CN104822266B - 杀虫组合物和与其相关的方法 - Google Patents

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Abstract

本申请披露了具有下式(“式I”)的分子及其相关方法。

Description

杀虫组合物和与其相关的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年4月27日提交的美国临时申请61/639,274的优先权和权益。将该临时申请的全部内容通过引用的方式并入本文作为参考。
技术领域
本公开涉及制备可用作杀虫剂(例如杀螨剂、杀昆虫剂、杀软体动物剂和杀线虫剂)的分子的方法、所述分子及使用所述分子防治害虫的方法。
背景技术
每年在世界各地害虫导致数百万人死亡。另外，存在一万多种导致农业损失的害虫物种。世界范围内的农业损失每年总计达到几十亿美元。
白蚁破坏各种私人和公共结构。世界范围内的白蚁破坏损失每年总计达到几十亿美元。
贮存食物中的害虫吃掉贮存食物并掺杂到贮存食物中。世界范围内的贮存食物损失每年总计达到几十亿美元，但更重要的是，这剥夺了人们所需要的食物。
急需新的杀虫剂。某些害虫正对目前使用的杀虫剂形成耐药。数百种害虫物种对一种或多种杀虫剂耐药。对一些较老的杀虫剂(诸如DDT、氨基甲酸酯类和有机磷酸酯类)形成耐药是公知的。然而，对一些较新的杀虫剂也已形成耐药。
因此，出于多种原因，包括上述原因，需要新的杀虫剂。
发明内容
定义
在定义中给出的实例通常是非穷举性的且不能被解释为对本申请公开的发明进行限制。应该理解的是，取代基应该符合化学键合规则及就与其连接的特定分子而言符合立体化学相容性限制。
“烯基”表示由碳和氢组成的非环状的不饱和的(至少一个碳-碳双键)支链或非支链的取代基，例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
“烯基氧基”表示还包含碳-氧单键的烯基，例如烯丙基氧基、丁烯基氧基、戊烯基氧基、己烯基氧基。
“烷氧基”表示还包含碳-氧单键的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基，和叔丁氧基。
“烷基”表示由碳和氢组成的非环状的饱和的支链或非支链的取代基，例如甲基、乙基、(C3)烷基(其表示正丙基和异丙基)、(C4)烷基(其表示正丁基、仲丁基、异丁基，和叔丁基)。
“炔基”表示由碳和氢组成的非环状的不饱和的(至少一个碳-碳叁键)支链或非支链的取代基，例如乙炔基、炔丙基、丁炔基和戊炔基。
“炔基氧基”表示还包含碳-氧单键的炔基，例如戊炔基氧基、己炔基氧基、庚炔基氧基和辛炔基氧基。
“芳基”表示由碳和氢组成的环状的芳族的取代基，例如苯基、萘基，和联苯基。
“(Cx-Cy)”(其中下标“x”和“y”为整数，例如1、2，或者3)表示取代基的碳原子范围-例如，(C1-C4)烷基各自单独地表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基，和叔丁基。
“环烯基”表示由碳和氢组成的单环或多环的不饱和的(至少一个碳-碳双键)取代基，例如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、降冰片烯基、二环[2.2.2]辛烯基、四氢萘基、六氢萘基和八氢萘基。
“环烯基氧基”表示还包含碳-氧单键的环烯基，例如环丁烯基氧基、环戊烯基氧基、降冰片烯基氧基和二环[2.2.2]辛烯基氧基。
“环烷基”表示由碳和氢组成的单环或多环的饱和的取代基，例如环丙基、环丁基、环戊基、降冰片基、二环[2.2.2]辛基和十氢萘基。
“环烷氧基”表示还包含碳-氧单键的环烷基，例如环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、降冰片基氧基和二环[2.2.2]辛基氧基。
“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
“卤代烷氧基”表示还包含一个至最大可能数目的相同或不同的卤素的烷氧基，例如氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟丙氧基、氯甲氧基、三氯甲氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基，和五氟乙氧基。
“卤代烷基”表示还包含一个至最大可能数目的相同或不同的卤素的烷基，例如氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟丙基、氯甲基、三氯甲基和1,1,2,2-四氟乙基。
“杂环基”表示环状取代基，其可为完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的，其中所述环状结构含有至少一个碳和至少一个杂原子，其中所述杂原子为氮、硫或氧。在硫的情况中，该原子可为其它氧化态，例如亚砜和砜。芳族杂环基的实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑啉基、噁唑基、酞嗪基、吡嗪基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻唑啉基、噻唑基、噻吩基、三嗪基，和三唑基。完全饱和杂环基的实例包括但不限于哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基和四氢吡喃基。部分不饱和杂环基的实例包括但不限于1,2,3,4-四氢喹啉基、4,5-二氢-噁唑基、4,5-二氢-1H-吡唑基、4,5-二氢-异噁唑基，和2,3-二氢-[1,3,4]-噁二唑基。另外的实例包括下面的
硫杂环丁烷基 S-氧代-硫杂环丁烷基 S,S-二氧代-硫杂环丁烷基。
具体实施方式
本申请披露具有下式(“式I”)的分子：
其中
(a)A为
(b)R1为H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、取代的或者未取代的C1-C6烷基、取代的或者未取代的C2-C6烯基、取代的或者未取代的C1-C6烷氧基、取代的或者未取代的C2-C6烯基氧基、取代的或者未取代的C3-C10环烷基、取代的或者未取代的C3-C10环烯基、取代的或者未取代的C6-C20芳基、取代的或者未取代的C1-C20杂环基、OR9、C(＝X1)R9、C(＝X1)OR9、C(＝X1)N(R9)2、N(R9)2、N(R9)C(＝X1)R9、S(O)nR9、S(O)nOR9、S(O)nN(R9)2，或者R9S(O)nR9，
其中每个所述的R1在被取代的情况下具有一个或者多个选自以下的取代基：F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C1-C6卤代烷基氧基、C2-C6卤代烯基氧基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、C3-C10卤代环烷基、C3-C10卤代环烯基、OR9、S(O)nOR9、C6-C20芳基，或者C1-C20杂环基(每个可被取代的取代基可任选取代有R9)；
(c)R2为H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、取代的或者未取代的C1-C6烷基、取代的或者未取代的C2-C6烯基、取代的或者未取代的C1-C6烷氧基、取代的或者未取代的C2-C6烯基氧基、取代的或者未取代的C3-C10环烷基、取代的或者未取代的C3-C10环烯基、取代的或者未取代的C6-C20芳基、取代的或者未取代的C1-C20杂环基、OR9、C(＝X1)R9、C(＝X1)OR9、C(＝X1)N(R9)2、N(R9)2、N(R9)C(＝X1)R9、SR9、S(O)nOR9，或者R9S(O)nR9，
其中每个所述的R2在被取代的情况下具有一个或者多个选自以下的取代基：F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C1-C6卤代烷基氧基、C2-C6卤代烯基氧基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、C3-C10卤代环烷基、C3-C10卤代环烯基、OR9、S(O)nOR9、C6-C20芳基，或者C1-C20杂环基(每个可被取代的取代基可任选取代有R9)；
(d)R3为H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、取代的或者未取代的C1-C6烷基、取代的或者未取代的C2-C6烯基、取代的或者未取代的C1-C6烷氧基、取代的或者未取代的C2-C6烯基氧基、取代的或者未取代的C3-C10环烷基、取代的或者未取代的C3-C10环烯基、取代的或者未取代的C6-C20芳基、取代的或者未取代的C1-C20杂环基、OR9、C(＝X1)R9、C(＝X1)OR9、C(＝X1)N(R9)2、N(R9)2、N(R9)C(＝X1)R9、SR9、S(O)nOR9，或者R9S(O)nR9，
其中每个所述的R3在被取代的情况下具有一个或者多个选自以下的取代基：F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C1-C6卤代烷基氧基、C2-C6卤代烯基氧基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、C3-C10卤代环烷基、C3-C10卤代环烯基、OR9、S(O)nOR9、C6-C20芳基，或者C1-C20杂环基(每个可被取代的取代基可任选取代有R9)；
(e)当A为
(1)A1时，那么A1为
(a)A11
其中R4为H、NO2、取代的或者未取代的C1-C6烷基、取代的或者未取代的C2-C6烯基、取代的或者未取代的C1-C6烷氧基、取代的或者未取代的C3-C10环烷基、取代的或者未取代的C3-C10环烯基、取代的或者未取代的C6-C20芳基、取代的或者未取代的C1-C20杂环基、C(＝X1)R9、C(＝X1)OR9、C(＝X1)N(R9)2、N(R9)2、N(R9)C(＝X1)R9、S(O)nOR9，或者R9S(O)nR9，
其中每个所述的R4在被取代的情况下具有一个或者多个选自以下的取代基：F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C1-C6卤代烷基氧基、C2-C6卤代烯基氧基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、C3-C10卤代环烷基、C3-C10卤代环烯基、OR9、S(O)nOR9、C6-C20芳基，或者C1-C20杂环基(每个可被取代的取代基可任选取代有R9)，或者
(b)A12
其中R4为C1-C6烷基，
(2)当A为A2时，那么R4为H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、取代的或者未取代的C1-C6烷基、取代的或者未取代的C2-C6烯基、取代的或者未取代的C1-C6烷氧基、取代的或者未取代的C2-C6烯基氧基、取代的或者未取代的C3-C10环烷基、取代的或者未取代的C3-C10环烯基、取代的或者未取代的C6-C20芳基、取代的或者未取代的C1-C20杂环基、OR9、C(＝X1)R9、C(＝X1)OR9、C(＝X1)N(R9)2、N(R9)2、N(R9)C(＝X1)R9、SR9、S(O)nOR9，或者R9S(O)nR9，
其中每个所述的R4在被取代的情况下具有一个或者多个选自以下的取代基：F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C1-C6卤代烷基氧基、C2-C6卤代烯基氧基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、C3-C10卤代环烷基、C3-C10卤代环烯基、OR9、S(O)nOR9、C6-C20芳基，或者C1-C20杂环基(每个可被取代的取代基可任选取代有R9)；
(f)R5为H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、取代的或者未取代的C1-C6烷基、取代的或者未取代的C2-C6烯基、取代的或者未取代的C1-C6烷氧基、取代的或者未取代的C2-C6烯基氧基、取代的或者未取代的C3-C10环烷基、取代的或者未取代的C3-C10环烯基、取代的或者未取代的C6-C20芳基、OR9、C(＝X1)R9、C(＝X1)OR9、C(＝X1)N(R9)2、N(R9)2、N(R9)C(＝X1)R9、SR9、S(O)nOR9，或者R9S(O)nR9，
其中每个所述的R5在被取代的情况下具有一个或者多个选自以下的取代基：F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C1-C6卤代烷基氧基、C2-C6卤代烯基氧基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、C3-C10卤代环烷基、C3-C10卤代环烯基、OR9、S(O)nOR9，或者C6-C20芳基(每个可被取代的取代基可任选取代有R9)；
(g)
(1)当A为A1时，那么R6为R11、取代的或者未取代的C1-C6烷基、取代的或者未取代的C2-C6烯基、取代的或者未取代的C1-C6烷氧基、取代的或者未取代的C2-C6烯基氧基、取代的或者未取代的C3-C10环烷基、取代的或者未取代的C3-C10环烯基、取代的或者未取代的C6-C20芳基、取代的或者未取代的C1-C20杂环基、OR9、C(＝X1)R9、C(＝X1)OR9、C(＝X1)N(R9)2、N(R9)2、N(R9)C(＝X1)R9、SR9、S(O)nOR9、R9S(O)nR9、C1-C6烷基C6-C20芳基(其中所述烷基和芳基可独立地为取代的或者未取代的)、C(＝X2)R9、C(＝X1)X2R9、R9X2C(＝X1)R9、R9X2R9、C(＝O)(C1-C6烷基)S(O)n(C1-C6烷基)、C(＝O)(C1-C6烷基)C(＝O)O(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)OC(＝O)(C6-C20芳基)、(C1-C6烷基)OC(＝O)(C1-C6烷基)、C1-C6烷基-(C3-C10卤代环烷基)，或者(C1-C6烯基)C(＝O)O(C1-C6烷基)，或者R9X2C(＝X1)X2R9，
其中每个所述的R6(除了为R11之外)在被取代的情况下具有一个或者多个选自以下的取代基：F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C1-C6卤代烷基氧基、C2-C6卤代烯基氧基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、C3-C10卤代环烷基、C3-C10卤代环烯基、OR9、S(O)nOR9、C6-C20芳基，或者C1-C20杂环基、R9芳基(每个可被取代的取代基可任选取代有R9)，
任选地，R6(除了为R11之外)和R8可以环状排列形式连接起来，其中任选地，这种排列可在连接R6和R8的环状结构中具有一个或者多个选自O、S或者N的杂原子，和
(2)当A为A2时，那么R6为R11、H、取代的或者未取代的C1-C6烷基、取代的或者未取代的C2-C6烯基、取代的或者未取代的C1-C6烷氧基、取代的或者未取代的C2-C6烯基氧基、取代的或者未取代的C3-C10环烷基、取代的或者未取代的C3-C10环烯基、取代的或者未取代的C6-C20芳基、取代的或者未取代的C1-C20杂环基、OR9、C(＝X1)R9、C(＝X1)OR9、C(＝X1)N(R9)2、N(R9)2、N(R9)C(＝X1)R9、SR9、S(O)nOR9、R9S(O)nR9、C1-C6烷基C6-C20芳基(其中所述烷基和芳基可独立地为取代的或者未取代的)、C(＝X2)R9、C(＝X1)X2R9、R9X2C(＝X1)R9、R9X2R9、C(＝O)(C1-C6烷基)S(O)n(C1-C6烷基)、C(＝O)(C1-C6烷基)C(＝O)O(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)OC(＝O)(C6-C20芳基)、(C1-C6烷基)OC(＝O)(C1-C6烷基)、C1-C6烷基-(C3-C10卤代环烷基)，或者(C1-C6烯基)C(＝O)O(C1-C6烷基)，或者R9X2C(＝X1)X2R9，
其中每个所述的R6(除了为R11之外)在被取代的情况下具有一个或者多个选自以下的取代基：F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C1-C6卤代烷基氧基、C2-C6卤代烯基氧基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、C3-C10卤代环烷基、C3-C10卤代环烯基、OR9、S(O)nOR9、C6-C20芳基，或者C1-C20杂环基、R9芳基(每个可被取代的取代基可任选取代有R9)，
任选地，R6(除了为R11之外)和R8可以环状排列形式连接起来，其中任选地，这种排列可在连接R6和R8的环状结构中具有一个或者多个选自O、S或者N的杂原子；
(h)R7为O、S、NR9，或者NOR9；
(i)R8为取代的或者未取代的C1-C6烷基、取代的或者未取代的C2-C6烯基、取代的或者未取代的C1-C6烷氧基、取代的或者未取代的C2-C6烯基氧基、取代的或者未取代的C3-C10环烷基、取代的或者未取代的C3-C10环烯基、取代的或者未取代的C6-C20芳基、取代的或者未取代的C1-C20杂环基、OR9、OR9S(O)nR9、C(＝X1)R9、C(＝X1)OR9、R9C(＝X1)OR9、R9X2C(＝X1)R9X2R9、C(＝X1)N(R9)2、N(R9)2、N(R9)(R9S(O)nR9)、N(R9)C(＝X1)R9、SR9、S(O)nOR9、R9S(O)nR9，或者R9S(O)n(NZ)R9，
其中每个所述的R8在被取代的情况下具有一个或者多个选自以下的取代基：F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C1-C6卤代烷基氧基、C2-C6卤代烯基氧基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、C3-C10卤代环烷基、C3-C10卤代环烯基、N(R9)S(O)nR9、氧代、OR9、S(O)nOR9、R9S(O)nR9、S(O)nR9、C6-C20芳基，或者C1-C20杂环基(每个可被取代的取代基可任选取代有R9)；
或者R8为R13-S(O)n-R13，其中R13各自独立地选自取代的或者未取代的C1-C6烷基、取代的或者未取代的C2-C6烯基、取代的或者未取代的C1-C6烷氧基、取代的或者未取代的C2-C6烯基氧基、取代的或者未取代的C3-C10环烷基、取代的或者未取代的C3-C10环烯基、取代的或者未取代的C6-C20芳基、取代的或者未取代的C1-C20杂环基、取代的或者未取代的S(O)nC1-C6烷基、取代的或者未取代的N(C1-C6烷基)2，其中所述的取代的烷基、取代的烯基、取代的烷氧基、取代的烯基氧基、取代的环烷基、取代的环烯基、取代的芳基、取代的杂环基各自具有一个或者多个选自以下的取代基：F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C1-C6卤代烷基氧基、C2-C6卤代烯基氧基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、C3-C10卤代环烷基、C3-C10卤代环烯基、OC1-C6烷基、OC1-C6卤代烷基、S(O)nC1-C6烷基、S(O)nOC1-C6烷基、C6-C20芳基、或C1-C20杂环基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、N(R9)S(O)nR9、OR9、N(R9)2、R9OR9、R9N(R9)2、R9C(＝X1)R9、R9C(＝X1)N(R9)2、N(R9)C(＝X1)R9、R9N(R9)C(＝X1)R9、S(O)nOR9、R9C(＝X1)OR9、R9OC(＝X1)R9、R9S(O)nR9、S(O)nR9、氧代(每个可被取代的取代基可任选取代有R9)；
(j)R9为(各自独立地)H、CN、取代的或者未取代的C1-C6烷基、取代的或者未取代的C2-C6烯基、取代的或者未取代的C1-C6烷氧基、取代的或者未取代的C2-C6烯基氧基、取代的或者未取代的C3-C10环烷基、取代的或者未取代的C3-C10环烯基、取代的或者未取代的C6-C20芳基、取代的或者未取代的C1-C20杂环基、取代的或者未取代的S(O)nC1-C6烷基、取代的或者未取代的N(C1-C6烷基)2，
其中每个所述的R9在被取代的情况下具有一个或者多个选自以下的取代基：F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C1-C6卤代烷基氧基、C2-C6卤代烯基氧基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、C3-C10卤代环烷基、C3-C10卤代环烯基、OC1-C6烷基、OC1-C6卤代烷基、S(O)nC1-C6烷基、S(O)nOC1-C6烷基、C6-C20芳基，或者C1-C20杂环基；
(k)n为0、1，或者2；
(l)X为N或者CRn1，其中Rn1为H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、取代的或者未取代的C1-C6烷基、取代的或者未取代的C2-C6烯基、取代的或者未取代的C1-C6烷氧基、取代的或者未取代的C2-C6烯基氧基、取代的或者未取代的C3-C10环烷基、取代的或者未取代的C3-C10环烯基、取代的或者未取代的C6-C20芳基、取代的或者未取代的C1-C20杂环基、OR9、C(＝X1)R9、C(＝X1)OR9、C(＝X1)N(R9)2、N(R9)2、N(R9)C(＝X1)R9、SR9、S(O)nR9、S(O)nOR9，或者R9S(O)nR9，
其中每个所述的Rn1在被取代的情况下具有一个或者多个选自以下的取代基：F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C1-C6卤代烷基氧基、C2-C6卤代烯基氧基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、C3-C10卤代环烷基、C3-C10卤代环烯基、OR9、S(O)nOR9、C6-C20芳基，或者C1-C20杂环基(每个可被取代的取代基可任选取代有R9)；
(m)X1为(各自独立地)O或者S；
(n)X2为(各自独立地)O、S、＝NR9，或者＝NOR9；
(o)Z为CN、NO2、C1-C6烷基(R9)、C(＝X1)N(R9)2；
(p)R11为Q1(C≡C)R12，其中Q1为键、取代的或者未取代的C1-C6烷基、取代的或者未取代的C2-C6烯基、取代的或者未取代的C2-C6炔基、取代的或者未取代的C3-C10环烷基、取代的或者未取代的C2-C10环烷氧基、取代的或者未取代的C1-C6烷基OR9、取代的或者未取代的C1-C6烷基S(O)nR9、取代的或者未取代的C1-C6烷基S(O)n(＝NR9)、取代的或者未取代的C1-C6烷基N(R9)(其中(C≡C)通过键直接连接于N)、取代的或者未取代的C1-C6烷基N(R9)2、取代的或者未取代的C2-C6烯基氧基、取代的或者未取代的C3-C10环烯基、取代的或者未取代的C0-C6烷基C(＝R7)C0-C6烷基R9、取代的或者未取代的C0-C6烷基C(＝R7)OR9、取代的或者未取代的C1-C6烷基OC0-C6烷基C(＝R7)R9、取代的或者未取代的C1-C6烷基N(R9)(C(＝R7)R9)、取代的或者未取代的C1-C6烷基N(R9)(C(＝R7)OR9)、取代的或者未取代的C0-C6烷基C(＝R7)C0-C6烷基N(R9)(其中(C≡C)通过键直接连接于N)、取代的或者未取代的C0-C6烷基C(＝R7)C0-C6烷基N(R9)2、OR9、S(O)nR9、N(R9)R9、取代的或者未取代的C6-C20芳基、取代的或者未取代的C1-C20杂环基，
其中每个所述的Q1在被取代的情况下具有一个或者多个选自以下的取代基：F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C1-C6卤代烷基氧基、C2-C6卤代烯基氧基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、C3-C10卤代环烷基、C3-C10卤代环烯基、OR9、SR9、S(O)nR9、S(O)nOR9、C6-C20芳基、或者C1-C20杂环基、R9芳基、C1-C6烷基OR9、C1-C6烷基S(O)nR9(每个可被取代的取代基可任选取代有R9)；
任选地，Q1和R8可以环状排列形式连接起来，其中任选地，这种排列可在连接Q1和R8的环状结构中具有一个或者多个选自O、S或者N的杂原子；
(q)R12为Q1(除了当Q1为键的情况)、F、Cl、Br、I、Si(R9)3(其中R9各自独立地选择)，或者R9；以及
(r)条件是：
(1)R6和R8不可同时为C(＝O)CH3，
(2)当A1为A11时，那么R6和R8一起不形成稠合环系，
(3)R6和R8在环状排列中不仅与-CH2-连接，
(4)当A为A2时，那么R5不为C(＝O)OH，
(5)当A为A2并且R6为H时，那么R8不为-(C1-C6烷基)-O-(取代的芳基)，和
(6)当A为A2时，那么R6不为-(C1烷基)(取代的芳基)。
在本发明的另一实施方案中，A为A1。
在本发明的另一实施方案中，A为A2。
在本发明的另一实施方案中，R1为H。
在本发明的另一实施方案中，R2为H。
在本发明的另一实施方案中，R3选自H，或者取代的或者未取代的C1-C6烷基。
在本发明的另一实施方案中，R3选自H或者CH3。
在本发明的另一实施方案中，当A为A1时，那么A1为A11。
在本发明的另一实施方案中，当A为A1，并且A1为A11时，那么R4选自H，或者取代的或者未取代的C1-C6烷基，或者取代的或者未取代的C6-C20芳基。
在本发明的另一实施方案中，当A为A1，并且A1为A11时，那么R4选自CH3、CH(CH3)2，或者苯基。
在本发明的另一实施方案中，当A为A1，并且A1为A12时，那么R4为CH3。
在本发明的另一实施方案中，当A为A2时，那么R4选自H，或者取代的或者未取代的C1-C6烷基、取代的或者未取代的C2-C6烯基、取代的或者未取代的C3-C10环烷基、取代的或者未取代的C6-C20芳基，其中每个所述的R4在被取代的情况下具有一个或者多个选自以下的取代基：F、Cl、Br，或者I。
在本发明的另一实施方案中，当A为A2时，那么R4为H或者C1-C6烷基。
在本发明的另一实施方案中，当A为A2时，那么R4为H、CH3、CH2CH3、CH＝CH2、环丙基、CH2Cl、CF3，或者苯基。
在本发明的另一实施方案中，当A为A2时，那么R4为Br或Cl。
在本发明的另一实施方案中，R5为H、F、Cl、Br、I，或者取代的或者未取代的C1-C6烷基、取代的或者未取代的C1-C6烷氧基。
在本发明的另一实施方案中，R5为H、OCH2CH3、F、Cl、Br，或者CH3。
在本发明的另一实施方案中，当A为A1时，那么R6为取代的或者未取代的C1-C6烷基。
在本发明的另一实施方案中，当A为A2时，那么R6选自取代的或者未取代的C1-C6烷基、取代的或者未取代的C2-C6烯基、取代的或者未取代的C3-C10环烷基、C(＝X1)R9、C(＝X1)X2R9、R9X2R9、C(＝O)(C1-C6烷基)S(O)n(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)OC(＝O)(C6-C20芳基)、(C1-C6烷基)OC(＝O)(C1-C6烷基)，或者R9X2C(＝X1)X2R9。
在本发明的另一实施方案中，当A为A2时，那么R6和R8以环状排列形式连接起来，其中任选地，这种排列可在连接R6和R8的环状结构中具有一个或者多个选自O、S或者N的杂原子。
在本发明的另一实施方案中，R6为C1-C6烷基，或者C1-C6烷基-苯基。
在本发明的另一实施方案中，R6为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2苯基、CH2CH(CH3)2、CH2环丙基、C(＝O)CH2CH2SCH3、C(＝O)OC(CH3)3、CH2CH＝CH2、C(＝O)OCH2CH3、C(＝O)CH(CH3)CH2SCH3、环丙基、CD3、CH2OC(＝O)苯基、C(＝O)CH3、C(＝O)CH(CH3)2、CH2OC(＝O)CH(CH3)2、CH2OC(＝O)CH3、C(＝O)苯基、CH2OCH3、CH2OC(＝O)CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH3、CH2OC(＝O)OCH(CH3)2、CH2CH2OCH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2CH2OC(＝O)CH3、CH2CN。
在本发明的另一实施方案中，R6为甲基或者乙基。
在本发明的另一实施方案中，R7为O或者S。
在本发明的另一实施方案中，R8选自取代的或者未取代的C1-C6烷基、取代的或者未取代的C2-C6烯基、取代的或者未取代的C3-C10环烷基、取代的或者未取代的C6-C20芳基、取代的或者未取代的C1-C20杂环基、R9C(＝X1)OR9、SR9、S(O)nOR9、R9S(O)nR9，或者R9S(O)n(NZ)R9。
在本发明的另一实施方案中，R8为CH(CH3)CH2SCH3、CH(CH3)2、C(CH3)2CH2SCH3、CH2CH2SCH3、CH2CF3、CH2CH2C(＝O)OCH3、N(H)(CH2CH2SCH3)、OCH2CH2SCH3、CH(CH2SCH3)(CH2苯基)、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、取代的呋喃基、CH3、C(CH3)3、苯基、CH2CH2OCH3、吡啶基、CH2CH(CH3)SCH3、OC(CH3)3、C(CH3)2CH2SCH3、CH(CH3)CH(CH3)SCH3、CH(CH3)CF3、CH2CH2-噻吩基、CH(CH3)SCF3、CH2CH2Cl、CH2CH2CH2CF3、CH2CH2S(＝O)CH3、CH(CH3)CH2S(＝O)CH3、CH2CH2S(＝O)2CH3、CH(CH3)CH2S(＝O)2CH3、NCH2CH3、N(H)(CH2CH2CH3)、C(CH3)＝C(H)(CH3)、N(H)(CH2CH＝CH2)、CH2CH(CF3)SCH3、CH(CF3)CH2SCH3、硫杂环丁烷基、CH2CH(CF3)2、CH2CH2CF(OCF3)CF3、CH2CH2CF(CF3)CF3、CF(CH3)2、CH(CH3)苯基-Cl、CH(CH3)苯基-F、CH(CH3)苯基-OCF3、CH2N(CH3)(S(＝O)2N(CH3)2、CH(CH3)OCH2CH2SCH3、CH(CH3)OCH2CH2OCH3、OCH3、CH(CH3)SCH3、CH2SCH3、N(H)CH3、CH(Br)CH2Br，或者CH(CH3)CH2SCD3。
在本发明的另一种更优选的实施方式中，R8优选为R13-S(O)n-R13，其中R13各自独立地选自取代的或者未取代的C1-C6烷基、取代的或者未取代的C2-C6烯基、取代的或者未取代的C1-C6烷氧基、取代的或者未取代的C2-C6烯基氧基、取代的或者未取代的C3-C10环烷基、取代的或者未取代的C3-C10环烯基、取代的或者未取代的C6-C20芳基、取代的或者未取代的C1-C20杂环基、取代的或者未取代的S(O)nC1-C6烷基、取代的或者未取代的N(C1-C6烷基)2，其中所述的取代的烷基、取代的烯基、取代的烷氧基、取代的烯基氧基、取代的环烷基、取代的环烯基、取代的芳基、取代的杂环基各自具有一个或者多个选自以下的取代基：F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C1-C6卤代烷基氧基、C2-C6卤代烯基氧基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、C3-C10卤代环烷基、C3-C10卤代环烯基、OC1-C6烷基、OC1-C6卤代烷基、S(O)nC1-C6烷基、S(O)nOC1-C6烷基、C6-C20芳基、或C1-C20杂环基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、N(R9)S(O)nR9、OR9、N(R9)2、R9OR9、R9N(R9)2、R9C(＝X1)R9、R9C(＝X1)N(R9)2、N(R9)C(＝X1)R9、R9N(R9)C(＝X1)R9、S(O)nOR9、R9C(＝X1)OR9、R9OC(＝X1)R9、R9S(O)nR9、S(O)nR9、氧代(每个可被取代的取代基可任选取代有R9)。
在本发明的另一种实施方式中，R8为(取代的或者未取代的C1-C6烷基)-S(O)n-(取代的或者未取代的C1-C6烷基)，其中所述取代的烷基上的所述取代基独立地选自：F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C1-C6卤代烷基氧基、C2-C6卤代烯基氧基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、C3-C10卤代环烷基、C3-C10卤代环烯基、OC1-C6烷基、OC1-C6卤代烷基、S(O)nC1-C6烷基、S(O)nOC1-C6烷基、C6-C20芳基、或C1-C20杂环基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、N(R9)S(O)nR9、OR9、N(R9)2、R9OR9、R9N(R9)2、R9C(＝X1)R9、R9C(＝X1)N(R9)2、N(R9)C(＝X1)R9、R9N(R9)C(＝X1)R9、S(O)nOR9、R9C(＝X1)OR9、R9OC(＝X1)R9、R9S(O)nR9、S(O)nR9、氧代(每个可被取代的取代基可任选取代有R9)。
在本发明的另一种实施方式中，R8选自CH(CH3)SCH2CF3、CH2CH2SCH2CF3、CH2SCH2CF3、CH2SCHClCF3、CH(CH2CH3)SCH2CF3、CH(CH3)SCH2CHF2、CH(CH3)SCH2CH2F、CH2CH2SCH2CH2F、CH(CH3)S(＝O)2CH2CF3、CH(CH3)S(＝O)CH2CF3、CH(CH3)CH2SCF3、CH(CH3)CH2SCF3、CH(CH3)SCH2CH2CF3、和CH2CH2SCH2CH2CF3。
在本发明的另一种实施方式中，R8为(取代的或者未取代的C1-C6烷基)-S(O)n-(取代的或者未取代的C1-C6烷基)-(取代的或者未取代的C3-C10环烷基)，其中所述取代的烷基和所述取代的环烷基上的所述取代基独立地选自：F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C1-C6卤代烷基氧基、C2-C6卤代烯基氧基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、C3-C10卤代环烷基、C3-C10卤代环烯基、OC1-C6烷基、OC1-C6卤代烷基、S(O)nC1-C6烷基、S(O)nOC1-C6烷基、C6-C20芳基、或C1-C20杂环基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、N(R9)S(O)nR9、OR9、N(R9)2、R9OR9、R9N(R9)2、R9C(＝X1)R9、R9C(＝X1)N(R9)2、N(R9)C(＝X1)R9、R9N(R9)C(＝X1)R9、S(O)nOR9、R9C(＝X1)OR9、R9OC(＝X1)R9、R9S(O)nR9、S(O)nR9、氧代(每个可被取代的取代基可任选取代有R9)。
在本发明的另一种实施方式中，R8选自CH(CH3)CH2SCH2(2,2二氟环丙基)、CH2CH2SCH2(2,2二氟环丙基)、CH2CH2S(＝O)CH2(2,2二氟环丙基)、CH2CH2S(＝O)2CH2CH2(2,2二氟环丙基)、和CH2CH(CF3)SCH2(2,2二氟环丙基)。
在本发明的另一种实施方式中，R8为(取代的或者未取代的C1-C6烷基)-S(O)n-(取代的或者未取代的C2-C6烯基)，其中所述取代的烷基和所述取代的烯基上的所述取代基独立地选自：F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C1-C6卤代烷基氧基、C2-C6卤代烯基氧基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、C3-C10卤代环烷基、C3-C10卤代环烯基、OC1-C6烷基、OC1-C6卤代烷基、S(O)nC1-C6烷基、S(O)nOC1-C6烷基、C6-C20芳基、或C1-C20杂环基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、N(R9)S(O)nR9、OR9、N(R9)2、R9OR9、R9N(R9)2、R9C(＝X1)R9、R9C(＝X1)N(R9)2、N(R9)C(＝X1)R9、R9N(R9)C(＝X1)R9、S(O)nOR9、R9C(＝X1)OR9、R9OC(＝X1)R9、R9S(O)nR9、S(O)nR9、氧代(每个可被取代的取代基可任选取代有R9)。
在本发明的另一种实施方式中，R8选自CH2CH2SCH2CH＝CCl2、CH2SCH2CH＝CCl2、CH(CH3)SCH2CH＝CCl2、CH(CH3)SCH＝CHF、CH2CH2S(＝O)CH2CH2CF3、和CH2CH2S(＝O)2CH2CH2CF3。
在本发明的另一实施方案中，X为CRn1，其中Rn1为H或者卤素。
在本发明的另一实施方案中，X为CRn1，其中Rn1为H或者F。
在本发明的另一实施方案中，X1为O。
在本发明的另一实施方案中，X2为O。
在本发明的另一种实施方式中，R11为取代的或者未取代的C1-C6烷基C≡CR12。
在本发明的另一种实施方式中，R11为CH2C≡CH。
式I的分子通常将具有约100道尔顿至约1200道尔顿的分子量。然而，通常优选分子量为约120道尔顿至约900道尔顿，并且通常甚至更优选分子量为约140道尔顿至约600道尔顿。
以下方案说明产生氨基吡唑的途径。在方案I的步骤a中，在碱如氢化钠的存在下，和在溶剂如二甲基亚砜中用二硫化碳和碘甲烷处理式II的3-乙酰吡啶或者5-乙酰嘧啶(其中R1、R2、R3和X如前面所定义)，提供式III化合物。在方案I的步骤b中，式III化合物可在碱如三乙胺的存在下，在溶剂如乙醇中用胺或者胺盐酸盐处理，得到式IV化合物，其中R1、R2、R3、R6和X如前面所定义。通过在极性质子溶剂如乙醇中与肼如甲基肼反应，可将式IV化合物转化成式Va的氨基吡唑(其中R5＝H)，如在方案I的步骤c中和如在Peruncheralathan,S.等人J.Org.Chem.2005,70,9644-9647中所示。
方案I
得到氨基吡唑的另一种途径描述在方案II中。在步骤a中，将式VI的腈(其中X、R1、R2和R3如前面所定义并且R5为氢)如在Dhananjay,B.Kendre et al.J.Het Chem 2008,45,(5),1281-86中所示与式VII的肼如甲基肼缩合，得到式Vb的氨基吡唑的混合物，其中R5和R6＝H，分离两种组分。
方案II
氨基吡唑如式XIIa的氨基吡唑的制备描述在方案III中。式X化合物可通过以下方法制备：在碱如碳酸铯、铜催化剂如氧化铜(II)和配体如水杨醛肟的存在下，在极性非质子溶剂如乙腈中，用适当的式VIIIa的芳基卤化物(其中Q为溴)将式IX的吡唑N-芳基化，如在步骤a中和如在Cristau,Henri-Jean等人Eur.J.Org.Chem.2004,695-709中所示。如在方案III中所示，式IX化合物(其中R4＝Cl和R5＝H)可如在Pelcman，B.等人的WO 2007/045868A1中所述制备。式X的吡啶基吡唑的硝化如在方案III的步骤b中和如在Khan,Misbanul Ain等人的J.Heterocyclic Chem.1981,18,9-14中所示通过与硝酸和硫酸反应进行，得到式XIa化合物。在氢的存在下，用催化剂如5％Pd/C，在极性非质子溶剂如四氢呋喃中还原式XIa化合物的硝基官能团，得到式XIIa的胺，如方案III中的步骤c中所示。在氢的存在下，用催化剂如10％Pd/C，在极性质子溶剂如乙醇中还原式XIa化合物(其中R1、R2、R3、R4和X如前面所定义并且R5＝H)的硝基官能团，得到式XIIa的胺(其中R5＝H)，以及式XIIa的胺(其中R5＝OEt)，如方案III的步骤d中所示。可将式XIa化合物(其中R1、R2、R3、R5和X如前面所定义并且R4＝Cl)在还原剂如铁的存在下，在极性质子溶剂如乙酸、水和乙醇的混合物中还原，得到式XIIa的胺，其中R1、R2、R3、R5和X如前面所定义并R4＝Cl，如方案III的步骤e中所示。可使式XIa化合物(其中R1、R2、R3、R5和X如前面所定义并且R4＝Cl)在催化剂如四(三苯基膦)钯和碱如2M碳酸钾水溶液的存在下，并且在混合溶剂系统如乙醇和甲苯中，在Suzuki偶联条件下与硼酸如苯基硼酸反应，提供式XIb的交叉偶联的吡唑，如方案III的步骤f中所示。
方案III
在方案IV的步骤a中，可将式XIIb化合物用原甲酸三乙酯和酸如三氟乙酸处理。随后添加在极性质子溶剂如乙醇中的还原剂如硼氢化钠，得到式XIIIa化合物，其中R6＝甲基。
在方案IV的步骤b中，可将式XIIb化合物用在溶剂如乙酸异丙酯中的丙酮、酸如三氟乙酸和三乙酰氧基硼氢化钠处理，得到式XIIIa化合物，其中R6＝异丙基。
在方案IV的步骤c中，可将式XIIb化合物在极性非质子溶剂如二氯甲烷中，使用方案V中所述的条件，用酰氯如乙酰氯酰化。在极性非质子溶剂如四氢呋喃中用还原剂如氢化铝锂还原酰胺，得到式XIIIa化合物，其中R6＝乙基。
可选择地，在方案IV的步骤d中，可将式XIIb化合物在乙醇中用苯并三唑和醛处理，接着使用例如硼氢化钠还原，得到式XIIIa化合物。在方案IV的步骤e中，可将式XIIb化合物在极性非质子溶剂如二氯甲烷中用醛如丙醛和三乙酰氧基硼氢化钠处理，得到式XIIIa化合物，其中R6＝丙基。如在步骤f中，使用方案IX中所述的条件酰化方案IV中的式XIIIa化合物，得到式Ia化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8和X如前面所定义。
方案IV
在方案V的步骤a中，可将式Vc化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5和R6和X如前面所定义)在碱如三乙胺或者N,N-二甲基氨基吡啶的存在下，在极性非质子溶剂如二氯乙烷(DCE)中，用式XIV的酰氯处理，得到式Ib化合物，其中R8如前面所定义。另外，当R6＝H时，随后可将2°酰胺在方案V的步骤b中，在碱如氢化钠和极性非质子溶剂如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的存在下，用烷基卤化物如碘乙烷烷基化，得到期望的式Ib化合物。在本申请的酰化反应中使用的酰氯可商购或者可由本领域技术人员合成。
方案V
在方案VI的步骤a中和如在Sammelson等人的Bioorg.Med.Chem.2004,12,3345-3355中所示，可将式Vd的氨基吡唑(其中R1、R2、R3、R4、R6和X如前面所定义并且R5＝H)在极性非质子溶剂如乙腈中用卤源如N-氯琥珀酰亚胺或者N-溴琥珀酰亚胺卤化，提供R5取代的吡唑。在步骤b中，使用方案V中所述的条件酰化这种化合物，得到式Ic化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8和X如前面所定义。
方案VI
在方案VII的步骤a中，脲和氨基甲酸酯由式Ve的氨基吡唑制备。使式Ve化合物(其中X、R1、R2、R3、R4、R5和R6如前面所定义)与光气反应，提供中间体氨基甲酰氯，随后将中间体氨基甲酰氯用胺处理(如步骤b中所示)，或者用醇处理(如步骤c中所示)，分别产生式Id的脲或者式Ie的氨基甲酸酯，其中R9如前面所定义。
方案VII
在方案VIII的步骤a中，可将式XIIc化合物(其中X、R1、R2、R3、R4和R5如前面所定义)在极性非质子溶剂如二氯甲烷(DCM)中，用一缩二碳酸二叔丁基酯(Boc2O)和碱如三乙胺处理，得到式XVIa化合物。在碱如氢化钠的存在下和在极性非质子溶剂如DMF中，用烷基卤化物如碘甲烷或者Boc-酸酐处理氨基甲酸酯官能团，得到式XVII的氨基甲酸酯，如方案VIII的步骤b中所示，其中R6如前面所定义，不同的是，其中R6为氢。Boc基团可在本领域公知的条件下除去，例如在酸性条件如三氟乙酸(TFA)下在极性非质子溶剂如二氯甲烷中，得到式XIIIb化合物，如在步骤c中所示。
方案VIII
在方案IX的步骤a、b和c中，可将式XIIIc化合物(其中X、R1、R2、R3、R4、R5和R6如前面所定义)用式XVIII化合物(其中R8如前面所定义，并且R10为OH、OR9或者O(C＝O)OR9)处理，得到式Id化合物。当R10＝OH时，可将式XIIIc化合物在偶联试剂如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)和碱如N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下，在极性非质子溶剂如二氯乙烷(DCE)中，转化成式Id化合物，如步骤a中所示。当R10＝OR9时，可将式XIIIc化合物在2,3,4,6,7,8-六氢-1H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶的存在下，在极性非质子溶剂如1,4-二噁烷中，在升高的温度下转化成式Id化合物，如步骤b中所示。当R10＝O(C＝O)OR9时，可将式XIIIc化合物在极性非质子溶剂如二氯甲烷(DCM)中转化成式Id化合物，如步骤c中所示。当R6＝H时，在碱如二异丙基乙基胺的存在下，在极性非质子溶剂如二氯乙烷(DCE)中用酰氯酰化式Id的酰胺，得到式Ie的酰亚胺，如步骤d中所示。而且，当R6＝H时，在碱如氢化钠的存在下，在极性非质子溶剂如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中用烷基卤化物或磺酸烷基酯烷基化式Id的酰胺，得到式Ie的烷基化的酰胺，如步骤e中所示。用在极性非质子溶剂如DCE中的卤源如N-溴琥珀酰亚胺，或者在极性非质子溶剂如DCE或者乙腈中的卤源如N-氯琥珀酰亚胺，或者在极性非质子溶剂如乙腈和DMF的混合物中的卤源如卤化式Id化合物(其中R1、R2、R3、R4、R6、R8和X如前面所定义，并且R5＝H)，得到式Ie的卤化吡唑，其中R5＝卤素，如方案IX的步骤f中所示。可将式Id的酰胺在硫化剂如Lawesson试剂的存在下，在极性非质子溶剂如二氯乙烷(DCE)中转化成式If的硫代酰胺，如步骤g中所示。
方案IX
在方案X的步骤a中，可将式XIIId化合物(其中X、R1、R2、R3、R4、R5和R6如前面所定义)在极性非质子溶剂如二氯乙烷(DCE)中，用式XIX化合物(其中R8如前面所定义)处理，得到式XX化合物。另外，当R6＝H并且R8含有卤素时，可将式XX化合物在极性非质子溶剂如THF中，用碱如氢化钠处理，得到式XXI化合物，其中m为选自1、2、3、4、5，或者6的整数，如方案X的步骤b中所示。
方案X
将硫化物氧化成亚砜或者砜如在方案XI中所示完成，其中(～S～)可为先前在本发明的R8范围内定义的任何硫化物。将式XXIIa的硫化物(其中X、R1、R2、R3、R4、R5和R6如前面所定义)在极性质子溶剂如冰乙酸中，用氧化剂如过硼酸钠四水合物处理，得到式XXIII的亚砜，如方案XI的步骤a中所示。可选择地，可将式XXIIa的硫化物在极性质子溶剂如六氟异丙醇中，用氧化剂如过氧化氢氧化，得到式XXIII的亚砜，如方案XI的步骤d中所示。可将式XXIII的亚砜通过过硼酸钠四水合物，在极性质子溶剂如冰乙酸中进一步氧化成式XXIV的砜，如方案XI的步骤c中所示。可选择地，通过使用前述的条件，用>2当量的过硼酸钠四水合物，式XXIV的砜可在一步操作中由式XXIIa的硫化物生成，如方案XI的步骤b中所示。
方案XI
将硫化物氧化成磺基肟如方案XII中所示完成，其中(～S～)可为先前在本发明的R8范围内定义的任何硫化物。将式XXIIb的硫化物(其中X、R1、R2、R3、R4、R5和R6如前面所定义)如步骤a中所示用二乙酸碘苯(iodobenzene diacetate)在氰胺的存在下，在极性非质子溶剂如二氯甲烷(DCM)中氧化，得到式XXV的硫亚胺。可将式XXV的硫亚胺在碱如碳酸钾的存在下，在极性质子溶剂系统如乙醇和水中，用氧化剂如间氯过氧苯甲酸(“mCPBA”)进一步氧化成式XXVI的磺基肟，如方案XII的步骤b中所示。
方案XII
如在方案XIII的步骤a中和如在Potapov,A.等人的Russ.J.Org.Chem.2006,42,1368-1373中所示，式Xb的吡唑的碘化通过在酸如碘酸和硫酸的存在下，在极性质子溶剂如乙酸中所示，与碘化剂如碘反应完成，得到式XXVII的化合物。在方案XIII的步骤b中和如在Wang,D.等人的Adv.Synth.Catal.2009,351,1722-1726中，式XIIIe的氨基吡唑可在碱如碳酸铯、铜催化剂如溴化亚铜(I)和配体如1-(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)乙酮的存在下，在极性非质子溶剂如DMSO中，由式XXVII的碘吡唑通过与适当的胺的交叉偶联反应制备。
方案XIII
在方案XIV的步骤a中，式XXIX化合物(其中R4为Cl，R5为H和X-表示Cl-)可根据在Acta.Pharm.Suec.22,147-156(1985)中由Tolf、Bo-Ragnar和Dahlbom,R.描述的方法制备。以类似的方式，式XXIX化合物(其中R4为Br，X-表示Br-和R5如前面所定义)可通过以下方法制备：在金属催化剂如5％Pd/氧化铝和50％含水HBr在溶剂如乙醇中的溶液的存在下，用氢气处理式XXVIII化合物。可选择地，在方案XIV的步骤a中，式XXIX化合物(其中R4为Cl或者Br，X-表示Cl-或者Br-和R5如前面所定义)可通过以下方法制备：在金属催化剂如5％Pd/氧化铝和酸如分别在溶剂如乙醇中的HCl或者HBr的存在下，用硅氢化物(hydrosilane)如三乙基甲硅烷处理式XXVIII化合物(其中R5如前面所定义)。
在方案XIV的步骤b中，式XXX化合物(其中R4为Cl或者Br和R5如前面所定义)可通过以下方法制备：在溶剂如THF和水的混合物和碱如碳酸氢钠的存在下，用一缩二碳酸二叔丁基酯(Boc2O)处理式XXIX化合物(其中R4为Cl或者Br，X-表示Cl-或者Br-和R5如前面所定义)。
在方案XIV的步骤c中，式XVIa化合物(其中X、R1、R2、R3和R5如前面所定义，和R4为Cl或者Br、优选为Cl)可通过以下方法得到：在催化量的铜盐如CuCl2、配体如乙烷-1,2-二胺衍生物如N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺和碱如K3PO4的存在下，在极性非质子溶剂如乙腈中，在适合的温度用式VIIIb化合物(其中X、R1、R2和R3如前面所定义和Q为碘)处理式XXX化合物(其中R4为Cl或者Br，和R5如前面所定义、优选为H)。
在步骤c中，在金属催化剂(例如CuCl2)、和二胺配体(例如N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺)、和无机碱(K3PO4)的存在下，使式XXX的吡唑与式VIIIb的化合物(优选为3-碘代吡啶)偶联。反应在极性非质子溶剂例如乙腈中进行。在约60℃至约82℃、优选为约75℃至82℃的温度进行反应。近似地，可以使用式XXX的吡唑与式VIIIb的杂环基碘化物的1:1.2摩尔比，但是也可以使用约5:1至约1:5的摩尔比。反应在约大气压的压力进行，但是也可以使用较高或较低的压力。
式XVIa化合物的Boc基团可在本领域公知的条件下除去，例如在酸性条件如TFA下在极性非质子溶剂如二氯甲烷中，得到式XIId化合物，如方案XIV的步骤d中所示。
方案XIV
可使式XXXI的溴吡唑(其中R1、R2、R3、R5、R8和X如前面所定义)在催化剂如四(三苯基膦)钯和碱如2M碳酸钾水溶液的存在下，和在混合溶剂系统如乙醇和甲苯中，在Suzuki偶联条件下与硼酸酯如乙烯基硼酸频哪醇酯或者环丙基硼酸频哪醇酯反应，提供式XXXII化合物，如方案XV的步骤a中所示。
方案XV
可将式XXXIII化合物(其中R1、R2、R3、R5、R6、R8和X如前面所定义)的乙烯基在极性质子溶剂如甲醇中，在氢的存在下用催化剂如10％Pd/C还原，得到式XXXIV化合物，如方案XVI的步骤a中所示。在极性质子溶剂如水和极性非质子溶剂如THF的混合物中，在高碘酸钠的存在下，使用氧化剂如四氧化锇氧化式XXXIII化合物的乙烯基，得到式XXXV化合物，如方案XVI的步骤b中所示。如方案XVI的步骤c中所示，在极性质子溶剂如甲醇中，用还原剂如硼氢化钠还原式XXXV化合物的醛，得到相应的式XXXVI的醇。在极性非质子溶剂如二氯甲烷中，用氯化剂如亚硫酰氯处理式XXXVI化合物，得到式XXXVII化合物，如方案XVI的步骤d中所示。
方案XVI
在方案XVII的步骤a中，可将α,β-不饱和酸XXXVIII在极性质子溶剂如甲醇中，用亲核试剂如甲硫醇钠处理，得到酸XXXIX。
方案XVII
在方案XVIII的步骤a中，用试剂例如炔丙基溴在碱例如氢化钠的存在下和在极性非质子溶剂例如DMF中处理式Ig化合物(其中A是A2，R7是O，R8是叔丁氧基)得到式Ih化合物(其中R6＝R11)。
方案XVIII
在方案XIX的步骤a中，可以在偶联试剂例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)和碱例如N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下在极性非质子溶剂例如二氯甲烷(DCM)中用式XLI的酸(其中R8如前面所定义)处理式XL化合物(其中X、R1、R2、R3、R4、R5和R6如前面所定义)，得到式XLII化合物。在步骤b中，式XLII化合物可以用碱例如甲醇钠在极性溶剂例如THF中处理，然后用烷基卤化物R9-Hal处理，得到式XLIII化合物。
方案XIX
可替换地，在方案XX的步骤a中，在偶联剂例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)和碱例如N,N-二甲基氨基吡啶的存在下在极性非质子溶剂例如二氯甲烷中，可以使式XL化合物或其相应HCl盐(其中X、R1、R2、R3、R4、R5、和R6如前面所定义)偶联于式XLIV的酸(其中R8如前面所定义)，得到式XLV化合物(其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如前面所定义)。在方案XX的步骤b中，在三烷基硅烷例如三乙基硅烷的存在下在极性非质子溶剂例如二氯甲烷中，可以用酸例如2,2,2-三氟乙酸处理式XLV化合物(其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如前面所定义，Tr表示三苯甲基(三苯基甲基))，从而移除三苯甲基，得到式XLVI的硫醇(其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如前面所定义)。在方案XX的步骤c中，式XLVI的硫醇(其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如前面所定义)可以用碱例如氢化钠在极性非质子溶剂例如四氢呋喃中、或用碳酸铯在乙腈中、或用DBU在二甲基甲酰胺中，和用亲电试剂(R9-Hal)例如2-(溴甲基)-1,1-二氟环丙烷在四氢呋喃中处理，得到式XLVII化合物。可替换地，由Pustovit及其合作者描述的改进条件(Synthesis 2010，7，1159–1165)可用于将XLVI转化为XLVII。
方案XX
可替换地，在方案XXI的步骤a中，在偶联试剂例如EDC·HCl和碱例如DMAP的存在下在极性非质子溶剂例如DMF中，可以使式XL化合物或相应的HCl盐(其中X、R1、R2、R3、R4、R5、和R6如前面所定义)偶联于式XLVIII的酸(其中R9如前面所定义)，得到式XLIX化合物(其中在X中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R9如前面所定义)。在方案XXI的步骤b中，式XLIX化合物(其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R9如前面所定义)可以用硫代酸盐例如硫代乙酸钾在升高的温度(约50℃)在溶剂例如DMSO中处理，得到式L化合物(其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R9如前面所定义)。在方案XXI的步骤c中，式L化合物(其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R9如前面所定义)可以用等摩尔量的碱例如甲醇钠(通过将氢化钠和甲醇混合而制备)、然后用亲电试剂(R9-卤素)例如2-(溴甲基)-1,1-二氟环丙烷在溶剂例如四氢呋喃中处理，得到式LI化合物。
方案XXI
在方案XXII的步骤a中，式XL化合物(其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、和卤素如前面所定义)可以用式LII的酰氯在碱例如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下在极性非质子溶剂例如DCE中处理，得到式LIII化合物(其中R8为取代的或未取代的烷基链)。在步骤b中，在极性非质子溶剂例如丙酮中加热(约60℃)之后，式LIII化合物可以用硫代乙酸钾处理，得到式LIV化合物。如步骤c所示，一锅甲醇解/烷基化顺序可以如下实现：在极性非质子溶剂例如四氢呋喃(THF)中，用一当量碱例如甲醇钠(NaOMe)处理式LIV化合物。然后可以将磺酸烷基酯或烷基卤化物例如2-碘-1,1,1-三氟乙烷添加到反应混合物，生成式LV化合物(其中R9如前面所定义)。在步骤d中，可以通过在升高的温度(约50℃)在极性非质子溶剂例如THF中在碘化钠和碱例如二异丙基乙胺的存在下用烷基硫醇例如2,2,2-三氟乙硫醇处理式LIII化合物，从而得到式LV化合物。可替换地，在步骤f中，在极性非质子溶剂例如DMSO中在升高的温度(约50℃)用烷基硫醇例如甲硫醇钠处理式LIII化合物可得到式LV化合物。如步骤e证实，当用两当量或更多当量的碱例如NaOMe、然后用1,2,2-三卤代烷基化合物例如2-溴-1,1-二氟乙烷处理式LIV化合物时，得到式LVI化合物。
方案XXII
在方案23的步骤a中，可以在极性质子溶剂例如甲醇中用碱例如2M氢氧化锂水溶液处理式23.1化合物(其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如前面所定义)，得到式23.2化合物。然后在步骤b中，可以用碱例如氢化钠在极性非质子溶剂例如四氢呋喃中处理式23.2化合物，然后用亲电试剂例如烷基卤化物或磺酰基卤化物进行处理，得到式23.3化合物。
方案23
在方案24的步骤a中，可以在极性非质子溶剂例如四氢呋喃(THF)中，用碱例如氢化钠处理式24.1化合物(其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R8和卤素如前面所定义，和R6＝H)，得到式24.2化合物(其中m为选自0、1、2、3、4、5、或6的整数)。在方案24的步骤b中，可以在极性非质子溶剂例如二氯甲烷(DCM)中，用碱例如三乙胺和硅烷化试剂例如三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯和二甲基亚甲基碘化铵(Eschenmoser盐)处理式24.2化合物，得到式24.3化合物。在方案24的步骤c中，可以在水和极性非质子溶剂例如四氢呋喃(THF)中，用碱例如氢氧化钾和亲核试剂例如黄原酸S,S-二甲基酯处理式24.3化合物，得到式24.4化合物(其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R9和m如前面所定义)。
方案24
式25.2化合物的路线描述于方案25。如步骤a所示，当将式25.1化合物(其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如前面所定义)用两当量或更多当量的碱例如甲醇钠处理、然后用1,2-二卤代烷基化合物例如1-氟-2-碘乙烷在溶剂例如四氢呋喃(THF)中处理时，得到式25.2化合物(其中R9如前面所定义)。
方案25
乙烯基硫醚的可替换路线描述于方案26的步骤a。该路线利用了由Kao和Lee提出的条件(Org.Lett.2011，13，5204–5207)，其中在催化剂例如氧化亚铜(I)、碱例如氢氧化钾、和溶剂例如二噁烷的存在下在升高的温度，式26.1的硫醇(其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如前面所定义)与乙烯基卤化物例如(E)-1-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯偶联，得到式26.2的产物(其中R9如前面所定义)。
方案26
在方案27的步骤a中，在碱例如碳酸钾的存在下在升高的温度在极性非质子溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)中，式27.1的丙烯酰胺(其中X、R1、R2、R3、R4、R5、和R6如前面所定义)与式27.2的磺酰胺(其中R9如前面所定义)反应，生成式27.3化合物。然后在极性非质子溶剂例如四氢呋喃(THF)中用碱例如氢化钠和烷基卤化物例如2-溴乙腈处理该产物，得到式27.4化合物，如步骤b所示。
方案27
当在升高的温度在极性质子溶剂例如甲醇中用式28.2的胺(其中R9如前面所定义)处理式28.1化合物(其中X，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R8和卤素如前面所定义)，可以得到式28.3化合物，如方案28的步骤a所述。可以在碱例如二异丙基乙胺和极性非质子溶剂例如二氯甲烷(DCM)的存在下，用磺酰氯例如甲磺酰氯处理式28.3化合物，得到式28.4的产物，如步骤b所示。如步骤c所示，当在升高的温度在碱例如碳酸钾和极性非质子溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)的存在下用烷基卤化物例如3-溴-1,1,1-三氟丙烷处理式28.3化合物，可以得到式28.5化合物。可替换地，式28.3化合物可以经两步法制备，如方案28的步骤d和e所述。当在偶联试剂例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)和碱例如N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下在极性非质子溶剂例如二氯乙烷(DCE)中用式28.7化合物处理时，可以将式28.6化合物转化为式28.8化合物，如步骤d所示。Boc-基团可以在本领域技术人员公知的条件下除去，例如在酸性条件下例如在三氟乙酸(TFA)中在极性非质子溶剂如二氯甲烷中除去，得到式28.3化合物，如步骤e所示。
方案28
在方案29的步骤a中，在由Chakraborti描述的条件(Org.Lett.2006，8，2433–2436)下，式29.1化合物(其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如前面所定义)可以与环状或非环状烯酮例如丁-3-烯-2-酮反应，生成式29.2化合物(其中R9如前面所定义)。然后可以使这些产物在极性非质子溶剂例如二氯甲烷(DCM)中经受氟化试剂例如Deoxo-和引发剂例如乙醇处理，生成式29.3化合物，如步骤b所述。
方案29
方案30的步骤a描述了通过在溶剂例如THF中用酸例如盐酸水溶液处理使式30.1化合物(其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、和R9如前面所定义)水解，得到中间体式30.2的醛。在引发剂例如乙醇和溶剂例如四氢呋喃(THF)的存在下，式30.2化合物可以立即与氟化试剂例如Deoxo-反应，得到式30.3的产物。
方案30
在方案31中，通过Dmowski描述的过程(J.Fluor.Chem.，2007，128，997–1006)将式31.1化合物(其中R9如前面所定义)转化为式31.2化合物，如步骤a所示。然后可以使式31.2化合物经受步骤b中所述的条件，其中与硫醇盐在溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)中反应，得到式31.3化合物(其中W是芳基或烷基)。如步骤c所示，可以通过在极性非质子溶剂例如四氢呋喃(THF)中用一当量碱例如甲醇钠(NaOMe)处理式31.3化合物，实现一锅脱保护/烷基化顺序。然后可以将式31.4的化合物(其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8和卤素如前面所定义)添加到反应混合物，得到式31.5化合物。
方案31
在方案32中，可以在氟化钠的存在下将式32.1的烯烃(其中n是选自0、1、2、3、4、或5的整数)和2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸三甲基甲硅烷基酯的纯混合物加热，生成式32.2的取代的二氟环丙烷，如步骤a所述。在步骤b中，将该产物在四氢呋喃(THF)中用四丁基氟化铵(TBAF)处理，得到中间体式32.3的高烯丙醇。不分离该醇，而是立即在吡啶和二氯甲烷的存在下用对甲苯磺酰氯处理，得到式32.4的甲苯磺酸酯，如步骤c所示。
方案32
式33.1化合物(其中X、R1、R2、R3、R4、R5、和R6如前面所定义，其中X优选为碳，R1、R2、R3、和R5为氢，R4为氯)可以与式33.2的酰氯(其中R8如前面所定义)在碱例如吡啶、二异丙基乙胺、或N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下和在溶剂例如1,2-二氯乙烷或二氯甲烷中偶联，得到式33.3的产物，如方案33的步骤a所述。
在方案33的步骤a中，式33.1的胺可以与式33.2的酰氯在碱或碱的组合例如吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶、或二异丙基乙胺的存在下偶联。反应在卤代溶剂例如1,2-二氯乙烷或二氯甲烷中进行。反应在0℃至80℃、优选为约0℃至23℃的温度进行。近似地，可以使用式33.1的胺与式33.2的酰氯1:1的摩尔比，但是，也可以使用约5:1至约1:5的摩尔比。反应在约大气压力进行，但是，可以使用较高或较低的压力。
方案33
在方案34的步骤a中，可以在N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC)和碱例如N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下在溶剂例如乙醚(Et2O)中，用式34.2的酸(其中R8如前面所定义)处理式34.1化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5和R6和X如前面所定义)，得到式34.3化合物。
方案34
在方案35的步骤a中，可以在约80℃在极性非质子溶剂例如二氯乙烷(DCE)中用光气和N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)处理式35.1的氨基吡唑(其中X、R1、R2、R3、R4、R5和R6如前面所定义)。然后，用胺处理(如步骤b所示)、或用醇处理(如步骤c所示)、或用硫醇处理(如步骤d所示)分别生成式35.2的脲、式35.3的氨基甲酸酯、或式35.4的硫代氨基甲酸酯(carbamothioate)(其中R9如前面所定义)。
方案35
在方案36的步骤a中，可以在极性非质子溶剂例如四氢呋喃(THF)中用碱例如三乙胺、二硫化碳和磺酰氯例如4-甲基苯-1-磺酰氯处理式36.1化合物(其中X、R1、R2和R3如前面所定义)，得到式36.2化合物。在方案36的步骤b中，用等摩尔量的碱例如氢化钠然后用式36.2化合物在极性非质子溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)中处理噁唑烷-2-酮，得到式36.3化合物。另外，可以将步骤b的产物(处理之前)用亲电试剂例如碘甲烷处理，得到式36.4化合物，如方案36的步骤c中所证实。
方案36
在方案37的步骤a中，可以使式37.1的脲(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、和X如前面所定义)与碱例如二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂在极性非质子溶剂例如THF中反应然后与酰氯例如新戊酰氯反应，得到式37.2的酰化的脲(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、和X如前面所定义)。在方案37的步骤b中，可以使式37.1的脲(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、和X如前面所定义)与碱例如二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂在极性非质子溶剂例如THF中反应然后与烷基卤化物例如(氯甲基)(甲基)硫烷反应，得到式37.2的烷基化的脲(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、和X如前面所定义)。在方案37的步骤c中，可以使式37.1的脲(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、和X如前面所定义)与碱例如二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂在极性非质子溶剂例如THF中反应然后与磺酰氯例如甲磺酰氯反应，得到式37.3的磺酰基化的脲(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、和X如前面所定义)。
方案37
在方案38的步骤a中，可以使式38.1的胺(其中R6是H或Me)用式38.2的亲电试剂(其中R8和R9如前面所定义)例如3-(甲基硫基)丙酰亚氨基硫代酸萘-2-基甲基酯氢溴酸盐(naphthalen-2-ylmethyl 3-(methylthio)propanimidothioate hydrobromide)在极性质子溶剂例如乙醇中反应，然后在极性质子溶剂例如甲醇中暴露于碱例如MP-碳酸盐(MP-Carbonate)，得到式38.3的脒(其中R6为H或Me，R8和R9如前面所定义)。
方案38
在方案39的步骤a中，可以在碱例如氢化钠或叔丁醇钾的存在下在极性非质子溶剂例如THF中在适当的温度，用式39.2的醇(其中R9如前面所定义)处理式39.1化合物(其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如前面所定义)，得到式39.3的相应醚。可替换地，在方案39的步骤b中，可以通过用式39.4的硫醇(其中R9如前面所定义)在碱例如氢化钠的存在下在非质子溶剂例如THF中处理式39.1化合物(其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如前面所定义)，获得式39.5的硫醚。
方案39
在方案40中，式40.1化合物(其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8如前面所定义)可以根据Estrada et.al.(Synlett，2011，2387-2891)的条件处理，得到式40.2的相应磺酰胺(其中R9如前面所定义，条件是R9中的至少一个不是H)。
方案40
在方案41的步骤a中，在偶联剂例如EDC·HCl和碱例如DMAP的存在下在非质子溶剂例如二氯甲烷中，式41.1化合物(其中X、R1、R2、R3、R4、R5和R6如前面所定义)可以偶联于式41.2的酸(其中R8和R9如前面所定义)，得到式41.3的膦酸酯。在方案41的步骤b中，式41.3的膦酸酯(其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8和R9如前面所定义)可以用式41.4的羰基化合物(其中R9如前面所定义)在碱例如氢化钠的存在下在非质子溶剂例如THF中处理，得到式41.5的相应链烯。
方案41
在方案42的步骤a中，式42.1化合物(其中X、R1、R2、R3、R4、和R5如前面所定义)可以用三氟乙酸酐在碱例如三乙胺的存在下在非质子溶剂例如二氯甲烷中处理，得到式42.2的酰胺(其中X、R1、R2、R3、R4、和R5如前面所定义)。在方案42的步骤b中，式42.2的酰胺(其中X、R1、R2、R3、R4、和R5如前面所定义)可以用烷基化剂例如碘甲烷在碱例如叔丁醇钾的存在下在溶剂例如THF中处理，得到式42.3化合物。在方案42的步骤c中，式42.3的酰胺(其中X、R1、R2、R3、R4、和R5如前面所定义)可以在碱性条件下在例如碳酸钾和甲醇的条件下处理，得到式42.4的相应胺。
方案42
实施例
实施例出于示例说明的目的而不应该被解释为将本申请公开的发明限制为仅是在这些实施例中公开的实施方案。
商购的起始物质、试剂和溶剂无需进一步纯化即使用。无水溶剂由Aldrich以Sure/SealTM购得且按原样使用。熔点通过Thomas Hoover Unimelt毛细管熔点仪或Stanford Research Systems中的OptiMelt Automated Melting Point System来得到且为未校正的。分子以它们的已知名称来给出，所述名称根据ISIS Draw、ChemDraw或ACDName Pro中的命名程序来命名。若所述程序不能命名分子，则所述分子使用常规命名规则来命名。所有NMR位移以ppm(δ)给出且除非另有说明，以300、400或600MHz记录。使用“室温”的实施例在温度为约20℃至约24℃的气候受控的实验室中进行。
实施例1，步骤1：制备3,3-二-甲基硫烷基-1-吡啶-3-基-丙烯酮
在氮气(N2)气氛下，历时30分钟(min)，向氢化钠(NaH，在矿物油中的60％悬浮液；4.13g，86mmol)在无水二甲基亚砜(DMSO，60mL)中的室温悬浮液滴加3-乙酰基吡啶(5.00g，41.3mmol)。将混合物在相同温度再搅拌30分钟。在剧烈搅拌下，历时45min，先后滴加二硫化碳(CS2；3.27g，43mmol)和碘甲烷(12.21g，86mmol)。在N2下再继续搅拌18小时(h)。将反应用冷水(H2O，50mL)淬灭。将深色固体过滤并用冰冷乙醇(EtOH)洗涤，直到洗涤液无色。将灰白色固体产物在真空下于60℃干燥，提供3,3-二-甲基硫烷基-1-吡啶-3-基-丙烯酮，为棕色固体(4.8g，51％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)9.13(d，J＝1.8Hz，1H)，8.72(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.23(ddd，J＝7.9，2，2Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)，6.73(s，1H)，2.58(d，J＝9.4Hz，6H)；MS m/z 226.2(M+1)。
1-(5-氟吡啶-3-基)-3,3-二(甲基硫基)丙-2-烯-1-酮如实施例1，步骤1中所述制备：mp 150-152℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.93(t，J＝1.6Hz，1H)，8.58(d，J＝2.8Hz，1H),7.94(ddd，J＝8.9，2.8，1.7Hz，1H),，6.69(s，1H)，2.60(s，3H)，2.57(s，3H)。
实施例1，步骤2：制备(Z)-3-甲基氨基-3-甲基硫烷基-1-吡啶-3-基-丙烯酮
在N2下，将3,3-二-甲基硫烷基-1-吡啶-3-基-丙烯酮(18.6g，82.5mmol)在无水乙醇(400mL)中的溶液先后用甲胺盐酸盐(27.86g，412mmol)和三乙胺(Et3N；58.5mL，412mmol)处理。将混合物加热至回流并保持3小时，冷却至室温并在减压下浓缩。将固体残留物溶解在乙酸乙酯(EtOAc；150mL)中。将溶液用H2O(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在减压下浓缩并通过硅胶色谱法用10％EtOAc/石油醚洗脱纯化，得到(Z)-3-甲基氨基-3-甲基硫烷基-1-吡啶-3-基-丙烯酮，为淡黄色固体(8.6g，50％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)11.8(br s，1H)，9.06(s，1H)；8.67(d，J＝3.9Hz，1H)，8.26(d，J＝8.0Hz 1H)，7.46(dd，J＝7.6，4.9Hz 1H)，5.62(s，1H)，3.10(d，J＝5.2Hz，3H)，2.52(s，3H)；MS(m/z)209.2[M+1]。
(Z)-3-(乙基氨基)-3(甲基硫基)-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮如实施例1，步骤2中所述制备：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.81(bs，1H)，9.04(dd，J＝2.2，0.7Hz，1H)，8.64(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.29-7.98(m，1H)，7.35(ddd，J＝7.9，4.8，0.9Hz，1H)，3.45(q，J＝7.2，5.6Hz，2H)，2.50(s，3H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)。
(Z)-3-(环丙基甲基)氨基-3(甲基硫基)-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮如实施例1，步骤2中所述制备：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(s，1H)，9.05(dd，J＝2.2，0.7Hz，1H)，8.64(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.16(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，7.35(ddd，J＝7.9，4.8，0.8Hz，1H)，5.62(s，1H)，3.27(dd，J＝7.0，5.5Hz，2H)，2.50(s，3H)，1.20-1.07(m，1H)，0.73-0.49(m，2H)，0.41-0.17(m，2H)。
实施例1，步骤3：制备甲基-(2-甲基-5-吡啶-3-吡唑-3-基)-胺
在N2下，将(Z)-3-甲基氨基-3-甲基硫烷基-1-吡啶-3-基-丙烯酮(3.00g，14mmol)和甲基肼(729mg，15.4mmol)在无水EtOH(64mL)中的溶液在回流下搅拌18h，冷却至室温并在减压下蒸发。将残留物溶解在EtOAc(50mL)中，将有机层用H2O(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在减压下浓缩并使用硅胶色谱法用0-1％EtOH/EtOAc梯度洗脱纯化，以1:2比率得到两种区域异构体，主要区域异构体为棕色固体(1.0g，27％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)8.97(d，J＝1.3Hz，1H)，8.51(dd，J＝3.6，1.0Hz，1H)，8.07(ddd，J＝5.9，1.4，1.4Hz，1H)，7.30(dd，J＝5.9，3.6Hz，1H)，5.82(s，1H)，3.69(s，3H)，2.93(s，3H)；MS(m/z)188.6[M+1]。
1-乙基-N-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺如实施例1，步骤3中所述制备：ESIMS m/z 204([M+2H])。
N-乙基-1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺如实施例1，步骤3中所述制备：ESIMS m/z 203([M+H])。
N-甲基-1-苯基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺如实施例1，步骤3中所述制备：ESIMS m/z 252([M+2H])。
N-(环丙基甲基)-1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺如实施例1，步骤3中所述制备：ESIMS m/z 230([M+2H])。
1-异丙基-N-甲基-3-吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺如实施例1，步骤3中所述制备：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，8.06-7.90(m，J＝7.2Hz，2H)，7.13(dd，J＝7.9，5.6Hz，1H)，5.33(s，1H)，3.70(bs，1H)，3.65(dt，J＝13.2，6.6Hz，1H)，2.31(s，3H)，0.88(d，J＝6.6Hz，6H)；ESIMS m/z 217([M+H])。
3-(5-氟吡啶-3-基)-N，1-二甲基-1H-吡唑-5-胺如实施例1，步骤3中所述制备：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，7.87(t，J＝1.3Hz，1H)，7.60(m，1H)，6.66(s，1H)，5.28(bs，2H)，3.12(s，3H)，2.34(s，3H)；ESIMS m/z 206([M+H])
实施例2：制备(4-氯-2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-甲基-胺
将甲基-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-胺(0.35g，1.8mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(0.273g，2mmol)的混合物组合在乙腈(3mL)中，在室温搅拌30分钟，在减压下浓缩并使用硅胶色谱法用EtOAc/己烷梯度洗脱纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(0.096g，23％)：IR(薄膜)1581.6cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)9.12(d，J＝1.5Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.8，1.3Hz，1H)，8.15(ddd，J＝7.8，2.0，2.0Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.1，5.1Hz，1H)，3.80(s，3H)，2.91(d，J＝5.8Hz，3H)；ESIMS(m/z)225.6[M+2]。
反应也得到4-氯-2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基胺，为绿色胶状物(0.046g，13％)：IR(薄膜)1720.5cm-1.；1H NMR(CDCl3，400MHz)9.13(br s，1H)，8.57(br s，1H)，8.16(dt，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，3.76(s，3H)；ESIMS(m/z)207.0[M-1]。
实施例3：制备2,N-二甲基-N-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-3-甲基硫烷基-丙酰胺(化合物1)
在N2下，经移液管向甲基-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-胺(150mg，0.8mmol)在冰冷二氯乙烷(DCE；2mL)中的溶液滴加2-甲基-3-甲基硫烷基-丙酰氯(146mg，0.9mmol)在DCE(1.5mL)中的溶液。在搅拌10分钟(min)后，滴加4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP；107mg，0.9mmol)在DCE(2mL)中的溶液。在30min后移除冰浴，并将混合物在室温搅拌90min，然后在回流下搅拌14h。将混合物在减压下浓缩，并通过硅胶色谱法用EtOAc/己烷梯度洗脱纯化。分离产物2,N-二甲基-N-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-3-甲基硫烷基-丙酰胺，为黄色半固体(44mg，24％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)9.00(s，1H)，8.58(s，1H)，8.08(br d，J＝7.0Hz，1H)，7.35(br dd，J＝7.3，4.8Hz，1H)，6.58(br s，0.5H)，6.49(br s，0.5H)，3.89-3.79(m，3H)，3.25(s，3H)，2.96-2.80(m，1H)，2.42-2.40(m，1H)，2.02-1.99(m，3H)，2.62(m，1H)，1.15(d，J＝6.0Hz，3H)；MS(m/z)305.0[M+1]。
化合物2-6、9-10、12、18-21、24-33、477、487、509、520、556-557、562-568由适当的胺，根据实施例3中披露的操作制备。
实施例4：制备1-甲基-1-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-3-(2-甲基硫烷基-乙基)-脲(化合物7)
在N2下，向甲基-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-胺(150mg，0.8mmol)在冰冷DCE(2mL)中的溶液添加光气在甲苯(20％，0.43mL，0.88mmol)中的溶液。在30min后移除冰浴，并将混合物在室温搅拌1h，然后在回流下搅拌2h。将混合物冷却至室温，然后添加更多光气(0.86mL，1.76mmol)。将混合物在回流下搅拌90min，然后在冰浴中冷却。向其中添加2-甲基硫基乙基胺(80mg，0.88mmol)在DCE(2mL)中的溶液。在10min后移除冰浴，然后将反应混合物在回流下搅拌14小时，冷却，并用DCE(30mL)稀释。将稀释的反应混合物用饱和NaHCO3(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，吸附至硅胶上并使用硅胶色谱法用甲醇/二氯甲烷梯度洗脱纯化，得到1-甲基-1-(2-甲基-5-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基)-3-(2-甲基硫烷基-乙基)-脲，为黄色胶状物(14mg，6％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)8.99(d，J＝1.5Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.08(ddd，J＝8.1，2.1，2.1Hz，1H)，7.34(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)，6.52(s，1H)，4.88(br t，J＝5.5Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.41(q，J＝6.3Hz，2H)，3.24(s，3H)，2.61(t，J＝6.3，2H)，2.06(s，3H)；ESIMS(m/z)292.2[M+2]。
化合物8根据实施例4中披露的操作，使用2-(甲基硫基)乙醇替代2-甲基硫基乙基胺制备。
实施例5：制备1-甲基-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-胺和1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺
向乙醇(8.53mL)添加3-氧代-3-(吡啶-3-基)丙烷腈(0.82g，5.61mmol)和甲基肼(0.25g，5.61mmol)，并在回流下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩至干。粗物质通过硅胶色谱法用0-20％MeOH/二氯甲烷洗脱纯化，得到两种产物-1-甲基-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-胺(0.060g；6.14％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)8.72(s，1H)，8.53(d，1H)，7.76-7.63(m，1H)，7.43-7.33(m，1H)，5.75(s，1H)，3.76-3.57(m，5H)和1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(0.150g，15.35％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.88(s，1H)，8.48(d，1H)，7.99(d，1H)，7.38-7.07(m，1H)，585(s，1H)，3.80-3.59(m，5H)。
实施例6，步骤1：制备3-吡唑-1-基-吡啶
在N2气氛下，向3-溴吡啶(5g，0.031mol)在50ml乙腈中的溶液添加吡唑(2.6g，0.038mol)、Cs2CO3(16.5g，0.050mol)、Cu2O(0.226g，0.0016mol)，和水杨醛肟(0.867g，0.006mol)。使反应物料在80℃回流24小时。浓缩反应物料，并将粗产物通过柱色谱法使用乙酸乙酯和己烷(1:1)纯化，得到吡唑基吡啶，为深棕色液体(2g，43％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)8.99(d，J＝2.8Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.8，1.2Hz，1H)，8.11-8.08(m，1H)，7.99(d，J＝1.2Hz，1H)，7.78(d，J＝1.2Hz，1H)，7.38-7.35(m，1H)，6.53(t，J＝1.2Hz，1H)；MS(m/z)146[M+1]。
3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶如实施例6，步骤1中所述制备：mp 98-106℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.93(d，J＝2.6Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.8，1.4Hz，1H)，8.03(ddd，J＝8.3，2.7，1.5Hz，1H)，7.90(d，J＝2.5Hz，1H)，7.42(ddd，J＝8.3，4.8，0.7Hz，1H)，6.46(d，J＝2.5Hz，1H)；13C(DMSO-d6)148，142，140，136，131，126，125，108。
2-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶如实施例6，步骤1中所述制备：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(d，J＝4.7Hz，1H)，7.67(d，J＝7.9Hz，1H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，7.27-7.19(m，1H)，6.27(d，J＝1.4Hz，1H)，2.53(s，3H)，2.38(s，3H)。
3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶由适当的起始物质，如实施例6，步骤1中所述制备：mp 59.0-61.0℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(s，1H)，8.70-8.59(m，1H)，8.11(ddd，J＝8.3，2.7，1.5Hz，1H)，8.05-7.98(m，1H)，7.46(dd，J＝8.3，4.8Hz，1H)，6.79(d，J＝2.4Hz，1H)；EIMS m/z 213.
3-氟-5-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶由适当的起始物质，如实施例6，步骤1中所述制备：mp 70.0-72.0℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76-8.73(m，1H)，8.37-8.33(m，1H)，7.88-7.85(m，1H)，7.84-7.79(m，1H)，6.34-6.29(m，1H)，2.37(s，3H)；EIMS m/z 177.
3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)-5-氟吡啶由适当的起始物质，如实施例6，步骤1中所述制备：mp 77.0-82.0℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(d，J＝1.8Hz，1H)，8.43(d，J＝2.3Hz，1H)，7.92(d，J＝2.6Hz，1H)，7.84(dt，J＝9.3，2.4Hz，1H)，6.48(d，J＝2.6Hz，1H)；EIMS m/z198.
3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶如实施例6，步骤1中所述制备：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.94(bs，1H)，8.51(d，J＝3.9Hz，1H)，8.02(ddd，J＝8.3，2.6，1.5Hz，1H)，7.90-7.79(m，1H)，7.39(dd，J＝8.2，5.1Hz，1H)，6.30(d，J＝2.4Hz，1H)，2.39(s，3H)。
3-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶如实施例6，步骤1中所述制备：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.77(d，J＝2.5Hz，1H)，8.65(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，7.84(ddd，J＝8.2，2.5，1.5Hz，1H)，7.63(d，J＝1.6Hz，1H)，7.44(ddd，J＝8.2，4.8，0.7Hz，1H)，6.225(dd，J＝1.6，0.7Hz，1H)，2.40(s，3H)。
实施例6，步骤2：制备3-(4-硝基-吡唑-1-基)-吡啶
将3-吡唑-1-基-吡啶(2g，0.032mol)溶解在浓H2SO4(32mL 0.598mmol)中，并使用冰浴在-5℃进行冷却。历时30min，向反应物料滴加浓HNO3(30mL，0.673mmol)和浓H2SO4(30ml，15体积)的1:1混合物。停止冷却，并将反应混合物在室温搅拌过夜。在反应完成后，将混合物倒在碎冰上，并用饱和NaHCO3中和，过滤，用水洗涤并干燥，得到硝基吡唑，为淡黄色固体(1.8g，68％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.03(d，J＝2.8Hz，1H)；8.70(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.33(s，1H)，8.11-8.08(m，1H)，7.51(dd，J＝8.4，4.8Hz，1H)；MS(m/z)191[M+1]。
3-(3-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶如实施例6，步骤2中所述制备：mp 139-142℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.01(d，J＝2.0Hz，1H)，8.73(d，J＝4.9Hz，2H)，8.08(ddd，J＝8.3，2.5，1.3Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.3，4.8Hz，1H)，EIMS m/z 224.
3-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶如实施例6，步骤2中所述制备：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.81-8.71(m，2H)，8.32(s，1H)，7.83(ddd，J＝8.2，2.5，1.6Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.2，4.8Hz，1H)，2.72(s，3H)。
2-甲基-3-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶如实施例6，步骤2中所述制备：1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ14.01(s，1H)，9.37(d，J＝4.0Hz，1H)，8.69(t，J＝17.3Hz，1H)，8.21(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.20(s，3H)；.13C 154，150，146，135，134.9，134.8，134.3，122，21，14；EIMS m/z 218.
3-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶如实施例6，步骤2中所述制备：mp 122-124℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.01(d，J＝2.5Hz，1H)，8.77-8.56(m，2H)，8.07(ddd，J＝8.3，2.7，1.5Hz，1H)，7.56-7.37(m，1H)，2.66(s，3H)；EIMS m/z 208.
3-氟-5-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶由适当的起始物质，如实施例6，步骤2中所述制备：mp 90.0-92.0℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.82(d，J＝2.0Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.54(d，J＝2.5Hz，1H)，7.89(dt，J＝8.9，2.4Hz，1H)，2.66(s，3H)；EIMS m/z 222.
3-(4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶由适当的起始物质，如实施例6，步骤2中所述制备：mp 121.0-123.0℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.04(d，J＝2.5Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.77(d，J＝0.9Hz，1H)，8.13(ddd，J＝8.3，2.7，1.4Hz，1H)，7.55(dt，J＝10.8，5.4Hz，1H)；EIMS m/z 258.
3-(3-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-5-氟吡啶由适当的起始物质，如实施例6，步骤2中所述制备：mp 109.5-111.0℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.83(d，J＝2.1Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.60(d，J＝2.4Hz，1H)，7.89(dt，J＝8.6，2.4Hz，1H)；EIMS m/z 242.
3-(3-溴-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶由适当的起始物质，如实施例6，步骤2中所述制备：mp 139.0-141.0℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.01(d，J＝2.5Hz，1H)，8.73(dd，J＝4.7，1.1Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.15-8.00(m，1H)，7.52(dd，J＝8.3，4.8Hz，1H)；ESIMS m/z271([M+2]+)。
实施例6，步骤3：制备1-吡啶-3-基-1H-吡唑-4-基胺
在氮气气氛下，向3-(4-硝基-吡唑-1-基)-吡啶(1.8g，0.009mol)在无水THF(18mL)中的溶液添加5％Pd/C(180mg)。然后将混合物在氢气气氛下搅拌，直到反应完成。将反应混合物通过硅藻土(celite)垫过滤，并浓缩至干，得到不纯的深棕色固体(1.76g)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)8.89(dd，J＝2.8。0.4Hz，1H)；8.48(dd，J＝4.8，1.2Hz，1H)，7.99-7.96(m，1H)，7.54(d，J＝1.2Hz，1H)，7.45(d，J＝0.4Hz，1H)，7.38-7.35(m，1H)，4.81(bs1H)；ESIMS(m/z)161[M+1]。
5-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺如实施例6，步骤3中所述制备：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.74(d，J＝2.3Hz，1H)，8.63-8.50(m，1H)，7.81(ddd，J＝8.2，2.5，1.5Hz，1H)，7.46-7.33(m，2H)，2.64(bs，1H)，，2.29(s，3H)；13C(DMSO-d6)147，144，137，133，130，129，124，123，10；EIMS m/z 174
3-甲基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-胺如实施例6，步骤3中所述制备：mp 211-215℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.10-8.87(m，3H)，7.51(s，1H)，3.24(bs，2H)，2.29(s，3H)；ESIMS m/z 176([M+H])。
3-氯-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-胺如实施例6，步骤3中所述制备：mp 146-148℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.07(s，1H)，9.02(s，2H)，7.52(s，1H)，3.45(s，2H)；ESIMS m/z196([M+H])。
实施例7：制备甲基-(1-吡啶-3-基-1H-吡唑-4-基)-胺
方法A:
向含有在乙醇(26.4mL)中的1-吡啶-3-基-1H-吡唑-4-基胺(1.76g，0.011mol)的25ml圆底烧瓶添加苯并三唑(1.31g，0.011mol)。将反应混合物在0℃-10℃冷却，并缓慢添加甲醛(0.36mL，0.0121mol)，并在此温度保持30min。将反应混合物过滤并浓缩至干。将粗物质(2.56g，0.009mol)溶解在无水四氢呋喃(25.6mL)中、冷却至0℃并历时15min添加硼氢化钠(0.326g，0.00882mol.)。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。将反应混合物倒至水中并使用二氯甲烷萃取，将有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩至干。通过硅胶色谱法用20％甲醇/氯仿洗脱纯化粗物质，得到期望的产物，为棕色固体(0.610g，32％)：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.92(d，J＝2.4Hz，1H)，8.47(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.01-7.98(m，1H)，7.45(s，1H)，7.30(s，1H)，7.37(dd，J＝8.0，4.4Hz，1H)，2.84(s，3H)；ESIMS m/z 175([M+1])。
方法B:
将1-吡啶-3-基-1H-吡唑-4-基胺(1.0g，6.2mmol)溶解在原甲酸三乙酯(5mL，30mmol)中，并向其中添加三氟乙酸(3-4滴)。将反应混合物在120℃回流3小时，然后浓缩。将粗物质溶解在乙醇(5ml)中、冷却至0℃并用硼氢化钠(0.6g，15.7mmol)处理。在温热至室温后，将混合物回流3小时。浓缩混合物，并将残留物悬浮在水和乙醚之间。将乙醚层分离，并浓缩至干。将粗物质通过硅胶色谱法，用5％甲醇/氯仿洗脱纯化，得到期望的产物，为淡黄色固体(0.3g，27％)：mp 65-67℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.91(bs，1H)，8.46(d，J＝4.5Hz，1H)，7.99(d，J＝8.3Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.41(s，1H)，7.36(dd，J＝8.3，4.7Hz，1H)，2.86(d，J＝12.4Hz，3H)；ESIMS m/z 175([M+1])。
实施例8：制备乙基-(1-吡啶-3-基-1H-吡唑-4-基)-胺
方法A:
向在二氯甲烷(5mL)中的1-吡啶-3-基-1H-吡唑-4-基胺(0.5g，3.12mmol)先后添加乙酰氯(0.28g，3.75mmol)和DMAP(0.57g，4.68mmol)，并在室温搅拌3小时。将反应混合物浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化。将回收的物质溶解在四氢呋喃(5mL)中，并添加氢化铝锂(0.23g，6.25mmol)，并在室温搅拌12小时。将反应混合物用饱和Na2SO4淬灭并通过硅藻土过滤。将滤液收集并浓缩至干。粗物质通过以下方法纯化：经受硅胶柱色谱法，用0-5％甲醇/氯仿洗脱，并再次经受硅胶色谱法，用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到期望的产物(0.080g，14％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(d，J＝2.7Hz，1H)，8.46(dd，J＝4.7，1.3Hz，1H)，7.98(ddd，J＝8.3，2.6，1.5Hz，1H)，7.41(dt，J＝13.3，6.6Hz，2H)，7.36(ddd，J＝8.3，4.7，0.7Hz，1H)，3.10(q，J＝7.1Hz，2H)，1.27(t，3H)。
方法B：
向乙基(1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(3.4g，11.79mmol)在二氯甲烷(4.54mL)中的溶液添加三氟乙酸(9mL)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。添加甲苯，并将反应混合物浓缩至接近干燥。将反应混合物倒入分液漏斗中，并用NaHCO3饱和水溶液小心地淬灭，并用二氯乙烷萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。粗产物通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/二氯甲烷)纯化，得到期望的产物，为淡黄色油状物(2.10g，95％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(dd，J＝1.8，0.8Hz，1H)，8.51-8.39(m，1H)，7.97(ddt，J＝8.3，2.7，1.3Hz，1H)，7.41(d，J＝0.8Hz，2H)，7.38-7.30(m，1H)，3.21-2.93(m，2H)，1.34-1.19(m，3H)。
3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺如实施例8，方法B中所述制备：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(d，J＝2.5Hz，1H)，8.47(dd，J＝4.7，1.2Hz，1H)，7.96(ddd，J＝8.4，2.6，1.4Hz，1H)，7.38-7.32(m，2H)，3.11(q，J＝7.1Hz，2H)，2.97(bs，1H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)。
3-氯-N-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺如实施例8，方法B中所述制备：mp108-118C；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.88(d，J＝2.4Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，7.96(ddd，J＝8.3，2.7，1.4Hz，1H)，7.41-7.29(m，2H)，2.87(s，3H)；EIMS m/z 208.
N,3-二甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺如实施例8，方法B中所述制备：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.03-8.73(m，1H)，8.41(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，7.95(ddd，J＝8.4，2.7，1.4Hz，1H)，7.42-7.27(m，2H)，2.85(s，4H)，2.25(s，3H)；EIMS m/z 189
3-氯-N-(环丙基甲基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺如实施例8，方法B中所述制备：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(d，J＝2.5Hz，1H)，8.47(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.03-7.89(m，1H)，7.40-7.29(m，2H)，3.21(s，1H)，2.91(d，J＝4.4Hz，2H)，1.18-1.02(m，1H)，0.65-0.45(m，2H)，0.41-0.12(m，2H)。
3-氯-N-丙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺如实施例8，方法B中所述制备：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(d，J＝2.6Hz，1H)，8.47(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.01-7.89(m，1H)，7.42-7.27(m，2H)，3.23-2.84(m，3H)，1.77-1.59(m，2H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H)。
1-(5-氟吡啶-3-基)-N,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺由适当的Boc-胺，如实施例8，方法B中所述制备：mp 142.0-143.5℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.26(d，J＝2.3Hz，1H)，7.73(dt，J＝10.0，2.4Hz，1H)，7.27(s，1H)，2.92-2.81(m，4H)，2.24(s，3H)；ESIMS m/z 207([M+H]+)。
N-乙基-1-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺由适当的Boc-胺，如实施例8，方法B中所述制备：mp 85.0-86.0℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，8.25(d，J＝2.5Hz，1H)，7.72(dt，J＝10.0，2.3Hz，1H)，7.27(s，1H)，3.07(q，J＝7.1Hz，2H)，2.71(s，1H)，2.25(s，3H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；ESIMS m/z 221([M+H]+)。
3-甲基-N-丙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺由适当的Boc-胺，如实施例8，方法B中所述制备：mp 65.0-67.0℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(d，J＝2.4Hz，1H)，8.40(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，7.94(ddd，J＝8.3，2.7，1.5Hz，1H)，7.35-7.28(m，2H)，3.00(t，J＝7.1Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.76-1.58(m，2H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H)；ESIMS m/z 217([M+H]+)。
N-(环丙基甲基)-3-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺由适当的Boc-胺，如
实施例8，方法B中所述制备：mp 73.0-75.0℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(d，J＝2.4Hz，1H)，8.40(dd，J＝4.7，1.3Hz，1H)，7.94(ddd，J＝8.3，2.6，1.5Hz，1H)，7.35-7.28(m，2H)，2.87(d，J＝6.9Hz，2H)，2.75(s，1H)，2.28(s，3H)，1.22-1.05(m，1H)，0.63-0.56(m，2H)，0.26(q，J＝4.7Hz，2H)；ESIMS m/z 229([M+H]+)。
N-异丙基-3-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺由适当的Boc-胺，如实施例8，方法B中所述制备：IR(薄膜)3303cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(d，J＝2.3Hz，1H)，8.41(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，7.94(ddd，J＝8.3，2.7，1.5Hz，1H)，7.36-7.28(m，2H)，3.30(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，2.25(s，3H)，1.24(d，J＝6.3Hz，6H)；EIMS m/z 216.
5-乙氧基-1-(5-氟吡啶-3-基)-N,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺由适当的Boc-胺，如实施例8，方法B中所述制备：IR(薄膜)3340cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，8.31(d，J＝2.5Hz，1H)，7.88-7.80(m，1H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，2.79(s，3H)，2.24(s，3H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)；EIMS m/z 250.
5-溴-N-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺由适当的Boc-胺，如实施例8，方法B中所述制备：mp 77.0-79.0℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(d，J＝2.0Hz，1H)，8.63(d，J＝3.9Hz，1H)，7.93(ddd，J＝8.2，2.4，1.5Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.43(dd，J＝8.2，4.8Hz，1H)，4.49(s，1H)，2.91(s，3H)；ESIMS m/z 255([M+2]+)。
5-氟-N,3-二甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺由适当的Boc-胺，如实施例8，方法B中所述制备：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.91(t，J＝2.1Hz，1H)，8.50(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，7.93(ddt，J＝8.3，2.8，1.5Hz，1H)，7.37(ddd，J＝8.3，4.8，0.7Hz，1H)，2.86(d，J＝1.6Hz，3H)，2.43(s，2H)，2.24(s，3H)；EIMS m/z 206.
5-溴-N,3-二甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺由适当的Boc-胺，如实施例8，方法B中所述制备：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(dd，J＝2.5，0.5Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，7.88(ddd，J＝8.2，2.6，1.5Hz，1H)，7.40(ddd，J＝8.2，4.8，0.7Hz，1H)，2.85(s，3H)，2.69(s，1H)，2.35(s，3H)；ESIMS m/z 268([M+H]+)。
5-氯-N,3-二甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺由适当的Boc-胺，如实施例8，方法B中所述制备：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(d，J＝2.3Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.8，1.3Hz，1H)，7.90(ddd，J＝8.2，2.6，1.5Hz，1H)，7.40(ddd，J＝8.2，4.8，0.6Hz，1H)，2.87(s，3H)，2.45-2.19(m，4H)；EIMS m/z 223。
3-氯-1-(5-氟吡啶-3-基)-N-甲基-1H-吡唑-4-胺由适当的Boc-胺，如实施例8，方法B中所述制备：mp 117.5-119.0℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(d，J＝1.1Hz，1H)，8.33(d，J＝2.5Hz，1H)，7.75(dt，J＝9.6，2.4Hz，1H)，7.31(s，1H)，3.14(s，1H)，2.87(s，3H)；ESIMS m/z 227([M]+)。
3-氯-N-乙基-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺由适当的Boc-胺，如实施例8，方法B中所述制备：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.70-8.63(m，1H)，8.32(d，J＝2.4Hz，1H)，7.74(dt，J＝9.7，2.4Hz，1H)，7.31(s，1H)，3.11(q，J＝7.2Hz，2H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)。
1-(5-氟吡啶-3-基)-N-甲基-3-乙烯基-1H-吡唑-4-胺由适当的Boc-胺，如实施例8，方法B中所述制备：105.0-107.0℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(s，1H)，8.31(d，J＝2.5Hz，1H)，7.81(dt，J＝9.8，2.4Hz，1H)，7.33(s，1H)，6.75(dd，J＝18.0，11.6Hz，1H)，5.83(dd，J＝18.0，1.1Hz，1H)，5.46(dd，J＝11.6，1.1Hz，1H)，2.86(s，3H)；ESIMS m/z 219([M+H]+)。
3-环丙基-1-(5-氟吡啶-3-基)-N-甲基-1H-吡唑-4-胺由适当的Boc-胺，如
实施例8，方法B中所述制备：mp 118.0-119.5℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66-8.58(m，1H)，8.23(d，J＝2.5Hz，1H)，7.75-7.68(m，1H)，7.25(s，1H)，3.09(s，1H)，2.86(s，3H)，1.78-1.63(m，1H)，0.99-0.90(m，4H)；ESIMS m/z 233([M+H]+)。
3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺由适当的Boc-胺，如实施例8，方法B中所述制备：mp 137.9-139.9；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.84(d，J＝2.4Hz，1H)，8.50(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，7.95(ddd，J＝8.3，2.7，1.5Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.37(ddd，J＝8.4，4.7，0.7Hz，1H)，3.18(s，2H)；ESIMS m/z 196([M+H]+)。
2-((3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)乙腈由(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(氰基甲基)氨基甲酸叔丁基酯，如实施例8，方法B中所述制备：mp 141-143℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.91(d，J＝2.7Hz，1H)，8.54(dd，J＝5.1，1.8Hz，1H)，7.97(m，1H)，7.62(s，1H)，7.38(dd，J＝12.0，7.5Hz，1H)，4.97(d，J＝6.9Hz，2H)，3.52(m，1H)；EIMSm/z 235([M+1]+)。
N-3-二甲基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-胺如实施例8，方法B中所述制备：mp139-143℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.02(s，2H)，9.00(s，1H)，7.30(s，1H)，2.87(d，J＝11.5Hz，3H)，2.27(s，3H)；ESIMS m/z 190([M+H])。
3-氯-N-甲基-1-(嘧啶-5-基)1-1H-吡唑-4-胺如实施例8，方法B中所述制备：mp111-114℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.09-9.04(m，1H)，9.02(s，2H)，7.30(s，1H)，3.14(bs，1H)，2.88(s，3H)；ESIMS m/z 196([M+H])。
1-(5-氟-3-吡啶基)-3-甲基-N-(三氘甲基)吡唑-4-胺由化合物380，使用实施例8，方法B中所述的操作制备：mp 146-148℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.25(d，J＝2.5Hz，1H)，7.73(dt，J＝10.0，2.3Hz，1H)，7.27(s，1H)，2.87(s，1H)，2.24(s，3H)；ESIMSm/z 210([M+H]+)；IR(薄膜)1599cm-1。
3-氯-1-(3-吡啶基)-N-(三氘甲基)吡唑-4-胺由化合物381，使用实施例8，方法B中所述的操作制备：mp 104-106℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(d，J＝1.9Hz，1H)，8.47(d，J＝4.7Hz，1H)，8.00-7.90(m，1H)，7.40-7.30(m，2H)，3.10(s，1H)；ESIMS m/z 212([M+H]+)；IR(薄膜)1579cm-1。
3-氯-N-(环丙基甲基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺由化合物361，使用实施例8，方法B中所述的操作制备：mp 82-83℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(d，J＝2.5Hz，1H)，8.47(dd，J＝4.7，1.3Hz，1H)，7.95(ddd，J＝8.4，2.7，1.5Hz，1H)，7.38-7.32(m，2H)，3.22(s，1H)，2.90(d，J＝6.9Hz，2H)，1.23-1.06(m，1H)，0.65-0.53(m，2H)，0.31-0.19(m，2H)；ESIMS m/z 249([M+H]+)；
3-氯-N-丙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺由化合物360，使用实施例8，方法B中所述的操作制备：mp 92-94℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(d，J＝2.6Hz，1H)，8.47(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，7.95(ddd，J＝8.3，2.7，1.5Hz，1H)，7.35(ddd，J＝8.4，4.7，0.6Hz，1H)，7.33(s，1H)，3.22-2.94(m，3H)，1.75-1.52(m，2H)，1.02(t，J＝7.4Hz，3H)；ESIMS m/z 237([M+H]+)。
3-氯-1-(吡啶-3-基)-N-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡唑-4-胺由适当的Boc-胺，如实施例8，方法B中所述制备：IR(薄膜)3416，3089cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(d，J＝2.5Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.7，1.3Hz，1H)，7.95(ddd，J＝8.3，2.7，1.4Hz，1H)，7.42-7.31(多个峰，2H)，3.16(dd，J＝13.0，6.5Hz，2H)，3.08(d，J＝5.6Hz，1H)，2.35-2.18(m，2H)，2.00-1.86(m，2H)；ESIMS m/z 307([M+2H]+)。
3-氯-1-(吡啶-3-基)-N-(5,5,5-三氟戊基)-1H-吡唑-4-胺由适当的Boc-胺，如实施例8，方法B中所述制备：IR(薄膜)3087cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(d，J＝2.5Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，7.96(ddd，J＝8.3，2.7，1.5Hz，1H)，7.36(ddd，J＝8.3，4.8，0.6Hz，1H)，7.34(s，1H)，3.10(s，2H)，3.04(s，1H)，2.30–1.98(m，2H)，1.84–1.69(多个峰，4H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-66.28；ESIMS m/z 320([M+2H]+)。
3-氯-N-(4-氟丁基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺由适当的Boc-胺，如实施例8，方法B中所述制备：mp 82-83℃；IR(薄膜)3348，3086cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(d，J＝2.5Hz，1H)，8.47(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，7.95(ddd，J＝8.3，2.7，1.5Hz，1H)，7.38-7.33(多个峰，2H)，4.58(t，J＝5.7Hz，1H)，4.50-4.42(m，1H)，3.11(多个峰，3H)，1.90-1.76(多个峰，4H)；ESIMS m/z 269([M+H]+)。
3-氯-N-异丙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺由适当的Boc-胺，如实施例8，方法B中所述制备：IR(薄膜)3318，1583cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(d，J＝2.7Hz，1H)，8.47(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，7.96(ddd，J＝8.4，2.7，1.5Hz，1H)，7.36(ddd，J＝8.3，4.8，0.7Hz，1H)，7.31(s，1H)，2.87(d，J＝6.8Hz，2H)，1.92(dq，J＝13.4，6.7Hz，1H)，1.02(d，J＝6.7Hz，6H)；ESIMS m/z 251([M+H]+)。
3-氯-N-(2-甲氧基乙基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺由适当的Boc-胺，如实施例8，方法B中所述制备：IR(薄膜)3364，1485cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(dd，J＝2.7，0.7Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.7，1.5Hz，1H)，7.96(ddd，J＝8.4，2.7，1.5Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.38–7.34(m，1H)，3.68–3.59(m，2H)，3.49(s，1H)，3.42(s，3H)，3.24(d，J＝7.3Hz，2H)；ESIMS m/z 253([M+H]+)。
3-氯-N-((2,2-二氟环丙基)甲基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺由适当的Boc-胺，如实施例8，方法B中所述制备：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(d，J＝2.6Hz，1H)，8.49(dd，J＝4.7，1.5Hz，1H)，7.96(ddd，J＝8.4，2.7，1.4Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.37(ddd，J＝8.3，4.7，0.7Hz，1H)，3.19(td，J＝15.5，13.0，6.8Hz，2H)，2.00-1.84(m，1H)，1.55(m，1H)，1.26(s，1H)，1.23-1.11(m，1H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-128.61(d，J＝159.5Hz)，-143.58(d，J＝160.0Hz)；ESIMS m/z 285([M+H]+)。
3-氯-N-(3-氟丙基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺由适当的Boc-胺，如实施例8，方法B中所述制备：IR(薄膜)3359cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(d，J＝2.7Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，7.95(ddd，J＝8.3，2.6，1.4Hz，1H)，7.39-7.34(多个峰，2H)，4.63(dt，J＝47.2，5.6Hz，2H)，3.25(t，J＝6.7Hz，2H)，3.18(br s，1H)，2.17-1.92(m，2H)；ESIMSm/z 255([M+H]+)。
N-烯丙基-3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺由适当的Boc-胺，如实施例8，方法B中所述制备：IR(薄膜)3291cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(d，J＝2.6Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，7.95(ddd，J＝8.3，2.7，1.4Hz，1H)，7.38-7.35(m，1H)，7.34(s，1H)，5.97(ddt，J＝17.3，10.6，5.5Hz，1H)，5.34(dq，J＝17.2，1.6Hz，1H)，5.23(dq，J＝10.3，1.5Hz，1H)，3.73(dt，J＝5.5，1.6Hz，2H)，3.25(s，1H)；ESIMS m/z 235([M+H]+)。
乙酸2-((3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)乙基酯由适当的Boc-胺，如实施例8，方法B中所述制备：IR(薄膜)3361，1733cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(s，1H)，8.49(d，J＝4.7Hz，1H)，7.96(ddd，J＝8.3，2.7，1.4Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.37(dd，J＝8.4，4.7Hz，1H)，4.30(dd，J＝5.9，4.8Hz，2H)，3.34(t，J＝5.5Hz，2H)，2.12(s，3H)，1.59(s，1H)；ESIMS m/z 281([M+H]+)。
3-氯-N-(2-氟乙基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺由适当的Boc-胺，如实施例8，方法B中所述制备：IR(薄膜)3369cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(d，J＝2.7Hz，1H)，8.49(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，7.96(ddd，J＝8.3，2.7，1.5Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.37(dd，J＝8.3，4.7Hz，1H)，4.82-4.53(m，2H)，3.54-3.27(多个峰，3H)；ESIMS m/z 241([M+H]+)。
3-氯-1-(吡啶-3-基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺由适当的Boc-胺，如实施例8，方法B中所述制备：ESIMS m/z 292([M+H]+)。
3-氯-N-(2,2-二氟乙基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺由适当的Boc-胺，如实施例8，方法B中所述制备：IR(薄膜)3295cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(dd，J＝2.8，0.7Hz，1H)，8.51(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，7.95(ddd，J＝8.4，2.7，1.5Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.37(ddd，J＝8.5，4.7，0.8Hz，1H)，5.96(tt，J＝55.9，4.1Hz，1H)，3.69-3.26(多个峰，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-122.15；ESIMS m/z 259([M+H]+)。
3-氯-1-(吡啶-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-胺由适当的Boc-胺，如实施例8，方法B中所述制备：IR(薄膜)3309cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.92-8.85(m，1H)，8.52(dd，J＝4.8，1.4Hz，1H)，7.98(ddd，J＝8.4，2.7，1.5Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.40(ddd，J＝8.4，4.8，0.7Hz，1H)，3.68(q，J＝8.9Hz，2H)，3.49(s，1H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-72.29；ESIMS m/z 277([M+H]+)。
3-氯-N-(2-氯乙基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺由适当的Boc-胺，如实施例8，方法B中所述制备：IR(薄膜)3354cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(dd，J＝2.7，0.7Hz，1H)，8.50(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，7.96(ddd，J＝8.3，2.7，1.4Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.37(ddd，J＝8.5，4.8，0.8Hz，1H)，3.76(dd，J＝6.0，5.4Hz，2H)，3.54(s，1H)，3.43(t，J＝5.7Hz，2H)；ESIMS m/z 257([M+H]+)。
3-氯-1-(吡啶-3-基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-胺由适当的Boc-胺，如实施例8，方法B中所述制备：IR(薄膜)3366，3081cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(dd，J＝2.6，0.7Hz，1H)，8.50(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，7.96(ddd，J＝8.3，2.7，1.4Hz，1H)，7.40-7.35(多个峰，2H)，3.38(q，J＝6.8Hz，2H)，3.22(t，J＝6.7Hz，1H)，2.48(qt，J＝10.7，7.0Hz，2H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-64.99；ESIMS m/z 291([M+H]+)。
N-(丁-2-炔-1-基)-3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺由适当的Boc-胺，如实施例8，方法B中所述制备：IR(薄膜)3249，3122cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.89(dd，J＝2.7，0.7Hz，1H)，8.49(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，7.98(ddd，J＝8.3，2.7，1.5Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.37(ddd，J＝8.4，4.8，0.8Hz，1H)，3.93-3.68(m，2H)，3.33(s，1H)，1.83(t，J＝2.4Hz，3H)；ESIMS m/z 247([M+H]+)。
3-氯-N-异丁基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺由如实施例8，方法B中所述制备：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(d，J＝2.5Hz，1H)，8.47(dd，J＝4.7，1.3Hz，1H)，7.95(ddd，J＝8.4，2.7，1.5Hz，1H)，7.35(ddd，J＝8.3，4.7，0.6Hz，1H)，7.31(s，1H)，3.11(bs，1H)，2.87(t，J＝6.5Hz，2H)，1.93(dp，J＝13.4，6.7Hz，1H)，1.01(d，J＝6.7Hz，6H)。
实施例9：制备异丙基-(1-吡啶-3-基-1H-吡唑-4-基)-胺
将1-吡啶-3-基-1H-吡唑-4-基胺(0.6g，3.7mmol)溶解在乙酸异丙酯(8.5mL)中。向混合物中添加丙酮(0.261g，4.5mmol)、三氟乙酸(0.855g，7.5mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.945g，4.5mmol)。将反应混合物在氮气下在室温搅拌4.5小时，然后用10％氢氧化钠溶液淬灭，直到pH达到～9。分离各层，并用乙酸乙酯萃取水相。将有机萃取液合并，用硫酸钠干燥并浓缩至干。粗物质通过硅胶色谱法(5％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱液)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(0.35g，46％)：mp 105-107℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.82(d，J＝2.2Hz，1H)，8.63(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.13(d，J＝1.8Hz，1H)，8.03(d，J＝2.7Hz，1H)，7.94-7.77(m，1H)，7.38(dt，J＝15.2，7.6Hz，1H)，6.99(t，1H)，3.72(m，1H)，1.30(t，J＝10.0Hz,6H)。ESIMS 214m/z(M+1)。
实施例10：制备丙基-(1-吡啶-3-基-1H-吡唑-4-基)-胺
向在二氯甲烷(5mL)中的1-吡啶-3-基-1H-吡唑-4-基胺(0.5g，3.12mmol)添加丙醛(0.18g，3.12mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.99g，4.68mmol)，并在室温搅拌16小时。将反应混合物吸收在二氯甲烷中，并用水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。将粗物质通过以下方法纯化：经受硅胶色谱法，用0-5％MeOH/二氯甲烷洗脱，并再次经受硅胶色谱法，用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为深色油状物(0.05g，7％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.92(d，J＝2.6Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.00(ddd，J＝8.3，2.7，1.5Hz，1H)，7.47-7.40(m，2H)，7.37(dd，J＝8.3，4.7Hz，1H)，3.04(t，J＝7.1Hz，3H)，1.92-1.46(m，2H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例11：制备N-甲基-N-(1-吡啶-3-基-1H-吡唑-4-基)-异丁酰胺(化合物42)
将异丁酰氯(0.138g，1.3mmol)在二氯乙烷(1mL)中的溶液用移液管以滴加速率移至甲基-(1-吡啶-3-基-1H-吡唑-4-基)-胺(0.15g，0.86mmol)在二氯乙烷(5mL)中的冰冷悬浮液中，搅拌10分钟，然后用4-N,N-二甲基氨基吡啶(0.11g，0.9mmol)在二氯乙烷(1.5mL)中的溶液以滴加速率处理。在30分钟后移除冷却浴，在氮气下在室温搅拌14小时，用二氯乙烷(40mL)稀释，用水(30mL)、盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥并通过反相柱色谱法纯化，得到微黄色的胶状物(0.114 g，54％)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ9.01-8.93(m，1H)，8.67(s，0.4H)，8.61(d，J＝4.2Hz，0.6H)，8.54(d，0.4H)，8.08-8.02(m，1H)，7.96(s，0.6H)，7.80(s，0.4H)，7.70(s，0.6H)，7.47-7.37(m，1H)，3.49(s，1.2H)，3.26(s，2.8H)，3.06-2.98(m，0.4H)，2.86-2.70(m，0.6H)，1.25(d，J＝6.1Hz，2.4H)，1.09(d，J＝6.6Hz，3.6H)。ESIMS m/z245([M+1])。
化合物32-41、43-52、54-56、59-61、66、73-75、77-79、82-85、93-100、113、117-129、131-134、139-140、142-144、148、160、163、173-175、184-186、197-198、202、208、215-217、252-253、277、282-285、287-290、314-316、347、350-351、353-355、365-367、370、388、395、399-403、407、409、415-418、444-449、452-454、462-463、465、467-469、496-498、506-507、512、525-527、569、577、581、591和592由适当的胺，根据实施例11中披露的操作制备。
实施例12：制备4,4,4-三氟-2-甲基-N-(1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)丁酰胺(化合物65)
向1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(0.150g，0.93mmol)在二氯乙烷(1.8mL)中的溶液添加4,4,4-三氟-2-甲基丁酸(0.14g，0.93mmol)和4-N,N-二甲基氨基吡啶(0.23g，1.87mmol)，然后添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.36g，1.87mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。浓缩反应混合物，并将粗产物通过硅胶色谱法用0-5％MeOH/二氯甲烷洗脱纯化，得到白色固体(0.15g，55％)；mp 140-145℃；1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ9.00(d，J＝2.4Hz，1H)，8.62-8.47(m，2H)，8.01(ddd，J＝8.3，2.7，1.5Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.53(bs，1H)，7.40(ddd，J＝8.3，4.8，0.6Hz，1H)，2.92-2.61(m，2H)，2.32-2.05(m，1H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H)；ESIMS m/z 300([M+2])。
化合物53、58、62-63、72、76、80-81、107-108、136-138、147、151-159、164-168、176-179、187-196、201、203-207、209-214、220、224-249、251、259-275、286、292-296、303-313、323-326、341-344、356-359、371、378-379、382、384、419-426、439-443、455、458-461、464、466、476、486、490-493、505、508、517、528-529、536-537、539-541、544-545、549-554、572-577、578、579和580由适当的胺，根据实施例12中披露的操作制备。
实施例13：制备1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酸叔丁基酯(化合物57)
方法A:
向1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(3g，18.73mmol)在二氯甲烷(33.4mL)中的溶液添加三乙胺(3.13mL，7.68mmol)和BOC-酸酐(4.5g，20.60mmol)。将所得溶液在室温搅拌过夜。使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机部分干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。粗产物通过硅胶色谱法用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱纯化，得到白色固体(2.0g，41％)；mp108-112℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.02(d，J＝2.2Hz，1H)，8.51(t，J＝8.7Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.30(s，1H)，7.98(ddd，J＝8.3，2.4，1.3Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.36(dd，J＝8.2，4.8Hz，1H)，1.52(s，9H)；ESIMS m/z 261([M+1])。
化合物64和130根据实施例13，方法A中披露的操作制备。
方法B:
向1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(0.1g，0.624mmol)和一缩二碳酸二叔丁基酯(0.161mL，0.693mmol)在四氢呋喃(1.890ml)和水(0.568mL)中的溶液滴加碳酸氢钠饱和水溶液(0.572mL，0.687mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相浓缩，得到1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酸叔丁基酯(135mg，0.519mmol，83％)，其分析数据与实施例13，方法A中报道的分析数据一致。
化合物150、172、223，和317根据实施例13，方法B中披露的操作制备。化合物172和317也根据实施例17中披露的操作制备。这些化合物以及某些其它化合物通过进一步说明某些实施方案的可选择的方法制备。
实施例14：制备甲基(1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(化合物67)
在0℃，向1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基氨基甲酸叔丁基酯(1.6g，6.15mmol)在DMF(30.7mL)中的溶液一次性添加氢化钠(0.34g，8.61mmol，在矿物油中的60％分散体)，并将悬浮液搅拌30分钟。移除冰浴，并再搅拌30分钟。将碘甲烷(0.46mL，7.38mmol)一次性地添加并在室温搅拌过夜。添加水和乙酸乙酯，并将所得的二相混合物分离。将水层用乙酸乙酯萃取一次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。粗产物通过硅胶色谱法用0-35％乙酸乙酯/己烷洗脱纯化，得到浅黄色半固体(0.85g，50％)：IR(KBr)1703cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98(s，1H)，8.52(d，J＝3.8Hz，1H)，8.32(s，0.5H)，8.13-7.97(m，1H)，7.84(s，0.5H)，7.74(s，1H)，7.39(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，3.30(s，3H)，1.56(s，9H)；ESIMS m/z 275([M+H])。
化合物68、86-92、105-106、114-116、141、149、161-162、199-200、254、258、291、332、352、360-361、380-381、414、430-431、450、457、474-475、485、488、510-511、515、523，和590由适当的酰胺，根据实施例14中披露的操作制备。
甲基(3-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯如实施例14中所述制备：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.91(d，J＝2.5Hz，1H)，8.51(dd，J＝4.7，1.3Hz，1H)，8.00(ddd，J＝8.3，2.4，1.4Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.38(dd，J＝8.3，4.7Hz，1H)，3.20(s，3H)，2.22(s，3H)，1.60-1.30(m，9H)。
实施例15：制备N-乙基-N-(1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)异丁酰胺(化合物23)
在0℃，向N-(1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)异丁酰胺(0.08g，0.33mmol)在DMF(0.66mL)中的溶液一次性添加氢化钠(0.016g，0.39mmol，在矿物油中的60％分散体)，并将悬浮液搅拌30分钟。移除冰浴，并再搅拌30分钟。一次性添加碘乙烷(0.06g，0.39mmol)，并在室温搅拌过夜。添加水和乙酸乙酯，并将所得的二相混合物分离。将水层用乙酸乙酯萃取一次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物，为澄清油状物(27.5mg，30％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.00(bs，1H)，8.57(s，1H)，8.09(dd，J＝7.9Hz，1H)，7.34(dd，1H)，6.48(s，1H)，4.00(m，1H)，3.76(s，3H)，3.36(m，1H)，2.33(m，1H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H)，1.08(t，J＝6.7Hz，6H)；ESIMS m/z 273(M+H)。
化合物22根据实施例15中披露的操作制备。
实施例16：制备5-溴-1H-吡唑-4-胺·HBr
将4-硝基-1H-吡唑(10g，88mmol)和5％钯/Al2O3(1g)在乙醇(150mL)和50％HBr水溶液(50mL)的混合物中的混合物在Par装置中在氮气(10psi)下振摇36小时。过滤混合物，并用乙醇洗涤催化剂。将滤液真空浓缩，得到白色固体。将这种固体悬浮在10mL乙醇中。在涡旋烧瓶5min后，添加乙醚，完成结晶。将固体过滤，用乙醚洗涤并在高真空下干燥，得到5-溴-1H-吡唑-4-胺·HBr(18.1g，84％收率)，为白色固体：mp 248℃分解；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.47(s，1H)，10.00(s，1H)，7.79(s，1H)。
实施例17：制备(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(化合物172)
实施例17，步骤1：制备3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐
向配有顶置式搅拌器、温度探针、加料漏斗，和氮气入口的2L三颈圆底烧瓶中添加乙醇(600mL)和4-硝基-1H-吡唑(50.6g，447mmol)。向此溶液一次性添加浓HCl(368mL)(注意：快速放热，从15℃至39℃)，并将所得混合物用氮气吹洗5分钟。将钯/氧化铝(5％w/w)(2.6g，Alfa，黑色固体)添加至混合物，并在室温搅拌，同时历时4小时滴加三乙基甲硅烷(208g，1789mmol)。将反应混合物(其开始缓慢放热，历时2.0小时从35℃-55℃)总共搅拌16小时，并通过填料真空过滤，得到二相混合物。将混合物转移至分液漏斗，将底部水层收集并借助于乙腈(3×350mL)旋转蒸发(60℃，50mmHg)至干。将所得黄色固体悬浮在乙腈(150mL)中，并在室温静置2小时，然后在冰箱中于0℃静置1小时。将固体过滤并用乙腈(100mL)洗涤，得到标题化合物3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(84g，97％收率，80％纯度)，为白色固体：mp 190-193℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.46-10.24(bs，2H)，8.03(s，0.54H)，7.75(s，0.46H)，5.95(bs，1H))；13C-NMR(101MHz，DMSO)δ128.24，125.97，116.71。
实施例17，步骤2：制备(3-氯-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯
向2L圆底烧瓶中添加3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(100g，649mmol)和THF(500mL)。向此混合物添加一缩二碳酸二叔丁基酯(156g，714mmol)，然后添加碳酸氢钠(120g，1429mmol)和水(50.0ml)。将混合物搅拌16小时，用水(500mL)和乙酸乙酯(500mL)稀释，并转移至分液漏斗。这得到三个层；底层-白色凝胶状沉淀物，中间层-浅黄色水层，顶层-赤褐色有机层。分离各相，将白色凝胶状沉淀物和水层收集在一起。用乙酸乙酯(2×200mL)萃取水层，并将乙酸乙酯萃取液合并，用盐水(200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并旋转蒸发，得到赤褐色粘稠油状物(160g.)。将粘稠油状物悬浮在己烷(1000mL)中，并在55℃搅拌2小时。这得到淡棕色悬浮液。将混合物冷却至0℃，并将固体通过真空过滤收集，并用己烷(2×10mL)洗涤。将样品空气干燥至恒定质量，得到(3-氯-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(102.97g，72％收率，80％纯度)，为淡棕色固体：mp 137-138℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.69(s，1H)，7.91(s，1H)，1.52(s，9H)。
实施例17，步骤3：制备(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(化合物172)
向配有机械搅拌器、氮气入口、温度计，和回流冷凝器的干燥2L圆底烧瓶添加3-碘吡啶(113.0g，551mmol)、(3-氯-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸酯(100g，459mmol)，磷酸钾(用研钵和杵研成粉末)(195g，919mmol)，和氯化铜(3.09，22.97mmol)。先后添加乙腈(1L)和N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(101g,1149mmol)，并将混合物加热至81℃并保持4小时。将混合物冷却至室温，并通过垫过滤。将滤液转移至配有机械搅拌器的4L Erlenmeyer烧瓶，并用水稀释，直到总体积为约4L。将混合物在室温搅拌30分钟，并通过真空过滤收集所得固体。将固体用水洗涤，并在真空中于40℃烘箱干燥数天，至恒定重量，得到(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(117.8g，87％收率，80％纯度)，为褐色固体：mp 140-143℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(s，1H)，8.53(dd，J＝4.7，1.2Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.98(ddd，J＝8.3，2.7，1.4Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.3，4.8Hz，1H)，6.37(s，1H)，1.54(s，9H)；ESIMS(m/z)338([M-t-Bu]+)，220([M-O-t-Bu]-)。
化合物172也根据实施例13中披露的操作制备。化合物317根据实施例17中披露的操作由(3-溴-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯制备，并且也根据实施例13中披露的操作制备。
实施例18：制备3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶和3-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶
在0℃，向3-甲基-1H-吡唑(10.99g，134mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100ml)中的溶液添加氢化钠(3.71g，154mmol，60％分散体)。将反应混合物在0℃搅拌2小时。添加3-氟吡啶(10.0g，103mmol)，并将反应混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并缓慢添加水。将混合物用二氯甲烷萃取，并将合并的有机相用盐水洗涤，浓缩并色谱处理(0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8.4g，52.77mmol，51.2％)和3-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶(1.0g，6％)。两种产物的分析数据与在实施例6，步骤1下报道的分析数据一致。
3-(3-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶由3-氟吡啶和3-溴吡唑制备，其如在WO2008130021中，如所述的实施例18制备：mp 89.5-92.5℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.94(d，J＝2.4Hz，1H)，8.62-8.49(m，1H)，8.03(ddd，J＝8.3，2.7，1.4Hz，1H)，7.87(d，J＝2.5Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.2，4.7Hz，1H)，6.54(d，J＝2.5Hz，1H)；ESIMS m/z 224([M]+)。
实施例19，制备3-氯-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺
向5-氯-1H-吡唑-4-胺·HCl(2g，12.99mmol)和碳酸铯(8.89g，27.3mmol)在DMF(13mL)中的搅拌的溶液添加3,5-二氟吡啶(1.794g，15.58mmol)，并将混合物在70℃加热12小时。将混合物冷却至室温，并过滤。将固体用大量乙酸乙酯洗涤。将滤液用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓，得到棕色固体。将这种固体溶解在乙酸乙酯中，并将所得溶液用己烷饱和，沉淀出3-氯-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(2.31g，10.32mmol，79％收率)，为棕色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.89-8.82(m，1H)，8.45(d，J＝2.5Hz，1H)，8.07(d，J＝10.4Hz，1H)，7.94(s，1H)，4.51(s，2H)；EIMS(m/z)213([M+1]+)。
3-溴-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺由相应的吡唑，如实施例19中所述制备：mp 164-165℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(d，J＝1.7Hz，1H)，8.36(d，J＝2.5Hz，1H)，7.76(dd，J＝5.9，3.6Hz，1H)，7.48(s，1H)，3.22(s，2H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ160.87，158.30，135.36，135.13，134.39，134.35，131.16，123.31，114.02，112.77，112.54；EIMS(m/z)258([M+1]+)。
实施例20：制备1-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺
向3-氟-5-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶(3.133g，14.10mmol)在乙醇(28.2ml)中的溶液添加乙酸乙酯，直到所有起始物质进入溶液中。将溶液脱气，并添加10％钯/炭(0.750g，0.705mmol)，并将反应混合物在parr氢化器中以40psi搅拌3小时。将溶液通过硅藻土用乙酸乙酯过滤，并浓缩，得到1-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺(2.000g，10.41mmol，73.8％)，为棕色固体：mp 136.0-138.0℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.67-8.59(m，1H)，8.27(d，J＝2.5Hz，1H)，7.73(dt，J＝9.9，2.3Hz，1H)，7.45(s，1H)，3.01(s，2H)，2.28(s，3H)；EIMS m/z 192。
1-(吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺由适当的硝基吡唑，如实施例20中所述制备：mp 112.5-115.0℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.89(d，J＝2.4Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.03(ddd，J＝8.3，2.7，1.5Hz，1H)，7.56(d，J＝0.7Hz，1H)，7.41(ddd，J＝8.3，4.8，0.7Hz，1H)，3.47-3.31(m，2H)；EIMS m/z 228。
实施例21：制备3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺
向在乙酸(8.46mL)、乙醇(8.46mL)和水(4.23mL)中的3-(3-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶(0.95g，4,23mmol)添加铁粉(1.18g，21.15mmol)，并将反应混合物在室温搅拌30分钟。向其中小心地添加2M KOH并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层合并，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。粗物质通过硅胶色谱法(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到期望的产物，为白色固体(0.66g，80％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.84(d，J＝2.6Hz，1H)，8.49(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，7.95(ddd，J＝8.3，2.7，1.5Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.37(ddd，J＝8.4，4.7，0.6Hz，1H)，3.17(bs，2H)。
3-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺如实施例21中所述制备：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.23-7.18(m，2H)，2.91(bs，2H)，2.55(s，3H)，2.28(s，3H)；EIMS m/z 188。
3-苯基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺由适当的硝基吡唑，如实施例21中所述制备：IR(薄膜)3324cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.94(d，J＝2.2Hz，1H)，8.47(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.07(ddd，J＝8.3，2.7，1.5Hz，1H)，7.87-7.80(m，2H)，7.60(s，1H)，7.50-7.44(m，2H)，7.40-7.34(m，2H)，3.86(s，2H)；EIMS m/z 236.
3-氯-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺由适当的硝基吡唑，如实施例21中所述制备：mp 149.0-151.0℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(d，J＝1.6Hz，1H)，8.35(d，J＝2.4Hz，1H)，7.75(dt，J＝9.5，2.4Hz，1H)，7.51(s，1H)，3.21(s，2H)；ESIMS m/z 213([M]+)。
3-溴-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺由适当的硝基吡唑，如实施例21中所述制备：mp 143.0-146.0℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(d，J＝2.4Hz，1H)，8.50(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，7.96(ddd，J＝8.3，2.7，1.5Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.37(ddd，J＝8.4，4.7，0.7Hz，1H)，3.21(s，2H)；ESIMS m/z 241([M+2]+)。
实施例22：制备(5-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(化合物281)
向(E)-1-(二甲基氨基)-3-氧代丁-1-烯-2-基氨基甲酸叔丁基酯(0.59g，2.58mmol)在乙醇(2.5mL)中的溶液添加3-肼基吡啶·2HCl(0.470g，2.58mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌16小时。将反应混合物浓缩，并使用硅胶色谱法(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物，为橙色泡沫状物(0.235g，30％)：IR(薄膜)3268，2978和1698cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(dd，J＝2.5，0.5Hz，1H)，8.62(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，7.82(ddd，J＝8.2，2.6，1.5Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.43(ddd，J＝8.1，4.8，0.6Hz，1H)，6.04(s，1H)，2.29(s，3H)，1.52(s，9H)；ESIMS m/z 275([M+H]+)，273([M-H]-)。
实施例23：制备1-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酸叔丁基酯(化合物111)和5-乙氧基-1-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酸叔丁基酯(化合物112)
向3-氟-5-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶(3.133g，14.10mmol)在乙醇(28.2ml)中的溶液添加乙酸乙酯，直到所有起始物质进入溶液中。将溶液脱气，并添加10％钯/炭(0.750g，0.705mmol)，并将反应混合物在parr氢化器中以40psi搅拌3小时。将溶液通过硅藻土用乙酸乙酯过滤，并在减压下除去溶剂。将残留物溶解在四氢呋喃(32.0ml)和水(9.61ml)中。先后添加一缩二碳酸二叔丁基酯(2.52g，11.55mmol)和碳酸氢钠饱和水溶液(9.54ml，11.45mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相浓缩并色谱处理(0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到黄色固体1-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酸叔丁基酯(1.673g，5.72mmol，41.0％)和棕色油状物5-乙氧基-1-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酸叔丁基酯(0.250g，0.74mmol，5.2％)：
1-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酸叔丁基酯(化合物111)：mp131.5-133.0℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，8.32(d，J＝2.5Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.77(dt，J＝9.7，2.4Hz，1H)，6.15(s，1H)，2.29(s，3H)，1.54(s，9H)；ESIMS m/z 293([M+H]+)。
5-乙氧基-1-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酸叔丁基酯(化合物112)：IR(薄膜)1698cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.88(s，1H)，8.34(d，J＝2.5Hz，1H)，7.83(d，J＝9.9Hz，1H)，5.99(s，1H)，4.37(q，J＝7.0Hz，2H)，2.17(s，3H)，1.50(s，9H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H)；ESIMS m/z 337([M+H]+)。
实施例24：制备(1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基二甲酸二叔丁基酯(化合物595)
在0℃，向(1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(2.00g，7.68mmol)在无水THF(21.95mL)中的溶液一次性添加60％氢化钠(0.33g，8.45mmol)，并在该温度搅拌30分钟。然后向此混合物一次性添加Boc-酸酐(1.84g，8.45mmol)，并在0℃搅拌5分钟。移除水浴，将反应混合物温热至室温并再搅拌30分钟。将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层合并，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。粗物质通过硅胶色谱法(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到期望的产物，为白色固体(2.0g，72％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.12-8.86(m，1H)，8.55(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.04(ddd，J＝8.3，2.7，1.5Hz，1H)，8.01(d，J＝0.5Hz，1H)，7.84-7.65(m，1H)，7.41(ddd，J＝8.3，4.8，0.7Hz，1H)，1.51(s，18H)。
实施例25：制备3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(化合物516)
向在二氯甲烷(6.79ml)中的(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(2g，6.79mmol)添加三氟乙酸(6.79ml)，并将混合物在室温搅拌2小时。添加甲苯(12mL)，并将反应混合物浓缩至接近干燥。将混合物倒入含有碳酸氢钠饱和水溶液的分液漏斗中，并用二氯甲烷萃取。浓缩合并的有机层，得到3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(0.954g，4.90mmol，72.2％)，为白色固体：mp 137.9-139.9℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.84(d，J＝2.4Hz，1H)，8.50(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，7.95(ddd，J＝8.3，2.7，1.5Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.37(ddd，J＝8.4，4.7，0.7Hz，1H)，3.18(s，2H)；ESIMS m/z 196([M+H]+)。
实施例26：制备N-烯丙基-1-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐
向烯丙基(1-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(908mg，2.73mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液添加HCl(1M，在乙醚中)(13.65mL，13.65mmol)，并将混合物在室温搅拌48小时。将所得白色固体过滤，用乙醚洗涤并在真空下干燥，得到N-烯丙基-1-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺，HCl(688mg，94％收率)，为白色固体：mp 189-190℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.79-8.68(m，1H)，8.32-8.26(m，1H)，8.23(s，1H)，7.98-7.86(m，1H)，5.86-5.68(m，1H)，5.28-5.17(m，1H)，5.17-5.03(m，1H)，3.59(d，J＝6.2Hz，2H)，2.11(s，3H)；EIMS(m/z)233([M+1]+)。
N-烯丙基-3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺·HCl如实施例26中所述由烯丙基(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯制备：mp 172-174℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.20(d，J＝2.5Hz，1H)，8.65(dd，J＝5.3，1.1Hz，1H)，8.61(ddd，J＝8.6，2.5，1.1Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.93(dd，J＝8.6，5.3Hz，1H)，3.66(dt，J＝5.5，1.3Hz，2H)；EIMS(m/z)235([M+1]+)。
N-烯丙基-3-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺·HCl如实施例26中所述由烯丙基(3-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯制备：mp 195-197℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.12(d，J＝2.4Hz，1H)，8.58(dd，J＝5.0，1.2Hz，1H)，8.48(s，1H)，8.43(d，J＝9.7Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.4，5.0Hz，1H)，6.04-5.92(m，1H)，5.44(dd，J＝17.2，1.4Hz，1H)，5.32(d，J＝9.4Hz，1H)，3.81(d，J＝6.2Hz，2H)；EIMS(m/z)249([M-1]+)。
3-溴-1-(5-氟吡啶-3-基)-N-甲基-1H-吡唑-4-胺·HCl如实施例26中所述由3-溴-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯制备：mp 167-168℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.93(s，1H)，8.50(d，J＝2.5Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.14(dt，J＝10.4，2.3Hz，1H)，2.73(s，3H)。
3-溴-N-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺·HCl如实施例26中所述，由(3-溴-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(160mg，0.45mmol)在添加4M HCl的二噁烷(1mL)中制备：mp。226-228℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.26-9.06(d，J＝2.6Hz，1H)，8.69-8.54(m，1H)，8.54-8.39(d，J＝8.0Hz，1H)，8.33-8.14(s，1H)，7.90-7.72(m，1H)，2.82-2.67(s，3H)；EIMS(m/z)253([M+1]+)，255([M+2H]+)。
3-溴-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺·HCl如实施例26中所述由3-溴-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺·HCl制备：mp 216-217℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.66-10.05(s，3H)，9.28-9.20(d，J＝2.5Hz，1H)，8.74-8.67(m，1H)，8.67-8.56(m，3H)，7.96-7.84(m，1H)，3.21-3.14(m，2H)，1.29-1.22(m，3H)；EIMS(m/z)267([M+1]+)。
3-氯-N-(2-甲氧基乙基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺·HCl如实施例26中所述由(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯·HCl制备：mp157-158℃；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.22-9.14(d，J＝2.5Hz，1H)，8.70-8.65(s，1H)，8.65-8.59(m，1H)，8.38-8.33(m，1H)，8.00-7.89(m，1H)，3.59-3.50(t，J＝5.8Hz，2H)，3.32-3.27(s，3H)，3.22-3.14(m，2H)；EIMS(m/z)253([M+1]+)。
实施例27：制备3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺盐酸盐
向配有磁力搅拌棒的500mL三颈圆底烧瓶中添加(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(乙基)氨基甲酸叔丁基酯(21g，65.1mmol)在1.4-二噁烷(35mL)中的溶液。将这种淡黄色溶液置于冰浴中，并冷却至1℃。将4M HCl/二噁烷溶液(65mL，260mmol)一次性添加。在搅拌20分钟后，移除冰浴，并将悬浮液在环境温度再搅拌16小时。将反应混合物用200mL乙醚稀释，并将固体过滤并用乙醚洗涤并在真空烘箱中于40℃放置18小时。将标题化合物分离为淡黄色固体(18.2g，95％)：1H NMR(400MHz，MeOD)δ9.52(d，J＝2.5Hz，1H)，9.17(s，1H)，9.14(ddd，J＝8.7，2.5，1.1Hz，1H)，8.93(ddd，J＝5.7，1.1，0.6Hz，1H)，8.31(ddd，J＝8.7，5.7，0.5Hz，1H)，3.58(q，J＝7.3Hz，2H)，1.48(t，J＝7.3Hz，3H)；ESIMS m/z 223([M+H]+)。
3-氯-N-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺·2HCl如实施例27中所述制备：1HNMR(400MHz，MeOD)δ9.28(d，J＝2.5Hz，1H)，8.86(ddd，J＝8.7，2.5，1.2Hz，1H)，8.79-8.75(m，1H)，8.62(s，1H)，8.19(ddd，J＝8.7，5.6，0.5Hz，1H)，3.06(s，3H)；13C NMR(101MHz，MeOD)δ141.42，139.58，137.76，134.58，134.11，129.33，127.55，122.14，35.62)；ESIMS m/z 209([M+H]+)。
实施例28：制备3-(4-硝基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶
向苯基硼酸(0.546g，4.47mmol)在甲苯(6.63ml)中的悬浮液添加3-(3-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶(0.335g，1.492mmol)，然后添加乙醇(3.31ml)和2M碳酸钾水溶液(1.492ml，2.98mmol)。将溶液通过施加真空脱气，然后用氮气吹洗(3次)。向反应混合物添加四(三苯基膦)钯(0.086g，0.075mmol)，并将烧瓶在氮气下于110℃加热16小时。除去水层，并浓缩有机层。粗产物经硅胶色谱法(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到3-(4-硝基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶(499mg，1.874mmol，80％)，为黄色固体：mp 144.0-146.0℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.09(d，J＝2.3Hz，1H)，8.82(s，1H)，8.71(dd，J＝4.8，1.4Hz，1H)，8.16(ddd，J＝8.3，2.7，1.5Hz，1H)，7.82-7.74(m，2H)，7.55-7.48(m，4H)；EIMS m/z 266.
实施例29：制备5-溴-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基(甲基)氨基甲酸酯(化合物110)
向在二氯乙烷(3.65ml)中的甲基(1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(0.200g，0.729mmol)添加1-溴吡咯烷-2,5-二酮(0.260g，1.458mmol)，并将反应混合物在50℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩，用二氯甲烷稀释，并用水和硫代硫酸钠饱和水溶液洗涤。浓缩有机相，得到5-溴-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(256mg，0.725mmol，99％)，为棕色油状物：IR(薄膜)1697cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.89(s，1H)，8.68(d，J＝4.1Hz，1H)，7.93(ddd，J＝8.2，2.5，1.5Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.46(dd，J＝8.1，4.8Hz，1H)，3.22(s，3H)，1.44(s，9H)；ESIMS m/z 352([M-H]-)。
实施例30：制备(5-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基二甲酸二叔丁基酯(化合物109)
向在乙腈(21.22mL)中的(1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基二甲酸二叔丁基酯(1.30g，3.61mmol)添加N-氯琥珀酰亚胺(0.96g，7.21mmol)，并将反应混合物在45℃搅拌48小时。将反应混合物冷却至室温并倒入水中，并用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷层合并，通过相分离器倾倒以除去水，并浓缩至干。粗物质通过硅胶色谱法(0-60％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到期望的产物，为黄色固体(0.90g，63％)：mp 109-115℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(d，J＝2.3Hz，1H)，8.68(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，7.94(ddd，J＝8.2，2.5，1.5Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.47(dtd，J＝11.0，5.6，5.5，4.8Hz，1H)，1.49(s，18H)；ESIMS m/z 395([M+H]+)。
(5-氯-3-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯由适当的吡唑，在作为溶剂的二氯乙烷中，如实施例30中所述制备：ESIMS m/z 324([M+H]+)。
化合物110(也参见实施例29中的操作)和146由适当的吡唑，使用N-溴琥珀酰亚胺，根据实施例30中披露的操作制备。
5-溴-3-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯由适当的吡唑，在二氯乙烷中，如实施例30中所述制备：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.88(d，J＝2.3Hz，1H)，8.69-8.60(m，1H)，7.96-7.86(m，1H)，7.48-7.39(m，1H)，3.18(s，3H)，2.26(s，3H)，1.60-1.36(m，9H)；ESIMS m/z 368([M+H]+)。
实施例31：制备(5-氟-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基二甲酸二叔丁基酯(化合物135)
向(1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基二甲酸二叔丁基酯(0.075g，0.208mmol)在DMF(0.416ml)和乙腈(0.416ml)中的溶液添加(0.184g，0.520mmol)。将反应混合物在室温搅拌一周。浓缩反应混合物，添加氯化铵饱和水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机相浓缩，并色谱处理(0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到(5-氟-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基二甲酸二叔丁基酯(16mg，0.042mmol，20.32％)，为灰白色固体：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.97(t，J＝2.0Hz，1H)，8.61(dd，J＝4.8，1.4Hz，1H)，7.99(ddt，J＝8.3，2.6，1.3Hz，1H)，7.57(d，J＝2.5Hz，1H)，7.44(ddd，J＝8.3，4.8，0.6Hz，1H)，1.50(s，18H)；ESIMS m/z 379([M+H]+)。
(5-氟-3-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯如实施例31中所述制备：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.94(s，1H)，8.57(d，J＝4.2Hz，1H)，7.96(d，J＝7.7Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.9，4.7Hz，1H)，3.17(s，3H)，2.23(s，3H)，1.58-1.40(m，9H)；ESIMS m/z 307([M+H]+)。
实施例32：制备N-环丙基-3-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺
实施例32，步骤1：制备3-(4-碘-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶
向3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶(6.7g，42.1mmol)、碘酸(2.96g，16.84mmol)，和二碘(diiodine)(8.55g，33.7mmol)在乙酸(60.1ml)中的混合物添加浓硫酸(3.74ml，21.04mmol)。将反应混合物加热至70℃并保持30分钟。将反应混合物倒在含有硫代硫酸钠的冰上，并用乙醚萃取。将合并的有机相用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤。然后将有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将固体残留物溶解在二氯甲烷中，施加至80g硅胶柱，并用0-80％丙酮/己烷洗脱，得到3-(4-碘-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶(11.3g，35.7mmol，85％)，为白色固体：mp 131℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.95-8.85(m，1H)，8.52(dd，J＝4.8，1.4Hz，1H)，8.00-7.94(m，1H)，7.91(s，1H)，7.38(ddd，J＝8.3，4.8，0.7Hz，1H)，2.34(s，3H)；EIMS m/z285.
实施例32，步骤2：制备N-环丙基-3-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺
向3-(4-碘-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶(2.0g，7.02mmol)在二甲基亚砜(7.02ml)中的溶液添加1-(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)乙酮(0.246g，1.403mmol)、环丙胺(0.486ml，7.02mmol)、碳酸铯(6.86g，21.05mmol)和溴化亚铜(I)(0.101g，0.702mmol)。将反应混合物在35℃搅拌2天。将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，浓缩并色谱处理(0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到N-环丙基-3-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(269mg，1.255mmol，17.90％)，为黄色固体：mp 104.0-107.0℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.89(dd，J＝2.7，0.5Hz，1H)，8.41(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，7.96(ddd，J＝8.3，2.7，1.5Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.33(ddd，J＝8.3，4.7，0.7Hz，1H)，3.42(s，1H)，2.53-2.42(m，1H)，2.22(s，3H)，0.72-0.65(m，2H)，0.60-0.53(m，2H)；ESIMS m/z 215([M+H]+)。
3-甲基-N-(3-(甲基硫基)丙基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺如实施例32中所述制备：IR(薄膜)3298cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(d，J＝2.3Hz，1H)，8.40(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，7.93(ddd，J＝8.3，2.7，1.5Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.34-7.29(m，1H)，3.16(t，J＝6.8Hz，2H)，2.89(s，1H)，2.64(t，J＝7.0Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.13(s，3H)，1.95(p，J＝6.9Hz，2H)；ESIMS m/z 263([M+H]+)。
3-甲基-N-(2-甲基-3-(甲基硫基)丙基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺如实施例32中所述制备：IR(薄膜)3325cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(d，J＝2.5Hz，1H)，8.40(dd，J＝4.7，1.2Hz，1H)，7.93(ddd，J＝8.3，2.7，1.5Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.32(ddd，J＝8.3，4.7，0.5Hz，1H)，3.12(dd，J＝11.5，6.1Hz，1H)，2.94(dd，J＝11.9，6.6Hz，1H)，2.62(dd，J＝12.9，6.9Hz，1H)，2.52(dd，J＝12.9，6.2Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.14(s，3H)，2.12-2.02(m，1H)，1.11(d，J＝6.8Hz，3H)；EIMS m/z 276.
实施例33：制备(3-环丙基-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(化合物434)和(1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(化合物489)
向2-环丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.087g，6.47mmol)在甲苯(13.69ml)中的悬浮液添加(3-溴-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(1.1g，3.08mmol)，然后添加乙醇(6.84ml)和2M碳酸钾水溶液(3.08mL，6.16mmol)。将溶液通过施加真空脱气，然后用氮气吹洗(3次)。向反应混合物添加四(三苯基膦)钯(0.178g，0.154mmol)，并将烧瓶在氮气下于100℃加热36小时。添加水(5mL)，并用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机相浓缩并色谱处理(0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到黄色固体(3-环丙基-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(705mg，2.215mmol，71.9％收率)和黄色固体(1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(242mg，0.870mmol，28.2％收率)。
(3-环丙基-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯：mp 156.5-158.0；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.73(s，1H)，8.30(d，J＝2.5Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.76(dt，J＝9.8，2.4Hz，1H)，6.43(s，1H)，1.55(s，9H)，1.01-0.91(m，4H)；ESIMS m/z 319([M+H]+)。
(1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁基酯：mp 121.0-123.0℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.78(s，1H)，8.37(s，1H)，8.28(s，1H)，7.81(d，J＝9.6Hz，1H)，7.59(s，1H)，6.44(s，1H)，1.53(s，9H)。ESIMS m/z 278([M]+)。
化合物340和404如实施例33中所述制备。
实施例34：制备(3-乙基-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(化合物408)
向(1-(5-氟吡啶-3-基)-3-乙烯基-1H-吡唑-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(0.730g，2.293mmol)在甲醇(15.29ml)中的经N2吹洗的溶液添加10％钯/炭(0.036g，0.339mmol)。将反应混合物用氢气吹洗，并在80psi氢气下在室温运行60小时。反应得到少于20％的转化率。将反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩，再次溶解在乙酸乙酯(4mL)中并转移至钢弹(bomb)。将反应混合物以600psi氢气在50℃加热20小时。反应仅完成50％。添加甲醇(1mL)和10％钯/炭(36mg)，并将反应混合物以650psi氢气在80℃加热20小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并浓缩，得到(3-乙基-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(616mg，1.923mmol，84％收率)，为黄色油状物：IR(薄膜)1692cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.71(t，J＝1.4Hz，1H)，8.35(d，J＝2.6Hz，1H)，7.83(dt，J＝9.5，2.3Hz，2H)，3.18(s，3H)，2.65(q，J＝7.5Hz，2H)，1.44(s，9H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)；EIMS m/z320.
实施例35：制备N-(1-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲酰基-1H-吡唑-4-基)异丁酰胺(化合物560)
向N-(1-(5-氟吡啶-3-基)-3-乙烯基-1H-吡唑-4-基)异丁酰胺(0.706g，2.57mmol)在四氢呋喃(12.87ml)和水(12.87ml)中的溶液添加四氧化锇(0.164ml，0.026mmol)。在室温10分钟后，历时3分钟分份添加高碘酸钠(1.101g，5.15mmol)，并在室温搅拌所得溶液。在18小时后，将溶液倒入10mL水中，并用3×10mL二氯甲烷萃取。将合并的有机层干燥，浓缩并色谱处理(0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到N-(1-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲酰基-1H-吡唑-4-基)异丁酰胺(626mg，2.266mmol，88％收率)，为黄色固体：mp 140.0-142.0℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.12(s，1H)，9.14(s，1H)，8.90(d，J＝2.0Hz，1H)，8.82(s，1H)，8.51(d，J＝2.5Hz，1H)，7.92(dt，J＝9.2，2.4Hz，1H)，2.65(dt，J＝13.8，6.9Hz，1H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H)；ESIMS m/z 277([M+H]+)。
化合物369根据实施例35中披露的操作制备。
实施例36：制备N-(1-(5-氟吡啶-3-基)-3-(羟基甲基)-1H-吡唑-4-基)异丁酰胺(化合物435)和N-(1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)异丁酰胺(化合物436)
在0℃，向N-(1-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲酰基-1H-吡唑-4-基)异丁酰胺(0.315g，1.140mmol)在甲醇(5.70ml)中的溶液添加硼氢化钠(0.086g，2.280mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时，并在室温搅拌20小时。添加0.5M HCl，用碳酸氢钠饱和水溶液中和反应混合物，并用二氯甲烷萃取混合物。将有机相浓缩并色谱处理(0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固体N-(1-(5-氟吡啶-3-基)-3-(羟基甲基)-1H-吡唑-4-基)异丁酰胺(180mg，0.647mmol，56.7％)和白色固体N-(1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)异丁酰胺(9mg，0.036mmol，3.18％)。
N-(1-(5-氟吡啶-3-基)-3-(羟基甲基)-1H-吡唑-4-基)异丁酰胺：mp 144.0-146.0℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.74(d，J＝1.1Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.37-8.29(m，2H)，7.74(dt，J＝9.5，2.3Hz，1H)，4.95(d，J＝3.0Hz，2H)，3.21-3.06(m，1H)，2.63-2.48(m，1H)，1.26(d，J＝6.9Hz，6H)；ESIMS m/z 279([M+H]+)。
N-(1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)异丁酰胺：IR(薄膜)1659cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(d，J＝1.2Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.38(d，J＝2.5Hz，1H)，7.81(dt，J＝9.5，2.3Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.54(s，1H)，2.63-2.51(m，1H)，1.28(d，J＝6.9Hz，6H)；ESIMSm/z 249([M+H]+)。
实施例37：制备N-(3-(氯甲基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)异丁酰胺(化合物561)
向N-(1-(5-氟吡啶-3-基)-3-(羟基甲基)-1H-吡唑-4-基)异丁酰胺(0.100g，0.359mmol)在二氯甲烷(3.59ml)中的溶液添加亚硫酰氯(0.157ml，2.151mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。添加碳酸氢钠饱和水溶液，并用二氯甲烷萃取混合物。将合并的有机相用盐水洗涤并浓缩，得到N-(3-(氯甲基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)异丁酰胺(100mg，0.337mmol，94％收率)，为白色固体：mp 172.0-177.0℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(s，1H)，8.67(s，1H)，8.40(s，1H)，7.80(dt，J＝9.4，2.3Hz，1H)，7.42(s，1H)，4.77(s，2H)，2.63(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，1.30(d，J＝6.9Hz，6H)；ESIMS m/z 298([M+H]+)。
实施例38：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-2-甲氧基乙酰胺(化合物512)(也参见实施例11)
向3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺·2HCl(0.130g，0.502mmol)在DCM(2.508ml)中的溶液先后添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.257ml，1.505mmol)和2-甲氧基乙酰氯(0.109g，1.003mmol)，并将反应混合物在环境温度搅拌16小时。将反应混合物通过添加饱和碳酸氢钠淬灭。用DCM萃取有机层。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并使用硅胶色谱法(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物，为淡黄色油状物(0.12g，77％)：IR(薄膜)3514，3091，2978，1676cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(d，J＝2.4Hz，1H)，8.63(d，J＝3.8Hz，1H)，8.09-8.03(m，1H)，7.99(s，1H)，7.47(dd，J＝8.3，4.8Hz，1H)，3.88(s，2H)，3.77-3.65(m，2H)，3.40(s，3H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)；ESIMS m/z 295([M+H]+)。
化合物71、478、481、483-484，和543根据实施例38中披露的操作制备。
实施例39：制备N-(3-氯-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-2-甲基-3-(甲基硫基)丁酰胺(化合物182)和(Z)-N-(3-氯-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-2-甲基丁-2-烯酰胺(化合物183)
在室温向2-甲基-3-(甲基硫基)丁酸(0.154g，1.039mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液添加1滴二甲基甲酰胺。滴加草酰二氯(0.178ml，2.078mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。在减压下除去溶剂。将残留物再次溶解在二氯甲烷(1mL)中，并在减压下除去溶剂。将残留物再次溶解在二氯甲烷(0.5mL)中，并将溶液添加至3-氯-N-乙基-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(0.100g，0.416mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.254g，2.078mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液，并在室温搅拌过夜。在减压下除去溶剂，并通过色谱法(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化残留物，得到浅黄色油状物N-(3-氯-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-2-甲基-3-(甲基硫基)丁酰胺(34mg，0.092mmol，22.06％)和黄色油状物(Z)-N-(3-氯-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-2-甲基丁-2-烯酰胺(38mg，0.118mmol，28.3％收率)。
N-(3-氯-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-2-甲基-3-(甲基硫基)丁酰胺：IR(薄膜)1633cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(d，J＝2.0Hz，0.66H)，8.77(d，J＝2.0Hz，0.33H)，8.50(d，J＝2.6Hz，0.33H)，8.49(d，J＝2.5Hz，0.66H)，8.08(s，0.66H)，7.95(s，0.33H)，7.92-7.81(m，1H)，4.03-3.46(m，2H)，3.03-2.78(m，1H)，2.59-2.33(m，1H)，2.04(s，2H)，2.02(s，1H)，1.32(d，J＝6.7Hz，1H)，1.27(d，J＝6.2Hz，1H)，1.23(d，J＝6.9Hz，2H)，1.18-1.12(m，5H)；ESIMS m/z 371([M]+)。
(Z)-N-(3-氯-1-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-2-甲基丁-2-烯酰胺：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.73(d，J＝2.0Hz，1H)，8.46(d，J＝2.4Hz，1H)，7.87(d，J＝4.9Hz，1H)，7.84(dt，J＝9.2，2.4Hz，1H)，5.93-5.76(m，1H)，3.73(q，J＝7.1Hz，2H)，1.72(s，3H)，1.58(dd，J＝6.9，0.9Hz，3H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H)；ESIMS m/z 323([M]+)。
化合物70、180-181、389-392、397-398、405-406、427-429、432、456、482、521-522、532-534、555，和589由相应的中间体和起始物质，根据实施例39中披露的操作制备。
实施例40：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基-2-(甲基硫基)乙酰胺(化合物337)
向2-(甲基硫基)乙酸(0.092g，0.863mmol)在DCM(2mL)中的冰冷溶液先后添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.111g，0.863mmol)和氯甲酸异丁酯(0.099ml，0.767mmol)。继续搅拌10分钟。然后，将混合酸酐添加至3-氯-N-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(0.08g，0.383mmol)在DCM(0.66mL)中的溶液，并将反应混合物在环境温度搅拌2小时。将反应混合物浓缩，并使用反相C-18柱色谱法(0-100％CH3CN/H2O)纯化，得到标题化合物，为淡黄色油状物(0.075g，66％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.95(d，J＝2.5Hz，1H)，8.62(dd，J＝4.8，1.4Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.04(ddd，J＝8.3，2.7，1.4Hz，1H)，7.50-7.43(m，1H)，3.26(s，3H)，3.12(s，2H)，2.24(s，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ170.00，148.61，140.15，140.03，135.68，126.56，126.42，125.33，124.15，37.16，34.94，16.22；ESIMS m/z 297([M+H]+)。
化合物335、336，和542根据实施例40中披露的操作制备。
实施例41，制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-2-甲基-3-氧代丁酰胺(化合物499)
向3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺·HCl(259mg，1mmol)和2-甲基-3-氧代丁酸乙酯(144mg，1.000mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液添加2,3,4,6,7,8-六氢-1H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(181mg，1.30mmol)，并将混合物在微波(CEM Discover)中于150℃加热1.5小时，从容器底部监测外部红外传感器温度。LCMS(ELSD)显示向期望产物的40％的转化率。将混合物用乙酸乙酯(50ML)和NH4Cl饱和水溶液(15mL)稀释，并分离有机相。用乙酸乙酯(20mL)萃取水相，并将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到油状残留物。将这种残留物在硅胶上用乙酸乙酯和己烷的混合物洗脱纯化，得到N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-2-甲基-3-氧代丁酰胺(37mg，11％收率，96％纯度)，为无色油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.02-8.92(dd，J＝2.6，0.8Hz，1H)，8.68-8.60(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.09-7.98(m，1H)，7.96-7.87(s，1H)，3.87-3.58(d，J＝3.0Hz，2H)，3.49-3.38(m，1H)，2.16-2.08(s，3H)，1.39-1.32(d，J＝7.0Hz，3H)，1.22-1.13(m，3H)；EIMS(m/z)321([M+1]+)，319([M-1]-)。
实施例42：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基环丙烷甲酰胺(化合物538)
向3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺一盐酸盐(0.10g，0.0.38mmol)在二氯乙烷(0.75ml)中的溶液添加环丙烷羧酸(0.03g，0.38mmol)和4-N,N-二甲基氨基吡啶(0.14g，1.15mmol)，然后添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.14g，0.77mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，并通过反相硅胶色谱法用0-50％乙腈/水洗脱纯化粗产物，得到白色固体(0.03g，25％)；mp 111-119℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(d，J＝2.5Hz，1H)，8.63-8.59(m，1H)，8.06(ddd，J＝8.3，2.6，1.4Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.46(dd，J＝8.3，4.7Hz，1H)，3.73(q，J＝7.2Hz，2H)，1.46(ddd，J＝12.6，8.1，4.7Hz，1H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H)，1.04(t，J＝3.7Hz，2H)，0.71(dd，J＝7.7，3.0Hz，2H)；ESIMS m/z 291([M+H])。
化合物69、516、524、546、558-559、582-588、593，和594由适当的酸，根据实施例42中披露的操作制备。
实施例43：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3-(甲基硫基)-N-(3-(甲基硫基)丙酰基)丙酰胺(化合物407)
在10mL瓶中，向N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(甲基硫基)丙酰胺(0.216g，0.728mmol)在DCE(2.91ml)中的溶液添加2-甲基-3-(甲基硫基)丙酰氯(0.244g，1.601mmol)。将瓶加盖并在Biotage Initiator微波反应器中在100℃放置3小时，从容器侧面监测外部红外传感器温度。将粗混合物浓缩并使用反相C-18柱色谱法(0-100％乙腈/水)纯化，得到标题化合物，为淡黄色油状物(67mg，22％)：IR(薄膜)2916和1714cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.96-8.92(d，J＝2.7Hz，1H)，8.64-8.59(dd，J＝4.9，1.4Hz，1H)，8.07-7.99(m，2H)，7.50-7.40(dd，J＝8.4，4.8Hz，1H)，3.39-3.28(m，1H)，3.10-2.99(td，J＝7.2，3.9Hz，2H)，2.96-2.86(dd，J＝13.2，8.7Hz，1H)，2.86-2.79(t，J＝7.3Hz，2H)，2.58-2.48(dd，J＝13.1，5.8Hz，1H)，2.14-2.12(s，3H)，2.09-2.06(s，3H)，1.30-1.26(d，J＝6.9Hz，3H)；ESIMS m/z 413([M+H]+)。
化合物383、410、433、437、451、470、530和531根据实施例43中披露的操作制备。
实施例44：制备N-[3-氯-1-(3-吡啶基)吡唑-4-基]-2,2-二氘-N-乙基-3-甲基硫烷基-丙酰胺(化合物393)
向7mL瓶先后添加3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(111mg，0.5mmol)、2,2-二氘-3-甲基硫烷基-丙酸(58.0mg，0.475mmol)和DCM(体积：2mL)。在0℃搅拌溶液。然后添加DCC溶液(0.500mL，0.500mmol，1.0M，在DCM中)。将溶液缓慢温热至25℃，并在25℃搅拌过夜。在反应期间形成白色沉淀物。将粗反应混合物通过棉塞过滤，并通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到N-[3-氯-1-(3-吡啶基)吡唑-4-基]-2,2-二氘-N-乙基-3-甲基硫烷基-丙酰胺(97mg，0.297mmol，59.4％收率)，为无色油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(d，J＝2.4Hz，1H)，8.63(dd，J＝4.6，0.9Hz，1H)，8.06(ddd，J＝8.4，2.7，1.4Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.52-7.40(m，1H)，3.72(q，J＝7.2Hz，2H)，2.78(s，2H)，2.06(s，3H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)；ESIMS m/z 327([M+H]+)；IR(薄膜)1652cm-1.
化合物394、396，和471-473由相应的中间体和起始物质，根据实施例44中披露的操作制备。
实施例45：制备1-乙基-3-(3-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)脲(化合物145)
向3-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(0.1g，0.574mmol)在DCM(5.74ml)中的溶液添加异氰酸乙酯(0.041g，0.574mmol)，并将反应混合物在环境温度搅拌40分钟。反应混合物从澄清溶液变成具有白色固体物质的悬浮液。将反应混合物浓缩并使用硅胶色谱法(0-20％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.135g，95％)：mp 197-200℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.94(d，J＝2.3Hz，1H)，8.48-8.37(m，1H)，8.32(s，1H)，7.94(d，J＝8.3Hz，1H)，7.52(br s，1H)，7.41-7.25(m，1H)，5.79(br s，1H)，3.33-3.23(m，2H)，2.29(d，J＝2.9Hz，3H)，1.16(dd，J＝8.7，5.7Hz，3H)；ESIMS m/z 246([M+H]+)，244([M-H]-)。
化合物169-171、221-222、255-257、278-280、297-302、318-322、334、345、348、375-377、385-387，和411-413根据实施例45中披露的操作制备。
1-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-乙基-1-甲基硫脲(化合物Y2048)根据实施例45中公开的过程使用DMAP作为碱、二噁烷作为溶剂、并且在微波(CEM )中在120℃加热2小时来制备，其中从容器底部监测外部红外传感器温度：白色固体；mp160.0-162.0℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.94(d，J＝2.6Hz，1H)，8.62(dd，J＝4.8，1.4Hz，1H)，8.05-7.98(m，2H)，7.46(dd，J＝8.3，4.7Hz，1H)，5.66(s，1H)，3.72-3.59(m，5H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)；ESIMS m/z 297([M+H]+)。
实施例46：制备3-丁基-1-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1-乙基脲(化合物500)
向3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺·2HCl(0.130g，0.502mmol)在DCE(1.25ml)中的溶液先后添加N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.21mL，1.255mmol)和1-异氰酰丁烷(0.109g，1.104mmol)，并将反应混合物在环境温度搅拌16小时。将反应混合物浓缩，并使用硅胶色谱法(0-20％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物，为米色固体(0.131g，77％)：IR(薄膜)3326，2959，2931，1648cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.95(s，1H)，8.62(d，J＝4.0Hz，1H)，8.08-8.01(m，1H)，7.97(s，1H)，7.46(dd，J＝8.3，4.7Hz，1H)，4.42-4.32(m，1H)，3.74-3.61(m，2H)，3.27-3.15(m，2H)，1.49-1.37(m，2H)，1.37-1.22(m，2H)，1.19-1.12(m，3H)，0.94-0.84(m，3H)；ESIMS m/z 322([M+H]+)。
化合物479-480、501-504、513、518和519根据实施例46制备。
实施例47：制备1-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑烷-2-酮(化合物374)
向1-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氯乙基)脲(0.1g，0.333mmol)在THF(6.66ml)中的溶液添加氢化钠(8.00mg，0.333mmol)，并将反应混合物在环境温度搅拌30分钟。通过添加饱和氯化铵溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯(2x)萃取产物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。产物为米色固体，其是纯的，不需要任何进一步纯化(63mg，72％)：mp 167-170℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(d，J＝2.2Hz，1H)，8.56(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.99(ddd，J＝8.3，2.7，1.4Hz，1H)，7.40(ddd，J＝8.3，4.8，0.7Hz，1H)，5.00(s，1H)，4.14-4.07(m，2H)，3.68-3.58(m，2H)；ESIMS m/z 264([M+H]+)。
化合物349根据实施例47中披露的操作制备。
实施例48：制备(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(乙基)硫代氨基甲酸S-叔丁基酯(化合物514)
向3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺·2HCl(0.13g，0.502mmol)在DCM(2.508ml)中的溶液先后添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.257ml，1.505mmol)和氯硫甲酸S-叔丁基酯(S-tert-butyl carbonochloridothioate)(0.153g，1.003mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌16小时。通过添加饱和碳酸氢钠淬灭反应。用DCM萃取有机层。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并使用硅胶柱色谱法(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物，为白色固体(132mg，78％)：mp 91-93℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(d，J＝2.5Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.08-8.03(m，1H)，7.97(s，1H)，7.47-7.41(m，1H)，3.69(q，J＝7.2Hz，2H)，1.47(s，9H)，1.21-1.13(m，3H)；ESIMS m/z 339([M+H]+)。
化合物333、338、339、346、368和373根据实施例48中披露的操作制备。
实施例49：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-2-甲基-3-(甲基硫基)硫代丙酰胺(化合物364)
向微波反应容器添加在二氯乙烷(1.87mL)中的N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-2-甲基-3-(甲基硫基)丙酰胺(0.07g，0.22mmol)和Lawesson试剂(0.05g，0.12mmol)。将容器加盖并在Biotage Initiator微波反应器中在130℃加热15分钟，从容器侧面监测外部红外传感器温度。将反应混合物浓缩至干，并通过硅胶色谱法(0-80％乙腈/水)纯化粗物质，得到期望的产物，为黄色油状物(0.33g，44％)：IR(薄膜)1436cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.97(d，J＝2.5Hz，1H)，8.77-8.52(m，1H)，8.11-7.89(m，2H)，7.60-7.38(m，1H)，4.62(bs，1H)，4.02(bs，1H)，3.21-2.46(m，3H)，2.01(s，3H)，1.35-1.15(m，6H)；ESIMS m/z 355([M+H]+)。
化合物372、438和548根据实施例49中披露的操作制备。
N-甲基-3-(甲基硫基)硫代丙酰胺根据实施例49中公开的过程制备并分离为澄清油状物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(s，1H)，3.20(d，J＝4.8Hz，3H)，2.99-2.88(m，4H)，2.15(s，3H)；ESIMS m/z 150([M+H]+)。
实施例50：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-4,4,4-三氟-3-(甲基亚磺酰基)丁酰胺(化合物570)
向20mL瓶添加N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-4,4,4-三氟-3-(甲基硫基)丁酰胺(82mg，0.209mmol)和六氟异丙醇(1.5mL)。一次性添加过氧化氢(0.054mL，0.626mmol，在水中的35％溶液)，并在室温搅拌溶液。在3小时后，将反应混合物用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩并通过色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化，得到N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-4,4,4-三氟-3-(甲基亚磺酰基)丁酰胺(76mg，0.186mmol，89％收率)，为白色半固体：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.98(d，J＝2.3Hz，1H)，8.63(td，J＝4.8，2.4Hz，1H)，8.14-8.01(m，2H)，7.46(ddd，J＝8.3，4.8，0.7Hz，1H)，4.26(dd，J＝17.2，8.4Hz，1H)，3.89-3.61(m，2H)，3.01(dd，J＝17.6，8.2Hz，1H)，2.77(s，2H)，2.48(dd，J＝17.7，3.3Hz，1H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)(仅示出一种异构体)；ESIMS m/z 409([M+H]+)；IR(薄膜)1652cm-1.
化合物571由相应的中间体和起始物质，根据实施例50中披露的操作制备。
实施例51：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-(甲基亚磺酰基)丙酰胺(化合物362)
向在冰乙酸(0.82mL)中的N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-(甲基硫基)丙酰胺(0.08g，0.24mmol)添加过硼酸钠四水合物(0.05g，0.25mmol)，并将混合物在60℃加热1小时。将反应混合物小心地倒入含有NaHCO3饱和水溶液的分液漏斗中，导致气体逸出。当气体逸出停止时，添加乙酸乙酯，并分离各层。将水层用乙酸乙酯萃取两次，并将所有有机层合并，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗物质通过硅胶色谱法(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到期望的产物，为澄清油状物(0.03g，40％)：IR(薄膜)1655cm-1；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.95(t，J＝9.2Hz，1H)，8.63(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.20-7.86(m，2H)，7.59-7.33(m，1H)，3.73(ddt，J＝20.5，13.4，6.8Hz，2H)，3.23-3.06(m，1H)，2.94-2.81(m，1H)，2.74-2.62(m，2H)，2.59(s，3H)，1.25-1.07(m，3H)；ESIMS m/z 341([M+H]+)。
化合物101-102、218、328、330，和494由适当的硫化物，根据实施例51中披露的操作制备。
实施例52：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-(甲基磺酰基)丙酰胺(化合物363)
向在冰乙酸(0.85mL)中的N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-(甲基硫基)丙酰胺(0.08g，0.25mmol)添加过硼酸钠四水合物(0.11g，0.52mmol)，并将混合物在60℃加热1小时。将反应混合物小心地倒入含有NaHCO3饱和水溶液的分液漏斗中，导致气体逸出。当气体逸出停止时，添加乙酸乙酯，并分离各层。将水层用乙酸乙酯萃取两次，并将所有有机层合并，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到期望的产物，为澄清油状物(0.04，47％)：(薄膜)1661cm-1；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.95(t，J＝11.5Hz，1H)，8.64(dd，J＝4.8，1.4Hz，1H)，8.17-7.96(m，2H)，7.59-7.39(m，1H)，3.73(d，J＝7.0Hz，2H)，3.44(dd，J＝22.5，15.7Hz，2H)，2.96(s，3H)，2.71(t，J＝6.9Hz，2H)，1.18(dd，J＝8.8，5.5Hz，3H)；ESIMS m/z 357([M+H]+)。
化合物103、104、219、329、331和495由适当的硫化物，根据实施例52中披露的操作制备。
实施例53：制备N-(3-甲基-1-(3-氟吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)N-乙基-2-甲基-(3-氧化-λ4-硫亚氨腈)(甲基)丙酰胺(N-(3-甲基-1-(3-fluoropyridin-5-yl)-1H-pyrazol-4-yl)N-乙基-2-甲基-(3-oxido-λ4-sulfanylidenecyanamide)(methyl)propanamide)(化合物250)
在0℃，向N-乙基-N-(1-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3-(甲基硫基)丙酰胺(0.30g，0.89mmol)在二氯甲烷(3.57mL)中的溶液添加氰胺(0.07g，1.78mmol)和二乙酸碘苯(0.31g，0.98mmol)，随后在室温搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干，并通过硅胶柱色谱法(10％甲醇/乙酸乙酯)纯化粗物质，得到期望的硫胺(sulfilamine)，为浅黄色固体(0.28g，85％)。在0℃，向70％mCPBA(0.25g，1.13mmol)在乙醇(4.19mL)中的溶液添加碳酸钾(0.31g，2.26mmol)在水(4.19mL)中的溶液，并搅拌20分钟，然后一次性添加硫胺(0.28g，0.75mmol)在乙醇(4.19mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌1小时。用10％硫代亚硫酸钠淬灭过量mCPBA，并将反应混合物浓缩至干。残留物通过硅胶色谱法(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到期望的产物，为澄清油状物(0.16g，56％)：IR(薄膜)1649cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(dd，J＝43.8，10.1Hz，1H)，8.51-8.36(m，1H)，8.11(d，J＝38.7Hz，1H)，7.96-7.77(m，1H)，4.32-3.92(m，2H)，3.49-3.11(m，6H)，2.32(s，3H)，1.27-1.05(m，6H)；ESIMS m/z 393([M+H]+)。
实施例54：制备N-乙基-4,4,4-三氟-3-甲氧基-N-(3-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)丁酰胺(化合物276)
在0℃，向N-乙基-4,4,4-三氟-3-羟基-N-(3-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)丁酰胺(184mg，0.448mmol)在DMF(3mL)中的搅拌着的溶液添加氢化钠(26.9mg，0.673mmol)。将溶液在0℃搅拌0.5小时。然后添加碘甲烷(0.034mL，0.538mmol)，并移除冰浴，并将混合物在25℃搅拌过夜。将反应通过缓慢添加水后处理(worked up)，并用20mL水进一步稀释，然后用4x20mL EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)提供N-乙基-4,4,4-三氟-3-甲氧基-N-(3-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)丁酰胺(52mg，0.123mmol，27.3％收率)，为白色固体：mp＝83-86℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.94(d，J＝2.5Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.7，1.3Hz，1H)，8.01(ddd，J＝8.3，2.7，1.5Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.44(ddd，J＝8.3，4.8，0.6Hz，1H)，4.00(brs，1H)，3.73(s，3H)，3.39(brs，1H)，2.86(s，2H)，2.26(s，3H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)；ESIMS m/z 425([M+H]+)；IR(薄膜)1664cm-1.
化合物327由相应的中间体和起始物质，根据实施例54中披露的操作制备。
实施例55，步骤1：制备N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3-(甲基硫基)丙酰胺
将N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3-(甲基硫基)丙酰胺(0.150g，0.483mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.413ml)中的溶液冷却至0℃。添加氢化钠(0.039g，0.965mmol，60％分散体)，并将反应混合物在0℃搅拌30分钟。添加(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(0.231g，0.965mmol)，移除冰浴，并将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物在65℃加热1.5小时，然后冷却至室温。添加盐水，并用二氯甲烷萃取混合物。将合并的有机相浓缩，并色谱处理(0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3-(甲基硫基)丙酰胺(0.120g，0.243mmol，50.4％)，为橙色油状物：IR(薄膜)1669cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.88(d，J＝2.5Hz，1H)，8.55(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.98(ddd，J＝8.3，2.6，1.4Hz，1H)，7.41(ddd，J＝8.4，4.8，0.5Hz，1H)，4.35-3.06(m，4H)，2.86-2.73(m，1H)，2.73-2.59(m，1H)，2.41(dd，J＝12.8，5.7Hz，1H)，1.94(s，3H)，1.11(d，J＝6.7Hz，3H)，0.80(s，9H)，0.00(s，3H)，-0.01(s，3H)；ESIMS m/z 470([M+H]+)。
实施例55，步骤2：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-羟基乙基)-2-甲基-3-(甲基硫基)丙酰胺(化合物535)
向N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3-(甲基硫基)丙酰胺(0.180g，0.384mmol)在四氢呋喃(1.54ml)中的溶液添加氟化四丁基铵(0.201g，0.767mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。添加盐水，并用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机相浓缩，并色谱处理(0-100％水/乙腈)，得到N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-羟基乙基)-2-甲基-3-(甲基硫基)丙酰胺，为白色油状物(0.081g，0.217mmol，56.5％)：IR(薄膜)3423，1654cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(d，J＝2.5Hz，1H)，8.62(dd，J＝4.7，1.2Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.07(ddd，J＝8.3，2.4，1.3Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.3，4.7Hz，1H)，4.47-3.70(m，3H)，3.65-3.09(m，2H)，2.91-2.68(m，2H)，2.48(dd，J＝12.4，5.0Hz，1H)，2.01(s，3H)，1.18(d，J＝6.5Hz，3H)；ESIMS m/z 356([M+H]+)。
实施例56：制备乙酸2-(N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3-(甲基硫基)丙酰氨基)乙基酯(化合物547)
向N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-羟基乙基)-2-甲基-3-(甲基硫基)丙酰胺(0.045g，0.127mmol)在二氯甲烷(1.27ml)中的溶液添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.023g，0.190mmol)和三乙胺(0.019g，0.190mmol)，然后添加乙酰氯(0.015g，0.190mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。添加水，并用二氯甲烷萃取混合物。将合并的有机相浓缩，并色谱处理(0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到乙酸2-(N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-3-(甲基硫基)丙酰氨基)乙基酯，为黄色油状物(0.015g，0.034mmol，26.8％)：IR(薄膜)1739，1669cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.97(d，J＝2.3Hz，1H)，8.64(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.04(ddd，J＝8.3，2.7，1.4Hz，1H)，7.47(ddd，J＝8.3，4.8，0.7Hz，1H)，4.50-3.40(m，4H)，2.84(dd，J＝12.7，8.9Hz，1H)，2.78-2.63(m，1H)，2.46(dd，J＝12.7，5.4Hz，1H)，2.03(s，3H)，2.01(s，3H)，1.16(d，J＝6.6Hz，3H)；ESIMS m/z 398([M+H]+)。
实施例57：制备2,2-二氘-3-甲基硫烷基-丙酸
向100mL圆底烧瓶添加3-(甲基硫基)丙酸(3g，24.96mmol)，然后添加D2O(23mL)和KOD(8.53mL，100mmol)(在D2O中的40重量％溶液)，将溶液加热至回流过夜。NMR显示约95％D在α-位。将反应混合物冷却，并用浓HCl淬灭，直到pH<2。在酸化后，白色沉淀物出现在水层中。用3×50mLEtOAc萃取反应混合物，将合并的有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩至几乎干燥。添加100mL己烷，并再次浓缩溶液，得到2,2-二氘-3-甲基硫烷基-丙酸，为无色油状物(2.539g，20.78mmol，83％)：IR(薄膜)3430，1704cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.76(s，2H)，2.14(s，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ178.28，38.14-28.55(m)，28.55，15.51；EIMS m/z122..
2-氘-2-甲基-3-甲基硫烷基-丙酸如实施例57中所述制备，得到无色油状物(3.62g，26.8mmol，60.9％)：IR(薄膜)2975，1701cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.39-10.41(brs，1H)，2.88-2.79(d，J＝13.3Hz，1H)，2.61-2.53(d，J＝13.3Hz，1H)，2.16-2.09(s，3H)，1.32-1.25(s，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ181.74，39.74-39.02(m)，37.16，16.50，16.03；EIMS m/z 135。
实施例58：制备2-甲基-3-(三氘甲基硫烷基)丙酸
向50mL圆底烧瓶先后添加3-巯基-2-甲基丙酸(5g，41.6mmol)和MeOH(15mL)，将溶液在25℃搅拌。缓慢添加氢氧化钾(5.14g，92mmol)，因为反应是放热的。缓慢添加碘甲烷-d3(6.63g，45.8mmol)，然后将反应混合物在65℃加热过夜。将反应混合物通过添加2N HCl后处理，直到混合物为酸性。然后将其用EtOAc(4x50mL)萃取，并将合并的有机层用Na2SO4干燥，浓缩并用快速色谱法用0-80％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到2-甲基-3-(三氘甲基硫烷基)丙酸(4.534g，33.0mmol，79％)，为无色油状物：IR(薄膜)3446，1704cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.84(dd，J＝13.0，7.1Hz，1H)，2.80-2.66(m，1H)，2.57(dd，J＝13.0，6.6Hz，1H)，1.30(d，J＝7.0Hz，3H)；EIMS m/z 137。
实施例59：制备2-羟基-3-(甲基硫基)丙酸
在25°C，将甲硫醇钠(4.50g，64.2mmol)添加至3-氯-2-羟基丙酸(2g，16.06mmol)在MeOH(120mL)中的溶液。将反应混合物在回流下加热8小时，然后冷却至25℃。通过过滤除去沉淀物，并蒸发滤液。将残留物用2N HCl酸化至pH 2，用EtOAc(3×30mL)萃取，将合并的有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得到2-羟基-3-(甲基硫基)丙酸，为白色固体，(1.898g，13.94mmol，87％收率)：mp 55-59℃；IR(薄膜)2927，1698cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.33(s，3H)，4.48(dd，J＝6.3，4.2Hz，1H)，3.02(dd，J＝14.2，4.2Hz，1H)，2.90(dd，J＝14.2，6.3Hz，1H)，2.20(s，3H)；EIMS m/z 136。
实施例60：制备2-甲氧基-3-(甲基硫基)丙酸
在25℃，向氢化钠(0.176g，4.41mmol)在DMF(5mL)中的搅拌的溶液添加2-羟基-3-(甲基硫基)丙酸(0.25g，1.836mmol)在1mL DMF中的溶液，并搅拌10min。在添加NaH后观察到剧烈鼓泡。然后添加碘甲烷(0.126mL，2.020mmol)，并将溶液在25℃搅拌过夜。将反应混合物通过添加2N HCl淬灭，用3×10mL EtOAc萃取，将合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，浓缩并通过柱色谱法用0-100％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到2-甲氧基-3-(甲基硫基)丙酸(126mg，0.839mmol，45.7％收率)，为无色油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.10(s，1H)，4.03(dd，J＝6.9，4.4Hz，1H)，3.51(s，3H)，2.98-2.93(m，1H)，2.86(dd，J＝14.1，6.9Hz，1H)，2.21(s，3H)；EIMS m/z150.
实施例61：制备2-(乙酰基硫基甲基)-3，3，3-三氟丙酸
向50mL圆底烧瓶添加2-(三氟甲基)丙烯酸(6g，42.8mmol)，然后添加硫代乙酸(4.59ml，64.3mmol)。反应轻微放热。然后将混合物在25℃搅拌过夜。NMR显示一些起始物质(～30％)。再添加一当量硫代乙酸，并将混合物在95℃加热1小时，然后冷却至室温。混合物通过在2.1-2.5mm Hg真空蒸馏纯化，在80-85℃蒸馏的级份大部分为硫代乙酸，在100-110℃蒸馏的级份几乎为纯的产物，夹杂有非极性杂质(通过TLC)。再次通过快速色谱法(0-20％MeOH/DCM)纯化，得到2-(乙酰基硫基甲基)-3,3,3-三氟丙酸(7.78g，36.0mmol，84％收率)，为无色油状物，其在高真空下固化，得到白色固体：mp 28-30℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(brs，1H)，3.44(dt，J＝7.5，3.5Hz，2H)，3.20(dd，J＝14.9，11.1Hz，1H)，2.38(s，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ194.79，171.14，123.44(q，J＝281.6Hz)，50.47(q，J＝27.9Hz)，30.44，24.69(q，J＝2.6Hz)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-67.82。
实施例62：制备3,3,3-三氟-2-(甲基硫基甲基)丙酸
在25℃，历时5分钟，向2-(乙酰基硫基甲基)-3,3,3-三氟丙酸(649mg，3mmol)在MeOH(5mL)中的搅拌的溶液分四份添加氢氧化钾球粒(pellet)(421mg，7.50mmol)。反应放热。然后一次性添加MeI，然后将反应混合物在65℃加热18小时。然后将反应混合物冷却，并用2N HCl淬灭，直到酸性，并用氯仿(4×20mL)萃取水层。将合并的有机层干燥，真空浓缩，用快速色谱法(0-20％MeOH/DCM)纯化，得到3,3,3-三氟-2-(甲基硫基甲基)丙酸(410mg，2.179mmol，72.6％收率)，为浅黄色油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.95(s，1H)，3.49-3.37(m，1H)，3.02(dd，J＝13.8，10.8Hz，1H)，2.90(dd，J＝13.8，4.0Hz，1H)，2.18(s，3H)；13CNMR(101MHz，CDCl3)δ172.04(q，J＝2.8Hz)，123.55(q，J＝281.2Hz)，50.89(q，J＝27.5Hz)，29.62(q，J＝2.3Hz)，15.85；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-67.98.
实施例63：制备3-(甲基硫基)戊酸
在剧烈搅拌下，将二硫代碳酸S,S-二甲酯(1.467g，12.00mmol)添加至(E)-戊-2-烯酸(2.002g，20mmol)在30％KOH溶液(由氢氧化钾(3.87g，69mmol)和水(10mL)制备)中的溶液。历时20-30min，将反应混合物缓慢加热至90℃。继续加热3小时，然后将反应混合物冷却至25℃并用HCl缓慢淬灭。然后将混合物用DCM(3×30mL)萃取，将合并的有机层干燥并浓缩，得到3-(甲基硫基)戊酸(2.7g，18.22mmol，91％收率)，为淡橙色油状物：IR(薄膜)2975，1701cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.92(qd，J＝7.3，5.6Hz，1H)，2.63(d，J＝7.2Hz，2H)，2.08(s，3H)，1.75-1.51(m，2H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ178.14，43.95，39.78，27.04，12.95，11.29；EIMS m/z 148。
4-甲基-3-(甲基硫基)戊酸如实施例63中所述制备，并分离为无色油状物：IR(薄膜)2960，1704cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.88(ddd，J＝9.1，5.4，4.7Hz，1H)，2.68(dd，J＝16.0，5.5Hz，1H)，2.55(dd，J＝16.0，9.1Hz，1H)，2.13(s，3H)，2.01-1.90(m，1H)，1.03(d，J＝6.8Hz，3H)，0.99(d，J＝6.8Hz，3H)；EIMS m/z 162。
3-(甲基硫基)己酸根据实施例63中所述的过程制备，并分离为无色油状物：IR(薄膜)2921，1705cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.72(s，1H)，3.06-2.92(m，1H)，2.63(dd，J＝7.2，2.6Hz，2H)，2.08(s，3H)，1.66-1.37(m，4H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ178.19，42.00，40.20，36.33，20.05，13.80，12.86。
3-(环戊基硫基)-4,4,4-三氟丁酸根据实施例63中所述的过程制备，并分离为无色油状物：IR(薄膜)2959，1714cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(s，1H)，3.74-3.53(m，1H)，3.36(p，J＝6.9Hz，1H)，2.96(dd，J＝16.9，3.9Hz，1H)，2.61(dd，J＝16.9，10.6Hz，1H)，2.15-1.92(m，2H)，1.84-1.68(m，2H)，1.68-1.54(m，3H)，1.53-1.43(m，1H)；EIMS m/z 242。
3-环丙基-3-(甲基硫基)丙酸根据实施例63中所述的过程制备，并分离为无色油状物：IR(薄膜)3002，1703cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.73(dd，J＝7.1，2.2Hz，2H)，2.39(dt，J＝9.7，7.1Hz，1H)，2.17(s，3H)，0.97(dddd，J＝14.6，13.0，6.5，3.6Hz，1H)，0.74-0.52(m，2H)，0.43-0.35(m，1H)，0.35-0.26(m，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ177.60，47.18，40.66，16.34，13.61，5.30，4.91。
5-甲基-3-(甲基硫基)己酸根据实施例63中所述的过程制备，并分离为淡橙色油状物：IR(薄膜)2955，1705cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.12-2.96(m，1H)，2.70-2.53(m，2H)，2.07(s，3H)，1.91-1.78(m，1H)，1.49(ddd，J＝14.6，9.1，5.6Hz，1H)，1.38(ddd，J＝14.1，8.4，5.9Hz，1H)，0.93(d，J＝2.4Hz，3H)，0.92(d，J＝2.3Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ178.07，43.35，40.53，39.99，25.45，22.91，21.83，12.38。
2-(1-(甲基硫基)环丁基)乙酸根据实施例63中所述的过程制备，并分离为白色结晶固体：mp 43-46℃；IR(薄膜)2955，1691cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.77(s，2H)，2.30(tdd，J＝5.4，3.9，2.2Hz，2H)，2.23-2.13(m，3H)，2.04(s，3H)，2.00-1.89(m，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ176.84，47.08，44.08，33.27，16.00，11.72。
3-(甲基硫基)-3-苯基丙酸根据实施例63中所述的过程制备，并分离为白色固体：mp 75-77℃；IR(薄膜)2915，1704cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.29(m，4H)，7.29-7.20(m，1H)，4.17(t，J＝7.6Hz，1H)，2.93(dd，J＝7.6，3.2Hz，2H)，1.91(s，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ176.98，140.60，128.61，127.64，127.56，46.19，40.70，14.33。
3-(甲基硫基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酸根据实施例63中所述的过程制备，并分离为白色固体：mp 106-108℃；IR(薄膜)2924，1708cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(d，J＝8.1Hz，2H)，7.45(d，J＝8.1Hz，2H)，4.21(t，J＝7.6Hz，1H)，2.95(qd，J＝16.3，7.7Hz，2H)，1.92(s，3H)；EIMS m/z(M-1)263。
3-(3-甲氧基苯基)-3-(甲基硫基)丙酸根据实施例63中所述的过程制备，并分离为白色固体：mp 61-63℃；IR(薄膜)2921，1699cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.17(m，1H)，6.94-6.86(m，2H)，6.79(ddd，J＝8.3，2.5，0.9Hz，1H)，4.14(t，J＝7.6Hz，1H)，3.80(s，3H)，2.92(d，J＝8.0Hz，2H)，1.92(s，3H)；EIMS m/z 225。
3-(甲基硫基)-3-(吡啶-3-基)丙酸根据实施例63中所述的过程制备，并分离为白色半固体：IR(薄膜)3349，1547cm-1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.54(dd，J＝2.3，0.8Hz，1H)，8.39(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，7.90(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，7.41(ddd，J＝8.0，4.9，0.8Hz，1H)，4.26(dd，J＝9.2，6.5Hz，1H)，2.81(dd，J＝14.7，6.5Hz，1H)，2.71(dd，J＝14.8，9.2Hz，1H)，1.94(s，3H)；EIMS m/z 198。
3-(甲基硫基)-3-(吡啶-4-基)丙酸根据实施例63中所述的过程制备，并分离为白色固体：mp 187-189℃；IR(薄膜)1692cm-1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.57-8.38(m，2H)，7.55-7.37(m，2H)，4.19(dd，J＝8.2，7.3Hz，1H)，2.93(dd，J＝7.7，2.8Hz，2H)，1.94(s，3H)；EIMS m/z 198。
实施例64：制备1-(羟基甲基)环丙烷甲酸乙酯
在23℃，将三-叔-丁氧基氢化铝锂在四氢呋喃中的1M溶液(70.90mL，70.90mmol)添加至环丙烷-1,1’-二甲酸二乙酯(6g，32.20mmol)在四氢呋喃(129mL)中的搅拌的溶液。将所得溶液加热至65℃并搅拌24小时。将冷却的反应混合物用10％硫酸氢钠溶液(275mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩至干，得到期望的产物，为淡黄色油状物(4.60，91％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.16(q，J＝7Hz，2H)，3.62(s，2H)，2.60(br s，1H)，1.22-1.30(m，5H)，0.87(dd，J＝7，4Hz，2H)。
实施例65：制备1-((甲基磺酰基氧基)甲基)环丙烷甲酸乙酯
在23℃，将三乙胺(5.57mL，40.00mmol)和甲磺酰氯(2.85mL，36.60mmol)相继添加至1-(羟基甲基)环丙烷甲酸乙酯(4.80g，33.30mmol)在二氯甲烷(83mL)中的搅拌的溶液。将所得亮黄色溶液在23℃搅拌20小时。将反应混合物用水稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩至干，得到期望的产物，为棕色油状物(6.92g，94％)：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ4.33(s，2H)，4.16(q，J＝7Hz，2H)，3.08(s，3H)，1.43(dd，J＝7，4Hz，2H)，1.26(t，J＝7Hz，3H)，1.04(dd，J＝7，4Hz，2H)。
实施例66：制备1-(甲基硫基甲基)环丙烷甲酸乙酯
在23℃，将甲硫醇钠(4.36g，62.30mmol)添加至1-((甲基磺酰基氧基)甲基)环丙烷甲酸乙酯(6.92g，31.10mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(62.30mL)中的搅拌的溶液。将所得棕色悬浮液在23℃搅拌18小时。将反应混合物用水稀释，并用乙醚萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并通过旋转蒸发浓缩，得到标题化合物，为棕色油状物(5.43g，100％)：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ4.14(q，J＝7Hz，2H)，2.83(s，2H)，2.16(s，3H)，1.31(dd，J＝7，4Hz，2H)，1.25(t，J＝7Hz，3H)，0.89(dd，J＝7，4Hz，2H)。
实施例67：制备1-(甲基硫基甲基)环丙烷羧酸
在23℃，将50％氢氧化钠溶液(12.63mL，243mmol)添加至1-(甲基硫基甲基)环丙烷甲酸乙酯(5.43g，31.20mmol)在无水乙醇(62.30mL)中的搅拌的溶液。将所得溶液在23℃搅拌20小时。将反应混合物用0.5M氢氧化钠溶液稀释，并用二氯甲烷洗涤。将水层用浓盐酸酸化至pH≈1，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩至干，得到期望的产物，为淡棕色油状物(2.10g，46％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.82(s，2H)，2.17(s，3H)，1.41(dd，J＝7，4Hz，2H)，0.99(dd，J＝7，4Hz，2H)。
实施例68：制备2,2-二甲基-3-(甲基硫基)丙酸
2,2-二甲基-3-(甲基硫基)丙酸可如文献(参考Musker,W.K.；etal.J.Org.Chem.1996,51,1026-1029)中所述制备。在0℃，将甲硫醇钠(1.0g，14mmol，2.0当量)添加至3-氯-2,2-二甲基丙酸(1.0g，7.2mmol，1.0当量)在N,N-二甲基甲酰胺(3.7mL)中的搅拌的溶液。将所得棕色悬浮液温热至23℃并搅拌24小时。将反应混合物用碳酸氢钠饱和溶液(300mL)稀释，并用乙醚(3×75mL)洗涤。将水层用浓盐酸酸化至pH≈1，并用乙醚(3×75mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，重力过滤，并浓缩，得到无色油状物(1.2g，99％粗收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.76(s，2H)，2.16(s，3H)，1.30(s，6H)。
实施例69：制备4,4,4-三氟-3-(甲基硫基)丁酸
向100mL圆底烧瓶添加(E)-4,4,4-三氟丁-2-烯酸(8g，57.1mmol)和甲醇(24mL)，将溶液在水浴中搅拌，然后分三份添加甲硫醇钠(10.01g，143mmol)。观察到剧烈鼓泡，将混合物在25℃搅拌过夜，NMR显示无起始物质。向反应混合物添加2N HCl，直到酸性。将混合物用氯仿(5×50mL)萃取、将合并的有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩并在高真空下进一步干燥，直到无重量损失，得到4,4,4-三氟-3-(甲基硫基)丁酸(10.68g，56.8mmol，99％收率)，为无色油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.88(s，1H)，3.53(dqd，J＝10.5，8.3，4.0Hz，1H)，2.96(dd，J＝16.9，4.0Hz，1H)，2.65(dd，J＝16.9，10.4Hz，1H)，2.29(s，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ175.78(s)，126.61(q，JC-F＝278.8Hz)，44.99(q，JC-F＝30.3Hz)，34.12(d，JC-F＝1.7Hz)，15.95(s)；EIMS m/z 162。
实施例70：制备3-甲基-3-甲基硫烷基-丁酸
3-甲基-3-甲基硫烷基-丁酸使用J.Chem Soc Perkin 1，1992，10，1215-21中披露的操作制备。
实施例71：制备3-甲基硫烷基-丁酸
3-甲基硫烷基-丁酸使用Synthetic Comm.,1985，15(7)，623-32中披露的操作制备。
实施例72：制备四氢-噻吩-3-羧酸
四氢-噻吩-3-羧酸使用Heterocycles，2007，74，397-409中披露的操作制备。
实施例73：制备2-甲基-3-甲基硫烷基-丁酸
2-甲基-3-甲基硫烷基-丁酸如J.Chem Soc Perkin 1，1992，10，1215-21中所述制备。
实施例74：制备(1S,2S)-2-(甲基硫基)环丙烷羧酸
(1S,2S)-2-(甲基硫基)环丙烷羧酸使用Synthetic Comm.，2003，33(5)；801-807中披露的操作制备。
实施例75：制备2-(2-(甲基硫基)乙氧基)丙酸
2-(2-(甲基硫基)乙氧基)丙酸如WO 2007/064316 A1中所述制备。
实施例76：制备2-((四氢呋喃-3-基)氧基)丙酸
2-((四氢呋喃-3-基)氧基)丙酸如WO 2007/064316 A1中所述制备。
实施例77：制备1-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基(丙-2-炔基)氨基甲酸叔丁酯(化合物601)
在氮气下向1-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基氨基甲酸叔丁酯(1200mg，4.11mmol)在干燥DMF(4mL)的冰冷溶液中添加60wt％氢化钠(197mg，4.93mmol)，并将混合物搅拌10min。然后添加3-溴丙-1-炔(733mg，6.16mmol)，并将混合物在0-5℃搅拌另外0.5h。使混合物升温至环境温度，然后在室温搅拌另外3h。将棕色反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(20mL)中，并用乙酸乙酯(50mL)稀释。分离有机相，用乙酸乙酯(20mL)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，用无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到棕色油状物。在用己烷和乙酸乙酯的混合物洗脱的硅胶上纯化该油状物，得到标题化合物，为淡黄色固体(1103mg，81％)；mp 81–82℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.73(s，1H)，8.37(d，J＝2.5Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.83(dt，J＝9.5，2.2Hz，1H)，4.31(s，2H)，2.29(t，J＝2.4Hz，1H)，2.27(s，3H)，1.45(s，8H)；ESIMS m/z 229.84([M]+)。
化合物596和606根据实施例77中公开的过程由相应的胺制备。
实施例78：制备1-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-N-(丙-2-炔基)-1H-吡唑-4-胺盐酸盐
向1-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基(丙-2-炔基)氨基甲酸叔丁酯(1.03g，3.11mmol)在二噁烷(5mL)的溶液中添加在二噁烷中的4M HCl(3.9mL，15.5mmol)。将混合物在室温搅拌48h，将所得白色固体过滤，用醚洗涤，在真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体(741mg，89％)：mp 167–168℃；1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ8.92–8.85(m，1H)，8.42(d，J＝2.5Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.12–8.02(m，1H)，3.85(d，J＝2.5Hz，2H)，3.27–3.19(m，1H)，2.22(s，3H)；ESIMS m/z 230.4([M]+)。
3-氯-N-(丙-2-炔基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺盐酸盐根据实施例78中公开的过程由(化合物606)制备：mp 180-182℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.22(d，J＝2.5Hz，1H)，8.67(dd，J＝5.3，1.0Hz，1H)，8.64(ddd，J＝8.6，2.6，1.2Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.96(dd，J＝8.6，5.3Hz，1H)，3.81(d，J＝2.4Hz，2H)，3.15(t，J＝2.4Hz，1H)；ESIMS m/z 234([M+2]+)。
3-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺盐酸盐根据实施例78中公开的过程由化合物596制备：mp 161–163℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.46(s，1H)，8.05(s，0H)，7.83(d，J＝5.9Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.29(dd，J＝8.8，5.6Hz，1H)，3.27(d，J＝2.5Hz，2H)，1.52(s，3H)；EIMS m/z 213.1([M]+)。
实施例79：制备N-(1-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(甲基硫基)-N-(丙-2-炔基)丙酰胺(化合物605)
向1-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)-1H-吡唑-4-胺HCl(100mg，0.38mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(115mg，0.94mmol)在CH2Cl2(2mL)的搅拌的溶液中添加2-甲基-3-(甲基硫基)丙酰氯(69mg，0.45mmol)，将混合物在室温搅拌24h。将混合物真空浓缩，得到棕色油状物，将该油状物在用乙酸乙酯和己烷的混合物洗脱的硅胶上纯化，得到标题化合物，为无色油状物(80mg，61％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.77(d，J＝1.7Hz，1H)，8.43(d，J＝2.5Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.86(dt，J＝9.4，2.3Hz，1H)，4.49(s，1H)，2.88(dd，J＝12.8，9.4Hz，1H)，2.74(s，1H)，2.45(dd，J＝12.9，5.0Hz,1H)，2.34(s，3H)，2.24(t，J＝2.5Hz，1H)，2.02(s，3H)，1.14(d，J＝6.8Hz，3H)；ESIMS m/z 347.5([M+H]+)。
化合物598、599、600、602、603、607、608和610根据实施例79中公开的过程由相应的胺制备。
实施例80：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4,4,4-三氟-3-(甲基硫基)-N-(丙-2-炔-1-基)丁酰胺(化合物613)
向7mL瓶中添加3-氯-N-(丙-2-炔-1-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(140mg，0.6mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(249mg，2.040mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(276mg，1.440mmol)，然后添加4,4,4-三氟-3-(甲基硫基)丁酸(158mg，0.840mmol)和DCE(1.2mL)。将溶液在25℃搅拌18小时，将粗反应混合物浓缩，并用硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为棕色油状物(237mg，0.588mmol，98％)：(IR薄膜)1674cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.97(d，J＝2.6Hz，1H)，8.64(dd，J＝4.7，1.3Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.07(ddd，J＝8.3，2.7，1.5Hz，1H)，7.48(ddd，J＝8.3，4.8，0.5Hz，1H)，4.39(s，2H)，3.76(dqd，J＝17.2，8.6，3.6Hz，1H)，2.67(dd，J＝16.6，3.6Hz，1H)，2.46(dd，J＝16.5，9.9Hz，1H)，2.29(d，J＝2.5Hz，4H)；ESIMS m/z 403([M+H]+)。
化合物597、604、609、614-616根据实施例80中公开的过程制备。
实施例81：制备3-氯-N-(丙-2-炔基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺
向(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(2.2g，6.61mmol)在二氯甲烷(8.3ml)中的溶液添加2,2,2-三氟乙酸(12.06g，106mmol)，将反应混合物在环境温度搅拌1小时。通过添加饱和碳酸氢钠将反应淬灭。用二氯甲烷(2x 20mL)萃取有机层。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩且无需进一步纯化，得到标题化合物，为米色固体(1.5g，6.12mmol，93％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.89(d，J＝2.3Hz，1H)，8.50(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.01-7.93(m，1H)，7.54(s，1H)，7.37(ddd，J＝8.3，4.8，0.7Hz，1H)，3.90(s，2H)，3.38(s，1H)，2.44-2.09(m，1H)；ESIMS m/z 233([M+H]+)。
实施例82：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基硫基)-N-(丙-2-炔-1-基)丙酰胺(化合物611)
向2-(甲基硫基)丙酸(0.36g，3.00mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液添加草酰二氯(0.29ml，3.31mmol)，然后添加一滴N,N-二甲基甲酰胺。在将所有溶剂蒸发完之前，将反应混合物搅拌30分钟。将所得残留物溶解于二氯甲烷(2mL)，并将其添加到3-氯-N-(丙-2-炔-1-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(0.35g，1.50mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.57ml，3.31mmol)在二氯甲烷(5.5mL)中的预搅拌的溶液。将反应混合物在环境温度搅拌16小时。将反应混合物浓缩，使用硅胶色谱法(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化残留物，得到标题化合物，为黄色油状物(432mg，1.23mmol，85％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.97(d，J＝2.5Hz，1H)，8.66-8.60(m，1H)，8.25(s，1H)，8.08-8.01(m，1H)，7.49-7.42(m，1H)，4.86(s，1H)，4.29-3.97(m，1H)，3.31(d，J＝6.5Hz，1H)，2.30-2.24(m，1H)，2.09(s，3H)，1.46(d，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ171.30，148.66，140.71，140.18，135.71，127.87，126.35，124.11，122.12，78.53，72.92，53.39，37.97，16.42，11.07；ESIMS m/z 335([M+H]+)。
化合物612根据实施例82中公开的过程制备。
实施例83：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基亚硫酰基)-N-(丙-2-炔-1-基)丙酰胺(化合物617)
向N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基硫基)-N-(丙-2-炔-1-基)丙酰胺(0.1g，0.30mmol)在六氟异丙醇(2.0ml)中的溶液添加过氧化氢(35wt％，0.08ml，0.90mmol)，将反应混合物在环境温度剧烈搅拌。1小时后反应完成。用饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取有机层。用硫酸钠干燥合并的有机层，将其过滤并浓缩。使用硅胶色谱法(0-20％甲醇/二氯甲烷)纯化残留物，得到标题化合物，为灰白色泡沫状物(82mg，0.21mmol，78％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98(s，1H)，8.65(d，J＝4.6Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.11-7.97(m，1H)，7.51-7.41(m，1H)，4.88(brs，1H)，4.14(br s，1H)，2.64(s，1.2H)，2.55(s，1.8H)，2.33-2.27(m，1H)，1.47(d，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ168.11，148.95，148.78，140.45，140.33，140.20，135.56，126.54，124.10，121.68，121.58，121.48，77.69，73.49，38.60；ESIMS m/z 351([M+H]+)。
实施例84：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺酰基)-N-(丙-2-炔-1-基)丙酰胺(化合物618)
向瓶中添加N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基硫基)-N-(丙-2-炔-1-基)丙酰胺(0.10g，0.30mmol)和乙酸(2.0ml)的溶液。向该溶液中添加过硼酸钠四水合物(0.11g，0.74mmol)，将瓶加热至65℃并保持2小时。将反应混合物冷却至环境温度，用饱和碳酸氢钠中和。用乙酸乙酯(3x)萃取有机层。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。使用硅胶色谱法(0-20％甲醇/二氯甲烷)纯化残留物，得到标题化合物，为黄色泡沫状物(84mg，0.21mmol，73％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(s，1H)，8.65(s，1H)，8.29(s，1H)，8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54-7.39(m，1H)，4.89(d，J＝16.9Hz，1H)，4.20-4.08(m，1H)，4.07-3.92(m，1H)，3.01(s，3H)，2.34-2.29(m，1H)，1.67(d，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ166.97，166.90，148.77，140.43，140.24，135.58，129.36，126.64，124.14，121.34，73.80，60.91，38.78，36.29，13.97；ESIMS m/z 367([M+H]+)。
实施例85：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-2-甲基-3-(三苯甲基硫基)丙酰胺
向N,N-二甲基吡啶-4-胺(2.60g，21.31mmol)、2-甲基-3-(三苯甲基硫基)丙酸(4.41g，12.18mmol)(根据Ondetti，Miguel Angel et.al.DE 2703828制备)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(2.36g，15.22mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液添加3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺2HCl(3.0g，10mmol)。将混合物在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌另外48小时。用乙酸乙酯(100mL)和饱和NH4Cl水溶液稀释混合物。分离有机相，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩，得到淡棕色胶状物。在用乙酸乙酯和己烷的混合物洗脱的硅胶上纯化该胶状物，得到标题分子，为粉色固体(2.97g，51％)：mp64-66℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.89(d，J＝2.7Hz，1H)，8.62(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，7.93-7.86(m，1H)，7.82(s，1H)，7.41(dd，J＝8.3，4.7Hz，1H)，7.33-7.14(m，15H)，3.68(d，J＝47.9Hz，2H)，2.72(dd，J＝12.0，8.8Hz，1H)，2.37-2.24(m，1H)，2.01(dd，J＝12.0，5.2Hz，1H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.7Hz，3H)；ESIMS m/z 568([M+H]+)。
实施例86：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基-3-(三苯甲基硫基)丙酰胺
向3-氯-N-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺HCl(1.5g，6.12mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液添加3-(三苯甲基硫基)丙酸(2.35g，6.73mmol)(根据Ondetti，MiguelAngel et.al.DE 2703828制备)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.82g，6.73mmol)和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺HCl(1.76g，9.18mmol)，将混合物在室温搅拌16h。用CH2Cl2(100mL)和水(50mL)稀释混合物，分离有机相。用乙酸乙酯萃取水相，用盐水洗涤合并的有机相，将其用MgSO4干燥，真空浓缩，得到标题分子，为白色粉末(1.95g，59％)：mp 62-64℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.91(d，J＝2.7Hz，1H)，8.67-8.61(m，1H)，8.06-7.96(m，1H)，7.81(s，1H)，7.49-7.46(m，1H)，7.25-7.45(m，15H)，3.17(s，3H)，2.56-2.46(m，2H)，2.09-1.97(m，2H)；ESIMSm/z 540([M+H]+)。
实施例87：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-巯基-N-甲基丙酰胺
在室温向N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基-3-(三苯甲基硫基)丙酰胺(1.300g，2.411mmol)在CH2Cl2(6.14g，72.3mmol)中的溶液添加三乙基硅烷(1.402g，12.06mmol)，然后添加2,2,2-三氟乙酸(2.75g，24.11mmol)。将混合物搅拌1小时，用饱和NaHCO3水溶液淬灭。用CH2Cl2稀释混合物，分离有机相。用CH2Cl2萃取水相，将有机相合并，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，真空浓缩，得到淡黄色油状物。将该油状物在用乙酸乙酯和己烷洗脱的硅胶上纯化，得到标题分子，为无色油状物(701mg，93％)：IR(薄膜)3094，2980，1657，1582cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.95(d，J＝2.6Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.06(s，1H)，8.04-7.96(m，1H)，7.52-7.42(m，1H)，3.26(s，3H)，2.85-2.73(m，2H)，2.56-2.48(m，2H)。
以下分子根据实施例87中公开的过程制备：
N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-巯基丙酰胺
分离标题分子，为淡棕色胶状物(902mg，64％)：IR(薄膜)3086，2980，2936，2548，1657cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(dd，J＝2.7，0.7Hz，1H)，8.63(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.06(ddd，J＝8.3，2.7，1.4Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.47(ddd，J＝8.4，4.7，0.8Hz，1H)，3.72(q，J＝7.1Hz，2H)，2.79(dt，J＝8.5，6.8Hz，2H)，2.49(t，J＝6.7Hz，2H)，1.67(t，J＝8.4Hz，1H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)；ESIMS m/z 311([M+H]+)，309([M-H]-)。
N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-巯基-2-甲基丙酰胺
分离的标题分子为无色油状物，其静置之后凝固：mp 94-96℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.97(dd，J＝2.7，0.7Hz，1H)，8.63(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.05(ddd，J＝8.3，2.7，1.5Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.47(ddd，J＝8.3，4.8，0.8Hz，1H)，3.85(m，1H)，3.60(m，1H)，2.91(ddd，J＝13.2，9.4，8.1Hz，1H)，2.41(ddd，J＝13.2，9.2，4.9Hz，1H)，1.49(dd，J＝9.2，8.2Hz，1H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)，1.14(d，J＝6.7Hz，3H)；ESIMS m/z 325([M+H]+)。
实施例88：制备3-(((2,2-二氟环丙基)甲基)硫基)丙酸
在室温将粉末状氢氧化钾(423mg，7.54mmol)和2-(溴甲基)-1,1-二氟环丙烷(657mg，3.84mmol)依次添加到3-巯基丙酸(400mg，3.77mmol)在甲醇(2mL)中的溶液。将所得白色悬浮液在65℃搅拌3h，用1N含水HCl淬灭，用乙酸乙酯稀释。分离有机相，用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取水相。用MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩，得到标题分子，为无色油状物(652mg，84％)：IR(KBr薄膜)3025，2927，2665，2569，1696cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.85(t，J＝7.0Hz，2H)，2.82-2.56(m，4H)，1.88-1.72(m，1H)，1.53(dddd，J＝12.3，11.2，7.8，4.5Hz，1H)，1.09(dtd，J＝13.1，7.6，3.7Hz，1H)；ESIMS m/z 195.1([M-H]-)。
以下分子根据实施例88中公开的过程制备：
4-(((2,2-二氟环丙基)甲基)硫基)丁酸：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.31(s，1H)，2.71-2.54(m，4H)，2.51(t，J＝7.2Hz，2H)，2.01-1.86(m，2H)，1.85-1.70(m，1H)，1.51(dddd，J＝12.3，11.2，7.8，4.5Hz，1H)，1.07(dtd，J＝13.2，7.6，3.7Hz，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ179.6，113.7(dd，J＝286.4，283.4Hz)，32.7，30.7，28.7(d，J＝4.6Hz)，24.2，22.8(t，J＝11.2Hz)，16.6(t，J＝10.8Hz)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-128.12(d，J＝156.8Hz)，-142.77(d，J＝156.7Hz)。
4-((2,2,2-三氟乙基)硫基)丁酸：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.47(q，J＝10.8Hz，2H)，2.72(dd，J＝7.8，6.6Hz，2H)，2.32(td，J＝7.3，4.5Hz，2H)，1.96-1.81(m，2H)。
实施例89：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(((2,2-二氟环丙基)甲基)硫基)-N-乙基丙酰胺(分子626)
向N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-巯基丙酰胺(100mg，0.322mmol)在THF(1mL)中的溶液添加氢化钠(60％在油中的悬浮液，13.5mg，0.34mmol)。将所得混合物在室温搅拌10min，然后添加2-(溴甲基)-1,1-二氟环丙烷(60mg，0.35mmol)。将混合物在室温搅拌24h，用饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯稀释。将有机相分离，将水相用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到无色油状物。该油状物通过用乙酸乙酯和己烷的混合物洗脱的色谱法纯化，得到标题分子，为无色胶状物(101mg，78％)：IR(薄膜)3092，2975，2931，1659，1584cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.99-8.90(m，1H)，8.63(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.05(ddd，J＝8.3，2.7，1.5Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.47(ddd，J＝8.3，4.7，0.7Hz，1H)，3.72(q，J＝7.2Hz，2H)，2.87(t，J＝7.3Hz，2H)，2.63-2.55(m，2H)，2.46(t，J＝7.3Hz，2H)，1.76(ddq，J＝13.2，11.4，7.5Hz，1H)，1.48(dddd，J＝12.3，11.2，7.8，4.5Hz，1H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)，1.04(dtd，J＝13.2，7.6，3.7Hz，1H)；ESIMS m/z 400([M+H]+)。
表1中的分子624、625、629、633、643、653根据实施例89中公开的过程制备。
实施例90：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(((2,2-二氟环丙基)甲基)亚硫酰基)-N-乙基丙酰胺(分子627)
向N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(((2,2-二氟环丙基)甲基)硫基)-N-乙基丙酰胺(100mg，0.25mmol)在乙酸(5ml，0.25mmol)中的溶液添加过硼酸钠四水合物(38.4mg，0.25mmol)，将混合物在50℃搅拌1小时。将混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，然后用乙酸乙酯稀释。将有机相分离，将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩，得到无色油状物。将该油状物在用甲醇和CH2Cl2(0-10％梯度)洗脱的硅胶上纯化，得到标题分子，为无色胶状物(91mg，88％)：IR(薄膜)3448，3092，2976，2933，1659，1585，1440，1012cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.97(d，J＝2.6Hz，1H)，8.63(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.04(m，2H)，7.46(ddd，J＝8.3，4.8，0.7Hz，1H)，3.72(dq，J＝13.8，7.0Hz，2H)，3.16(ddd，J＝20.3，13.9，6.8Hz，1H)，3.00-2.79(m，3H)，2.69(m，2H)，2.13-1.85(m，1H)，1.77-1.62(m，1H)，1.41-1.21(m，1H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)；ESIMSm/z 417([M+H]+)。
表1中的分子622、630、645根据实施例90中公开的过程制备。
实施例91：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(((2,2-二氟环丙基)甲基)磺酰基)-N-乙基丙酰胺(分子628)
向N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(((2,2-二氟环丙基)甲基)硫基)-N-乙基丙酰胺(100mg，0.25mmol)在乙酸(5ml，0.25mmol)中的溶液添加过硼酸钠四水合物(77mg，0.499mmol)，将混合物在50℃搅拌1小时。将混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，然后用乙酸乙酯稀释。将有机相分离，用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩，得到棕色油状物。将该油状物在用乙酸乙酯和己烷的混合物洗脱的硅胶上纯化，得到标题分子，为无色胶状物(90mg，83％)：IR(薄膜)3104，2980，2934，1662，1486，1460cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.00-8.90(m，1H)，8.64(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.09-8.00(m，2H)，7.47(ddd，J＝8.4，4.8，0.7Hz，1H)，3.72(d，J＝7.1Hz，2H)，3.43(s，2H)，3.30(dd，J＝14.7，6.8Hz，1H)，3.11-3.00(m，1H)，2.72(t，J＝6.9Hz，2H)，2.13-1.96(m，1H)，1.73(tdd，J＝11.5，8.3，5.4Hz，1H)，1.45(ddt，J＝16.1，8.0，3.8Hz，1H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)；ESIMS m/z 433([M+H]+)。
表1中的分子623、631、644根据实施例91中公开的过程制备。
实施例92：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(环丙基甲基)-3-(((2,2-二氟环丙基)甲基)硫基)丙酰胺(分子632)
向3-氯-N-(环丙基甲基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(108mg，0.43mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(53mg，0.43mmol)和3-(((2,2-二氟环丙基)甲基)硫基)丙酸(85mg，0.43mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(101mg，0.65mmol)。将所得棕-黄色混合物在环境温度搅拌2h。将混合物用饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯稀释。将有机相分离，将水相用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到标题分子，为无色油状物(120mg，61％)：IR(薄膜)3089，3005，2923，1660 1584cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.95(d，J＝2.6Hz，1H)，8.63(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.05(ddd，J＝8.3，2.7，1.5Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.47(ddd，J＝8.3，4.7，0.7Hz，1H)，3.54(s，2H)，2.88(t，J＝7.3Hz，2H)，2.69-2.54(m，2H)，2.48(t，J＝7.3Hz，2H)，1.76(ddt，J＝18.7，13.3，7.4Hz，1H)，1.53-1.42(m，1H)，1.12-0.90(m，2H)，0.54-0.44(m，2H)，0.20(dt，J＝6.1，4.6Hz，2H)；ESIMS m/z 427([M+H]+)。
表1中的分子646根据实施例92中公开的过程制备。
实施例93：制备(E)-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-4,4,4-三氟丁-2-烯酰胺
向3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺2HCl(1.0g，3.38mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(827mg，6.77mmol)、和(E)-4,4,4-三氟丁-2-烯酸(474mg，3.38mmol)在DMF(3mL)中的溶液添加N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺HCl(973mg，5.07mmol)。将所得棕-黄色混合物在环境温度搅拌2h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液和乙酸乙酯稀释，并用NaCl使其饱和。分离有机相，将水相用乙酸乙酯(22x 5050mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到标题分子，为淡棕色胶状物(901mg，73％)：IR(薄膜)3093，2978，2937，1681，1649，1585，1114cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.97(d，J＝2.7Hz，1H)，8.65(dd，J＝4.9，1.4Hz，1H)，8.07(ddd，J＝8.3，2.7，1.5Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.48(dd，J＝8.3，4.8Hz，1H)，6.84(dq，J＝15.4，6.8Hz，1H)，6.60-6.44(m，1H)，3.80(q，J＝7.2Hz，2H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H)；ESIMS m/z 345([M+H]+)。
实施例94：制备S-(4-((3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(乙基)氨基)-1,1,1-三氟-4-氧代丁-2-基)硫代乙酸酯(S-(4-((3-chloro-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl)(ethyl)amino)-1,1,1-trifluoro-4-oxobutan-2-yl)ethanethioate)
向(E)-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-4,4,4-三氟丁-2-烯酰胺(465mg，1.349mmol)在干燥DMSO(5mL)中的溶液添加乙烷硫代乙酸钾(616mg，5.40mmol)。将混合物在50℃在氮气下搅拌96小时。将混合物用饱和氯化铵淬灭，用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到棕色胶状物。在用己烷和乙酸乙酯的混合物洗脱的硅胶上对该胶状物进行纯化，得到标题分子，为棕色胶状物(265mg，44％)：IR(薄膜)3099，2976，2936，1708，1666，1585，1102cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.03-8.93(m，1H)，8.64(dd，J＝4.7，1.5Hz，1H)，8.12-8.04(m，1H)，7.98(s，1H)，7.53-7.42(m，1H)，4.78(dd，J＝9.0，4.4Hz，1H)，3.90-3.54(m，2H)，2.76(dd，J＝16.6，4.4Hz，1H)，2.53(dd，J＝16.6，9.4Hz，1H)，2.41(s，3H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H)；ESIMS m/z421([M+H]+)。
实施例95：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(((2,2-二氟环丙基)甲基)硫基)-N-乙基-4,4,4-三氟丁酰胺(分子634)
向甲醇(21.1mg，0.66mmol)在THF(1mL)中的溶液添加氢化钠(26.5mg，0.66mmol，60％油悬浮液)。将所得混合物在室温搅拌10分钟，添加S-(4-((3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(乙基)氨基)-1,1,1-三氟-4-氧代丁-2-基)硫代乙酸酯(266mg，0.63mmol)在THF(1mL)中的溶液。在搅拌30分钟之后，添加2-(溴甲基)-1,1-二氟环丙烷(130mg，0.76mmol)。将混合物在室温搅拌另外4小时，用氯化铵饱和水溶液和乙酸乙酯稀释。分离有机相，将水相用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到无色油状物。在用乙酸乙酯和己烷洗脱的硅胶上的纯化得到标题分子，为棕色油状物(89mg，30％收率)：IR(薄膜)3097，2978，2937 1664，1440cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(d，J＝2.7Hz，1H)，8.64(dd，J＝4.8，1.4Hz，1H)，8.06(ddd，J＝8.4，2.8，1.4Hz，1H)，7.98(d，J＝2.1Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.3，4.8Hz,1H)，3.94-3.84(m，1H)，3.75(s，2H)，2.97(dd，J＝13.4，7.5Hz，0.55H)，2.85(s，1H)，2.79-2.65(m，0.45H)，2.60(m，1H)，2.43(dt，J＝16.3，10.0Hz，1H)，1.89(tt，J＝12.2，7.5Hz，1H)，1.63-1.49(m，1H)，1.23-1.13(m，4H)；ESIMS m/z 469([M+H]+)。
实施例96：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-((环丙基甲基)硫基)-N-乙基丙酰胺(分子621)
向甲醇(9.99mg，0.312mmol)在THF(1mL)中的溶液添加氢化钠(12.4mg，0.31mmol，60％油悬浮液)。将混合物在室温搅拌10分钟，并添加S-(1-((3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)硫代乙酸酯(100mg，0.28mmol)。在将混合物搅拌30min之后，添加(溴甲基)环丙烷(38mg，0.28mmol)，将混合物搅拌另外14小时。将混合物用氯化铵饱和水溶液(5mL)和乙酸乙酯(15mL)稀释，分离有机相。将水相用乙酸乙酯(5mL)萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到油状残留物。将该残留物在用乙酸乙酯和己烷洗脱的硅胶上纯化，得到标题分子，为无色胶状物(31mg，30％)：IR(薄膜)3081，2972，2930，2871，1655，1438cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(d，J＝2.8Hz，1H)，8.63(dd，J＝4.8，1.4Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.04(ddt，J＝8.3，3.2，1.6Hz，1H)，7.50-7.40(m，1H)，3.81(bs，1H)，3.59(bs，1H)，3.33(d，J＝7.4Hz，1H)，2.58-2.41(m，2H)，1.47(d，J＝6.9Hz，3H)，1.17(td，J＝7.1，1.8Hz，3H)，0.84(dt，J＝10.3，7.4，3.7Hz，1H)，0.56-0.38(m，2H)，0.25-0.07(m，2H)；ESIMS m/z 365([M+H]+)。
表1中的分子651根据实施例96中公开的过程制备。
实施例97：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((环丙基甲基)硫基)-N-乙基丙酰胺(分子619)
向甲醇(9.99mg，0.31mmol)在DMSO(1mL)中的溶液添加氢化钠(12.4mg，0.31mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，添加S-(3-((3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(乙基)氨基)-3-氧代丙基)硫代乙酸酯(100mg，0.28mmol)的溶液。在将混合物搅拌30min之后，添加(溴甲基)环丙烷(38mg，0.28mmol)，将混合物搅拌另外30分钟。将混合物用饱和NH4Cl水溶液和乙酸乙酯稀释，分离有机相。将水相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到淡棕色油状物。将该油状物在用己烷和乙酸乙酯的混合物洗脱的硅胶上纯化，得到标题分子，为无色胶状物(33mg，31％)：IR(薄膜)3080，2978，2930，1660，1584cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.95(d，J＝2.8Hz，1H)，8.63(dd，J＝4.7，1.5Hz，1H)，8.12-8.01(m，1H)，7.98-7.92(m，1H)，7.53-7.40(m，1H)，3.78-3.62(m，2H)，2.95-2.84(m，2H)，2.51-2.38(m，4H)，1.20-1.11(m，3H)，0.94(s，1H)，0.60-0.34(m，2H)，0.24-0.09(m，2H)；ESIMS m/z 365([M+H]+)。
实施例98：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-((环丙基甲基)硫基)-N-乙基乙酰胺(分子620)
向甲醇(10.4mg，0.32mmol)在DMSO(1mL)中的溶液添加氢化钠(13mg，0.32mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟并冷却至0-5℃，添加S-(2-((3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代乙酸酯(100mg，0.29mmol)的溶液。在将混合物搅拌30min之后，添加(溴甲基)环丙烷(39mg，0.29mmol)，将混合物搅拌另外2小时。将混合物用氯化铵饱和水溶液(5mL)和乙酸乙酯(15mL)稀释，分离有机相。将水相用乙酸乙酯(5mL)萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到油状残留物。在用乙酸乙酯和己烷洗脱的硅胶上纯化残留物，得到标题分子，为无色胶状物(38mg，37％)：IR(薄膜)3080，2975，2931，1657，1584cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(dd，J＝2.7，0.7Hz，1H)，8.63(dd，J＝4.8，1.4Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.04(ddd，J＝8.4，2.8，1.5Hz，1H)，7.46(ddd，J＝8.4，4.7，0.8Hz，1H)，3.6(bs，1H)，3.17(s，1H)，2.61(d，J＝7.1Hz，2H)，1.17(t，J＝7.2Hz，2H)，1.05-0.91(m，1H)，0.55(dd，J＝7.9，1.5Hz，2H)，1.21-1.10(m，3H)，0.24(dd，J＝4.8，1.4Hz，2H)；ESIMS m/z 351([M+H]+)。
表1中的分子650根据实施例98中公开的过程制备。
实施例99：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((3,3-二氯烯丙基)硫基)-N-甲基丙酰胺(分子649)
向N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-巯基-N-甲基丙酰胺(100mg，0.34mmol)在DMSO(1mL)中的溶液添加氢化钠(14.8mg，0.37mmol)。将混合物在室温搅拌10min并冷却至0-5℃。添加1,1,3-三氯丙-1-烯(49.0mg，0.34mmol)，将混合物搅拌另外45分钟。将混合物用饱和NH4Cl水溶液和乙酸乙酯稀释，分离有机相。将水相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到淡棕色油状物。将该油状物在用己烷的混合物洗脱的硅胶上纯化，得到标题分子，为无色胶状物(60mg，43.9％)：IR(薄膜)3078，2926，1659，1583，1458，1437，803cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.94(dd，J＝2.7，0.7Hz，1H)，8.63(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.04(ddd，J＝8.3，2.7，1.4Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.47(ddd，J＝8.3，4.7，0.7Hz，1H)，5.30(s，1H)，3.51(s，2H)，3.25(s，3H)，2.87(t，J＝7.3Hz，2H)，2.52(t，J＝7.3Hz，2H)；ESIMS m/z 406([M+2]+)，403.7([M-1]-)。
实施例100：制备2-氯-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基丙酰胺
在0℃向3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(1.0g，4.49mmol)在1,2-二氯乙烷(44.9ml)中的溶液依次添加二异丙基乙胺(0.941ml，5.39mmol)和2-氯丙酰氯(0.436ml，4.49mmol)。使反应升温至环境温度，并搅拌1.5hr。通过添加NaHCO3水溶液淬灭反应，迅速分离各层。水层用CH2Cl2(3x 50mL)萃取，将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗残留物经快速色谱法(30至100％EtOAc/Hex)纯化，得到标题分子，为白色固体(1.301g，93％)：mp 94-105℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.97(d，J＝2.7Hz，1H)，8.64(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.04(ddd，J＝8.4，2.7，1.5Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.3，4.8Hz，1H)，4.27(q，J＝6.5Hz，1H)，3.83(s，1H)，3.63(s，1H)，1.64(d，J＝6.5Hz，3H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)；ESIMS m/z 313([M+H]+)。
以下分子根据实施例100中公开的过程制备：
2-氯-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基丁酰胺
Mp 95-103℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98(d，J＝2.6Hz，1H)，8.64(dd，J＝4.8，1.4Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.05(ddd，J＝8.4，2.7，1.4Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.3，4.7Hz，1H)，3.99(m，1H)，3.86(br.s，1H)，3.60(br.s，1H)，2.13(dt，J＝14.6，7.3Hz，1H)，1.91(dt，J＝14.5，7.3Hz，1H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)，0.97(t，J＝7.3Hz，3H)；ESIMS m/z 327([M+H]+)。
2-氯-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基乙酰胺(化合物Y2007)
由于当留在环境温度过夜时观察到分解，因此标题分子立即用于后面的反应：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(d，J＝2.6Hz，1H)，8.65(dd，J＝4.7，1.3Hz，1H)，8.07–8.01(m，2H)，7.47(dd，J＝8.3，4.7Hz，1H)，3.93(s，2H)，3.79–3.68(bs，2H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)。
N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-((1-氯-2,2,2-三氟乙基)硫基)-N-乙基乙酰胺(分子638)
标题分子的支持分析数据可见表2。
实施例101：制备S-(1-((3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)硫代乙酸酯(分子685)
向2-氯-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基丙酰胺(1.0g，3.19mmol)在丙酮(6.39ml)中的溶液添加硫代乙酸钾(0.438g，3.83mmol)。将反应容器加盖并加热至60℃保持1.5h。将反应冷却并倒入包含水(20mL)和EtOAc(20mL)的分液漏斗中。分离各层，将水层用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗残留物纯化(快速色谱法，20至100％EtOAc/Hex)，得到标题分子，为棕色高度粘性的油状物(1.07g，90％)。
以下分子根据实施例101中公开的过程制备：
S-(1-((3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(乙基)氨基)-1-氧代丁-2-基)硫代乙酸酯
Mp 116-122℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.97(d，J＝2.6Hz，1H)，8.63(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.13-7.99(m，2H)，7.46(dd，J＝8.3，4.7Hz，1H)，4.14(t，J＝7.3Hz，1H)，3.85(br.s，1H)，3.57(br.s，1H)，2.27(s，3H)，1.98(dt，J＝14.2，7.1Hz，1H)，1.74-1.62(m，1H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)；ESIMS m/z 367([M+H]+)。
S-(2-((3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代乙酸酯(分子694)
Mp 117-124℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98(dd，J＝2.7，0.7Hz，1H)，8.64(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.06(ddd，J＝8.3，2.7，1.5Hz，1H)，7.47(ddd，J＝8.3，4.8，0.7Hz，1H)，3.84-3.65(m，2H)，3.61(s，2H)，2.33(s，3H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)；ESIMS m/z339([M+H]+)。
实施例102：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-2-((2,2,2-三氟乙基)硫基)丙酰胺(分子635)
在N2下向干燥的圆底烧瓶中添加氢化钠(0.018g，0.446mmol)和THF(2.1mL)，然后添加甲醇(0.018mL，0.446mmol)。将反应在环境温度搅拌，直到观察到不再形成氢气(～45min)。然后将反应在0℃冷却，添加S-(1-((3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)硫代乙酸酯(0.150g，0.425mmol)在THF(2.1mL)中的溶液。将反应升温至环境温度并搅拌30min。将反应再次在0℃冷却，添加1,1,1-三氟-2-碘乙烷(0.063ml，0.638mmol)在THF(2.1mL)中的溶液。将反应升温至室温并搅拌过夜。将反应在EtOAc(20mL)中稀释，并用H2O(5mL)淬灭。分离各层，将水层用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色油状物。通过快速色谱法(0至75％CH2Cl2/EtOAc)纯化粗产物得到标题分子，为不透明粘性油状物(43mg，25％)：IR(薄膜)1657cm-1；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(d，J＝2.6Hz，1H)，8.64(dd，J＝4.8，1.4Hz，1H)，8.14-7.96(m，2H)，7.47(dd，J＝8.3，4.8Hz，1H)，3.82(s，1H)，3.59(s，1H)，3.44(s，1H)，3.25(qd，J＝10.2，3.8Hz，2H)，1.48(d，J＝6.8Hz，3H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-66.16；ESIMS m/z 393([M+H]+)。
表1中的分子637、639-642、和652根据实施例102中公开的过程制备。
实施例103：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-2-((2-氟乙烯基)硫基)丙酰胺(分子654)
在N2下向干燥的圆底烧瓶中添加NaH在矿物油中的60％悬浮液(0.043g，1.063mmol)和THF(2.1mL)，然后添加甲醇(0.086mL，2.126mmol)。将反应在环境温度搅拌，直到观察到不再形成氢气(～45min)。然后将反应在0℃冷却，添加S-(1-((3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)硫代乙酸酯(0.150g，0.425mmol)在THF(2.1mL)中的溶液。将反应升温至环境温度并搅拌30min。将反应再次在0℃冷却，添加2-溴-1,1-二氟乙烷(0.101mL，1.275mmol)在THF(2.1mL)中的溶液。将反应升温至室温并搅拌过夜。LC-MS分析表明存在两种产物，主产物对应于所需的消去产物，副产物对应于初始的烷基化产物。因此，将反应冷却至0℃并将其在0℃转移至瓶中，该瓶包含另外的NaOMe(通过将NaH(5.86mg，0.147mmol)和MeOH(5.93μL，0.147mmol)在THF(0.73mL)中混合而新鲜制备的)。在搅拌另外18h之后，将反应在EtOAc(5mL)中稀释并用H2O(5mL)淬灭。将水层用EtOAc(3x 10mL)萃取，将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到黄色油状物。将粗残留物通过快速色谱法(25-80％EtOAc/Hex)纯化，得到烯烃异构体(～3:2，E/Z)不可分离的混合物，为不透明粘性油状物(15mg，10％)：IR(薄膜)3091，1656cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.97(m，1H)，8.64(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.13(s，0.4H)，8.04(m，1.6H)，7.54-7.41(m，1H)，6.79(dd，J＝83.3，11.0Hz，0.6H)，6.75(dd，J＝82.7，4.3Hz，0.4H)，5.97(dd，J＝12.7，11.0Hz，0.6H)，5.68(dd，J＝39.8，4.3Hz，0.4H)，3.82(br.s，1H)，3.72-3.47(m，1H)，3.47-3.20(m，1H)，1.50(d，J＝6.9Hz，1.2H)，1.42(d，J＝6.8Hz，1.8H)，1.17(m，3H)；ESIMS m/z 355([M+H]+)。
实施例104：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-((2,2,2-三氟乙基)硫基)丙酰胺(分子636)
向3-氯-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基丙酰胺(100mg，0.32mmol)在THF(0.3mL)中的溶液添加碘化钠(4.7mg，0.032mmol)、2,2,2-三氟乙硫醇(148mg，1.3mmol)、和N,N-二-异丙基乙胺(222μl，1.277mmol)。将反应混合物在50℃加热过夜，用DCM稀释，用5％KOH溶液洗涤。将各相分离，浓缩，通过用0-40％丙酮在己烷中的洗脱液洗脱的硅胶色谱法纯化，得到标题分子，为无色油状物(109mg，83％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.95(d，J＝2.4Hz，1H)，8.63(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.05(ddd，J＝8.3，2.7，1.4Hz，1H)，7.96(d，J＝7.1Hz，1H)，7.46(ddd，J＝8.3，4.8，0.6Hz，1H)，3.72(q，J＝7.1Hz，2H)，3.10(q，J＝10.0Hz，2H)，2.96(t，J＝7.0Hz，2H)，2.47(t，J＝7.0Hz，2H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-66.56(s)；ESIMS m/z 393([M+H]+)。
实施例105：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N,2-二甲基-3-((三氟甲基)硫基)丙酰胺(分子647)
向2-甲基-3-((三氟甲基)硫基)丙酸(0.200g，1.065mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液添加草酰二氯(0.093mL，1.065mmol)和1滴DMF并在环境温度搅拌1小时(观察到形成气体)。将反应混合物浓缩，将粗酰氯溶解于DCM(0.3mL)，然后将其添加到3-氯-N-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺二盐酸盐(0.100g，0.355mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.130g，1.065mmol)在DCM(1.0mL)中的预搅拌的溶液，并在室温搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3稀释和用DCM萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。粗物料通过用0-100％EtOAc/己烷洗脱的快速色谱法纯化，得到标题分子，为黄色油状物(93mg，65.7％)：IR(薄膜)1654cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(d，J＝2.6Hz，1H)，8.64(dd，J＝4.7，1.3Hz，1H)，8.08-8.00(m，1H)，7.98(d，J＝8.3Hz，1H)，7.51-7.44(m，1H)，4.07-3.36(m，2H)，3.25-3.11(m，1H)，2.94-2.77(m，2H)，1.22-1.15(m，6H)；ESIMS m/z 394([M+H])+)。
表1中的分子648根据实施例105中公开的过程制备。
实施例106：制备N-甲基-N-(1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酰胺(化合物1011)
在N2下将3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酸(75mg，0.372mmol)、DMAP(110mg，0.903mmol)、和N,1-二甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(50mg，0.266mmol)在干燥乙醚(886μL)中的溶液冷却至0℃。添加N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)(132mg，0.638mmol)，在N2下将反应升温至室温，然后在室温搅拌过夜。使用另外的乙醚(0.5mL)将反应混合物过滤以除去盐并在减压下浓缩。通过用0-90％己烷/EtOAc洗脱的硅胶色谱法进行纯化，得到标题化合物，为澄清油状物(64mg，61％)。
实施例107：制备(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物Y2151)
向2-((叔丁氧基羰基)(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)乙酸乙酯(841mg，2.21mmol)在MeOH(7.3mL)中的溶液添加碳酸钾(305mg，2.21mmol)。将反应在室温搅拌过夜。将反应混合物用水(10mL)稀释和用EtOAc(2x 10mL)萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。添加Et2O，通过过滤收集所得沉淀物，得到标题化合物，为白色固体(249mg，32％)。
实施例108：制备甲磺酸2-((叔丁氧基羰基)(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)乙基酯
在N2下向(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(574mg，1.69mmol)在干燥CH2Cl2(4.0mL)中的溶液添加三乙胺(260μl，1.86mmol)。逐滴添加甲磺酰氯(145μl，1.864mmol)，将反应在室温搅拌4h。在通过LCMS监测认为反应完全之后，将反应混合物用CH2Cl2(10mL)稀释和用水(2x 10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥并在减压下浓缩。通过用10-100％己烷/EtOAc洗脱的硅胶色谱法进行的纯化得到标题化合物，为无色液体(330mg，44％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(s，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.06(ddd，J＝8.4，2.8，1.3Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.4，4.7Hz，1H)，4.52-4.31(m，2H)，3.89(t，J＝5.1Hz，2H)，3.04(s，3H)，2.19(s，3H)，1.68-1.32(m，6H)；ESIMS m/z 417([M+H]+)。
实施例109：制备(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物Y2152)
在N2下向甲磺酸2-((叔丁氧基羰基)(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)乙基酯(129mg，0.309mmol)在干燥DMF(884μl)中的溶液逐滴添加三乙胺(51.8μl，0.371mmol)和吡咯烷(37.5μl，0.449mmol)。将反应在N2下在80℃加热过夜。在通过LCMS监测认为反应完全之后，将反应混合物用水(10mL)和饱和NaHCO3水溶液(5mL)稀释，然后用EtOAc(3x 10mL)萃取。将有机层用MgSO4干燥并在减压下浓缩。通过用0-50％CH2Cl2/MeOH洗脱的硅胶色谱法进行的纯化得到标题化合物，为灰白色固体(65mg，51％)。
实施例110：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(环氧乙烷-2-基甲基)-3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酰胺(化合物928)
在冰浴中和在N2下将N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酰胺(109mg，0.288mmol)在干燥DMF(882μl)中的溶液冷却至0℃。小心添加氢化钠(16.11mg，0.403mmol，60％在矿物油中的分散体)，将反应在0℃搅拌30min。然后添加2-(溴甲基)环氧乙烷(47.6μl，0.576mmol)，将其在0℃搅拌30min。将反应缓慢升温至室温并在N2下搅拌过夜。将反应混合物用水(15mL)淬灭和用EtOAc(3x 10mL)萃取。将有机层用MgSO4干燥并在减压下浓缩。通过用0-90％己烷/EtOAc洗脱的硅胶色谱法进行的纯化得到标题化合物，为黄色油状物(28mg，21％)。
实施例111：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(乙基氨基甲酰基)-3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酰胺(化合物988)
向N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酰胺(106mg，0.280mmol)在干燥CH2Cl2(1.8mL)中的溶液添加异氰酸乙酯(44.3μl，0.560mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后回流2h。将溶剂换为THF，添加另一部分异氰酸乙酯(44.3μl，0.560mmol)并回流另外2h。将甲苯(1.9mL)与另一部分异氰酸乙酯(44.3μl，0.560mmol)一起添加，使反应回流过夜。通过LCMS观察到形成少量产物。将反应混合物与另外的甲苯(0.5mL)和乙腈(0.5mL)连同另一部分异氰酸乙酯(44.3μl，0.560mmol)一起倒入5mL微波瓶。将反应加盖并在 Initiator微波反应器上在120℃放置总共9h，然后在125℃放置8h，其中从容器侧面监测外部红外传感器温度。将反应混合物在减压下浓缩。通过用0-10％CH2Cl2/MeOH洗脱的硅胶色谱法进行的纯化以及然后用0-100％水/乙腈洗脱进行的纯化得到标题化合物，为白色固体(36mg，27％)。参考文献：J.Org.Chem.，1951，16，1879-1890。
实施例112：制备4-((3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(乙基)氨基)-4-氧代丁酸(化合物Y2187)
向100mL圆底烧瓶(RBF)中添加3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(500mg，2.25mmol)、DMAP(27.4mg，0.225mmol)、三乙胺(0.469mL，3.37mmol)、和二氢呋喃-2,5-二酮(449mg，4.49mmol)以及二氯乙烷(22.5mL)。将反应在60℃在N2下加热过夜。将反应混合物浓缩并通过用0-15％CH2Cl2/MeOH洗脱的硅胶色谱法纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(635mg，86％)。
实施例113：制备4-((3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(乙基)氨基)-4-氧代硫代丁酸S-(3,3,3-三氟丙基)酯(化合物979)
将4-((3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(乙基)氨基)-4-氧代丁酸(100mg，0.310mmol)、3,3,3-三氟丙烷-1-硫醇(42.0μl，0.387mmol)、和DMAP(3.79mg，0.031mmol)在干燥CH2Cl2(620μl)中的溶液冷却至0℃。添加DCC(63.9mg，0.310mmol)，将反应在N2下升温至室温，然后搅拌过夜。使用另外的CH2Cl2(1mL)将反应混合物过滤以除去盐，在减压下浓缩。通过用10-90％己烷/EtOAc洗脱的硅胶快速柱层析法进行的纯化得到标题化合物，为微黄色透明粘性半固体(83mg，60％)。参考文献：J.Am.Chem.Soc.，2009，131，14604-14605。
实施例114：制备4-((3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(乙基)氨基)-4-氧代丁酸3,3,3-三氟丙基酯(化合物Y2154)
将4-((3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(乙基)氨基)-4-氧代丁酸(101mg，0.313mmol)、碳酸氢钠(526mg，6.26mmol)、和3-溴-1,1,1-三氟丙烷(66.6μl，0.626mmol)在DMF(1565μl)中的溶液在室温在N2下搅拌过夜。将反应用水(15mL)淬灭和用CH2Cl2(3x10mL)萃取。将有机层干燥并在减压下浓缩。通过用0-100％己烷/EtOAc洗脱的硅胶色谱法进行的纯化得到标题化合物，为澄清油状物(36mg，26％)。参考文献：Syn.Commun.，2008，38，54-71。
实施例115：制备(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(乙基)氨基甲酸2-((2,2,2-三氟乙基)硫基)乙基酯(化合物970)
将3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(170mg，0.763mmol)在二氯乙烷(2mL)中的溶液冷却至0℃。在N2下，添加光气(708μl，0.992mmol，15wt％在甲苯中)，在5分钟之后，一次性添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(196mg，1.603mmol)。移走冰浴，将混合物在室温搅拌5分钟和在80℃搅拌50min。将混合物冷却至室温，然后添加2-((2,2,2-三氟乙基)硫基)乙醇(251mg，1.57mmol)与CH2Cl2(0.5mL)，然后添加另一部分N,N-二甲基吡啶-4-胺(196mg，1.60mmol)。将反应混合物在N2下在80℃加热2h。将反应混合物用CH2Cl2(10mL)和饱和NH4Cl水溶液(10mL)稀释。将有机层分离，干燥，和浓缩。通过用0-100％己烷/EtOAc洗脱的硅胶色谱法和之后用0-100％水/乙腈洗脱的纯化得到标题化合物，为浊白色油状物(33mg，10％)。
实施例116：制备1-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1-乙基-3-(((3,3,3-三氟丙基)硫基)甲基)脲(化合物990)
在室温向2-((3,3,3-三氟丙基)硫基)乙酸(696mg，3.70mmol)在CH2Cl2(7.40mL)中的溶液添加草酰氯(1.619mL，18.49mmol)连同一滴DMF。一旦添加DMF，观察到形成气体，并持续约30min。将反应混合物在室温搅拌总计1h，然后减压移除溶剂。将丙酮(18.50mL)添加到浓缩物料中，将反应在冰浴中冷却至0℃。向其中逐滴添加叠氮化钠(265mg，4.07mmol)在水(1mL)中的溶液。将反应在0℃搅拌1h。将反应混合物用水(15mL)稀释并在室温搅拌5min。添加二氯甲烷(10mL)，将有机层分离，干燥，在减压下浓缩，得到2-((3,3,3-三氟丙基)硫基)乙酰基叠氮化物，为深棕-绿色油状物。将干燥的CH2Cl2(4193μl)添加到粗叠氮化物中并回流2h。将反应冷却至室温，添加3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(140mg，0.629mmol)。将反应在室温搅拌过夜。将反应在减压下浓缩并通过用0-10％CH2Cl2/MeOH洗脱的硅胶色谱法纯化，得到标题化合物，为淡棕色固体(179mg，68％)。参考文献：J.Org.Chem.，2003，68，9453-9455。
实施例117：制备3-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮(化合物Y2148)
在N2下向(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(环氧乙烷-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(321mg，0.915mmol)在干燥CH2Cl2(915μL)中的溶液添加三氟乙酸(915μL)。在N2下将反应混合物在室温搅拌90min。将反应混合物用甲苯(10mL)稀释，在减压下浓缩至几乎干燥。添加EtOAc(5mL)，将反应用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭。将有机层分离，将水层进一步用EtOAc(3x 5mL)萃取，用MgSO4干燥，在减压下浓缩，得到标题化合物，为白色泡沫状物(134mg，47％)。
实施例118：制备N-((3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(乙基)氨基甲酰基)-4-甲氧基苯甲酰胺(化合物Y2189)
使4-甲氧基苯甲酰胺(61.1mg，0.404mmol)和草酰氯(44.2μl，0.505mmol)在DCE(1684μl)中的溶液在N2下回流15h。将反应冷却至室温，添加3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(75mg，0.337mmol)，将其在室温搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和CH2Cl2(3mL)稀释。将各相分离，将水层用CH2Cl2(2x 3mL)洗涤。将合并的有机层干燥和浓缩。通过用15-100％己烷/EtOAc洗脱的硅胶色谱法进行的纯化得到标题化合物，为白色固体(107mg，78％)。参考文献：J.Org.Chem.，1963，73，1805。
实施例119：制备1-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1-乙基脲(化合物Y2186)
将N-((3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(乙基)氨基甲酰基)苯甲酰胺(300mg，0.811mmol)在干燥MeOH(2028μl)和2N NaOH水溶液(811μl，1.62mmol)中的溶液在65℃加热3h。将反应混合物冷却至室温，用2N HCl水溶液中和，在减压下浓缩，产生黄色沉淀物。通过过滤收集沉淀物，将其用己烷(3mL)洗涤，在真空下干燥，得到标题化合物(109mg，48％)。
实施例120：制备N-乙基-N-(3-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代基丁酰胺(化合物Y2185)
在N2下将N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-4-羟基丁酰胺(41mg，0.133mmol)在干燥CH2Cl2(1328μl)中的溶液在冰浴中冷却至0℃。添加碳酸氢钠(112mg，1.328mmol)和戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(64.8mg，0.153mmol)，将反应升温至室温并搅拌5h。LCMS表明没有形成产物，因此添加另一部分戴斯-马丁高碘烷(64.8mg，0.153mmol)并在室温搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(5mL)稀释和用CH2Cl2(3x 5mL)萃取。将有机层干燥，浓缩，通过用0-50％CH2Cl2/MeOH洗脱的硅胶色谱法纯化，得到标题化合物，为澄清油状物(21mg，46％)。
实施例121：制备1,1,1-三氟-7,7-二甲氧基庚-4-醇
向带有搅拌棒的烘干的瓶中添加镁(77mg，3.17mmol)，用N2吹洗液面上空间。添加干燥的THF(4957μL)与I2晶体并用加热枪加热直到从Mg放出气泡。缓慢添加3-溴-1,1-二甲氧基丙烷(395μL，2.97mmol)，继续用加热枪加热，直到Mg在发泡且碘颜色消失。在N2下使反应混合物回流1h，得到混浊无色溶液。在单个烘干的圆底烧瓶中添加4,4,4-三氟丁醛(208μL，1.983mmol)与干燥的THF(10mL，0.2M)并将其冷却至0℃。历时8min逐滴添加室温格氏试剂并在0℃搅拌30min。将反应升温至室温并搅拌1.5h。将反应用饱和NH4Cl水溶液(15mL)淬灭和用CH2Cl2(3x 15mL)萃取。将有机层干燥，浓缩，通过用0-10％CH2Cl2/MeOH洗脱的硅胶色谱法纯化，得到标题产物，为85％纯透明半固体(372mg，69％)：IR(薄膜)3442cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.39(t，J＝5.2Hz，1H)，3.65(tq，J＝8.2，3.9Hz，1H)，3.35(d，J＝0.7Hz，6H)，2.40(dd，J＝4.6，0.7Hz，1H)，2.39-2.24(m，1H)，2.24-2.06(m，1H)，1.80-1.72(m，2H)，1.72-1.59(多个峰，3H)，1.52(ddt，J＝15.7，14.2，7.0Hz，1H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-66.37；HRMS-FAB(m/z)[M+Na]+，对于C9H17F3NaO3，计算值为253.1022；实测值为253.1025。
实施例122：制备7,7,7-三氟-4-氧代庚酸
在室温向1,1,1-三氟-7,7-二甲氧基庚-4-醇(372mg，1.616mmol)在干燥THF(10.8mL)中的溶液添加1N HCl水溶液(8079μL，8.08mmol)。将反应混合物搅拌1h，然后用水(10mL)和Et2O(10mL)稀释。将有机层分离，将水层用Et2O(2x 10mL)洗涤。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，和浓缩。将浓缩的粗物料溶解于丙酮(5mL)和冰乙酸(0.5mL)。然后将溶解于水(10mL)的KMnO4(766mg，4.85mmol)逐滴添加到搅拌的溶液中并在室温搅拌2.5h。GCMS分析显示不完全转化，因此添加更多的KMnO4(510mg)，将反应在室温搅拌过夜。将反应用AcOH(15mL；2mL冰AcOH在13mL水中)和CH2Cl2(10mL)稀释。将有机层分离，将水层用CH2Cl2(2x 10mL)萃取。将合并的有机层用水(15mL)洗涤，干燥，和浓缩。通过用0-10％CH2Cl2/MeOH洗脱的硅胶色谱法进行的纯化得到标题化合物，为白色固体(66mg，15％)：IR(薄膜)1715cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.81-2.72(多个峰，4H)，2.69(ddd，J＝6.8，5.5，1.2Hz，2H)，2.50-2.35(m，2H)，1.59(br s，1H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-66.66。
实施例123：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-7,7,7-三氟-4-氧代庚酰胺(化合物Y2188)
在N2下将3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(62mg，0.278mmol)、7,7,7-三氟-4-氧代庚酸(66.2mg，0.334mmol)、和DMAP(51.0mg，0.418mmol)在干燥Et2O(928μL)中的溶液在冰浴中冷却至0℃。添加DCC(138mg，0.668mmol)，将反应缓慢升温至室温。将反应在N2下在室温搅拌过夜。用Et2O(1mL)滤除白色沉淀物，将滤液浓缩。通过用0-75％己烷/EtOAc洗脱的硅胶色谱法进行的纯化得到标题产物，为棕色粘性油状物(59mg，50％)。
实施例124：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-2-羟基丙酰胺
向乙酸1-((3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基酯(2.4g，7.1mmol)在甲醇(8.9mL)和四氢呋喃(8.9mL)中的溶液添加2M氢氧化锂(7.1mL，14.2mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2小时。然后通过添加2M HCl使反应混合物pH变为中性。将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机部分合并，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体(1.85g，88％)：mp 137-138℃；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.08(d，J＝2.5Hz，1H)，8.98(s，1H)，8.58(dd，J＝4.7，1.1Hz，1H)，8.23(ddd，J＝8.4，2.6，1.3Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.3，4.7Hz，1H)，4.97(d，J＝7.6Hz，1H)，4.08(m，1H)，3.57(d，J＝50.6Hz，2H)，1.10(d，J＝6.5Hz，3H)，1.07(t，J＝7.1Hz，3H)；ESIMS m/z 295.6([M+H]+)。
实施例125：甲磺酸1-((3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基酯(化合物Y2008)
向N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-2-羟基丙酰胺(100mg，0.34mmol)在四氢呋喃(1.1mL)中的溶液添加氢化钠(14.9mg，0.34mmol)。将混合物搅拌15min，然后添加甲磺酰氯(58.3mg，0.51mmol)。将反应混合物搅拌16小时，用CH2Cl2稀释，用水洗涤。将各相分离，干燥，真空浓缩，通过用0-70％丙酮在己烷中的洗脱液洗脱的硅胶色谱法进行的纯化得到标题化合物，为淡黄色油状物(88mg，70％)：IR(薄膜)2980，2936，1676cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(d，J＝2.5Hz，1H)，8.64(dd，J＝4.8，1.4Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.02(ddd，J＝8.3，2.7，1.4Hz，1H)，7.46(ddd，J＝8.3，4.8，0.6Hz，1H)，5.17(q，J＝6.7Hz，1H)，3.71(m，2H)，3.13(s，3H)，1.50(d，J＝6.7Hz，3H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)；ESIMS m/z 373.6([M+H]+)。
实施例126：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((3,3-二氟环丁基)硫基)-N-乙基丙酰胺(化合物910)
将N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-((3-氧代环丁基)硫基)丙酰胺(100mg，0.264mmol)溶解于CH2Cl2(2mL)并在0℃搅拌。将(0.083mL，0.449mmol)和EtOH(2.312μl，0.040mmol)在0℃添加到溶液中。将所得溶液缓慢升温至25℃并在25℃搅拌。4小时之后，再添加1当量(50μL)和另外2.5μL的EtOH。通过缓慢添加NaHCO3溶液处理(work up)反应，并在25℃搅拌30min。将混合物用水(20mL)稀释和用CH2Cl2(3x 20mL)萃取。将合并的有机层用0.01M HCl洗涤，用Na2SO4干燥，用硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为淡黄色油状物(19mg，18％)。
实施例127：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-(乙烯基亚硫酰基)丙酰胺(化合物1004)
向7mL瓶中添加N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-巯基丙酰胺(0.050g，0.161mmol)、1,2-二溴乙烷(0.907g，4.83mmol)，然后添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(0.024g，0.161mmol)。将溶液在25℃搅拌过夜，然后将其浓缩，并重新溶解于六氟异丙醇(1mL)。添加过氧化氢(0.055g，0.483mmol)，将溶液在25℃搅拌2小时，然后用亚硫酸钠溶液处理反应，并用CH2Cl2萃取。粗反应混合物通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物，为棕色油状物(33mg，58％)。
实施例128：制备3-(N-氨基甲酰基-S-甲基磺酰亚氨基(sulfonimidoyl))-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基丙酰胺(化合物Y2099)
将N-[3-氯-1-(3-吡啶基)吡唑-4-基]-3-(N-氰基-S-甲基-磺酰亚氨基)-N-乙基-丙酰胺(320mg，0.840mmol)溶解于浓硫酸(4mL，75mmol)并在25℃搅拌16h。将溶液倒入烧瓶，缓慢添加冰和固体NaHCO3，直到水层为中性。将水层用CH2Cl2萃取，将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将粗反应混合物通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物，为白色固体(135mg，40％)。
实施例129：制备4-氯-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)丁酰胺(化合物Y2166)
向冷却至0℃的3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(1.34g，6.89mmol)在CH2Cl2(11mL)中的溶液添加三乙胺(1.439mL，10.33mmol)和4-氯丁酰氯(0.971g，6.89mmol)。使溶液缓慢升温至25℃并搅拌1h。将反应用水(20mL)稀释和用CH2Cl2(3x 20mL)萃取。将合并的有机层干燥，浓缩和用色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为白色固体(1.87g，91％)。
实施例130：制备1-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-2-酮(化合物Y2167)
将4-氯-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)丁酰胺(1.82g，6.08mmol)在THF(50mL)中的溶液冷却至0℃。添加NaH(0.280g，7.00mmol)，将混合物缓慢升温至25℃并搅拌2h。将混合物用水稀释和用CH2Cl2(3x 20mL)萃取。将合并的有机层干燥，浓缩和用硅胶色谱法(0-10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(1.70g，96％)。
实施例131：制备1-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-亚甲基吡咯烷-2-酮(化合物Y2168)
将1-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-2-酮(1600mg，6.09mmol)在CH2Cl2(15mL)的溶液冷却至0℃。添加三乙胺(1.273mL，9.14mmol)和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(1.431mL，7.92mmol)，将所得深红色溶液在0℃搅拌45min。然后添加Eschenmoser盐(二甲基亚甲基碘化铵)(1465mg，7.92mmol)，使溶液升温至25℃并搅拌过夜。将溶液用CH2Cl2(30mL)稀释，添加1N HCl(30mL)，将混合物搅拌10min，然后用NaOH溶液将其中和至pH＝12。将混合物用CH2Cl2萃取，将合并的有机层干燥，浓缩，和用硅胶色谱法(0-10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(866mg，52％)。
实施例132：制备1-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((甲基硫基)甲基)吡咯烷-2-酮(化合物955)
将1-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-亚甲基吡咯烷-2-酮(400mg，1.46mmol)溶解于THF(6mL)。将溶解于水(1mL)的氢氧化钾(384mg，5.82mmol)添加到混合物，然后添加黄原酸S,S-二甲基酯(S,S-dimethyl carbonodithioate)(125mg，1.019mmol)。将混合物加热至回流并保持3小时，然后将其用水(20mL)稀释和用CH2Cl2(3x20mL)萃取。将合并的有机层干燥和浓缩，将粗混合物通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物，为白色固体(385mg，82％)。
实施例133：制备2-环丁叉乙酸甲酯
向250mL圆底烧瓶中添加2-(三苯基亚正磷基(phosphoranylidene))乙酸甲酯(12.04g，36mmol)和苯(90mL)。添加环丁酮(5.05g，72.0mmol)，将溶液加热至回流并保持2天。将反应冷却，添加己烷(70mL)。滤除白色沉淀物，将溶液浓缩并通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物，为无色油状物(3.22g，71％)：IR(薄膜)1714cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.60(t，J＝2.3Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.13(dddd，J＝9.0，4.5，2.2，1.1Hz，2H)，2.90-2.76(m，2H)，2.09(tt，J＝11.4，5.8Hz，2H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ167.92，166.95，111.93，50.79，33.71，32.32，17.62。
实施例134：制备2-环丁叉乙酸
向在RT搅拌的2-环丁叉乙酸甲酯(100mg，0.793mmol)在MeOH(1.00mL)中的溶液添加2N LiOH溶液(由氢氧化锂水合物(100mg，2.378mmol)和水(1mL)制备)。将混合物在25℃搅拌过夜，然后通过添加2N HCl进行处理，并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥，得到白色固体，将其通过硅胶色谱法(0-70％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为白色固体(20mg，23％)：IR(薄膜)2923，1647cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.89(s，1H)，5.60(dd，J＝4.3，2.1Hz，1H)，3.38-3.02(m，2H)，2.97-2.71(m，2H)，2.10(dq，J＝15.9，8.0Hz，2H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ172.35，171.33，112.13，34.10，32.58，17.56。
实施例135：制备3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酸
将3-巯基丙酸(3.2g，30.1mmol)溶解于MeOH(20mL)并在RT搅拌。将粉末状氢氧化钾(3.72g，66.3mmol)添加到溶液中，然后添加3-溴-1,1,1-三氟丙烷(6.14g，34.7mmol)。然后将溶液在65℃搅拌3h，然后用1N HCl淬灭直到溶液的pH为酸性。将混合物用CH2Cl2(3x30mL)萃取，将合并的有机相干燥，浓缩和通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为与一些白色悬浮物混合的无色油状物(5.5g，90％)：IR(薄膜)2936，1708cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.86-2.78(m，2H)，2.78-2.58(m，4H)，2.52-2.25(m，2H)；EIMSm/z 202。
实施例136：制备N-[3-氯-1-(3-吡啶基)吡唑-4-基]-3-[3-[[3-氯-1-(3-吡啶基)吡唑-4-基]-甲基-氨基]-3-氧代-丙基]硫烷基-N-乙基-2-甲基-丙酰胺(化合物790)
向N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-2-甲基-3-巯基丙酰胺(100mg，0.308mmol)和3-氯-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基丙酰胺(100mg，0.334mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加氢化钠(60％在油中的悬浮液，15mg，0.375mmol)。将混合物在室温搅拌18h，用水和CH2Cl2稀释。将有机相分离，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到橙色油状物。将该油状物通过用甲醇和二氯甲烷的混合物洗脱的色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(120mg，66％)。
实施例137：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((2-((3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(甲基)氨基)-2-氧代乙基)硫基)-N-乙基丙酰胺(化合物789)
向N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-巯基丙酰胺(100mg，0.322mmol)在DMSO(1mL)中的溶液添加氢化钠(60％在油中的悬浮液，15mg，0.375mmol)。添加新鲜制备的2-氯-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基乙酰胺(150mg，0.526mmol)，在偶尔打旋下使混合物静置1小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠和Et2O稀释。向有机相添加在MeOH中的氨(7M，1mL，1mmol)，然后添加Na2SO4。在静置10分钟之后，将混合物过滤并真空浓缩，得到橙色油状物。将油状物通过用甲醇和CH2Cl2的混合物洗脱的硅胶色谱法纯化，得到标题分子，为橙色油状物(120mg，66％)。
实施例138：制备((1R,4S)-4-((3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(甲基)氨基甲酰基)环戊-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯
将3-氯-N-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(200mg，0.96mmol)在THF(10mL)中的溶液冷却至-78℃。添加二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1mL，1.00mmol，1M在己烷中的溶液)，将溶液在-78℃搅拌15分钟。将3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸(1R,4S)-叔丁酯(201mg，0.96mmol)溶解于THF(3mL)的溶液在-78℃一次性添加到上述溶液中。在-78℃搅拌1小时之后，移走冷却浴，将反应升温至20℃。在搅拌另外5分钟之后，将乙酸(0.1mL)添加到溶液中。将反应混合物浓缩并通过利用己烷和乙酸乙酯的流动相的硅胶色谱法进行纯化，得到标题化合物，为白色固体(250mg，59％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.01-8.93(d，J＝2.8Hz，1H)，8.66-8.60(m，1H)，8.11-8.02(m，2H)，7.52-7.42(m，1H)，5.93-5.85(m，1H)，5.72-5.66(m，1H)，5.53-5.44(d，J＝9.5Hz，1H)，4.80-4.67(m，1H)，3.58-3.47(m，1H)，3.30-3.21(s，3H)，2.35-2.22(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)，1.51-1.34(s，9H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ175.26，155.23，148.70，140.31，140.00，135.61，135.18，130.99，126.34，125.92，125.78，124.12，79.04，55.69，47.33，37.49，35.55，28.45；ESIMS m/z 418[M+H]+，416([M-H]-)。
实施例139：制备(1S,4R)-4-氨基-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基环戊-2-烯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
向((1R,4S)-4-((3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(甲基)氨基甲酰基)环戊-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.31mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液添加三氟乙酸(4mL)。在偶尔打旋下将反应静置20分钟。将反应混合物在40℃在真空下浓缩，可以分离出标题化合物，为澄清油状物(130mg，94％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.02(dd，J＝2.7，0.7Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.54(dd，J＝5.0，1.4Hz，1H)，8.30(ddd，J＝8.4，2.7，1.4Hz，1H)，7.63(ddd，J＝8.4，5.0，0.7Hz，1H)，6.09(ddd，J＝5.6，2.7，1.0Hz，1H)，5.92(dt，J＝5.6，2.1Hz，1H)，4.16(d，J＝7.7Hz，1H)，3.80-3.72(m，1H)，2.98(s，3H)，2.29(dt，J＝14.3，7.9Hz，1H)，2.01(dt，J＝14.3，2.5Hz，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ179.16，163.52(q，J＝19Hz)，145.04，142.05，141.15，137.81，136.71，134.11，134.06，132.73，131.26，129.77，119.49(q，J＝289Hz)59.80，51.85，40.50，36.87；ESIMS m/z 318([M+H]+)。
实施例140：制备(1S,4R)-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基-4-(甲基磺酰氨基)环戊-2-烯甲酰胺(化合物Y2054)
向(1S,4R)-4-氨基-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基环戊-2-烯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(541mg，1.25mmol)溶解于CH2Cl2(15mL)的溶液添加三乙胺(0.380mg，3.76mmol)，然后添加甲磺酰氯(215mg，1.88mmol)。在搅拌24小时之后，将反应用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)稀释，将各相分离。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将所得残留物通过利用甲醇和CH2Cl2的硅胶色谱法纯化，可以分离出标题化合物，为白色泡沫状物(319mg，64％)。
实施例141：制备(1S,3R)-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基-3-(甲基磺酰氨基)环戊烷甲酰胺(化合物Y2092)
使(1R,4S)-4-氨基-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基环戊-2-烯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(60mg，0.15mmol)在甲醇(1.5mL)中的溶液通过装备有10％Pd/C芯筒(cartridge)(满的H2，25℃，1mL/min流动速率)的H-连续流氢化器。将所得溶液浓缩并通过利用甲醇和CH2Cl2作为流动相的硅胶色谱法纯化，得到标题化合物，为白色固体(16mg，24％)。
实施例142：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-N-乙基丙酰胺(化合物Y2178)
在环境温度和在N2下向N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-氰基-N-乙基丙酰胺(0.176g，0.579mmol)在甲苯(5.79mL)中的溶液添加叠氮基三甲基硅烷(0.154mL，1.159mmol)和二丁基氧化锡(0.014g，0.058mmol)。反应容器装配有冷凝器，将其加热至110℃。将反应在相同温度搅拌24h，在该时间点的UPLC-MS分析表明几乎完全转化为具有所需质量的产物。将反应冷却，在MeOH(20mL)中(缓慢)稀释，真空浓缩，得到深棕色油状物。将残留物吸收到硅藻土上，并通过反相快速色谱法(0至100％CH3CN/H2O)纯化，得到所需产物，为浅棕色玻璃状固体(49mg，24％)。
实施例143：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-((3,3,3-三氟-2-甲基丙基)硫基)丙酰胺(化合物919)
向N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-((2-(三氟甲基)烯丙基)硫基)丙酰胺(0.056g，0.134mmol)在DME(2.5mL)和水(0.5mL)中的溶液添加4-甲基苯磺酰肼(0.249g，1.337mmol)和乙酸钠(0.110g，1.337mmol)。将反应加热至90℃并搅拌1.5h。UPLC-MS分析表明～30％转化为具有所需质量的产物。将反应在90℃搅拌另外1.5h，在该时间点的UPLC-MS分析表明～75％转化为具有所需质量的产物。将反应冷却，添加另外5当量的酰肼和乙酸钠两者。将反应再次加热至90℃并搅拌另外2h。UPLC-MS表明仅剩余少量起始物质。因此，添加另外5当量的酰肼和乙酸钠两者。将反应在90℃搅拌另外3h。将反应冷却，在EtOAc(10mL)中稀释，和用水(2x 5mL)和盐水(1x 5mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色油状物。将粗残留物通过正相快速色谱法(0至100％EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到所需产物，为浅黄色油状物(46mg，79％)。
实施例144：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-2-(乙烯基硫基)丙酰胺(化合物787)
在N2下向干燥的圆底烧瓶中添加氢化钠(0.043g，1.063mmol，60％在矿物油中的分散体)和THF(2.126mL)，然后添加甲醇(0.086mL，2.126mmol)。将反应在环境温度搅拌，直到观察到不再形成气体(～45min)。然后将反应冷却至0℃，添加S-(1-((3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)硫代乙酸酯(0.150g，0.425mmol)在THF(2.126mL)中的溶液。将反应升温至环境温度并搅拌30min。将反应再次冷却至0℃，添加1-氟-2-碘乙烷(0.104mL，1.275mmol)在THF(2.126mL)中的溶液。将反应升温至环境温度并搅拌过夜。将反应在EtOAc(5mL)中稀释并用H2O(1mL)淬灭。将各层分离，将水层用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到棕色油状物。将粗残留物通过快速色谱法(25-80％EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物，为不透明油状物(29mg，20％)。
实施例145：制备(E)-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-((3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基)硫基)丙酰胺(化合物890)
在N2下向烘干的微波瓶中依次添加二噁烷(0.241mL)、Cu2O(3.45mg，0.024mmol)、KOH(0.0l54g，0.965mmol)、(E)-1-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯(0.563mL，4.83mmol)、和N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-巯基丙酰胺(0.150g，0.483mmol)。将反应加盖并在 Initiator微波反应器上在110℃放置3h，其中从容器侧面监测外部红外传感器温度。在该期间，反应混合物从粘稠的黄色混合物变为黑色混合物。将非均相的混合物冷却至室温并用EtOAc(20mL)稀释。使混合物过滤通过硅藻土垫(EtOAc洗涤)，将滤液真空浓缩，得到深棕色油状物。将粗残留物通过正相快速色谱法(0至100％EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到所需产物，为浅黄色油状物(71mg，35％)。参考文献：Kao，H.-L.；Lee，C.-F.Org.Lett.2011，13，5204–5207。
实施例146：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-(甲基磺酰氨基)丙酰胺(化合物Y2145)
在环境温度向N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基丙烯酰胺(0.538g，1.944mmol)在DMF(19.44mL)中的溶液添加K2CO3(0.672g，4.86mmol)和甲磺酰胺(0.277g，2.92mmol)。将反应装备回流冷凝器并加热至80℃。在搅拌1h之后，将反应冷却至环境温度并在EtOAc(50mL)和水(50mL)中稀释。将各层剧烈混合2min，然后分离。将水相用EtOAc(3x 50mL)萃取，将合并的有机萃取物用盐水(3x 100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到澄清油状物。将粗残留物通过正相快速色谱法(0至30％MeOH/EtOAc)纯化，得到所需产物，为透明半固体(524mg，69％)。
实施例147：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(N-(氰基甲基)甲基磺酰氨基)-N-甲基丙酰胺(化合物803)
在0℃向N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基-3-(甲基磺酰氨基)丙酰胺(0.085g，0.238mmol)在THF(2.376mL)中的溶液添加NaH(9.98mg，0.249mmol，60％在矿物油中的分散体)。将反应搅拌10min，这时添加2-溴乙腈(0.025mL，0.356mmol)。将反应升温至室温并搅拌1h。通过添加水(5mL)将反应淬灭，将其在EtOAc(10mL)中稀释。将各层分离，将水层用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗残留物通过快速色谱法(0至10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到所需产物，为浅黄色泡沫状物(86mg，87％)。
实施例148：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-((3,3,3-三氟丙基)氨基)丙酰胺
向微波瓶中依次添加MeOH(2.0mL)、3,3,3-三氟丙-1-胺(0.386g，3.42mmol)和3-氯-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基丙酰胺(0.107g，0.342mmol)。将反应加盖并在 Initiator微波反应器上在100℃放置3h，其中从容器侧面监测外部红外传感器温度。在冷却之后，将反应真空浓缩，并通过正相快速色谱法(0至15％MeOH/EtOAc)纯化，得到所需产物，为不透明粘性油状物(127mg，94％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.94(dd，J＝2.8，0.7Hz，1H)，8.63(dd，J＝4.7，1.5Hz，1H)，8.04(ddd，J＝8.3，2.7，1.4Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.46(ddd，J＝8.4，4.8，0.8Hz，1H)，3.71(q，J＝7.2Hz，2H)，2.93-2.80(m，4H)，2.35(t，J＝6.2Hz，2H)，2.28(ddt，J＝14.6，7.3，3.6Hz，2H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H)；19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-65.13；ESIMS m/z 390([M+H]+)。
N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-(甲基氨基)丙酰胺按照实施例148制备：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.01(d，J＝2.6Hz，1H)，8.61(dd，J＝4.8，1.4Hz，1H)，8.23(s,1H)，8.06(ddd，J＝8.3，2.7，1.4Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.3，4.8Hz，1H)，7.24(s，1H)，3.68(q，J＝7.2Hz，2H)，3.14(t，J＝6.1Hz，2H)，2.71–2.56(m，5H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ172.1，148.6，140.8，140.1，135.6，126.6，126.3，124.1，123.8，47.1，43.8，36.1，33.5，13.1；ESIMS m/z 308([M+H]+)。
N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-((4,4,4-三氟丁基)氨基)丙酰胺按照实施例148制备：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.04(d，J＝2.7Hz，1H)，8.61(dd，J＝4.7，1.5Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.08(ddd，J＝8.4，2.8，1.5Hz，1H)，7.45(ddd，J＝8.4，4.8，0.7Hz，1H)，3.69(q，J＝7.2Hz，2H)，3.18(t，J＝6.0Hz，2H)，3.02(t，J＝7.7Hz，3H)，2.75(t，J＝6.0Hz，2H)，2.25(tdt，J＝16.1，10.6，5.5Hz，2H)，2.14-1.98(m，2H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-66.03；ESIMS m/z 404([M+H]+)。
N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-(乙基氨基)丙酰胺按照实施例148制备：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.05(s，1H)，8.61(s，1H)，8.41(dd，J＝7.6，2.1Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.3，1.4Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.4，4.8Hz，1H)，3.83-3.59(m，2H)，3.21(t，J＝6.0Hz，2H)，3.14-2.97(m，2H)，2.86(s，2H)，1.52-1.32(m，3H)，1.23-1.06(m，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ170.7，148.5，140.5，140.0，135.6，128.1，126.4，124.0，122.4，44.0，43.3，43.3，30.1，12.8，11.4；ESIMS m/z 322([M+H]+)。
N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-(苯基氨基)丙酰胺按照实施例148制备：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.81(d，J＝2.7Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.8，1.4Hz，1H)，7.89(ddd，J＝8.3，2.7，1.5Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.42(ddd，J＝8.3，4.8，0.8Hz，1H)，7.17–7.05(m，2H)，6.64(tt，J＝7.3，1.1Hz，1H)，6.59–6.49(m，2H)，4.22(s，1H)，3.70(dt，J＝14.8，7.4Hz，2H)，3.48(t，J＝6.0Hz，2H)，2.45(t，J＝6.2Hz，2H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)；ESIMS m/z 370([M+H]+)。
实施例149：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-(N-(3,3,3-三氟丙基)甲基磺酰氨基)丙酰胺(化合物978)
在环境温度和在N2下向N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-((3,3,3-三氟丙基)氨基)丙酰胺(0.085g，0.218mmol)在CH2Cl2(2.181mL)中的溶液添加二异丙基乙胺(0.152mL，0.872mmol)和甲磺酰氯(0.025mL，0.327mmol)。将反应搅拌过夜，之后用CH2Cl2(5mL)和水(3mL)稀释反应。将各相混合，然后通过相分离器分离。将有机层真空浓缩，得到深橙色油状物。将粗产物通过正相快速色谱法(0至100％EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到所需产物，为浅黄色粘性油状物(78mg，73％)。
实施例150：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-(甲基(3,3,3-三氟丙基)氨基)丙酰胺(化合物Y2146)
在环境温度N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-(甲基氨基)丙酰胺(0.139g，0.452mmol)在DMF(4.52mL)中的溶液添加K2CO3(0.125g，0.903mmol)和3-溴-1,1,1-三氟丙烷(0.060mL，0.565mmol)。将反应装配冷凝器，加热至70℃，并搅拌过夜。UPLC-MS分析表明存在未反应的起始物质。因此，添加另外3当量的3-溴-1,1,1-三氟丙烷，将反应在70℃搅拌3h。UPLC-MS分析表明起始物质完全消耗且转化为具有所需质量的产物。将反应冷却，在EtOAc(20mL)中稀释，并过滤通过硅藻土垫。然后将滤液用半饱和盐水(3x 20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗残留物通过正相快速色谱法(0至15％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到所需产物，为澄清油状物(84mg，44％)。
实施例151：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-((3-氧代丁基)硫基)丙酰胺(化合物877)
在环境温度向丁-3-烯-2-酮(0.040mL，0.444mmol)在水(0.370mL)和二噁烷中(0.370mL)中的溶液添加N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-巯基丙酰胺(0.115g，0.370mmol)。将反应搅拌1h，这时将反应在CH2Cl2中稀释，将混合物剧烈搅拌1h。然后使混合物通过相分离器，剩余的水相用CH2Cl2(3x 5mL)洗涤。将合并的有机萃取物真空浓缩，得到所需产物，为橙色油状物，通过1H NMR和UPLC-MS分析确定其为分析纯(140mg，94％)。参考文献：Khatik，G.L.；Kumar，R.；Chakraborti，A.K.Org.Lett.2006，8，2433–2436。
实施例152：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((3,3-二氟丁基)硫基)-N-乙基丙酰胺(化合物889)
在0℃向N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-((3-氧代丁基)硫基)丙酰胺(0.184g，0.483mmol)在CH2Cl2(4.83mL)中的溶液中添加Deoxo-(0.534mL，2.90mmol)，然后添加EtOH(0.017mL，0.290mmol)。将反应在环境温度搅拌48h，在此期间溶液由浅黄色变为深棕色。将反应在CH2Cl2(10mL)中稀释，通过小心添加NaHCO3(aq)(5mL)将其淬灭。将各层分离，将水相用CH2Cl2(3x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗残留物通过正相快速色谱法(0至100％EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到所需产物，为浅黄色油状物(43mg，21％)。
实施例153：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((3,3-二氟丙基)硫基)-N-乙基丙酰胺(化合物927)
向N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((3,3-二甲氧基丙基)硫基)-N-乙基丙酰胺(0.307g，0.743mmol)在THF(7.43mL)中的溶液添加1.0M HCl水溶液(7.43mL，7.43mmol)。将反应在环境温度搅拌1h，在该时间点的TLC/UPLC-MS分析表明已经完全水解为所需醛产物。将混合物在EtOAc(20mL)和水(10mL)中稀释。将各层混合，分离，将水层用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用NaHCO3(1x 25mL)、水(1x 25mL)和盐水(1x25mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过从甲苯(3x 10mL)共沸蒸馏来干燥，然后放在N2下。向烧瓶中添加CH2Cl2(7.44mL)，将溶液冷却至0℃。添加Deoxo-(0.686mL，3.72mmol)和EtOH(4.34μl，0.074mmol)，将反应升温至环境温度。在18h之后，将反应在CH2Cl2(10mL)中稀释，通过小心添加NaHCO3(aq)(5mL)来淬灭。将各层分离，将水相用CH2Cl2(3x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗物料通过正相快速色谱法(0至100％EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到所需产物，为浅黄色油状物(151mg，50％)。
实施例154：制备1,1,1-三氟-3-碘-5-甲基己烷
向装备有磁力搅拌棒的微波瓶中添加水(5.94mL)、乙腈(5.94mL)、连二亚硫酸钠(0.569g，3.27mmol)、碳酸氢钠(0.499g，5.94mmol)、和4-甲基戊-1-烯(0.379mL，2.97mmol)。用微波盖将容器密封(压接(crimped))，将其冷却至-78℃，在真空管道下抽气。接着，使三氟碘甲烷(0.873g，4.46mmol)(近似)冷凝进反应容器。在升温至环境温度之后，将反应搅拌2.5h。在移走盖子之前，用针状物使反应排气，观察到形成显著的气体。然后将反应在水(5mL)中稀释，将混合物用Et2O(3x 20mL)萃取，将合并的萃取物用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到澄清油状物(740mg，80％)。粗产物1H NMR分析表明所需产物为～90％纯度。因此，产物可无需进一步纯化而用于之后的反应：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.25-4.06(m，1H)，2.94(dqd，J＝15.5，10.6，6.1Hz，1H)，2.77(dqd，J＝15.5，10.0，7.5Hz，1H)，1.92-1.74(m，2H)，1.45-1.28(m，1H)，0.98(d，J＝6.5Hz，3H)，0.87(d，J＝6.5Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-63.63。参考文献：Ignatowska，J.；Dmowski，W.J.Fluor.Chem.，2007，128，997–1006。
(4,4,4-三氟-2-碘丁基)苯按照实施例154中制备：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.27(m，3H)，7.23-7.16(m，2H)，4.33(dq，J＝8.2，6.7Hz，1H)，3.31-3.15(m，2H)，2.96-2.72(m，2H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-63.63；EIMS m/z 314。
1-(4,4,4-三氟-2-碘丁基)-1H-咪唑按照实施例154中制备：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(t，J＝1.1Hz，1H)，7.12(t，J＝1.1Hz，1H)，7.00(t，J＝1.4Hz，1H)，4.46-4.31(m，3H)，2.88-2.66(m，2H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-63.57；EIMS m/z 304。
1,1,1-三氟-3-碘戊烷按照实施例154中制备：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.20(tdd，J＝7.9，6.2，4.4Hz，1H)，3.01-2.84(m，1H)，2.84-2.69(m，1H)，1.84-1.74(m，2H)，1.06(t，J＝7.1Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-64.06；EIMS m/z 252。
实施例155：制备S-(1,1,1-三氟-5-甲基己-3-基)苯甲酸甲硫醇酯(benzothioate)
在环境温度向1,1,1-三氟-3-碘-5-甲基己烷(0.047g，0.168mmol)在DMF(1.678mL)中的溶液添加苯甲酸甲硫醇钾(0.035g，0.201mmol)。将反应搅拌18h，这时将反应在水(3mL)和EtOAc(5mL)中稀释。将各层混合，然后分离。将水层用EtOAc(3x 5mL)萃取，将合并的有机萃取物用水(1x 10mL)和半饱和盐水(2x 10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过快速色谱法(0至30％EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物，为澄清油状物(37mg，68％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99-7.92(m，2H)，7.62-7.55(m，1H)，7.50-7.41(m，2H)，4.10-3.95(m，1H)，2.73-2.56(m，1H)，2.56-2.40(m，1H)，1.94-1.73(m，1H)，1.73-1.61(m，2H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.5Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-62.89。
S-(4,4,4-三氟-1-苯基丁-2-基)苯甲酸甲硫醇酯按照实施例155中制备：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97-7.89(m，2H)，7.58(ddt，J＝7.9，6.9，1.3Hz，1H)，7.49-7.41(m，2H)，7.39-7.26(m，5H)，4.29-4.15(m，1H)，3.11(d，J＝7.2Hz，2H)，2.54(qd，J＝10.6，6.6Hz，2H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-62.86；EIMS m/z 324。
S-(4,4,4-三氟-1-(1H-咪唑-1-基)丁-2-基)苯甲酸甲硫醇酯按照实施例155中制备：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98-7.89(m，2H)，7.68-7.60(m，1H)，7.56(t，J＝1.1Hz，1H)，7.53-7.45(m，2H)，7.11(t，J＝1.1Hz，1H)，7.05(t，J＝1.3Hz，1H)，4.42-4.18(m，3H)，2.64-2.39(m，2H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-62.98；EIMS m/z 314。
S-(1,1,1-三氟戊-3-基)苯甲酸甲硫醇酯按照实施例155中制备：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02-7.91(m，2H)，7.64-7.55(m，1H)，7.51-7.40(m，2H)，4.06-3.90(m，1H)，2.70-2.41(m，2H)，2.02-1.86(m，1H)，1.86-1.71(m，1H)，1.05(t，J＝7.3Hz，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-63.32；EIMS m/z 262。
实施例156：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-((1,1,1-三氟-5-甲基己-3-基)硫基)丙酰胺(化合物1053)
在环境温度和在N2下向NaH(60％在矿物油中，0.012g，0.300mmol)在THF(2.86mL)中的悬浮液添加MeOH(0.058mL，1.429mmol)。反应变为均相，观察到形成气体。在搅拌30min之后，将反应冷却至0℃，缓慢添加S-(1,1,1-三氟-5-甲基己-3-基)苯甲酸甲硫醇酯(0.083g，0.286mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应升温至环境温度，搅拌45min，然后返回至0℃。向反应中添加3-氯-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基丙酰胺(0.090g，0.286mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应升温至环境温度并搅拌18h。将反应在EtOAc(20mL)和水(10mL)中稀释。将各层混合，然后分离。将水层用EtOAc(3x 20mL)萃取，将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗残留物通过正相快速色谱法(0至100％EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到所需产物，为浅黄色油状物(63mg，45％)。
实施例157：制备叔丁基(2-(2,2-二氟环丙基)乙氧基)二苯基硅烷
在N2下向装配有回流冷凝器和添加漏斗的烘干的3-颈圆底烧瓶中添加(丁-3-烯-1-基氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(3.6g，11.59mmol)和氟化钠(7.30mg，0.174mmol)(对于起始烯烃的制备，参见：Waser，J.；Gaspar，B.；Nambu，H.；Carreira，E.M.J.Am.Chem.Soc.2006，128，11693–11712)。向关闭的添加漏斗添加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸三甲基甲硅烷基酯(trimethylsilyl 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonyl)acetate)(4.57mL，23.19mmol)。将反应容器及其内容物加热至120℃，然后打开添加漏斗，从而使得历时1h添加磺酰氟。一旦完成添加，则使反应在120℃继续搅拌30min。将反应冷却至环境温度，在CH2Cl2(50mL)中稀释，并用NaHCO3(aq)(2x 50mL)洗涤。将有机相分离，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到棕色油状物。粗残留物经正相快速色谱法(0至15％CH2Cl2/己烷)纯化，得到所需产物，为澄清油状物(3.07g，73％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72-7.63(m，4H)，7.49-7.34(m，6H)，3.73(t，J＝6.0Hz，2H)，1.88-1.73(m，1H)，1.73-1.55(m，2H)，1.42-1.27(m，1H)，1.06(s，9H)，0.94-0.81(m，1H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-128.54(d，J＝156.2Hz)，-143.96(d，J＝155.5Hz)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ135.5，133.7(d，J＝3.7Hz)，129.6，127.7，114.5，62.8，30.0(d，J＝3.5Hz)，26.8，19.9(t，J＝10.9Hz)，19.2，15.9(t，J＝11.0Hz)。
实施例158：制备4-甲基苯磺酸2-(2,2-二氟环丙基)乙基酯
在0℃向叔丁基(2-(2,2-二氟环丙基)乙氧基)二苯基硅烷(0.386g，1.071mmol)在THF(10.71mL)中的溶液添加TBAF(3.21mL，3.21mmol)在THF中的1.0M溶液。将反应升温至环境温度并搅拌3h。通过添加NH4Cl(aq)(1mL)使反应淬灭，使混合物在水(15mL)和EtOAc(15mL)之间进行分配。将各层充分混合，然后分离。将水层用EtOAc(3x 20mL)萃取，将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。然后使粗残留物被吸收进CH2Cl2(7.15mL)。然后向溶液中添加吡啶(0.434mL，5.36mmol)和对甲苯磺酰氯(0.614g，3.22mmol)。将反应在环境温度搅拌48h，这时将反应在CH2Cl2(50mL)和水(25mL)之间进行分配。将各层分离，将有机层用1N HCl(aq)(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。然后将有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过正相快速色谱法(0至50％EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物，为澄清油状物(142mg，46％，2步)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89-7.71(m，2H)，7.42-7.29(m，2H)，4.20-3.96(m，2H)，2.46(s，3H)，1.92-1.81(m，1H)，1.81-1.69(m，1H)，1.63-1.48(m，1H)，1.39(dddd，J＝12.2，11.2，7.7，4.3Hz，1H)，0.93(dtd，J＝13.0，7.6，3.5Hz，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ145.0，132.9，129.9，127.9，113.5(t，J＝282.4Hz)，69.0(d，J＝2.2Hz)，26.6(d，J＝4.3Hz)，21.7，18.9(t，J＝11.1Hz)，15.9(t，J＝11.0Hz)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-129.09(d，J＝157.8Hz)，-144.18(d，J＝158.1Hz)。
实施例159：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基丙烯酰胺(化合物Y2098)
在0℃向3-氯-N-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(0.526g，2.52mmol)在1,2-二氯乙烷(25.2mL)中的溶液添加二异丙基乙胺(0.484mL，2.77mmol)和丙烯酰氯(0.205mL，2.52mmol)。将反应升温至环境温度并搅拌1h。通过添加NaHCO3(aq)将反应淬灭并将其用CH2Cl2稀释。将各层分离，将水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过快速色谱法(0至10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到所需产物，为橙色固体(634mg，91％)。
实施例160：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酰胺(化合物653)
在0℃和在N2下向3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(10g，44.9mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液依次添加吡啶(5.45mL，67.4mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(2.74g，22.45mmol)、和3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酰氯(9.91g，44.9mmol)。将反应升温至环境温度并搅拌1h。将反应倒入水(100mL)中，将所得混合物搅拌5min。将混合物转移至分液漏斗，将各层分离。将水相用CH2Cl2(3x 50mL)萃取，将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过正相快速色谱法(0至100％EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到所需产物，为浅黄色固体(17.21g，89％)。
实施例161：制备N-(1-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代噁唑烷-3-硫代甲酰胺(carbothiamide)(化合物Y2032)
历时15分钟经注射器向1-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺(0.10g，0.52mmol)和三乙胺(0.24mL，1.71mmol)在干燥THF(0.52mL)中的溶液添加二硫化碳(0.03mL，0.52mmol)。在搅拌1小时之后，将混合物在冰浴中冷却，一次性添加4-甲基苯-1-磺酰氯(0.11g，0.57mmol)，在0℃搅拌5分钟，然后升温至25℃并搅拌1小时。将反应混合物用1N HCl淬灭，用乙醚萃取。将醚层合并，用水和半饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干燥，得到所需异硫氰酸酯(0.12g，98％)。向噁唑烷-2-酮(0.05g，0.61mmol)溶解于干燥DMF(2.05mL)的溶液中一次性添加氢化钠(0.03g，0.61mmol，60％在矿物油中的分散体)，将悬浮液搅拌20分钟。将反应混合物冷却至0℃，以最少量的干燥DMF一次性添加3-氟-5-(4-异硫氰酸根合-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶(0.12g，0.51mmol)并搅拌20分钟。添加水和乙酸乙酯，将所得两相混合物分离，用乙酸乙酯萃取水层一次。将合并的有机萃取物用1:1己烷/水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干燥。粗产物通过用0-75％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱法纯化，得到所需产物，为白色固体(0.03g，18％)。
实施例162：制备3-(4-异硫氰酸根合-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶
历时15分钟经注射器向3-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(0.50g，2.87mmol)和三乙胺(1.3mL，1.71mmol)在干燥THF(2.8mL)中的溶液添加二硫化碳(0.17mL，2.87mmol)。在搅拌1小时之后，将混合物在冰浴中冷却，一次性添加4-甲基苯-1-磺酰氯(0.60g，0.3.16mmol)，在0℃搅拌5分钟，然后升温至25℃并搅拌1小时。将反应混合物用1NHCl淬灭和用乙醚萃取。将醚层合并，用水和半饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干燥。粗物料通过用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱法纯化，得到所需产物，为淡黄色固体(0.48g，78％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.89(d，J＝2.6Hz，1H)，8.56(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，7.96(ddd，J＝8.3，2.7，1.5Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.40(ddd，J＝8.3，4.8，0.7Hz，1H)，2.40(s，3H)；ESIMS m/z 218([M+H]+)。
实施例163：制备N-(3-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-氧代噁唑烷-3-硫代甲酰胺(化合物Y2034)
向噁唑烷-2-酮(0.06g，0.66mmol)溶解于干燥DMF(2.2mL)中的溶液一次性添加氢化钠(0.03g，0.67mmol，60％在矿物油中的分散体)，将悬浮液搅拌20分钟。将反应混合物冷却至0℃，以最少量的干燥DMF一次性添加3-(4-异硫氰酸根合-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶(0.12g，0.56mmol)并搅拌20分钟。添加水和乙酸乙酯，分离所得两相混合物，用乙酸乙酯萃取水层一次。将合并的有机萃取物用1:1己烷/水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干燥。粗产物通过用0-75％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱法纯化，得到所需产物，为白色固体(0.07g，41％)。
实施例164：制备N-(3-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2-氧代噁唑烷-3-甲酰亚氨基硫代酸甲酯(methyl N-(3-methyl-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-2-oxooxazolidine-3-carbimidothioate)(化合物Y2035)
一次性向噁唑烷-2-酮(0.05g，0.66mmol)溶解于干燥DMF(2.22mL)中的溶液添加氢化钠(0.03g，0.66mmol，60％在矿物油中的分散体)，将悬浮液搅拌20分钟。将反应混合物冷却至0℃，以最少量的干燥DMF一次性添加3-(4-异硫氰酸根合-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶(0.12g，0.55mmol)，搅拌20分钟。添加碘甲烷(0.04mL，0.66mmol)，通过TLC监测反应。添加氯化铵水溶液和50％乙酸乙酯/己烷，将所得两相混合物分离，有机萃取物用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，浓缩至干燥。粗产物通过用0-10％甲醇/CH2Cl2洗脱的硅胶色谱法纯化，得到所需产物，为淡黄色固体(0.14g，82％)。
实施例165：制备N-乙酰基-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酰胺(化合物Y2060)
向N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酰胺(0.15g，0.57mmol)在二氯乙烷(2.5mL)中的溶液添加二异丙基乙胺(0.12mL，0.68mmol)，然后添加乙酰氯(0.54g，0.68mmol)，将反应在室温搅拌过夜。添加饱和NaHCO3水溶液，将混合物用CH2Cl2萃取。将合并的有机相浓缩至干燥并通过用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱法纯化，得到所需产物，为白色固体(10mg，6％)。
实施例166：制备(3-氯-5-(甲基硫基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(乙基)硫代氨基甲酸S-甲酯(化合物Y2076)
向THF(1.35mL)和二异丙基乙胺(0.07mL，0.40mmol)的溶液中添加2.5M正丁基锂(0.16mL，0.40mmol)，将反应搅拌30分钟。将反应进一步冷却至-78℃，向其中以最少量干燥THF逐滴添加(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(乙基)硫代氨基甲酸S-甲基酯(0.10g，0.33mmol)，搅拌45分钟。然后向其中添加1,2-二甲基二硫烷(0.04g，0.37mmol)，将反应搅拌另外20分钟。将反应倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层合并，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干燥。粗产物通过用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱法纯化，得到所需产物，为澄清油状物(53mg，46％)。
实施例167：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-(3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酰胺(化合物653)
向溶解于干燥THF(1.07mL)并在冰浴中冷却的N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-巯基丙酰胺(0.10g，0.32mmol)的溶液一次性添加氢化钠(0.02g，0.34mmol，60％在矿物油中的分散体)，将反应搅拌10分钟。向其中以最少量的干燥DMF一次性添加3-溴-1,1,1-三氟丙烷(0.06g，0.35mmol)，将反应在室温搅拌2小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层合并，浓缩至干燥。粗产物通过用0-75％乙酸乙酯己烷洗脱的硅胶色谱法纯化，得到所需产物，为澄清油状物(83mg，63％)。
实施例168：制备(2-((3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(乙基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(0.40g，1.79mmol)在二氯乙烷(3.59mL)中的溶液添加2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙酸(0.37g，1.97mmol)、4-N,N-二甲基氨基吡啶(0.24g，1.97mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.51g，2.69mmol)，将反应在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干燥，粗产物通过用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱法纯化，得到所需产物，为白色半固体(0.61g，87％)：IR(薄膜)1673cm-1；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(d，J＝2.4Hz，1H)，8.63(dd，J＝5.3Hz，1H)，8.11-7.86(m，2H)，7.51-7.36(m，1H)，3.92-3.57(m，4H)，2.96-2.81(m，3H)，1.50-1.37(s，9H)，1.20-1.11(m，3H)；ESIMS m/z 394([M+H]+)。
以下分子根据实施例168中公开的过程制备：
(2-((3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(甲基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.95(d，J＝2.5Hz，1H)，8.62(d，J＝4.8Hz，1H)，8.14-7.84(m，2H)，7.59-7.35(m，1H)，3.85(d，J＝25.9Hz，2H)，3.31-3.15(m，3H)，2.99-2.81(m，3H)，1.53-1.31(s，9H)。
(2-((3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(环丙基甲基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯：IR(薄膜)1675cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.95(bs，1H)，8.63(dd，J＝5.1Hz，1H)，8.17-7.88(m，2H)，7.54-7.36(m，1H)，3.99-3.41(m，4H)，2.97-2.82(m，3H)，1.44(s，9H)，1.12-0.83(m，1H)，0.59-0.39(m，2H)，0.28-0.08(m，2H)；ESIMS m/z 420([M+H]+)。
实施例169：制备N-(3-氯-1-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-2-(甲基氨基)乙酰胺
向(2-((3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(乙基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.57g，1.44mmol)在CH2Cl2(1.44mL)中的溶液添加三氟乙酸(1.44mL)，将反应在室温搅拌1小时。添加甲苯，将反应浓缩至几近干燥。将混合物倒入包含饱和NaHCO3水溶液的分液漏斗中并用CH2Cl2萃取。将CH2Cl2层合并，浓缩至干燥。粗产物通过用0-15％甲醇/CH2Cl2洗脱的硅胶色谱法纯化，得到所需产物，为黄色油状物(0.31g，73％)：IR(薄膜)1666cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98(d，J＝2.6Hz，1H)，8.63(dd，J＝4.7，1.3Hz，1H)，8.06(m，2H)，7.47(dd，J＝8.3，4.8Hz，1H)，3.72(q，J＝7.1Hz，2H)，3.30(s，2H)，2.48(s，3H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)；ESIMSm/z 294([M+H]+)。
以下化合物根据实施例169中公开的过程制备：
N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基-2-(甲基氨基)乙酰胺：IR(薄膜)1666cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(d，J＝2.6Hz，1H)，8.64(dd，J＝4.8，1.3Hz，1H)，8.11-7.94(m，2H)，7.47(dd，J＝8.4，4.4Hz，1H)，3.30(s，2H)，3.27(s，3H)，2.47(s，3H)；ESIMS m/z 280([M+H]+)。
N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(环丙基甲基)-2-(甲基氨基)乙酰胺：IR(薄膜)1667cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98(d，J＝2.6Hz，1H)，8.63(dd，J＝4.7，1.3Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.06(ddd，J＝8.3，2.7，1.4Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.3，4.8Hz，1H)，3.53(bs，2H)，3.27(bs，2H)，2.49(s，3H)，1.02–0.91(m，1H)，0.55–0.44(m，2H)，0.22–0.15(m，2H)；ESIMS m/z 320([M+H]+)。
实施例170：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-2-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)乙酰胺(化合物800)
向N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-2-(甲基氨基)乙酰胺(0.10g，0.34mmol)在CH2Cl2(0.68mL)中的溶液添加甲磺酰氯(0.06g，0.51mmol)，然后添加二异丙基乙胺(0.12mL，0.68mmol)，将反应在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中并用CH2Cl2萃取。将CH2Cl2层合并，浓缩至干燥。粗产物通过用50-100％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱法纯化，得到所需产物，为白色半固体(81mg，64％)。
实施例171：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-((3,3,3-三氟丙基)亚硫酰基)丙酰胺(化合物861)
方法A：向N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酰胺(0.17g，0.43mmol)在冰乙酸(4.35mL)中的溶液添加过硼酸钠四水合物(0.07g，0.45mmol)，将混合物在55℃加热1小时。将反应混合物小心倒入包含饱和NaHCO3水溶液的分液漏斗中，导致气体形成。当不再形成气体时，添加乙酸乙酯，将层分离。将水层用乙酸乙酯萃取两次，将有机层合并，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗物料通过用0-5％甲醇/CH2Cl2洗脱的硅胶色谱法纯化，得到所需产物，为深色油状物(60mg，33％)。
方法B：向N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酰胺(500mg，1.229mmol)在六氟异丙醇(5mL)中的在室温搅拌的溶液添加30％过氧化氢(523mg，4.92mmol)。将溶液在室温搅拌15min。用饱和亚硫酸钠溶液将其淬灭，并用CH2Cl2萃取。硅胶色谱法(0-10％MeOH/CH2Cl2)，得到标题化合物，为白色半固体(495mg，95％)。
实施例172：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-2-(甲基氨基)丙酰胺
将2-氯-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基丙酰胺(0.51g，1.62mmol)和甲胺(4.05mL，32.6mmol，33％在乙醇中)在25mL瓶中在100℃放置45分钟，该瓶位于 Initiator微波反应器上，其中从容器侧面监测外部红外传感器温度。将反应浓缩至干燥并通过硅胶色谱法(0-10％甲醇/CH2Cl2)纯化，得到所需产物，为黄色油状物(0.21g，43％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(d，J＝2.6Hz，1H)，8.64(dd，J＝4.7，1.3Hz，1H)，8.06(ddd，J＝8.3，2.7，1.4Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.47(dd，J＝8.3，4.8Hz，1H)，3.93-3.57(m，2H)，3.25-3.11(m，1H)，2.34(s，3H)，1.21-1.17(m，6H)。
以下化合物根据实施例172中公开的过程制备：
N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-(甲基氨基)丙酰胺
1H NMR(400MHz，丙酮)δ9.12(dd，J＝6.7，2.6Hz，1H)，8.90(s，1H)，8.58(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.25(m，1H)，7.56(m，1H)，3.67(q，J＝7.1Hz，2H)，3.01(t，J＝6.5Hz，2H)，2.66(t，J＝6.4Hz，2H)，2.50(s，3H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)；LC/MS(ESI)m/z 308.4([M+H]+)；IR(KBr薄膜)3055，2971，2773，1656cm-1。
实施例173：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰胺(化合物Y2195)
在0℃向2-甲氧基乙醇(0.07mL，0.87mmol)在THF(4mL)中的搅拌的溶液添加氢化钠(0.032g，0.80mmol，60％在油中的悬浮液)，在搅拌10min之后，一次性添加2-氯-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基乙酰胺(0.2g，0.7mmol)。将反应搅拌20分钟，然后将反应容器从冰浴取出，使其升温至室温，将其搅拌过夜(约16h)，在该点通过TLC监测认为反应完全。将反应混合物用水和乙酸乙酯稀释，分离各层。水层用乙酸乙酯萃取一次。将合并的有机层用MgSO4干燥，在减压下浓缩，通过快速色谱法(SiO2，100-200目；用0至20％甲醇在CH2Cl2中的洗脱液洗脱)纯化，得到标题化合物，为褐色固体(0.045g，20％)。
实施例174：制备N-((3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-N-乙基三甲基乙酰胺(化合物Y2082)
在-78℃向1-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-乙基-1-甲基脲(0.075g，0.268mmol)在THF(2.68mL)中的溶液加入1M二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(LiHMDS)(0.282mL，0.282mmol)在甲苯中的溶液。将反应在-78℃搅拌15min，添加新戊酰氯(0.036mL，0.295mmol)，将反应在-78C搅拌10min和在室温搅拌30min。添加盐水，将反应用EtOAc萃取。将合并的有机相浓缩并通过快速色谱法(0-15％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(54mg，55％)：IR(薄膜)2969，1681cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.93(d，J＝2.5Hz，1H)，8.61(dd，J＝4.7，1.3Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.00(ddd，J＝8.3，2.6，1.4Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.3，4.7Hz，1H)，3.58(q，J＝7.0Hz，2H)，3.35(s，3H)，1.25-1.13(m，12H)；ESIMS m/z 365([M+H]+)。
实施例175：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(甲基硫基)丙脒(化合物706)
向3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(0.058g，0.297mmol)在EtOH(0.992mL)中的溶液添加3-(甲基硫基)丙酰亚氨基硫代酸萘-2-基甲基酯氢溴酸盐(naphthalen-2-ylmethyl 3-(methylthio)propanimidothioate hydrobromide)(0.106g，0.297mmol)。将反应在0℃搅拌1小时。减压移除溶剂，添加水和Et2O。将各相分离，将水相浓缩，得到粗混合物。将残留物溶解于MeOH(1mL)，添加MP-碳酸盐(0.281g，0.892mmol)。将反应在室温搅拌1小时。将反应过滤，浓缩并通过快速色谱法(0-15％MeOH/己烷)纯化，得到标题化合物，为淡棕色固体(32mg，31％)：mp 137℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.86(d，J＝2.6Hz，1H)，8.49(dd，J＝4.8，1.2Hz，1H)，7.95(ddd，J＝8.3，2.5，1.3Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.37(dd，J＝8.3，4.8Hz，1H)，5.29(br s，2H)，3.02-2.73(m，2H)，2.64(t，J＝7.1Hz，2H)，2.18(s，3H)；ESIMSm/z 297([M+H]+)。
实施例176：制备3-(甲基硫基)丙酰亚氨基硫代酸萘-2-基甲基酯氢溴酸盐
向3-(甲基硫基)硫代丙酰胺(0.062g，0.458mmol)在CHCl3(1.146mL)中的溶液添加2-(溴甲基)萘(0.101g，0.458mmol)。将混合物加热回流1.5小时。将反应冷却至室温，添加Et2O，形成沉淀物。在减压下移除溶剂。添加Et2O，然后倾析。将残留的固体在减压下干燥，得到标题化合物，为淡黄色固体(109mg，67％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.78(br s，1H)，8.00(s，1H)，7.98-7.85(m，3H)，7.59-7.49(m，3H)，4.74(s，2H)，3.10(t，J＝7.1Hz，2H)，2.84(t，J＝7.2Hz，2H)，2.08(s，3H)。参考文献：Shearer，B.G.et al.Tetrahedron Letters1997，38，179-182。
N-甲基-3-(甲基硫基)丙酰亚氨基硫代酸萘-2-基甲基酯氢溴酸盐根据实施例176中公开的过程制备并分离为灰白色半固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08(s，1H)，8.02–7.93(m，3H)，7.63–7.56(m，3H)，5.02(s，2H)，3.40–3.32(m，2H)，3.21(s，3H)，2.89–2.83(m，2H)，2.13(s，3H)；ESIMS m/z 290([M+H]+)。
N-甲基乙酰亚氨基硫代酸萘-2-基甲基酯氢溴酸盐(Naphthalen-2-ylmethyl N-methylethanimidothioate hydrobromide)根据实施例176中公开的过程制备并分离为白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02(s，1H)，8.01–7.92(m，3H)，7.61–7.53(m，3H)，4.93(s，2H)，3.15(d，J＝1.1Hz，3H)，2.81(d，J＝1.1Hz，3H)；ESIMS m/z 230([M+H]+)。
乙酰亚氨基硫代酸萘-2-基甲基酯氢溴酸盐按照Shearer，B.G.etal.Tetrahedron Letters 1997，38，179-182中所述制备。
环丙烷脒基硫代甲酸萘-2-基甲基酯氢溴酸盐根据实施例176中公开的过程制备并分离为黄色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.58(s，1H)，8.01(s，1H)，7.99–7.88(m，3H)，7.59–7.51(m，3H)，4.77(s，2H)，2.42–2.29(m，1H)，1.46–1.37(m，2H)，1.36–1.29(m，2H)；ESIMS m/z 242([M+H]+)。
实施例177：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N'-乙基-N-甲基脒基硫代甲酸乙酯(ethyl N-(3-chloro-1-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-N'-ethyl-N-methylcarbamimidothi oate)(化合物Y2049)
向微波小瓶中1-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-乙基-1-甲基硫基脲(0.085g，0.287mmol)在乙醇(1.916mL)中的溶液添加碘乙烷(0.028mL，0.345mmol)。将反应在微波(CEM )中在80℃加热6小时，其中从容器底部监测外部红外传感器温度。将反应浓缩，并通过快速色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(56mg，57％)：IR(薄膜)3050，2931，1583cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.05(d，J＝2.6Hz，1H)，8.91(s，1H)，8.59-8.48(m，1H)，8.13-8.04(m，1H)，7.40(dd，J＝8.4，4.8Hz，1H)，3.81(q，J＝7.2Hz，2H)，3.73(s，3H)，2.95(q，J＝14.1，7.0Hz，2H)，1.44-1.28(m，6H)；ESIMS m/z325([M+H]+)。
实施例178：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-(N-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)氨磺酰基)丙酰胺(化合物965)
在0℃历时3min向N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-巯基丙酰胺(200mg，0.64mmol)、四丁基氯化铵(715mg，2.57mmol)和水(29mg，1.61mmol)在乙腈(30mL)中的搅拌溶液按份添加1-氯吡咯烷-2,5-二酮(258mg，1.93mmol)。在搅拌1小时之后，添加3,3,3-三氟-N-甲基丙-1-胺(82mg，0.64mmol)，将反应在室温搅拌另外14小时。将混合物过滤并真空浓缩，得到棕色残留物。在用CH2Cl2和甲醇洗脱的硅胶上对该残留物的纯化得到标题化合物，为灰白色胶状物(71mg，22％)。
实施例179：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((1-氯-2,2,2-三氟乙基)硫基)-N-乙基丙酰胺(化合物859)
在40℃向N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-巯基丙酰胺(0.100g，0.322mmol)、连二亚硫酸钠(0.070g，0.338mmol)和碳酸氢钠(0.028g，0.338mmol)在DMSO(3.22mL)中的悬浮液逐滴添加2-溴-2-氯-1,1,1-三氟乙烷(0.079g，0.402mmol)。将反应在相同温度搅拌3h，然后冷却反应，将其倒入水(10mL)中并用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(2x 50mL)和半饱和盐水(3x 50mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过正相快速色谱法(0至100％EtOAc/CH2Cl2)纯化粗残留物，得到所需产物，为澄清粘性油状物(111mg，77％)。(参考文献：Pustovit，et al.，Synthesis，2010，7，1159-1165)。
实施例180：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-((3-(荚基氨基)-3-氧代丙基)硫基)丙酰胺(化合物1024)
向N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-巯基丙酰胺(0.20g，0.64mmol)在乙腈(2.1mL)中的搅拌的溶液添加3-溴-N-荚基丙酰胺(0.17g，0.64mmol)和碳酸铯(0.23g，0.70mmol)，将反应在室温搅拌过夜。将反应物直接倒在硅藻土上，并在真空烘箱中在25℃放置过夜。粗产物通过用0-75％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱法纯化，得到所需产物，为白色半固体(226mg，53％)。
实施例181：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-((3,3,3-三氟丙基)亚硫酰基)丙酰胺的两种对映异构体(化合物1028和1029)
标题分子的两种对映异构体通过手性HPLC使用RegisCellTM半制备柱(25cm x10.0mm，5微米)使用0.1％TFA在己烷和异丙醇中的溶液作为流动相(在15分钟内保持15至30％梯度IPA/己烷，然后保持20分钟)以15mL/min的流动速率在环境温度分离。在这些条件下，在6.0分钟的保留时间收集化合物1028，其具有的旋光度为[α]D 30＝+25.9(c 0.27％，在CDCl3中)。在7.5分钟的保留时间收集化合物1029，其具有的旋光度为[α]D 30＝-27.4(c0.27％，在CDCl3中)。这些分子的表征数据列于表2。
实施例182：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4,4,4-三氟-N-甲基-3-(甲基磺酰基)丁酰胺(化合物714)
向20mL瓶中添加N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4,4,4-三氟-N-甲基-3-(甲基亚硫酰基)丁酰胺(130mg，0.329mmol)和DCM(3mL)。添加m-CPBA(83mg，0.362mmol)，将溶液在室温搅拌3小时。通过添加亚硫酸钠溶液淬灭反应，用DCM萃取并浓缩。用硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)的纯化得到N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4,4,4-三氟-N-甲基-3-(甲基磺酰基)丁酰胺，为白色固体(25mg，18％)。
实施例183：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-2-甲基-3-(甲基亚硫酰基)丙酰胺的对映异构体(化合物804-807)
将标题化合物的四种立体异构体通过手性HPLC使用Chiralpak IC柱(30x 250mm)使用0.2％TFA和0.2％异丙胺在己烷和异丙醇中的溶液作为流动相(25％IPA在己烷中)在环境温度分离。在这些条件下，在8.4分钟的保留时间收集化合物804，其具有的旋光度为[α]D 30＝-43.8(c 0.5％，在CDCl3中)。在11.9分钟的保留时间收集化合物805，其具有的旋光度为[α]D 30＝+48.2(c0.5％，在CDCl3中)。在16.4分钟的保留时间收集化合物806，其具有的旋光度为[α]D 30＝+113.4(c 0.5％，在CDCl3中)。在20.6分钟的保留时间收集化合物807，其具有的旋光度为[α]D 30＝-93.0(c 0.5％，在CDCl3中)。这些分子的表征数据列于表2。
实施例184：制备3-((3，3，3-三氟丙基)硫基)丙酰氯
向装备有磁力搅拌器、氮气入口、回流冷凝器、和温度计的干燥的5L圆底烧瓶装入3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酸(188g，883mmol)在二氯甲烷(3L)中的溶液。然后历时50分钟逐滴添加亚硫酰氯(525g，321mL，4.42mol)。将反应混合物加热至回流(36℃)并保持2小时，然后冷却至环境温度。在真空下在旋转蒸发仪上进行浓缩，然后蒸馏(40托，从123-127℃收集产物)，得到标题化合物，为澄清无色液体(177.3g，86％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.20(t，J＝7.1Hz，2H)，2.86(t，J＝7.1Hz，2H)，2.78–2.67(m，2H)，2.48–2.31(m，2H)；19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-66.42，-66.43，-66.44，-66.44。
实施例185：制备3-氯-1-(5-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺
向(3-氯-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(5g，22.97mmol)在DMF-H2O(9:1)的混合物(40mL)中的溶液添加碘化铜(0.13g，0.69mmol，0.03eq)、碳酸铯(14.97g，45.9mmol)、8-羟基喹啉(0.33g，2.30mmol)和3-溴-5-氯吡啶(5.29g，27.5mmol)。将混合物在140℃在氮气下加热11小时。将反应混合物冷却至室温，用氢氧化铵(15mL)淬灭，过滤通过硅藻土，将滤液用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x 50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发至干燥。在使用0-100％乙酸乙酯在己烷中的洗脱液的硅胶上纯化粗产物，得到标题化合物，为深棕色无定形固体(1.35g，26％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.93(d，J＝2.24Hz，1H)，8.48(d，J＝2.00Hz，1H)，8.25(t，J＝2.16Hz，1H)，7.96(s，1H)，4.52(bs，2H)；ESIMS m/z 231([M+2H]+)。
以下分子根据实施例185中公开的过程制备：
1-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯-1H-吡唑-4-胺：ESIMS m/z 274([M+H]+)。
3-氯-1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺：ESIMS m/z 225([M+H]+)。
3-氯-1-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺：1H NMR(400MHz，DMSO-d6，D2O)：δ8.68(s，1H)，8.27(s，1H)，7.86(d，J＝5.64Hz，2H)，2.34(s，3H)；ESIMS m/z 209([M+H]+)。
实施例186：制备(3-氯-1-(5-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯
历时30分钟向胺，即3-氯-1-(5-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(1.00g，4.4mmol)和三乙胺(666mg，6.6mmol)在干燥THF(10mL)中的溶液添加二碳酸二叔丁酯酸酐(di-tert-butyl dicarbonate anhydride)(960mg，4.62mmol)，将反应在室温搅拌18小时。将反应用水(10mL)稀释，和用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。将有机相用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在减压下浓缩。通过使用己烷作为洗脱液的硅胶柱色谱法进行的纯化得到标题化合物(651mg，46％)：ESIMS m/z 330([M+H]+)。
以下分子根据实施例186中公开的过程制备：
(1-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯：ESIMS m/z 372([M+H]+)。
(3-氯-1-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯：ESIMS m/z 309([M+H]+)。
实施例187：制备(3-氯-1-(5-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向(3-氯-1-(5-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(501mg，1.5mmol)在干燥THF(10mL)中的溶液添加叔丁醇钾(1.5mL，1M在THF中的溶液)，将反应搅拌30min。在0℃缓慢添加甲基碘(317mg，2.25mmol)，将其在室温搅拌另外18小时。将混合物用氯化铵饱和水溶液淬灭，和用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水溶液(1x 20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下蒸发至干燥。将粗产物在使用己烷和乙酸乙酯作为洗脱液(0-10％)的硅胶上纯化，得到标题化合物(220mg，42％)：ESIMS m/z 345([M+H]+)。
以下分子根据实施例187中公开的过程制备：
(1-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯-1H-吡唑-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯：ESIMS m/z387([M+H]+)。
(3-氯-1-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯：ESIMS m/z265([M-t-Bu]+)。
实施例188：制备3-氯-1-(5-氯吡啶-3-基)-N-甲基-1H-吡唑-4-胺
将(3-氯-1-(5-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(343mg，1mmol，1.0eq)溶解于1,4-二噁烷中(10mL)，将溶液冷却至0℃。逐滴添加HCl在二噁烷中(5mL，4M)中的溶液，将混合物搅拌2小时，然后在减压下浓缩。将残留物用CH2Cl2(50mL)稀释，将溶液用碳酸氢钠水溶液、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到标题化合物(148mg，61％)：ESMS m/z 244([M+H]+)。
以下分子根据实施例188中公开的过程制备：
1-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯-N-甲基-1H-吡唑-4-胺：ESIMS m/z 289([M+H]+)。
实施例189：制备N-(3-氯-1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2，2，2-三氟乙酰胺
在0℃向3-氯-1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(1.0g，4.46mmol)和吡啶(530mg，6.69mmol)在干燥二氯甲烷(10mL)中的溶液逐滴添加三氟乙酸酐(1.0eq)。将反应混合物缓慢升温至室温，并搅拌4小时。将反应混合物用水(10mL)稀释和用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将有机相用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将粗产物在用己烷和乙酸乙酯洗脱的硅胶上纯化，得到标题化合物(700mg，49％)：ESIMS m/z 321([M+H]+)。
实施例190：制备N-(3-氯-1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺
在0℃向N-(3-氯-1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(700mg，2.18mmol)在干燥THF(10mL)中的溶液添加叔丁醇钾(1M在THF中的溶液，0.32mL，3.2mmol)，将反应搅拌30min。在0℃缓慢添加甲基碘(466mg，3.28mmol)，将反应在室温搅拌另外18小时。将反应用饱和氯化铵溶液淬灭和用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(1x 20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下蒸发至干燥。将粗产物在用己烷和乙酸乙酯(0-30％)洗脱的硅胶上纯化，得到标题化合物(426mg，58％收率)：ESIMS m/z 335([M+H]+)。
实施例191：制备3-氯-1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-N-甲基-1H-吡唑-4-胺
向N-(3-氯-1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺(410mg，1.23mmol)在甲醇(10mL)中的悬浮液添加K2CO3(254mg，1.8mmol)，将混合物在室温搅拌4小时。将反应在减压下浓缩，使残留物悬浮在二氯甲烷(50mL)中，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(206mg，71％)：ESIMS m/z 239([M+H]+)。
实施例192：制备(2-((3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(乙基)氨基)-2-氧代乙基)膦酸二乙酯
向3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(2.00g，8.98mmol)、2-(二乙氧基磷酰基)乙酸(1.94mg，9.88mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(2.20g，17.96mmol)在干燥DMF(10mL)中的溶液添加N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(2.58g，13.47mmol)，将混合物在0℃搅拌2小时。将混合物用水稀释，和用乙酸乙酯(75mL x2)萃取。将合并的有机萃取物用饱和NH4Cl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩，得到棕色残留物。将该残留物在用CH2Cl2和甲醇洗脱的硅胶上纯化，得到标题化合物，为棕色固体(2.62g，69％)：mp 46-48℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(dd，J＝2.7，0.7Hz，1H)，8.62(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.03(ddd，J＝8.3，2.7，1.5Hz，1H)，7.44(ddd，J＝8.3，4.8，0.8Hz，1H)，4.28-4.02(m，4H)，3.79(m，2H)，2.89(d，J＝22.0Hz，2H)，1.40-1.22(m，6H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)；ESIMS m/z 401[(M+H)+]399[(M-H)-]。
实施例193：制备(E)-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-5,5,5-三氟戊-2-烯酰胺(化合物Y2177)
向(2-((3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)(乙基)氨基)-2-氧代乙基)膦酸二乙酯(500mg，1.25mmol)在THF(4mL)中的溶液添加氢化钠(55mg，1.37mmol，60wt.％油悬浮液)，将混合物在0℃搅拌20min。将混合物冷却至-78℃，添加3,3,3-三氟丙醛(210mg，1.87mmol)，将反应搅拌1小时。然后将混合物升温至室温，并将其在室温搅拌2小时。添加另外的NaH(30mg，0.75mmol，60wt.％油悬浮液)，将混合物在室温搅拌0.5h。将混合物用水和乙酸乙酯稀释，将有机相分离，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩，得到棕色油状残留物。将该残留物在用CH2Cl2和甲醇洗脱的硅胶上纯化，得到标题化合物，为淡黄色胶状物(230mg，51％)。
实施例194：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((3,3-二氟烯丙基)硫基)-N-乙基丙酰胺(化合物918)
向3-((3-溴-3,3-二氟丙基)硫基)-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基丙酰胺(100mg，0.21mmol)在二噁烷中(1mL)中的溶液添加2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂(32mg，0.21mmol)，将混合物在120℃在 Initiator微波反应器中搅拌30min，其中从容器侧面监测外部红外传感器温度。将混合物用乙酸乙酯稀释，然后用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩，得到棕色胶状物。在用二氯甲烷和甲醇洗脱的硅胶上纯化该胶状物，得到标题化合物，为淡黄色油状物(76mg，92％)。
实施例195：制备1-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-乙基-1,3-二甲基脲(化合物Y2012)
向3-氯-N-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(0.100g，0.48mmol)在CH2Cl2(1.9ml)中的溶液添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.21ml，1.20mmol)，然后添加乙基(甲基)氨基甲酰氯(0.117g，0.959mmol)，将反应混合物在环境温度搅拌2小时。通过添加饱和碳酸氢钠淬灭反应。用CH2Cl2萃取水层。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，经硅胶柱色谱法(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(57mg，36％)。
实施例196：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酰胺(化合物Y2001)
向2,2,2-三氟乙醇(128mg，1.3mmol)在DMF(1.3mL)中的溶液添加氢化钠(51.1mg，1.3mmol)。将反应混合物搅拌30min，直到混合物变得澄清，且不会观察到形成H2。向该溶液中添加2-氯-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基丙酰胺(200mg，0.64mmol)，将反应混合物在50℃搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2稀释和用水洗涤，用相分离器分离相，然后浓缩。残留物通过用0-50％丙酮在己烷中的洗脱液洗脱的硅胶色谱法纯化，得到标题化合物，为白色固体(156mg，64％)。
实施例197：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-2-((甲基硫基)甲氧基)丙酰胺(化合物Y2199)
向N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-2-羟基丙酰胺(100mg，0.34mmol)在THF(1.1mL)中的溶液添加氢化钠(60％，在矿物油中，33.9mg，0.85mmol)。将混合物搅拌15min，然后添加(氯甲基)(甲基)硫烷(33.6μL，0.41mmol)。在环境温度搅拌过夜之后，将反应混合物用CH2Cl2稀释，用水洗涤。分离各相，用干燥，真空浓缩。通过用0-70％丙酮在己烷中的洗脱液洗脱的硅胶色谱法纯化残留物，得到标题化合物，为灰白色固体(73mg，63％)。
实施例198：制备N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2,2-二氟-N-甲基-2-(甲基硫基)乙酰胺(化合物Y2021)
向2-溴-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2,2-二氟-N-甲基乙酰胺(250mg，0.684mmol)在DMSO(2.3mL)中的溶液添加甲烷硫醇钠盐(96mg，1.37mmol)。将反应混合物加热至50℃并保持3h，然后用水稀释，用CH2Cl2萃取。将有机相用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过用0-80％丙酮在己烷中的洗脱液洗脱的硅胶色谱法纯化残留物，得到标题化合物，为红色油状物(188mg，83％)。
实施例199：制备3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺
向装入3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺-二HCl盐(2g，6.77mmol)的100mL圆底烧瓶中添加DCM(20mL)，将悬浮液在室温搅拌。向该悬浮液中缓慢添加饱和NaHCO3溶液，直到鼓泡停止且水层变为碱性。将混合物装入分液漏斗，分离有机层，用DCM(2x 10mL)萃取水层。将合并的DCM层干燥并浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(1.41g，94％)。3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺的分析数据可见实施例8。
实施例A：桃蚜(GREEN PEACH APHID，“GPA”)(Myzus persicae)(桃蚜(MYZUPE))的生物测定。
GPA是桃树的最重要的蚜虫害虫，导致减少的生长、叶子的干皱和各种组织的死亡。它也是危险的，因为它充当植物病毒运输的传病媒介，例如马铃薯Y病毒和马铃薯卷叶病毒(对于龙葵/马铃薯家族茄科的成员)，和各种花叶病病毒(对于许多其它粮食作物)。GPA攻击诸如以下的植物：绿花椰菜、牛蒡、白菜、胡萝卜、花椰菜、萝卜(daikon)、茄子、菜豆、莴苣、澳大利亚坚果、番木瓜、胡椒、蕃薯、番茄、水田芥菜和西葫芦等。GPA也攻击许多观赏作物如康乃馨、菊花、开花白菜(flowering white cabbage)、猩猩木和玫瑰。GPA已经形成了对许多杀虫剂的耐药性。
使用以下实施例中描述的操作，针对GPA测试本文中公开的某些分子。在结果的报告中，使用“表3：GPA(桃蚜)和甘薯粉虱(sweetpotato whitefly-crawler)(BEMITA)评级表”(见表部分)。
将在3英寸罐(pot)中生长的卷心菜幼苗(具有2-3片小的(3-5cm)真叶(trueleaf))用作试验底物。用20-50个桃蚜(无翅成虫和若虫阶段)对所述幼苗进行侵害1天，然后进行化学施用。每种处理使用具有各株幼苗的四个罐。将试验化合物(2mg)溶于2mL丙酮/甲醇(1:1)溶剂中，形成浓度为1000ppm试验化合物的储备溶液。储备溶液用0.025％吐温20在H2O中的溶液稀释5倍以得到浓度为200ppm的测试化合物溶液。使用手持抽吸器型喷雾器将溶液喷雾到卷心菜叶子的两面直到形成径流(runoff)。对照植物(溶剂检测)用仅含20体积％丙酮/甲醇(1:1)溶剂的稀释剂喷雾。将经处理的植物在保育室中在约25℃和环境相对湿度(RH)的条件下保持三天，然后评级。评价通过在显微镜下计数每株植物上的活蚜虫数目来进行。百分比防治通过使用Abbott校正公式(W.S.Abbott,“A Method of Computingthe Effectiveness of an Insecticide”J.Econ.Entomol.18(1925),pp.265-267)如下测量。
经校正的百分比防治＝100*(X-Y)/X
其中
X＝溶剂检测植物上的活蚜虫数目，以及
Y＝经处理的植物上的活蚜虫数目
结果显示在题目为“表4.GPA(桃蚜)和甘薯粉虱(BEMITA)的生物数据”(见表部分)的表中。
实施例B：在叶喷雾测定中对甘薯粉虱(Bemisia tabaci)(甘薯粉虱(BEMITA))进行杀虫试验
将在3英寸罐中生长的棉花植物(具有1片小的(3-5cm)真叶)用作试验底物。将植物置于具有粉虱成虫的场所中。允许成虫产卵2-3天。在2-3天的产卵期后，将植物从成虫粉虱场所取出。使用手持式Devilbiss喷雾器(23psi)将成虫从叶片吹掉。将具有卵感染的植物(每株植物100-300个卵)在储存室中在82°F和50％RH放置5-6天，进行卵孵化和爬虫(crawler)阶段发育。对于每一处理，使用四株棉花植物。将化合物(2mg)溶解在1mL丙酮溶剂中，形成2000ppm的储备溶液。将储备溶液用0.025％Tween 20/H2O稀释10倍，得到200ppm的试验溶液。使用手持式Devilbiss喷雾器将溶液喷至棉花叶片的两侧，直到径流(runoff)。参照植物(溶剂检测)仅用稀释剂喷雾。将经处理的植物在储存室中在约82°F和50％RH储存8-9天，然后分级。评价通过在显微镜下计数每株植物上的活若虫数目来进行。杀虫活性通过使用Abbott校正公式测量，并在“表4.GPA(桃蚜)和甘薯粉虱(BEMITA)的生物数据”(见栏“甘薯粉虱”)中提供：
经校正的防治百分比＝100*(X-Y)/X
其中
X＝溶剂检测植物上的活若虫数目
Y＝经处理的植物上的活若虫数目
杀虫用酸加成盐、盐衍生物、溶剂化物、酯衍生物、多晶型物、同位素衍生物和放射性核素衍生物
式I的分子可配制为杀虫用酸加成盐。通过非限制性实例，胺官能团可与以下酸形成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、苯甲酸、枸橼酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、葡糖酸、抗坏血酸、马来酸、天冬氨酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基甲磺酸和羟基乙磺酸。另外，通过非限制性实例，酸官能团可形成盐，包括从碱金属或碱土金属得到的那些盐和从氨和胺得到的那些盐。优选的阳离子的实例包括钠阳离子、钾阳离子和镁阳离子。
式I的分子可配制为盐衍生物。通过非限制性实例，盐衍生物可通过使游离碱形式与足量所期望的酸接触，从而得到盐来制备。游离碱形式可如下重新得到：所述盐用合适的稀碱水溶液诸如稀氢氧化钠水溶液(NaOH)、稀碳酸钾水溶液、稀氨水溶液和稀碳酸氢钠水溶液处理。作为实例，在许多情况下，杀虫剂诸如2,4-D通过将其转化为其二甲胺盐来变得更具水溶性。
式I的分子可配制为与溶剂分子形成稳定的复合物(complex)，所述复合物在非复合的溶剂分子从化合物中除去后保持完整。这些复合物通常称为“溶剂化物”。然而，特别期望的是与作为溶剂分子的水形成稳定的水合物。
式I的分子可配制为酯衍生物。然后，这些酯衍生物可按与本文中公开的本发明的施用方式相同的方式施用。
式I的分子可配制为各种结晶多晶型物。多晶型现象在发展农药中是重要的，这是因为相同分子的不同结晶多晶型物或结构可具有非常不同的物理性质和生物性能。
式I的分子可用不同的同位素制备。特别重要的是具有2H(也称为氘)代替1H的分子。
式I的分子可用不同的放射性核素制备。特别重要的是具有13C或14C的分子。
立体异构体
式I的分子可按一种或多种立体异构体的形式存在。因此，某些分子可制备为外消旋混合物。本领域技术人员应该理解的是，一种立体异构体可能比其它立体异构体更具活性。单一立体异构体可如下得到：已知的选择性的合成方法、使用拆分起始原料的常规合成方法或常规的拆分方法。本文中披露的某些分子可作为两种或者更多种异构体存在。各种异构体包括几何异构体、非对映异构体，和对映异构体。因此，本文中披露的分子包括几何异构体、外消旋混合物、单个立体异构体，和光学活性混合物。本领域技术人员应承认的是，一种异构体可比其它异构体更有活性。为清楚起见，本公开中披露的结构仅以一种几何形式描绘，但是意在代表分子的所有几何形式。
组合
式I的分子也可与一种或者多种具有杀螨、杀藻、杀害鸟(avicidal)、杀菌、杀真菌、除草、杀昆虫、杀软体动物、杀线虫、杀啮齿动物(rodenticidal)，或者杀病毒性质的化合物组合使用(例如，在组合混合物中，或者同时或者先后施用)。另外，式I的分子也可与作为抗饲育剂、驱鸟剂、化学绝育剂、除草剂安全剂、昆虫引诱剂、昆虫驱避剂、哺乳动物驱避剂、交配扰乱剂、植物活化剂、植物生长调节剂，或者协同剂的化合物组合使用(例如，在组合混合物中，或者同时或者先后施用)。可与式I的分子一起使用的上组中的这种化合物的实例为-(3-乙氧基丙基)溴化汞((3-ethoxypropyl)mercury bromide)、1,2-二氯丙烷、1,3-二氯丙烯、1-甲基环丙烯、1-萘酚、2-(辛基硫基)乙醇、2,3,5-三-碘苯甲酸、草芽平(2,3,6-TBA)、草芽平-二甲铵(2,3,6-TBA-dimethylammonium)、草芽平-锂(2,3,6-TBA-lithium)、草芽平-钾(2,3,6-TBA-potassium)、草芽平-钠(2,3,6-TBA-sodium)、2,4,5-涕(2,4,5-T)、2,4,5-涕-2-丁氧基丙基(2,4,5-T-2-butoxypropyl)、2,4,5-涕-2-乙基己基(2,4,5-T-2-ethylhexyl)、2,4,5-涕-3-丁氧基丙基(2,4,5-T-3-butoxypropyl)、2,4,5-涕丁酸(2,4,5-TB)、2,4,5-涕-丁氧基丙酯(2,4,5-T-butometyl)、2,4,5-涕-丁氧乙酯(2,4,5-T-butotyl)、2,4,5-涕-丁基(2,4,5-T-butyl)、2,4,5-涕-异丁基(2,4,5-T-isobutyl)、2,4,5-涕-异辛酯(2,4,5-T-isoctyl)、2,4,5-涕-异丙基(2,4,5-T-isopropyl)、2,4,5-涕-甲基(2,4,5-T-methyl)、2,4,5-涕-戊基(2,4,5-T-pentyl)、2,4,5-涕-钠(2,4,5-T-sodium)、2,4,5-涕-三乙铵(2,4,5-T-triethylammonium)、2,4,5-涕-三乙醇胺(2,4,5-T-trolamine)、2,4-滴(2,4-D)、2,4-滴-2-丁氧基丙基(2,4-D-2-butoxypropyl)、2,4-滴-2-乙基己基(2,4-D-2-ethylhexyl)、2,4-滴-3-丁氧基丙基(2,4-D-3-butoxypropyl)、2,4-滴-铵(2,4-D-ammonium)、2,4-滴丁酸(2,4-DB)、2,4-滴丁酸-丁基(2,4-DB-butyl)、2,4-滴丁酸-二甲铵(2,4-DB-dimethylammonium)、2,4-滴丁酸-异辛酯(2,4-DB-isoctyl)、2,4-滴丁酸-钾(2,4-DB-potassium)、2,4-滴丁酸-钠(2,4-DB-sodium)、2,4-滴-丁氧乙酯(2,4-D-butotyl)、2,4-滴-丁基(2,4-D-butyl)、2,4-滴-二乙铵(2,4-D-diethylammonium)、2,4-滴-二甲铵(2,4-D-dimethylammonium)、2,4-滴-二醇胺(2,4-D-diolamine)、2,4-滴-十二烷基铵(2,4-D-dodecylammonium)、赛信(2,4-DEB)、伐草磷(2,4-DEP)、2,4-滴-乙基(2,4-D-ethyl)、2,4-滴-庚基铵(2,4-D-heptylammonium)、2,4-滴-异丁基(2,4-D-isobutyl)、2,4-滴-异辛酯(2,4-D-isoctyl)、2,4-滴-异丙基(2,4-D-isopropyl)、2,4-滴-异丙基铵(2,4-D-isopropylammonium)、2,4-滴-锂(2,4-D-lithium)、2,4-滴-甲基庚基酯(2,4-D-meptyl)、2,4-滴-甲基(2,4-D-methyl)、2,4-滴-辛基(2,4-D-octyl)、2,4-滴-戊基(2,4-D-pentyl)、2,4-滴-钾(2,4-D-potassium)、2,4-滴-丙基(2,4-D-propyl)、2,4-滴-钠(2,4-D-sodium)、2,4-滴-糖草酯(2,4-D-tefuryl)、2,4-滴-十四烷基铵(2,4-D-tetradecylammonium)、2,4-滴-三乙铵(2,4-D-triethylammonium)、2,4-滴-三(2-羟基丙基)铵(2,4-D-tris(2-hydroxypropyl)ammonium)、2,4-滴-三乙醇胺(2,4-D-trolamine)、2iP、2-甲氧基乙基氯化汞(2-甲氧基ethylmercury chloride)、2-苯基苯酚(2-phenylphenol)、3,4-滴胺(3,4-DA)、3,4-滴丁酸(3,4-DB)、3,4-滴丙酸(3,4-DP)、4-氨基吡啶(4-aminopyridine)、对氯苯氧乙酸(4-CPA)、对氯苯氧乙酸-钾(4-CPA-potassium)、对氯苯氧乙酸-钠(4-CPA-sodium)、氯苯氧丁酸(4-CPB)、氯苯氧丙酸(4-CPP)、4-羟基苯乙醇(4-hydroxyphenethyl alcohol)、8-羟基硫酸喹啉(8-hydroxyquinoline sulfate)、8-phenylmercurioxyquinoline、阿维菌素(abamectin)、诱抗素(abscisic acid)、ACC、乙酰甲胺磷(acephate)、灭螨醌(acequinocyl)、啶虫脒(acetamiprid)、家蝇磷(acethion)、乙草胺(acetochlor)、乙酯磷(acetophos)、acetoprole、活化酯(acibenzolar)、活化酯-S-甲基(acibenzolar-S-methyl)、三氟羧草醚(acifluorfen)、三氟羧草醚-甲基(acifluorfen-methyl)、三氟羧草醚-钠(acifluorfen-sodium)、苯草醚(aclonifen)、acrep、氟丙菊酯(acrinathrin)、丙烯醛(acrolein)、丙烯腈(acrylonitrile)、acypetacs、acypetacs-copper、acypetacs-zinc、甲草胺(alachlor)、棉铃威(alanycarb)、丙硫多菌灵(albendazole)、涕灭威(aldicarb)、烯丙菊酯(aldimorph)、涕灭砜威(aldoxycarb)、烯丙菊酯(allethrin)、大蒜素(allicin)、二丙烯草胺(allidochlor)、阿洛氨菌素(allosamidin)、禾草灭(alloxydim)、禾草灭-钠(alloxydim-sodium)、烯丙醇(allylalcohol)、除害威(allyxycarb)、五氯戊酮酸(alorac)、顺式氯氰菊酯(alpha-cypermethrin)、α-硫丹(alpha-endosulfan)、辛唑嘧菌胺(ametoctradin)、特津酮(ametridione)、莠灭净(ametryn)、特草嗪酮(amibuzin)、氨唑草酮(amicarbazone)、拌种灵(amicarthiazol)、赛硫磷(amidithion)、amidoflumet、酰嘧磺隆(amidosulfuron)、灭害威(aminocarb)、环丙嘧啶酸(aminocyclopyrachlor)、环丙嘧啶酸-甲基(aminocyclopyrachlor-methyl)、环丙嘧啶酸-钾(aminocyclopyrachlor-potassium)、氯氨基吡啶酸(aminopyralid)、氯氨基吡啶酸-钾(aminopyralid-potassium)、氯氨基吡啶酸-三(2-羟基丙基)铵(aminopyralid-tris(2-hydroxypropyl)ammonium)、甲基胺草磷(amiprofos-methyl)、胺草磷(amiprophos)、吲唑磺菌胺(amisulbrom)、胺吸磷(amiton)、胺吸磷草酸盐(amiton oxalate)、双甲脒(amitraz)、杀草强(amitrole)、氨基磺酸铵(ammonium sulfamate)、α-萘乙酸铵(ammoniumα-naphthaleneacetate)、代森铵(amobam)、1-氨基丙基磷酸(ampropylfos)、新烟碱(anabasine)、环丙嘧啶醇(ancymidol)、敌菌灵(anilazine)、莎椑磷(anilofos)、疏草隆(anisuron)、蒽醌(anthraquinone)、安妥(antu)、环磷氮丙啶(apholate)、杀螨特(aramite)、阿司匹林(aspirin)、磺草灵(asulam)、磺草灵-钾(asulam-potassium)、磺草灵-钠(asulam-sodium)、艾噻达松(athidathion)、阿特拉通(atraton)、莠去津(atrazine)、金色制酶素(aureofungin)、aviglycine、aviglycinehydrochloride、氧环唑(azaconazole)、印楝素(azadirachtin)、唑啶炔草(azafenidin)、甲基吡噁磷(azamethiphos)、四唑嘧磺隆(azimsulfuron)、益棉磷(azinphos-ethyl)、保棉磷(azinphos-methyl)、叠氮净(aziprotryne)、塞仑(azithiram)、偶氮苯(azobenzene)、三唑锡(azocyclotin)、偶氮磷(azothoate)、嘧菌酯(azoxystrobin)、bachmedesh、燕麦灵(barban)、六氟硅酸钡(barium hexafluorosilicate)、多硫化钡(barium polysulfide)、熏虫菊(barthrin)、BCPC、氟丁酰草胺(beflubutamid)、苯霜灵(benalaxyl)、苯霜灵-M(benalaxyl-M)、草除灵(benazolin)、草除灵-二甲铵(benazolin-dimethylammonium)、草除灵-乙基(benazolin-ethyl)、草除灵-钾(benazolin-potassium)、bencarbazone、benclothiaz、噁虫威(bendiocarb)、乙丁氟灵(benfluralin)、丙硫克百威(benfuracarb)、呋草黄(benfuresate)、麦锈灵(benodanil)、苯菌灵(benomyl)、解草嗪(benoxacor)、苯噁磷(benoxafos)、醌肟腙(benquinox)、苄嘧磺隆脱甲基酸(bensulfuron)、苄嘧磺隆(bensulfuron-methyl)、地散磷(bensulide)、杀虫磺(bensultap)、bentaluron、灭草松(bentazone)、灭草松-钠(bentazone-sodium)、苯噻菌胺(benthiavalicarb)、苯噻菌胺-异丙基(benthiavalicarb-isopropyl)、苯噻硫氰(benthiazole)、苯草灭(bentranil)、胺酸杀(benzadox)、胺酸杀-铵(benzadox-ammonium)、苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、benzamacril、benzamacril-isobutyl、benzamorf、双苯嘧草酮(benzfendizone)、苄草胺(benzipram)、苯并双环酮(benzobicyclon)、吡草酮(benzofenap)、氟磺胺草(benzofluor)、苯基异羟肟酸(benzohydroxamic acid)、苯螨特(benzoximate)、新燕灵(benzoylprop)、新燕灵-乙基(benzoylprop-ethyl)、苯噻隆(benzthiazuron)、苯甲酸苄酯(benzyl benzoate)、苄基腺嘌呤(benzyladenine)、小檗碱(berberine)、盐酸小檗碱(berberine chloride)、β-氟氯氰菊酯(beta-cyfluthrin)、β-氯氰菊酯(beta-cypermethrin)、bethoxazin、二环吡草酮(bicyclopyrone)、联苯肼酯(bifenazate)、甲羧除草醚(bifenox)、联苯菊酯(bifenthrin)、吡氟菌酯(bifujunzhi)、双丙氨酰膦(bilanafos)、双丙氨酰膦-钠(bilanafos-sodium)、乐杀螨(binapacryl)、病氰硝(bingqingxiao)、生物烯丙菊酯(bioallethrin)、苄呋烯菊酯(bioethanomethrin)、生物氯菊酯(biopermethrin)、生物苄呋菊酯(bioresmethrin)、联苯(biphenyl)、bisazir、叶枯唑(bismerthiazol)、双草醚(bispyribac)、双草醚-钠(bispyribac-sodium)、双三氟虫脲(bistrifluron)、联苯三唑醇(bitertanol)、硫氯酚(bithionol)、bixafen、灰瘟素(blasticidin-S)、硼砂(borax)、波尔多液(Bordeaux mixture)、硼酸(boric acid)、啶酰菌胺(boscalid)、芸苔素内酯(brassinolide)、乙基芸苔素内酯(brassinolide-ethyl)、小蠹性信息素(brevicomin)、溴鼠灵(brodifacoum)、溴灭菊酯(brofenvalerate)、溴氟菊酯(brofluthrinate)、除草定(bromacil)、除草定-锂(bromacil-lithium)、除草定-钠(bromacil-sodium)、溴敌隆(bromadiolone)、溴鼠胺(bromethalin)、溴苄呋菊酯(bromethrin)、溴苯烯磷(bromfenvinfos)、溴乙酰胺(bromoacetamide)、糠草腈(bromobonil)、溴丁酰草胺(bromobutide)、溴烯杀(bromocyclen)、溴-滴滴涕(bromo-DDT)、溴酚肟(bromofenoxim)、溴硫磷(bromophos)、溴硫磷-乙基(bromophos-ethyl)、溴螨酯(bromopropylate)、溴菌腈(bromothalonil)、溴苯腈(bromoxynil)、丁酰溴苯腈(bromoxynil butyrate)、庚酰溴苯腈(bromoxynil 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sulfate)、喹硫磷(quinalphos)、喹硫磷-甲基(quinalphos-methyl)、醌菌腙(quinazamid)、二氯喹啉酸(quinclorac)、氯苯喹唑(quinconazole)、氯甲喹啉酸(quinmerac)、灭藻醌(quinoclamine)、氯藻胺(quinonamid)、喹塞昂(quinothion)、喹氧灵(quinoxyfen)、喹硫磷(quintiofos)、五氯硝基苯(quintozene)、喹禾灵(quizalofop)、喹禾灵-乙基(quizalofop-ethyl)、精喹禾灵(quizalofop-P)、精喹禾灵-乙基(quizalofop-P-ethyl)、喹禾糠酯(quizalofop-P-tefuryl)、驱蚊酯(quwenzhi)、驱蝇啶(quyingding)、吡咪唑(rabenzazole)、碘醚柳胺(rafoxanide)、rebemide、苄呋菊酯(resmethrin)、硫氰苯乙胺(rhodethanil)、闹羊花素-III(rhodojaponin-III)、利巴韦林(ribavirin)、砜嘧磺隆(rimsulfuron)、鱼藤酮(rotenone)、鱼泥汀(ryania)、苯嘧磺草胺(saflufenacil)、噻菌茂(saijunmao)、赛森酮(saisentong)、水杨酰苯胺(salicylanilide)、血根碱(sanguinarine)、茴蒿素(santonin)、八甲磷(schradan)、红海葱苷(scilliroside)、另丁津(sebuthylazine)、密草通(secbumeton)、环丙吡菌胺(sedaxane)、赛拉菌素(selamectin)、单甲脒(semiamitraz)、氯化单甲脒(semiamitraz chloride)、增效菊(sesamex)、芝麻啉(sesamolin)、烯禾啶(sethoxydim)、双甲胺草磷(shuangjiaancaolin)、环草隆(siduron)、siglure、灭虫硅醚(silafluofen)、硅胶、硅噻菌胺(silthiofam)、西玛津(simazine)、硅氟唑(simeconazole)、西玛通(simeton)、西草净(simetryn)、杀雄啉(sintofen)、SMA、精异丙甲草胺(S-metolachlor)、叠氮化钠、氯酸钠、氟化钠、六氟硅酸钠、环烷酸钠(sodium naphthenate)、邻苯基苯酚钠(sodium orthophenylphenoxide)、五氯酚钠(sodium pentachlorophenoxide)、多硫化钠(sodium polysulfide)、硫氰酸钠、α-萘乙酸钠、苏硫磷(sophamide)、乙基多杀菌素(spinetoram)、艾克敌(spinosad)、螺螨酯(spirodiclofen)、螺甲螨酯(spiromesifen)、螺虫乙酯(spirotetramat)、螺噁茂胺(spiroxamine)、链霉素(streptomycin)、链霉素倍半硫酸盐(streptomycinsesquisulfate)、马钱子碱(strychnine)、食菌甲诱醇(sulcatol)、磺苯醚隆(sulcofuron)、磺苯醚隆-钠(sulcofuron-sodium)、磺草酮(sulcotrione)、菜草畏(sulfallate)、甲磺草胺(sulfentrazone)、舒非仑(sulfiram)、氟虫胺(sulfluramid)、甲嘧磺隆脱甲基酸(sulfometuron)、甲嘧磺隆(sulfometuron-methyl)、磺酰磺隆(sulfosulfuron)、sulfoxaflor、亚砜、硫肟醚(sulfoxime)、硫、硫酸、硫酰氟、吖庚磺酯(sulglycapin)、硫丙磷(sulprofos)、戊苯砜(sultropen)、灭草灵(swep)、τ-氟胺氰菊酯(tau-fluvalinate)、稗草烯(tavron)、噻螨威(tazimcarb)、三氯乙酸(TCA)、三氯乙酸-铵(TCA-ammonium)、三氯乙酸-钙(TCA-calcium)、TCA-ethadyl、三氯乙酸-镁(TCA-magnesium)、三氯乙酸-钠(TCA-sodium)、滴滴滴(TDE)、戊唑醇(tebuconazole)、虫酰肼(tebufenozide)、吡螨胺(tebufenpyrad)、异丁乙氧喹啉(tebufloquin)、嘧丙磷(tebupirimfos)、牧草胺(tebutam)、丁噻隆(tebuthiuron)、叶枯酞(tecloftalam)、四氯硝基苯(tecnazene)、福美双联(tecoram)、氟苯脲(teflubenzuron)、七氟菊酯(tefluthrin)、tefuryltrione、tembotrione、双硫磷(temephos)、替哌、特普(TEPP)、吡喃草酮(tepraloxydim)、环戊烯丙菊酯(terallethrin)、特草定(terbacil)、特草灵(terbucarb)、特丁草胺(terbuchlor)、特丁硫酸(terbufos)、甲氧去草净(terbumeton)、特丁津(terbuthylazine)、特丁净(terbutryn)、四环唑(tetcyclacis)、四氯乙烷(tetrachloroethane)、杀虫畏(tetrachlorvinphos)、四氟醚唑(tetraconazole)、三氯杀螨砜(tetradifon)、氟氧隆(tetrafluron)、胺菊酯(tetramethrin)、tetramethylfluthrin、羟化四甲胺(tetramine)、杀螨霉素(tetranactin)、杀螨好(tetrasul)、硫酸亚铊(thallium sulfate)、噻吩草胺(thenylchlor)、θ-氯氰菊酯(theta-cypermethrin)、噻菌灵(thiabendazole)、噻虫啉(thiacloprid)、氟噻亚菌胺(thiadifluor)、噻虫嗪(thiamethoxam)、噻丙腈(thiapronil)、赛唑隆(thiazafluron)、噻唑烟酸(thiazopyr)、噻氯磷(thicrofos)、噻菌腈(thicyofen)、噻二唑胺(thidiazimin)、噻苯隆(thidiazuron)、thiencarbazone、thiencarbazone-methyl、噻吩磺隆脱甲基酸(thifensulfuron)、噻吩磺隆(thifensulfuron-methyl)、噻呋酰胺(thifluzamide)、禾草丹(thiobencarb)、抗虫威(thiocarboxime)、硫氯苯亚胺(thiochlorfenphim)、杀虫环(thiocyclam)、杀虫环盐酸盐(thiocyclam hydrochloride)、杀虫环草酸盐(thiocyclamoxalate)、噻二唑-铜、硫双威(thiodicarb)、久效威(thiofanox)、硫氟肟醚(thiofluoximate)、thiohempa、甲基乙拌磷(thiometon)、虫线磷(thionazin)、硫菌灵(thiophanate)、甲基硫菌灵(thiophanate-methyl)、克杀螨(thioquinox)、灭鼠特(thiosemicarbazide)、杀虫双(thiosultap)、杀虫双-二铵(thiosultap-diammonium)、杀虫双-二钠(thiosultap-disodium)、杀虫单(thiosultap-monosodium)、噻替派(thiotepa)、福美双(thiram)、敌贝特(thuringiensin)、噻酰菌胺(tiadinil)、调节安(tiaojiean)、仲草丹(tiocarbazil)、嘧草胺(tioclorim)、tioxymid、环线威(tirpate)、甲基立枯磷(tolclofos-methyl)、唑虫酰胺(tolfenpyrad)、甲苯氟磺胺(tolylfluanid)、topramezone、三甲苯草酮(tralkoxydim)、溴氯氰菊酯(tralocythrin)、四溴菊酯(tralomethrin)、tralopyril、四氟苯菊酯(transfluthrin)、反氯菊酯(transpermethrin)、曲他胺(tretamine)、三十烷醇(triacontanol)、三唑酮(triadimefon)、三唑醇(triadimenol)、triafamone、野麦畏(tri-allate)、威菌磷(triamiphos)、抑芽唑(triapenthenol)、苯螨噻(triarathene)、嘧菌醇(triarimol)、醚苯磺隆(triasulfuron)、唑蚜威(triazamate)、丁基三唑(triazbutil)、三嗪氟草胺(triaziflam)、三唑磷(triazophos)、咪唑嗪(triazoxide)、苯磺隆脱甲基酸(tribenuron)、苯磺隆(tribenuron-methyl)、脱叶磷(tribufos)、三丁基氧化锡(tributyltin oxide)、杀草畏(tricamba)、水杨菌胺(trichlamide)、敌百虫(trichlorfon)、异皮蝇磷(trichlormetaphos-3)、毒壤膦(trichloronat)、绿草定(triclopyr)、绿草定-丁氧基乙酯(triclopyr-butotyl)、绿草定-乙基(triclopyr-ethyl)、绿草定-三乙铵(triclopyr-triethylammonium)、三环唑(tricyclazole)、石蜡油(tridemorph)、灭草环(tridiphane)、草达津(trietazine)、杀螺吗啉(trifenmorph)、氯苯乙丙磷(trifenofos)、肟菌酯(trifloxystrobin)、三氟啶磺隆(trifloxysulfuron)、三氟啶磺隆-钠(trifloxysulfuron-sodium)、氟菌唑(triflumizole)、杀铃脲(triflumuron)、氟乐灵(trifluralin)、氟胺磺隆脱甲基酸(triflusulfuron)、氟胺磺隆(triflusulfuron-methyl)、三氟苯氧丙酸(trifop)、三氟苯氧丙酸-甲基(trifop-methyl)、三氟禾草肟(trifopsime)、嗪氨灵(triforine)、三羟基三嗪(trihydroxytriazine)、诱蝇羧酯(trimedlure)、混杀威(trimethacarb)、三甲隆(trimeturon)、挺立(trinexapac)、抗倒酯(trinexapac-ethyl)、烯虫硫酯(triprene)、茚草酮(tripropindan)、雷公藤甲素(triptolide)、草达克(tritac)、灭菌唑(triticonazole)、三氟甲磺隆(tritosulfuron)、trunc-call、烯效唑(uniconazole)、精烯效唑(uniconazole-P)、乌瑞替派(uredepa)、氰戊菊酯(valerate)、有效霉素(validamycin)、valifenalate、杀鼠酮(valone)、蚜灭磷(vamidothion)、抑霉胺(vangard)、氟吡唑虫(vaniliprole)、灭草敌(vernolate)、乙烯菌核利(vinclozolin)、杀鼠灵(warfarin)、杀鼠灵-钾(warfarin-potassium)、杀鼠灵-钠(warfarin-sodium)、硝虫硫磷(xiaochongliulin)、辛菌胺(xinjunan)、烯肟菌胺(xiwojunan)、灭除威(XMC)、二甲苯草胺(xylachlor)、二甲苯酚(xylenols)、灭杀威(xylylcarb)、抑食肼(yishijing)、氰菌胺(zarilamid)、玉米素(zeatin)、增效胺(zengxiaoan)、ζ-氯氰菊酯(zeta-cypermethrin)、环烷酸锌、噻唑锌(zinc thiazole)、代森锌(zineb)、福美锌(ziram)、zolaprofos、苯酰菌胺(zoxamide)、唑嘧磺隆(zuomihuanglong)、α-氯乙醇(α-chlorohydrin)、α-蜕皮素(α-ecdysone)、α-multistriatin，和α-萘乙酸。对于更多信息请参见http://www.alanwood.net/pesticides/index.html的“Compendium of Pesticide Common Names”。也可参见“ThePesticide Manual”14th Edition,edited by C D S Tomlin,copyright 2006by BritishCrop Production Council或其先前或更新的版本。
生物杀虫剂
式I的分子也可与一种或多种生物杀虫剂联用(诸如在组合混合物中或同时或先后施用)。术语“生物杀虫剂”用于以与化学杀虫剂类似的方式施用的微生物虫害生物防治药物(MICROBIAL BIOLOGICAL PEST CONTROL AGENT)。通常这些为细菌防治药物，但是也有真菌防治药物的实例，包括木霉菌(TRICHODERMA SPP.)和白粉寄生孢(AMPELOMYCESQUISQUALIS)(用于葡萄霜霉病(GRAPE POWDERY MILDEW)的防治药物)。枯草杆菌(BACILLUSSUBTILIS)用于防治植物病原体。杂草和啮齿动物也已用微生物药物防治。一种熟知的杀虫剂实例为苏芸金杆菌(BACILLUS THURINGIENSIS)，为鳞翅目、鞘翅目和双翅目的细菌性疾病。由于其对其它生物几乎不具有作用，所以认为其相比于合成杀虫剂更为环境友善的。生物杀虫剂包括根据下述的产物：
1.昆虫病原真菌(例如绿僵菌(METARHIZIUM ANISOPLIAE))；
2.昆虫病原线虫(例如芜菁夜蛾斯氏线虫(STEINERNEMA FELTIAE))；及
3.昆虫病原病毒(例如苹果蠢蛾颗粒体病毒(CYDIA POMONELLA GRANULOVIRUS))。
昆虫病原生物的其它实例包括但不限于杆状病毒、细菌和其它原核生物、真菌、原生动物和MICROSPRORIDIA。生物学衍生的杀虫剂包括但不限于藤酮、藜芦定及微生物毒素；昆虫耐受或抵抗的植物种类；及经重组体DNA技术修饰的生物，由此产生杀虫剂或向经遗传修饰的生物体传达昆虫耐受性质。式I的分子可与一种或多种生物杀虫剂在种子处理和土壤改良的区域内使用。THE MANUAL OF BIOCONTROL AGENTS给出了对可用生物杀虫剂(及其它基于生物学的防治)产物的综述。COPPING L.G.(ED.)(2004).THE MANUAL OFBIOCONTROL AGENTS(FORMERLY THE BIOPESTICIDE MANUAL)3RD EDITION.BRITISH CROP产物ION COUNCIL(BCPC),FARNHAM,SURREY UK。
其它活性化合物
式I的分子也可与一种或多种以下化合物联用(诸如在组合混合物中或同时或先后施用)：
1.3-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-4-羟基-8-氧杂-1-氮杂螺[4,5]癸-3-烯-2-酮；
2.3-(4’-氯-2,4-二甲基[1,1’-联苯]-3-基)-4-羟基-8-氧杂-1-氮杂螺[4,5]癸-3-烯-2-酮；
3.4-[[(6-氯吡啶-3-基)甲基]甲基氨基]-呋喃-2(5H)-酮；
4.4-[[(6-氯吡啶-3-基)甲基]环丙基氨基]-呋喃-2(5H)-酮；
5.3-氯-N2-[(1S)-1-甲基-2-(甲基磺酰基)乙基]-N1-[2-甲基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]-1,2-苯二甲酰胺；
6.2-氰基-N-乙基-4-氟-3-甲氧基-苯磺酰胺；
7.2-氰基-N-乙基-3-甲氧基-苯磺酰胺；
8.2-氰基-3-二氟甲氧基-N-乙基-4-氟-苯磺酰胺；
9.2-氰基-3-氟甲氧基-N-乙基-苯磺酰胺；
10.2-氰基-6-氟-3-甲氧基-N,N-二甲基-苯磺酰胺；
11.2-氰基-N-乙基-6-氟-3-甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺；
12.2-氰基-3-二氟甲氧基-N,N-二甲基苯磺酰胺；
13.3-(二氟甲基)-N-[2-(3,3-二甲基丁基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
14.N-乙基-2,2-二甲基丙酰胺-2-(2,6-二氯-α,α,α-三氟-对甲苯基)腙；
15.N-乙基-2,2-二氯-1-甲基环丙烷-甲酰胺-2-(2,6-二氯-α,α,α-三氟-对甲苯基)腙烟碱(N-乙基-2,2-DICHLORO-1-METHYLCYCLOPROPANE-CARBOXAMIDE-2-(2,6-DICHLORO-Α,Α,Α-TRIFLUORO-P-TOLYL)HYDRAZONE NICOTINE)；
16.硫代碳酸O-{(E-)-[2-(4-氯-苯基)-2-氰基-1-(2-三氟甲基苯基)-乙烯基]}·S-甲基酯；
17.(E)-N1-[(2-氯-1,3-噻唑-5-基甲基)]-N2-氰基-N1-甲基乙脒；
18.1-(6-氯吡啶-3-基甲基)-7-甲基-8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-咪唑并[1,2-A]吡啶-5-醇；
19.甲磺酸4-[4-氯苯基-(2-亚丁基-亚肼基)甲基)]苯基酯(4-[4-CHLOROPHENYL-(2-BUTYLIDINE-HYDRAZONO)METHYL)]PHEN YL MESYLATE)；及
20.N-乙基-2,2-二氯-1-甲基环丙烷甲酰胺-2-(2,6-二氯-α,α,α-三氟-对甲苯基)腙。
协同混合物
式I的分子可与某些活性化合物一起使用以形成协同性混合物，其中所述化合物的作用模式相比于式I的分子的作用模式是相同、相似或不同的。作用模式的实例包括但不限于：乙酰胆碱酯酶抑制剂；钠通道调节剂；壳多糖生物合成抑制剂(chitin biosynthesisinhibitor)；GABA和谷氨酸门控氯离子通道拮抗剂(GABA and glutamate-gated chloridechannel antagonist)；GABA和谷氨酸门控氯离子通道激动剂(GABA andglutamate-gatedchloride channel agonist)；乙酰胆碱受体激动剂；乙酰胆碱受体拮抗剂；MET I抑制剂；Mg刺激ATP酶抑制剂(Mg-stimulated ATPase inhibitor)；烟碱性乙酰胆碱受体；中肠膜破裂剂(midgut membrane disrupter)；氧化磷酸化中断剂(oxidative phosphorylationdisrupter)和脑肌兰尼碱受体(ryanodine receptor(RyRs))。通常，式I的分子在协同混合物中与另一种化合物的重量比为约10:1至约1:10，在另一实施方案中为约5:1至约1:5，以及在另一实施方案中为约3:1，以及在另一实施方案中为约1:1。
制剂
杀虫剂几乎不适于以其纯形式来施用。通常需要加入其它物质，从而使杀虫剂可按所需要的浓度和合适的形式来使用，由此易于施用、处理、运输、贮存和使杀虫剂活性最大化。因此，将杀虫剂配制成例如诱饵(bait)、浓缩乳液、粉剂(dust)、乳油(emulsifiableconcentrate)、熏蒸剂(fumigant)、凝胶、颗粒、微囊形式(microencapsulation)、种子处理形式(seed treatment)、混悬浓缩物、混悬乳液(suspoemulsion)、片剂、水溶性液体、水可分散颗粒或干燥可流动物(dry flowable)、可润湿粉末(wettable powder)和超低体积溶液(ultraLow volume solution)。有关制剂类型的进一步信息请参阅“Catalogue ofPesticide Formulation Types and International Coding System”TechnicalMonograph n°2,5th Edition by CropLife International(2002)。
杀虫剂最通常以由所述杀虫剂的浓缩制剂制备的含水混悬液或乳液的形式来施用。这样的水溶性制剂、水可混悬制剂或可乳化制剂为固体(通常已知为可润湿粉末或水可分散颗粒)或液体(通常已知为乳油或含水混悬液)。可润湿粉末(其可以被压制以形成水可分散颗粒)包含杀虫剂、载体和表面活性剂的充分混合物(intimate mixture)。杀虫剂的浓度通常为约10wt％(重量百分比)至约90wt％。所述载体通常选自硅镁土(attapulgiteclay)、蒙脱土(montmorillonite clay)、硅藻土(diatomaceous earth)或精制硅酸盐(purified silicate)。有效的表面活性剂(占可润湿粉末的约0.5％至约10％)选自磺酸化的木质素、浓缩的萘磺酸盐、萘磺酸盐、烷基苯磺酸盐、烷基硫酸盐和非离子表面活性剂(例如烷基酚的氧化乙烯加成物)。
杀虫剂的乳油包含溶于载体(所述载体为水可混合溶剂或水不可混合有机溶剂和乳化剂的混合物)中的合适浓度的杀虫剂(例如每升液体约50至约500克)。有用的有机溶剂包括芳族溶剂(特别是二甲苯)和石油馏分(特别是石油的高沸点萘部分和烯烃部分例如重芳族石脑油)。也可使用其它有机溶剂，例如萜类溶剂(包括松香衍生物)、脂肪族酮(例如环己酮)和复杂的醇(例如2-乙氧基乙醇)。用于乳油的合适乳化剂选自常见的阴离子表面活性剂和非离子表面活性剂。
含水混悬液包括水不溶性杀虫剂分散在含水载体中的混悬液，其浓度为约5wt％至约50wt％。混悬液如下制备：精细研磨所述杀虫剂且将其剧烈混合到载体中，所述载体包含水和表面活性剂。也可加入像无机盐和合成胶或天然胶那样的成分，以增加含水载体的密度和粘度。通常最有效的是通过在设备例如砂磨机(sand mill)、球磨机(ball mill)或活塞式匀化器(piston-type homogenizer)中制备含水混合物并对其进行匀化来同时研磨和混合杀虫剂。
杀虫剂也可按颗粒组合物的形式来施用，所述颗粒组合物特别可用于施用到土壤中。颗粒组合物通常含有分散在载体中的约0.5wt％至约10wt％的所述杀虫剂，所述载体包含粘土(clay)或相似的物质。上述组合物通常如下制备：将所述杀虫剂溶于合适的溶剂中且将其施用到颗粒载体上，所述颗粒载体已被预先制成合适的粒度(范围为约0.5至3mm)。上述组合物也可如下制备：将所述载体和化合物制成面团状或糊状，然后压碎并干燥，从而得到所需颗粒粒度。
含有杀虫剂的粉剂如下制备：对粉末状的杀虫剂与合适的粉尘状农用载体(例如高岭粘土、研碎的火山石等)进行充分混合。粉剂可合适地含有约1％至约10％杀虫剂。它们可用于拌种(seed dressing)或与粉尘鼓风机一起用于叶面施用(foliage application)。
同样可行的是施用溶液形式的杀虫剂(在广泛用于农业化学的合适有机溶剂(通常为石油(petroleum oil)例如喷雾油)中)。
杀虫剂也可按气溶胶组合物的形式来施用。在这样的组合物中，将杀虫剂溶解或分散在载体中，所述载体为可产生压力的推进剂混合物。将所述气溶胶组合物包装在容器中，通过雾化阀使所述混合物从所述容器中分散出来。
当将杀虫剂与食物或引诱剂混合或与食物和引诱剂混合时，形成了杀虫剂诱饵。当害虫吃掉诱饵时，它们也消耗了杀虫剂。诱饵可呈颗粒、凝胶、可流动粉末、液体或固体的形式。它们用在害虫藏身处。
熏蒸剂是具有相对高蒸汽压的杀虫剂，因此可按气体形式存在，其以足够的浓度杀死土壤或密封空间中的害虫。熏蒸剂的毒性与其浓度和暴露时间成比例。它们的特征在于具有良好的扩散能力并通过渗透到害虫的呼吸系统中或通过害虫的表皮被吸收来发挥作用。施用熏蒸剂以便在气密房间或气密建筑物中或在专门腔室中对防气片(gas proofsheet)下的储藏产品害虫(stored product pest)进行防治。
可通过将杀虫剂粒子或小滴混悬在各种类型的塑料聚合物(plastic polymer)中来对杀虫剂进行微囊化。通过改变聚合物的化学性质或通过改变处理中的因素，可形成各种大小、各种溶解度、各种壁厚度和各种渗透度的微囊。这些因素控制其中活性成分的释放速度，而释放速度又影响产品的残留性能、作用速度和气味。
通过将杀虫剂溶于使杀虫剂保持为溶液形式的溶剂中来制备油溶液浓缩物。杀虫剂的油溶液由于溶剂本身具有杀虫作用和体被(integument)蜡质覆盖物(waxy covering)的溶解增加了杀虫剂的摄取速度而通常提供比其它制剂更快的击倒及杀死害虫作用。油溶液的其它优点包括更好的贮藏稳定性、更好的裂缝渗透性和更好的油腻表面粘附性。
另一个实施方案是水包油型乳剂，其中所述乳剂包含油性小球(oily globule)，所述油性小球各自提供有层状液晶包衣(lamellar liquid crystal coating)并分散在水相中，其中每个油性小球包含至少一种具有农业活性的化合物并各自包衣有单层的层或几层的层，所述层包含(1)至少一种非离子性亲脂性表面活性剂、(2)至少一种非离子性亲水性表面活性剂和(3)至少一种离子性表面活性剂，其中所述小球具有小于800纳米的平均粒径。有关该实施方案的进一步信息公开在美国专利公开文本20070027034(公开日期为2007年2月1日且专利申请号为11/495,228)中。为了易于使用，将该实施方案称作“OIWE”。
进一步信息请参阅“Insect Pest Management”2nd Edition by D.Dent,copyright CAB International(2000)。另外，更多详细信息请参阅“Handbook of PestControl-The Behavior,Life History,and Control of Household Pests”by ArnoldMallis,9th Edition,copyright 2004 by GIE Media Inc。
其它制剂组分
一般地，当本申请公开的发明在制剂中使用时，所述制剂也可含有其它组分。这些组分包括但不限于(这是非穷举性且非相互排斥性的列举)润湿剂、展布剂(spreader)、粘着剂、渗透剂、缓冲剂、隔离剂(sequestering agent)、防飘移剂(drift reductionagent)、相容剂(compatibility agent)、消泡剂、清洁剂和乳化剂。接下来描述了几种组分。
润湿剂是这样的物质，当将其加到液体中时，所述物质通过降低液体和液体在其上展布的表面之间的界面张力来增加液体的展布或渗透能力。润湿剂在农用化学制剂中发挥两种主要功能：在处理和制造期间增加粉末在水中的润湿速率从而制备在可溶性液体中的浓缩物或混悬浓缩物；和在将产品与水在喷雾罐中混合期间降低可润湿粉末的润湿时间并改善水向水可分散颗粒中的渗透。用于可润湿粉末、混悬浓缩物和水可分散颗粒制剂中的润湿剂的实例有月桂基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠(sodium dioctylsulphosuccinate)、烷基酚乙氧基化物和脂肪醇乙氧基化物。
分散剂是这样的物质，其吸附到粒子的表面上并有助于保持粒子的分散状态及防止粒子重新聚集。将分散剂加到农用化学制剂中以有助于制造期间的分散和混悬且有助于确保粒子在喷雾罐中重新分散到水中。它们广泛用于可润湿粉末、混悬浓缩物和水可分散颗粒中。用作分散剂的表面活性剂具有牢固吸附到粒子表面上的能力并提供对抗粒子重新聚集的荷电屏障或立体屏障。最常用的表面活性剂是阴离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂或这两种类型的混合物。对于可润湿粉末制剂而言，最常见的分散剂为木质素磺酸钠(sodium lignosulphonate)。对于混悬浓缩物而言，使用聚电解质(polyelectrolyte)如萘磺酸钠甲醛缩合物(sodium naphthalene sulphonate formaldehyde condensate)来得到非常好的吸附和稳定作用。也使用三苯乙烯基苯酚乙氧基化物磷酸酯(tristyrylphenolethoxylate phosphate ester)。非离子型表面活性剂(如烷基芳基氧化乙烯缩合物(alkylarylethylene oxide condensate)和EO-PO嵌段共聚物)有时与阴离子型表面活性剂组合起来作为用于混悬浓缩物的分散剂。近年来，已开发了分子量非常高的聚合物表面活性剂的新类型作为分散剂。这些分散剂具有非常长的疏水性“骨架”和形成“梳”状表面活性剂的“齿”的很多个氧化乙烯链。这些高分子量聚合物可为混悬浓缩物提供非常好的长期稳定性，这是因为疏水性骨架具有固定到粒子表面上的多个锚点。用于农用化学制剂中的分散剂的实例有木质素磺酸钠、萘磺酸钠甲醛缩合物、三苯乙烯基苯酚乙氧基化物磷酸酯、脂肪醇乙氧基化物、烷基乙氧基化物、EO-PO嵌段共聚物和接枝共聚物。
乳化剂是使一种液相的小滴于另一种液相中的混悬液稳定的物质。在没有乳化剂的情况下，两种液体会分离成两个不可混合的液相。最常用的乳化剂共混物含有具有12个或更多个氧化乙烯单元的烷基酚或脂肪醇及十二烷基苯磺酸的油溶性钙盐。范围为8至18的亲水亲油平衡(“HLB”)值通常将提供良好的稳定乳剂。乳剂稳定性有时可通过加入少量EO-PO嵌段共聚物表面活性剂来改善。
增溶剂是在浓度超过临界胶束浓度时在水中形成胶束的表面活性剂。然后，胶束能够在胶束的疏水部分内溶解或增溶水不溶性物质。通常用于增溶的表面活性剂类型是非离子型表面活性剂：去水山梨糖醇单油酸酯(sorbitan monooleate)、去水山梨糖醇单油酸酯乙氧基化物(sorbitan monooleate ethoxylate)和油酸甲酯(methyl oleate ester)。
表面活性剂有时单独使用，或有时与其它添加剂(如作为喷雾罐混合物辅料的矿物油或植物油)一起使用以改善杀虫剂对靶标的生物性能。用于生物增强(bioenhancement)的表面活性剂类型通常取决于杀虫剂的性质和作用模式。然而，它们通常是非离子型的，如烷基乙氧基化物、线性脂肪醇乙氧基化物、脂肪族胺乙氧基化物。
农业制剂中的载体或稀释剂是加到杀虫剂中以得到所需强度产品的物质。载体通常是具有高吸收能力(absorptive capacity)的物质，而稀释剂通常是具有低吸收能力的物质。载体和稀释剂用在粉剂制剂、可润湿粉末制剂、颗粒制剂和水可分散颗粒制剂中。
有机溶剂主要用在乳油制剂、水包油乳剂、混悬乳剂和ULV制剂中及以较小的程度用在颗粒制剂中。有时使用溶剂的混合物。第一主要组的溶剂有脂肪族石蜡基油(paraffinic oil)，如煤油或精炼石蜡。第二主要组及最常见的溶剂包括芳族溶剂，如二甲苯和分子量较高的馏分即C9和C10芳族溶剂。氯代烃可用作共溶剂以当将制剂乳化到水中时防止杀虫剂的结晶。有时醇类用作共溶剂以增加溶剂能力(solvent power)。其它溶剂可包括植物油、种子油及植物油和种子油的酯。
增稠剂或胶凝剂主要用在混悬浓缩物制剂、乳剂制剂和混悬乳剂制剂中以改变液体的流变学或流动性并防止经分散的颗粒或小滴发生分离或沉降。增稠剂、胶凝剂和抗沉降剂通常分为两类即水不溶性粒子和水溶性聚合物。使用粘土和硅石来产生混悬浓缩物制剂是可能的。这些类型的物质的实例包括但不限于蒙脱石，如膨润土；硅酸镁铝；和活性白土(attapulgite)。水溶性多糖已用作增稠-胶凝剂多年。最常用的多糖的类型为种子或海藻的天然提取物或为纤维素的合成衍生物。这些类型的物质的实例包括但不限于瓜尔胶、豆角胶(locust beangum)、角叉菜胶(carrageenam)、藻酸盐、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(SCMC)、羟乙基纤维素(HEC)。其它类型的抗沉降剂基于变性淀粉、聚丙烯酸酯、聚乙烯醇和聚氧化乙烯。另一种良好的抗沉降剂为黄原胶。
微生物引起所配制产品的酸败(spoilage)。因此防腐剂用于消除或减小微生物的作用。这些试剂的实例包括但不限于丙酸及其钠盐、山梨酸及其钠盐或钾盐、苯甲酸及其钠盐、对羟基苯甲酸钠盐、对羟基苯甲酸甲酯和1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(BIT)。
表面活性剂的存在通常导致水基制剂当生产和通过喷雾罐施用时在混合操作期间起泡。为了减小起泡倾向，通常在生产阶段或在装入瓶中前加入消泡剂。一般而言，有两种类型的消泡剂即硅氧烷和非硅氧烷。硅氧烷通常为聚二甲基硅氧烷的水性乳剂，而非硅氧烷消泡剂为水不溶性油如辛醇和壬醇。在这两种情况下，消泡剂的功能都是从空气-水界面中置换表面活性剂。
“绿色”试剂(例如辅料、表面活性剂、溶剂)可降低作物保护制剂的整体环境覆盖面积。绿色试剂为生物可降解的且通常由天然和/或可得来源例如植物和动物来源衍生。特殊实例为：植物油、种子油及植物油和种子油的酯，及烷氧基化烷基多聚葡萄糖苷。
进一步信息请参阅“Chemistry and Technology of AgrochemicalFormulations”edited by D.A.Knowles,copyright 1998 by Kluwer AcademicPublishers。还请参阅“Insecticides in Agriculture and Environment-Retrospectsand Prospects”by A.S.Perry,I.Yamamoto,I.Ishaaya,and R.Perry,copyright 1998 bySpringer-Verlag。
害虫
一般来说，式I的分子可用于防治害虫，例如甲虫(beetle)、蠷螋(earwig)、蟑螂(cockroache)、蝇(fly)、蚜虫(aphid)、蚧(scale)、粉虱(whitefly)、叶蝉(leafhopper)、蚂蚁(ant)、黄蜂(wasp)、白蚁(termite)、蛾(moth)、蝴蝶(butterfly)、虱(lice)、蚱蜢(grasshopper)、蝗虫(locust)、蟋蟀(cricket)、蚤(flea)、蓟马(thrip)、蠹虫(bristletail)、螨(mite)、蜱(tick)、线虫(nematode)和综合纲(Symphyla)。
在另一个实施方案中，式I的分子可用于防治线虫门(Phyla Nematoda)和/或节肢动物门(Arthropoda)的害虫。
在另一个实施方案中，式I的分子可用于防治有螯肢亚门(SubphylaChelicerata)、多足纲(Myriapoda)和/或六足纲(Hexapoda)的害虫。
在另一个实施方案中，式I的分子可用于防治蛛形纲(Arachnida)、综合纲(Symphyla)和/或昆虫纲(Insecta)的害虫。
在另一个实施方案中，式I的分子可用于防治虱目(Order Anoplura)的害虫。具体种类的非穷举性列举包括但不限于吸血虱属种(Haematopinus spp.)、甲胁虱属(Hoplopleura spp.)、长颚虱属(Linognathus spp.)、虱属(Pediculus spp.)和鳞虱属(Polyplax spp.)。具体种类的非穷举性列举包括但不限于驴血虱(Haematopinus asini)、猪血虱(Haematopinus suis)、毛虱(Linognathus setosus)、绵羊颚虱(Linognathusovillus)、头虱(Pediculus humanus capitis)、体虱(Pediculus humanus humanus)和阴虱(Pthirus pubis)。
在另一个实施方案中，式I的分子可用于防治鞘翅目(Coleoptera)的害虫。具体种类的非穷举性列举包括但不限于豆象属种(Acanthoscelides spp.)、叩头虫属种(Agriotes spp.)、花象属种(Anthonomus spp.)、梨象属种(Apion spp.)、金龟属种(Apogonia spp.)、守瓜属种(Aulacophora spp.)、豆象属种(Bruchus spp.)、天牛属种(Cerosterna spp.)、Cerotoma spp.、龟象属种(Ceutorhynchus spp.)、跳甲属种(Chaetocnema spp.)、Colaspis spp.、Ctenicera spp.、象虫属种(Curculio spp.)、圆头犀金龟属种(Cyclocephala spp.)、叶甲属种(Diabrotica spp.)、叶象属种(Hyperaspp.)、齿小蠹属种(Ips spp.)、粉蠹属种(Lyctus spp.)、Megascelis spp.、Meligethesspp.、鸟喙象属种(Otiorhynchus spp.)、玫瑰短喙象属种(Pantomorus spp.)、食叶鳃金龟属种(Phyllophaga spp.)、黄条跳甲属种(Phyllotreta spp.)、根鳃金龟属种(Rhizotrogus spp.)、Rhynchites spp.、隐颏象属种(Rhynchophorus spp.)、小蠹属种(Scolytus spp.)、Sphenophorus spp.、米象属种(Sitophilus spp.)和拟谷盗属种(Tribolium spp.)。具体种类的非穷举性列举包括但不限于菜豆象(Acanthoscelidesobtectus)、白蜡窄吉丁(Agrilus planipennis)、光肩星天牛(Anoplophoraglabripennis)、棉铃象虫(Anthonomus grandis)、黑绒金龟(Ataenius spretulus)、Atomaria linearis、甜菜象(Bothynoderes punctiventris)、豌豆象(Bruchus pisorum)、四纹豆象(Callosobruchus maculatus)、黄斑露尾甲(Carpophilus hemipterus)、甜菜龟甲(Cassida vittata)、Cerotoma trifurcata、白菜籽龟象(Ceutorhynchus assimilis)、芫菁龟象(Ceutorhynchus napi)、Conoderus scalaris、Conoderus stigmosus、李象(Conotrachelus nenuphar)、Cotinis nitida、石刁柏负泥虫(Crioceris asparagi)、锈赤扁谷盗(Cryptolestes ferrugineus)、长角扁谷盗(Cryptolestes pusillus)、土耳其扁谷盗(Cryptolestes turcicus)、Cylindrocopturus adspersus、芒果剪叶象(Deporausmarginatus)、火腿皮蠹(Dermestes lardarius)、白腹皮蠹(Dermestes maculatus)、墨西哥豆瓢虫(Epilachna varivestis)、蛀茎象甲(Faustinus cubae)、苍白根颈象(Hylobiuspales)、紫苜蓿叶象(Hypera postica)、咖啡果小蠹(Hypothenemus hampei)、烟草甲(Lasioderma serricorne)、马铃薯甲虫(Leptinotarsa decemlineata)、Liogenysfuscus、Liogenys suturalis、稻水象甲(Lissorhoptrus oryzophilus)、Maecolaspisjoliveti、玉米叩甲(Melanotus communis)、油菜花露尾甲(Meligethes aeneus)、五月金龟子(Melolontha melolontha)、Oberea brevis、线性筒天牛(Oberea Linearis)、椰蛀犀金龟(Oryctes rhinoceros)、贸易锯谷盗(Oryzaephilus mercator)、锯谷盗(Oryzaephilus surinamensis)、黑角负泥虫(Oulema melanopus)、水稻负泥虫(Oulemaoryzae)、Phyllophaga cuyabana、日本弧丽金龟(Popillia japonica)、大谷蠹(Prostephanus truncatus)、谷蠹(Rhyzopertha dominica)、条纹根瘤象甲(Sitonalineatus)、谷象(Sitophilus granarius)、米象(Sitophilus oryzae)、玉米象(Sitophilus zeamais)、药材甲(Stegobium paniceum)、赤拟谷盗(Triboliumcastaneum)、杂拟谷盗(Tribolium confusum)、花斑皮蠹(Trogoderma variabile)和Zabrus tenebrioides。
在另一个实施方案中，式I的分子可用于防治革翅目(Order Dermaptera)的害虫。
在另一个实施方案中，式I的分子可用于防治蜚蠊目(Order Blattaria)的害虫。具体种类的非穷举性列举包括但不限于德国小蠊(Blattella germanica)、东方蜚蠊(Blatta orientalis)、宾夕法尼亚木蠊(Parcoblatta pennsylvanica)、美洲大蠊(Periplaneta americana)、澳洲大蠊(Periplaneta australasiae)、褐色大蠊(Periplaneta brunnea)、烟色大蠊(Periplaneta fuliginosa)、蔗绿蜚蠊(Pycnoscelussurinamensis)和长须蜚蠊(Supella longipalpa)。
在另一个实施方案中，式I的分子可用于防治双翅目(Order Diptera)的害虫。具体种类的非穷举性列举包括但不限于伊蚊属种(Aedes spp.)、潜蝇属种(Agromyza spp.)、按实蝇属种(Anastrepha spp.)、疟蚊属种(Anopheles spp.)、果实蝇属种(Bactroceraspp.)、小条实蝇属种(Ceratitis spp.)、斑虻属种(Chrysops spp.)、锥蝇属种(Cochliomyia spp.)、瘿蚊属种(Contarinia spp.)、库蚊属种(Culex spp.)、叶瘿蚊属种(Dasineura spp.)、地种蝇属种(Delia spp.)、果蝇属种(Drosophila spp.)、厕蝇属种(Fannia spp.)、黑蝇属种(Hylemyia spp.)、斑潜蝇属种(Liriomyza spp.)、蝇属种(Muscaspp.)、Phorbia spp.,牛虻属种(Tabanus spp.)和大蚊属种(Tipula spp.)。具体种类的非穷举性列举包括但不限于紫苜蓿潜蝇(Agromyza frontella)、加勒比按实蝇(Anastrephasuspensa)、墨西哥按实蝇(Anastrepha ludens)、西印度按实蝇(Anastrepha obliqa)、瓜实蝇(Bactrocera cucurbitae)、桔小实蝇(Bactrocera dorsalis)、入侵实蝇(Bactrocerainvadens)、桃实蝇(Bactrocera zonata)、地中海小条实蝇(Ceratitis capitata)、油菜叶瘿蚊(Dasineura brassicae)、灰地种蝇(Delia platura)、黄腹厕蝇(Fanniacanicularis)、灰腹厕蝇(Fannia scalaris)、肠胃蝇(Gasterophilus intestinalis)、Gracillia perseae、扰血蝇(Haematobia irritans)、纹皮蝇(Hypoderma lineatum)、菜潜蝇(Liriomyza brassicae)、绵羊虱蝇(Melophagus ovinus)、秋家蝇(Musca autumnalis)、家蝇(Musca domestica)、羊狂蝇(Oestrus ovis)、欧洲麦秆蝇(Oscinella frit)、甜菜泉蝇(Pegomya betae)、胡萝卜茎蝇(Psila rosae)、樱桃果蝇(Rhagoletis cerasi)、苹果实蝇(Rhagoletis pomonella)、蓝橘绕实蝇(Rhagoletis mendax)、麦红吸浆虫(Sitodiplosismosellana)和厩螫蝇(Stomoxys calcitrans)、
在另一个实施方案中，式I的分子可用于防治半翅目(Order Hemiptera)的害虫。具体种类的非穷举性列举包括但不限于球蚜属种(Adelges spp.)、白轮盾蚧属种(Aulacaspis spp.)、沫蝉属种(Aphrophora spp.)、蚜虫属种(Aphis spp.)、粉虱属种(Bemisia spp.)、蜡蚧属种(Ceroplastes spp.)、雪盾蚧属种(Chionaspis spp.)、圆盾蚧属种(Chrysomphalus spp.)、软蜡蚧属种(Coccus spp.)、绿小叶蝉属种(Empoasca spp.)、蛎盾蚧属种(Lepidosaphes spp.)、蝽属种(Lagynotomus spp.)、草盲蝽属种(Lygusspp.)、长管蚜属种(Macrosiphum spp.)、黑尾叶蝉属种(Nephotettix spp.)、稻绿蝽属种(Nezara spp.)、沫蝉属种(Philaenus spp.)、植盲蝽属种(Phytocoris spp.)、Piezodorusspp.、臀纹粉蚧属种(Planococcus spp.)、粉蚧属种(Pseudococcus spp.)、Rhopalosiphumspp.、珠蜡蚧属种(Saissetia spp.)、彩斑蚜属种(Therioaphis spp.)、Toumeyella spp.、声蚜属种(Toxoptera spp.)、Trialeurodes spp.、锥蝽属种(Triatoma spp.)和尖盾蚧属种(Unaspis spp.)。具体种类的非穷举性列举包括但不限于拟绿蝽(Acrosternumhilare)、苜蓿豌豆蚜(Acyrthosiphon pisum)、Aleyrodes proletella、螺旋粉虱(Aleurodicus dispersus)、丝绒粉虱(Aleurothrixus floccosus)、Amrasca biguttulabiguttula、红圆蚧(Aonidiella aurantii)、棉蚜(Aphis gossypii)、大豆蚜(Aphisglycines)、苹果蚜(Aphis pomi)、马铃薯长须蚜(Aulacorthum solani)、银叶粉虱(Bemisia argentifolii)、甘薯粉虱(Bemisia tabaci)、美洲谷长蝽(Blissusleucopterus)、天门冬小管蚜(Brachycorynella asparagi)、Brevennia rehi、甘蓝蚜(Brevicoryne brassicae)、马铃薯俊盲蝽(Calocoris norvegicus)、红蜡蚧(Ceroplastesrubens)、热带臭虫(Cimex hemipterus)、温带臭虫(Cimex lectularius)、Dagbertusfasciatus、Dichelops furcatus、麦双尾蚜(Diuraphis noxia)、柑桔木虱(Diaphorinacitri)、车前圆尾蚜(Dysaphis plantaginea)、美棉红蝽(Dysdercus suturellus)、Edessameditabunda、苹果绵蚜(Eriosoma lanigerum)、欧扁盾蝽(Eurygaster maura)、Euschistus heros、褐美洲蝽(Euschistus servus)、安氏角盲蝽(Helopeltis antonii)、茶角盲蝽(Helopeltis theivora)、吹棉蚧(Icerya purchasi)、芒果黄线叶蝉(Idioscopusnitidulus)、灰飞虱(Laodelphax striatellus)、大稻缘蝽(Leptocorisa oratorius)、异稻缘蝽(Leptocorisa varicornis)、豆荚草盲蝽(Lygus hesperus)、木槿曼粉蚧(Maconellicoccus hirsutus)、大戟长管蚜(Macrosiphum euphorbiae)、麦长管蚜(Macrosiphum granarium)、蔷薇长管蚜(Macrosiphum rosae)、Macrostelesquadrilineatus、Mahanarva frimbiolata、麦无网蚜(Metopolophium dirhodum)、Mictislongicornis、桃蚜(Myzus persicae)、黑尾叶蝉(Nephotettix cinctipes)、Neurocolpuslongirostris、稻绿蝽(Nezara viridula)、褐飞虱(Nilaparvata lugens)、糠片盾蚧(Parlatoria pergandii)、黑片盾蚧(Parlatoria ziziphi)、玉米花翅飞虱(Peregrinusmaidis)、葡萄根瘤蚜(Phylloxera vitifoliae)、去杉球蚧(Physokermes piceae)、Phytocoris californicus、Phytocoris relativus、Piezodorus guildinii、四线盲蝽(Poecilocapsus lineatus)、Psallus vaccinicola、Pseudacysta perseae、菠萝洁粉蚧(Pseudococcus brevipes)、梨园盾蚧(Quadraspidiotus perniciosus)、玉米蚜(Rhopalosiphum maidis)、禾谷缢管蚜(Rhopalosiphum padi)、榄珠蜡蚧(Saissetiaoleae)、Scaptocoris castanea、蚜麦二叉蚜(Schizaphis graminum)、麦长管蚜(Sitobionavenae)、白背飞虱(Sogatella furcifera)、温室粉虱(Trialeurodes vaporariorum)、结翅粉虱(Trialeurodes abutiloneus)、矢尖蚧(Unaspis yanonensis)和Zuliaentrerriana。
在另一个实施方案中，式I的分子可用于防治膜翅目(Order Hymenoptera)的害虫。具体种类的非穷举性列举包括但不限于切叶蚁属种(Acromyrmex spp.)、叶蚁属种(Atta spp.)、黑蚁属种(Camponotus spp.)、松叶蜂属种(Diprion spp.)、蚁属种(Formicaspp.)、厨蚁属种(Monomorium spp.)、新松叶蜂属种(Neodiprion spp.)、收获蚁属种(Pogonomyrmex spp.)、马蜂属种(Polistes spp.)、火蚁属种(Solenopsis spp.)、黄胡蜂属种(Vespula spp.)和木蜂属种(Xylocopa spp.)。具体种类的非穷举性列举包括但不限于新疆菜叶蜂(Athalia rosae)、Atta texana,阿根廷蚁(Iridomyrmex humilis)、小黑蚁(Monomorium minimum)、厨蚁(Monomorium pharaonis)、红火蚁(Solenopsis invicta)、热带火蚁(Solenopsis geminata)、Solenopsis molesta、黑火蚁(Solenopsis richtery)、南方火蚁(Solenopsis xyloni)和臭家蚁(Tapinoma sessile)。
在另一个实施方案中，式I的分子可用于防治等翅目(Order Isoptera)的害虫。具体种类的非穷举性列举包括但不限于乳白蚁属种(Coptotermes spp.)、角白蚁属种(Cornitermes spp.)、砂白蚁属种(Cryptotermes spp.)、异白蚁属种(Heterotermesspp.)、木白蚁属种(Kalotermes spp.)、楹白蚁属种(Incisitermes spp.)、大白蚁属种(Macrotermes spp.)、缘木白蚁属种(Marginitermes spp.)、锯白蚁属种(Microcerotermes spp.)、原角白蚁属种(Procornitermes spp.)、散白蚁属种(Reticulitermes spp.)、长鼻白蚁属种(Schedorhinotermes spp.)和古白蚁属种(Zootermopsis spp.)。具体种类的非穷举性列举包括但不限于曲颚白蚁(Coptotermescurvignathus)、新西兰乳白蚁(Coptotermes frenchii)、台湾乳白蚁(Coptotermesformosanus)、金黄异白蚁(Heterotermes aureus)、稻麦小白蚁(Microtermes obesi)、Reticulitermes banyulensis、Reticulitermes grassei、黄肢散白蚁(Reticulitermesflavipes)、美小黄散白蚁(Reticulitermes hageni)、西方散白蚁(Reticulitermeshesperus)、桑特散白蚁(Reticulitermes santonensis)、栖北散白蚁(Reticulitermessperatus)、美黑胫散白蚁(Reticulitermes tibialis)和美小黑散白蚁(Reticulitermesvirginicus)。
在另一个实施方案中，式I的分子可用于防治鳞翅目(Order Lepidoptera)的害虫。具体种类的非穷举性列举包括但不限于褐带卷蛾属种(Adoxophyes spp.)、Agrotisspp.、卷蛾属种(Argyrotaenia spp.)、Cacoecia spp.、细蛾属种(Caloptilia spp.)、禾草螟属种(Chilo spp.)、夜蛾属种(Chrysodeixis spp.)、豆粉蝶属种(Colias spp.)、草螟属种(Crambus spp.)、绢野螟属种(Diaphania spp.)、螟属种(Diatraea spp.)、金刚钻属种(Earias spp.)、粉斑螟属种(Ephestia spp.)、Epimecis spp.、Feltia spp.、角剑夜蛾属种(Gortyna spp.)、青虫属种(Helicoverpa spp.)、实夜蛾属种(Heliothis spp.)、Indarbela spp.、Lithocolletis spp.、Loxagrotis spp.、天幕毛虫属种(Malacosomaspp.)、Peridroma spp.、细蛾属种(Phyllonorycter spp.)、Pseudaletia spp.、蛀茎夜蛾属种(Sesamia spp.)、灰翅夜蛾属种(Spodoptera spp.)、兴透翅蛾属种(Synanthedonspp.)和巢蛾属种(Yponomeuta spp.)。具体种类的非穷举性列举包括但不限于飞扬阿夜蛾(Achaea janata)、棉褐带卷蛾(Adoxophyes orana)、小地蚕(Agrotis ipsilon)、棉叶波纹夜蛾(Alabama argillacea)、Amorbia cuneana、脐橙螟(Amyelois transitella)、Anacamptodes defectaria、桃枝麦蛾(Anarsia lineatella)、黄麻桥夜蛾(Anomissabulifera)、梨豆夜蛾(Anticarsia gemmatalis)、果树卷叶蛾(Archips argyrospila)、玫瑰卷叶蛾(Archips rosana)、桔带卷蛾(Argyrotaenia citrana)、伽马叉纹夜蛾(Autographa gamma)、Bonagota cranaodes、籼弄蝶(Borbo cinnara)、Bucculatrixthurberiella、Capua reticulana、桃蛀果蛾(Carposina niponensis)、芒果横线尾夜蛾(Chlumetia transversa)、玫瑰色卷蛾(Choristoneura rosaceana)、稻纵卷叶螟(Cnaphalocrocis medinalis)、荔枝细蛾(Conopomorpha cramerella)、芳香木蠹蛾(Cossus cossus)、Cydia caryana、李小食心虫(Cydia funebrana)、梨小食心虫(Cydiamolesta)、Cydia nigricana、苹果小卷蛾(Cydia pomonella)、Darna diducta、小蔗螟(Diatraea saccharalis)、西南玉米杆草螟(Diatraea graniosella)、埃及金刚钻(Eariasinsulata)、翠纹金刚钻(Earias vitella)、Ecdytolopha aurantianum、南美玉米苗斑螟(Elasmopalpus lignosellus)、粉斑螟(Ephestia cautella)、烟草粉斑螟(Ephestiaelutella)、地中海粉螟(Ephestia kuehniella)、夜小卷蛾(Epinotia aporema)、淡棕苹果蛾(Epiphyas postvittana)、香蕉弄蝶(Erionota thrax)、女贞细卷蛾(Eupoeciliaambiguella)、Euxoa auxiliaris、东方蛀果蛾(Grapholita molesta)、三纹螟蛾(Hedylepta indicata)、棉铃虫(Helicoverpa armigera)、谷实夜蛾(Helicoverpa zea)、烟芽夜蛾(Heliothis virescens)、菜心野螟(Hellula undalis)、番茄蠹蛾(Keiferialycopersicella)、茄白翅野螟(Leucinodes orbonalis)、咖啡潜叶蛾(Perileucopteracoffeella)、旋纹潜蛾(Leucoptera malifoliella)、葡萄小卷叶蛾(Lobesia botrana)、Loxagrotis albicosta、舞毒蛾(Lymantria dispar)、桃潜蛾(Lyonetia clerkella)、Mahasena corbetti、甘蓝夜蛾(Mamestra brassicae)、豆荚野螟(Maruca testulalis)、袋蛾(Metisa plana)、Mythimna unipuncta、Neoleucinodes elegantalis、三点水螟(Nymphula depunctalis)、秋尺蛾(Operophtera brumata)、玉米螟(Ostrinianubilalis)、Oxydia vesulia、Pandemis cerasana、苹褐卷蛾(Pandemis heparana)、非洲达摩凤蝶(Papilio demodocus)、红铃麦蛾(Pectinophora gossypiella)、杂色地老虎(Peridroma saucia)、咖啡潜叶蛾(Perileucoptera coffeella)、马铃薯块茎蛾(Phthorimaea operculella)、柑桔叶潜蛾(Phyllocnisitis citrella)、菜粉蝶(Pierisrapae)、苜蓿绿夜蛾(Plathypena scabra)、印度谷斑蛾(Plodia interpunctella)、菜蛾(Plutella xylostella)、Polychrosis viteana、桔果巢蛾(Prays endocarpa)、油橄榄巢蛾(Prays oleae)、Pseudaletia unipuncta、大豆夜蛾(Pseudoplusia includens)、尺蠖(Rachiplusia nu)、三化螟(Scirpophaga incertulas)、稻蛀茎夜蛾(Sesamia inferens)、粉茎螟(Sesamia nonagrioides)、铜斑褐刺蛾(Setora nitens)、麦蛾(Sitotrogacerealella)、葡萄长须卷蛾(Sparganothis pilleriana)、甜菜夜蛾(Spodopteraexigua)、草地贪夜蛾(Spodoptera fugiperda)、南部灰翅夜蛾(Spodoptera oridania)、Thecla basilides、衣蛾(Tineola bisselliella)、粉斑夜蛾(Trichoplusia ni)、番茄斑潜蝇(Tuta absoluta)、咖啡豹蠹蛾(Zeuzera coffeae)和梨豹蠹蛾(Zeuzera pyrina)。
在另一个实施方案中，式I的分子可用于防治食毛目(Order Mallophaga)的害虫。具体种类的非穷举性列举包括但不限于Anaticola spp.、Bovicola spp.、Chelopistesspp.、Goniodes spp.、Menacanthus spp.和Trichodectes spp.。具体种类的非穷举性列举包括但不限于Bovicola bovis、Bovicola caprae、绵羊虱(Bovicola ovis)、Chelopistesmeleagridis、Goniodes dissimilis、Goniodes gigas、火鸡短角鸟虱(Menacanthusstramineus)、鸡羽虱(Menopon gallinea)和犬啮毛虱(Trichodectes canis)。
在另一个实施方案中，式I的分子可用于防治直翅目(Order Orthoptera)的害虫。具体种类的非穷举性列举包括但不限于蚱蜢属种(Melanoplus spp.)和Pterophyllaspp.。具体种类的非穷举性列举包括但不限于黑斑阿纳螽(Anabrus simplex)、非洲蝼蛄(Gryllotalpa africana)、Gryllotalpa australis、Gryllotalpa brachyptera、蝼蛄(Gryllotalpa hexadactyla)、东亚飞蝗(Locusta migratoria)、纲翅细刺螽(Microcentrum retinerve)、沙漠蝗(Schistocerca gregaria)和叉尾斯奎螽(Scudderiafurcata)。
在另一个实施方案中，式I的分子可用于防治蚤目(Order Siphonaptera)的害虫。具体种类的非穷举性列举包括但不限于鸡角叶蚤(Ceratophyllus gallinae)、Ceratophyllus niger、犬栉头蚤(Ctenocephalides canis)、猫栉头蚤(Ctenocephalidesfelis)和人蚤(Pulex irritans)。
在另一个实施方案中，式I的分子可用于防治缨翅目(Order Thysanoptera)的害虫。具体种类的非穷举性列举包括但不限于Caliothrips spp.、Frankliniella spp.、硬蓟马属种(Scirtothrips spp.)和蓟马属种(Thrips spp.)。具体种类的非穷举性列举包括但不限于烟褐蓟马(Frankliniella fusca)、西花蓟马(Frankliniella occidentalis)、Frankliniella schultzei、威廉期花蓟马(Frankliniella williamsi)、温室蓟马(Heliothrips haemorrhaidalis)、Rhipiphorothrips cruentatus、桔硬蓟马(Scirtothrips citri)、茶黄蓟马(Scirtothrips dorsalis)和Taeniothripsrhopalantennalis、黄胸蓟马(Thrips hawaiiensis)、豆黄蓟马(Thrips nigropilosus)、东方蓟马(Thrips orientalis)和Thrips tabaci。
在另一个实施方案中，式I的分子可用于防治缨尾目(Order Thysanura)的害虫。具体种类的非穷举性列举包括但不限于衣鱼属种(Lepisma spp.)和小灶衣鱼属种(Thermobia spp.)。
在另一个实施方案中，式I的分子可用于防治螨目(Order Acarina)的害虫。具体种类的非穷举性列举包括但不限于粉螨属种(Acarus spp.)、刺皮瘿螨属种(Aculopsspp.)、牛蜱属种(Boophilus spp.)、脂螨属种(Demodex spp.)、革蜱属种(Dermacentorspp.)、上瘿螨属种(Epitimerus spp.)、瘿螨属种(Eriophyes spp.)、硬蜱属种(Ixodesspp.)、小爪螨属种(Oligonychus spp.)、全爪螨属种(Panonychus spp.)、根螨属种(Rhizoglyphus spp.)和叶螨属种(Tetranychus spp.)。具体种类的非穷举性列举包括但不限于氏蜂跗腺螨(Acarapis woodi)、粗脚粉螨(Acarus siro)、Aceria mangiferae、番茄刺皮瘿螨(Aculops lycopersici)、Aculus pelekassi、斯氏刺瘿螨(Aculusschlechtendali)、Amblyomma americanum、卵形短须螨(Brevipalpus obovatus)、紫红短须螨(Brevipalpus phoenicis)、美洲狗蜱(Dermacentor variabilis)、屋尘螨(Dermatophagoides pteronyssinus)、鹅耳枥始叶螨(Eotetranychus carpini)、猫耳螨(Notoedres cati)、咖啡小爪螨(Oligonychus coffee)、冬青小爪螨(Oligonychusilicus)、柑桔全爪螨(Panonychus citri)、苹果全爪螨(Panonychus ulmi)、桔皱叶刺瘿螨(Phyllocoptruta oleivora)、食跗线螨属种(Polyphagotarsonemun latus)、血红扇头蜱(Rhipicephalus sanguineus)、疥螨(Sarcoptes scabiei)、鳄梨顶冠瘿螨(Tegolophusperseaflorae)、二点叶螨(Tetranychus urticae)和狄氏瓦螨(Varroa destructor)。
在另一个实施方案中，式I的分子可用于防治综合纲(Order Symphyla)的害虫。具体种类的非穷举性列举包括但不限于白松虫(Scutigerella immaculata)。
在另一个实施方案中，式I的分子可用于防治线虫门(Phylum Nematoda)的害虫。具体种类的非穷举性列举包括但不限于滑刃线虫属种(Aphelenchoides spp.)、刺线虫属种(Belonolaimus spp.)、小环线虫属种(Criconemella spp.)、茎线虫属种(Ditylenchusspp.)、棘皮线虫属种(Heterodera spp.)、潜根线虫属种(Hirschmanniella spp.)、纽带线虫属种(Hoplolaimus spp.)、根结线虫属种(Meloidogyne spp.)、短体线虫属种(Pratylenchus spp.)和穿孔线虫属种(Radopholus spp.)。具体种类的非穷举性列举包括但不限于犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)、玉米胞囊线虫(Heterodera zeae)、南方根结线虫(Meloidogyne incognita)、Meloidogyne javanica、旋盘尾丝虫(Onchocercavolvulus)、Radopholus similis和香蕉肾状线虫(Rotylenchus reniformis)。
更详细的信息请参阅“Handbook of Pest Control-The Behavior,LifeHistory,and Control of Household Pests”by Arnold Mallis,9th Edition,copyright2004 by GIE Media Inc。
施用
式I的分子通常以每公顷约0.01克的量至每公顷约5000克的量使用以进行防治。优选为每公顷约0.1克的量至每公顷约500克的量且通常更优选的是每公顷约1克的量至每公顷约50克的量。
式I的分子施用的区域可为害虫占据(或可为寄居或经过)的任何区域，例如：作物、树木、果实、谷类、饲料、藤本植物、草丛和观赏植物生长的区域；家养动物居住的区域；建筑物的内或外表面(诸如谷物储存的位置)、建筑物中使用的建筑材料(诸如浸渍木材)及建筑物周围的土壤。使用式I的分子的特定作物区域包括苹果、玉米、向日葵、棉花、大豆、芸苔、小麦、大米、高粱、大麦、燕麦、土豆、橙子、苜蓿、莴苣、草莓、番茄、胡椒、十字花科植物、梨、烟草、杏仁、甜菜、豆类和其它有价值的作物生长或其种子即将播种的区域。同样有利的是在各种植物生长时与式I的分子一起使用硫酸铝。
防治害虫通常表示害虫群体、害虫活动性或两者在区域内降低。这可在如下情况时发生：害虫群体由区域驱除；害虫在区域内或在区域周围无能力；或害虫整体或部分在区域内或在区域周围灭绝。当然，可出现这些结果的组合。一般来说，害虫群体、活动性或两者预期地降低了多于50％，更优选的多于90％。一般来说，区域不在人类中或表面；因此，位置通常为非人类区域。
式I的分子可以混合物的形式使用，同时或先后施用、单独或与其它增强植物活力(例如长出更好的根系、更好地经受应激生长条件)的化合物一起施用。所述其它化合物为例如调节植物亚乙基受体(最新的是1-甲基环丙烯(也称为1-MCP))的化合物。而且，这种分子可在害虫活性低时使用，例如在正在生长的植物开始产生有价值的农产品之前。这种时期包括害虫压力通常很低的早期播种季节。
式I的分子可施用至植物的叶子和果实部分以防治害虫。所述分子将直接与害虫接触，或害虫在侵蚀含有杀虫剂的叶子、果实或浸出的树液时消耗所述杀虫剂。所述式I的分子也可施用至土壤且当以该种方式施用时，害虫侵蚀的根和茎可得到防治。所述根可吸收分子，将其吸取至植物的叶子部分以防治在地上咀嚼和侵蚀树液的害虫。
一般而言，就诱饵而言，将诱饵置于例如白蚁可与诱饵发生接触和/或依附的场所。也可将诱饵施用到例如蚂蚁、白蚁、蟑螂和苍蝇可与诱饵发生接触和/或依附的建筑物表面(水平表面、垂直表面或倾斜表面)。诱饵可包含式I的分子。
式I的分子可包囊在胶囊的内部或置于胶囊的表面。胶囊的大小可在纳米尺寸(直径约100-900纳米)至微米尺寸(直径约10-900微米)的范围内。
由于一些害虫的卵具有抗杀虫剂作用的独特能力，因此可能需要重复施用式I的分子以防治新出现的幼虫。
杀虫剂在植物中的系统移动可用于通过将所述式I的分子施用(例如在区域内喷雾)到所述植物的不同部位而对所述植物的另一个部位进行害虫防治。例如，防治食叶昆虫可以通过将土壤用例如种植土壤之前或之后灌服(drench)来滴注灌溉施用或沟槽施用，或通过种植前处理种子来防治。
种子处理可以施用于所有类型的种子，包括可生长成遗传转化为表达特定属性的植物的那些种子。代表性的实例包括表达对无脊椎害虫(例如苏芸金杆菌(Bacillusthuringiensis))有毒的蛋白质或其它杀虫毒素，表达除草剂抵抗性的那些种子(例如“Roundup Ready”种子)或具有“叠加”外源基因的那些种子(所述“叠加”外源基因表达杀虫毒素、除草剂抵抗性、营养提高特性或任何其它有益特性)。另外，用式I的分子进行的所述种子处理可进一步增强植物更好经受应激生长条件的能力。这导致更健康更旺盛的植物，由此可在收获时得到更高的产量。一般来说，每100,000个种子施用约1克至约500克的式I的分子可预期地得到好的益处，每100,000个种子约10克至约100克的量可预期地得到更好的益处且每100,000个种子约25克至约75克的量可预期地得到甚至更好的益处。
容易理解的是，式I的分子可用于被遗传转化以表达特定属性，例如苏芸金杆菌或其它杀虫毒素，或表达除草剂抵抗性的那些植物，或具有“叠加”外源基因的植物，所述“叠加”外源基因表达杀虫毒素、除草剂抵抗性、营养提高特性或任何其它有益特性。
式I的分子可用于在兽医学方面或在非人动物饲养领域防治内寄生物(endoparasite)和外寄生物(ectoparasite)。所述式I的分子在以如下方式来施用：以例如片剂、胶囊剂、饮用剂、颗粒剂的形式来口服给药，以例如浸蘸、喷雾、倾倒、点样和撒粉的形式来进行皮肤施用，及以例如注射剂的形式来进行肠胃外给药。
式I的分子也可有利地用于家畜饲养(例如牛、羊、猪、鸡和鹅)。它们也可在宠物诸如马、狗和猫中有利地采用。待防治的特定害虫可为对所述动物造成麻烦的蚤和蜱。将合适的制剂与饮用水或饲料一起口服给予动物。合适的剂量和制剂取决于物种。
式I的分子也可用于防治上面列举的动物中的寄生虫，尤其是肠的寄生虫。
式I的分子也可在用于人类保健的治疗方法中采用。所述方法包括但不限于以例如片剂、胶囊剂、饮用剂、颗粒剂的形式来口服给药及通过皮肤施用。
全世界的害虫正在迁移至新环境(对于这种害虫)，然后在这种新环境中变成新的侵害物种。式I的分子也可在这种新的侵害物种上使用以在这种新环境中防治它们。
式I的分子也可在这样的区域中使用，其中植物如农作物正在生长(例如，种植前、种植期间、收获前)以及其中存在低水平的(甚至没有实际存在)可在商业上损害这种植物的害虫。这种分子在这种区域中的用途是使在该区域中生长的植物受益。这种益处可包括但不限于改善植物的健康，改善植物的收率(例如，提高的生物量和/或提高的有价值成分含量)，改善植物活力(例如，改善的植物生长和/或更绿的叶子)，改善的植物质量(例如，改善的某些成分的含量或组成)和改善植物对非生物和/或生物应激的耐受性。
在杀虫剂可被使用或商业销售前，所述杀虫剂经历各种政府当局(当地、地区、州、国家、国际)的漫长评价过程。大量数据要求(voluminous data requirement)由管理当局来规定且必须通过数据生成(datageneration)来给出(address)，及由产品登记人或由代表产品登记人的其他人来提交，其中通常使用与互联网连接的电脑。这些政府当局然后评价所述数据且若作出安全性的决定，则将产品登记许可(product registrationapproval)提供给潜在的使用者或销售者。之后，在产品登记被授权和支持的地方，所述使用者或销售者可使用或销售这些杀虫剂。
可测试式I的分子以测定它对于害虫的效力。而且，可进行作用模式研究以测定是否所述分子具有与其它杀虫剂不同的作用模式。然后，可将这些采集到的数据例如通过因特网传播至第三方。
本申请中的标题仅是为了方便，而决不是用于解释本申请中的任何部分。
表部分
表1：化合物编号、外观、和结构
表1：续
表2：化合物编号和分析数据
表3：GPA(桃蚜)和甘薯粉虱(BEMITA)评级表
百分比防治(或者死亡率) 评级
80-100 A
超过0-少于80 B
未测试 C
在此生物测定中未注意到活性 D
表4.GPA(桃蚜)和甘薯粉虱(BEMITA)的生物数据

Claims (6)

1.组合物，其包含具有以下结构中的一个的分子
2.组合物，其包含具有以下结构中的一个的分子
3.组合物，其包含具有以下结构中的一个的分子
4.权利要求1-3中任一项的组合物，其还包含：
(a)一种或者多种具有杀螨、杀藻、杀害鸟、杀菌、除草、杀昆虫、杀软体动物、杀线虫、或者杀啮齿动物性质的化合物；或者
(b)一种或者多种作为抗饲育剂、驱鸟剂、化学绝育剂、除草剂安全剂、昆虫引诱剂、昆虫驱避剂、哺乳动物驱避剂、交配扰乱剂、植物活化剂、植物生长调节剂，或者协同剂的化合物；或者
(c)(a)和(b)二者。
5.权利要求4的组合物，其中一种或者多种具有杀菌性质的化合物包括具有杀真菌或者杀病毒性质的化合物。
6.防治害虫的方法，其包括施用权利要求1-3中任一项的组合物。
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