JP2002537258A5 - - Google Patents
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【特許請求の範囲】
【請求項1】 大型哺乳動物及びヒトの低酸素症に由来する肺高血圧症又はその肺高血圧症の合併症に対する治療及び/又は予防のための医薬組成物で、一般式I:
【化1】
〔式中、
R1 は、フェニル環中でC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ若しくはハロゲン原子によって置換されていてもよいフェニル(C1〜C4−アルキル)基又はナフチル(C1〜C4−アルキル)基を表し、
R2は、水素原子又は生体内で不安定なエステル形成基を表し、
R3は、水素原子又は生体内で不安定なエステル形成基を表し、
その際、生体内で不安定なエステル形成基がそれぞれ、
C1〜C4−アルキル基、
フェニル環中でC1〜C4−アルキルによってか若しくは2個の隣接した炭素原子に結合したC1〜C4−アルキレン鎖によって置換されていてもよいフェニル基、
フェニル環中でC 1 〜C 4 −アルキルによってか若しくは2個の隣接した炭素原子に結合したC 1 〜C 4 −アルキレン鎖によって置換されていてもよいフェニル(C1〜C4−アルキル)基、
ジオキソラン環中にC1〜C4−アルキルによって置換されていてもよいジオキソラニルメチル基、または
オキシメチル基においてC1〜C4−アルキルによって置換されていてもよいC2〜C6−アルカノイルオキシメチル基を表す〕
で示される化合物又は式Iの酸の生理学的に認容性の塩を含む、医薬組成物。
【請求項2】 R2及び/又はR3が、生体内で不安定なエステル形成基を表す、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項3】 R2が、生体内で不安定なエステル形成基を表し、R3が水素原子である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
【請求項4】 前記式Iで示される化合物が(3S、2′R)−3−{1−[2′−(エトキシカルボニル)−4′−フェニル−ブチル]−シクロペンタン−1−カルボニルアミノ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−2−オキソ−1H−1−ベンズアゼピン−1−酢酸である、請求項3に記載の医薬組成物。
【請求項1】 大型哺乳動物及びヒトの低酸素症に由来する肺高血圧症又はその肺高血圧症の合併症に対する治療及び/又は予防のための医薬組成物で、一般式I:
【化1】
〔式中、
R1 は、フェニル環中でC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ若しくはハロゲン原子によって置換されていてもよいフェニル(C1〜C4−アルキル)基又はナフチル(C1〜C4−アルキル)基を表し、
R2は、水素原子又は生体内で不安定なエステル形成基を表し、
R3は、水素原子又は生体内で不安定なエステル形成基を表し、
その際、生体内で不安定なエステル形成基がそれぞれ、
C1〜C4−アルキル基、
フェニル環中でC1〜C4−アルキルによってか若しくは2個の隣接した炭素原子に結合したC1〜C4−アルキレン鎖によって置換されていてもよいフェニル基、
フェニル環中でC 1 〜C 4 −アルキルによってか若しくは2個の隣接した炭素原子に結合したC 1 〜C 4 −アルキレン鎖によって置換されていてもよいフェニル(C1〜C4−アルキル)基、
ジオキソラン環中にC1〜C4−アルキルによって置換されていてもよいジオキソラニルメチル基、または
オキシメチル基においてC1〜C4−アルキルによって置換されていてもよいC2〜C6−アルカノイルオキシメチル基を表す〕
で示される化合物又は式Iの酸の生理学的に認容性の塩を含む、医薬組成物。
【請求項2】 R2及び/又はR3が、生体内で不安定なエステル形成基を表す、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項3】 R2が、生体内で不安定なエステル形成基を表し、R3が水素原子である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
【請求項4】 前記式Iで示される化合物が(3S、2′R)−3−{1−[2′−(エトキシカルボニル)−4′−フェニル−ブチル]−シクロペンタン−1−カルボニルアミノ}−2,3,4,5−テトラヒドロ−2−オキソ−1H−1−ベンズアゼピン−1−酢酸である、請求項3に記載の医薬組成物。
本発明は、大型哺乳動物及び殊にヒトの高血圧、殊に続発性高血圧の特定の型の治療並びに前記の治療に適する医薬の製造のための、窒素原子に対してα−位にオキソ基を有し、3位で1−(カルボキシアルキル)−シクロペンチル−カルボニル−アミノ基で置換されているベンズアゼピン−N−酢酸誘導体及びその塩及び生体内で不安定なエステルの使用に関するものである。この場合、治療すべき高血圧の原因は、極めて多様な発生原因に基づくものであってもよい。殊に、本発明は、種々の非心臓疾患の結果として発生することのある二次性高血圧の型の治療に関するものである。
窒素原子に対してα−位にオキソ基を有し、3位で1−(カルボキシアルキル)−シクロペンチル−カルボニル−アミノ基で置換されているベンズアゼピン−N−酢酸誘導体及びその塩及び生体内で不安定なエステルは、ドイツ連邦共和国特許第19510566号明細書中に記載された、窒素原子に対してα−位にオキソ基を有し、3位で1−(カルボキシアルキル)−シクロペンチルカルボニル−アミノ基で置換されており、心臓におけるNEP−抑制作用を有するベンズアゼピン−N−酢酸誘導体、ベンゾキサゼピン−N−酢酸誘導体及びベンゾチアゼピン−N−酢酸誘導体の権利の保護範囲に含まれている。この場合、本発明の範囲内で使用されるベンズアゼピン−N−酢酸化合物は、ドイツ連邦共和国特許第19510566号中に記載された方法により製造することができる。
〔式中、
R1は、場合によりフェニル環中で低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲン原子によって置換されていてもよいフェニル低級アルキル基又はナフチル低級アルキル基を表し、
R2は、水素原子又は生体内で不安定なエステル形成基を表し、
R3は、水素原子又は生体内で不安定なエステル形成基を表す〕
で示される化合物及び式Iの酸の生理学的に認容性の塩を使用している。
R1は、場合によりフェニル環中で低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲン原子によって置換されていてもよいフェニル低級アルキル基又はナフチル低級アルキル基を表し、
R2は、水素原子又は生体内で不安定なエステル形成基を表し、
R3は、水素原子又は生体内で不安定なエステル形成基を表す〕
で示される化合物及び式Iの酸の生理学的に認容性の塩を使用している。
式Iの化合物は、場合によりエステル化されたジカルボン酸誘導体である。投与形に応じて、生体内で不安定なモノエステル、殊に、R2が生体内で不安定なエステル形成基を表し、R3が水素原子を表す化合物又はジカルボン酸が有利であるが、この場合、後者は、殊に静脈内投与に適している。
生体内で不安定なエステル形成基R2及びR3としては、低級アルキル基、場合によりフェニル環中で低級アルキルによってか又は2個の隣接した炭素原子に結合した低級アルキレン鎖によって置換されたフェニル基又はフェニル低級アルキル基、ジオキソラン環中に場合により低級アルキルによって置換されたジオキソラニルメチル基を表すか又は場合によってはオキシメチル基において低級アルキルによって置換されたC2〜C6−アルカノイルオキシメチル基が適している。生体内で不安定なエステル形成基R2又はR3が低級アルキルを表す場合には、これらは、1〜4個、有利に2個の炭素原子を有する有利に直鎖状のアルキル基であってもよい。生体内で不安定なエステル形成基が、場合により置換されたフェニル低級アルキル基を表す場合には、これらのアルキレン鎖は、1〜3個、有利に1個の炭素原子を有していてもよい。フェニル環が、低級アルキレン鎖によって置換されている場合には、これらは、3〜4個、殊に3個の炭素原子を有していてもよい。フェニル含有置換基R2及び/又はR3としては、殊にフェニル、ベンジル又はインダニルが適している。R2及び/又はR3が、場合により置換されたアルカノイルオキシメチル基を表す場合には、これらのアルカノイルオキシ基は、2〜6個、有利に3〜5個の炭素原子を有していてもよく、有利に分枝鎖状であり、例えばピバロイルオキシメチル基(=第三ブチルカルボニルオキシメチル基)を表していてもよい。
驚異的なことに、本発明により使用した式Iの化合物のグループが、殊に高血圧の特定の二次性型に関しても、ヒト及び大型哺乳動物について血圧降下作用を有していることが見出された。従って、式Iの化合物及び該酸の生理学的に認容性の塩及びその生体内で不安定なエステルは、高血圧の治療、殊に二次性高血圧の特定の型の治療に適しているが、この場合、治療すべき高血圧は、種々の発生原因であってもよい。
この場合、式Iの化合物は、該酸の塩及びその生体内で不安定なエステルを含めて、有利に、種々の非心臓疾患の結果として発生することのある二次性高血圧の前記の型の治療に適している。
特に有利に、式Iの化合物は、該酸の塩及び生体内で不安定なエステルを含めて、肺高血圧の治療に、殊に非心臓由来の場合にも使用することができる。肺高血圧は、この場合、一次性(原因不明)としてか又は二次性肺高血圧として存在し得るし、式Iの化合物及び該酸の生理学的に認容性の塩及び生体内で不安定なエステルを用いて治療することができる。
高血圧の本発明による治療のために、通常の医薬調剤中の式Iの化合物及び該酸の生理学的に認容性の塩及びその生体内で不安定なエステルを経口、静脈内あるいはまた経皮的に投与することができる。
従って、式Iの化合物及び該酸の生理学的に認容性の塩及びその生体内で不安定なエステルを血圧降下作用量で通常の製薬学的助剤及び/又は担持物質とともに固形又は液状の医薬調剤中に含有されていてもよい。固形調剤の例としては、経口投与可能な調剤、例えば錠剤、糖衣剤、カプセル剤、粉末又は顆粒あるいはまたは坐剤又は膏薬が挙げられる(経皮的治療システム)。これらの固形調剤は、製薬学的に慣用の向き及び/又は有機担持物質、例えば乳糖、タルク又はデンプンとともに製薬学的に慣用の助剤、例えば滑剤又は錠剤崩壊剤を含有していてもよい。液状調剤、例えば有効成分の溶液、懸濁液又は乳濁液は、通常の希釈剤、例えば水、オイル及び/又は懸濁剤、例えばポリエチレングリコール等を含有していてもよい。付加的に他の助剤、例えば保存剤、矯味剤等を添加してもよい。
*低酸素状態の対照試験に比して著しく異なる(P<0.05)
式Iの化合物及びその塩及び生体内で不安定なエステルは、その前記作用に基づき、高血圧の治療、殊に二次性高血圧の特定の型の治療のための大型哺乳動物及びヒトの医薬として適している。本発明により使用した化合物は、この場合、種々の非心臓疾患の結果として発生することのある二次性高血圧の型の治療、有利に例えば、非心臓由来の肺高血圧の治療に特に適している。従って、本発明により使用された物質は、殊に低酸素症に由来する肺高血圧及びその合併症の治療及び/又は予防に有利な手掛かりを与えるものであるが、しかし、正常な全身血圧を損ねることはない。
式Iの化合物及びその塩及び生体内で不安定なエステルは、その前記作用に基づき、高血圧の治療、殊に二次性高血圧の特定の型の治療のための大型哺乳動物及びヒトの医薬として適している。本発明により使用した化合物は、この場合、種々の非心臓疾患の結果として発生することのある二次性高血圧の型の治療、有利に例えば、非心臓由来の肺高血圧の治療に特に適している。従って、本発明により使用された物質は、殊に低酸素症に由来する肺高血圧及びその合併症の治療及び/又は予防に有利な手掛かりを与えるものであるが、しかし、正常な全身血圧を損ねることはない。
この場合、式Iのジカルボン酸及びその塩を、好ましくは腸管外、殊に静脈内投与可能な医薬形で及び式Iのモノエステル又はジエステルを、好ましくは経口投与可能な医薬形で使用する。使用すべき用量は、個々に異なっていてもよく、勿論、治療すべき状態、使用した物質及び投与形の種類に応じて変化する。例えば腸管外処方物は、一般に、経口調剤よりも少ない有効成分を含有している。しかしながら、一般に、大型哺乳動物、殊にヒトへの投与には、一回量当たり1〜200mgの有効成分量を有する医薬形が適している。式Iの化合物は、該酸の塩及びその生体内で不安定なエステルも含めて、この場合、即座並びに遅らせて、管理及び/又は制御された有効成分の遊離のための医薬調剤で投与することができる。
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