JP2899861B2 - ショック治療用ピリミドン類及びイミダゾリノン類 - Google Patents
ショック治療用ピリミドン類及びイミダゾリノン類Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、或る種のピリミドン類
及びイミダゾリノン類の使用により哺乳類において、シ
ョックを治療する薬剤及び腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）
の生成を阻害する薬剤に関する。
及びイミダゾリノン類の使用により哺乳類において、シ
ョックを治療する薬剤及び腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）
の生成を阻害する薬剤に関する。
【０００２】
【０００３】本発明で用いるピリミドン類及びイミダゾ
リノン類は、抗うつ薬としての用途が米国特許第５，１
２８，３５８号明細書に開示されている（詳細は前記米
国特許明細書を参照されたい）。ＷＯ９１／０７１７８
号公報は、ぜん息、並びに炎症性疾患及び皮膚疾患の治
療におけるこれらの化合物の用途を開示している。ショ
ックの治療及びＴＮＦαの阻害におけるこれらの化合物
の用途はこれらの参考文献には開示されていない。
リノン類は、抗うつ薬としての用途が米国特許第５，１
２８，３５８号明細書に開示されている（詳細は前記米
国特許明細書を参照されたい）。ＷＯ９１／０７１７８
号公報は、ぜん息、並びに炎症性疾患及び皮膚疾患の治
療におけるこれらの化合物の用途を開示している。ショ
ックの治療及びＴＮＦαの阻害におけるこれらの化合物
の用途はこれらの参考文献には開示されていない。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【０００５】
【化３】
【０００６】（式中、Ｘは酸素原子又は−ＮＨ−であ
り、ｍは０、１又は２であり、ｎは０、１又は２であ
り、ｍとｎとの和は１又は２であり、Ｒ1 は炭素数７〜
１１のトリシクロアルキル基又は炭素数７〜１１のビシ
クロアルキル基であり、Ｒ2 はメチル基又はエチル基で
あり、Ｒ3 は水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭
素数２〜３のアルケニル基、ベンジル基又はフェネチル
基であり、そしてＲ4 は水素原子、炭素数１〜３のアル
キル基又は炭素数２〜３のアルカノイル基であるが、但
し、ｍとｎとの和が１である場合には、ｍは０であり、
かつｎは１であるものとし、そしてｍとｎとの和が２で
ある場合には、Ｒ3 及びＲ4 は各々水素原子であるもの
とする）で表される化合物又は塩基性窒素原子を有する
前記化合物の薬剤的に許容することができる酸付加塩を
含む、ＴＮＦαの生成阻害剤を提供する。
り、ｍは０、１又は２であり、ｎは０、１又は２であ
り、ｍとｎとの和は１又は２であり、Ｒ1 は炭素数７〜
１１のトリシクロアルキル基又は炭素数７〜１１のビシ
クロアルキル基であり、Ｒ2 はメチル基又はエチル基で
あり、Ｒ3 は水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭
素数２〜３のアルケニル基、ベンジル基又はフェネチル
基であり、そしてＲ4 は水素原子、炭素数１〜３のアル
キル基又は炭素数２〜３のアルカノイル基であるが、但
し、ｍとｎとの和が１である場合には、ｍは０であり、
かつｎは１であるものとし、そしてｍとｎとの和が２で
ある場合には、Ｒ3 及びＲ4 は各々水素原子であるもの
とする）で表される化合物又は塩基性窒素原子を有する
前記化合物の薬剤的に許容することができる酸付加塩を
含む、ＴＮＦαの生成阻害剤を提供する。
【０００７】好ましい本発明においては、使用される前
記化合物が、５−（３−〔（２Ｓ）−エキソビシクロ
〔２．２．１〕ヘプト−２−イルオキシ〕−４−メトキ
シフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピリミジ
ン−２（１Ｈ）−オンである。本発明の更に特定の態様
においては、前記式（Ｉ）で表される化合物をショック
の治療に用いる。
記化合物が、５−（３−〔（２Ｓ）−エキソビシクロ
〔２．２．１〕ヘプト−２−イルオキシ〕−４−メトキ
シフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピリミジ
ン−２（１Ｈ）−オンである。本発明の更に特定の態様
においては、前記式（Ｉ）で表される化合物をショック
の治療に用いる。
【０００８】式（Ｉ）で表される化合物及びその薬剤的
に許容することができる酸付加塩（活性な化合物）並び
にそれらの製造は、米国特許第５，１２８，３５８号明
細書に記載されている。その特許明細書に記載されてい
るように、ポリシクロアルキル基Ｒ1 及びピリミジノン
基又はイミダゾリジノン基の数カ所に立体中心が存在す
る。ラセミ−ジアステレオマー構造体及び個々の光学異
性体も、本発明方法で用いる式（Ｉ）で表される化合物
に含まれる。これらの活性化合物は、ＴＮＦαの生成を
阻害する。従って、過度の又は無秩序なＴＮＦαの生成
に関連した疾患、例えば、敗血症ショック、出血性ショ
ック、リウマチ様関節炎、ＨＩＶ感染、２型糖尿病にお
けるインシュリン耐性、炎症性疾患、成人呼吸困難症候
群、腎臓透析後症候群、及び骨髄移植後の移植片対宿主
疾患の治療に有用である。本明細書において、治療に
は、疾患の予防及び軽減の両方が含まれる。
に許容することができる酸付加塩（活性な化合物）並び
にそれらの製造は、米国特許第５，１２８，３５８号明
細書に記載されている。その特許明細書に記載されてい
るように、ポリシクロアルキル基Ｒ1 及びピリミジノン
基又はイミダゾリジノン基の数カ所に立体中心が存在す
る。ラセミ−ジアステレオマー構造体及び個々の光学異
性体も、本発明方法で用いる式（Ｉ）で表される化合物
に含まれる。これらの活性化合物は、ＴＮＦαの生成を
阻害する。従って、過度の又は無秩序なＴＮＦαの生成
に関連した疾患、例えば、敗血症ショック、出血性ショ
ック、リウマチ様関節炎、ＨＩＶ感染、２型糖尿病にお
けるインシュリン耐性、炎症性疾患、成人呼吸困難症候
群、腎臓透析後症候群、及び骨髄移植後の移植片対宿主
疾患の治療に有用である。本明細書において、治療に
は、疾患の予防及び軽減の両方が含まれる。
【０００９】前記の活性化合物は、治療が必要な対象に
対して、経口投与、非経口投与及び局所投与を含む種々
の常用の投与経路によって投与することができる。一般
に、前記の活性化合物は、１日当たり、被治療対象の体
重１ｋｇ当たり、約０．１〜２５ｍｇ、好ましくは約
０．３〜５ｍｇの投与量で経口的又は非経口的に投与さ
れる。しかしながら、投与量は、被治療対象の状態に応
じて、或る程度の変更が必要である。いずれにしても、
投与の責任者が、個々の対象に対して適切な投与量を決
定する。
対して、経口投与、非経口投与及び局所投与を含む種々
の常用の投与経路によって投与することができる。一般
に、前記の活性化合物は、１日当たり、被治療対象の体
重１ｋｇ当たり、約０．１〜２５ｍｇ、好ましくは約
０．３〜５ｍｇの投与量で経口的又は非経口的に投与さ
れる。しかしながら、投与量は、被治療対象の状態に応
じて、或る程度の変更が必要である。いずれにしても、
投与の責任者が、個々の対象に対して適切な投与量を決
定する。
【００１０】前記の活性化合物は、単独で又は薬剤的に
許容することができる担体と組合わせて、１回又は複数
回の投与量で投与することができる。適当な薬剤的担体
としては、不活性な固体希釈剤又は充填剤、滅菌の水溶
液及び種々の有機溶剤を挙げることができる。続いて、
前記の活性化合物と薬剤的に許容することができる担体
とを組み合わせることによって形成された医薬組成物
は、種々の投与型、例えば、錠剤、散剤、トローチ剤、
シロップ剤、及び注射溶液などで容易に投与される。
許容することができる担体と組合わせて、１回又は複数
回の投与量で投与することができる。適当な薬剤的担体
としては、不活性な固体希釈剤又は充填剤、滅菌の水溶
液及び種々の有機溶剤を挙げることができる。続いて、
前記の活性化合物と薬剤的に許容することができる担体
とを組み合わせることによって形成された医薬組成物
は、種々の投与型、例えば、錠剤、散剤、トローチ剤、
シロップ剤、及び注射溶液などで容易に投与される。
【００１１】所望により、これらの医薬組成物は、追加
的な成分、例えば、芳香剤、結合剤、及び賦形剤などを
含んでいることができる。従って、経口投与用として、
種々の賦形剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カル
シウム及びリン酸カルシウムを含有する錠剤を、種々の
崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸及び或る種のケ
イ酸塩錯体に加えて、結合剤、例えば、ポリビニルピロ
リドン、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴムと共に
用いることができる。更に、潤滑剤、例えば、ステアリ
ン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク
がしばしば錠剤化の目的に対して有用である。同様の型
の固体組成物を、軟質及び硬質の充填されたゼラチンカ
プセルにおける充填剤として用いることもできる。この
点に関して好ましい材料としては、ラクトース又は乳糖
及び高分子量ポリエチレングリコールを挙げることがで
きる。水性懸濁液又はエリキシルが経口投与に望ましい
場合には、その中の必須の活性成分と、種々の甘味剤、
芳香剤、着色剤又は色素、及び所望により、乳化剤又は
懸濁剤とを組み合わせ、更に、希釈剤、例えば、水、エ
タノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれ
らの組み合わせとを組み合わせることができる。
的な成分、例えば、芳香剤、結合剤、及び賦形剤などを
含んでいることができる。従って、経口投与用として、
種々の賦形剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カル
シウム及びリン酸カルシウムを含有する錠剤を、種々の
崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸及び或る種のケ
イ酸塩錯体に加えて、結合剤、例えば、ポリビニルピロ
リドン、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴムと共に
用いることができる。更に、潤滑剤、例えば、ステアリ
ン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク
がしばしば錠剤化の目的に対して有用である。同様の型
の固体組成物を、軟質及び硬質の充填されたゼラチンカ
プセルにおける充填剤として用いることもできる。この
点に関して好ましい材料としては、ラクトース又は乳糖
及び高分子量ポリエチレングリコールを挙げることがで
きる。水性懸濁液又はエリキシルが経口投与に望ましい
場合には、その中の必須の活性成分と、種々の甘味剤、
芳香剤、着色剤又は色素、及び所望により、乳化剤又は
懸濁剤とを組み合わせ、更に、希釈剤、例えば、水、エ
タノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれ
らの組み合わせとを組み合わせることができる。
【００１２】非経口投与用に、ゴマ油、落花生油、水性
プロピレングリコール又は滅菌水溶液中の活性化合物の
溶液を用いることができる。この水溶液を、必要により
緩衝剤で適当に処理し、そして液体希釈剤を十分な塩水
又はグルコースで最初に等浸透圧にするのが好ましい。
これらの特別な水溶液は、静脈内投与、筋肉内投与、皮
下的投与及び腹腔内投与に特に適している。使用される
滅菌水性媒質はすべて、標準的技法により容易に入手す
ることができる。
プロピレングリコール又は滅菌水溶液中の活性化合物の
溶液を用いることができる。この水溶液を、必要により
緩衝剤で適当に処理し、そして液体希釈剤を十分な塩水
又はグルコースで最初に等浸透圧にするのが好ましい。
これらの特別な水溶液は、静脈内投与、筋肉内投与、皮
下的投与及び腹腔内投与に特に適している。使用される
滅菌水性媒質はすべて、標準的技法により容易に入手す
ることができる。
【００１３】
【実施例】活性化合物によるＴＮＦαの生成阻害能を、
以下に示す。実施例１ リポ多糖類〔大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ），０１１１：Ｂ
４〕０．３ｍｇの腹腔内注射により雄のＢａｌｂ／ｃマ
ウス（２０〜２５ｇ）に内毒素ショックを誘発し、７２
時間まで適当な間隔で生存個体を調べた。薬剤は、内毒
素ショック誘発の０．５時間前に、０．５％カルボキシ
メチルセルロースビヒクル中の経口ガベッジ（ｇａｖａ
ｇｅ）によって与えた。リポ多糖類〔大腸菌（Ｅ．Ｃｏ
ｌｉ），０１１１：Ｂ４〕０．３ｍｇの腹腔内投与から
１時間後にＢａｌｂ／ｃマウスから血清を取り出し、Ｅ
ＬＩＳＡ法〔米国マサチューセッツ州ボストンのジェン
ザイム社（Ｇｅｎｚｙｍｅ）〕によってＴＮＦαのアッ
セイを行った。薬剤は、リポ多糖類の注射の０．５時間
前に０．５％カルボキシメチルセルロースビヒクル中の
経口ガベッジによって与えた。
以下に示す。実施例１ リポ多糖類〔大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ），０１１１：Ｂ
４〕０．３ｍｇの腹腔内注射により雄のＢａｌｂ／ｃマ
ウス（２０〜２５ｇ）に内毒素ショックを誘発し、７２
時間まで適当な間隔で生存個体を調べた。薬剤は、内毒
素ショック誘発の０．５時間前に、０．５％カルボキシ
メチルセルロースビヒクル中の経口ガベッジ（ｇａｖａ
ｇｅ）によって与えた。リポ多糖類〔大腸菌（Ｅ．Ｃｏ
ｌｉ），０１１１：Ｂ４〕０．３ｍｇの腹腔内投与から
１時間後にＢａｌｂ／ｃマウスから血清を取り出し、Ｅ
ＬＩＳＡ法〔米国マサチューセッツ州ボストンのジェン
ザイム社（Ｇｅｎｚｙｍｅ）〕によってＴＮＦαのアッ
セイを行った。薬剤は、リポ多糖類の注射の０．５時間
前に０．５％カルボキシメチルセルロースビヒクル中の
経口ガベッジによって与えた。
【００１４】フィコル／ハイパーク（Ｆｉｃｏｌｌ／Ｈ
ｙｐａｑｕｅ）によってヒトの末梢血液から単核細胞を
単離し、そしてポリスチレン・プレートへ付着させた。
付着細胞を５−（３−〔（２Ｓ）−エキソビシクロ
〔２．２．１〕ヘプト−２−イルオキシ〕−４−メトキ
シフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピリミジ
ン−２（１Ｈ）−オンと共に３７℃で１時間インキュベ
ートしてから、ＬＰＳ（１０ｎｇ／ｍｌ）で１８時間刺
激した。サンドイッチＥＬＩＳＡ法（米国ミネソタ州ミ
ネアポリスのＲ＆Ｄ社）を用いて、ＴＮＦα放出を希釈
培養物上澄中で評価した。５−（３−〔（２Ｓ）−エキ
ソビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イルオキシ〕−
４−メトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒド
ロピリミジン−２（１Ｈ）−オンは、（１）マウスの内
毒素ショックにおける死亡率及びＴＮＦα生成を抑制し
〔ＥＤ50＝４．１ｍｇ／ｋｇ 経口〕、及び（２）ヒト
の単核細胞からのインビトロでのＴＮＦα放出を阻害す
る（ＩＣ50＝０．１２±０．０５μｍ，ｎ＝４）ことが
見出された。
ｙｐａｑｕｅ）によってヒトの末梢血液から単核細胞を
単離し、そしてポリスチレン・プレートへ付着させた。
付着細胞を５−（３−〔（２Ｓ）−エキソビシクロ
〔２．２．１〕ヘプト−２−イルオキシ〕−４−メトキ
シフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピリミジ
ン−２（１Ｈ）−オンと共に３７℃で１時間インキュベ
ートしてから、ＬＰＳ（１０ｎｇ／ｍｌ）で１８時間刺
激した。サンドイッチＥＬＩＳＡ法（米国ミネソタ州ミ
ネアポリスのＲ＆Ｄ社）を用いて、ＴＮＦα放出を希釈
培養物上澄中で評価した。５−（３−〔（２Ｓ）−エキ
ソビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イルオキシ〕−
４−メトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒド
ロピリミジン−２（１Ｈ）−オンは、（１）マウスの内
毒素ショックにおける死亡率及びＴＮＦα生成を抑制し
〔ＥＤ50＝４．１ｍｇ／ｋｇ 経口〕、及び（２）ヒト
の単核細胞からのインビトロでのＴＮＦα放出を阻害す
る（ＩＣ50＝０．１２±０．０５μｍ，ｎ＝４）ことが
見出された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】 式： 【化１】 （式中、Ｘは酸素原子又は−ＮＨ−であり、ｍは０、１
又は２であり、ｎは０、１又は２であり、ｍとｎとの和
は１又は２であり、Ｒ1 は炭素数７〜１１のトリシクロ
アルキル基又は炭素数７〜１１のビシクロアルキル基で
あり、Ｒ2 はメチル基又はエチル基であり、Ｒ3 は水素
原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数２〜３のアル
ケニル基、ベンジル基又はフェネチル基であり、そして
Ｒ4 は水素原子、炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数
２〜３のアルカノイル基であるが、但し、ｍとｎとの和
が１である場合には、ｍは０であり、かつｎは１である
ものとし、そしてｍとｎとの和が２である場合には、Ｒ
3 及びＲ4 は各々水素原子であるものとする）で表され
る化合物又は塩基性窒素原子を有する前記化合物の薬剤
的に許容することができる酸付加塩を含む、腫瘍壊死因
子αの生成阻害剤。 - 【請求項２】 前記化合物が５−（３−〔（２Ｓ）−エ
キソビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イルオキシ〕
−４−メトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒ
ドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンである、請求項１に
記載の阻害剤。 - 【請求項３】 式： 【化２】 （式中、Ｘは酸素原子又は−ＮＨ−であり、ｍは０、１
又は２であり、ｎは０、１又は２であり、ｍとｎとの和
は１又は２であり、Ｒ1 は炭素数７〜１１のトリシクロ
アルキル基又は炭素数７〜１１のビシクロアルキル基で
あり、Ｒ2 はメチル基又はエチル基であり、Ｒ3 は水素
原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数２〜３のアル
ケニル基、ベンジル基又はフェネチル基であり、そして
Ｒ4 は水素原子、炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数
２〜３のアルカノイル基であるが、但し、ｍとｎとの和
が１である場合には、ｍは０であり、かつｎは１である
ものとし、そしてｍとｎとの和が２である場合には、Ｒ
3 及びＲ4 は各々水素原子であるものとする）で表され
る化合物又は塩基性窒素原子を有する前記化合物の薬剤
的に許容することができる酸付加塩を含む、ショック治
療剤。 - 【請求項４】 前記化合物が５−（３−〔（２Ｓ）−エ
キソビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イルオキシ〕
−４−メトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒ
ドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンである、請求項３に
記載のショック治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/091,693 US5482944A (en) | 1993-07-13 | 1993-07-13 | Pyrimidones and imidazolinones for treatment of shock |
| US08/091,693 | 1993-07-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08208473A JPH08208473A (ja) | 1996-08-13 |
| JP2899861B2 true JP2899861B2 (ja) | 1999-06-02 |
Family
ID=22229174
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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