JPH06192099A - 腫瘍壊死因子産生阻害剤 - Google Patents
腫瘍壊死因子産生阻害剤Info
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- JPH06192099A JPH06192099A JP5276189A JP27618993A JPH06192099A JP H06192099 A JPH06192099 A JP H06192099A JP 5276189 A JP5276189 A JP 5276189A JP 27618993 A JP27618993 A JP 27618993A JP H06192099 A JPH06192099 A JP H06192099A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 悪液質、敗血症、多臓器不全、慢性関節リウ
マチ、潰瘍性大腸炎、ベーチェット病、全身性紅斑性狼
瘡（ＳＬＥ）、骨髄移植時の拒絶反応（ＧｖＨＤ）、多
臓器不全、マラリア、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤ
Ｓ）、髄膜炎、劇症肝炎、ボウル病等の治療薬となり得
る腫瘍壊死因子産生もしくは分泌阻害剤を提供する。 【構成】 例えば式 【化１】 で表されるキナゾリン化合物
マチ、潰瘍性大腸炎、ベーチェット病、全身性紅斑性狼
瘡（ＳＬＥ）、骨髄移植時の拒絶反応（ＧｖＨＤ）、多
臓器不全、マラリア、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤ
Ｓ）、髄膜炎、劇症肝炎、ボウル病等の治療薬となり得
る腫瘍壊死因子産生もしくは分泌阻害剤を提供する。 【構成】 例えば式 【化１】 で表されるキナゾリン化合物
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、腫瘍壊死因子産生もし
くは分泌阻害剤に関する。
くは分泌阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】腫瘍壊死因子（tumor necrosis factor
、以下ＴＮＦと略す）はアミノ酸１５７個からなる分
子量約17,000のペプチドであり、マクロファージをはじ
めとする各種細胞から産生されるサイトカインの一つで
ある。
、以下ＴＮＦと略す）はアミノ酸１５７個からなる分
子量約17,000のペプチドであり、マクロファージをはじ
めとする各種細胞から産生されるサイトカインの一つで
ある。
【０００３】ＴＮＦは当初腫瘍傷害作用を示すサイトカ
インとして見い出されたが、その後の研究によりその作
用は腫瘍細胞以外にも多くの正常細胞にも及んでおり多
彩な活性を示すことが明らかとなっている。例えば脂肪
球のリポ蛋白質リパーゼ活性の阻害、血管内皮細胞およ
び線維芽細胞のＨＬＡ抗原の発現、線維芽細胞またはマ
クロファージのインターロイキン−１産生、腫瘍傷害性
マクロファージの活性化、ＣＦＵの抑制、線維芽細胞、
内皮細胞、ある種の腫瘍細胞のコロニー刺激因子の産
生、軟骨のプロテオグリカンの合成抑制と吸収、好中球
の活性化とスーパーオキシドの発生、血管内皮細胞のプ
ロ凝固因子の産生、線維芽細胞の増殖、骨格筋の膜電位
の変化、線維芽細胞のインターフェロン−β2 の産生、
血管内皮細胞の障害などがそれであり、最近では広く炎
症、免疫反応を通し、生体防御に係わっているサイトカ
インとして理解されつつある（Ann. Rev. Immunol., 1
0, 411(1992) ）。
インとして見い出されたが、その後の研究によりその作
用は腫瘍細胞以外にも多くの正常細胞にも及んでおり多
彩な活性を示すことが明らかとなっている。例えば脂肪
球のリポ蛋白質リパーゼ活性の阻害、血管内皮細胞およ
び線維芽細胞のＨＬＡ抗原の発現、線維芽細胞またはマ
クロファージのインターロイキン−１産生、腫瘍傷害性
マクロファージの活性化、ＣＦＵの抑制、線維芽細胞、
内皮細胞、ある種の腫瘍細胞のコロニー刺激因子の産
生、軟骨のプロテオグリカンの合成抑制と吸収、好中球
の活性化とスーパーオキシドの発生、血管内皮細胞のプ
ロ凝固因子の産生、線維芽細胞の増殖、骨格筋の膜電位
の変化、線維芽細胞のインターフェロン−β2 の産生、
血管内皮細胞の障害などがそれであり、最近では広く炎
症、免疫反応を通し、生体防御に係わっているサイトカ
インとして理解されつつある（Ann. Rev. Immunol., 1
0, 411(1992) ）。
【０００４】一方、ＴＮＦの持続的または過剰産生は逆
に、正常細胞に激しい作用をきたし、種々の病態を引き
起こすことも明らかとなってきている。例えば、ＴＮＦ
は癌や感染症における悪液質（全身の代謝を異化亢進
し、極度の消耗をもたらす）の誘発因子であるカケクチ
ンと同一物質であることが報告されている（B. Beutle
r, D.Greenwald, JD.Hulmes et al. Nature, 316, 552-
554(1985), 川上正舒、生化学, 59, 1244-1247 (1987))
。
に、正常細胞に激しい作用をきたし、種々の病態を引き
起こすことも明らかとなってきている。例えば、ＴＮＦ
は癌や感染症における悪液質（全身の代謝を異化亢進
し、極度の消耗をもたらす）の誘発因子であるカケクチ
ンと同一物質であることが報告されている（B. Beutle
r, D.Greenwald, JD.Hulmes et al. Nature, 316, 552-
554(1985), 川上正舒、生化学, 59, 1244-1247 (1987))
。
【０００５】また、敗血症に対しても抗ＴＮＦ抗体を用
いることで抑制効果が認められている（Starnes, H.F.J
r., Pearce, M.K., Tewari, A., Yim, J.H., Zou, J-
C., Abrams, J.S., J. Immunol. 145, 4185-4191(199
0), Beutler, B., Milsark, I.W., Cerami, A.C., Scie
nce, 229, 869-871(1985), Hinshaw, L.B., Tekamp-Ols
on, P., Chang, A.C.K. et al, Circ. Shock, 30, 279-
292(1990) ）。
いることで抑制効果が認められている（Starnes, H.F.J
r., Pearce, M.K., Tewari, A., Yim, J.H., Zou, J-
C., Abrams, J.S., J. Immunol. 145, 4185-4191(199
0), Beutler, B., Milsark, I.W., Cerami, A.C., Scie
nce, 229, 869-871(1985), Hinshaw, L.B., Tekamp-Ols
on, P., Chang, A.C.K. et al, Circ. Shock, 30, 279-
292(1990) ）。
【０００６】さらに、慢性関節リウマチについても、患
者関節滑液中や血中でＴＮＦの増加が認められている
（Tetta, C., Camussi, G., Modena, V., Vittorio, C.
D., Baglioni, C., Ann.Rheum.Dis., 49, 665-667, (19
90) ）。
者関節滑液中や血中でＴＮＦの増加が認められている
（Tetta, C., Camussi, G., Modena, V., Vittorio, C.
D., Baglioni, C., Ann.Rheum.Dis., 49, 665-667, (19
90) ）。
【０００７】その他、川崎病（Matsubara, T., Furukaw
a, S., Yabuta, K., Clin.Immunol.Immunopathol., 5
6, 29-36(1990) ）、潰瘍性大腸炎（Murch, S., Walker
-Smith, J.A., Arch. Dis. Child, 66, 561(1991)
）、ベーチェット病（Akoglu, T., Direskeneli, H.,
Yazici, H., Lawrence, R., J.Rheumatol., 17, 1107-
1108 (1990)）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）（Maury,
C.P.J., Teppo, A-M., Arthritis Rheum., 32, 146-150
(1989)）、骨髄移植時の拒絶反応（ＧｖＨＤ）（J.Ex
p. Med., 175, 405-413(1992)）、多臓器不全（川上正
舒, 早田邦康, Medical Immunology, 20, 615-620 (199
0)）、マラリア（Grau G. E., Fajardo L. F.,Piguet
P. F. et al., Science, 237, 1210-1212(1987) ）、後
天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）（川上正舒, 早田邦
康, Medical Immunology, 20, 615-620 (1990)）、髄膜
炎（Waage A., Halstensen A., Espevik T., Lancet I,
335-357(1987)）、劇症肝炎（菅野幸三, 肝臓, 33, 21
3-218 (1992)）、ボウル病（前田征洋, 消化器と免疫,
22, 111-114 (1989)）などに血中ＴＮＦレベルの上昇が
報告されている。
a, S., Yabuta, K., Clin.Immunol.Immunopathol., 5
6, 29-36(1990) ）、潰瘍性大腸炎（Murch, S., Walker
-Smith, J.A., Arch. Dis. Child, 66, 561(1991)
）、ベーチェット病（Akoglu, T., Direskeneli, H.,
Yazici, H., Lawrence, R., J.Rheumatol., 17, 1107-
1108 (1990)）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）（Maury,
C.P.J., Teppo, A-M., Arthritis Rheum., 32, 146-150
(1989)）、骨髄移植時の拒絶反応（ＧｖＨＤ）（J.Ex
p. Med., 175, 405-413(1992)）、多臓器不全（川上正
舒, 早田邦康, Medical Immunology, 20, 615-620 (199
0)）、マラリア（Grau G. E., Fajardo L. F.,Piguet
P. F. et al., Science, 237, 1210-1212(1987) ）、後
天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）（川上正舒, 早田邦
康, Medical Immunology, 20, 615-620 (1990)）、髄膜
炎（Waage A., Halstensen A., Espevik T., Lancet I,
335-357(1987)）、劇症肝炎（菅野幸三, 肝臓, 33, 21
3-218 (1992)）、ボウル病（前田征洋, 消化器と免疫,
22, 111-114 (1989)）などに血中ＴＮＦレベルの上昇が
報告されている。
【０００８】以上のように過剰のＴＮＦ産生は、ときと
して生体に悪影響を及ぼすことがわかり、そうした病態
の治療剤となりうるＴＮＦ阻害剤の研究開発が望まれて
いる。ＴＮＦ阻害作用を示す化合物として例えばメチル
キサンチン骨格を有するペントキシフィリンが知られて
いる。この化合物は、エンドトキシンショックモデルマ
ウスにおいても致死防御活性をもつこと、重症肺結核患
者において気分の改善、体重減少抑制を示すこと、癌患
者においても気分の改善、体重減少抑制効果を示すこと
などが報告されている（Zabel, P., Schade, F. U., Sc
hlaak, M., Immunobiol., 187, 447-463(1993), Dezub
e, B. J., Pardee, A. B. et al., Cancer Immund. Imm
unother., 36, 57-60(1993) ）。その他ＴＮＦ阻害作用
を示す化合物、因子としては、従来よりグルココルチコ
イド、プロテアーゼ阻害剤、フォスホリパーゼＡ2 阻害
剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、血小板凝集因子（ＰＡ
Ｆ）拮抗剤、ラジカルスカベンジャー、プロスタグラン
ジンＦ2 またはＩ2 、抗ＴＮＦ抗体などが知られてい
る。
して生体に悪影響を及ぼすことがわかり、そうした病態
の治療剤となりうるＴＮＦ阻害剤の研究開発が望まれて
いる。ＴＮＦ阻害作用を示す化合物として例えばメチル
キサンチン骨格を有するペントキシフィリンが知られて
いる。この化合物は、エンドトキシンショックモデルマ
ウスにおいても致死防御活性をもつこと、重症肺結核患
者において気分の改善、体重減少抑制を示すこと、癌患
者においても気分の改善、体重減少抑制効果を示すこと
などが報告されている（Zabel, P., Schade, F. U., Sc
hlaak, M., Immunobiol., 187, 447-463(1993), Dezub
e, B. J., Pardee, A. B. et al., Cancer Immund. Imm
unother., 36, 57-60(1993) ）。その他ＴＮＦ阻害作用
を示す化合物、因子としては、従来よりグルココルチコ
イド、プロテアーゼ阻害剤、フォスホリパーゼＡ2 阻害
剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、血小板凝集因子（ＰＡ
Ｆ）拮抗剤、ラジカルスカベンジャー、プロスタグラン
ジンＦ2 またはＩ2 、抗ＴＮＦ抗体などが知られてい
る。
【０００９】今後、ＴＮＦと病態の関連についてこうし
た低分子化合物あるいは抗体などを用いてますます明確
にされていくものと思われる。しかし、これらの化合物
は多岐にわたる薬理作用のため副作用を伴う。従って新
しい作用機序によるより安全性の高い化合物の開発が望
まれている。
た低分子化合物あるいは抗体などを用いてますます明確
にされていくものと思われる。しかし、これらの化合物
は多岐にわたる薬理作用のため副作用を伴う。従って新
しい作用機序によるより安全性の高い化合物の開発が望
まれている。
【００１０】本発明はＴＮＦ産生もしくは分泌阻害作用
を通じて、上記のようなＴＮＦが発症に関与すると考え
られる疾患、例えば、悪液質、敗血症、多臓器不全、慢
性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、ベーチェット病、全身
性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、骨髄移植時の拒絶反応（Ｇｖ
ＨＤ）、多臓器不全、マラリア、後天性免疫不全症候群
（ＡＩＤＳ）、髄膜炎、劇症肝炎、ボウル病等の治療薬
を提供するものである。
を通じて、上記のようなＴＮＦが発症に関与すると考え
られる疾患、例えば、悪液質、敗血症、多臓器不全、慢
性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、ベーチェット病、全身
性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、骨髄移植時の拒絶反応（Ｇｖ
ＨＤ）、多臓器不全、マラリア、後天性免疫不全症候群
（ＡＩＤＳ）、髄膜炎、劇症肝炎、ボウル病等の治療薬
を提供するものである。
【００１１】本発明に含まれる化合物は公知化合物であ
り、例えば文献 Chem. Pharm. Bull., 29(8), 2135-21
56(1981)、Synthetic Communications, 10(11) 805-811
(1980)、Chem. Pharm. Bull., 26(6) 1633-1651(1978)
、特開昭53-23997号公報、同53-12893号公報、同52-71
483号公報、同52-51379号公報、同51-8287 号公報、同5
1-100098 号公報、同47-14183号公報、Arzneim-Forsch,
22(11), 1958-1962(1972) 、米国特許第 3305553号明
細書などに合成法及び消炎、鎮痛作用としての用途が記
載されている。しかし、本発明に係るＴＮＦ産生もしく
は分泌阻害作用については、何ら報告はない。
り、例えば文献 Chem. Pharm. Bull., 29(8), 2135-21
56(1981)、Synthetic Communications, 10(11) 805-811
(1980)、Chem. Pharm. Bull., 26(6) 1633-1651(1978)
、特開昭53-23997号公報、同53-12893号公報、同52-71
483号公報、同52-51379号公報、同51-8287 号公報、同5
1-100098 号公報、同47-14183号公報、Arzneim-Forsch,
22(11), 1958-1962(1972) 、米国特許第 3305553号明
細書などに合成法及び消炎、鎮痛作用としての用途が記
載されている。しかし、本発明に係るＴＮＦ産生もしく
は分泌阻害作用については、何ら報告はない。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、キナゾリ
ン化合物に強いＴＮＦ産生もしくは分泌阻害活性がある
ことを見い出し、本発明を完成するに至った。
ン化合物に強いＴＮＦ産生もしくは分泌阻害活性がある
ことを見い出し、本発明を完成するに至った。
【００１３】即ち本発明は一般式（１）
【化４】 （式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ
基、アミノ基、置換アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ア
ルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシル基、
カルボキシル基またはアルコキシカルボニル基を表わ
し、Ｒ2 はフェニル基、置換フェニル基、チエニル基、
フリル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ア
ルキル基、アミノ基または置換アミノ基を表わし、Ｒ3
は水素原子、Ｒ4 は水素原子もしくはアルキル基を表わ
すか、またはＲ3 ，Ｒ4 は一緒になって結合を表わす。
Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 は、Ｒ5 とＲ6 が一緒になってオキソ
基もしくはチオキソ基を表わし、Ｒ7 が水素原子、アル
キル基、ハロアルキル基、フェニル基、置換フェニル基
又は式−Ｘ−Ｙ（式中、Ｘはアルキレン基を表わし、Ｙ
はシクロアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、カ
ルボキシル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノカ
ルボニル基、置換アミノカルボニル基、アルコキシカル
ボニル基、アミノ基または置換アミノ基を表わす。）を
表わすか、またはＲ 6 とＲ7 が一緒になって結合を表わ
し、Ｒ5 が水素原子、アルキル基、アミノ基、ハロゲン
原子、ハロアルキル基、ヒドロキシアミノ基、ヒドラジ
ノ基、アルキルヒドラジノ基、アシルヒドラジノ基また
はアシルアミノ基を表わす。）もしくは一般式（２）
基、アミノ基、置換アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ア
ルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシル基、
カルボキシル基またはアルコキシカルボニル基を表わ
し、Ｒ2 はフェニル基、置換フェニル基、チエニル基、
フリル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ア
ルキル基、アミノ基または置換アミノ基を表わし、Ｒ3
は水素原子、Ｒ4 は水素原子もしくはアルキル基を表わ
すか、またはＲ3 ，Ｒ4 は一緒になって結合を表わす。
Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 は、Ｒ5 とＲ6 が一緒になってオキソ
基もしくはチオキソ基を表わし、Ｒ7 が水素原子、アル
キル基、ハロアルキル基、フェニル基、置換フェニル基
又は式−Ｘ−Ｙ（式中、Ｘはアルキレン基を表わし、Ｙ
はシクロアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、カ
ルボキシル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノカ
ルボニル基、置換アミノカルボニル基、アルコキシカル
ボニル基、アミノ基または置換アミノ基を表わす。）を
表わすか、またはＲ 6 とＲ7 が一緒になって結合を表わ
し、Ｒ5 が水素原子、アルキル基、アミノ基、ハロゲン
原子、ハロアルキル基、ヒドロキシアミノ基、ヒドラジ
ノ基、アルキルヒドラジノ基、アシルヒドラジノ基また
はアシルアミノ基を表わす。）もしくは一般式（２）
【化５】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 は前記と同じ意味を表
わし、式
わし、式
【化６】 は窒素原子を２個から４個含む複素環構造を表わす。）
で表わされる化合物またはその塩を有効成分として含有
する腫瘍壊死因子産生もしくは分泌阻害剤に関する。
で表わされる化合物またはその塩を有効成分として含有
する腫瘍壊死因子産生もしくは分泌阻害剤に関する。
【００１４】本発明における官能基を以下に説明する。
【００１５】アルキル基としては例えば低級アルキル基
が、アルコキシ基としては例えば低級アルコキシ基が、
アルキルチオ基としては例えば低級アルキルチオ基が、
アシル基としては例えば低級アルカノイル基もしくはア
ロイル基が、アルコキシカルボニル基としては例えば低
級アルコキシカルボニル基が、シクロアルキル基として
は例えば低級シクロアルキル基が、シクロアルケニル基
としては例えば低級シクロアルケニル基が、ハロアルキ
ル基としては例えばハロ低級アルキル基が、アルキレン
基としては例えば低級アルキレン基が、アルキルヒドラ
ジノ基としては例えば低級アルキルヒドラジノ基が、ア
シルヒドラジノ基としては例えば低級アルカノイルヒド
ラジノ基が、アシルアミノ基としては例えば低級アルカ
ノイルアミノ基が挙げられる。
が、アルコキシ基としては例えば低級アルコキシ基が、
アルキルチオ基としては例えば低級アルキルチオ基が、
アシル基としては例えば低級アルカノイル基もしくはア
ロイル基が、アルコキシカルボニル基としては例えば低
級アルコキシカルボニル基が、シクロアルキル基として
は例えば低級シクロアルキル基が、シクロアルケニル基
としては例えば低級シクロアルケニル基が、ハロアルキ
ル基としては例えばハロ低級アルキル基が、アルキレン
基としては例えば低級アルキレン基が、アルキルヒドラ
ジノ基としては例えば低級アルキルヒドラジノ基が、ア
シルヒドラジノ基としては例えば低級アルカノイルヒド
ラジノ基が、アシルアミノ基としては例えば低級アルカ
ノイルアミノ基が挙げられる。
【００１６】ハロゲン原子としては、例えばフッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００１７】低級アルキル基としては、例えばメチル
基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘ
キシル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル
基、２−メチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２
−エチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチル
ブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルブチル基、
２−エチルブチル基、３−エチルブチル基、１−メチル
ペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチ
ル基、４−メチルペンチル基等の炭素数１〜６個のアル
キル基が挙げられる。
基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘ
キシル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル
基、２−メチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２
−エチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチル
ブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルブチル基、
２−エチルブチル基、３−エチルブチル基、１−メチル
ペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチ
ル基、４−メチルペンチル基等の炭素数１〜６個のアル
キル基が挙げられる。
【００１８】低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの炭
素数１〜６個のアルコキシ基が挙げられる。
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの炭
素数１〜６個のアルコキシ基が挙げられる。
【００１９】低級アルキルチオ基としては、例えばメチ
ルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ
基などの炭素数１〜６個のアルキルチオ基が挙げられ
る。
ルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ
基などの炭素数１〜６個のアルキルチオ基が挙げられ
る。
【００２０】低級アルカノイル基としては、例えばホル
ミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基等
の炭素数１〜６のアルカノイル基が挙げられる。
ミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基等
の炭素数１〜６のアルカノイル基が挙げられる。
【００２１】アロイル基としては、例えば炭素数１１個
以下のアロイル基が挙げられ、さらに具体的には例えば
ベンゾイル基、１−ナフトイル基、２−ナフトイル基が
挙げられる。
以下のアロイル基が挙げられ、さらに具体的には例えば
ベンゾイル基、１−ナフトイル基、２−ナフトイル基が
挙げられる。
【００２２】低級アルコキシカルボニル基としては、例
えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プ
ロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基などの炭
素数１〜６個のアルコキシカルボニル基が挙げられる。
えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プ
ロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基などの炭
素数１〜６個のアルコキシカルボニル基が挙げられる。
【００２３】低級シクロアルキル基としては、例えばシ
クロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、
シクロヘキシル基等の炭素数３〜６のシクロアルキル基
が挙げられる。
クロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、
シクロヘキシル基等の炭素数３〜６のシクロアルキル基
が挙げられる。
【００２４】低級シクロアルケニル基としては、例えば
１−シクロヘキセニル基、２−シクロヘキセニル基、３
−シクロヘキセニル基等の炭素数３〜６のシクロアルケ
ニル基が挙げられる。
１−シクロヘキセニル基、２−シクロヘキセニル基、３
−シクロヘキセニル基等の炭素数３〜６のシクロアルケ
ニル基が挙げられる。
【００２５】ハロ低級アルキル基としては、例えばトリ
フルオロメチル基、 1,1,1−トリフルオロエチル基、
1,1,1,2,2−ペンタフルオロエチル基等の前記ハロゲン
原子で置換された炭素数１〜６のハロアルキル基が挙げ
られる。
フルオロメチル基、 1,1,1−トリフルオロエチル基、
1,1,1,2,2−ペンタフルオロエチル基等の前記ハロゲン
原子で置換された炭素数１〜６のハロアルキル基が挙げ
られる。
【００２６】置換フェニル基としては、例えばアルキル
基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アルキルチオ基、ア
シル基で置換されたフェニル基が挙げられ、さらに具体
的には例えば４−クロロフェニル基、３−クロロフェニ
ル基、２−クロロフェニル基、４−メトキシフェニル
基、２−フルオロフェニル基が挙げられる。
基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アルキルチオ基、ア
シル基で置換されたフェニル基が挙げられ、さらに具体
的には例えば４−クロロフェニル基、３−クロロフェニ
ル基、２−クロロフェニル基、４−メトキシフェニル
基、２−フルオロフェニル基が挙げられる。
【００２７】チエニル基としては、例えば２−チエニル
基、３−チエニル基が挙げられる。
基、３−チエニル基が挙げられる。
【００２８】フリル基としては、例えば２−フリル基、
３−フリル基が挙げられる。
３−フリル基が挙げられる。
【００２９】低級アルキレン基としては、例えばメチレ
ン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、１−メ
チルエチレン、２−メチルエチレン、１，２−ジメチル
エチレン、１−エチルエチレン、２−エチルエチレン、
１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、３
−メチルトリメチレン等の炭素数１〜４個のアルキレン
基が挙げられる。
ン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、１−メ
チルエチレン、２−メチルエチレン、１，２−ジメチル
エチレン、１−エチルエチレン、２−エチルエチレン、
１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、３
−メチルトリメチレン等の炭素数１〜４個のアルキレン
基が挙げられる。
【００３０】低級アルキルヒドラジノ基としては、例え
ばＮ−メチルヒドラジノ基、Ｎ−エチルヒドラジノ基、
Ｎ−プロピルヒドラジノ基、Ｎ−ブチルヒドラジノ基、
Ｎ−ペンチルヒドラジノ基、Ｎ−ヘキシルヒドラジノ
基、Ｎ’−メチルヒドラジノ基、Ｎ’−エチルヒドラジ
ノ基、Ｎ’−プロピルヒドラジノ基、Ｎ’−ブチルヒド
ラジノ基、Ｎ’−ペンチルヒドラジノ基、Ｎ’−ヘキシ
ルヒドラジノ基等の炭素数１〜６のアルキルヒドラジノ
基が挙げられる。
ばＮ−メチルヒドラジノ基、Ｎ−エチルヒドラジノ基、
Ｎ−プロピルヒドラジノ基、Ｎ−ブチルヒドラジノ基、
Ｎ−ペンチルヒドラジノ基、Ｎ−ヘキシルヒドラジノ
基、Ｎ’−メチルヒドラジノ基、Ｎ’−エチルヒドラジ
ノ基、Ｎ’−プロピルヒドラジノ基、Ｎ’−ブチルヒド
ラジノ基、Ｎ’−ペンチルヒドラジノ基、Ｎ’−ヘキシ
ルヒドラジノ基等の炭素数１〜６のアルキルヒドラジノ
基が挙げられる。
【００３１】低級アルカノイルヒドラジノ基としては例
えばＮ−ホルミルヒドラジノ基、Ｎ−アセチルヒドラジ
ノ基、Ｎ−プロパノイルヒドラジノ基、Ｎ−ブタノイル
ヒドラジノ基、Ｎ’−ホルミルヒドラジノ基、Ｎ’−ア
セチルヒドラジノ基、Ｎ’−プロパノイルヒドラジノ
基、Ｎ’−ブタノイルヒドラジノ基等の炭素数１〜６の
低級アルカノイル基を有するアルカノイルヒドラジノ基
が挙げられる。
えばＮ−ホルミルヒドラジノ基、Ｎ−アセチルヒドラジ
ノ基、Ｎ−プロパノイルヒドラジノ基、Ｎ−ブタノイル
ヒドラジノ基、Ｎ’−ホルミルヒドラジノ基、Ｎ’−ア
セチルヒドラジノ基、Ｎ’−プロパノイルヒドラジノ
基、Ｎ’−ブタノイルヒドラジノ基等の炭素数１〜６の
低級アルカノイル基を有するアルカノイルヒドラジノ基
が挙げられる。
【００３２】置換アミノカルボニル基としては、例えば
アルキル基が１個若しくは２個置換したアミノカルボニ
ル基が挙げられ、置換するアルキル基としては低級アル
キル基が挙げられる。さらに具体的には例えばメチルア
ミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基などの炭
素数１〜６個のアルキル基を有するアルキルアミノカル
ボニル基や、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルア
ミノカルボニル基、エチルメチルアミノカルボニル基な
どの炭素数１〜６個の同じでも互いに異なっていてもよ
い２個のアルキル基を有するジアルキルアミノカルボニ
ル基が挙げられる。さらに、置換アミノカルボニル基と
して環状アミノカルボニル基が挙げられ、環状アミノカ
ルボニル基としては例えば窒素原子を含む環が５員環ま
たは６員環である炭素数５〜６個の環状アミノカルボニ
ル基が挙げられる。さらに具体的には例えば１−ピロリ
ジノカルボニル基、１−ピペリジノカルボニル基等が挙
げられる。
アルキル基が１個若しくは２個置換したアミノカルボニ
ル基が挙げられ、置換するアルキル基としては低級アル
キル基が挙げられる。さらに具体的には例えばメチルア
ミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基などの炭
素数１〜６個のアルキル基を有するアルキルアミノカル
ボニル基や、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルア
ミノカルボニル基、エチルメチルアミノカルボニル基な
どの炭素数１〜６個の同じでも互いに異なっていてもよ
い２個のアルキル基を有するジアルキルアミノカルボニ
ル基が挙げられる。さらに、置換アミノカルボニル基と
して環状アミノカルボニル基が挙げられ、環状アミノカ
ルボニル基としては例えば窒素原子を含む環が５員環ま
たは６員環である炭素数５〜６個の環状アミノカルボニ
ル基が挙げられる。さらに具体的には例えば１−ピロリ
ジノカルボニル基、１−ピペリジノカルボニル基等が挙
げられる。
【００３３】置換アミノ基としては、例えばアルキル基
が１個若しくは２個置換したアミノ基が挙げられ、置換
するアルキル基としては低級アルキル基が挙げられる。
さらに具体的には例えばメチルアミノ基、エチルアミノ
基などの炭素数１〜６個のアルキル基を有するアルキル
アミノ基や、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エ
チルメチルアミノ基などの炭素数１〜６個の同じでも互
いに異なっていてもよい２個のアルキル基を有するジア
ルキルアミノ基が挙げられる。さらに、置換アミノ基と
して環状アミノ基が挙げられ、環状アミノ基としては例
えば窒素原子を含む環が５員環または６員環である炭素
数４〜５個の環状アミノ基が挙げられる。さらに具体的
には例えば１−ピロリジノ基、１−ピペリジノ基等が挙
げられる。
が１個若しくは２個置換したアミノ基が挙げられ、置換
するアルキル基としては低級アルキル基が挙げられる。
さらに具体的には例えばメチルアミノ基、エチルアミノ
基などの炭素数１〜６個のアルキル基を有するアルキル
アミノ基や、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エ
チルメチルアミノ基などの炭素数１〜６個の同じでも互
いに異なっていてもよい２個のアルキル基を有するジア
ルキルアミノ基が挙げられる。さらに、置換アミノ基と
して環状アミノ基が挙げられ、環状アミノ基としては例
えば窒素原子を含む環が５員環または６員環である炭素
数４〜５個の環状アミノ基が挙げられる。さらに具体的
には例えば１−ピロリジノ基、１−ピペリジノ基等が挙
げられる。
【００３４】低級アルカノイルアミノ基としては、例え
ばホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロパノイル
アミノ基、ブタノイルアミノ基等の炭素数１〜６個のア
ルカノイルアミノ基が挙げられる。
ばホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロパノイル
アミノ基、ブタノイルアミノ基等の炭素数１〜６個のア
ルカノイルアミノ基が挙げられる。
【００３５】窒素原子を２個から４個含む複素環構造と
しては、例えば環上にオキソ基もしくはアルキル基を有
する５員環が挙げられ、例えば式
しては、例えば環上にオキソ基もしくはアルキル基を有
する５員環が挙げられ、例えば式
【化７】 （式中、Ｒ8 は水素原子またはアルキル基を表わす）な
どが挙げられる。
どが挙げられる。
【００３６】本発明に含まれるキナゾリン化合物の塩と
しては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸もしくはリン
酸などの鉱酸との塩、ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン
酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸もしくはグルタ
ミン酸などの有機カルボン酸との塩、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ヒ
ドロキシベンゼンスルホン酸もしくはジヒドロキシベン
ゼンスルホン酸などのスルホン酸との塩、ナトリウムも
しくはカリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム
もしくはマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、
トリメチルアミン、トリエチルアミンもしくはピリジン
などの有機塩基との塩またはアンモニウム塩などが挙げ
られる。
しては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸もしくはリン
酸などの鉱酸との塩、ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン
酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸もしくはグルタ
ミン酸などの有機カルボン酸との塩、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ヒ
ドロキシベンゼンスルホン酸もしくはジヒドロキシベン
ゼンスルホン酸などのスルホン酸との塩、ナトリウムも
しくはカリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム
もしくはマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、
トリメチルアミン、トリエチルアミンもしくはピリジン
などの有機塩基との塩またはアンモニウム塩などが挙げ
られる。
【００３７】本発明化合物は光学活性体及び互変異性体
を包含するものであり、さらにすべての水和物および結
晶形を包含するものである。
を包含するものであり、さらにすべての水和物および結
晶形を包含するものである。
【００３８】本発明の化合物は、公知化合物であり、例
えば以下の方法により合成することができる。
えば以下の方法により合成することができる。
【００３９】（Ａ）３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キ
ナゾリノン誘導体は、例えば以下の方法で合成できる。
ナゾリノン誘導体は、例えば以下の方法で合成できる。
【００４０】一般式（５）で表わされる化合物は、例え
ば一般式（３）で表わされる化合物と一般式（４）で表
わされるアルデヒドとを不活性溶媒中、酸存在下、脱水
縮合することにより合成できる（特開昭52-51379号公
報、特公昭49-47759号公報、同48-34598号公報、同47-7
268 号公報、同47-32995号公報）。一般式（３）で表わ
される化合物は、例えば上記刊行物に記載の方法で合成
できる。
ば一般式（３）で表わされる化合物と一般式（４）で表
わされるアルデヒドとを不活性溶媒中、酸存在下、脱水
縮合することにより合成できる（特開昭52-51379号公
報、特公昭49-47759号公報、同48-34598号公報、同47-7
268 号公報、同47-32995号公報）。一般式（３）で表わ
される化合物は、例えば上記刊行物に記載の方法で合成
できる。
【化８】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ7 は前記と同じ意味を表わし、Ｒ11は
フェニル基、置換フェニル基、チエニル基、フリル基、
シクロアルキル基、シクロアルケニル基またはアルキル
基を表わし、 Ｘ1 は酸素原子またはイオウ原子を表わ
す。）
フェニル基、置換フェニル基、チエニル基、フリル基、
シクロアルキル基、シクロアルケニル基またはアルキル
基を表わし、 Ｘ1 は酸素原子またはイオウ原子を表わ
す。）
【００４１】一般式（１７）で表わされる化合物は例え
ば一般式（１６）で表わされる化合物を還元することに
よって合成できる（特開昭47-14183号公報、Chem. Phar
m. Bull., 29(8) 2135-2156(1981) ）。一般式（１６）
で表わされる化合物は、例えば上記刊行物に記載の方法
で合成できる。
ば一般式（１６）で表わされる化合物を還元することに
よって合成できる（特開昭47-14183号公報、Chem. Phar
m. Bull., 29(8) 2135-2156(1981) ）。一般式（１６）
で表わされる化合物は、例えば上記刊行物に記載の方法
で合成できる。
【化９】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ7 ，Ｒ11は前記と同じ意味を表わし、
Ｒ10は水素原子またはアルキル基を、Ｘ2 はハロゲン原
子を表わす。）
Ｒ10は水素原子またはアルキル基を、Ｘ2 はハロゲン原
子を表わす。）
【００４２】（Ｂ）２（１Ｈ）−キナゾリノン誘導体
は、例えば以下の方法で合成できる。
は、例えば以下の方法で合成できる。
【００４３】一般式（６）で表わされる化合物は、例え
ば一般式（５）で表わされる化合物を不活性溶媒中、酸
化剤を用いて酸化する方法により合成することができる
（特開昭 51-8287号公報、同52-71483号公報、特公昭47
-48396号公報）。
ば一般式（５）で表わされる化合物を不活性溶媒中、酸
化剤を用いて酸化する方法により合成することができる
（特開昭 51-8287号公報、同52-71483号公報、特公昭47
-48396号公報）。
【化１０】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ7 ，Ｒ11，Ｘ1 は前記と同じ意味を表
わす。）
わす。）
【００４４】一般式（８）で表わされる化合物は、例え
ば一般式（７）で表わされる化合物を不活性溶媒中、ク
ロロスルホニルイソシアネート、ウレアまたはチオウレ
アと反応させる方法により合成することができる（Synt
hetic Communications, 10(10), 799-804 (1980)、米国
特許第 3305553号明細書) 。一般式（７）で表わされる
化合物は、例えば上記刊行物に記載の方法で合成でき
る。
ば一般式（７）で表わされる化合物を不活性溶媒中、ク
ロロスルホニルイソシアネート、ウレアまたはチオウレ
アと反応させる方法により合成することができる（Synt
hetic Communications, 10(10), 799-804 (1980)、米国
特許第 3305553号明細書) 。一般式（７）で表わされる
化合物は、例えば上記刊行物に記載の方法で合成でき
る。
【化１１】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ7 ，Ｒ11，Ｘ1 は前記と同じ意味を表
わす。）
わす。）
【００４５】一般式（１９）で表わされる化合物は、例
えば一般式（１８）で表わされる化合物を不活性溶媒
中、フェニルリチウム、フェニルマグネシウムハライ
ド、メチルリチウム、メチルマグネシウムハライド等の
有機金属試薬またはアンモニア、ヒドロキシアミン、ヒ
ドラジン等のアミン試薬等の求核剤と反応させる方法に
より合成することができる（特公昭48-21956号公報) 。
一般式（１８）で表わされる化合物は、例えば上記刊行
物に記載の方法で合成できる。
えば一般式（１８）で表わされる化合物を不活性溶媒
中、フェニルリチウム、フェニルマグネシウムハライ
ド、メチルリチウム、メチルマグネシウムハライド等の
有機金属試薬またはアンモニア、ヒドロキシアミン、ヒ
ドラジン等のアミン試薬等の求核剤と反応させる方法に
より合成することができる（特公昭48-21956号公報) 。
一般式（１８）で表わされる化合物は、例えば上記刊行
物に記載の方法で合成できる。
【化１２】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ7 ，Ｘ1 ，Ｘ2 は前記と同じ意
味を表わす。）
味を表わす。）
【００４６】（Ｃ）２−置換キナゾリン誘導体は例えば
以下の方法で合成することができる。一般式（１０）で
表わされる化合物は、例えば一般式（９）で表わされる
化合物を不活性溶媒中、アンモニア、ヒドロキシアミ
ン、ヒドラジン等の求核剤と反応させることにより合成
することができる（米国特許第 3305553号明細書、特開
昭51-100098 号公報、特公昭45-22135号公報）。一般式
（９）で表わされる化合物は、例えば上記刊行物に記載
の方法で合成できる。
以下の方法で合成することができる。一般式（１０）で
表わされる化合物は、例えば一般式（９）で表わされる
化合物を不活性溶媒中、アンモニア、ヒドロキシアミ
ン、ヒドラジン等の求核剤と反応させることにより合成
することができる（米国特許第 3305553号明細書、特開
昭51-100098 号公報、特公昭45-22135号公報）。一般式
（９）で表わされる化合物は、例えば上記刊行物に記載
の方法で合成できる。
【化１３】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 は前記と同じ意味を表わし、Ｘ2 は
ハロゲン原子、Ｘ3 はアミノ基、ヒドラジノ基、アルキ
ルヒドラジノ基、アシルヒドラジノ基、ヒドロキシアミ
ノ基またはアシルアミノ基を表わす。）
ハロゲン原子、Ｘ3 はアミノ基、ヒドラジノ基、アルキ
ルヒドラジノ基、アシルヒドラジノ基、ヒドロキシアミ
ノ基またはアシルアミノ基を表わす。）
【００４７】一般式（２１）で表わされる化合物は、例
えば一般式（２０）で表わされる化合物を不活性溶媒
中、アンモニアと反応させることにより合成することが
できる（Ber. Deut. Chem. Ges., 26, 1384-1399(189
3) 、Chem. Ber. 98, 1049-1059(1965) 、Chem. Phar
m. Bull. 26(6) 1633-1651(1978)）。一般式（２０）で
表わされる化合物は、例えば上記刊行物に記載の方法で
合成できる。
えば一般式（２０）で表わされる化合物を不活性溶媒
中、アンモニアと反応させることにより合成することが
できる（Ber. Deut. Chem. Ges., 26, 1384-1399(189
3) 、Chem. Ber. 98, 1049-1059(1965) 、Chem. Phar
m. Bull. 26(6) 1633-1651(1978)）。一般式（２０）で
表わされる化合物は、例えば上記刊行物に記載の方法で
合成できる。
【化１４】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ11は前記と同じ意味を表わし、Ｘ4 は
水素原子、アルキル基またはトリフルオロメチル基を表
わす。）
水素原子、アルキル基またはトリフルオロメチル基を表
わす。）
【００４８】（Ｄ）テトラゾキナゾリン誘導体（１１)
は、例えば一般式（９）で表わされる化合物を不活性溶
媒中、アジ化ナトリウムと反応させることにより合成す
ることができる（特開昭53-12893号公報) 。
は、例えば一般式（９）で表わされる化合物を不活性溶
媒中、アジ化ナトリウムと反応させることにより合成す
ることができる（特開昭53-12893号公報) 。
【化１５】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｘ2 は前記と同じ意味を表わ
す。）
す。）
【００４９】（Ｅ）イミダゾキナゾリン誘導体（１２）
は、一般式（２２）で表わされる化合物を不活性溶媒
中、酸存在下反応させることにより合成することができ
る（特開昭53-23997号公報) 。一般式（２２）で表わさ
れる化合物は、例えば上記刊行物に記載の方法で合成で
きる。
は、一般式（２２）で表わされる化合物を不活性溶媒
中、酸存在下反応させることにより合成することができ
る（特開昭53-23997号公報) 。一般式（２２）で表わさ
れる化合物は、例えば上記刊行物に記載の方法で合成で
きる。
【化１６】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 は前記と同じ意味を表わし、Ｒ9 は
アルキル基を表わす。）
アルキル基を表わす。）
【００５０】（Ｆ）トリアゾキナゾリン誘導体（１４）
は、一般式（１３）で表わされる化合物を不活性溶媒
中、酸存在下または非存在下において加熱反応させるこ
とにより合成することができる（特開昭51-100098 号公
報) 。一般式（１３）で表わされる化合物は、例えば上
記刊行物に記載の方法で合成できる。
は、一般式（１３）で表わされる化合物を不活性溶媒
中、酸存在下または非存在下において加熱反応させるこ
とにより合成することができる（特開昭51-100098 号公
報) 。一般式（１３）で表わされる化合物は、例えば上
記刊行物に記載の方法で合成できる。
【化１７】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ8 は前記と同じ意味を表わ
す。）
す。）
【００５１】以上の反応を行うに際し、置換基Ｒ1 また
はＲ7 がアミノ基、置換アミノ基、ヒドロキシ基などの
官能基を有する場合、それらをあらかじめ保護した後上
記反応を行い、その後に脱保護をして目的化合物を合成
することができる。用い得る保護基としては、アミノ
基、置換アミノ基については例えばアセチル基、ベンゾ
イル基などのアルカノイル基もしくはアロイル基が挙げ
られ、ヒドロキシ基については例えばアセチル基、ベン
ゾイル基などのアルカノイル基もしくはアロイル基、ベ
ンジル基、メチル基、メトキシメチル基またはトリメチ
ルシリル基などが挙げられる（T. W. Greene, "Protect
ive Groups in Organic Synthesis", JohnWiley & Sons
Inc., 1981）。
はＲ7 がアミノ基、置換アミノ基、ヒドロキシ基などの
官能基を有する場合、それらをあらかじめ保護した後上
記反応を行い、その後に脱保護をして目的化合物を合成
することができる。用い得る保護基としては、アミノ
基、置換アミノ基については例えばアセチル基、ベンゾ
イル基などのアルカノイル基もしくはアロイル基が挙げ
られ、ヒドロキシ基については例えばアセチル基、ベン
ゾイル基などのアルカノイル基もしくはアロイル基、ベ
ンジル基、メチル基、メトキシメチル基またはトリメチ
ルシリル基などが挙げられる（T. W. Greene, "Protect
ive Groups in Organic Synthesis", JohnWiley & Sons
Inc., 1981）。
【００５２】本発明の腫瘍壊死因子産生もしくは分泌阻
害剤は経口的または非経口的に投与することができる。
すなわち通常用いられる投与形態、例えば錠剤、カプセ
ル剤、シロップ剤、懸濁液等の型で経口的に投与するこ
とができ、あるいは溶液、乳剤、懸濁液等の液剤の型に
したものを注射剤として投与することができる。坐剤の
型で直腸投与することもできる。このような投与剤型は
通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤などと有効成分を
配合することにより一般的方法に従って製造することが
できる。注射剤型で用いる場合には緩衝剤、溶解補助
剤、等張剤等を添加することもできる。
害剤は経口的または非経口的に投与することができる。
すなわち通常用いられる投与形態、例えば錠剤、カプセ
ル剤、シロップ剤、懸濁液等の型で経口的に投与するこ
とができ、あるいは溶液、乳剤、懸濁液等の液剤の型に
したものを注射剤として投与することができる。坐剤の
型で直腸投与することもできる。このような投与剤型は
通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤などと有効成分を
配合することにより一般的方法に従って製造することが
できる。注射剤型で用いる場合には緩衝剤、溶解補助
剤、等張剤等を添加することもできる。
【００５３】投与量、投与回数は症状、年令、体重、投
与形態等によって異なるが、経口投与する場合には、通
常は成人に対し１日あたり１０〜５００mg、非経口投与
する場合には１〜１００mgを１回または数回に分けて投
与することができる。
与形態等によって異なるが、経口投与する場合には、通
常は成人に対し１日あたり１０〜５００mg、非経口投与
する場合には１〜１００mgを１回または数回に分けて投
与することができる。
【００５４】
実施例１ マウス腹腔マクロファージに対するＴＮＦ産生阻害試験 BALB/cマウス（５週齢、雌、チャールズリバー社）に３
％チオグリコレート培地１mlを腹腔内投与し、４日間飼
育後４mlのヘパリン（最終濃度５Ｕ／ml）−牛胎児血清
（ＦＢＳ、GIBCO 社製、最終濃度１％）を添加した最少
栄養培地（Minimum Essential Medium、以下ＭＥＭと略
す、阪大微生物病研究会製）にて腹腔内を洗浄し、腹腔
内浸潤細胞（ＰＥＣ）を回収した。ＰＥＣはＭＥＭで３
回洗浄後、ＦＢＳ（最終濃度１０％）を添加したＭＥＭ
に懸濁し、トリパンブルー染色で生細胞数を計測した
後、１ml当たり２×１０6 個になるようにＦＢＳ（最終
濃度１０％）を添加したＭＥＭで希釈し、９６ウェルマ
イクロプレート（コースター社製）に１ウェル当たり２
×１０5 個になるように１００μｌずつ加えた。このマ
イクロプレートに分注されたＰＥＣを５％ＣＯ2 存在下
３７℃で１時間培養し、３７℃に加温したＭＥＭで２回
洗浄して浮遊細胞を除去したものをマウス腹腔内マクロ
ファージとして使用した。なお、上記洗浄操作の後はＦ
ＢＳ（最終濃度１０％）を添加したＭＥＭを各ウェル当
たり５０μｌずつ加え以下の試験に用いた。次に、本発
明ＴＮＦ産生阻害剤の粉末を３０mMの濃度になるように
ジメチルスルホキシドに溶解し、最終濃度３０μM また
は３μM になるようＦＢＳ（最終濃度１０％）を添加し
たＭＥＭで希釈調製し、上記腹腔内マクロファージ中に
各ウェル５０μｌずつ加え総量１００μｌとした。更
に、最終濃度１０μg/mlになるようにリポポリサッカラ
イド（以下ＬＰＳと略す、E.coli O111B4, DIFCO USA社
製）を各ウェルに１００μｌずつ加え、３７℃、５％Ｃ
Ｏ2 存在下、１８時間培養後、各ウェル中の上清２５μ
ｌを採取した。
％チオグリコレート培地１mlを腹腔内投与し、４日間飼
育後４mlのヘパリン（最終濃度５Ｕ／ml）−牛胎児血清
（ＦＢＳ、GIBCO 社製、最終濃度１％）を添加した最少
栄養培地（Minimum Essential Medium、以下ＭＥＭと略
す、阪大微生物病研究会製）にて腹腔内を洗浄し、腹腔
内浸潤細胞（ＰＥＣ）を回収した。ＰＥＣはＭＥＭで３
回洗浄後、ＦＢＳ（最終濃度１０％）を添加したＭＥＭ
に懸濁し、トリパンブルー染色で生細胞数を計測した
後、１ml当たり２×１０6 個になるようにＦＢＳ（最終
濃度１０％）を添加したＭＥＭで希釈し、９６ウェルマ
イクロプレート（コースター社製）に１ウェル当たり２
×１０5 個になるように１００μｌずつ加えた。このマ
イクロプレートに分注されたＰＥＣを５％ＣＯ2 存在下
３７℃で１時間培養し、３７℃に加温したＭＥＭで２回
洗浄して浮遊細胞を除去したものをマウス腹腔内マクロ
ファージとして使用した。なお、上記洗浄操作の後はＦ
ＢＳ（最終濃度１０％）を添加したＭＥＭを各ウェル当
たり５０μｌずつ加え以下の試験に用いた。次に、本発
明ＴＮＦ産生阻害剤の粉末を３０mMの濃度になるように
ジメチルスルホキシドに溶解し、最終濃度３０μM また
は３μM になるようＦＢＳ（最終濃度１０％）を添加し
たＭＥＭで希釈調製し、上記腹腔内マクロファージ中に
各ウェル５０μｌずつ加え総量１００μｌとした。更
に、最終濃度１０μg/mlになるようにリポポリサッカラ
イド（以下ＬＰＳと略す、E.coli O111B4, DIFCO USA社
製）を各ウェルに１００μｌずつ加え、３７℃、５％Ｃ
Ｏ2 存在下、１８時間培養後、各ウェル中の上清２５μ
ｌを採取した。
【００５５】採取した上清中のＴＮＦ活性は、ＴＮＦ感
受性マウス繊維芽細胞株Ｌ９２９細胞を用いたバイオア
ッセイにて測定した。即ち、９６ウェルマイクロプレー
トにＦＢＳ（最終濃度１０％）を添加したＭＥＭを各ウ
ェル１００μｌずつ加え、これを用いて採取した上清２
５μｌを５倍系列で希釈し最終濃度（次のＬ９２９細胞
液添加後の濃度）が１０％、２％、 0.4％、0.08％にな
るようにした。次にＬ９２９細胞を１ml当たり４×１０
5 個になるようにＦＢＳ（最終濃度１０％）およびアク
チノマイシンＤ（Sigma 社製、最終濃度１μg/ml）を添
加したＭＥＭに懸濁し、上記マイクロプレートに１ウェ
ル当たり４×１０4 個になるように１００μｌずつ加え
た。５％ＣＯ2 存在下３７℃で１８時間培養後、Monosa
nnらの開発したＭＴＴ法（Monosann, T., J.Immunol.Me
thod, 65, 55-63, 1983)を一部改変した方法によって生
細胞数を測定した。即ち、３−（４，５−ジメチルチア
ゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウ
ムブロマイド（以下ＭＴＴと略す、Sigma 社製）を１mg
/ml になるようにＭＥＭで溶解し上記マイクロプレート
の各ウェルに５０μｌずつ加える。更に６時間培養した
後、上清を捨て 0.004N ＨＣｌ−イソプロピルアルコー
ルを各ウェルに１００μｌ加え、次に、0.01％ラウリル
硫酸ナトリウム水溶液を１０μｌ加えた。９６ウェルプ
レートを数分間振盪した後、各ウェルの吸光度をマイク
ロプレートリーダ（コロナ社製）により測定した（吸収
波長５５０ｎｍ）。吸光度は、Ｌ９２９細胞の生細胞数
と相関し培養上清中のＴＮＦ活性を表している。ＴＮＦ
活性は、マウスリコンビナントＴＮＦα（ＴＮＦ−M, G
enzyme社製）を標準物質として得られたＴＮＦ活性に対
する吸光度の検量線よりユニット(U)/mlとして求めた。
各化合物のＴＮＦ産生阻害活性は、以下の式に従って求
めた。
受性マウス繊維芽細胞株Ｌ９２９細胞を用いたバイオア
ッセイにて測定した。即ち、９６ウェルマイクロプレー
トにＦＢＳ（最終濃度１０％）を添加したＭＥＭを各ウ
ェル１００μｌずつ加え、これを用いて採取した上清２
５μｌを５倍系列で希釈し最終濃度（次のＬ９２９細胞
液添加後の濃度）が１０％、２％、 0.4％、0.08％にな
るようにした。次にＬ９２９細胞を１ml当たり４×１０
5 個になるようにＦＢＳ（最終濃度１０％）およびアク
チノマイシンＤ（Sigma 社製、最終濃度１μg/ml）を添
加したＭＥＭに懸濁し、上記マイクロプレートに１ウェ
ル当たり４×１０4 個になるように１００μｌずつ加え
た。５％ＣＯ2 存在下３７℃で１８時間培養後、Monosa
nnらの開発したＭＴＴ法（Monosann, T., J.Immunol.Me
thod, 65, 55-63, 1983)を一部改変した方法によって生
細胞数を測定した。即ち、３−（４，５−ジメチルチア
ゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウ
ムブロマイド（以下ＭＴＴと略す、Sigma 社製）を１mg
/ml になるようにＭＥＭで溶解し上記マイクロプレート
の各ウェルに５０μｌずつ加える。更に６時間培養した
後、上清を捨て 0.004N ＨＣｌ−イソプロピルアルコー
ルを各ウェルに１００μｌ加え、次に、0.01％ラウリル
硫酸ナトリウム水溶液を１０μｌ加えた。９６ウェルプ
レートを数分間振盪した後、各ウェルの吸光度をマイク
ロプレートリーダ（コロナ社製）により測定した（吸収
波長５５０ｎｍ）。吸光度は、Ｌ９２９細胞の生細胞数
と相関し培養上清中のＴＮＦ活性を表している。ＴＮＦ
活性は、マウスリコンビナントＴＮＦα（ＴＮＦ−M, G
enzyme社製）を標準物質として得られたＴＮＦ活性に対
する吸光度の検量線よりユニット(U)/mlとして求めた。
各化合物のＴＮＦ産生阻害活性は、以下の式に従って求
めた。
【００５６】ＴＮＦ産生阻害活性（％）＝（１−化合物
添加群の培養上清中のＴＮＦ活性／化合物非添加群の培
養上清中のＴＮＦ活性）×１００ 結果を表１〜表１１に示す。
添加群の培養上清中のＴＮＦ活性／化合物非添加群の培
養上清中のＴＮＦ活性）×１００ 結果を表１〜表１１に示す。
【００５７】
【表１】
【００５８】
【表２】
【００５９】
【表３】
【００６０】
【表４】
【００６１】
【表５】
【００６２】
【表６】
【００６３】
【表７】
【００６４】
【表８】
【００６５】
【表９】
【００６６】
【表１０】
【００６７】
【表１１】
【００６８】実施例２ ガラクトサミン負荷マウスエンドトキシンショックモデ
ル致死抑制試験 Ｄ−ガラクトサミン塩酸塩（ナカライテスク社製、以下
Ｄ−ｇａｌＮと略す）及びＬＰＳを最終濃度がそれぞれ
７５mg/ml 、0.1 または0.2 μg/mlとなるように水に溶
解した。また実施例１の化合物番号３３の化合物の塩酸
塩を５％ジメチルスルホキシド−１０％ニッコール（日
本サーファクタント工業社製）水溶液に最終濃度０、
０．２５、０．５、１mg/ml になるように溶解した。
ル致死抑制試験 Ｄ−ガラクトサミン塩酸塩（ナカライテスク社製、以下
Ｄ−ｇａｌＮと略す）及びＬＰＳを最終濃度がそれぞれ
７５mg/ml 、0.1 または0.2 μg/mlとなるように水に溶
解した。また実施例１の化合物番号３３の化合物の塩酸
塩を５％ジメチルスルホキシド−１０％ニッコール（日
本サーファクタント工業社製）水溶液に最終濃度０、
０．２５、０．５、１mg/ml になるように溶解した。
【００６９】次に、１０匹／群のBALB/cマウス（５週
齢、雌、チャールズリバー社）に上記D-gal/N とＬＰＳ
を含有する水溶液を体重20g 当たり200 μl 静脈内投与
し、その直後、上記の各濃度に調製した実施例１化合物
番号３３の化合物の塩酸塩溶液を体重20g 当たり200 μ
l 静脈内投与した。
齢、雌、チャールズリバー社）に上記D-gal/N とＬＰＳ
を含有する水溶液を体重20g 当たり200 μl 静脈内投与
し、その直後、上記の各濃度に調製した実施例１化合物
番号３３の化合物の塩酸塩溶液を体重20g 当たり200 μ
l 静脈内投与した。
【００７０】化合物のガラクトサミン負荷エンドトキシ
ンショック致死抑制活性は、マウスの７日後の生残率に
よって示した（３回の実験の平均値）。
ンショック致死抑制活性は、マウスの７日後の生残率に
よって示した（３回の実験の平均値）。
【００７１】図１に示すように実施例１化合物番号３３
の化合物の塩酸塩は、5mg/kg以上の投与量でガラクトサ
ミン負荷マウスのエンドトキシンショック致死を有意に
抑制した（Student t testによる優位差検定）。
の化合物の塩酸塩は、5mg/kg以上の投与量でガラクトサ
ミン負荷マウスのエンドトキシンショック致死を有意に
抑制した（Student t testによる優位差検定）。
【００７２】実施例３ ガラクトサミン負荷マウスエンドトキシンショックモデ
ルにおけるＴＮＦ産生阻害試験 Ｄ−ｇａｌＮ及びＬＰＳを最終濃度がそれぞれ７５mg/m
l 、0.2 μg/mlとなるように水に溶解した。また実施例
１の化合物番号３３の化合物の塩酸塩を５％ジメチルス
ルホキシド−１０％ニッコール水溶液に最終濃度0.5 、
1 、 2.5mg/mlになるように溶解した。
ルにおけるＴＮＦ産生阻害試験 Ｄ−ｇａｌＮ及びＬＰＳを最終濃度がそれぞれ７５mg/m
l 、0.2 μg/mlとなるように水に溶解した。また実施例
１の化合物番号３３の化合物の塩酸塩を５％ジメチルス
ルホキシド−１０％ニッコール水溶液に最終濃度0.5 、
1 、 2.5mg/mlになるように溶解した。
【００７３】BALB/cマウス、63匹を18、15、15、15匹の
４群（順にＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ群とする）に分け、全群に上
記Ｄ−ｇａｌＮとＬＰＳを含有する水溶液を体重２０ｇ
当たり２００μｌ静脈内に投与し、その直後Ａ群には対
照として5%ジメチルスルホキシド-10%ニッコール溶液
を、Ｂ、Ｃ、Ｄ群にはそれぞれ上記の実施例１の化合物
番号３３の化合物の塩酸塩0.5 、1 、2.5mg/ml溶液を体
重20g 当たり200 μl 静脈内に投与した。
４群（順にＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ群とする）に分け、全群に上
記Ｄ−ｇａｌＮとＬＰＳを含有する水溶液を体重２０ｇ
当たり２００μｌ静脈内に投与し、その直後Ａ群には対
照として5%ジメチルスルホキシド-10%ニッコール溶液
を、Ｂ、Ｃ、Ｄ群にはそれぞれ上記の実施例１の化合物
番号３３の化合物の塩酸塩0.5 、1 、2.5mg/ml溶液を体
重20g 当たり200 μl 静脈内に投与した。
【００７４】次にＡ群は5%ジメチルスルホキシド-10%ニ
ッコール溶液投与直後、および0.5、1 、1.5 、3 、5
時間後の各時点で、それぞれ3 匹のマウスから心臓採血
により血液を採取し血清を分離した。Ｂ、Ｃ、Ｄ群につ
いてもＡ群と同様に化合物投与後0.5 、1 、1.5 、3 、
5 時間後の各時点で血液を採取し血清を得た。全ての血
清は濾過滅菌後、以下の操作を行うまで-20 ℃に保存し
た。
ッコール溶液投与直後、および0.5、1 、1.5 、3 、5
時間後の各時点で、それぞれ3 匹のマウスから心臓採血
により血液を採取し血清を分離した。Ｂ、Ｃ、Ｄ群につ
いてもＡ群と同様に化合物投与後0.5 、1 、1.5 、3 、
5 時間後の各時点で血液を採取し血清を得た。全ての血
清は濾過滅菌後、以下の操作を行うまで-20 ℃に保存し
た。
【００７５】採取した血清中のＴＮＦ活性は、実施例１
と同様の方法によりＬ９２９細胞を用いたバイオアッセ
イにて測定した。即ち、試験管内にてＦＢＳ（最終濃度
１０％）を添加したＭＥＭを用いて、上記血清を３倍希
釈系列で希釈し最終濃度（次のＬ９２９細胞液添加後の
濃度）が５％、１．７％、０．６％、０．２％になるよ
うにした。希釈した血清は、９６ウェルマイクロプレー
トに１ウェル当り１００μｌずつ加えた。次にＬ９２９
細胞を１ml当たり４×１０5 個になるようにＦＢＳ（最
終濃度１０％）およびアクチノマイシンＤ（Sigma 社
製、最終濃度１μg/ml）を添加したＭＥＭに懸濁し、上
記マイクロプレートに１ウェル当たり４×１０4 個にな
るように１００μｌずつ加えた。５％ＣＯ2 存在下３７
℃で１８時間培養後、前記のＭＴＴ法を一部改変した方
法によって生細胞数を測定し、マウスリコンビナントＴ
ＮＦαを標準物質としてＴＮＦ活性を定量した。
と同様の方法によりＬ９２９細胞を用いたバイオアッセ
イにて測定した。即ち、試験管内にてＦＢＳ（最終濃度
１０％）を添加したＭＥＭを用いて、上記血清を３倍希
釈系列で希釈し最終濃度（次のＬ９２９細胞液添加後の
濃度）が５％、１．７％、０．６％、０．２％になるよ
うにした。希釈した血清は、９６ウェルマイクロプレー
トに１ウェル当り１００μｌずつ加えた。次にＬ９２９
細胞を１ml当たり４×１０5 個になるようにＦＢＳ（最
終濃度１０％）およびアクチノマイシンＤ（Sigma 社
製、最終濃度１μg/ml）を添加したＭＥＭに懸濁し、上
記マイクロプレートに１ウェル当たり４×１０4 個にな
るように１００μｌずつ加えた。５％ＣＯ2 存在下３７
℃で１８時間培養後、前記のＭＴＴ法を一部改変した方
法によって生細胞数を測定し、マウスリコンビナントＴ
ＮＦαを標準物質としてＴＮＦ活性を定量した。
【００７６】図２に示すように、対照群ではＤ−ｇａｌ
Ｎ／ＬＰＳ投与後一過性の血中ＴＮＦレベルの上昇が認
められた。実施例１化合物番号３３の化合物の塩酸塩
は、1mg/kg以上の投与量で投与量依存的に血中ＴＮＦレ
ベルの上昇を有意に阻害した（Student T testによる有
意差検定）。
Ｎ／ＬＰＳ投与後一過性の血中ＴＮＦレベルの上昇が認
められた。実施例１化合物番号３３の化合物の塩酸塩
は、1mg/kg以上の投与量で投与量依存的に血中ＴＮＦレ
ベルの上昇を有意に阻害した（Student T testによる有
意差検定）。
【００７７】
製剤例１ 錠剤は例えば以下の方法により製造できる。 量（ｍｇ／錠剤） 実施例１化合物番号３３の化合物の塩酸塩 １０ 乳糖 ７２．５ コーンスターチ ３０ カルボキシメチルセルロースカルシウム ５ ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ） ２ ステアリン酸マグネシウム ０．５ 合計 １２０ｍｇ 各成分を混合し、打錠することにより１２０ｍｇの錠剤
に成形することができる。
に成形することができる。
【００７８】製剤例２ 注射剤は例えば次のようにして製造できる。 実施例１化合物番号３６の化合物の塩酸塩 １ｍｇ 生理食塩液 １０ｍｌ 上記成分の溶液を濾過滅菌し、洗浄、滅菌したバイアル
瓶に充填し、洗浄、滅菌したゴム栓にて密封し、フリッ
プオフキャップにて巻き締めすることにより注射剤を製
造することができる。
瓶に充填し、洗浄、滅菌したゴム栓にて密封し、フリッ
プオフキャップにて巻き締めすることにより注射剤を製
造することができる。
【００７９】
【図１】本発明の実施例２におけるガラクトサミン負荷
マウスエンドトキシンショックモデル致死抑制試験結果
を示すグラフである。
マウスエンドトキシンショックモデル致死抑制試験結果
を示すグラフである。
【００８０】
【図２】本発明の実施例３におけるガラクトサミン負荷
マウスエンドトキシンショックモデルでのＴＮＦ産生阻
害試験結果を示すグラフである。
マウスエンドトキシンショックモデルでのＴＮＦ産生阻
害試験結果を示すグラフである。
【００８１】横軸はＬＰＳ、Ｄ−ｇａｌＮおよび5%ジメ
チルスルホキシド-10%ニッコール溶液（対照群）もしく
はＬＰＳ、Ｄ−ｇａｌＮおよび３種類の濃度の実施例１
化合物番号３３の化合物の溶液を投与した後の経過時間
を示している。また縦軸は各経過時間において採取した
マウス（それぞれ３匹）の血清中のＴＮＦ活性を示して
いる。ＴＮＦ活性（U/ml）は３匹のマウス血清の測定値
の平均値および標準偏差（ｓ．ｄ．）で表した。
チルスルホキシド-10%ニッコール溶液（対照群）もしく
はＬＰＳ、Ｄ−ｇａｌＮおよび３種類の濃度の実施例１
化合物番号３３の化合物の溶液を投与した後の経過時間
を示している。また縦軸は各経過時間において採取した
マウス（それぞれ３匹）の血清中のＴＮＦ活性を示して
いる。ＴＮＦ活性（U/ml）は３匹のマウス血清の測定値
の平均値および標準偏差（ｓ．ｄ．）で表した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＣＳ ＡＤＺ ＡＥＢ ＡＧＺ Ｃ０７Ｄ 239/70 8615−4Ｃ 239/78 8615−4Ｃ 239/80 8615−4Ｃ 239/82 8615−4Ｃ 239/94 8615−4Ｃ 405/04 ２３９ 7602−4Ｃ 409/04 ２３９ 7602−4Ｃ 487/04 １４０ 7019−4Ｃ １４４ 7019−4Ｃ １４６ 7019−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 405/04 239:00 307:00） (Ｃ０７Ｄ 409/04 239:00 333:00） (Ｃ０７Ｄ 487/04 233:00 239:00） (Ｃ０７Ｄ 487/04 239:00 249:00） (Ｃ０７Ｄ 487/04 239:00 257:00）
Claims (4)
- 【請求項１】一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ
基、アミノ基、置換アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ア
ルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシル基、
カルボキシル基またはアルコキシカルボニル基を表わ
し、Ｒ2 はフェニル基、置換フェニル基、チエニル基、
フリル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ア
ルキル基、アミノ基または置換アミノ基を表わし、Ｒ3
は水素原子、Ｒ4 は水素原子もしくはアルキル基を表わ
すか、またはＲ3 ，Ｒ4 は一緒になって結合を表わす。
Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 は、Ｒ5 とＲ6 が一緒になってオキソ
基もしくはチオキソ基を表わし、Ｒ7 が水素原子、アル
キル基、ハロアルキル基、フェニル基、置換フェニル基
又は式−Ｘ−Ｙ（式中、Ｘはアルキレン基を表わし、Ｙ
はシクロアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、カ
ルボキシル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノカ
ルボニル基、置換アミノカルボニル基、アルコキシカル
ボニル基、アミノ基または置換アミノ基を表わす。）を
表わすか、またはＲ6 とＲ7 が一緒になって結合を表わ
し、Ｒ5 が水素原子、アルキル基、アミノ基、ハロゲン
原子、ハロアルキル基、ヒドロキシアミノ基、ヒドラジ
ノ基、アルキルヒドラジノ基、アシルヒドラジノ基また
はアシルアミノ基を表わす。）もしくは一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 は前記と同じ意味を表
わし、式 【化３】 は窒素原子を２個から４個含む複素環構造を表わす。）
で表わされる化合物またはその塩を有効成分として含有
する腫瘍壊死因子産生もしくは分泌阻害剤。 - 【請求項２】Ｒ3 とＲ4 が一緒になって結合を表わし、
Ｒ2 がフェニル基、置換フェニル基、チエニル基、フリ
ル基、シクロアルキル基もしくはシクロアルケニル基で
ある請求項１記載の化合物またはその塩を有効成分とし
て含有する腫瘍壊死因子産生もしくは分泌阻害剤。 - 【請求項３】一般式（１）において、Ｒ6 とＲ7 が一緒
になって結合を表わし、Ｒ5 がアミノ基、ヒドロキシア
ミノ基、ヒドラジノ基、アルキルヒドラジノ基、アシル
ヒドラジノ基もしくはアシルアミノ基である請求項２記
載の化合物またはその塩を有効成分として含有する腫瘍
壊死因子産生もしくは分泌阻害剤。 - 【請求項４】２−アミノ−６−クロロ−４−フェニルキ
ナゾリンである請求項１記載の化合物またはその塩を有
効成分として含有する腫瘍壊死因子産生もしくは分泌阻
害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5276189A JPH06192099A (ja) | 1992-10-07 | 1993-10-06 | 腫瘍壊死因子産生阻害剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29645792 | 1992-10-07 | ||
| JP4-296457 | 1992-10-07 | ||
| JP5276189A JPH06192099A (ja) | 1992-10-07 | 1993-10-06 | 腫瘍壊死因子産生阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06192099A true JPH06192099A (ja) | 1994-07-12 |
Family
ID=26551791
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5276189A Pending JPH06192099A (ja) | 1992-10-07 | 1993-10-06 | 腫瘍壊死因子産生阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06192099A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999037622A1 (fr) | 1998-01-26 | 1999-07-29 | Eisai Co., Ltd. | Derives heterocycliques azotes et medicaments produits a partir de ces derives |
| WO2008062907A1 (en) * | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Substance capable of inhibiting cytokinin signaling |
| JP2008150353A (ja) * | 2006-11-22 | 2008-07-03 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 新規なキナゾリン誘導体 |
| JP2008540587A (ja) * | 2005-05-19 | 2008-11-20 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | ２−アミノ−４−フェニルキナゾリン誘導体およびｈｓｐ９０モジュレーターとしてのその使用 |
| JP2018154639A (ja) * | 2007-06-08 | 2018-10-04 | セノミックス インコーポレイテッドＳｅｎｏｍｙｘ， Ｉｎｃ． | 化学感覚受容体およびそれに結合するリガンドの調節 |
-
1993
- 1993-10-06 JP JP5276189A patent/JPH06192099A/ja active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999037622A1 (fr) | 1998-01-26 | 1999-07-29 | Eisai Co., Ltd. | Derives heterocycliques azotes et medicaments produits a partir de ces derives |
| US6352989B1 (en) | 1998-01-26 | 2002-03-05 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogenous heterocyclic derivatives and medicine thereof |
| US6800644B2 (en) | 1998-01-26 | 2004-10-05 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicaments containing the compounds |
| JP2008540587A (ja) * | 2005-05-19 | 2008-11-20 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | ２−アミノ−４−フェニルキナゾリン誘導体およびｈｓｐ９０モジュレーターとしてのその使用 |
| WO2008062907A1 (en) * | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Substance capable of inhibiting cytokinin signaling |
| JP2008150353A (ja) * | 2006-11-22 | 2008-07-03 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 新規なキナゾリン誘導体 |
| JP2018154639A (ja) * | 2007-06-08 | 2018-10-04 | セノミックス インコーポレイテッドＳｅｎｏｍｙｘ， Ｉｎｃ． | 化学感覚受容体およびそれに結合するリガンドの調節 |
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