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Uso de un antagonista de vasopresina tal como conivaptan en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la hipertension pulmonar.
ES2288899T3
Spain
- Other languages
English - Inventor
Maha Pfizer Global Research & Development Ghazzi Milton Lethan Pfizer Global R&D Pressler - Current Assignee
- Astellas Pharma Inc
Description
translated from
Uso de un antagonista de vasopresina tal como
conivaptan en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de la hipertensión pulmonar.
Esta invención se refiere al uso de antagonistas
de la vasopresina que tienen una fórmula (I) para la preparación de
una composición farmacéutica para el tratamiento de la hipertensión
pulmonar. De manera específica, la invención se refiere al uso de
conivaptan para la preparación de una composición farmacéutica para
el tratamiento de la hipertensión pulmonar.
La hipertensión pulmonar (PH) es una afección de
resistencia vascular pulmonar y presión arterial pulmonar
incrementadas que interfiere con las relaciones de
ventilación-perfusión. La PH se caracteriza
normalmente por la presión sanguínea aumentada (por encima de 30 mm
de Hg, sistólica y 12 mm de Hg, diastólica) en la circulación
pulmonar. Existen dos subtipos de hipertensión pulmonar: la primaria
(idiopática o "inexplicada") y la secundaria. La forma
secundaria es con mucho la más dominante. Las causas más comunes de
hipertensión pulmonar secundaria son las enfermedades de corazón y
las enfermedades de pulmón. Sin tener en cuenta la causa principal
de la hipertensión arterial, la resistencia (precapilar) de los
vasos de los pulmones experimenta cambios que contribuyen a la
progresión de la hipertensión arterial. La hipertensión arterial
pulmonar secundaria a la enfermedad adquirida de corazón comienza
con un transtorno del ventrículo izquierdo que conduce a la
hipertensión pulmonar venosa seguida por la hipertensión pulmonar
arterial.
La arginina vasopresina, conocida también como
hormona antidiurética (ADH), se sintetiza en las células
neurosecretoras magnocelulares de los núcleos paraventricular y
supraóptico del hipotálamo y se almacena en la pituitaria
posterior. Existen 2 clases de receptores AVP, V_{1} y V_{2}.
Existen 2 subclases de receptores V_{1}, denominados V_{1A} y
V_{1B}. Los receptores V_{1A} se encuentran en la vasculatura, y
median la respuesta presora de los AVP aumentando la contracción de
los vasos sanguíneos. Estudios recientes en rata in vitro
sugieren que el pulmón contiene el subtipo de receptor V_{1A}. Los
receptores V_{1A} se encuentran también en las plaquetas, en las
que median la agregación plaquetaria. Los receptores V_{1B} se
localizan en la pituitaria anterior y median la liberación de la
hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Los receptores V_{2} se
localizan en los conductos colectores del riñón; se acoplan en los
canales de acuaporina y modulan el aclaramiento del agua libre. La
arginina vasopresina se libera en la circulación en respuesta a un
incremento en la osmolalidad del plasma (mediado por los
osmoreceptores) o una disminución en el volumen de plasma o la
presión sanguínea (mediada por los baroreceptores). Sin embargo,
existen otros estímulos para la liberación de los AVP, que
incluyen, norepinefrina, angiotensina II, emoción, náusea y vómitos,
y fiebre. Se ha informado de niveles elevados de AVP en pacientes
con insuficiencia cardiaca, aunque su papel patofisiológico es
desconocido.
Se ha descubierto ahora que el uso de un
antagonista de la vasopresina de fórmula (I) es efectivo en la
reducción de las presiones pulmonares en pacientes con hipertensión
pulmonar. Un antagonista de la vasopresina de fórmula (I) es
sorprendentemente efectivo para reducir de manera selectiva las
presiones del lado derecho, que incluyen la presión de la aurícula
derecha y la presión sistólica de la arteria pulmonar, sin afectar a
la hemodinámica sistémica. La inesperada selectividad de un
antagonista de la vasopresina sobre la circulación pulmonar podría
conferir beneficios en pacientes con hipertensión pulmonar de causa
primaria o secundaria. Es por tanto un objetivo de esta invención
proporcionar una composición farmacéutica para el tratamiento de la
hipertensión pulmonar.
La invención proporciona el uso de un
antagonista de la vasopresina de Fórmula (I) para la preparación de
una composición farmacéutica para el tratamiento de la hipertensión
pulmonar.
El antagonista de la vasopresina que se va a
emplear es un compuesto químico que es efectivo en la inhibición de
la actividad biológica de cualquier arginina vasopresina u hormona
antidiurética. El antagonista de la vasopresina que se va a
utilizar es una imidazobenzazepina de Fórmula (I) tal como el que se
describe en la Patente de los Estados Unidos Nº 5.723.606.
en la
que
R y R^{5} son hidrógeno o alquilo
inferior;
R^{1}, R^{2}, y R^{3} son de manera
independiente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxilo
inferior, amino, alquilamino, o dialquilamino; y
R^{4} es hidrógeno, fenilo o fenilo
sustituido, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Un antagonista de la vasopresina especialmente
preferido que se va a usar de acuerdo con esta invención es
conivaptan, que es el clorhidrato de
N-[4-(2-metil-4,5-di-dihidroimidazo[4,5-d][1]benzazepin-6-ilcarbonil)fenil)bifenil-2-carboxamida.
Conivaptan se denomina también como CI-1025 e
YM087, y tiene la siguiente fórmula estructural
La Fig 1 muestra la capacidad del conivaptan
para reducir la presión de la aurícula derecha (RAP).
La Fig 2 muestra la capacidad del conivaptan
para reducir la presión sistólica de la arteria pulmonar (PAS).
La Fig 3 muestra que el conivaptan no tiene
efecto sobre la presión arterial media (MAP).
La Fig 4 muestra que el conivaptan no tiene
efecto sobre la presión sanguínea sistólica (SBP).
La Fig 5 es un diseño de un estudio controlado
por placebo aleatorizado para investigar los efectos del antagonista
de la vasopresina sobre diversas medidas de congestión pulmonar.
La Fig 6 demuestra que el conivaptan mejora el
estado respiratorio tal como se evalúa mediante escalas de
evaluación del paciente.
La Fig 7 demuestra que el conivaptan mejora el
estado respiratorio tal como se evalúa mediante escalas de
evaluación del paciente.
La Fig 8 demuestra que el conivaptan mejora el
gradiente alveolar arterial en comparación con el placebo, lo que
sugiere que el conivaptan mejora la oxigenación.
La Fig 9 demuestra que un número menor de
pacientes con conivaptan empeoraron las crepitaciones inspiratorias
en comparación con el placebo.
Tal como se usan en el presente documento, los
términos "alquilo", "alquilo inferior", o alquilo
(C_{1}-C_{10}) significan un hidrocarburo
lineal o ramificado que tiene entre 1 y 10 átomos de carbono e
incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo, isobutilo,
tert-butilo, n-pentilo y
n-hexilo. El grupo alquilo puede estar también
sustituido (y de esta manera se puede denominar como "alquilo
sustituido") con uno o más de los sustituyentes relacionados a
continuación para fenilo.
Se entiende por "alcoxilo", "alcoxilo
inferior", o alcoxilo-(C_{1}-C_{10}) en la
presente invención los grupos alcoxilo de cadena lineal o
ramificada que tienen entre 1 y 10 átomos de carbono, tales como
metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo,
n-butoxilo, sec-butoxilo,
tert-butoxilo, pentoxilo, isopentoxilo,
neopentoxilo, hexoxilo, 2-hexoxilo,
3-hexoxilo, y 3-metilpentoxilo.
Se entiende por halógeno en la presente
invención flúor, bromo, cloro y yodo, y sus radicales
monovalentes.
El símbolo "-" significa un enlace.
R^{4} en la fórmula I puede ser fenilo o
fenilo sustituido, que es un grupo fenilo que soporta 1, 2, ó 3
sustituyentes seleccionados entre alquilo, alcoxilo, tio, alquiltio,
hidroxilo, halo, nitro, amino, alquilo, y dialquilamino, CN,
CF_{3}, alcanoílo tal como formilo y acetilo, y grupos arilo tales
como furilo, tienilo y piridilo. Los grupos fenilo sustituidos
típicos incluyen 2-clorofenilo,
3,4-dibromofenilo,
2-metil-3-nitrofenilo,
3,5-dimetoxifenilo,
2-fluoro-3-ciano-6-hidroxifenilo,
3-acetilfenilo, y
4-dimetilaminofenilo.
En la solicitud se usan las siguientes
abreviaturas.
- CHF
- Insuficiencia cardiaca congestiva
- NYHA
- Asociación del corazón de Nueva York
- CI
- Índice cardíaco
- PCWP
- Presión de enclavamiento o en cuña de los capilares pulmonares
- SBP
- Presión sanguínea sistólica
- AVP
- Arginina vasopresina
- ADH
- Hormona antidiurética
- \quad
- AVP y ADH son lo mismo
- PVR
- Resistencia vascular pulmonar
- SVR
- Resistencia vascular sistémica
- RAP
- Presión de la aurícula derecha
- PAs
- Presión sistólica de la arteria pulmonar
- PAd
- Presión diastólica de la arteria pulmonar
- DBP
- Presión sanguínea diastólica
- MAP
- Presión arterial mediana
- LV
- Ventrículo izquierdo
- CAD
- Enfermedad de la arteria coronaria
- LV-EF
- Fracción de expulsión del ventrículo izquierdo
- ACE
- Enzima convertidota de angiotensina
- V_{1}
- Una clase de receptores de arginina vasopresina
- V_{1A}
- Un receptor específico dentro de V1
- V_{1B}
- Un receptor específico dentro de V1
- V_{2}
- Una clase de receptores de arginina vasopresina
- RR
- Índice respiratorio
- A-a Gradient
- Gradiente de oxígeno alveolar-arterial
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparan los compuestos de Fórmula I de
acuerdo con los procedimientos conocidos en la técnica. Se pueden
obtener los materiales de partida y diversos intermedios de los
antagonistas de la vasopresina de Fórmula I a partir de fuentes
comerciales, prepararse a partir de compuestos orgánicos
comercialmente disponibles, o prepararse usando procedimientos
sintéticos bien conocidos.
Tal como se ha señalado anteriormente, todo lo
que se requiere para llevar a cabo esta invención es usar un
antagonista de la vasopresina de fórmula (I) para la preparación de
una composición farmacéutica para el tratamiento de un mamífero que
padece de hipertensión pulmonar y que necesita de tratamiento. Podrá
por tanto usarse el antagonista de la vasopresina para la
preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de
un paciente (por ejemplo, un ser humano o un animal tal como
caballos, vacas, perros y gatos) a una dosis que es efectiva para
tratar la hipertensión arterial. Dichas cantidades efectivas estarán
comprendidas entre 0,1 y 100 mg/kg, y normalmente entre 0,1 y 250
mg administrados una o dos veces al día.
La invención se ilustra de forma adicional
mediante los siguientes estudios.
Los estudios farmacológicos preclínicos han
demostrado el potente enlace de YM087 (conivaptan) con los
receptores de la arginina vasopresina (AVP), produciendo el
antagonismo de los efectos vascular y renal de AVP. YM087 tiene una
alta afinidad por los receptores V_{1A} y V_{2} con pKi (log
negativo de la constante de inhibición del enlace) de 8,20 para los
receptores V_{1A} humanos y de 8,95 para los receptores V_{2}
(expresados en células COS-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha proporcionado conivaptan (YM087) a
aproximadamente 250 sujetos sanos que participaron en un total de
15 estudios de Fase I (8 en Japón y 7 en Europa). Los sujetos que
tomaron la medicación oral recibieron bien una dosis única de YM087
(intervalo de la dosis de 0,2 a 120 mg) una vez al día (QD) o 30 ó
120 mg de YM087 administrados en forma de dosis dividida dos veces
al día (BID). Algunos sujetos recibieron YM087 en forma de una
inyección intravenosa única (IV) una vez al día con un intervalo de
dosis de 0,2 a 250 \mug/kg o hasta un máximo de 50 mg.
Se observó la inhibición de la agregación
plaquetaria inducida por AVP (evidencia de la actividad antagonista
de V_{1A}) en sujetos que recibieron YM087 a 20 mg/día por vía
oral o 2,5 mg por IV. Se observó la vasoconstricción dérmica
inducida por AVP entre los sujetos que recibieron 50 mg de YM087 por
IV.
Los sujetos normales han demostrado acción
acuarética (evidencia de antagonismo del receptor V_{2})
acompañada por una disminución en la osmolaridad de la orina a
partir de 15 mg por vía oral o a 50 \mug/kg por IV. A dosis
mayores los efectos acuaréticos fueron más pronunciados y a 120 mg
QD o 60 mg BID proporcionados por vía oral, o 50 mg proporcionados
por IV, se consideraron demasiado desagradables para ser tolerables.
YM087 a dosis IV de hasta 250 \mug/kg y 50 mg/día aumentó la
velocidad de producción de orina hasta las 3 y 6 horas después de la
dosificación, de manera respectiva.
Entre los aproximadamente 250 sujetos tratados,
no se identificaron riesgos importantes para la seguridad, y no se
informó de episodios adversos graves relacionados con el fármaco.
Los episodios adversos más frecuentes sin reparar en la asociación
del tratamiento fueron de sed ligera o moderada y pequeño dolor de
cabeza. Otros episodios adversos incluyeron, sofocos, sensación de
extremidades frías, afecciones abdominales, deposiciones anormales,
síncope, mareos, palpitaciones, e hipotensión postural. Tres sujetos
que recibieron YM087, y uno que recibió placebo, desarrollaron
leucopenia menor reversible. No se observaron en los parámetros
bioquímicos o hematológicos de laboratorio pautas relacionadas con
el fármaco. A dosis mayores, disminuyó la osmolaridad urinaria y
aumentó la osmolaridad del plasma con o sin aumento en el sodio en
plasma. Se consideraron relacionadas estas observaciones con el
antagonismo de los receptores V_{2} y no con un riesgo para la
seguridad. No se vieron afectados los signos vitales (presión
sanguínea y ritmo cardíaco) por el YM087.
Un objetivo de este estudio es determinar los
efectos dependientes de la dosis de tres dosis diferentes IV de
YM087 sobre los parámetros hemodinámicos con fracaso congestivo
grave de corazón (NHYA Clase III/IV). Es otro objetivo del estudio
determinar la seguridad de tres dosis diferentes IV de YM087 en
pacientes con fracaso congestivo grave de corazón (NHYA Clase
III/IV).
Es otro objetivo adicional del presente estudio
evaluar las relaciones de las dosis IV de YM087 y las
concentraciones en plasma en los cambios hemodinámicas.
Este ensayo es un estudio doble ciego,
controlado por placebo de la respuesta a la dosis intravenosa de
YM087 sobre la hemodinámica cardiopulmonar en pacientes con
insuficiencia cardiaca de Clase III/IV. Se proporciona en la Tabla
1 siguiente un esquema del programa del estudio. Los pacientes deben
recibir terapia de fondo de diuréticos, inhibidores ACE, y de
manera opcional digoxina y/o \beta-bloqueante. Los
pacientes se distribuyen según si están recibiendo tratamiento
concomitante con \beta-bloqueante. Los pacientes
deberán tomar su dosis diaria de medicaciones concomitantes para la
insuficiencia cardiaca en las 2 horas de la inserción del catéter.
No deben administrarse dosis adicionales de las medicaciones de
fondo para la insuficiencia cardiaca durante la fase de tratamiento
del estudio. Tras la inserción de un catéter de flotación por balón
en la arteria pulmonar, se obtuvieron medidas en serie sobre 8 a 18
horas de línea base y período de estabilización. Se administró a
los pacientes que cumplieron los criterios de eligibilidad de la
línea base (CI \leq 2,6 L/min/m^{2}; PCWP \geq 16 mm de Hg)
una vez asegurada la estabilidad del catéter una dosis IV (30
minutos de infusión) de YM087 o placebo y se monitorizaron durante
las 12 horas
posteriores.
posteriores.
Se midieron los parámetros hemodinámicos y los
signos vitales en la línea base durante las 2 horas antes de la
administración del fármaco y a los 30 minutos, 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 12
horas tras el comienzo de la infusión IV. Se colocó un catéter
uretral y se midió la salida de orina cada hora durante 2 horas
antes y hasta las 12 horas de administración del fármaco después
del estudio. Se limitó el consumo de fluido a 250 ml cada 2 horas
(excepto en el momento de la infusión IV) a partir del momento de la
inserción del catéter Swan-Ganz y a lo largo del
período de tratamiento. Se determinaron los niveles en plasma de
YM087 a 1, 3, y 8 horas después del tratamiento. Se midieron los
electrolitos en suero, el BUN, la creatinina, y la osmolalidad del
suero en la línea base y a las 4 y 12 horas después del tratamiento.
Se midieron los niveles en plasma de vasopresina y los clínicos de
laboratorio en la línea base y 12 horas después de la administración
del fármaco. Se aplicó una escala numérica de puntuación para
evaluar la disnea en la línea base y 12 horas después de la
administración del fármaco de estudio.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Esta fase permite al investigador evaluar
pacientes que pudieran ser adecuados para entrar en el período de
tratamiento y para evaluar los valores de la línea base respecto de
numerosos parámetros del estudio. Se firmó un consentimiento
informado. Se llevó a cabo un historial médico, un examen físico, y
la evaluación de la clase funcional de NYHA. Se midieron los
parámetros clínicos de laboratorio. Si no se había medido la
fracción de expulsión del ventrículo izquierdo
(LV-EF) durante los 3 meses anteriores, el paciente
se sometió a una venticulografía de contraste con radionucleidos, o
a una ecocardiografía bidimensional para medir
LV-EF.
Los pacientes permanecieron con dosis estables
de medicaciones de fondo para la insuficiencia cardiaca a lo largo
de la fase de línea base y de tratamiento. Los pacientes tomaron una
dosis de sus medicaciones concomitantes para la insuficiencia
cardiaca en las 2 horas de la inserción del catéter
Swan-Ganz. No se administraron dosis adicionales de
medicaciones de fondo durante la fase de tratamiento del estudio.
Tras la inserción de un catéter de flotación por balón en la
arteria pulmonar, se obtuvieron diversas medidas de parámetros
hemodinámicos sobre una línea base de 8 a 18 horas y período de
estabilización. Los pacientes que cumplen con los criterios de
eligibilidad de la línea base (CI \leq 2,6 L/min/m^{2}; PCWP
\geq 16 mm de Hg) en las lecturas sucesivas con al menos con una
separación de 30 minutos durante las 2 horas antes de la
administración del fármaco de estudio, entraron en la fase de
tratamiento. Se requirieron medidas adicionales de los parámetros
hemodinámicos durante un período más largo de línea base (\geq de
2 horas) para cumplir los criterios de reproducibilidad. Las dos
medidas sucesivas de PCWP y CO son \pm 10% y \pm 15%, de manera
respectiva, del promedio. Los pacientes ayunaron 6 horas antes de
las medidas de la línea base y mantuvieron el ayuno durante las
primeras 6 horas de las 12 horas de la fase de tratamiento.
Se extrajo sangre de los pacientes que eran
adecuados para el estudio para la evaluación de la línea base de
los niveles clínicos de laboratorio y de vasopresina en plasma. Se
colocó un catéter uretral y se obtuvieron las medidas de salida
urinaria cada hora durante \geq 2 horas antes de la administración
del fármaco de estudio y a partir de entonces durante la fase de
tratamiento. Se obtuvieron las medidas hemodinámicas al menos 30
minutos después de la inserción del catéter uretral. Se limitó el
consumo de fluido a 250 ml cada 2 horas (excepto en el momento de
la infusión IV) a partir del momento de la inserción del catéter
Swan-Ganz y a lo largo del período de tratamiento.
Se evaluaron los signos vitales al menos cada 4 horas. Se aplicó
una escala numérica de puntuación para evaluar la disnea comprendida
en el intervalo de 1 hora de la administración del fármaco de
estudio.
Se eligieron al azar los pacientes que
cumplieron con los criterios de eligibilidad en el intervalo de 1
hora para recibir la dosis IV de bolo doble ciego, administrada
durante 30 minutos, de placebo o 1 de 3 dosis de YM087 (10, 20, o
49 mg) en una relación 1:1:1:1. Los pacientes se abstienen de tomar
sus medicaciones concomitantes para la insuficiencia cardiaca
durante las 12 horas del período de tratamiento. Los pacientes se
distribuyen en función de si están recibiendo tratamiento
concomitante con \beta-bloqueante. Se midieron los
parámetros hemodinámicos (gasto cardíaco, presiones intrapulmonar y
sistémica) y los signos vitales a las 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, y 12
horas después del comienzo de la infusión IV. Se midieron los
niveles clínicos de laboratorio y de vasopresina en plasma 12 horas
después de la dosis. Se determinaron los niveles en plasma de YM087
a las 1, 3 y 8 horas después del tratamiento. Se midieron los
electrolitos en suero, el BUN, la creatinina y la osmolalidad del
suero a las 4 y 12 horas después del tratamiento. Se obtuvieron las
medidas de salida de la orina cada hora durante el total de 12
horas de la fase de tratamiento. Se aplicó una escala numérica de
puntuación para evaluar la disnea 12 horas después de la
administración de la medicación de estudio.
Los pacientes vuelven para una visita de
seguimiento en régimen ambulatorio al menos 24 a 48 horas después
de la administración de la medicación de estudio. Se siguen los
pacientes respecto a la evaluación clínica de los episodios
adversos. Se midieron los parámetros clínicos de laboratorio. Se
reajustaron las medicaciones de fondo para la insuficiencia
cardiaca, si fuera necesario para la seguridad/tolerancia del
paciente.
Todos los pacientes incorporados a este estudio
tienen insuficiencia cardiaca de la NYHA de Clase III/IV debido a
disfunción LV sistólica.
Se incorporaron un total de 140 pacientes (35
por grupo de tratamiento) en 20 centros de estudio. Se esperó que
cada emplazamiento incorporara de 6 a 8 pacientes. La incorporación
es competitiva y se detendrá cuando se complete el estudio
Los pacientes aceptables para la inclusión en el
estudio cumplen los siguientes criterios:
- 1.
- Varones o hembras de 18 a 80 años de edad; las hembras son postmenopáusicas, esterilizadas quirúrgicamente, o practican un procedimiento adecuado de control de la natalidad de tal manera que en la opinión del investigador, no llegarán a quedar embarazadas durante el estudio;
- 2.
- Insuficiencia cardiaca sintomática con discapacidad funcional de Clase III/IV según los criterios de la New York Heart Association;
- 3.
- Terapia actual para la insuficiencia cardiaca consistente en al menos 1 mes de duración de un inhibidor ACE, diurético con acción sobre el asa de Henle, y de manera opcional digoxina y/o \beta-bloqueante;
- 4.
- Índice cardíaco \leq 2,6 L/min/m^{2}, y presión de enclavamiento de los capilares pulmonares \geq de 16 mm de Hg en lecturas sucesivas al menos 30 minutos al menos con 30 minutos de separación antes de la administración del fármaco de estudio; y
- 5.
- Consentimiento informado firmado.
La presencia de cualquiera de las siguientes
condiciones excluye al paciente de ser elegible para el estudio:
- 1.
- Lactancia materna o embarazo;
- 2.
- Pacientes con presión sanguínea sistólica supina < de 95 mm de Hg o hipertensión incontrolada;
- 3.
- Los pacientes con más de 2+ edemas (por encima del codo);
- 4.
- Bradi- o taquiarritmias sintomáticas incontroladas (por ejemplo, detención del seno, bloqueo AV de segundo grado Mobitz tipo II o de tercer grado, fibrilación auricular o flúter, episodios frecuentes de taquicardia ventricular); son elegibles los pacientes con marcapasos de cámara doble y/o desfibriladores implantables, si el dispositivo se ha implantado > de 60 días antes de la selección;
- 5.
- Angina inestable de pecho y/o infarto agudo de miocardio en el intervalo comprendido dentro de 1 mes de la línea base;
- 6.
- Pacientes con COPD grave (FVC \leq 1,5 L; FEV1 \leq 1,0 L) o hipertensión pulmonar primaria;
- 7.
- Pacientes con enfermedad valvular primaria significativa sin corregir o enfermedad cardíaca congénita sin corregir, por ejemplo, estenosis aórtica (AVA < 0,8 cm^{2}), estenosis mitral (MVA < 1,2 cm^{2}/m^{2}), insuficiencia valvular severa que requiere sustitución de la válvula;
- 8.
- Pacientes con cardiomiopatía obstructiva;
- 9.
- Pacientes con miocarditis activa, pericarditis constrictiva, hipotiroidismo o hipertiroidismo sin tratar, insuficiencia adrenal, vasculitis activa debida a enfermedad vascular del colágeno u otras causas metabólicas o nutricionales corregibles para la insuficiencia cardiaca;
- 10.
- Elevaciones de la alanina aminotransferasa (ALT) y de la aspartato aminotransferasa (AST) > de 3 veces del límite superior del intervalo de referencia normal (ULN) y7o la bilirrubina \geq de 2 mg/dL;
- 11.
- Pacientes con deficiencia renal significativa, creatinina en suero > 2,5 mg/dL o aclaramiento de creatinina < de 30 mL/min;
- 12.
- Enfermedades hematológicas graves (por ejemplo, anemia severa, Hgb < 10 g/dL; leucopenia; células blancas de la sangre [WBC] < 4000/gL);
- 13.
- Cáncer activo en el intervalo comprendido dentro de los 5 años de la selección para este estudio (se excluye el cáncer de piel localizado o el cáncer de próstata localizado);
- 14.
- Pacientes en dosis continuas y/o diarias de fármacos inotrópicos IV (por ejemplo, dobutamina, dopamina, milrinona, amrinona, etc) o vasodilatadores parenterales (por ejemplo, nitroprúsido; nitroglicerina en el intervalo comprendido dentro de los 7 días de la selección;
- 15.
- Evidencia clínica de toxicidad a la digitalina;
- 16.
- Uso de fármacos actualmente prohibidos o alcoholismo;
- 17.
- Cualquier enfermedad concurrente que, en la opinión del investigador, pueda interferir con el tratamiento, evaluación de la seguridad, y/o la eficacia;
- 18.
- Participación en otro ensayo clínico de un fármaco en investigación (que incluye placebo) en el intervalo comprendido dentro de los 30 días de la selección para la entrada en el presente estudio; o
- 19.
- La incapacidad de entender y firmar el Consentimiento Informado para participar en este estudio.
Para minimizar los factores de confusión y el
sesgo en la interpretación de los resultados relacionados con los
cambios cardíacos potenciales no asociados con la progresión natural
del CHF, se mantienen estables a lo largo de la fase de tratamiento
del estudio las medicaciones concurrentes para la insuficiencia
cardiaca. Se llevan a cabo cambios en las medicaciones concurrentes
cuando son evidentes los aspectos de seguridad del paciente.
Se desaconseja el uso de agentes
antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDS) debido a sus efectos
inhibidores sobre la función renal.
Las medicaciones permitidas incluyen aquellas
usadas para tratar la enfermedad de la arteria coronaria (CAD), la
hipertensión, la diabetes, la hiperlipidemia, y el CHF. Las
medicaciones para la insuficiencia cardiaca pueden incluir
inhibidores ACE, diuréticos, digoxina,
\beta-bloqueantes, y oxígeno intermitente. No se
permiten otros vasodilatadores parenterales (por ejemplo,
nitroprúsido, nitroglicerina) ni la iniciación de agentes
inotrópicos. Es permisible una dosis baja crónica de amiodarona
(< de 300 mg QD) pero no de sotalol, dofetilida u otros agentes
antiarrítmicos de Clase III. Están prohibidos los bloqueantes del
canal de calcio con efectos inotrópicos negativos (por ejemplo,
verapamil, diltiazem).
Los pacientes incorporados a este estudio no
pueden participar en ningún otro protocolo en curso que estudie los
efectos de las medicaciones de investigación.
Los pacientes ayunan al menos 6 horas antes de
las medidas hemodinámicas de la línea base y deben permanecer en
ayunas durante de las primeras 6 horas de las 12 horas de la fase de
tratamiento. Se limita el consumo de fluido a 250 mL cada 2 horas
(excepto en el momento de la infusión IV de la medicación de
estudio) desde el momento de la inserción del catéter
Swan-Ganz y a lo largo del período de
tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Se compara con el placebo el cambio puntual en
el PCWP a partir de la medida de la línea base a entre 3 y 6 horas
después del comienzo de la infusión de la medicación de estudio. Se
definen otras características del perfil de respuesta (área bajo la
PCWP/curva del tiempo) en la sección de análisis estadístico del
protocolo.
- \bullet
-
\vtcortauna
- 1.
- El índice cardíaco (CT);
- 2.
- Resistencia vascular pulmonar (PVR);
- 3.
- Resistencia vascular sistémica (SVR).
- \bullet
- Se definen otras características del perfil de respuesta (CI, PVR, SVR) en la sección de análisis estadístico del protocolo (área bajo la curva).
- \bullet
- Cambios en la salida de orina durante el tiempo en comparación con la línea base.
- \bullet
- Se van a llevar a cabo estadísticas descriptivas para RA, PAs, PAd, BP y HR.
- \bullet
- Variación en la línea base en la escala numérica de puntuación para evaluar la disnea en las 12 horas después de la administración de la medicación de estudio.
Se midieron las concentraciones en plasma de
YM087 a las 1, 3, y 8 horas después del comienzo de la infusión IV
de la medicación de estudio usando un procedimiento LC/MS/MS
validado. Se determinaron la sensibilidad, especificidad,
linealidad, y reproducibilidad de los ensayos antes del análisis de
las muestras. Se evaluaron las relaciones entre los parámetros de
la eficacia primaria y las concentraciones en plasma de YM087 que
incluyen la variabilidad interindividual, usando procedimientos
farmacoestadísticos apropiados.
Se midieron los niveles de vasopresina en plasma
en la línea base y 12 horas después del comienzo de la infusión IV
de la medicación de estudio.
Se proporcionó la medicación de estudio en el
emplazamiento del estudio como en forma de ampollas de 5 mL de
etiqueta abierta, sin asignar de manera específica al paciente o
visita. Cada ampolla contendrá 5 mg/mL de YM087. Se preparó la
medicación por una persona no ciega. Son ciegos el investigador y el
coordinador del estudio. Se almacenaron las ampollas de YM087 (25
mg/5 mL) en cajas protegidas de la luz a temperatura ambiente
(15ºC-30ºC). Se suministró un número adecuado de
ampollas a cada emplazamiento hasta completar el estudio. Con el
envío inicial de la medicación de estudio se proporcionó un conjunto
detallado de instrucciones de preparación de la medicación de
estudio, dispensación y administración.
Se añadió una inyección estéril de YM087 a una
bolsa de 50 mL que contenía D5W. La Tabla 2-1
especifica la cantidad de YM087 de la inyección para diluir en D5W
con el fin de conseguir la dosis deseada. Se administraron los
contenidos de la bolsa a los pacientes mediante un sistema de
infusión por bomba (por ejemplo, IMED^{TM}, IVAC^{TM}) durante
30 minutos.
Para este estudio se consideró un total de 140
pacientes con 35 pacientes en cada uno de los 4 grupos de
tratamiento (placebo, 10, 20, y 40 mg). Se determinó la potencia
para detectar una diferencia de 3 mm de Hg en el variación pico de
la PCWP desde la línea base en el intervalo comprendido dentro de
las 3 a las 6 horas después de la administración del tratamiento,
entre el placebo y cualquiera de los 3 tratamientos activos, usando
la fórmula para la potencia del test de la t (Lachin J. M.,
Controlled Clinical Trials 1981; 2:93-113).
Se llevó a cabo con placebo el ajuste para múltiples comparaciones
usando la hipótesis de Dunnett (Dunnett C. W., Biometrics
1964; 20:482-91). Suponiendo una tasa de abandono
del 15%, un índice de error global bilateral de 0,05, y una
desviación estándar de 3 mm de Hg para el variación pico de la PCWP,
la potencia para detectar una diferencia de 3 mm de Hg entre el
placebo y cualquiera de los grupos de YM087 es del 93,6%. Sin
embargo, si se supone una desviación estándar de 4 mm de Hg, la
potencia llega a ser del 71,1%.
Se evalúan usualmente los datos hemodinámicos en
los ensayos clínicos de la insuficiencia cardiaca congestiva
evaluando las diferencias en el cambio entre la línea base y la
respuesta pico entre los grupos de tratamiento. De manera general,
se define la respuesta pico como un promedio de las medidas tomadas
en horas preespecificadas (por ejemplo, en las 2, 3 y 4 horas)
(Katz S. D. y col., American Heart Journal
1992;123(1):95-103).
Para este estudio, se evaluaron los parámetros
hemodinámicos de eficacia de PCWP, CI, SVR, y PVR en términos de su
perfil de respuesta. Se evalúa el perfil de respuesta en términos de
variación pico, y del área bajo la curva (AUC) delimitada por el
variación del parámetro entre la línea base y los tiempos de medida.
Se define la variación pico como la variación máxima en la línea
base, en el intervalo comprendido dentro de las 3 a 6 horas después
de la administración del tratamiento, en el parámetro hemodinámico
de interés. El valor de la línea base se considera como la última
medida aceptable tomada antes de la administración del tratamiento.
Se determina el AUC usando la "regla trapezoidal lineal" que
delimita las áreas de cada trapezoide mediante: dos puntos sobre el
gráfico de variación en la línea base frente al tiempo,
perpendiculares desde los puntos hasta el eje X, y se suman los
valores del eje X para obtener la AUC. Si desaparecen las medidas en
algunos momentos, se calcula el AUC usando las otras observaciones
disponibles. Se evaluó la respuesta a la dosis sobre los grupos de
tratamiento para las medidas seleccionadas.
El parámetro de eficacia primaria para este
estudio es el variación pico de la línea base en la PCWP. Los
parámetros secundarios son el variación pico de la línea base en CI,
SVR, y PVR. Se caracterizaron también los cambios en las presiones
RA y PA. De manera adicional, se caracterizaron los cambios en la
salida de la orina.
Se usó un análisis del modelo de la covarianza
(ANCOVA) como análisis primario para comparar cada una de las dosis
de YM087 con placebo en términos de la variación pico en la PCWP
(tal como se ha definido anteriormente). El modelo incluirá los
efectos debidos al tratamiento, el centro, un indicador variable
para la presencia o ausencia de terapia
\beta-bloqueante, y posiblemente, el valor de la
línea base como una covariante. Se investigaron el tratamiento por
el centro y el tratamiento por las interacciones de la línea base.
Se consideran para este análisis todos los pacientes elegidos
aleatorizados que tienen una medida de la línea base y al menos una
medida de seguimiento. Si existe únicamente una observación en el
intervalo comprendido dentro de las 3 a 6 horas, se calcula
entonces la variación pico usando esta observación y la línea base.
Si no existen medidas en la ventana de 3 a 6 horas, se prolonga la
última medida antes de la hora 3 y se usa para calcular el pico.
Se llevó a cabo un análisis secundario de la AUC
para apoyar el análisis primario. Para el área bajo el variación en
PCWP entre la línea base y la curva del tiempo se llevó a cabo el
análisis usando ANCOVA de manera similar a la descrita para el
análisis primario. El modelo incluirá los efectos debidos al
tratamiento, el centro, un indicador variable para la presencia o
ausencia de terapia \beta-bloqueante, y
posiblemente el valor de la línea base como una covariante. Se
investigaron el tratamiento por el centro y el tratamiento por las
interacciones de la línea base. Se consideraron para este análisis
todos los pacientes aleatorizados que tienen una línea base y al
menos una medida de seguimiento.
Con el fin de reivindicar en positivo, los
resultados del análisis primario para la variación pico en la PCWP
deberán ser significativos en el nivel \alpha correspondiente a
0,049 usando la hipótesis de Dunnett, o los resultados del análisis
secundario de la AUC en el nivel 0,001. Se llevó a cabo también un
análisis de apoyo de la tendencia secundaria para la respuesta a la
dosis. También, se llevaron a cabo medidas repetidas de ANCOVA para
las medidas seleccionadas del perfil de respuesta.
Se llevaron a cabo los análisis primarios para
los parámetros de eficacia secundaria de CI, SVR, y PVR usando
ANCOVA tal como se ha descrito para el parámetro de eficacia
primaria, para comparar los grupos de tratamiento con el placebo en
términos de su variación pico a partir de la línea base (tal como se
ha definido anteriormente). Se consideraron los pacientes para este
análisis de acuerdo con los criterios descritos para el parámetro
primario. Se ajustaron los niveles de significación para múltiples
comparaciones con placebo usando el procedimiento de Dunnett.
Se consideraron como de apoyo el análisis de la
AUC y el análisis de tendencia, y se llevaron a cabo de la misma
manera tal como se ha descrito para el parámetro primario. Se
llevaron a cabo medidas repetidas de ANCOVA para las medidas
seleccionadas del perfil de respuesta. Se consideraron todos los
pacientes aleatorizados con una línea base y al menos una medida de
seguimiento.
Se resumió el parámetro secundario de la salida
de orina en la línea base, y cada tiempo de recogida. De manera
adicional, se usó una escala numérica de puntuación para evaluar la
disnea. Se resumió el cambio correspondiente de la línea base para
estos parámetros. Los resúmenes descriptivos incluyen el promedio,
el error estándar, la mediana, el mínimo, y el máximo. Se
resumieron también otros parámetros hemodinámicos medidos de manera
concurrente (es decir, RA, PAs, PAd, esfigmomanómetro SBP,
esfigmomanómetro DBP, MAP calculada, y HR).
Los resultados del estudio muestran que el uso
de un antagonista de la vasopresina de fórmula (I) es efectivo en
la reducción de las presiones pulmonares en pacientes con
hipertensión pulmonar.
Se obtuvieron las evaluaciones hemodinámicas en
la línea base a las 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, y 12 horas después de la
administración de la medicación de estudio. Los datos que se
muestran en las Figs 1-4 y 9 establecen que un
antagonista de la vasopresina de fórmula (I) reduce la presión
auricular derecha (Fig 1) y la presión sistólica de la arteria
pulmonar (Fig 2). A la dosis de 40 mg, el conivaptan redujo la RAP
tanto como 3 mm de Hg (Fig 1), y redujo la PAs tanto como 4 mm de
Hg (Fig 2). Se compararon con el placebo los datos de las
crepitaciones inspiratorias después de la dosis IV de 10, 20, 40 mg
de conivaptan. Los datos que se muestran en la Fig 9 demuestran que
muy pocos pacientes con conivaptan empeoraron las crepitaciones
inspiratorias en comparación con el placebo. No existe efecto sobre
la hemodinámica sistémica. No existe efecto sobre la presión
arterial promedio (Fig 3) y no hay efecto sobre la presión sanguínea
sistólica (Fig 4). Estos resultados son sorprendentes en que el
antagonista de la vasopresina es selectivo en la reducción de las
presiones del lado derecho sin afectar la hemodinámica sistémica.
La selectividad inesperada de un antagonista de la vasopresina de
fórmula (I) sobre la circulación pulmonar podría conferir beneficios
a los pacientes con hipertensión pulmonar de causa primaria o
secundaria.
Se ha proporcionado conivaptan (YM087) a
aproximadamente 250 sujetos sanos que participaron en un total de
15 estudios de Fase 1 (8 en Japón y 7 en Europa). Los sujetos que
tomaron medicación oral recibieron bien una dosis única de YM087
(intervalo de dosis de 0,2 a 120 mg) una vez al día (QD) o 30 o 120
mg de YM087 administrados en forma de una dosis dividida dos veces
al día (BID). Los sujetos recibieron YM087 en forma de una IV única
una vez al día con un intervalo de dosis de 0,2 a 250 \mug/kg o
hasta un máximo de 50 mg.
Se observó la inhibición de la agregación
plaquetaria inducida por AVP (evidencia de la actividad antagonista
de V^{1A}) en sujetos que recibieron YM087 a 20 mg/día por vía
oral o 2,5 mg por IV. Se observó la inhibición total de la
vasoconstricción dérmica inducida por AVP en sujetos que recibieron
50 mg por IV. Los sujetos normales han demostrado acción acuarética
(evidencia de antagonismo del receptor V_{2}) acompañada por una
disminución en la osmolaridad de la orina que comienza a 15 mg por
vía oral o 50 \mug/kg por IV. A dosis mayores, fueron más
pronunciados los efectos acuaréticos y a 120 mg QD o 60 mg BID
proporcionados por vía oral o 50 mg proporcionados por IV se
consideraron demasiado incómodos para ser tolerables en sujetos
normales. YM087 a dosis IV de hasta 250 \mug/kg y 50 mg/día
aumentó la velocidad de producción de orina hasta 3 y 6 horas
después de la dosificación, de manera respectiva.
Entre los aproximadamente 250 sujetos tratados,
no se identificaron riesgos principales de seguridad; un paciente
con insuficiencia cardiaca severo sostuvo un ataque de epilepsia que
estuvo posiblemente relacionado con YM087 a 40 mg BID. Los
episodios adversos más frecuentes sin tener en cuenta la asociación
del tratamiento fueron sed ligera o moderada y ligero dolor de
cabeza. Otros episodios adversos incidentales incluyeron sofocos,
sensación de extremidades frías, afecciones abdominales,
deposiciones anormales, síncope, mareos, palpitaciones, e
hipotensión postural. Tres sujetos que recibieron YM087 y uno que
recibió placebo desarrollaron una disminución reversible menor en
los conteos de células blancas de la sangre. No se observaron
tendencias relacionadas con el fármaco en los parámetros de
laboratorio bioquímicos o hematológicos. A dosis mayores disminuyó
la osmolaridad urinaria y aumentó la osmolaridad en plasma con o
sin aumento de sodio en plasma. Se consideró que estas
observaciones estaban relacionadas con el antagonismo de los
receptores V_{2} y no con un riesgo para la seguridad. No se
vieron afectados los signos vitales (presión sanguínea y ritmo
cardíaco) por YM087.
Un objetivo de este estudio es explorar la
efectividad de YM087 sobre el relieve de síntomas de la congestión
pulmonar en pacientes con insuficiencia cardiaca descompensado
agudo; y es otro objetivo de este estudio explorar la seguridad de
YM087 en pacientes con insuficiencia cardiaca descompensado
agudo.
Este ensayo es un estudio exploratorio doble
ciego, controlado por placebo sobre la seguridad y eficacia de 20
mg de YM087 administrados dos veces (con 8 horas de separación)
durante un período de 24 horas así como una infusión intravenosa de
30 minutos frente a placebo. Se proporciona en la Tabla
1-2 siguiente un esquema del programa de estudio.
El ensayo explora el efecto sobre el alivio de la congestión
pulmonar en pacientes con un historial de insuficiencia cardiaca
NYHA Clase II-IV hospitalizados en una unidad
monitorizada por insuficiencia cardiaca descompensado agudo. Los
pacientes pueden estar con terapia de fondo de manera opcional con
inhibidores ACE, diuréticos, digoxina, y
\beta-bloqueantes en tanto en cuanto estas
medicaciones (a excepción de los diuréticos) se iniciaran antes de
la admisión. A la llegada al hospital, se evaluó al paciente
respecto de los criterios de admisión. Si se cumplían los criterios,
se obtuvo el consentimiento y se admitió al paciente. Se excluyeron
los pacientes que necesitaban tratamiento con un agente inotrópico
parenteral (por ejemplo, milrinona; dobutamina) o que estaban
intubados. Se midió la tasa respiratoria. Se midieron los parámetros
clínicos de laboratorio si no se habían evaluado en el intervalo
comprendido dentro de las 2 horas de la selección. Tras el
consentimiento, se evaluó el riesgo clínico del paciente mediante
los signos vitales, la Puntuación de la insuficiencia cardiaca
Agudo, la Escala de la Evaluación Clínica del Coordinador del
Estudio/Médico para los estados respiratorio y global del paciente
y la Escala Analógica Visual del Paciente para los estados
respiratorio y global. Se administró a los pacientes oxígeno al 100%
durante 5 a 10 minutos y a continuación se determinaron los gases
en sangre para evaluar el gradiente A-a. Se midió la
línea base de la tasa respiratoria 5 minutos antes de la
administración de la medicación de estudio (debe ser \geq 24 para
cumplir los criterios de inclusión). Se aleatorizó al paciente para
el tratamiento con 20 mg de YM087 o placebo administrados durante
30 minutos de infusión IV en 2 ocasiones con una separación de 8
horas. Todos los pacientes recibieron asistencia normal con
carácter discrecional del investigador, que incluía, diuréticos con
acción sobre el asa de Henle IV, oxígeno, morfina, y
vasodilatadores IV. Se administró a todos los pacientes 20 mg de
furosemida IV como dosis inicial. No se administraron dosis
adicionales de diuréticos durante al menos 2 horas después de la
administración de la primera dosis de la medicación de estudio; se
ajustó posteriormente la dosis a las necesidades en función del
estado clínico del paciente con carácter discrecional por parte del
investigador. Se evaluaron los signos vitales y la tasa
respiratoria cada hora tras el comienzo de la primera infusión de la
medicación de estudio, durante 6 horas, y a continuación cada 2
horas durante 24 horas. Se evaluó el estado clínico del paciente en
las 1, 3, 6, 8, 12, 18 y 24 horas después del comienzo de la primera
infusión IV de la medicación de estudio. Se evaluó el gradiente
A-a en la 3 y 12 horas después del comienzo de la
infusión IV de la dosis inicial de la medicación de estudio. Se
evaluaron los parámetros clínicos de laboratorio después del
comienzo de la primera infusión de la medicación de estudio. Se
midieron los electrolitos en suero, el BUN y la Creatinina en las
4, 8, 12, 18 y 24 horas después del comienzo de la primera infusión
de la medicación de estudio. Se obtuvieron las muestras para la
evaluación farmacocinética de los niveles de YM087 en las 4, 8, 12,
18 y 24 horas después del comienzo de la infusión IV de la primera
dosis de la medicación de estudio.
Se evaluó al paciente a su llegada al hospital
respecto de los criterios de admisión (véase Tabla
1-2). Si se cumplían los criterios, se obtuvo el
consentimiento y se incorporó al paciente. En la fase de selección,
se llevó a cabo un historial médico y un examen físico. Se
excluyeron los pacientes que necesitaban tratamiento con un agente
inotrópico parenteral o que estaban intubados. Los pacientes no
deberán haber recibido un diurético dentro del intervalo
comprendido dentro de las 2 horas antes de la administración de la
medicación de estudio. Se excluyeron los pacientes iniciados en
diuréticos de larga duración (es decir, metolazona) \leq de las
24 horas de la selección. Se midió la tasa respiratoria. Se
evaluaron los signos vitales. Se midieron también los parámetros
clínicos de laboratorio (electrolitos, función renal y hepática,
parámetros hematológicos) si no se evaluaron en el período
comprendido dentro de las 2 horas de la selección.
Se usó la fase de la línea base para establecer
los valores de la línea base para numerosos parámetros de estudio.
Una vez incorporado, se evaluó el riesgo clínico del paciente
mediante los signos vitales, la Puntuación de la insuficiencia
cardiaca Agudo, la Escala de Evaluación Cínica del Coordinador del
Estudio/Médico para los estado respiratorio y global del paciente,
y la Escala Analógica Visual del Paciente para los estados
respiratorio y global. Se administró a los pacientes oxígeno al 100%
durante 5 a 10 minutos, y se midieron los gases en sangre para la
evaluación de un gradiente A-a. Se midió la tasa
respiratoria de la línea base 5 minutos antes de la administración
de la medicación de estudio (RR debe ser \geq 24 para cumplir los
criterios de inclusión). Se midió la tasa respiratoria al menos 5
minutos después de que el paciente hubiera recibido el oxígeno
prescrito.
Se aleatorizaron los pacientes que cumplieron
los criterios de eligibilidad para el tratamiento con 20 mg de
YM087 administrados durante 30 minutos de infusión IV en 2
ocasiones, con 8 horas de separación, o placebo. Todos los
pacientes recibieron asistencia normal con carácter discrecional del
investigador, que incluía, diuréticos con acción sobre el asa de
Henle IV, oxígeno, morfina, y vasodilatadores IV. Se administró a
todos los pacientes 20 mg de furosemida IV como dosis inicial. No
se administraron dosis adicionales de diuréticos durante al menos 2
horas después de la administración de la primera dosis de la
medicación de estudio; se ajustó posteriormente la dosis a las
necesidades en función del estado clínico del paciente con carácter
discrecional por parte del investigador. Se evaluaron los signos
vitales y la tasa respiratoria cada hora después de la primera
dosis de la medicación de estudio durante 6 horas y a continuación
cada 2 horas durante 24 horas. Se evaluó el estado clínico del
paciente en las 1, 3, 6, 8, 12, 18, y 24 horas después del comienzo
de la infusión IV de la medicación de estudio. Se evaluó el
gradiente A-a a las 3 y 12 horas después del
comienzo de la infusión IV de la dosis inicial de la medicación de
estudio. Se evaluaron los parámetros clínicos de laboratorio 8 y 24
horas después del comienzo de la primera dosis de la medicación de
estudio. Se midieron los electrolitos en suero, el BUN, y la
creatinina 4, 8, 12, 18, y 24 horas después de la administración de
la primera dosis de la medicación de estudio. Se obtuvieron las
muestras para la evaluación farmacocinética de los niveles de YM087
en las 4, 8, 12, 18, y 24 horas después del comienzo de la infusión
IV de la primera dosis de la medicación de estudio.
Los pacientes siguieron el resto de la fase
hospitalaria hasta 30 días después del tratamiento. Se evaluaron el
estado clínico y los signos vitales del paciente dos veces al día
durante 48 horas después del tratamiento. Se midieron los
parámetros clínicos de laboratorio diariamente durante 48 horas y a
los 7 días o el día de la salida (puede ser más pronto). Se llevará
a cabo el seguimiento de los pacientes para la evaluación clínica
de los episodios adversos. Deberá registrarse la duración de la
estancia en el hospital en una unidad monitorizada.
Todos los pacientes incorporados en este estudio
tienen un historial de insuficiencia cardiaca sintomática (NYHA
Clase II-IV) y se admitieron para el tratamiento de
la descompensación aguda debida a congestión pulmonar.
Se incorporaron un total de 30 pacientes (15 por
grupo de tratamiento). Se esperó que cada emplazamiento incorporara
de 6 a 12 pacientes. La admisión es competitiva y se detendrá cuando
se complete el estudio.
Los pacientes aceptables para la inclusión en el
estudio cumplen los siguientes criterios:
- 1.
- Consentimiento informado firmado;
- 2.
- Varones o hembras de 18 a 85 años de edad; las hembras deben ser postmenopáusicas, esterilizadas quirúrgicamente, o que practican un procedimiento adecuado de control de la natalidad de tal manera que en la opinión del investigador, no llegarán a quedar embarazadas durante el estudio;
- 3.
- Insuficiencia cardiaca sintomática con un historial de desequilibrio funcional de Clase II-IV por los criterios de la New York Heart Association (Apéndice G) admitidos para la descompensación aguda debida a congestión pulmonar;
- 4.
- Terapia actual para la insuficiencia cardiaca constituida de manera opcional por un inhibidor ACE, un diurético, digoxina y un \beta-bloqueante; la terapia de fondo con inhibidor ACE, digoxina y \beta-bloqueante debe haber sido iniciada antes de la admisión;
- 5.
- Taquipnea (RR \geq 24/min) en la línea base (5 minutos antes de la administración de la medicación de estudio)-no ventilada mecánicamente;
- 6.
- Los pacientes deben estar alertas;
- 7.
- La dosis más reciente de diurético deberá ser \geq de 2 horas antes de la administración de la medicación de estudio; y
- 8.
- Los pacientes deben tener evidencia de las crepitaciones inspiratorias (estertores) y/o los derrames pleurales en el examen físico
La presencia de cualquiera de las siguientes
condiciones excluye al paciente de ser elegible para el estudio;
- 1.
- Lactancia materna o embarazo;
- 2.
- Pacientes con presión sanguínea sistólica supina < 90 mm de Hg o hipertensión incontrolada
- 3.
- Pacientes intubado y/o que necesitan ventilación mecánica inmediata;
- 4.
- Bradiarritmias sintomáticas incontroladas (por ejemplo, detención del seno; bloqueo AV Mobitz tipo II de segundo grado o bloqueo AV de tercer grado); fibrilación auricular o flúter (velocidad ventricular > 130/min); episodios frecuentes de taquicardia ventricular;
- 5.
- Angina de pecho inestable y/o infarto agudo de miocardio en el intervalo comprendido dentro de las 48 horas de la selección;
- 6.
- Pacientes con evidencia clínica de COPD severa conocida;
- 7.
- Pacientes con enfermedad valvular primaria sin corregir significativa o enfermedad cardíaca congénita sin corregir; por ejemplo, estenosis aórtica (AVA < 0,8 cm^{2}), estenosis mitral (MVA < 1,2 cm^{2}/m^{2}), insuficiencia valvular severa que requiere sustitución de la válvula;
- 8.
- pacientes con cardiomiopatía obstructiva;
- 9.
- Pacientes con miocarditis activa, pericarditis constrictiva, hipotiroidismo o hipertiroidismo sin tratar, insuficiencia adrenal, vasculitis activa debida a enfermedad vascular del colágeno, u otras causas nutricionales o metabólicas corregibles para la insuficiencia cardiaca:
- 10.
- elevaciones de la alanito aminotransferasa (ALT) o la aspartato aminotransferasa (AST) > de 3 veces el límite superior del intervalo de referencia normal (ULN) y o bilirrubina \geq 2 mg/dL;
- 11.
- Pacientes con desequilibrio renal significativo; creatinina en suero > 2,5 mg/dL o aclaramiento de la creatinina < de 30 mL/min;
- 12.
- Enfermedades hematológicas graves (por ejemplo, anemia severa, Hgb < 10 g/dL; leucopenia, células blancas de la sangre [WBC] < 4000/\muL);
- 13.
- Etapa terminal conocida o cáncer metastático;
- 14.
- pacientes que requieren tratamiento con un agente inotrópico IV (dobutamina, milrinona, amrinona, etc);
- 15.
- Pacientes que se han iniciado en diuréticos de larga actuación (es decir, metolazona) en el intervalo comprendido dentro de las 24 horas de la selección;
- 16.
- Evidencia clínica de toxicidad digital;
- 17.
- Uso actual de fármacos prohibidos o alcoholismo;
- 18.
- Cualquier enfermedad concurrente que, en opinión del investigador, pueda interferir con el tratamiento, evaluación de la seguridad, y/o eficacia;
- 19.
- Participación en otro ensayo clínico de un fármaco de investigación (que incluye placebo) en el intervalo comprendido dentro de los 30 días de la selección para entrar en el presente estudio; o
- 20.
- Incapacidad para comprender y firmar el Consentimiento Informado para participar en este estudio.
Para minimizar los factores de confusión y el
sesgo en la interpretación de los resultados relacionados con los
cambios cardíacos potenciales no asociados con la progresión natural
del CHF, deben mantenerse estables a lo largo de la fase de
tratamiento del estudio las medicaciones concurrentes para la
insuficiencia cardiaca, a excepción de los diuréticos (por ejemplo,
inhibidores ACE, digoxina, y \beta-bloqueantes).
Se realizan cambios en las medicaciones concurrentes cuando son
evidentes los aspectos de seguridad del paciente.
Se desanima el uso de agentes antiinflamatorios
no esteroideos (NSAIDS) debido a sus efectos inhibidores sobre la
función renal.
Las medicaciones permitidas incluyen aquellas
usadas para tratar la enfermedad de la arteria coronaria (CAD), la
hipertensión, la diabetes, la hiperlipidemia, y el CHF. Las
medicaciones para la insuficiencia cardiaca pueden incluir
inhibidores ACE, diuréticos, digoxina,
\beta-bloqueantes, y oxígeno intermitente. No se
permiten otros vasodilatadores parenterales (por ejemplo,
nitroprúsido, nitroglicerina) ni la iniciación de agentes
inotrópicos. Es permisible una dosis baja crónica de amiodarona
(< de 300 mg QD) pero no de sotalol, dofetilida u otros agentes
antiarrítmicos de Clase III. No se permite la ciclosporina.
Los pacientes en warfarina deberán tener
monitorizado el tiempo de protrombina. Deberán monitorizarse los
niveles digoxina en suero en los pacientes tratados con
digoxina.
Los pacientes incorporados a este estudio no
pueden estar participando en ningún otro ensayo clínico de
medicaciones o dispositivos en investigación.
- 1.
- Tiempo hasta una tasa respiratoria normal (\leq 18) en comparación con el placebo.
- 2.
- Variación en la línea base en el gradiente A-a en comparación con el placebo.
- 3.
- Variación en la línea base en la Escala Analógica Visual del Paciente para los estados respiratorio y global en comparación con el placebo.
- 4.
- Variación en la línea base en la Escala de Evaluación Clínica del Coordinador del Estudio/Médico para los estados respiratorio y global en comparación con el placebo.
- 5.
- Variación en la línea base en la Puntuación por Insuficiencia cardiaca Agudo en comparación con el placebo.
- 6.
- Duración de la estancia en una unidad monitorizada en comparación con el placebo.
- 7.
- Necesidad de tratamiento con un agente inotrópico en comparación con el placebo.
- 8.
- Necesidad de ventilación mecánica en comparación con el placebo.
- 9.
- Cantidad adicional requerida de diurético con acción sobre el asa de Henle (aparte de los 20 mg iniciales de furosemida IV) en comparación con el placebo.
Se midieron las concentraciones en plasma de
YM087 a las 4, 8, 12, 18, y 24 horas después del comienzo de la
infusión IV de la primera dosis de la medicación de estudio. Se
determinaron los ensayos de sensibilidad, especificidad,
linealidad, y reproducibilidad antes del análisis de las
muestras.
Se proporcionaron las medicaciones de estudio en
el emplazamiento del estudio en forma de ampollas de 5 mL de
etiqueta abierta sin asignar de manera específica al paciente o
visita. Cada ampolla contenía 5 mg/mL de YM087. Se preparó la
medicación por una persona no ciega.
Se añadieron inyecciones estériles de YM087 a
una bolsa de 50 mL que contenía D5W. La Tabla 2-2
especifica la cantidad de YM087 por inyección para diluir en D5W
con el fin de conseguir la dosis deseada. Se administraron los
contenidos de la bolsa a los pacientes mediante un sistema de
infusión por bomba (por ejemplo, IMED^{TM}, IVAC^{TM}) durante
30 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Este es un estudio piloto exploratorio. El
número de pacientes no está basado en consideraciones de potencia,
pero se piensa que es adecuado para proporcionar información
preliminar acerca de la eficiencia, seguridad y tolerancia.
Los parámetros de eficacia del variación en la
línea base se resumirán en la línea base y en cada tiempo de
recogida. Se resumirá también el cambio correspondiente de la línea
base en cada tiempo. La estadística descriptiva incluirá el
promedio, el error estándar, la mediana, el mínimo y el máximo. Se
investigará según sea apropiado, la correlación de las escalas de
evaluación con otros parámetros
Se proporcionarán las curvas de
Kaplan-Meier para resumir el tiempo de una tasa
respiratoria normal. Se proporcionará la estadística descriptiva
(promedios, error estándar, mediana, etc) para todos los diferentes
parámetros de eficacia.
Se ha proporcionado conivaptan (YM087) a
aproximadamente 250 sujetos sanos que participaron en un total de
15 estudios de Fase 1 (8 en Japón y 7 en Europa). Los sujetos que
tomaron la medicación oral recibieron bien una dosis única de YM087
(intervalo de la dosis de 0,2 a 120 mg) una vez al día (QD) o 30 0
120 mg de YM087 administrados en forma de una dosis dividida dos
veces al día (BID). Los sujetos recibieron el YM087 en forma de una
única inyección IV una vez al día sobre un intervalo de dosis de 0,2
a 250 \mug/kg o hasta un máximo de 50 mg.
Se observó la inhibición de la agregación
plaquetaria inducida por AVP (evidencia de la actividad antagonista
de V_{1A}) en sujetos que recibieron YM087 a 20 mg/día por vía
oral o 2,5 mg por IV. Se observó la inhibición total de la
vasoconstricción dérmica inducida por AVP entre sujetos que
recibieron 50 mg por IV.
Los sujetos normales han demostrado acción
acuarética (evidencia de antagonismo del receptor V_{2})
acompañada por una disminución en la osmolaridad de partida de la
orina a 15 mg por vía oral o a 50 \mug/kg por IV. A dosis mayores
fueron más pronunciados los efectos acuaréticos y a 120 mg QD o 60
mg BID proporcionados por vía oral, o 50 mg proporcionados por IV,
se consideraron demasiado desagradables para ser tolerables en
sujetos normales. YM087 a dosis IV de hasta 250 \mug/kg y 50
mg/día aumentó la velocidad de producción de orina hasta las 3 y 6
horas después de la dosificación, de manera respectiva.
Entre los aproximadamente 250 sujetos tratados
no se identificaron riesgos importantes para la seguridad; un
paciente con insuficiencia cardiaca severa tuvo un ataque de
epilepsia que estuvo posiblemente relacionado con YM087 a 40 mg
BID. Los episodios adversos más frecuentes sin tener en cuenta la
asociación del tratamiento fueron sed ligera o moderada y ligero
dolor de cabeza. Otros episodios adversos incidentales incluyeron
sofocos, una sensación de extremidades frías, afecciones
abdominales, deposiciones anormales, síncope, mareos, palpitaciones,
e hipotensión postural. Tres sujetos que recibieron YM087 y uno que
recibió placebo desarrollaron una disminución reversible menor en
los conteos de células blancas de la sangre. No se observaron
tendencias relacionadas con el fármaco en los parámetros de
laboratorio bioquímicos o hematológicos. A dosis mayores, disminuyó
la osmolaridad urinaria y aumentó la osmolaridad en plasma con o
sin aumento de sodio en plasma. Se consideraron estas observaciones
relacionadas con el antagonismo de los receptores V_{2} y no un
riesgo para la seguridad. No se vieron afectados los signos vitales
(presión sanguínea y ritmo cardíaco) por YM087.
Se diseña un objetivo de este estudio para
explorar la eficacia del YM087, 40 mg BID, en un estudio de grupo
en paralelo controlado por placebo y doble ciego, en comparación con
un placebo, en el alivio de la congestión pulmonar en pacientes con
agravamiento de insuficiencia cardiaca congestiva.
Es otro objetivo de este estudio determinar la
seguridad de YM087, 40 mg BID, en comparación con un placebo en
pacientes con agravamiento de insuficiencia cardiaca congestiva.
El ensayo es un estudio de dosis exploratorio,
aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo, de grupo en
paralelo, multicentro, y repetido acerca de la seguridad y la
eficacia de 40 mg de YM087 administrados dos veces (con una
separación de 8 horas) a lo largo de un período de 24 horas, en
forma de una infusión IV de 30 minutos frente al placebo. Se
muestra en la Tabla 2-3 siguiente un esquema del
estudio.
El estudio está constituido por 3 fases: una
fase de selección, una fase de tratamiento doble ciego de 24 horas,
y una fase de postratamiento.
A la llegada al hospital, se evaluará al
paciente respecto de los criterios de admisión. Si se cumple el
criterio, se obtendrá el consentimiento y se incorporará al
paciente.
Durante la fase de selección, los
pacientes experimentarán una serie de procedimientos y evaluaciones.
Deberán completarse todos los procedimientos de la fase de
selección en el intervalo comprendido dentro de las 2 horas antes de
la entrada en la fase de tratamiento doble ciego.
Se aleatorizará al paciente que cumple los
criterios de inclusión en 1 de los 2 grupos de tratamiento: fase
de tratamiento doble ciego. El paciente recibirá 40 mg de YM087,
o placebo administrado durante 30 minutos de infusión IV dos veces
con una separación de 8 horas durante un período de 24 horas.
Tras la finalización de la fase de tratamiento,
el paciente seguirá durante el resto de la estancia en el hospital
hasta 30 días después del tratamiento:
Se aleatorizarán un total de 36 pacientes en el
grupo de tratamiento (aproximadamente 18 pacientes/grupo)
\vskip1.000000\baselineskip
A la llegada al hospital, se evaluó al paciente
respecto de los criterios de admisión (véase Tabla
2-3). Si se cumplen los criterios, se obtendrá el
consentimiento y se incorporará al paciente. Se excluyeron los
pacientes que necesitaban tratamiento con un agente inotrópico
parenteral o que estaban intubados. Los pacientes no deberán haber
recibido un diurético en el intervalo comprendido dentro de las 2
horas antes de la administración de la medicación de estudio. Se
excluyeron los pacientes iniciados en diuréticos de larga actuación
(es decir, metolazona) en el intervalo comprendido dentro de las 24
horas de la selección.
En la fase de selección, se llevó a cabo un
historial médico y el examen físico (que incluye el peso corporal).
Se midió la tasa respiratoria. Se evaluaron los signos vitales. Se
midieron también los parámetros clínicos de laboratorio
(electrolitos, función renal y hepática, parámetros hematológicos)
si no se evaluaron en el intervalo comprendido dentro de las 2 horas
de la selección.
Se usó la fase de la línea base para establecer
los valores de la línea base para numerosos parámetros de estudio.
Se obtuvo un pretratamiento ECG en el intervalo comprendido dentro
de las 8 horas de la administración del fármaco de estudio. Se
evaluó el estado clínico del paciente mediante la Puntuación de la
insuficiencia cardiaca Agudo, la Escala de Evaluación Clínica del
Coordinador del Estudio/Médico para los estados respiratorio y
global del paciente, y la Escala de Evaluación del Paciente para el
estado respiratorio (Escala Analógica Visual del Paciente, y Escala
numérica de puntuación del Paciente) y la Escala Analógica Visual
del Paciente para el estado global.
Se administró a los pacientes oxígeno al 100%
durante 5 a 10 minutos, se midieron los gases en sangre para la
evaluación del gradiente A-a. Se midió la tasa
respiratoria de la línea base 5 minutos antes de la administración
de la medicación de estudio (RR debe ser \geq 22 para cumplir los
criterios de inclusión).
A continuación se aleatorizó al paciente para el
tratamiento con 40 mg de YM087 administrado dos veces como una
infusión IV durante 30 minutos , con 8 horas de separación, o
placebo. Todos los pacientes recibieron la atención normal con
carácter discrecional del investigador que incluía diuréticos con
acción sobre el asa de Henle IV, oxígeno, morfina, y
vasodilatadores IV. Se administraron a todos los pacientes 20 mg de
furosemida IV inicialmente como una dosis mínima. No se deberán
administrar dosis adicionales de diuréticos durante al menos 2
horas después de la administración de la primera dosis de la
medicación de estudio; se ajustaron las dosis posteriormente según
las necesidades en función del estado clínico del paciente a
discreción del investigador. Se llevó a cargo un ecocardiograma en
2 dimensiones en el intervalo comprendido dentro de las 48 horas de
admisión en el hospital para aquellos que no habían tenido una
evaluación de la fracción de expulsión llevada al cabo al menos 3
meses antes de esta admisión en el hospital, o que tuvieron
episodio(s) cardíaco(s) debido al último
ecocardiograma. Se evaluaron los signos vitales y la tasa
respiratoria cada hora después de la primera dosis de la medicación
de estudio durante 6 horas y a continuación cada 2 horas durante 24
horas. Se evaluó el peso corporal antes de la segunda dosis de la
medicación de estudio. Se recogió la salida de orina y se calculó a
las 2, 4 y 6 horas tras el comienzo de la infusión con una medida
tomada también para el período completo de 24 horas en la fase de
tratamiento. Se evaluó el estado clínico del paciente a las 1, 3, 6,
8, 12, 18, y 24 horas después del comienzo de la infusión IN de la
medicación de estudio. Se evaluó el gradiente A-a a
las 3 y 12 horas después del comienzo de la infusión IV de la dosis
inicial de la medicación de estudio. Durante el estudio, el
paciente deberá recibir el mismo % de oxígeno para todas las
evaluaciones de la tasa respiratoria y el gradiente
A-a. Se obtuvo un ECG postratamiento de 12
derivaciones a las 24 horas después del comienzo de la primera
dosis de infusión IV de la medicación de estudio. Se evaluaron los
parámetros clínicos de laboratorio 8 y 24 horas después de la
primera dosis de la medicación de estudio. Se midieron los
electrolitos en suero, el BUN, y la creatinina 4, 8, 12, 18, y 24
horas después de la administración de la primera dosis de la
medicación de estudio. Se obtuvieron las muestras para la evaluación
farmacocinética de los niveles de YM087 a las 0,5, 2, 5, 8,5, 12,
16, 24, y 48 horas después del comienzo de la primera dosis IV de la
medicación de estudio.
Se siguió a los pacientes durante el resto de la
estancia en el hospital hasta 30 días después del tratamiento. Se
evaluaron el estado clínico del paciente y los signos vitales dos
veces al día durante 48 horas después del tratamiento (en el Día 1
después del tratamiento = 48 horas, y en el Día 2 después del
tratamiento = 72 horas), y en los 7 días o el día de la salida
(puede ser más pronto). Se obtuvieron las muestras de laboratorio
para la evaluación farmacocinética de los niveles de YM087 a las 48
horas (Día 1 después del tratamiento) después del comienzo de la
primera dosis de infusión IV de la medicación de estudio. Se siguió
a los pacientes para la evaluación clínica de los episodios
adversos. Deberá registrarse la duración de la estancia en hospital
en una unidad monitorizada.
Todos los pacientes incorporados en este estudio
tienen un historial de insuficiencia cardiaca sintomática (NYHA de
Clase II-IV) y se admitieron para el tratamiento del
agravamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva con congestión
pulmonar.
Se incorporaron un total de 36 pacientes (18 por
grupo de tratamiento) en 6 centros de estudio. Se esperó que cada
emplazamiento incorporara 6 pacientes.
- 1.
- Consentimiento informado firmado;
- 2.
- Varones o hembras de 18 a 90 años de edad; las hembras deben ser postmenopáusicas, esterilizadas quirúrgicamente, o que practican un procedimiento adecuado de control de la natalidad de tal manera que en opinión del investigador, no llegarán a quedar embarazadas durante el estudio;
- 3.
- Insuficiencia cardiaca sintomática con un historial de desequilibrio funcional de Clase II-IV por los criterios de la New York Heart Association admitidos para el agravamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva con congestión pulmonar;
- 4.
- Terapia actual para la insuficiencia cardiaca constituida de manera opcional por un inhibidor ACE, un diurético, digoxina y/o \beta-bloqueante; los pacientes deben estar en su terapia de fondo durante al menos 1 mes antes de la selección;
- 5.
- Taquipnea (RR \geq 22/min) en la línea base (5 minutos antes de la administración de la medicación de estudio)-sin ventilar mecánicamente;
- 6.
- Los pacientes deben estar conscientes;
- 7.
- La dosis más reciente de diurético deberá ser \geq 2 horas antes de la administración de la medicación de estudio; y
- 8.
- Los pacientes deben tener evidencia de los derrames pleurales y/o las crepitaciones respiratorias (estertores) en el examen físico.
La presencia de cualquiera de las siguientes
condiciones excluirá al paciente de ser elegible para el
estudio:
- 1.
- Lactancia materna o embarazo;
- 2.
- Pacientes con presión sanguínea sistólica supina < 90 mm de Hg o hipertensión incontrolada;
- 3.
- Pacientes intubados y/o que requieren ventilación mecánica inmediata;
- 4.
- Bradiarritmias sintomáticas incontroladas (por ejemplo, detención del seno, bloqueo AV Mobitz Tipo II de segundo grado o bloqueo AV de tercer grado); fibrilación auricular o flúter (velocidad ventricular > 130/min); episodios frecuentes de taquicardia ventricular;
- 5.
- Angina de pecho inestable y/o infarto agudo de miocardio en el intervalo comprendido dentro de las 48 horas de la selección;
- 6.
- Pacientes con evidencia severa o clínica conocida de COPD;
- 7.
- Pacientes con enfermedad valvular primaria sin corregir significativa o enfermedad con fracaso congénito sin corregir; por ejemplo, estenosis aórtica evidente, estenosis mitral evidente, insuficiencia valvular severa que requiere sustitución de la válvula;
- 8.
- Pacientes con cardiomiopatía obstructiva;
- 9.
- Pacientes con miocarditis activa, pericarditis constrictiva, hipotiroidismo o hipertiroidismo sin tratar, insuficiencia adrenal, vasculitis activa debida a enfermedad vascular del colágeno, u otras causas nutricionales o metabólicas corregibles para la insuficiencia cardiaca;
- 10.
- Elevaciones de la alanito aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) > de 3 veces el límite superior del intervalo de referencia normal (ULN) y/o bilirrubina \geq 2 mg/dL;
- 11.
- Pacientes con desequilibrio renal significativo; creatinina en suero > 2,5 mg/dL o aclaramiento de la creatinina < 30 mL/min;
- 12.
- Enfermedades hematológicas graves (por ejemplo, anemia severa, Hgb < 10 g/dL; leucopenia, células blancas de la sangre [WBC] < 4000/\muL);
- 13.
- Estado terminal conocido o cáncer metastático;
- 14.
- Pacientes que requieren tratamiento con un agente inotrópico IV (dobutamina, milrinona, amrinona, etc);
- 15.
- Pacientes que se han iniciado en diuréticos de larga actuación (es decir, metolazona) en el intervalo comprendido dentro de las 24 horas de la selección;
- 16.
- Evidencia clínica de toxicidad digital;
- 17.
- Uso de fármacos prohibidos o alcoholismo;
- 18.
- Cualquier enfermedad concurrente que, en la opinión del investigador, pueda interferir con el tratamiento, evaluación de la seguridad, y/o eficacia;
- 19.
- participación en otro ensayo clínico de un fármaco de investigación (que incluye placebo) en el intervalo comprendido dentro de los 30 días de la selección para entrar en el presente estudio; o
- 20.
- Legalmente incompetente para comprender y firmar el Consentimiento Informado para participar en este estudio.
Para minimizar los factores de confusión y el
sesgo en la interpretación de los resultados relacionados con los
cambios cardíacos potenciales no asociados con la progresión natural
del CHF, se mantienen estables a lo largo de la fase de tratamiento
del estudio las medicaciones concurrentes para la insuficiencia
cardiaca excepto los diuréticos (por ejemplo, inhibidores ACE,
digoxina, y \beta-bloqueantes).
Se realizan cambios en las medicaciones
concurrentes cuando son evidentes los aspectos para la seguridad del
paciente.
Se desaconsejan los agentes antiinflamatorios no
esteroideos (NSAIDS) debido a sus efectos inhibidores sobre la
función renal.
Las medicaciones permitidas incluyen aquellas
usadas para tratar la enfermedad de la arteria coronaria (CAD), la
hipertensión, la diabetes, la hiperlipidemia, y el CHF. Las
medicaciones para la insuficiencia cardiaca pueden incluir
inhibidores ACE, diuréticos, digoxina,
\beta-bloqueantes, y oxígeno intermitente. Es
permisible una dosis baja crónica de amiodarona (\leq 300 mg QD)
pero no de sotalol, dofetilida u otros agentes antiarrítmicos de
Clase III. No se permite la ciclosporina.
Deberá monitorizarse el tiempo de protombina en
los pacientes en tratamiento con warfarina. Deberán monitorizarse
los niveles de digoxina en suero para los pacientes en tratamiento
con digoxina.
Durante el estudio, el paciente deberá recibir
el mismo porcentaje de oxígeno para todas las evaluaciones de la
tasa respiratoria y el gradiente A-a.
Los pacientes incorporados en este estudio no
pueden estar participando en ningún otro ensayo clínico de
medicaciones o dispositivos de investigación.
- 1.
- Tiempo hasta una tasa respiratoria normal (\leq 18) en comparación con el placebo;
- 2.
- Variación en la línea base en la Puntuación de la insuficiencia cardiaca Agudo en comparación con el placebo;
- 3.
- Variación en la línea base en la Escala Analógica Visual del Paciente, y la Escala numérica de puntuación del Paciente para el estado respiratorio en comparación con el placebo;
- 4.
- Variación en la línea base en la Escala Analógica Visual del Paciente para el estado global en comparación con el placebo;
- 5.
- Variación en la línea base en la Escala de Evaluación Clínica del Coordinador del Estudio/Médico para el estado respiratorio del paciente en comparación con el placebo;
- 6.
- Variación en la línea base en la Escala de Evaluación Clínica del Coordinador del Estudio/Médico para el estado global del paciente en comparación con el placebo;
- 7.
- Variación en la línea base en el gradiente A-a en comparación con el placebo;
- 8.
- Dosis adicionales de diurético con acción sobre el asa de Henle IV (aparte de los 20 mg iniciales IV de furosemida) en comparación con el placebo;
- 9.
- Necesidad de ventilación mecánica en comparación con el placebo
- 10.
- Necesidad de tratamiento con un agente inotrópico en comparación con el placebo;
- 11.
- Duración de la estancia en una unidad monitorizada en comparación con el placebo;
- 12.
- Volumen de diuresis del primer día; y
- 13.
- Variación del peso corporal durante la hospitalización.
Se midieron las concentraciones en plasma de
YM087 a las 0,5, 2, 5, 8,5, 12, 16, 24 y 48 horas después del
comienzo de la primera dosis de infusión IV de la medicación de
estudio. Se determinaron los ensayos de sensibilidad,
especificidad, linealidad, y reproducibilidad antes del análisis de
las muestras.
Se caracterizó la farmacocinética de población
de YM087 usando procedimientos farmacoestadísticos apropiados. La
evaluación incluyó las relaciones entre los parámetros
farmacocinéticas y los factores demográficos, y la estimación de la
variabilidad interindividual e intraindividual en los parámetros
farmacocinéticas. El laboratorio analítico permaneció ciego hasta
la finalización del estudio, en el momento en el que se envió el
código de aleatorización al Department of Pharmacokinetics,
Dynamics, & Metabolism. Se determinaron las concentraciones de
YM087 en plasma únicamente para el grupo activo de tratamiento.
Se dispensó la medicación de estudio bajo un
código de aleatorización único. Los pacientes recibieron medicación
doble ciego: dos infusiones IV de 30 minutos de 40 mg de YM087 o
placebo proporcionadas con una separación de 8 horas durante un
período de 24 horas. Se preparó individualmente la medicación para
cada paciente y se identificó por el número de estudio del paciente
y un número de control de acuerdo con el código de
aleatorización.
Se proporcionó la medicación de estudio en forma
de ampollas de 5-mL. Cada ampolla contiene 5 mg/mL
de YM087 o placebo.
Se añadió una inyección estéril de YM087 o
placebo a una bolsa de 100 mL que contenía D5W. La Tabla
3-3 especifica la cantidad de YM087 o placebo por
inyección, para diluir en D5W con el fin de conseguir la dosis
deseada. Se administraron los contenidos de la bolsa a los
pacientes mediante un sistema de infusión por bomba durante 30
minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Este es un estudio piloto exploratorio. El
número de pacientes no está basado en consideraciones de potencia,
pero se piensa que es adecuado para proporcionar información
preliminar acerca de la eficiencia, seguridad y tolerancia.
Se resumieron los parámetros de eficacia del
variación en la línea base en la línea base y en cada tiempo de
recogida. Se resumió también el cambio correspondiente de la línea
base en cada tiempo. Los resúmenes descriptivos incluyeron el
promedio, el error estándar, la mediana, el mínimo, y el máximo.
Se proporcionaron las curvas de
Kaplan-Meier para resumir el tiempo de una tasa
respiratoria normal. Se proporcionó la distribución de frecuencia
para todos los diferentes parámetros de eficacia.
Los resultados del estudio descritos en el
Ejemplo 2 demuestran que el tratamiento con conivaptan dio como
resultado una mejora en las escalas de evaluación de los síntomas
(escala analógica visual del paciente del estado respiratorio,
Figura 6, escala numérica de puntuación del estado respiratorio,
Figura 7) sugiriendo una hemodinámica mejorada que incluye las
presiones pulmonares.
El estudio descrito en el Ejemplo 3 demostró una
mejora aparente en el gradiente Alveolar-arterial
(Figura 8) en los pacientes tratados con conivaptan en comparación
con el placebo sugiriendo una oxigenación potencialmente mejorada
como resultado de un estado hemodinámico mejorado.
Tal como se ha señalado anteriormente, se puede
usar un antagonista de la vasopresina que tiene una formula (I)
para la preparación de una composición farmacéutica para tratar la
hipertensión pulmonar de acuerdo con esta invención. A diferencia
del conivaptan, no se han evaluado clínicamente todos los
mencionados agentes. A pesar de esto, todos los mencionados agentes
se formularán para la dosificación conveniente de acuerdo con la
metodología estándar usada de manera rutinaria en la ciencia
farmacéutica.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
los antagonistas de la vasopresina que se van a usar en la presente
invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser
sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen
polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios, y
gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más
sustancias que pueden actuar también como diluyentes, agentes
aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes suspensores,
ligantes, conservantes, agentes desintegrantes de comprimido, o un
material de encapsulación.
En los polvos, es vehículo es un sólido
finamente dividido que está en una mezcla con el componente activo
finamente dividido.
En los comprimidos, el componente activo se
mezcla con el vehículo que tiene las propiedades de enlace
necesarias en las proporciones adecuadas y se compacta en la forma
y tamaño deseados.
Los polvos y comprimidos contienen de manera
preferible entre un 5% o un 10% y aproximadamente un 70% del
compuesto activo. Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio,
estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina,
almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa
de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y
similares. Se pretende que el término "preparación" incluya la
formulación del compuesto activo con el material de encapsulación en
forma de un vehículo que proporciona una cápsula en la que el
componente activo, con o sin otros vehículos, está rodeada por un
vehículo, que está de esta manera en asociación con éste. De manera
similar, se incluyen los sellos y comprimidos gruesos. Se pueden
usar comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sellos, y comprimidos
gruesos como formas sólidas de dosificación adecuadas para la
administración oral.
Para la preparación de los supositorios, se
funde en primer lugar una cera con bajo punto de fusión, tal como
una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y se
dispersa el componente activo de manera homogénea en la anterior,
mediante agitación. A continuación se vierte la mezcla homogénea
molida en moldes de tamaño conveniente, se dejan enfriar y por
tanto solidificar.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, agua o
soluciones de propilén glicol en agua. Para la inyección por vía
parenteral, se pueden formular las preparaciones líquidas en
solución en solución acuosa de polietilén glicol.
Se pueden preparar soluciones acuosas adecuadas
para el uso oral disolviendo el componente activo en agua y
añadiendo colorantes, aromas, estabilizantes y agentes espesantes
adecuados según se desee.
Se puede fabricar las suspensiones acuosas
adecuadas para el uso oral dispersando el componente activo
finamente dividido con el material viscoso, tal como gomas
naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa
de sodio, y otros agentes suspensores bien conocidos.
Se incluyen también las preparaciones en forma
sólida que se pretende que se conviertan, durante un período breve
de tiempo antes del uso, en preparaciones en forma líquida para la
administración por vía oral. Dichas formas líquidas incluyen
soluciones, suspensiones, y emulsiones. Estas preparaciones pueden
contener, de manera adicional al componente activo, colorantes,
aromas, estabilizantes, tampones, endulzantes artificiales y
naturales, dispersantes, espesantes, y agentes solubilizantes.
La preparación farmacéutica está de manera
preferible en forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la
preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen las
cantidades apropiadas del componente activo. La forma de
dosificación unitaria puede ser una preparación empaquetada,
conteniendo el paquete cantidades discretas de la preparación,
tales como comprimidos empaquetados, cápsulas, y polvos en viales o
ampollas. También, la forma de dosificación unitaria puede ser una
cápsula, comprimido, sello, o comprimido grueso por sí mismo, o
puede ser el número apropiado de cualquiera de estas formas
empaquetadas.
Se puede variar o ajustar la cantidad de cada
componente activo en una preparación de dosis unitaria entre 0,1 y
1000 mg, de manera preferible aproximadamente a1 a 100 mg de acuerdo
con la aplicación concreta y la potencia del componente activo. Si
se desea, la composición puede contener también otros agentes
terapéuticos compatibles.
Los siguientes ejemplos (Tablas
4-1 y 5-1) ilustran las
formulaciones típicas que se pueden utilizar en la invención.
Se mezclaron hasta la uniformidad el antagonista
de la vasopresina, la lactosa y el almidón de maíz (para mezcla).
Se suspendió el almidón de maíz (para pasta) en 200 mL de agua y se
calentó con agitación para formar una pasta. Se usó la pasta para
granular los polvos mezclados. Se pasaron los gránulos húmedos a
través de un tamiz manual Nº 8 y se secaron a 80ºC. Se lubricaron
los gránulos secos con estearato de magnesio al 1% y se comprimieron
en un comprimido. Se pueden administrar dichos comprimidos a un ser
humano entre una a cuatro veces al día para el tratamiento de la
hipertensión pulmonar.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando las cantidades representadas en la Tabla
5-1, se añadió la solución de sorbitol a 40 mL de
agua destilada, y se disolvió el antagonista de la vasopresina en
la anterior. Se añadieron la sacarina, el benzoato de sodio, el
aroma, y el tinte y se disolvieron. Se ajustó el volumen a 100 mL
con agua destila. Cada mililitro de jarabe contiene 4 mg de la
composición de la invención. Se administró la composición a los
animales para tratar la hipertensión pulmonar.
Se suspendieron 20 g de antagonista de la
vasopresina en una solución de 700 mL de propilén glicol y 200 mL
de agua para inyección. Después que se completó la suspensión, se
ajustó el pH a 6,5 con hidróxido de sodio 1 N, y se preparó el
volumen hasta 100 mL con agua para inyección. Se esterilizó la
formulación, se rellenó en ampollas de 5,0 mL que contenían cada
una 2,0 mL, y se sellaron herméticamente bajo nitrógeno. Se
administró la composición a un paciente con el fin de tratar la
hipertensión pulmonar.
Se describen ahora en términos completos,
claros, concisos, y exactos, la invención y la manera y el
procedimiento de fabricar y usar ésta, para permitir a cualquier
persona experta en la técnica a la que ésta pertenece, fabricar y
usar la misma. Debe entenderse que lo anterior describe las formas
de realización preferidas de la presente invención. Para destacar
en concreto y reivindicar de forma distintiva la materia sujeto
contemplada como invención, las siguientes reivindicaciones
concluyen esta memoria.
Claims (2)
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1. El uso de un antagonista de la vasopresina
para la preparación de una composición farmacéutica para el
tratamiento de la hipertensión pulmonar, en el que el antagonista de
la vasopresina es un compuesto que tiene una fórmula
en la
que
R y R^{5} son hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{10});
R^{1}, R^{2}, y R^{3} son de manera
independiente hidrógeno, halo, alquilo
(C_{1}-C_{10}), alcoxilo
(C_{1}-C_{10}), amino, alquilamino, o
dialquilamino; y
R^{4} es hidrógeno, fenilo o fenilo
sustituido, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. El uso de acuerdo con la Reivindicación 1 en
el que el antagonista de la vasopresina es conivaptan.