JPH11209350A - 含窒素複素環誘導体およびその医薬 - Google Patents

含窒素複素環誘導体およびその医薬

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JPH11209350A
JPH11209350A JP10013062A JP1306298A JPH11209350A JP H11209350 A JPH11209350 A JP H11209350A JP 10013062 A JP10013062 A JP 10013062A JP 1306298 A JP1306298 A JP 1306298A JP H11209350 A JPH11209350 A JP H11209350A
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宮崎和城
Yasutaka Takase
高瀬保孝
Takao Saeki
佐伯隆生
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】ホスホジエステラーゼ４阻害剤として有用な新
規な含窒素複素環誘導体、およびそれを含んでなる医薬
の提供。 【解決手段】一般式 〔式中、環Ａは置換基を有していてもよくヘテロ原子を
有していてもよい単環もしくは二環式のアリール基、環
Ｂは置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していて
もよい単環式もしくは二環式の不飽和シクロアルキル基
など、Ｒ1はハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖
状もしくは分枝鎖状のＣ1-6アルキル基など、Ｒ2および
Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい
直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-6アルキル基などを、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は水素原子、ハロゲン原子で置
換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基などを、Ｌは単
結合、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキレン基な
どを、ＸおよびＹは互いに同一または相異なって窒素原
子などを示す。但し、ＸとＹが同時にＣ1-3アルキル基
で置換されていてもよい炭素原子である場合を除く。〕
で示される含窒素複素環誘導体もしくはその塩またはそ
れらの水和物およびそれらを含んでなる医薬。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はホスホジエステラー
ゼ４阻害剤として有用な含窒素複素環誘導体もしくはそ
の塩またはそれらの水和物およびそれらを含有する医薬
に関する。さらに詳しくは、含窒素複素環誘導体もしく
はその塩またはそれらの水和物を含有してなる炎症性疾
患、喘息、自己免疫疾患、同種移植片拒絶反応、移植片
対宿主疾患、慢性関節リウマチならびに多発性硬化症な
どの自己免疫疾患、敗血症、乾蘚、骨粗鬆または糖尿病
の予防・治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ホスホジエステラーゼ（以下、ＰＤＥと
称する）とよばれる一連の分解酵素群は、これまでにＰ
ＤＥ１〜ＰＤＥ７まで７種類のファミリーの存在が確認
されている。そのうちの一つ、ホスホジエステラーゼ４
（ＰＤＥ４）は、第二メッセンジャー環状アデノシン‐
3',5'一リン酸（サイクリックＡＭＰ）に特異的な酵素
であり、サイクリックＡＭＰ濃度を分解により制御して
いることが知られている。生体内でサイクリックＡＭＰ
は、ホルモンの刺激により増加して特定酵素の生成や代
謝機能の調節をするなど多様な生理作用を発揮してお
り、例えばヒト白血球中では、細胞の活性化と免疫応答
性の調節において重要な役割を担っている。このような
背景から、近年、ＰＤＥ４の生理学的意義が重要視さ
れ、サイクリックＡＭＰが関与する種々疾患に対し、Ｐ
ＤＥ４阻害剤がその予防・治療剤として有効に作用しう
ると期待されている。例えば、ＰＤＥ４が肥満細胞・好
酸球・単球・マクロファージ・Ｔ−リンパ球、上皮細
胞、気道平滑筋に広く存在することからＰＤＥ４阻害剤
の抗喘息剤としての可能性（Clin. Exp. Allergy, 22巻
337-44頁1992年）、さらにはＰＤＥ４阻害剤がTumor-ne
crosis-factorα（ＴＮＦα）産生を抑制するとの報告
（Int. J. Immunopharmacol.,15巻409-13頁1993年、In
t. J. Immunopharmacol.,16巻805-16頁1994年）に基づ
き、関節炎・悪液質・多発性硬化症や敗血症の治療剤と
しての可能性が示唆される。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従来から、ＰＤＥ４阻
害剤として例えばテオフィリンが知られているが、ＰＤ
Ｅ４に対する特異性が低く非特異的にＰＤＥファミリー
を阻害するため、心脈管系や中枢系などで副作用の問題
を生じていた。その他にもＰＤＥ４阻害剤に関する報告
がいくつかなされているが、吐気・嘔吐や頭痛など副作
用の問題を理由に臨床上有効なＰＤＥ４阻害剤創出には
至っていない。このような情況から、より選択性に優れ
安全性の高いＰＤＥ４阻害剤の提供が求められている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
を鑑み、これら種々の炎症性疾患並びに免疫疾患に有効
な予防・治療薬の提供を目的として鋭意研究を重ねた結
果、新規な構造を有する含窒素複素環誘導体もしくはそ
の塩またはそれらの水和物が優れたホスホジエステラー
ゼ４阻害作用を有することを見出し、本発明を完成する
に至った。
【０００５】すなわち、本発明は、一般式
【化２】 〔式中、環Ａは置換基を有していてもよくヘテロ原子を
有していてもよい単環もしくは二環式のアリール基、環
Ｂは １）置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していて
もよいＣ3-7シクロアルキル基、または ２）置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していて
もよい単環式もしくは二環式の不飽和シクロアルキル
基、Ｒ1は １）水素原子、 ２）ハロゲン原子、 ３）ハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖状もしく
は分枝鎖状のＣ1-6アルキル基、 ４）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコ
キシ基、または ５）Ｃ1-6アルキルもしくはアシル基で置換されていて
もよいアミノ基、Ｒ2およびＲ3は同一または相異なって １）水素原子、 ２）ハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖状もしく
は分枝鎖状のＣ1-6アルキル基、 ３）Ｃ3-7シクロアルキル基、 ４）Ｃ2-4アルケニル基、または ５）アシル基、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は互いに同一ま
たは相異なって １）水素原子、 ２）ハロゲン原子、 ３）ハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖状もしく
は分枝鎖状のＣ1-6アルキル基、 ４）Ｃ3-7シクロアルキル基、 ５）置換基を有していてもよいアリール基、 ６）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコ
キシ基、 ７）Ｃ3-7シクロアルコキシ基、 ８）置換基を有していてもよいアリールアルコキシ基、 ９）Ｃ1-6アルキルチオ基、 １０）ヒドロキシ基、 １１）Ｃ1-6アルキル基もしくはアシル基で置換されて
いてもよいアミノ基、 １２）ニトロ基、 １３）シアノ基、 １４）カルボキシル基、または １５）Ｃ1-6アルコキシカルボニル基を示す。また、 １６）隣り合うＲ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は一緒になって
Ｃ1-3アルキル基で置換 されていてもよいアルキレン
ジオキシ環を形成してもよい。 Ｌは １）置換基を有していてもよいＣ1-6アルキレン基、 ２）置換基を有していてもよいＣ2-6アルケニレン基、 ３）置換基を有していてもよいＣ2-6アルキニレン基、
または ４）式−Ｅ−Ｇ− 〔式中、Ｅは、 ａ）酸素原子、 ｂ）酸化されていてもよい硫黄原子、 ｃ）置換基を有していてもよい式−(ＣＨ2)m−〔式中、
ｍは０または１〜６の整数を意味する〕で表されるアル
キレン基、 ｄ）式−ＣＯ−で表される基、 ｅ）式 −Ｎ(Ｒ8)−〔式中、Ｒ8は水素原子、Ｃ1-6アル
キル基又はアシル基を示す〕で表される基、または ｆ）式−Ｎ(Ｒ9)−ＣＯ−〔式中、Ｒ9は水素原子または
Ｃ1-6アルキル基を意 味する〕で表される基を示し、
Ｇは ａ）スルホニル基、 ｂ）式−Ｎ(Ｒ10)−〔式中、Ｒ10は水素原子、炭素数が
Ｃ1-6アルキル基またはアシル基を示す〕、または ｃ）式−(ＣＨ2)n−〔式中、ｎは０または１〜６の整数
を意味する〕で示される基を意味する。但し、Ｅおよび
Ｇがいずれもアルキレン基である場合は、Ｌは炭素数１
〜６のアルキレン基を示す〕で表される基を示す。Ｘお
よびＹは互いに同一または相異なって、 １）窒素原子、または ２）Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよい炭素原子
を示す。但し、ＸとＹが同時にＣ1-3アルキル基で置換
されていてもよい炭素原子である場合を除く。〕で示さ
れる含窒素複素環誘導体もしくはその塩またはそれらの
水和物およびそれらからなる医薬に関する。
【０００６】本発明は上記に示した通りであるが、好ま
しくは一般式（Ｉ）において、環Ａが置換基を有してい
てもよいベンゼン環またはピリジン環；環Ｂが置換基を
有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい単環も
しくは二環式である不飽和シクロアルキル基である含窒
素複素環誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物な
らびにそれらからなる医薬である。より好ましくは一般
式（Ｉ）において、環Ａが置換基を有していてもよいベ
ンゼン環またはピリジン環；環Ｂが置換基を有していて
もよくヘテロ原子を有していてもよい単環もしくはニ環
式であるアリール基；Ｌが式-Ｎ(Ｒ8)-ＣＯ-(ＣＨ2)l-
〔式中、Ｒ8は前記と同様の意味を有し、ｌは０または
１〜６の整数を意味する〕で表される基、式-Ｎ(Ｒ8)-
ＳＯ2-〔式中、Ｒ8は前記と同様の意味を有する〕で表
される基、式-Ｎ(Ｒ8)-(ＣＨ2)l-〔式中、Ｒ8はおよび
ｌは前記と同様の意味を有する〕で表される基、式−Ｃ
Ｏ−Ｎ(Ｒ10)−〔式中、Ｒ10は前記と同様の意味を有す
る〕で表される基、Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニ
レン基、Ｃ 2-6アルキニレン基、または単結合；Ｘおよ
びＹがいずれも窒素原子である含窒素複素環誘導体もし
くはその塩またはそれらの水和物ならびにそれらからな
る医薬である。さらに好ましくは一般式（Ｉ）におい
て、環Ａが置換基を有していてもよいベンゼン環または
ピリジン環；環Ｂが置換基を有していてもよいベンゼン
環、または単環もしくは二環式である含窒素不飽和シク
ロアルキル環；Ｌが式-ＮＨ-ＣＯ-で表される基、式-Ｃ
Ｏ-ＮＨ-で表される基、式-ＮＨ-ＳＯ2-で表される基、
単結合、メチレン鎖、エチレン鎖、ビニレン鎖またはエ
チニレン鎖；ＸおよびＹがいずれも窒素原子；Ｒ2およ
びＲ3が同一または相異なって水素原子またはハロゲン
原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基；Ｒ4およ
びＲ7がいずれも水素原子であり、Ｒ5およびＲ6が同一
または相異なってハロゲン原子で置換されていてもよい
Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-7シクロアルコキシ基、置換基
を有していてもよいアリール基、またはアリールアルコ
キシ基である含窒素複素環誘導体もしくはその塩または
それらの水和物ならびにそれらからなる医薬である。
【０００７】本願明細書中においては、化合物の構造式
が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には
化合物の構造上生ずる全ての、幾何異性体、不斉炭素に
基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などの異性
体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定
されるものではない。
【０００８】次に本明細書中で使用される語句について
詳細な説明をする。一般式（Ｉ）中、環Ａの定義におけ
る「置換基を有していてもよい」とは、例えば、水酸
基；チオール基；ニトロ基；モルホリノ基；チオモルホ
リノ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
などのハロゲン原子；ニトリル基；アジド基；ホルミル
基；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基などのアルキル基；ビニル基、アリル基、
プロペニル基などのアルケニル基；エチニル基、ブチニ
ル基、プロパルギル基などのアルキニル基；低級アルキ
ル基に対応するメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、ブトキシ基などのアルコキシ基；フルオロメチル
基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ハロ
ゲノエチル基などのハロゲノアルキル基；ヒドロキシメ
チル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基な
どのヒドロキシアルキル基；グアニジノ基；ホルムイミ
ドイル基；アセトイミドイル基；カルバモイル基；チオ
カルバモイル基；カルバモイルメチル基、カルバモイル
エチル基などのカルバモイルアルキル基；メチルカルバ
モイル基、ジメチルカルバモイル基などのアルキルカル
バモイル基；カルバミド基；アセチル基などのアルカノ
イル基；アミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、
イソプロピルアミノ基などのアルキルアミノ基；ジメチ
ルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基
などのジアルキルアミノ基；アミノメチル基、アミノエ
チル基、アミノプロピル基などのアミノアルキル基；カ
ルボキシ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基、プロポキシカルボニル基などのアルコキシカルボ
ニル基；メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボ
ニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキ
シカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、
プロポキシカルボニルエチル基などのアルコキシカルボ
ニルアルキル基；メチルオキシメチル基、メチルオキシ
エチル基、エチルオキシメチル基、エチルオキシエチル
基などのアルキルオキシアルキル基；メチルチオメチル
基、メチルチオエチル基、エチルチオメチル基、エチル
チオエチル基などのアルキルチオアルキル基；アミノメ
チルアミノメチル基、アミノエチルアミノエチル基など
のアミノアルキルアミノアルキル基；メチルカルボニル
オキシ基、エチルカルボニルオキシ基、イソプロピルカ
ルボニルオキシ基などのアルキルカルボニルオキシ基；
シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペント
キシ基、シクロヘキサノキシ基などのシクロアルコキシ
基；フェノキシ基、ベンジルオキシ基、フェネチルオキ
シ基などのアリールアルコキシ基；ベンジルオキシメチ
ルオキシメチル基、ベンジルオキシエチルオキシエチル
基などのアリールアルコキシアルコキシアルキル基；ヒ
ドロキシエチルオキシメチル基、ヒドロキシエチルオキ
シエチル基などのヒドロキシアルコキシアルキル基；ベ
ンジルオキシメチル基、ベンジルオキシエチル基、ベン
ジルオキシプロピル基などのアリールアルコキシアルキ
ル基；トリメチルアンモニオ基、メチルエチルメチルア
ンモニオ基、トリエチルアンモニオ基などの第４級アン
モニオ基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロ
ペンチル基、シクロヘキシル基などのシクロアルキル
基；シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペ
ンテニル基、シクロヘキセニル基などのシクロアルケニ
ル基；フェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フリル
基、ピロリル基などのアリール基；メチルチオ基、エチ
ルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基などのアルキ
ルチオ基；フェニルチオ基、ピリジニルチオ基、チエニ
ルチオ基、フリルチオ基、ピロリルチオ基などのアリー
ルチオ基；ベンジル基、トリチル基、ジメトキシトリチ
ル基などのアリール低級アルキル基；スルホニル基、メ
シル基、ｐ-トルエンスルホニル基などの置換スルホニ
ル基；ベンゾイル基などのアリロイル基；フルオロフェ
ニル基、ブロモフェニル基などのハロゲノアリール基；
メチレンジオキシ基などのオキシアルコキシ基などの置
換基で置換されていてもよいことを意味する。以下本明
細書中において、「置換基を有していてもよく」または
「置換基を有していてもよい」の意味は前記定義に同様
である。
【０００９】「ヘテロ原子を有していてもよい」におけ
るヘテロ原子とは、酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リ
ン、ヒ素、アンチモン、ビスマス、ケイ素、ゲルマニウ
ム、スズ、鉛、水銀などを意味し、好ましくは酸素原
子、硫黄原子、窒素原子であり、より好ましくは窒素原
子である。以下本明細書中において、「ヘテロ原子を有
していてもよい」におけるヘテロ原子とは上記意味に同
様である。
【００１０】単環もしくは二環式のアリール基とは、ベ
ンゼン、ペンタレン、インデン、ナフタレン、アズレ
ン、ヘプタレン、ベンゾシクロオクテンなどを意味す
る。以下本明細書中において、アリール基とは前記意味
に同様である。
【００１１】「置換基を有していてもよくヘテロ原子を
有していてもよい単環もしくは二環式のアリール基」に
おける「ヘテロ原子を有していてもよい単環もしくは二
環式のアリール基」とは、前記定義と同様の意味を有す
るアリール基の１〜４個の炭素原子いずれかが前記意味
のヘテロ原子であってよいアリール基を意味し、かかる
ヘテロアリール基を具体的に例示すると、ピリジン、ピ
ロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミ
ジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、ピラン、イソ
チアゾール、イソキサゾール、フラザン、インドリジ
ン、インドール、イソインドール、インダゾール、プリ
ン、キノリジン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリ
ジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、プテリジ
ン、ベンゾチオフェン、イソベンゾフラン、ベンズオキ
サゾール、ベンズチアゾール、ベンズチアジアゾール、
ベンスイミダゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリジ
ン、ピロロピリミジン、ピリドピリミジンなどが挙げら
れ、好ましくはピリジン、ピリミジン、イミダゾール、
キノリンなどである。「置換基を有していてもよく」と
は、該アリール基およびヘテロアリール基が前記定義に
同じ意味の置換基を有していてもよいことを意味する。
以下本明細書中において、ヘテロアリール基とは前記意
味に同様である。
【００１２】一般式（Ｉ）中、環Ｂにおける「置換基を
有していてもよくヘテロ原子を有していてもよいＣ3-7
シクロアルキル基」におけるシクロアルキル基とは、具
体的に例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロ
ペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンなどの３〜
７員環を意味し、かかるシクロアルキル基は前記定義に
同じ意味の置換基を有していてもよい。以下本明細書中
において、Ｃ3-7シクロアルキル基とは上記意味に同様
である。
【００１３】「ヘテロ原子を有していてもよい」とは、
前記シクロアルキル基における１〜４個の炭素原子いず
れかが前記意味のヘテロ原子であってもよいことを意味
し、かかるヘテロアルキル環を具体的に例示すると、ア
ジリジン、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、
ピラゾリジン、ピペラジン、モルフォリン、オキシラ
ン、オキサチオランなどがあげられ、該ヘテロアルキル
環は前記定義に同じ意味の置換基を有していてもよい。
【００１４】「置換基を有していてもよくヘテロ原子を
有していてもよい単環式もしくは二環式の不飽和シクロ
アルキル基」における不飽和シクロアルキル基とは、前
記定義に同じ意味のシクロアルキル基が炭素−炭素二重
結合を有していてもよいことを意味し、具体的に例え
ば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、
シクロヘキセン、シクロヘプテンなどの単環もしくはニ
環式のシクロアルケニル基、または前記定義に同じ意味
を有する単環もしくはニ環式のアリール基などがあげら
れる。「ヘテロ原子を有していてもよい」とは、かかる
不飽和シクロアルキル基が前記定義に同じ意味のヘテロ
原子を有していてもよいことを意味し、具体的に例示す
ると、前記定義と同じ意味のヘテロアリール基、フタル
イミド、スクシンイミドなどの不飽和縮合環などがあげ
られ、さらにかかる不飽和ヘテロアルキル環は前記定義
に同じ意味の置換基を有していてもよい。
【００１５】一般式（Ｉ）中、Ｒ1における「ハロゲン
原子で置換されていてもよい」におけるハロゲン原子と
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など
を意味する。以下、本明細書中において、ハロゲン原子
とは上記意味と同様である。
【００１６】「直鎖状もしくは分子鎖状のＣ1-6アルキ
ル基」とは、具体的には例えば、メチル基、エチル基、
n-プロピル基、i-プロピル基、sec-プロピル基、n-ブチ
ル基、i-ブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基、n-ペン
チル基、i-ペンチル基、sec-ペンチル基、t-ペンチル
基、n-ヘキシル基、i-ヘキシル基、１,２-ジメチルプロ
ピル基、２-エチルプロピル基、１-メチル-２-エチルプ
ロピル基、１-エチル-２-メチルプロピル基、１,１,２-
トリメチルプロピル基、１,２,２-トリメチルプロピル
基、１,１-ジメチルブチル基、２,２-ジメチルブチル
基、２-エチルブチル基、１,３-ジメチルブチル基、２-
メチルペンチル基、３-メチルペンチル基などの直鎖状
もしくは分枝鎖状のＣ1-6アルキル基を意味し、好まし
くはメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル
基、sec-プロピル基、t-プロピル基、n-ブチル基、i-ブ
チル基、sec-ブチル基、n-ペンチル基、i-ペンチル基、
sec-ペンチル基、t-ペンチル基、n-ヘキシル基、i-ヘキ
シル基、１,２-ジメチルプロピル基、２-エチルプロピ
ル基、１,１-ジメチルブチル基、２,２-ジメチルブチル
基、２-エチルブチル基、１,３-ジメチルブチル基、２-
メチルペンチル基、３-メチルペンチル基であり、より
好ましくはメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロ
ピル基、sec-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、se
c-ブチル基、t-ブチル基、１,２-ジメチルプロピル基、
２-エチルプロピル基、１,１-ジメチルブチル基、２,２
-ジメチルブチル基、２-エチルブチル基、１,３-ジメチ
ルブチル基であり、さらに好ましくはメチル基、エチル
基、n-プロピル基、i-プロピル基、t-プロピル基、１,
２-ジメチルプロピル基、２-エチルプロピル基であり、
もっとも好ましくはメチル基、エチル基、n-プロピル
基、i-プロピル基、sec-プロピル基である。以下、本明
細書中において、「Ｃ1-6アルキル基」または「直鎖状
もしくは分枝鎖状のＣ1-6アルキル基」の意味は前記意
味に同様である。
【００１７】「ハロゲン原子で置換されていてもよい直
鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-6アルキル基」とは、前記
Ｃ1-6アルキル基の炭素原子のいずれかが前記定義に同
じハロゲン原子で置換されていてもよいことを意味し、
具体的に例示すると、トリフルオロメチル基、２-クロ
ロエチル基、１,２-ジクロロエチル基、２-ブロモエチ
ル基、３-ブロモプロピル基、３,３,３-トリフルオロプ
ロピル基、４-クロロブチル基、１,１-ジメチル-３-ク
ロロエチル基、２,２-ジメチル-４−ブロモブチル基な
どがあげられる。以下、本明細書中において、「ハロゲ
ン原子で置換されていてもよい直鎖状もしくは分子鎖状
のＣ1-6アルキル基」とは、上記意味と同様である。
【００１８】「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ
1-6アルコキシ基」におけるＣ1-6アルコキシ基とは、前
記定義における直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-6アルキ
ル基に対応するアルコキシ基であり、具体的に例示する
と、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロ
ポキシ基、sec-プロポキシ基、n-ブトキシ基、i-ブトキ
シ基、sec-ブトキシ基、t-ブトキシ基、n-ペンチルオキ
シ基、i-ペンチルオキシ基、sec-ペンチルオキシ基、t-
ペンチルオキシ基、n-ヘキシルオキシ基、i-ヘキシルオ
キシ基、１,２-ジメチルプロポキシ基、２-エチルプロ
ポキシ基、１-メチル-２-エチルプロポキシ基、１-エチ
ル-２-メチルプロポキシ基、１,１,２-トリメチルプロ
ポキシ基、１,２,２-トリメチルプロポキシ基、１,１-
ジメチルブトキシ基、２,２-ジメチルブトキシ基、２-
エチルブトキシ基、１,３-ジメチルブトキシ基、２-メ
チルペンチルオキシ基、３-メチルペンチルオキシ基な
どがあげられる。さらにかかるアルコキシ基の炭素原子
のいずれかは前記定義に同じハロゲン原子で置換されて
いてもよく、具体的には例えば、トリフルオロメトキシ
基、２-クロロエトキシ基、１,２-ジクロロエトキシ
基、２-ブロモエトキシ基、３-ブロモプロピルオキシ
基、３,３,３-トリフルオロプロピルオキシ基、４-クロ
ロブチルオキシ基、１,１-ジメチル-３-クロロエトキシ
基、２,２-ジメチル-４−ブロモブチルオキシ基などが
あげられる。以下、本明細書中において、「ハロゲン原
子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基」とは、
上記意味に同様である。
【００１９】「Ｃ1-6アルキル基もしくはアシル基で置
換されていてもよい」におけるアシル基とは、例えば、
ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル
基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピ
バロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタク
リロイル基、クロトニル基、クロロホルミル基、ピバロ
イル基、オキザロ基、メトキサリル基、エトキサリル
基、ベンゾイル基などがあげられる。以下、本明細書中
において、アシル基とは上記意味と同様である。
【００２０】「Ｃ1-6アルキル基またはアシル基で置換
されていてもよいアミノ基」におけるアミノ基とは、前
記意味に同じＣ1-6アルキル基もしくは前記意味に同じ
アシル基で置換されていてもよいアミノ基を意味し、具
体的には例えば、Ｎ-ホルミルアミノ基、Ｎ-アセチルア
ミノ基、Ｎ-プロピオニルアミノ基、Ｎ-ピバロイルアミ
ノ基、Ｎ-ベンゾイルアミノ基、Ｎ-メチル−Ｎ-ホルミ
ルアミノ基、Ｎ-メチル−Ｎ-ベンゾイルアミノ基、Ｎ-
メチルアミノ基、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ-メチル
−Ｎ-エチルアミノ基、Ｎ-(n-プロピル)アミノ基、Ｎ-
(i-プロピル)アミノ基、Ｎ-(t-ブチル)アミノ基などが
あげられる。以下、本明細書中において、「Ｃ1-6アル
キル基もしくはアシル基で置換されていてもよいアミノ
基」とは上記意味と同様である。
【００２１】一般式（Ｉ）中、Ｒ2およびＲ3の定義にお
ける、「ハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖状も
しくは分枝鎖状のＣ1-6アルキル基」、「Ｃ3-7シクロア
ルキル基」および「アシル基」の意味は、前記定義にお
ける意味に同じである。
【００２２】「Ｃ2-4アルケニル基」とは、具体的に例
えば、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、１-プ
ロペン-２-イル基、１-ブテン-１-イル基、１-ブテン-
２-イル基、１-ブテン-３-イル基、２-ブテン-１-イル
基、２-ブテン-２-イル基などを意味する。
【００２３】一般式（Ｉ）中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7
の定義における、「ハロゲン原子」、「ハロゲン原子で
置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1-6ア
ルキル基」、「Ｃ3-7シクロアルキル基」、「置換基を
有していてもよいアリール基」、「ハロゲン原子で置換
されていてもよいＣ1-6アルコキシ基」および「Ｃ1-6ア
ルキル基またはアシル基で置換されていてもよいアミノ
基」の意味は、前記定義における意味に同じである。
【００２４】「Ｃ3-7シクロアルコキシ基」とは、前記
定義におけるＣ3-7シクロアルキル基に対応するシクロ
アルコキシ基であり、具体的に例示すると、シクロプロ
ピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチル
オキシ基、シクロヘキシルオキシ基などがあげられる。
【００２５】「アリールアルコキシ基」とは前記定義に
同じ意味のアリール基で置換されていてもよい前記定義
に同じ意味のアルコキシ基を意味し
【００２６】「Ｃ1-6アルキルチオ基」とは、前記定義
におけるＣ1-6アルキル基に対応するアルキルチオ基で
あり、具体的に例示すると、メチルチオ基、エチルチオ
基、n-プロピルチオ基、i-プロピルチオ基、sec-プロピ
ルチオ基、n-ブチルチオ基、i-ブチルチオ基、sec-ブチ
ルチオ基、t-ブチルチオ基、１,２-ジメチルプロピルチ
オ基、２-エチルプロピルチオ基、１,１-ジメチルブチ
ルチオ基、２,２-ジメチルブチルチオ基、２-エチルブ
チルチオ基、１,３-ジメチルブチルチオ基などがあげら
れる。
【００２７】「Ｃ1-6アルコキシカルボニル基」とは、
前記定義におけるＣ1-6アルコキシ基に対応するアルコ
キシカルボニル基であり、具体的に例示すると、メトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロポキシ
カルボニル基、i-プロポキシカルボニル基、sec-プロポ
キシカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基、i-ブトキ
シカルボニル基、１,２-ジメチルプロポキシカルボニル
基、２-エチルプロポキシカルボニル基などがあげられ
る。
【００２８】「隣り合うＲ3，Ｒ4，Ｒ5およびＲ6は一緒
になってＣ1-3アルキル基で置換されていてもよいアル
キレンジオキシ環を形成してもよい」とは、置換基
Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およびＲ6のうち互いに隣接する置換基が
連結して−Ｏ−(ＣＨ2)n−Ｏ−〔ｎは１〜３の整数〕で
示される環を形成してもよいことを意味し、かかる環は
ベンゼン環の炭素原子とともに５〜７員環を形成する。
具体的には例えば、５員環である２,４-メチレンジオキ
シ環、６員環である２,５-エチレンジオキシ環、７員環
である２,６-プロピレンジオキシ環などがあげられる。
これらアルキレンジオキシ環はさらにＣ1-3アルキル基
で置換されていてもよく、ここでＣ1-3アルキル基とは
前記定義中の直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-6アルキル
基におけるＣ1-3アルキル基に対応し、具体的に例示す
ると、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル
基、sec-プロピル基などがあげられる。
【００２９】一般式（Ｉ）中、Ｌの定義における「置換
基を有していてもよいＣ1-6アルキレン基」におけるア
ルキレン基とは、直鎖状のＣ1-6飽和炭化水素の両鎖端
の炭素原子から水素原子を１個ずつ除いて誘導される二
価の基をいう。具体的に例示すると、メチレン基、エチ
レン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘ
キシレン基などがあげられ、好ましくはメチレン基、エ
チレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基で
あり、より好ましくはメチレン基、エチレン基、プロピ
レン基、ブチレン基であり、さらに好ましくはメチレン
基、エチレン基である。
【００３０】「置換基を有していてもよいＣ2-6アルケ
ニレン基」におけるアルケニレン基とは、前記アルキレ
ン基と同様に、炭素-炭素二重結合直鎖状のＣ2-6不飽和
炭化水素の両鎖端の炭素原子から水素原子を１個ずつ除
いて誘導される二価の基をいう。具体的に例示すると、
ビニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基、ペンテニ
レン基、ヘキセニレン基などがあげられ、好ましくはビ
ニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基、ペンテニレ
ン基であり、より好ましくはビニレン基、プロペニレン
基、ブテニレン基であり、さらに好ましくはビニレン
基、プロペニレン基である。
【００３１】「置換基を有していてもよいＣ2-6アルキ
ニレン基」におけるアルキニレン基とは、同様に炭素-
炭素三重結合を有する直鎖状のＣ2-6不飽和炭化水素の
両鎖端の炭素原子から水素原子を１個ずつ除いて誘導さ
れる二価の基をいう。具体的に例示すると、エチニレン
基、プロピニレン基、ブチニレン基、ペンチニレン基、
ヘキシニレン基などがあげられ、好ましくはエチニレン
基、プロピニレン基、ブチニレン基、ペンチニレン基で
あり、より好ましくはエチニレン基、プロピニレン基、
ブチニレン基であり、さらに好ましくはエチニレン基、
プロピニレン基、である。
【００３２】式-Ｅ-Ｇ-におけるＥの定義は、ａ）酸素
原子、ｂ）酸化されていてもよい硫黄原子、ｃ）置換基
を有していてもよい式−(ＣＨ2)m−〔式中、ｍは０また
は１〜６の整数を意味する〕で表されるアルキレン基、
ｄ）式−ＣＯ−で表される基、ｅ）式 −Ｎ(Ｒ8)−〔式
中、Ｒ8は水素原子、Ｃ1-6アルキル基又はアシル基を示
す〕で表される基、またはｆ）式−Ｎ(Ｒ9)−Ｃ(Ｏ)−
〔式中、Ｒ9は水素原子またはＣ1-6アルキル基を意味す
る〕で表される基であり、Ｇの定義は、ａ）スルホニル
基、ｂ）式−Ｎ(Ｒ10)−〔式中、Ｒ10は水素原子、Ｃ
1-6アルキル基またはアシル基を示す〕、またはｃ）式
−(ＣＨ2)n−〔式中、ｎは０または１〜６の整数を意味
する〕で示される基を意味する〕で表される基である。
すなわち、具体的に例示すると、以下の構造があげられ
る。
【化３】
【００３３】但し、ＥおよびＧがいずれもアルキレン基
である場合、Ｌは前記定義に同じ意味のＣ1-6アルキレ
ン基を表す。
【００３４】前記定義においてｍが０の場合、Ｅは単結
合となり環ＡとＧが直接結合する。ｎが０の場合、Ｇは
単結合になり環ＢとＥが直接結合する。ｍおよびｎが同
時に０になる場合はＬが全体で単結合を表し、環Ａと環
Ｂが直接結合する。Ｌは環Ａおよび環Ｂのいずれの位置
に結合していてもよいが、環Ａに結合する場合、好まし
くはキナゾリン誘導体における環Ａの３位または４位、
より好ましくは３位に結合するのがよい。
【００３５】一般式（Ｉ）中、ＸおよびＹは「同一また
は相異なって、１）窒素原子、または２）Ｃ1-6アルキ
ル基で置換されていてもよい炭素原子」である。ここで
「Ｃ1 -6アルキル基で置換されていてもよい」とは、前
記定義に同じ意味のＣ1-6アルキル基で置換されていて
もよいことを意味する。
【００３６】但し、以上においてした一般式（Ｉ）の定
義からは、ＸとＹが同時にＣ1-3アルキル基で置換され
ていてもよい炭素原子であるキナゾリン誘導体もしくは
その塩またはそれらの無水物は除かれる。この場合のＣ
1-3アルキル基とは、前記定義におけるＣ1-6アルキル基
のうちＣ1-3アルキル基に対応するアルキル基を意味す
る。
【００３７】本発明において塩とは、具体的に例えば、
フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、
重炭酸塩などの無機酸との塩；酢酸塩、マレイン酸塩、
酒石酸塩、フマール酸塩などの有機カルボン酸との塩；
メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸
塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩などの有機スルホン酸との塩；アルギ
ニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、などの
アミノ酸との塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミ
ン塩、プロカイン塩、ピリジン塩、フェネチルベンジル
アミン塩などのアミンとの塩；ナトリウム塩、カリウム
塩などのアルカリ金属との塩；マグネシウム塩、カルシ
ウム塩などのアルカリ土類金属との塩などがあげられ
る。
【００３８】本発明にかかる医薬の投与量は症状の程
度、年齢、性別、体重、投与形態、疾患の種類などによ
り異なるが、通常成人として１日あたり、約30μｇ〜10
ｇ、好ましくは100μｇ〜5ｇ、さらに好ましくは100μ
ｇ〜100ｍｇであり、１日１回から数回に分けて投与す
る。本発明にかかる化合物の投与形態は特に限定され
ず、通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与
でもよい。例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シ
ロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏
剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ロ
ーション剤などの製剤として投与することができる。こ
れらの製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢
剤、着色剤、矯味矯臭剤等、および必要により安定化
剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調製剤、防
腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬
品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法によ
り製剤化される。これらの成分としては例えば、大豆
油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流動パラフ
ィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；ミリ
スチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル
等のエステル油；セトステアリルアルコール、ベヘニル
アルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコ
ン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン
脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロ
ピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；ヒドロキシ
エチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニル
ポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリ
ドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；エタノー
ル、イソプロパノールなどの低級アルコール；グリセリ
ン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、
ソルビトールなどの多価アルコール；グルコース、ショ
糖などの糖；無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシ
ウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体、精製水など
があげられる。
【００３９】
【発明の実施の形態】一般式（Ｉ）で表される化合物は
例えば次のようにして製造することができる
【化４】 式中のＸ、Ｙ、Ｒ1〜Ｒ7、環Ａ、環ＢおよびＬの意味は
前記定義に同じである。Ｑは、塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子などのハロゲン原子、水酸基などを意味する。
製造方法１では、還元反応によりニトロ基を有する(i-
1)からアミン体(ii)を製造し、(ii)を例えばアシル化す
るなどして(Ｉ-1)を得ることができる。(i-1)からを(i
i)得る還元反応は、例えば触媒を用いた接触水素化、鉄
などの金属及び金属塩による還元、または水素化ホウ素
ナトリウムなどとルイス酸または金属塩を組み合わせた
金属水素錯化合物などで行うことができるが、接触水素
化によっても安定な置換基を有している場合は常法によ
る接触水素化がもっとも好ましい。接触水素化の場合、
触媒としては反応を進行させるあらゆる金属触媒を用い
ることができ、例えば10％パラジウムカーボン粉末（含
水品）などがあげられ、かかる溶媒としては反応に影響
を与えないあらゆるもの、例えばエタノールなどのアル
コール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶
媒、またはそれらの混合溶媒などがあげられる。トリエ
チルアミンなどの三級アミンを添加することにより、よ
り好ましい結果を得ることもできる。(i-1)が接触水素
化に適さない置換基を有する場合、鉄などの金属による
還元が好ましい。(ii)と(iii)の反応が例えばアシル化
の場合、対応するカルボニルクロリド誘導体またはカル
ボン酸誘導体をピリジンなどの有機塩基、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸バリウムなどの塩類のいずれ
かの塩の存在下、室温から60℃でおよそ0.5−6時間反応
させて行うことができる。かかる反応の溶媒としては、
例えばテトラヒドロフランまたは１、４−ジオキサンな
どのエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチ
ル−２−ピロリジノン、それらの混合溶媒などがあげら
れ、無溶媒中においても可能である。(ii)とカルボン酸
誘導体とを脱水縮合剤および場合によりトリエチルアミ
ンなど三級アミンの存在下で反応させても(I-1)を製造
することができる。かかる場合１−ヒドロキシベンゾト
リアゾールなどを添加することにより、より好ましい結
果を得ることができる。脱水縮合剤としては、例えばＮ
−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミドな
どがあげられ、溶媒としては、例えばアセトニトリル、
ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン
などがあげられる。(Ｉ-1)は、(iii)がアルキルハライ
ド誘導体である場合はアルキルアミノ誘導体として、(i
ii)がスルホニルクロリド誘導体である場合はスルホン
アミド誘導体として、(iii)がイソシアナート誘導体で
ある場合はウレイド誘導体として、(iii)が２、５−ジ
メトキシテトラヒドロフラン誘導体である場合はピロリ
ル誘導体として、(iii)がフタリックカルバルデヒド誘
導体である場合はイソインドニリル誘導体として製造す
ることができる。
【００４０】
【化５】 （Ｉ）は製造方法２によっても製造することができる。
(iv)はＢに対応するボロン酸、ジアルコキシボラン、ジ
アルキルボラン、トリアルキルスズ誘導体、または対応
するアルケン、または対応するアルキンを意味する。本
法は、(i-2)を触媒の存在下で(iv)と反応させることに
よって行う方法である。かかる反応は、例えばトルエ
ン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などの有機
溶媒と２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液の二相系溶媒、ジメチ
ルホルムアミドおよびトリエチルアミンの混合溶媒な
ど、反応に影響を与えないあらゆる溶媒を用いることが
でき、窒素気流下、約40−80℃でおよそ1−24時間反応
させることにより行われる。(i-2)から(Ｉ-2)を製造す
る反応における触媒としては、反応を進行させるあらゆ
るパラジウム錯体を用いることができるが、テトラキス
（トリフェニルフォスフィン）パラジウムまたはビス
（トリフェニルフォスフィン）パラジウムジクロリドな
どが好ましい。場合によりヨウ化銅などを添加すること
により、より好ましい結果を得ることができる。これら
製造方法１および２における(i-1)および(i-2)は、例え
ば以下の製造方法３により製造することができる。
【００４１】
【化６】 製造方法３は、(v)を触媒の存在下で(vi)のボロン酸、
ジアルコキシボラン、ジアルキルボランまたはトリアル
キルスズ誘導体と反応させて(vii)を製造し、この(vii)
をアミンと反応させることにより行うことができる。
(v)と(vi)の反応における触媒は０価または２価のパラ
ジウム錯体が好ましく、例えばテトラキス（トリフェニ
ルフォスフィン）パラジウムなどがあげられる。かかる
反応は有機溶媒と２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液の二相系溶
媒中、窒素気流下、約40−80℃でおよそ1−24時間反応
させることにより行うことができるが、かかる有機溶媒
としては反応に影響を与えないあらゆる溶媒を用いるこ
とができ、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、また
はそれらの混合溶媒があげられる。(vii)とアミンの反
応は常法により無溶媒または溶媒中、約60−180℃でお
よそ1−24時間反応させることで行うことができ、溶媒
としては反応に影響を与えないあらゆるものを用いるこ
とができる。具体的には例えばイソプロピルアルコール
などのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランまたは
１、４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、またはそ
れらの混合溶媒などがあげられる。(vii)とアミンの反
応は更に、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸バリウ
ムなどの塩類やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ＤＢＵなどの三級アミンを添加することによ
り、より好ましい結果を得ることができ、もっとも好ま
しくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ＤＢＵなどの三級アミンである。製造方法３におけ
る(v)はＸおよびＹがいずれも窒素原子である場合、以
下の製造方法４により製造することができる。
【００４２】
【化７】 (viii)の−ＯＲ12は脱離基を形成する。製造方法４で
は、(viii)と尿素との反応から得られる(ix)を塩素化試
薬で処理することにより(v)を製造することができる。
(viii)から(ix)を得る反応は無溶媒中またはＮ-メチル-
２-ピロリジノンなどの溶媒中で行うことができる。(i
x)から(v)を得る反応における塩素化試薬としては例え
ばオキシ塩化リン、五塩化リンなどがあげられ、反応は
例えばジイソプロピルエチルアミンなどの三級アミン、
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドなど、反応に影響を与えな
いあらゆるものを用いることができる。
【００４３】また、製造方法３における(vii)は、Ｘお
よびＹがいずれも窒素原子である場合、以下の製造方法
５により製造することができる。
【化８】 (xi)のＲ11はニトロ基、臭素原子を示す。(x)と(xi)の
カップリングはルイス酸などの酸を用いて、反応に影響
を与えないあらゆる溶媒中で行われる。(xi)は置換基を
有してもよいアリールカルボニルハライドまたはそのカ
ルボン酸誘導体、または置換基を有してもよいヘテロア
リールカルボニルハライドまたはそのカルボン酸誘導体
を表し、かかるルイス酸としては四塩化スズが最などを
用いることができる。また溶媒としては例えばジクロロ
メタンなどのハロゲン系溶媒があげられる。(xiii)は(x
ii)を硝酸、硝酸と硫酸よりなる混酸、硝酸ナトリウム
や硝酸銅などの金属硝酸塩、硝酸アセチルまたはニトロ
ニウムテトラフルオロボラートなどのニトロニウム塩な
どのニトロ化剤によりニトロ化して得る。かかるニトロ
化剤としては特に硝酸銅が好ましい。また、かかる溶媒
としては、無水酢酸など反応を進行させるあらゆるもの
を用いることができる。(xiii)から(xiv)を得る還元反
応は、製造方法１における(i-1)の還元反応と同様の方
法により行うことができる。(xiv)と尿素の反応は無溶
媒または溶媒中、溶解または懸濁して、約150−200℃で
およそ1−6時間加熱することにより行うことができる。
かかる溶媒としては、例えばＮ−メチル−２−ピロリジ
ノンなどが好ましい。(xv)から(xvi)を得る反応は、常
法により(xv)をオキシ塩化リン、五塩化リン、などで処
理することにより行うことができる。かかる溶媒として
は反応に影響を与えないあらゆるものを用いることがで
きるが、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの三級
アミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドがあげられる。
【００４４】製造方法５の(xiv)は以下の製造方法６に
よっても製造可能である。
【化９】 (xvii)は(xvi)を前記と同様の方法で還元することによ
り得ることができ、次いで(xvii)を対応するカルボニル
クロリド誘導体またはカルボン酸誘導体でアシル化して
(xviii)を得ることができる。かかるアシル化反応は製
造方法１に記載した(ii)から（Ｉ）を製造するアシル化
反応と同様の方法で行うことができる。(xviii)から(xi
v)を得る反応は(xviii)の転移反応により行うことがで
きる。かかる転移反応は(xviii)を塩化アルミニウムな
どのルイス酸と共に無溶媒または溶媒中で約180−250℃
でおよそ0.1−2時間反応させることにより行うことがで
きる。かかる溶媒としては反応に影響を与えないあらゆ
るものを用いることができる。
【００４５】以上の反応終了後、所望により通常の処理
法によって、例えばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用い
るカラムクロマトグラフィーや適当な溶媒から再結晶す
ることにより精製することが可能である。
【００４６】本発明にかかる化合物の薬理作用は以下の
試験方法により確認した。 ［試験例１］ＰＤＥ４阻害作用 ：ヒト胎盤のｍＲＮＡからＰＣＲ法に
よりＰＤＥ４Ｄをクローニングし、alternative splice
d site以降のｃＤＮＡ（Mol. Cell. Biol., 13, 6558,
1993）をＢＨＫ細胞にて発現させた。ＢＨＫ細胞の内因
性のＰＤＥ４活性に比べ１００倍以上の活性を発現する
クローンを２クローン得て、その一つを大量培養し、ホ
モジェネートをＰＤＥ４の酵素源として用いた。上記ホ
モジネートに50mM Tris-HCl（pH8.0）、0.1mM EGTA、0.
1mM MgCl2、1μM [3H]-cGMP（100,000dpm/tube）また
は、1μM [3H]-cAMP（100,000dpm/tube）を添加し、そ
の0.2mlを化合物存在下または非存在下で30℃、10〜20
分間インキュベートした。95℃で1.5分インキュベート
して酵素反応を止め、氷冷後、50μlのnucleotidase（1
0units/ml）を加え30℃で10分インキュベートした。反
応混合液に550μlのAG1-X2 resin slurry (H2O:resin=
2:1)を添加し、4℃で10分放置した後、遠心（10,000rp
m、2.5分、4℃）し、上清の450mlの放射能を測定した。
活性はIC50値（酵素活性の50%を阻害する化合物濃度）
で比較した。IC50は、基質であるcAMP濃度と化合物濃度
を対数プロットすることにより求めた。表１に示す結果
は3回の平均である。なお、化合物は最初DMSOに溶かし
てから前記bufferで希釈して使用した。
【００４７】
【表１】
【００４８】［試験例２］TNF産生阻害作用 ：ヒト末梢血をヘパリン（1%）採血
し、遠心分離（室温にて1000rpm、10分）により多血小
板血漿を除去し、除去した容量と同量のpenicillin（10
0unit/ml）およびstreptomycin（100μg/ml）含有（以
下「p,s」）Hank's balanced salt solution（HBSS）を
加え混合した。その3/5容量のFicoll-paque（Pharmaci
a）を下層に重層して1500rpmで30分間室温にて遠心分離
し、単核球画分を分取した。得られた単核球画分をp,s
含有HBSSで２回洗浄した後、p,s含有RPMI1640（10%FCS
含有）で2〜4x106cells/mlの細胞密度の細胞浮遊液とし
て調製した。調製した細胞浮遊液400μlを48穴培養プレ
ートに添加し、50μlのLPS（100ng/mlof saline）溶液
と50μlの各種濃度に調製した化合物溶液を加えて、5%C
O2混合空気注入下37℃で培養した。18〜24時間後、培養
緩衝液を分取して細胞から遊離したTNFαをELISAキット
（Amasham）を用いて測定した。化合物のTNFα産生抑制
作用は、化合物濃度の対数値とTNFα産生量（対照に対
する%）をプロットしてIC50値を求めた。なお、TNFα産
生量は、化合物を添加しない群（control）のTNFα産生
量からLPSと化合物を添加しない群（basal）のTNFα産
生量を差し引いたものを対照（100%）とした。結果を表
２に示す。化合物は、10mMになるようにDMSOに溶解した
後、最終濃度の1000倍濃度のDMSO溶液を調製し、最終濃
度の10倍濃度の溶液を10%FCSとp,s含有RPMI1640で希釈
して調製した。なお、control群とbasal群には、化合物
溶液のかわりにp,s含有RPMI1640（1%DMSO、10%FCS）を
添加した。basal群には、LPS溶液のかわりに生理食塩水
を添加した。
【００４９】
【表２】
【００５０】
【発明の効果】以上の結果より、本発明にかかる化合物
がＰＤＥ４阻害剤として有用であり、また該阻害作用に
基づいてＴＮＦα阻害剤としても有用であることが示さ
れた。本発明にかかる化合物は、関節炎、慢性関節リウ
マチ、喘息などの炎症性疾患、自己免疫疾患、同種移植
片拒絶反応、移植片対宿主疾患などの免疫疾患、多発性
硬化症などの中枢疾患、敗血症、乾蘚、骨粗鬆症または
糖尿病など、サイクリックＡＭＰまたはＴＮＦαが関与
する疾患の予防・治療剤として極めて有用であると期待
される。
【００５１】以下、具体的な製造例および実施例を示し
て本発明をさらに詳細に説明するが、本発明がこれらに
限定されるものでないことはいうまでもない。
【００５２】製造例１２−クロロ−６,７−ジメトキシ−４−（３−ニトロフ
ェニル）キナゾリン
【化１０】 ３,４−ジクロロ−６、７−ジメトキシキナゾリン3.16
g、３−ニトロフェニルボロン酸2.04g及びテトラキス
（トリフェニルフォスフィン）パラジウム1.00gをトル
エン200ml及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液100mlの混合溶
媒 に懸濁し、窒素気流下にて60℃で15時間攪拌した。
有機層を分取し水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝2：1）で精製分離した。エタノールから再結
晶し標記化合物3.50gを無色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.92 (3H, s), 4.09 (3H,
s), 7.19 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.80 (1H, dd, J =
8.2, 7.7 Hz), 8.16 (1H, ddd, J = 7.7, 1.6,1.2 H
z), 8.44 (1H, ddd, J = 8.2, 2.1, 1.2 Hz), 8.68 (1
H, dd, J = 2.1, 1.6 Hz). 融点 228-230℃ MASS 346 (MH+)
【００５３】製造例２４−（３−ビフェニリル）−２−クロロ−６,７−ジメ
トキシキナゾリン
【化１１】 ３−ブロモビフェニルよりJ. Org. Chem., 56, 3763 (1
991)の方法に従い得た３−ビフェニルボロン酸1.45及び
３,４−ジクロロ−６,７−ジメトキシキナゾリン1.50g
より製造例１と同様にして標記化合物1.84gを無色結晶
として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.91 (3H, s), 4.08 (3H,
s), 7.36 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.39 (1H, m), 7.4
7 (2H, m), 7.64 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.65 (2H, m),
7.73 (1H, dt, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.80 (1H, dt, J =
8.0, 1.6 Hz), 8.00 (1H, t, J = 1.6 Hz).
【００５４】製造例３４−（３−ブロモフェニル）−２−クロロ−６,７−ジ
メトキシキナゾリン
【化１２】 ３,４−ジクロロ−６,７−ジメトキシキナゾリン2.59g
及び３−ビフェニルボロン酸402mgより製造例１と同様
にして標記化合物300mgを得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.92 (3H, s), 4.08 (3H,
s), 7.24 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.45 (1H, dd, J =
7.9, 7.7 Hz), 7.70 (1H, ddd, J = 7.7, 1.4,1.0 H
z), 7.77 (1H, ddd, J = 7.9, 2.0, 1.0 Hz), 7.94 (1
H, dd, J = 2.0, 1.4 Hz).
【００５５】製造例４６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノ−４−（３−ニ
トロフェニル）キナゾリン
【化１３】 製造例１で得た２−クロロ−６,７−ジメトキシ−４−
（３−ニトロフェニル）キナゾリン2.50g、メチルアミ
ン塩酸塩4.89g及びトリエチルアミン11.0gを１−メチル
−２−ピロリジノン25ml に懸濁し、封管中130℃で18時
間攪拌した。酢酸エチル及びテトラヒドロフランを加
え、水で5回及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝1：2）で精製分離した。テトラヒドロフラン−酢
酸エチルから再結晶し標記化合物1.89gを黄色結晶とし
て得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.14 (3H, d, J = 5.0 H
z), 3.82 (3H, s), 4.05(3H, s), 5.14 (1H, br s), 6.
97 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.74 (1H, dd, J =8.2, 8.
0 Hz), 8.07 (1H, ddd, J = 8.0, 1.8, 1.1 Hz), 8.39
(1H, ddd, J = 8.2, 2.1, 1.1 Hz), 8.62 (1H, dd, J =
2.1, 1.8 Hz). 融点 218-220℃ MASS 341 (MH+)
【００５６】製造例５６,７−ジメトキシ−２−エチルアミノ−４−（３−ニ
トロフェニル）キナゾリン
【化１４】 ２−クロロ−６,７−ジメトキシ−４−（３−ニトロフ
ェニル）キナゾリン500mg及びエチルアミン塩酸塩1.18g
より製造例４と同様にして標記化合物183mgを黄色結晶
として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, t, J = 7.2 H
z), 3.59 (2H, m), 3.82(3H, s), 4.04 (3H, s), 5.11
(1H, br s), 6.96 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.74(1H, d
d, J = 8.2, 7.7 Hz), 8.06 (1H, ddd, J = 7.7, 1.6,
1.1 Hz), 8.39 (1H, ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz), 8.6
2 (1H, dd, J = 2.2, 1.6 Hz). 融点 164-166℃ MASS 355 (MH+)
【００５７】製造例６２−シクロプロピルアミノ−６,７−ジメトキシ−４−
（３−ニトロフェニル）キナゾリン
【化１５】 ２−クロロ−６,７−ジメトキシ−４−（３−ニトロフ
ェニル）キナゾリン500mg及びシクロプロピルアミン塩
酸塩414mgより製造例４と同様にして標記化合物134mgを
淡黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.62 (2H, m), 0.89 (2H,
m), 2.93 (1H, m), 3.83 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.3
8 (1H, br s), 6.98 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.74 (1
H, dd, J = 8.2, 7.7 Hz), 8.07 (1H, ddd, J = 7.7,
1.4, 1.1 Hz), 8.39(1H, ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz),
8.62 (1H, dd, J = 2.2, 1.4 Hz). 融点 140-142℃ MASS 367 (MH+)
【００５８】製造例７４−（３−アミノフェニル）−６,７−ジメトキシ−２
−メチルアミノキナゾリン
【化１６】 製造例４で得た６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノ
−４−（３−ニトロフェニル）キナゾリン1.83g、10％
パラジウム−カーボン粉末（含水品）200mg及びトリエ
チルアミン1.44gをエタノール10ml 及びテトラヒドロフ
ラン10mlの混合溶媒に懸濁し、容器内を水素置換した
後、常圧、室温下で15時間攪拌した。反応液を濾過し、
濾液を減圧下濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：3）で精製
分離した。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶し標記化合
物1.22gを淡黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.11 (3H, d, J = 5.2 H
z), 3.78-3.84 (5H, m),4.03 (3H, s), 5.14 (1H, br
s), 6.82 (1H, dd, J = 7.9, 2.2 Hz), 6.98 (1H,dd, J
= 2.2, 1.8 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 7.7, 1.8 Hz),
7.07 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.30 (1H, dd, J = 7.9,
7.7 Hz). 融点 197-199℃ MASS 311 (MH+)
【００５９】製造例８４−（３−ブロモフェニル）−６,７−ジメトキシ−２
−メチルアミノキナゾリン
【化１７】 製造例３で得た４−（３−ブロモフェニル）−２−クロ
ロ−６,７−ジメトキシキナゾリン1.50g及び40%メチル
アミンメタノール溶液15mlをイソプロパノール20ml 及
びテトラヒドロフラン20mlの混合溶媒に懸濁し、封管中
130℃で9時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水で2回及
び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製分離した。ヘ
キサン−クロロホルムから再結晶し標記化合物1.39gを
淡黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.11 (3H, d, J = 5.1 H
z), 3.83 (3H, s), 4.03(3H, s), 5.15 (1H, m), 7.01
(1H, s), 7.07 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J = 7.9, 7.7
Hz), 7.62 (1H, ddd, J = 7.7, 1.4, 1.0 Hz), 7.65 (1
H, ddd, J = 7.9,2.0, 1.0 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 2.
0, 1.4 Hz). 融点 246-248℃ MASS 374, 376 (MH+)
【００６０】実施例１４−（３−ベンゾイルアミノフェニル）−６,７−ジメ
トキシ−２−メチルアミノキナゾリン
【化１８】 製造例７で得た４−（３−アミノフェニル）−６,７−
ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン310mg、ベン
ゾイルクロリド155mg及びピリジン119mgをテトラヒドロ
フラン20ml に懸濁し、室温で30分間攪拌した。酢酸エ
チルを加え、飽和重曹水で3回及び飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留
去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝1：3）で精製分離した。ヘキ
サン−酢酸エチルから再結晶し標記化合物343mgを黄色
結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.12 (3H, d, J = 4.9 H
z), 3.88 (3H, s), 4.03(3H, s), 5.12 (1H, m), 7.07
(1H, s), 7.22 (1H, s), 7.48-7.59 (5H, m), 7.79 (1
H, ddd, J = 7.7, 2.0, 1.6 Hz), 7.86-7.91 (2H, m),
7.96 (1H, br s),8.00 (1H, dd, J = 2.0, 1.4 Hz). 融点 201-203℃ MASS 415 (MH+)
【００６１】実施例２６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノ−４−［３−
（４−ピリジンカルボニルアミノ）フェニル］キナゾリ
ン
【化１９】 イソニコチノイルクロリド196mgより実施例１と同様に
して標記化合物220mgを淡黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.11 (3H, d, J = 4.9 H
z), 3.86 (3H, s), 4.02(3H, s), 5.13 (1H, m), 7.07
(1H, s), 7.19 (1H, s), 7.52-7.58 (2H, m), 7.71 (2
H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 7.77 (1H, ddd, J = 6.7,
2.2, 1.5 Hz), 8.00(1H, dd, J = 1.5, 1.0 Hz), 8.11
(1H, br s), 8.79 (2H, dd, J = 4.4, 1.7Hz). 融点 228-230℃ MASS 416 (MH+)
【００６２】実施例３６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノ−４−［３−
（２−ピリジンカルボニルアミノ）フェニル］キナゾリ
ン
【化２０】 ピコリノイルクロリド196mgより実施例１と同様にして
標記化合物298mgを淡黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.13 (3H, d, J = 5.0 H
z), 3.86 (3H, s), 4.03(3H, s), 5.16 (1H, m), 7.08
(1H, s), 7.22 (1H, s), 7.47-7.53 (2H, m), 7.56 (1
H, dd, J = 8.0, 7.7 Hz), 7.88-7.94 (2H, m), 8.16
(1H, dd, J = 2.0,1.4 Hz), 8.30 (1H, ddd, J = 7.9,
1.3, 0.9 Hz), 8.62 (1H, ddd, J = 4.4, 1.6, 0.9 H
z), 10.16 (1H, br s). 融点 175-177℃ MASS 416 (MH+)
【００６３】実施例４６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノ−４−［３−
（３−ピリジンカルボニルアミノ）フェニル］キナゾリ
ン
【化２１】 ニコチノイルクロリド196mgより実施例１と同様にして
標記化合物263mgを黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.91 (3H, d, J = 4.6 H
z), 3.76 (3H, s), 3.93(3H, s), 6.97-7.05 (2H, m),
7.18 (1H, s), 7.47-7.62 (3H, m), 7.90 (1H, ddd, J
= 7.2, 2.2, 0.7 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 2.2, 1.4 H
z), 8.32 (1H, ddd, 7.7, 2.2, 1.6 Hz), 8.78 (1H, d
d, J = 4.7, 2.2 Hz), 9.13 (1H, d, J = 1.6 Hz), 10.
63 (1H, br s). 融点 251-253℃ MASS 416 (MH+)
【００６４】実施例５６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノ−４−［３−
（３,４−メチレンジオキシベンゾイルアミノ）フェニ
ル］キナゾリン
【化２２】 ピペロニロイルクロリド369mgより実施例１と同様にし
て標記化合物466mgを黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.12 (3H, d, J = 4.9 H
z), 3.87 (3H, s), 4.03(3H, s), 5.12 (1H, m), 6.06
(2H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.07 (1H,s), 7.
21 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.41 (1H, d
d, J = 8.0, 1.8Hz), 7.48 (1H, ddd, J = 7.8, 1.4,
1.2Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.0, 7.8 Hz), 7.75 (1H,
ddd, J = 8.0, 2.0, 1.2 Hz), 7.83 (1H, br s), 7.97
(1H, dd, J= 2.0, 1.4 Hz). 融点 205-207℃ MASS 459 (MH+)
【００６５】実施例６６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノ−４−［３−
（フェニルアセチルアミノ）フェニル］キナゾリン
【化２３】 製造例７で得た４−（３−アミノフェニル）−６,７−
ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン155mgおよび
フェニルアセチルクロリド154mgより実施例１と同様に
して標記化合物184mgを淡黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.09 (3H, d, J = 5.1 H
z), 3.76 (2H, s), 3.82(3H, s), 4.02 (3H, s), 5.11
(1H, m), 7.05 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.21 (1H, br
s), 7.30-7.47 (7H, m), 7.60-7.68 (2H, m). 融点 175-177℃ MASS 429 (MH+)
【００６６】実施例７６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノ−４−［３−
（３−フェニルプロパノイルアミノ）フェニル］キナゾ
リン
【化２４】 ３−フェニルプロパノイルクロリド169mgより実施例６
と同様にして標記化合物176mgを淡黄色結晶として得
た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.68 (2H, t, J = 7.5 H
z), 3.06 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.11 (3H, d, J = 4.9
Hz), 3.85 (3H, s), 4.03 (3H, s), 5.11 (1H, m), 7.
06 (1H, s), 7.12-7.32 (7H, m),7.42-7.48 (2H, m),
7.54 (1H, ddd, J = 7.5, 5.4, 0.4 Hz), 7.81 (1H, d
d, J= 0.8, 0.4 Hz). 融点 180-182℃ MASS 443 (MH+)
【００６７】実施例８４−［３−（２−クロロベンゾイルアミノ）フェニル］
−６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン
【化２５】 ２−クロロベンゾイルクロリド175mgより実施例６と同
様にして標記化合物200mgを淡黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.12 (3H, d, J = 4.9 H
z), 3.87 (3H, s), 4.03(3H, s), 5.16 (1H, m), 7.08
(1H, s), 7.22 (1H, s), 7.36-7.48 (3H, m), 7.50-7.5
8 (2H, m), 7.75-7.80 (2H, m), 8.02 (1H, br s), 8.0
5 (1H, dd, J = 0.8, 0.4 Hz). 融点 197-199℃ MASS 449 (MH+)
【００６８】実施例９４−［３−（３−クロロベンゾイルアミノ）フェニル］
−６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン
【化２６】 ３−クロロベンゾイルクロリド175mgより実施例６と同
様にして標記化合物200mgを淡黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.12 (3H, d, J = 4.7 H
z), 3.87 (3H, s), 4.03(3H, s), 5.49 (1H, m), 7.08
(1H, s), 7.21 (1H, s), 7.43 (1H, dd, J = 8.0, 7.6
Hz), 7.50-7.57 (3H, m), 7.72-7.78 (2H, m), 7.87 (1
H, dd, J = 2.0,1.6 Hz), 7.97-8.02 (2H, m). 融点 124-126℃ MASS 449 (MH+)
【００６９】実施例１０４−［３−（４−クロロベンゾイルアミノ）フェニル］
−６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン
【化２７】 ４−クロロベンゾイルクロリド175mgより実施例６と同
様にして標記化合物217mgを黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.11 (3H, d, J = 4.7 H
z), 3.87 (3H, s), 4.03(3H, s), 5.74 (1H, m), 7.07
(1H, s), 7.20 (1H, s), 7.43-7.47 (2H, m), 7.48-7.5
5 (2H, m), 7.75 (1H, ddd, J = 7.2, 2.2, 1.8 Hz),
7.80-7.84 (2H, m), 8.04 (1H, br s), 8.07 (1H, dd,
J = 1.8, 1.4 Hz). 融点 193-195℃ MASS 449 (MH+)
【００７０】実施例１１６,７−ジメトキシ−４−［３−（２−メトキシベンゾ
イルアミノ）フェニル］−２−メチルアミノキナゾリン
【化２８】 ２−メトキシベンゾイルクロリド171mgより実施例６と
同様にして標記化合物178mgを淡黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.12 (3H, d, J = 5.0 H
z), 3.87 (3H, s), 4.03(3H, s), 4.06 (3H, s), 5.17
(1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 8.2, 0.8 Hz), 7.08 (1H,
s), 7.15 (1H, ddd, J = 8.0, 7.2, 0.8 Hz), 7.22 (1
H, s), 7.44-7.55(3H, m), 7.86 (1H, ddd, J = 7.9,
2.0, 1.2 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 2.0, 1.8 Hz), 8.29
(1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 9.92 (1H, br s). 融点 194-196℃ MASS 445 (MH+)
【００７１】実施例１２６,７−ジメトキシ−４−［３−（３−メトキシベンゾ
イルアミノ）フェニル］−２−メチルアミノキナゾリン
【化２９】 ３−メトキシベンゾイルクロリド171mgより実施例６と
同様にして標記化合物187mgを淡黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.12 (3H, d, J = 4.7 H
z), 3.87 (3H, s), 3.88(3H, s), 4.03 (3H, s), 5.24
(1H, m), 7.06-7.12 (2H, m), 7.22 (1H, s), 7.38-7.4
2 (2H, m), 7.45 (1H, dd, J = 1.8, 1.4 Hz), 7.50 (1
H, ddd, J = 7.7,1.4, 1.4 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 7.
9, 7.7 Hz), 7.79 (1H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.4 Hz),
7.95 (1H, br s), 8.00 (1H, dd, J = 1.8, 1.4 Hz). 融点 193-195℃ MASS 445 (MH+)
【００７２】実施例１３６,７−ジメトキシ−４−［３−（４−メトキシベンゾ
イルアミノ）フェニル］−２−メチルアミノキナゾリン
【化３０】 ４−メトキシベンゾイルクロリド171mgより実施例６と
同様にして標記化合物178mgを淡黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.11 (3H, d, J = 5.0 H
z), 3.87 (3H, s), 3.88(3H, s), 4.02 (3H, s), 5.14
(1H, m), 6.95-7.00 (2H, m), 7.07 (1H, s), 7.22 (1
H, s), 7.48 (1H, ddd, J = 7.7, 1.4, 1.4 Hz), 7.53
(1H, dd, J = 7.9,7.7 Hz), 7.78 (1H, ddd, J = 7.9,
2.0, 1.4 Hz), 7.83-7.88 (2H, m), 7.90(1H, br s),
7.97 (1H, dd, J = 2.0, 1.4 Hz). 融点 219-221℃ MASS 445 (MH+)
【００７３】実施例１４６,７−ジメトキシ−４−［３−（３,４−ジメトキシベ
ンゾイルアミノ）フェニル］−２−メチルアミノキナゾ
リン
【化３１】 ３,４−ジメトキシベンゾイルクロリド201mgより実施例
６と同様にして標記化合物178mgを淡黄色結晶として得
た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.12 (3H, d, J = 4.9 H
z), 3.87 (3H, s), 3.95(3H, s), 3.96 (3H, s), 4.03
(3H, s), 5.15 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.
07 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J = 8.4,
2.0 Hz), 7.46-7.51 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J = 7.9,
7.7 Hz), 7.82 (1H, ddd, J = 7.9, 2.0,1.4 Hz), 7.9
2 (1H, br s), 7.96 (1H, dd, J = 2.0, 1.4 Hz). 融点 128-130℃ MASS 475 (MH+)
【００７４】実施例１５４−［３−（３,４−ジクロロベンゾイルアミノ）フェ
ニル］−６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾ
リン
【化３２】 ３,４−ジクロロベンゾイルクロリド210mgより実施例６
と同様にして標記化合物183mgを淡黄色結晶として得
た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.12 (3H, d, J = 5.0 H
z), 3.87 (3H, s), 4.04(3H, s), 5.68 (1H, m), 7.08
(1H, s), 7.21 (1H, s), 7.51-7.59 (3H, m), 7.70 (1
H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.74 (1H, ddd, J = 7.9,
2.0, 1.4 Hz), 7.96-8.02 (3H, m). 融点 134-136℃ MASS 483 (MH+)
【００７５】実施例１６４−（３−シクロプロパノイルアミノフェニル）−６,
７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン
【化３３】 シクロプロパンカルボニルクロリド105mgより実施例６
と同様にして標記化合物152mgを淡黄色結晶として得
た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.84-0.90 (2H, m), 1.08
-1.12 (2H, m), 1.48-1.55 (1H, m), 3.11 (3H, d, J =
4.9 Hz), 3.83 (3H, s), 4.02 (3H, s), 5.12 (1H,
m), 7.06 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.40-7.53 (3H, m),
7.65 (1H, ddd, J= 7.9, 2.0, 1.4 Hz), 7.86 (1H, d
d, J = 2.0, 1.4 Hz). 融点 205-207℃ MASS 379 (MH+)
【００７６】実施例１７４−［３−（３−シクロペンチロキシ−４−メトキシベ
ンゾイルアミノ）フェニル］−６,７−ジメトキシ−２
−メチルアミノキナゾリン
【化３４】 ３−シクロペンチロキシ−４−メトキシベンゾイルクロ
リド255mgより実施例６と同様にして標記化合物202mgを
淡黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.57-1.67 (2H, m), 1.80
-2.05 (6H, m), 3.12 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.87 (3H,
s), 3.91 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.88 (1H, m), 5.1
5 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (1H, s),
7.21 (1H, s), 7.38 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.4
6-7.50 (2H, m), 7.53 (1H, dd, J = 7.9,7.7 Hz), 7.8
0 (1H, ddd, J = 7.9, 2.0, 1.4 Hz), 7.90 (1H, br
s), 7.96 (1H, dd, J = 2.0, 1.4 Hz). 融点 129-131℃ MASS 529 (MH+)
【００７７】実施例１８４−［３−（３−クロロ−４−メトキシベンゾイルアミ
ノ）フェニル］−６,７−ジメトキシ−２−メチルアミ
ノキナゾリン
【化３５】 ３−クロロ−４−メトキシベンゾイルクロリド205mgよ
り実施例６と同様にして標記化合物152mgを淡黄色結晶
として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.11 (3H, d, J = 4.7 H
z), 3.87 (3H, s), 3.97(3H, s), 4.03 (3H, s), 5.32
(1H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (1H,s), 7.
21 (1H, s), 7.48-7.56 (2H, m), 7.74-7.85 (2H, m),
7.90-7.93 (2H,m), 7.98 (1H, dd, J = 2.0, 1.4 Hz). 融点 130-132℃ MASS 479 (MH+)
【００７８】実施例１９６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノ−４−［３−
（３,４,５−トリメトキシベンゾイルアミノ）フェニ
ル］キナゾリン
【化３６】 ３,４,５−トリメトキシベンゾイルクロリド231mgより
実施例６と同様にして標記化合物173mgを淡黄色結晶と
して得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.11 (3H, d, J = 4.8 H
z), 3.86 (3H, s), 3.91(3H, s), 3.93 (6H, s), 4.03
(3H, s), 5.24 (1H, m), 7.08 (1H, s), 7.09 (2H, s),
7.22 (1H, s), 7.49 (1H, ddd, J = 7.7, 1.4, 1.4 H
z), 7.55 (1H, dd,J = 7.9, 7.7 Hz), 7.83 (1H, ddd,
J = 7.9, 2.0, 1.4 Hz), 7.90-7.94 (2H,m). 融点 122-124℃ MASS 505 (MH+)
【００７９】実施例２０４−［３−（４−ベンジロキシベンゾイルアミノ）フェ
ニル］−６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾ
リン
【化３７】 ４−ベンジロキシベンゾイルクロリドより実施例１と同
様にして標記化合物516mgを淡黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.12 (3H, d, J = 4.8 H
z), 3.88 (3H, s), 4.03(3H, s), 5.12-5.16 (3H, m),
7.04-7.09 (3H, m), 7.23 (1H, s), 7.32-7.46 (5H,
m), 7.49 (1H, ddd, J = 7.6, 1.4, 1.4 Hz), 7.54 (1
H, dd, J = 7.8, 7.6Hz), 7.77 (1H, ddd, J = 7.8, 1.
8, 1.4 Hz), 7.83-7.88 (3H, m), 7.98 (1H,dd, J = 1.
8, 1.4 Hz). 融点 110-112℃ MASS 521 (MH+)
【００８０】実施例２１６,７−ジメトキシ−４−［３−（４−ヒドロキシベン
ゾイルアミノ）フェニル］−２−メチルアミノキナゾリ
ン
【化３８】 実施例２０で得た４−［３−（４−ベンジロキシベンゾ
イルアミノ）フェニル−］６,７−ジメトキシ−２−メ
チルアミノキナゾリン388mg、10％パラジウム−カーボ
ン粉末（含水品）200mgを酢酸エチル10ml 及びテトラヒ
ドロフラン10mlの混合溶媒に懸濁し、容器内を水素置換
した後、常圧、室温下で3日間攪拌した。反応液を濾過
し、濾液を減圧下濃縮後、粗生成物をヘキサン−酢酸エ
チルから再結晶し表記化合物278mgを淡黄色結晶として
得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.12 (3H, d, J = 4.8 H
z), 3.85 (3H, s), 4.02(3H, s), 5.19 (1H, m), 6.82-
6.90 (2H, m), 7.08 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.43-7.5
4 (2H, m), 7.69-7.84 (4H, m), 7.98 (1H, dd, J = 0.
8, 0.4 Hz). 融点 178-180℃ MASS 431 (MH+)
【００８１】実施例２２４−［３−（３−ベンジロキシベンゾイルアミノ）フェ
ニル］−６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾ
リン
【化３９】 ３−ベンジロキシベンゾイルクロリドより実施例１と同
様にして標記化合物518mgを淡黄色結晶として得た。 融点 110-112℃ MASS 521 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.13 (3H, d, J = 4.8 H
z), 3.87 (3H, s), 4.03(3H, s), 5.14 (2H, s), 5.31
(1H, m), 7.08 (1H, s), 7.17 (1H, ddd, J = 6.5, 2.
8, 2.2 Hz), 7.22 (1H, s), 7.30-7.47 (7H, m), 7.49-
7.57 (3H, m), 7.77 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0, 1.2 H
z), 7.91 (1H, br s), 8.01 (1H, dd, J = 2.0, 1.4 H
z).
【００８２】実施例２３６,７−ジメトキシ−４−［３−（３−ヒドロキシベン
ゾイルアミノ）フェニル］−２−メチルアミノキナゾリ
ン
【化４０】 実施例２２で得た４−［３−（３−ベンジロキシベンゾ
イルアミノ）フェニル］−６,７−ジメトキシ−２−メ
チルアミノキナゾリン448mgより実施例２１と同様にし
て標記化合物220mgを無色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.90 (3H, d, J = 4.8 H
z), 3.76 (3H, s), 3.93(3H, s), 6.96-7.03 (3H, m),
7.19 (1H, s), 7.39-7.46 (4H, m), 7.54 (1H, dd, J =
8.2, 7.6 Hz), 7.87 (1H, ddd, J = 8.2, 2.0, 1.2 H
z), 7.54 (1H, dd,J = 2.0, 1.6 Hz), 9.76 (1H, s), 1
0.37 (1H, s). 融点 265-267℃ MASS 431 (MH+)
【００８３】実施例２４４−［３−（２−ベンジロキシベンゾイルアミノ）フェ
ニル］−６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾ
リン
【化４１】 ２−ベンジロキシベンゾイルクロリドより実施例１と同
様にして標記化合物500mgを淡黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.15 (3H, d, J = 4.8 H
z), 3.79 (3H, s), 4.06(3H, s), 5.13 (1H, m), 5.21
(2H, s), 7.03-7.09 (2H, m), 7.11 (1H, s), 7.13-7.2
1 (2H, m), 7.23-7.31 (3H, m), 7.35 (1H, ddd, J =
7.7, 1.4, 1.4 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 7.9, 7.7 Hz),
7.46-7.49 (2H, m), 7.53 (1H, ddd, J =8.2, 2.4, 1.
8 Hz), 7.53 (1H, ddd, J = 7.9, 1.4, 1.8 Hz), 8.34
(1H, dd, J= 7.8, 1.8 Hz), 10.15 (1H, br s). 融点 192-194℃ MASS 521 (MH+)
【００８４】実施例２５６,７−ジメトキシ−４−［３−（２−ヒドロキシベン
ゾイルアミノ）フェニル］−２−メチルアミノキナゾリ
ン
【化４２】 実施例２４で得た４−［３−（２−ベンジロキシベンゾ
イルアミノ）フェニル−］６,７−ジメトキシ−２−メ
チルアミノキナゾリン388mgより実施例２１と同様にし
て標記化合物278mgを淡黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.91 (3H, d, J = 4.7 H
z), 3.75 (3H, s), 3.93(3H, s), 6.95-7.08 (4H, m),
7.18 (1H, s), 7.42-7.53 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J =
8.0, 7.6 Hz), 7.81 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0, 1.2 H
z), 7.96 (1H, dd,J = 8.0, 1.6 Hz), 8.17 (1H, dd, J
= 2.0, 1.6 Hz), 10.57 (1H, s), 11.72(1H, br s). 融点 212-214℃ MASS 431 (MH+)
【００８５】実施例２６６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノ−４−［３−
（４−メチルチオベンゾイルアミノ）フェニル］キナゾ
リン
【化４３】 製造例７で得た４−（３−アミノフェニル）−６,７−
ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン930mgおよび
４−メチルチオベンゾイルクロリドより実施例１と同様
にして標記化合物1.23gを淡黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.53 (3H, s), 3.12 (3H,
d, J = 5.0 Hz), 3.87(3H, s), 4.03 (3H, s), 5.12
(1H, m), 7.07 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.30-7.34 (2
H, m), 7.49 (1H, ddd, J = 7.7, 1.4, 1.0 Hz), 7.54
(1H, dd, J = 7.9,7.7 Hz), 7.76-7.82 (3H, m), 7.90
(1H, br s), 7.98 (1H, dd, J = 1.8, 1.4Hz). 融点 209-211℃ MASS 461 (MH+)
【００８６】実施例２７６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノ−４−［３−
（４−メチルスルフィニルベンゾイルアミノ）フェニ
ル］キナゾリン
【化４４】 実施例２６で得た６,７−ジメトキシ−２−メチルアミ
ノ−４−［３−（４−メチルチオベンゾイルアミノ）フ
ェニル］キナゾリン460mgをクロロホルム1mlに溶解し、
氷冷下で３−クロロ過安息香酸246mgをクロロホルム1ml
に溶かした溶液を滴下した。滴下終了後、さらに0℃で
15分間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和重曹水で2回
及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝1：2
0）で精製分離した。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶
し表記化合物253mgを黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.74 (3H, s), 3.11 (3H,
d, J = 5.0 Hz), 3.87(3H, s), 4.02 (3H, s), 5.16
(1H, m), 7.07 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.50-7.59 (2
H, m), 7.68-7.72 (2H, m), 7.85 (1H, ddd, J = 7.9,
1.8, 1.4 Hz), 7.98-8.02 (2H, m), 8.06 (1H, dd, J =
1.8, 1.4 Hz), 8.51 (1H, br s). 融点 246-248℃ MASS 477 (MH+)
【００８７】実施例２８６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノ−４−［３−
（４−メチルスルホニルベンゾイルアミノ）フェニル］
キナゾリン
【化４５】 実施例２６より得た６,７−ジメトキシ−２−メチルア
ミノ−４−［３−（４−メチルチオベンゾイルアミノ）
フェニル］キナゾリン230mgより実施例２７と同様にし
て標記化合物124mgを淡黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.09 (3H, s), 3.12 (3H,
d, J = 5.0 Hz), 3.87(3H, s), 4.03 (3H, s), 5.13
(1H, m), 7.08 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.53-7.59 (2
H, m), 7.85 (1H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.4 Hz), 8.02-
8.11 (6H, m). 融点 277-279℃ MASS 493 (MH+)
【００８８】実施例２９４−［３−（６−クロロニコチノイルアミノ）フェニ
ル］−６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリ
ン
【化４６】 ６−クロロニコチン酸965mgを塩化チオニルによりクロ
ル化して得られた６−クロロニコチノイルクロリドから
実施例２６と同様にして標記化合物1.44gを無色結晶と
して得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.11 (3H, d, J = 4.9 H
z),3.86 (3H, s), 4.02 (3H, s), 5.13 (1H, m), 7.07
(1H, s), 7.19 (1H, s), 7.47 (1H, dd, J = 8.5,0.8 H
z), 7.51-7.58 (2H, m), 7.76 (1H, ddd, J = 7.9, 2.
0, 1.4 Hz), 7.98(1H, dd, J = 2.0, 1.4 Hz), 8.03 (1
H, br s), 8.17 (1H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 8.87 (1
H, dd, J = 2.6, 0.8). 融点 157-159℃ MASS 450 (MH+)
【００８９】実施例３０６,７−ジメトキシ−４−［３−（６−ジメチルアミノ
ニコチノイルアミノ）フェニル］−２−メチルアミノキ
ナゾリン
【化４７】 実施例２９で得た４−［３−（６−クロロニコチノイル
アミノ）フェニル］−６,７−ジメトキシ−２−メチル
アミノキナゾリン225mg、ジメチルアミン塩酸塩122mg及
びトリエチルアミン304mgをイソプロパノール5ml 及び
テトラヒドロフラン5mlの混合溶媒に懸濁し、封管中130
℃で18時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水で2回及び
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：3）で
精製分離した。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶し標記
化合物185mgを淡黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.12 (3H, d, J = 5.0 H
z), 3.17 (6H, s), 3.87(3H, s), 4.03 (3H, s), 5.14
(1H, m), 6.54 (1H, dd, J = 8.9, 0.6 Hz), 7.07 (1H,
s), 7.22 (1H, s), 7.46 (1H, ddd, J = 7.7, 1.4, 1.
2 Hz), 7.52 (1H,dd, J = 7.9, 7.7 Hz), 7.75-7.79 (2
H, m), 7.94-7.99 (2H, m), 8.70 (1H, dd, J = 2.6,
0.6 Hz). 融点 149-151℃ MASS 459 (MH+)
【００９０】実施例３１６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノ−４−［３−
（６−ピロリジノニコチノイルアミノ）フェニル］キナ
ゾリン
【化４８】 ピロリジン167mgより実施例３０と同様にして標記化合
物183mgを黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.01-2.08 (4H, m), 3.11
(3H, d, J = 5.0 Hz),3.47-3.57 (4H, m), 3.87 (3H,
s), 4.02 (3H, s), 5.16 (1H, m), 6.39 (1H, dd, J =
8.9, 0.6 Hz), 7.07 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.46 (1
H, ddd, J = 7.7,1.4, 1.2 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 7.
9, 7.7 Hz), 7.73-7.80 (2H, m), 7.93-7.97 (2H, m),
8.69 (1H, dd, J = 2.3, 0.6 Hz). 融点 239-241℃ MASS 485 (MH+)
【００９１】実施例３２６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノ−４−［３−
（６−メチルアミノニコチノイルアミノ）フェニル］キ
ナゾリン
【化４９】 40%メチルアミンメタノール溶液5mlより実施例３０と同
様にして標記化合物162mgを黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.99 (3H, d, J = 5.2 H
z), 3.12 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.87 (3H, s), 4.03
(3H, s), 5.00 (1H, m), 5.15 (1H, m), 6.43 (1H,dd,
J = 8.8, 0.4 Hz), 7.07 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.44
-7.56 (2H, m), 7.74-7.80 (2H, m), 7.94-7.98 (2H,
m), 8.64 (1H, dd, J = 2.2, 0.4 Hz). 融点 193-195℃ MASS 445 (MH+)
【００９２】実施例３３４−［３−（２−クロロイソニコチノイルアミノ）フェ
ニル］−６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾ
リン
【化５０】 ２−クロロイソニコチン酸946mgを塩化チオニルにより
クロル化して得られた２−クロロイソニコチノイルクロ
リドより実施例２６と同様にして標記化合物1.07gを淡
黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.11 (3H, d, J = 4.9 H
z), 3.86 (3H, s), 4.03(3H, s), 5.12 (1H, m), 7.07
(1H, s), 7.18 (1H, s), 7.55-7.58 (2H, m), 7.63 (1
H, dd, J = 5.1, 1.4 Hz), 7.72-7.78 (2H, m), 8.00
(1H, dd, J = 1.8,1.4 Hz), 8.07 (1H, br s), 8.56 (1
H, dd, J = 5.1, 0.7 Hz). 融点 151-153℃ MASS 450 (MH+)
【００９３】実施例３４６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノ−４−［３−
（２−ピロリジノイソニコチノイルアミノ）フェニル］
キナゾリン
【化５１】 実施例３３で得た４−［３−（２−クロロイソニコチノ
イルアミノ）フェニル］−６,７−ジメトキシ−２−メ
チルアミノキナゾリン225mg及びピロリジン5mlから実施
例３０と同様にして標記化合物120mgを黄色結晶として
得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.00-2.07 (4H, m), 3.11
(3H, d, J = 5.0 Hz),3.47-3.54 (4H, m), 3.86 (3H,
s), 4.03 (3H, s), 5.13 (1H, m), 6.78 (1H, dd, J =
5.3, 1.5 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 1.5, 0.8 Hz), 7.07
(1H, s), 7.19(1H, s), 7.49-7.57 (2H,m), 7.80 (1H,
ddd, J = 7.7, 2.0, 1.4 Hz), 7.96-8.00 (2H, m), 8.
27 (1H, dd, J = 5.3, 0.8 Hz). 融点 135-137℃ MASS 485 (MH+)
【００９４】実施例３５４−（３−ベンゼンスルホンアミドフェニル）−６,７
−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン
【化５２】 ベンゼンスルホニルクロリドより実施例１と同様にして
標記化合物295mgを淡黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.11 (3H, d, J = 4.8 H
z), 3.79 (3H, s), 4.02(3H, s), 5.43 (1H, m), 6.95-
7.02 (2H, m), 7.05 (1H, s), 7.26-7.31 (2H, m), 7.3
9-7.47 (3H, m), 7.54 (1H, ddd, J = 7.4, 2.4, 1.1 H
z), 7.74(1H, brs), 7.78-7.82 (2H, m). 融点 230-232℃ MASS 451 (MH+)
【００９５】実施例３６６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノ−４−［３−
（３−フェニルウレイド）フェニル］キナゾリン
【化５３】 製造例７で得た４−（３−アミノフェニル）−６,７−
ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン310mg及びベ
ンゼンイソシアネート131mgをテトラヒドロフラン20ml
に懸濁し、室温で1時間攪拌した。酢酸エチルを加え、
水で3回及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製分
離した。ヘキサン−酢酸エチル−テトラヒドロフランか
ら再結晶し標記化合物374mgを無色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.10 (3H, d, J = 4.9 H
z), 3.83 (3H, s), 4.01(3H, s), 5.16 (1H, m), 6.81
(1H, m), 6.90 (1H, m), 7.06 (1H, s), 7.10-7.16 (2
H, m), 7.31-7.40 (5H, m), 7.45 (1H, dd, J = 8.6,
7.7 Hz), 7.56-7.60(2H, m). 融点 218-220℃ MASS 430 (MH+)
【００９６】実施例３７６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノ−４−（３−フ
タルイミドフェニル）キナゾリン
【化５４】 製造例７で得た４−（３−アミノフェニル）−６,７−
ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン155mg及びＮ
−カルボエトキシフタルイミド110mgをテトラヒドロフ
ラン10ml に懸濁し、60℃で18時間攪拌した。ジイソプ
ロピルエーテル10mlを加え、析出した結晶を濾取し、テ
トラヒドロフラン−ジイソプロピルエーテルで洗浄後、
風乾し標記化合物191mgを黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.90 (3H, d, J = 5.0 H
z), 3.84 (3H, s), 3.93(3H, s), 7.01 (1H, s), 7.10
(1H, m), 7.22 (1H, s), 7.66 (1H, ddd, J = 8.0, 2.
0, 1.4 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.0, 7.8 Hz), 7.81
(1H, ddd, J = 7.8,1.4, 1.4 Hz), 7.85 (1H, dd, J =
2.0, 1.4 Hz), 7.90-7.95 (2H, m), 7.97-8.02 (2H,
m). 融点 280-282℃ MASS 441 (MH+)
【００９７】実施例３８４−（３−ベンジルアミノフェニル）−６,７−ジメト
キシ−２−メチルアミノキナゾリン
【化５５】 製造例７で得た４−（３−アミノフェニル）−６,７−
ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン310mg、ベン
ジルブロミド85.5mg及び炭酸カリウム138mgをＮ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド10ml に溶解し、室温で2時間攪拌し
た。酢酸エチルを加え、水で5回及び飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留
去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製分離した。ヘキ
サン−酢酸エチルから再結晶し標記化合物110mgを淡黄
色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.10 (3H, d, J = 5.0 H
z), 3.76 (3H, s), 4.02(3H, s), 4.22 (1H, m), 4.38
(2H, d, J = 4.6 Hz), 5.16 (1H, m), 6.76 (1H,ddd, J
= 8.2, 2.4, 0.8 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 2.4, 1.6 H
z), 7.00 (1H, ddd, J = 8.6, 1.6, 0.8 Hz), 7.06 (1
H, s), 7.14 (1H, s), 7.25-7.42 (6H, m). 融点 146-148℃ MASS 401 (MH+)
【００９８】実施例３９４−［３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）フェニ
ル］−６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリ
ン
【化５６】 実施例３８で得た４−（３−ベンジルアミノフェニル）
−６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン100
mg及びヨウ化メチル71.0mgより実施例３８と同様にして
標記化合物35.0mgを淡黄色油状物として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.07 (3H, s), 3.11 (3H,
d, J = 4.9 Hz), 3.74 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.60
(2H, s), 5.16 (1H, m), 6.88 (1H, ddd, J = 8.4, 2.
4, 0.5 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.2, 0.5 Hz), 7.04-
7.07 (2H, m), 7.16(1H, s), 7.21-7.37 (6H, m). MASS 415 (MH+)
【００９９】実施例４０４−［３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノ）フェニ
ル］−６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリ
ン
【化５７】 ヨウ化エチル78.0mgより実施例３９と同様にして標記化
合物28.0mgを淡黄色油状物として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.23 (3H, t, J = 7.0 H
z), 3.09 (3H, d, J = 4.9Hz), 3.52 (2H, q, J = 7.0
Hz), 3.75 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.58 (2H, s), 5.1
2 (1H, m), 6.88 (1H, ddd, J = 8.4, 2.2, 0.5 Hz),
6.96 (1H, dd, J =8.2, 0.5 Hz), 7.01 (1H, dd, J =
2.2, 1.2 Hz), 7.05 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.20-7.3
4 (6H, m). MASS 429 (MH+)
【０１００】実施例４１４−［３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−プロピルアミノ）フェ
ニル］−６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾ
リン
【化５８】 実施例３８で得た４−（３−ベンジルアミノフェニル）
−６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン200
mgおよび１−ヨウ化プロピル170mgより実施例３８と同
様にして標記化合物66.0mgを淡黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.92 (3H, t, J = 7.4 H
z), 1.71 (2H, m), 3.09(3H, d, J = 5.0 Hz), 3.52 (2
H, t, J = 7.3 Hz), 3.74 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.6
1 (2H, s), 5.12 (1H, m), 6.78 (1H, ddd, J = 8.4,
1.7, 0.7 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 7.6, 0.7 Hz), 6.98
(1H, dd, J = 2.5, 1.7 Hz), 7.05 (1H, s), 7.15 (1
H, s), 7.20-7.34 (6H, m). 融点 75-77℃ MASS 443 (MH+)
【０１０１】実施例４２４−［３−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）フェ
ニル］−６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾ
リン
【化５９】 実施例１で得た４−（３−ベンゾイルアミノフェニル）
−６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン207
mgをテトラヒドロフラン5mlに溶解し、-70℃で1.5Ｍリ
チウムジイソプロピルアミドヘキサン溶液0.667mlを滴
下した。滴下終了後-70℃で30分間攪拌した後ヨウ化メ
チル284mgを加え室温に昇温し、さらに1時間攪拌した。
酢酸エチルを加え、水で2回及び飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去
し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝1：3）で精製分離した。ヘキ
サン−酢酸エチルから再結晶し標記化合物75mgを淡黄色
結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.10 (3H, d, J = 5.0 H
z), 3.55 (3H, s), 3.78(3H, s), 4.02 (3H, s), 5.11
(1H, m), 6.90 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.13-7.28 (4
H, m), 7.35-7.40 (3H, m), 7.46-7.50 (2H, m). 融点 198-200℃ MASS 429 (MH+)
【０１０２】実施例４３６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノ−４−［３−
（１−ピロリル）フェニル］キナゾリン
【化６０】 製造例７で得た４−（３−アミノフェニル）−６,７−
ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン310mg及び２,
５−ジメトキシテトラヒドロフラン132mgを酢酸1ml に
溶解し、15分間加熱還流した。酢酸エチルを加え、飽和
重曹水で3回及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝1：1）で精製分離した。ヘキサン−酢酸エチルか
ら再結晶し標記化合物179mgを黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.12 (3H, d, J = 5.0 H
z), 3.82 (3H, s), 4.04(3H, s), 5.17 (1H, m), 6.38
(2H, t, J = 2.2 Hz), 7.08 (1H, s), 7.09 (1H,s), 7.
16 (2H, t, J = 2.2 Hz), 7.53-7.61 (3H, m), 7.74 (1
H, dd, J = 1.8,1.4 Hz). 融点 199-201℃ MASS 361 (MH+)
【０１０３】実施例４４６,７−ジメトキシ−４−［３−（２−イソインドリニ
ル）フェニル］−２−メチルアミノキナゾリン
【化６１】 製造例７で得た４−（３−アミノフェニル）−６,７−
ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン827mg、α,
α'−ジブロモ−ｏ−キシレン705mg及び炭酸カリウム73
8mgをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド30ml に溶解し、60
℃で15時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水で5回及び
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で
精製分離した。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶し標記
化合物613mgを黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.13 (3H, d, J = 4.7 H
z), 3.82 (3H, s), 4.03(3H, s), 4.72 (4H, s), 5.16
(1H, m), 6.82 (1H, ddd, J = 8.2, 2.4, 0.8 Hz), 6.9
7 (1H, dd, J = 2.4, 1.6 Hz), 7.04 (1H, ddd, J = 7.
6, 1.6, 0.8 Hz),7.09 (1H, s), 7.25 (1H, s), 7.29-
7.38 (4H, m), 7.44 (1H, dd, J = 7.6, 8.2 Hz). 融点 194-196℃ MASS 413 (MH+)
【０１０４】実施例４５６,７−ジメトキシ−４−［３−（１−オキソ−２−イ
ソインドリニル）フェニル］−２−メチルアミノキナゾ
リン
【化６２】 製造例７で得た４−（３−アミノフェニル）−６,７−
ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン155mg、フタ
リックカルバルデヒド67mg及び酢酸5mgをクロロホルム1
ml に溶解し、50℃で1時間攪拌した。酢酸エチルを加
え、水で2回及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝1：3）で精製分離した。ヘキサン−酢酸エチルか
ら再結晶し標記化合物50.0mgを黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.13 (3H, d, J = 5.0 H
z), 3.87 (3H, s), 4.04(3H, s), 4.93 (2H, s), 5.18
(1H, m), 7.08 (1H, s), 7.24 (1H, s), 7.49-7.57 (3
H, m), 7.58-7.64 (2H, m), 7.94 (1H, ddd, J = 7.4,
2.0, 1.0 Hz), 8.06 (1H, ddd, J = 8.2, 2.4, 1.0 H
z), 7.97 (1H, dd, J = 2.0, 1.4 Hz). 融点 230-232℃ MASS 427 (MH+)
【０１０５】実施例４６４−（３−ビフェニリル）−６,７−ジメトキシ−２−
メチルアミノキナゾリン
【化６３】 製造例２で得た４−（３−ビフェニリル）−２−クロロ
−６,７−ジメトキシキナゾリン900mg及び40%メチルア
ミンメタノール溶液10mlより製造例８と同様にして標記
化合物808mgを淡黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.14 (3H, d, J = 4.8 H
z), 3.82 (3H, s), 4.04(3H, s), 4.58 (1H, br s), 7.
09 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.37 (1H, m), 7.46(2H,
m), 7.60 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.65 (2H, m), 7.67
(1H, dt, J = 7.6,1.6 Hz), 7.75 (1H, dt, J = 7.6,
1.6 Hz), 7.93 (1H, t, J = 1.6 Hz). 融点 183-185℃ MASS 372 (MH+)
【０１０６】実施例４７６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノ−４−［３−
（３−ピリジル）フェニル］キナゾリン
【化６４】 製造例８で得た４−（３−ブロモフェニル）−６,７−
ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン250mg、３−
ピリジルジエチルボラン150mg、テトラキス（トリフェ
ニルフォスフィン）パラジウム50mg、テトラブチルアン
モニウムブロミド50mg及び水酸化カリウム120mgをテト
ラヒドロフラン10ml に懸濁し、4時間加熱還流した。酢
酸エチルを加え、水で2回及び飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジク
ロロメタン：メタノール＝30：1）で精製分離した。ヘ
キサン−クロロホルムから再結晶し標記化合物210mgを
淡黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.14 (3H, d, J = 5.2 H
z), 3.82 (3H, s), 4.04(3H, s), 5.13 (1H, br s), 7.
10 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.39 (1H, m), 7.65(1H,
t, J = 7.6 Hz), 7.72-7.76 (2H, m), 7.92-7.95 (2H,
m), 8.62 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.92 (1H, dd,
J = 2.4, 0.8 Hz). 融点 186-188℃ MASS 373 (MH+)
【０１０７】実施例４８６,７−ジメトキシ−４−（３',４'−ジメチル−３−ビ
フェニリル）−２−メチルアミノキナゾリン
【化６５】 製造例８で得た４−（３−ブロモフェニル）−６,７−
ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン250mg、４−
ブロモ−ｏ−キシレンよりJ. Org. Chem., 56,3763 (19
91)の方法に従い得た１,２−ジメチル−４−フェニルボ
ロン酸200mg及びテトラキス（トリフェニルフォスフィ
ン）パラジウム50mgをトルエン20ml、メタノール5ml及
び2Ｍ炭酸ナトリウム水溶液10mlの混合溶媒 に懸濁し、
80℃で8時間攪拌した。有機層を分取し水で2回及び飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製分
離した。ヘキサン−ジイソプロピルエーテルから再結晶
し標記化合物186mgを淡黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.31 (3H, s), 2.33 (3H,
s), 3.14 (3H, d, J =4.8 Hz), 3.82 (3H, s), 4.04
(3H, s), 5.14 (1H, br s), 7.09 (1H, s), 7.16(1H,
s), 7.22 (1H, m), 7.39 (1H, m), 7.43 (1H, m), 7.58
(1H, t, J = 7.6Hz), 7.63 (1H, dt, J = 7.6, 1.6 H
z), 7.73 (1H, dt, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.90 (1H, t, J
= 1.6 Hz). 融点 149-151℃ MASS 400 (MH+)
【０１０８】実施例４９６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノ−４−［３−
（３−キノリル）フェニル］キナゾリン
【化６６】 製造例８で得た４−（３−ブロモフェニル）−６,７−
ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン250mg、３−
ブロモキノリンよりHeterocycles, 22, 2471 (1984)の
方法に従い得た３−キノリルジエチルボラン300mg、テ
トラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム50m
g、テトラブチルアンモニウムブロミド50mg及び水酸化
カリウム120mgをテトラヒドロフラン10ml に懸濁し、6
時間加熱還流した。酢酸エチルを加え、水で2回及び飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝30：1）で
精製分離した。ヘキサン−クロロホルムから再結晶し標
記化合物236mgを淡黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.15 (3H, d, J = 4.8 H
z), 3.83 (3H, s), 4.05(3H, s), 5.16 (1H, br s), 7.
11 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.60 (1H, m), 7.70(1H,
t, J = 8.0 Hz), 7.73-7.78 (2H, m), 7.87-7.90 (2H,
m),8.06 (1H, t,J = 1.6 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.0 H
z), 8.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.25 (1H, d, J = 2.4
Hz). 融点 218-220℃ MASS 423 (MH+)
【０１０９】実施例５０６,７−ジメトキシ−４−［３−（イミダゾ［１,２−
α］ピリジン−６−イル）フェニル］−２−メチルアミ
ノキナゾリン
【化６７】 ６−ブロモイミダゾ［１,２−α］ピリジンよりHeteroc
ycles, 22, 2471 (1984)の方法により従い得たイミダゾ
［１,２−α］ピリジン−６−イルジエチルボラン250mg
より実施例４９と同様にして標記化合物176mgを黄色結
晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.14 (3H, d, J = 4.8 H
z), 3.82 (3H, s), 4.04(3H, s), 5.15 (1H, br s), 7.
10 (2H, s), 7.49 (1H, dd, J = 5.4, 1.8 Hz),7.62-7.
74 (6H, m), 7.91 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.40 (1H, d
d, J = 1.6, 0.8Hz). 融点 237-239℃ MASS 412 (MH+)
【０１１０】実施例５１６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノ−４−［３−
（４−イソキノリル）フェニル］キナゾリン
【化６８】 ４−ブロモイソキノリンよりHeterocycles, 22, 2471
(1984)の方法により従い得た４−イソキノリルジエチル
ボラン250mgより実施例４９と同様にして標記化合物147
mgを黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.13 (3H, d, J = 4.8 H
z), 3.85 (3H, s), 4.03(3H, s), 5.13 (1H, br s), 7.
09 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.63-7.73 (4H, m),7.83
(1H, m), 7.88 (1H, m), 7.98 (1H, m), 8.07 (1H, m),
8.56 (1H, s), 9.29 (1H, s). 融点 181-183℃ MASS 423 (MH+)
【０１１１】実施例５２６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノ−４−（４'−メ
チルチオ−３−ビフェニリル）キナゾリン
【化６９】 製造例８で得た４−（３−ブロモフェニル）−６,７−
ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン750mgおよび
４−ブロモチオアニソールよりJ. Org. Chem.,56, 3763
(1991)の方法に従い得た４−メチルチオフェニルボロ
ン酸450mgより実施例４８と同様にして標記化合物523mg
を淡黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.53 (3H, s), 3.14 (3H,
d, J = 4.8 Hz), 3.81(3H, s), 4.04 (3H, s), 5.14
(1H, br s), 7.09 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.34(2H,
d, J = 8.8 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.60 (1
H, t, J = 7.6 Hz), 7.65 (1H, dt, J = 7.6, 1.6 Hz),
7.72 (1H, dt, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.90 (1H, t, J =
1.6 Hz). 融点 140-142℃ MASS 418 (MH+)
【０１１２】実施例５３６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノ−４−（４'−メ
チルスルフィニル−３−ビフェニリル）キナゾリン
【化７０】 実施例５２で得た６,７−ジメトキシ−２−メチルアミ
ノ−４−（４'−メチルチオ−３−ビフェニリル）キナ
ゾリン250mgより実施例２７と同様にして標記化合物139
mgを淡黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.78 (3H, s), 3.13 (3H,
d, J = 4.8 Hz), 3.81(3H, s), 4.04 (3H, s), 5.17
(1H, br s), 7.10 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.64(1H,
t, J = 7.6 Hz), 7.72 (1H, dt, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.
74 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.76 (1H, dt, J = 7.6, 1.6
Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.94 (1H, t, J =
1.6 Hz). 融点 153-155℃ MASS 434 (MH+)
【０１１３】実施例５４６、７−ジメトキシ−２−メチルアミノ−４−（３'−
メチルチオ−３−ビフェニリル）キナゾリン
【化７１】 ３−ブロモチオアニソールよりJ. Org. Chem., 56, 376
3 (1991)の方法に従い得た３−メチルチオフェニルボロ
ン酸450mgより実施例５２と同様にして標記化合物485mg
を淡黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.53 (3H, s), 3.14 (3H,
d, J = 4.8 Hz), 3.82(3H, s), 4.04 (3H, s), 5.15
(1H, br s), 7.09 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.27(1H, d
t, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.4
1 (1H, dt, J =7.6, 1.6 Hz), 7.53 (1H, t, J = 1.6 H
z), 7.60 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.68 (1H, dt, J = 7.
6, 1.6 Hz), 7.73 (1H, dt, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.90
(1H, t, J= 1.6 Hz). 融点 195-197℃ MASS 418 (MH+)
【０１１４】実施例５５６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノ−４−（３'−メ
チルスルフィニル−３−ビフェニリル）キナゾリン
【化７２】 実施例５４で得た６,７−ジメトキシ−２−メチルアミ
ノ−４−（３'−メチルチオ−３−ビフェニリル）キナ
ゾリン250mgより実施例２７と同様にして標記化合物145
mgを淡黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.78 (3H, s), 3.14 (3H,
d, J = 5.2 Hz), 3.82(3H, s), 4.04 (3H, s), 5.15
(1H, br s), 7.09 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.61-7.65
(3H, m), 7.71 (1H, dt, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.77-7.80
(2H, m), 7.95-7.97 (2H, m). 融点 163-165℃ MASS 434 (MH+)
【０１１５】実施例５６６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノ−４−（３'−フ
ェニル−３−ビフェニリル）キナゾリン
【化７３】 ３−ビフェニルボロン酸200mgより実施例４８と同様に
して標記化合物202mgを淡黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.13 (3H, d, J = 5.2 H
z), 3.82 (3H, s), 4.04(3H, s), 5.16 (1H, br s), 7.
10 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.37 (1H, m), 7.43-7.48
(2H, m), 7.53 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.59-7.65 (5H,
m), 7.69 (1H, dt, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.81 (1H, dt,
J = 7.6, 1.6 Hz), 7.86 (1H, t, J = 1.6Hz), 7.98 (1
H, t, J = 1.6 Hz). 融点 193-195℃ MASS 448 (MH+)
【０１１６】実施例５７６,７−ジメトキシ−４−［３−（５−メトキシ−３−
ピリジル）フェニル］−２−メチルアミノキナゾリン
【化７４】 ３−ブロモ−５−メトキシピリジンよりHeterocycles,
22, 2471 (1984)の方法に従い得た３−メトキシピリジ
ン−５−イルジエチルボラン250mgより実施例４９と同
様にして標記化合物206mgを淡黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.14 (3H, d, J = 4.8 H
z), 3.82 (3H, s), 3.92(3H, s), 4.04 (3H, s), 5.14
(1H, br s), 7.10 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.42(1H, d
d, J = 2.8, 1.8 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.7
1-7.75 (2H, m),7.91 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.33 (1H,
d, J = 2.8 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1.8 Hz). 融点 225-227℃ MASS 403 (MH+)
【０１１７】実施例５８６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノ−４−［３−
（５−メチルチオ−３−ピリジル）フェニル］キナゾリ
ン
【化７５】 ３−ブロモ−５−メチルチオピリジンよりHeterocycle
s, 22, 2471 (1984)の方法に従い得た３−メチルチオピ
リジン−５−イルジエチルボラン550mgより実施例５２
と同様にして標記化合物440mgを淡黄色結晶として得
た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.56 (3H, s), 3.14 (3H,
d, J = 5.2 Hz), 3.82(3H, s), 4.04 (3H, s), 5.15
(1H, br s), 7.10 (2H, s), 7.65 (1H, t, J = 7.6 H
z), 7.71-7.75 (2H, m), 7.79 (1H, t, J = 2.2 Hz),
7.90 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.2 H
z), 8.66 (1H, d, J = 2.2 Hz). 融点 184-186℃ MASS 419 (MH+)
【０１１８】実施例５９６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノ−４−［３−
（５−メチルスルフィニル−３−ピリジル）フェニル］
キナゾリン
【化７６】 実施例５８で得た６,７−ジメトキシ−２−メチルアミ
ノ−４−［３−（５−メチルチオ−３−ピリジル）フェ
ニル］キナゾリン250mgより実施例２７と同様にして標
記化合物124mgを淡黄色結晶として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.86 (3H, s), 3.14 (3H,
d, J = 5.2 Hz), 3.82(3H, s), 4.04 (3H, s), 5.16
(1H, br s), 7.08 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.68(1H,
t, J = 7.6 Hz), 7.77-7.82 (2H, m), 7.98 (1H, t, J
= 1.6 Hz), 8.35(1H, t, J = 2.0 Hz), 8.75 (1H, d, J
= 2.0 Hz), 9.03 (1H, d, J = 2.0 Hz). 融点 208-210℃ MASS 435 (MH+)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＪ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＪ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＤＡ ＡＤＡ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＴ ＡＤＴ ＡＤＺ ＡＤＺ ＡＥＤ ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 401/10 ２３９ Ｃ０７Ｄ 401/10 ２３９ 401/12 ２３９ 401/12 ２３９ 403/10 ２０７ 403/10 ２０７ ２０９ ２０９ 405/12 ２３９ 405/12 ２３９ 471/04 １０５ 471/04 １０５Ｅ

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 【化１】 〔式中、環Ａは置換基を有していてもよくヘテロ原子を
    有していてもよい単環もしくは二環式のアリール基、環
    Ｂは １）置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していて
    もよいＣ3-7シクロアルキル基、または ２）置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していて
    もよい単環式もしくは二環式の不飽和シクロアルキル
    基、Ｒ1は １）水素原子、 ２）ハロゲン原子、 ３）ハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖状もしく
    は分枝鎖状のＣ1-6アルキル基、 ４）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコ
    キシ基、または ５）Ｃ1-6アルキルもしくはアシル基で置換されていて
    もよいアミノ基、Ｒ2およびＲ3は同一または相異なって １）水素原子、 ２）ハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖状もしく
    は分枝鎖状のＣ1-6アルキル基、 ３）Ｃ3-7シクロアルキル基、 ４）Ｃ2-4アルケニル基、または ５）アシル基、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は互いに同一ま
    たは相異なって １）水素原子、 ２）ハロゲン原子、 ３）ハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖状もしく
    は分枝鎖状のＣ1-6アルキル基、 ４）Ｃ3-7シクロアルキル基、 ５）置換基を有していてもよいアリール基、 ６）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコ
    キシ基、 ７）Ｃ3-7シクロアルコキシ基、 ８）置換基を有していてもよいアリールアルコキシ基、 ９）Ｃ1-6アルキルチオ基、 １０）ヒドロキシ基、 １１）Ｃ1-6アルキル基もしくはアシル基で置換されて
    いてもよいアミノ基、 １２）ニトロ基、 １３）シアノ基、 １４）カルボキシル基、または １５）Ｃ1-6アルコキシカルボニル基を示す。また、 １６）隣り合うＲ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は一緒になって
    Ｃ1-3アルキル基で置換 されていてもよいアルキレン
    ジオキシ環を形成してもよい。Ｌは １）置換基を有していてもよいＣ1-6アルキレン基、 ２）置換基を有していてもよいＣ2-6アルケニレン基、 ３）置換基を有していてもよいＣ2-6アルキニレン基、
    または ４）式−Ｅ−Ｇ− 〔式中、Ｅは、 ａ）酸素原子、 ｂ）酸化されていてもよい硫黄原子、 ｃ）置換基を有していてもよい式−(ＣＨ2)m−〔式中、
    ｍは０または１〜６の整数を意味する〕で表されるアル
    キレン基、 ｄ）式−ＣＯ−で表される基、 ｅ）式 −Ｎ(Ｒ8)−〔式中、Ｒ8は水素原子、Ｃ1-6アル
    キル基又はアシル基を示す〕で表される基、または ｆ）式−Ｎ(Ｒ9)−ＣＯ−〔式中、Ｒ9は水素原子または
    Ｃ1-6アルキル基を意 味する〕で表される基を示し、 Ｇは ａ）スルホニル基、 ｂ）式−Ｎ(Ｒ10)−〔式中、Ｒ10は水素原子、炭素数が
    Ｃ1-6アルキル基またはアシル基を示す〕、または ｃ）式−(ＣＨ2)n−〔式中、ｎは０または１〜６の整数
    を意味する〕で示される基を意味する。但し、Ｅおよび
    Ｇがいずれもアルキレン基である場合は、Ｌは炭素数１
    〜６のアルキレン基を示す〕で表される基を示す。Ｘお
    よびＹは互いに同一または相異なって、 １）窒素原子、または ２）Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよい炭素原子
    を示す。但し、ＸとＹが同時にＣ1-3アルキル基で置換
    されていてもよい炭素原子である場合を除く。〕で示さ
    れる含窒素複素環誘導体もしくはその塩またはそれらの
    水和物。
  2. 【請求項２】一般式（Ｉ）において、環Ａが置換基を有
    していてもよいベンゼン環である請求項１記載の含窒素
    複素環誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物。
  3. 【請求項３】一般式（Ｉ）において、環Ａが置換基を有
    していてもよいピリジン環である請求項１記載の含窒素
    複素環誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物。
  4. 【請求項４】一般式（Ｉ）において、環Ｂが置換基を有
    していてもよくヘテロ原子を含有していてもよい単環式
    もしくは二環式のアリール基である請求項１ないし３の
    いずれか１項に記載の含窒素複素環誘導体もしくはその
    塩またはそれらの水和物。
  5. 【請求項５】一般式（Ｉ）において、環Ｂが置換基を有
    していてもよいベンゼン環である請求項１ないし３のい
    ずれか１項に記載の含窒素複素環誘導体もしくはその塩
    またはそれらの水和物。
  6. 【請求項６】一般式（Ｉ）において、環Ｂが置換基を有
    していてもよい５員もしくは６員不飽和ヘテロ環であ
    る、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の含窒素複
    素環誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物。
  7. 【請求項７】一般式（Ｉ）において、環Ｂが置換基を有
    していてもよい５員環−６員環、６員環−５員環もしく
    は６員環−６員環不飽和ヘテロ環である、請求項１ない
    し３のいずれか１項に記載の含窒素複素環誘導体もしく
    はその塩またはそれらの水和物。
  8. 【請求項８】一般式（Ｉ）において、Ｌが式-Ｎ(Ｒ8)-
    ＣＯ-(ＣＨ2)l-〔式中、Ｒ8は前記と同様の意味を有
    し、ｌは０または１〜６の整数を意味する〕で表される
    基である請求項１ないし７のいずれか１項に記載の含窒
    素複素環誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物。
  9. 【請求項９】一般式（Ｉ）において、Ｌが式-Ｎ(Ｒ8)-
    ＳＯ2-(ＣＨ2)l-〔式中、Ｒ8およびｌは前記と同様の意
    味を有する〕で表される基である請求項１ないし７のい
    ずれか１項に記載の含窒素複素環誘導体もしくはその塩
    またはそれらの水和物。
  10. 【請求項１０】一般式（Ｉ）において、Ｌが式-Ｎ(Ｒ8)
    -(ＣＨ2)l-〔式中、Ｒ8およびｌは前記と同様の意味を
    有する〕で表される基である請求項１ないし７のいずれ
    か１項に記載の含窒素複素環誘導体もしくはその塩また
    はそれらの水和物。
  11. 【請求項１１】一般式（Ｉ）において、Ｌが単結合、メ
    チレン鎖、エチレン鎖、n-プロピレン基、ビニレン鎖ま
    たはエチニレン鎖である請求項１ないし７のいずれか１
    項に記載の含窒素複素環誘導体もしくはその塩またはそ
    れらの水和物。
  12. 【請求項１２】一般式（Ｉ）において、ＸおよびＹが窒
    素原子である請求項１ないし１１のいずれか１項に記載
    の含窒素複素環誘導体もしくはその塩またはそれらの水
    和物。
  13. 【請求項１３】一般式（Ｉ）において、Ｒ2およびＲ3が
    同一または相異なって水素原子またはハロゲン原子で置
    換されていてもよいＣ1-6アルキル基である請求項１な
    いし１２のいずれか１項に記載の含窒素複素環誘導体も
    しくはその塩またはそれらの水和物。
  14. 【請求項１４】一般式（Ｉ）において、Ｒ2がメチル基
    またはエチル基であり、かつＲ3が水素原子である請求
    項１ないし１２のいずれか１項に記載の含窒素複素環誘
    導体もしくはその塩またはそれらの水和物。
  15. 【請求項１５】一般式（Ｉ）において、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6
    およびＲ7が同一または相異なって水素原子またはハロ
    ゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基も
    しくはＣ3-7シクロアルキル基である請求項１ないし１
    ４のいずれか１項に記載の含窒素複素環誘導体もしくは
    その塩またはそれらの水和物。
  16. 【請求項１６】一般式（Ｉ）において、Ｒ4およびＲ7が
    いずれも水素原子であり、かつＲ5およびＲ6が同一また
    は相異なってメトキシ基またはエトキシ基である請求項
    １ないし１４のいずれか１項に記載の含窒素複素環誘導
    体もしくはその塩またはそれらの水和物。
  17. 【請求項１７】一般式（Ｉ）が、 １）６,７−ジメトキシ−４−［３−（３,４−ジメトキ
    シベンゾイルアミノ）フェニル］−２−メチルアミノキ
    ナゾリン、 ２）４−［３−（３−クロロ−４−メトキシベンゾイル
    アミノ）フェニル］−６,７−ジメトキシ−２−メチル
    アミノキナゾリン、 ３）６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノ−４−［３
    −（４−ピリジンカルボニルアミノ）フェニル］キナゾ
    リン、 ４）６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノ−４−［３
    −（６−メチルアミノニコチノイルアミノ）フェニル］
    キナゾリン、 ５）６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノ−４−［３
    −（３−キノリル）フェニル］キナゾリン、または ６）６,７−ジメトキシ−２−メチルアミノ−４−［３
    −（５−メチルスルフィニル−３−ピリジル）フェニ
    ル］キナゾリンである請求項１記載の含窒素複素環誘導
    体もしくはその塩またはそれらの水和物。
  18. 【請求項１８】ホスホジエステラーゼ４阻害作用を有す
    る請求項１ないし１７のいずれか１項に記載の含窒素複
    素環誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物。
  19. 【請求項１９】請求項１ないし１８のいずれか１項に記
    載の含窒素複素環誘導体もしくはその塩またはそれらの
    水和物を含んでなる医薬組成物。
  20. 【請求項２０】ホスホジエステラーゼ４阻害作用が治療
    に有効な疾患の予防・治療剤である請求項１９記載の医
    薬組成物。
  21. 【請求項２１】炎症性疾患の予防・治療のための請求項
    １９記載の医薬組成物。
  22. 【請求項２２】関節炎の予防・治療剤である請求項１９
    記載の医薬組成物。
  23. 【請求項２３】免疫抑制剤としての請求項１９記載の医
    薬組成物。
  24. 【請求項２４】喘息、自己免疫疾患、同種移植片拒絶反
    応、移植片対宿主疾患、慢性関節リウマチ、多発性硬化
    症、敗血症、乾蘚、骨粗鬆症または糖尿病の予防・治療
    のための請求項１９記載の医薬組成物。
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