヘテロアリールオキシC2−C6アルキル、ヘテロシクリルオキシC2−C6アルキル、アリールアミノC2−C6アルキル、ヘテロアリールアミノC2−C6アルキル、ヘテロシクリルアミノC2−C6アルキル、および式
記号(#)はZ4部分の、式IIIのA2環への結合部位を示し、
Z4がアルキルまたはアルキレン部分を含む場合該部分は1個以上のC1−C6アルキルでさらに置換されていてもよく、
各Z5はH、C1−C6アルキル、分枝鎖C3−C7アルキル、ハロゲン、フルオロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、−N(R3)2、
−O−(CH2)q−N(R4)2、−N(R3)−(CH2)q−N(R4)2、
−R5、−O−(CH2)q−O−アルキル、−O−(CH2)q−N(R4)2、
−N(R3)−(CH2)q−O−アルキル、−N(R3)−(CH2)q−N(R4)2、−O−(CH2)q−R5、および−N(R3)−(CH2)q−R5から成る群から独立かつ個別に選択され、
各Z6はH、C1−C6アルキル、分枝鎖C3−C7アルキル、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノおよびヘテロシクリルアミノ、(R3)2N−、−N(R3)COR8、(R4)2N−、−R5、
−N(R4)COR8、−N(R3)SO2R6−、−CON(R3)2、
−CON(R4)2、−COR5、および−SO2NHR4から成る群から独立かつ個別に選択され、
前記二つのR3またはR4部分は、C1−C6アルキル、および分枝鎖C3−C6アルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルから成る群から独立かつ個別に選択されたものが同一の窒素原子に結合しており、これらの部分は環化してC3−C7ヘテロシクリル環を形成してもよく、
nは0−4であり、pは1−4であり、qは2−6、およびrは1である。〕で表わされる化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、鏡像異性体、水和物、または塩。 - 下記式III
各Z3およびZ5は独立に、前記A2二環式構造のアリール環またはヘテロアリール環のいずれに結合してもよく、
ここでDは、下記式
〔式中、記号(***)は式IIIの化合物のウレア部分への結合点を示し、
E1はフェニルであり、
X1はOであり、
X2は直接結合である
請求項3に記載の化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、鏡像異性体、水和物、または塩。 - 下記式III
各Z3およびZ5は独立に、A2二環式構造のアリール環またはヘテロアリール環のいずれに結合してもよい〕から成る群から選択され、
ここでDは、下記式
〔式中、記号(***)は式IIIのウレア部分への結合を示し、
E1はフェニルであり、
X1はOであり、
X2は直接結合である
請求項3に記載の化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、鏡像異性体、水和物、または塩。 - 1−(3−t−ブチル−1−(キノリン-6-イル)−1H−ピラゾール-5-イル)-3-(3−(ピリジン-3-イルオキシ)フェニル)尿素、
1−(3−t−ブチル−1−(1Hインドール-5-イル)−1H−ピラゾール-5-イル)-3-(3−(ピリジン‐3−イルオキシ)フェニル)尿素、
1−(3−t−ブチル−1−(インドリン−5−イル)−1H−ピラゾール-5-イル)−3−(3−(ピリジン‐3-イルオキシ)フェニル)尿素、
1−(3−t−ブチル-1-(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン-6-イル)−1H−ピラゾール-5-イル)-3-(3−(ピリジン‐3−イルオキシ)フェニル)尿素、
1−(3−t−ブチル−1−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン-6-イル)−1H−ピラゾール-5-イル)-3-(4−(2−メチルカルバモイル)ピリジン‐4−イルオキシ)フェニル)尿素、
1−(3−t−ブチル−1−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン-6-イル)−1H−ピラゾール-5-イル)-3-(3−(5-クロロピリジン-3-イルオキシ)フェニル)尿素、
1−(3−t−ブチル−1−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン-6-イル)−1H−ピラゾール−5−イル)-3-(3−(ピリジン-3-イルオキシ)フェニル)尿素、
1−(3−t−ブチル−1−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン-6-イル)−1H−ピラゾール-5-イル)−3−(3−(2−メチルカルバモイル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)尿素、
1−(3−t−ブチル−1−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン-6-イル)−1H−ピラゾール-5-イル)−3−(4−(2−メチルカルバモイル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)尿素、
1−(3−シクロペンチル−1−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン-6-イル)−1H−ピラゾール-5-イル)−3−(4−(2-メチルカルバモイル)ピリジン‐4−イルオキシ)フェニル)尿素、
1−(3−シクロペンチル−1−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン-6-イル)−1H−ピラゾール-5-イル)−3−(3−(ピリジン‐3−イルオキシ)フェニル)尿素、
1−(3−t−ブチル−1−(2−(ピぺラジン-1-イル)キノリン-6-イル)−1H−ピラゾール-5-イル)-3-(4−(2−(メチルカルバモイル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)尿素、
1−(1−(2−(2−アミノエチルアミノ)キノリン-6-イル)−3−t−ブチル-1H−ピラゾール-5-イル)-3-(4−(2−(メチルカルバモイル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)尿素、
1−(3−t−ブチル-1-(2−((R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)キノリン-6-イル)−1H−ピラゾール-5-イル)-3-(4−(2−メチルカルバモイル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)尿素、
1−(3−t−ブチル-1-(2−(メチルアミノ)キノリン-6-イル)−1H−ピラゾール-5-イル)-3-(4−(2−(メチルカルバモイル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)尿素、
1−(3−t−ブチル-1-(2−(ジメチルアミノ)キノリン-6-イル)−1H−ピラゾール-5-イル)-3-(4−(2−(メチルカルバモイル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)尿素、
1−(1−(2−アミノキノリン-6-イル)−3−t−ブチル-1H−ピラゾール-5-イル)-3-(4−(2−(メチルカルバモイル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)尿素、
1−(3−t−ブチル−1−(3-カルバモイル-1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン-6-イル)−1H−ピラゾール-5-イル)-3-(3−(ピリジン‐3-イルオキシ)フェニル)尿素、
1−(3−t−ブチル−1−(1-(メチルカルバモイル)-1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン-6-イル)−1H−ピラゾール-5-イル)-3-(3−(ピリジン‐3-イルオキシ)フェニル)尿素、
1−(1−(3−((2,3ジヒドロキシプロピル)カルバモイル-1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-3-t-ブチル-1H−ピラゾール-5-イル)-3-(3−(ピリジン‐3-イルオキシ)フェニル)尿素、
6−(3−t−ブチル-5-(3-(3−(ピリジン-3-イルオキシ)フェニル)ウレイド)−1H−ピラゾール-1-イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキシル酸、
1−(3−t−ブチル-1-(3-(メチルカルバモイル)-1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン-6-イル)−1H−ピラゾール-5-イル)-3-(3−(ピリジン-3-イルオキシ)フェニル)尿素、および
1−(1−(1-((2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバモイル)-1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-3-t-ブチル-1H−ピラゾール-5-イル)−3−(3−(ピリジン-3-イルオキシ)フェニル)尿素。 - 請求項1、3または6に記載の化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、鏡像異性体、水和物、または塩を、補助薬、賦形剤、希釈剤、及び安定剤を含む群から選択される添加剤を含む製薬上許容し得る基剤とともに含む医薬組成物。
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