TWI221770B - Medicament for treating hypertension - Google Patents

Description

1221770 A7 -----—^―--—— 五、發明說明（1·) 、本發明係關於一種用作治療高血壓之藥劑，其係使用苯 吖庚因-Ν-乙酸衍生物，其在氮原子位置，含有一氧代 組別且在3_位置中由- 1儀基燒基)_環戊基邊基·胺絲基 所取代，及其_與生物上不穩定之_用作治療高_ , 尤指用於治療在大型哺乳類動物及特別在人類中一定形式 之田!I發性咼血壓，以及製備用作此等治療之合適藥物。用於 治療咼血壓之成因，在此係大不相同。本發明尤其係關於一 些副發性高血壓之形式，其成因係由不同之非心臟疾病所引 起。 苯叮庚因乙酸衍生物，其在氮原子之心位置，含有 一氧代組別且在3-位置中由一 1_(羧基烷基)_環戊基·羧基_ 胺基根基所取代，及其鹽類與生物上不穩定之酯類，係屬於 德國專利申請案DE 195 10 566中所描述之苯口丫庚因、苯pr惡 氧广庚因-及表硫代？广庚因乙酸衍生物，其在氮原子之Λ -位置，含有一氧代組別且在3-位置中由一 ΐ-(叛基烷基>環 戊基-羰基-胺基根基所取代，且擁有在心臟ΝΕΡ-抑制性效 果。此等在本發明範圍中應用之苯吖庚因-Ν_乙酸化合物係 可根據在DE 195 10 566中描述之方法而製備。 本發明之任務係為製備新藥劑來治療高血壓，尤指用作 治療一定形式之副發性高血壓。本發明之儀先任務係為發展 新藥物製劑，用以治療一些副發性高血壓之形式，其成因係 由不同之非心臟疾病所引起。 根據本發明現在係採用通式I之化合物 ·· 本紐尺度剌中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 29_7旁爹） ------------- Μ--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1221770 .· A7 B7 五、發明說明（2·)

其中》 . ..·. . . R1係代表一苯基低烷基組別，其在有需要時可在苯環處由 低烷基、低燒氧基或齒素所取代，或代表一萘基低烷基組別， R2係代表氫或一形成生物上不穩定酯之組別及 R3係代表氫或一形成生物上不穩定酯之組別 及式I酸之、生理上可忍受之鹽係使用作為製備藥物製劑來 治療高血壓，尤其係用作治療在大型哺乳類動物及人類中一 定形式之副發性高血壓。 只要在式I之化合物中，取代組代表或含有低燒基_或 烷氧基組別時，則係可為直鏈或分支，且尤指含有1至4， 優先為1至2之碳原子，並優先由甲基或甲氧基代表。如果 取代組含有鹵素，則特別考慮氟、氯或溴，優先考慮氟或氯。 在根基R1中，低烷基撐鏈含有1至4，優先為1至2 之碳原子。R1尤其係代表一有時取代之苯乙基組別，其情 況係一次或多次由齒素、低烷氧基或低烷基所取代，或一萘 基乙基組別。 式I之化合物係有時代表酯化之二破酸衍生物。根據各 應用形式代表具生物上不穩定之單酯、尤指其R2為一形成 本紙張尺度適用中國國豕杈準（CNS)A4規格（210 X 297 &爱） — — — — — — I I-----------^ «II I ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1221770 A7 B7 五、發明說明（3·) 生物上不穩定酯之組別，及R3為氫之化合物；或優先為二 碳酸。其中後者尤其係適合用作靜脈中之使用。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -·線- 作為形成生物上不穩定酯之組別R2及R3係適合低烷基 組別，其情形係在苯環處由低烷基或由一連接在兩個相鄰碳 原子上之低烷基撐鏈，取代之苯基或苯基低烷基組別，在二 噁烷環中，有時由低烷基取代之二噁烷基甲基組別，或有_ 在氧甲基組別上，由低烷基取代CrC6_烷醯基氧甲基組別。 如果該形成一生物上不穩定酯之組別R2或R3代表低烷基 時，則其係可優先為一不分支之烷基組別，其具有1至4， 優先為1至2之碳原子烷基組別。如果該形成一生物上不穩 定酯之組別代表一有時取代之苯基低燒基組別時，則其燒基 撐鏈係含有1至3，優先為1之碳原子。如果苯環由一低烷 基撐鏈取代時，則其係含有3至4，尤指3之碳原子。作為 含有苯基取代組之R2及/或R3係特別適合於苯基、苯甲基或 節萬基。如果R2及/或R3為有時取代之烷醯基氧甲基時，則 其烷醯基氧組別係含有2至6，優先為3至5之碳原子，且 其優先為分支及例如表現為一三乙醯氧甲基根基(=三級·丁 基羰基氧甲基根基）。 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 作為由式I二碳酸或單酯之生理上可忍受之鹽類係考慮 其鹼金屬、土鹼金屬或銨鹽，例如鈉或鉀鹽、或與生理上可 忍受乏鹽類、藥理上中性之有機胺，例如二乙基胺或三級-丁基胺。 式I之化合物含有兩個消旋性之碳原子，亦即在環骨架 3-位置中，帶有醯胺侧鏈之碳原予，及在R1根基中帶有醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297f釐） 1221770 五、發明說明（4·) 胺侧鏈之碳原子。其化合物因而可作為多個光學性活躍之立 體異構體，或作為消旋體出現。根據目前之發明，不僅可使 用其消旋體之混合物，亦可使用異構體純化之式I化合物。 在此之驚人發現係為本發明中使用之式I化合物之組 別，尤指關於一定形式之副發性高血壓，其對於人類及大型 哺乳類動物具擁有一降血壓之功效。式I化合物及其生理上 可接受酸之鹽類，及其生物上不穩定之酯係因而適合用作治 療高血壓，特別係用作治療一定形式之副發性高血壓，而其 中需治療之高血壓係有不同之成因。式Ϊ化合物係包括其生 理上可接受酸之鹽類，及其生物上不穩定之酯，則在此有利 地用作治療一些一 ·定形式之副發性高血壓，其係由不同之非 心臟疾病所引起。 在高血壓(Hypertony)之意義下，係指血壓比正常標準增 高，其一般以血管性高血壓出現。在討論到高血壓之成因 時，係有兩種基本形式，其分別為基本或原發性盡盘壓，及 另一種為副發性高血壓。原發性高血壓在慣例上係由開始在 功能上，後來為血管道之有機窄化所增高之血液流動阻力。 副發性或亦稱病徵性高血壓係與器官有關者相反，亦即其通 過一器官之疾病而引起之高血壓，其係出現一般上例如作為 内分泌、腎臟、肺部或心臟血管性之高血壓出現。其引起副 發性高血壓之疾病係具多種原因，例如長時間之阻塞性肺部 -及呼吸道疾病，或長時間之哮喘。因此，在成人肺部進行 正常之血液循環時，係在低壓及低阻力下進行。一個出現之 長期性缺氧，如在長期性呼吸道阻塞所引起者係會導致一肺 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297 g釐 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

tSJ 線· 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 1221770 A7 B7 五、發明說明（5·) 部血管性之高血壓，並引起肺部動脈之重新成型（血管肌肉 之強化生長），及其右心室之重新成型（心臟肌肉之強化生 長）。 尤其優先為式I之化合物，係包括其酸之鹽類及其生物 上不穩足之酿’扼用用以治療肺部之高血壓，尤指源自非心 臟性者。在此之肺部高血壓係可出現作為原發方式（具不明 原因者），或作為副發方式之肺部高血壓，並且以式I之化 合物及其生理上可忍受酸之鹽類，及其生物上不穩定之酯治 療。 ft齊郎皆慧时轰笱員X.消費合作fi印製 --------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -線- 在（副發性）肺部高血壓（小循環高血壓）之意義下， 係理解為一種在肺部動脈系統中，在一靜止狀態下，血壓平 均值提高大於22毫米，柱。此血壓平均值之提高係如出現 在小循環中心臟引發之堵塞（如二尖瓣性缺陷、左心臟機能 不全）、在微血管區域前之血管痙攣（如由於在高原停留之 缺氧、阻塞性肺部氣腫、在肺部切除手術後），副發性血管 萎縮（在肺部纖維化、毁滅性肺部氣腫時）、過量出血，亦 即具後繼收窄血管病變，在肺部循環之過渡循環（如在大左 右分流之心臟缺陷），殘餘性肺部氣腫，作為在服用某些胃 口抑制劑之副伽（例如Aminoirex)，或ρ由於原發性肺部 血管收窄〇自發病變性==原發性血管性肺部高血壓）。 稂據本發明、冶療高血壓時，係、將式χ之化合物及其生理 上可忍受酸之軸及其生物上视定之酯，以_般藥理之製 劑形式，以口服、靜脈内或亦以透過皮膚給藥。 因此，式1之化合物及其 本紐尺度賴巾關家標準（CNS^^χ现鱗]_----- 發明說明（6·) 物上不穩定之酯，以一降血壓有效之份量，一起與一般藥理 之辅助及/或載體，以固體或液體製劑之形式所含有。作為 固體製劑之例子係有口服可給藥之製劑，如藥片、糖衣片、 藥囊、藥粉或顆粒，或亦有塞劑或貼布(經皮層之治療系 統）。此固體製劑係含有藥理上一般之無機及/或有機載體物 品’如乳糖、滑石或在加強藥理上一般之輔助物品，例如潤 滑劑或藥片爆破劑之外。有效物質之液體製劑如溶液、懸浮 液或乳化液，係包含一般之稀釋媒介如水份、油及/或懸浮 媒介如聚乙二醇等等。此外，其亦可含有其他之輔助物品如 防腐劑、氣味改良劑等等。 此等有效物質可與藥理性輔助物品及/或載體物品，以 一習知之方式混合及配方。在製備固體藥物形式時，有效物 質係可與如辅助及/或載體物品以一般之方式混合，且濕潤 或乾燥地顆粒化。此顆粒或粉末可直接裝進藥囊中，或以一 般之方式壓製成藥片核。其係可在需要時以習知之方式加糖 衣。液體之製劑係藉有效物質溶解或散佈，並在需要時在一 合適之液體載體中，以溶液或懸浮液之形式，含有更多之辅 助物品。 根據本發明所使用式I化合物之降血壓效果，係在活體 藥理性測試中，一長期缺氧之大鼠藉通過量度物質之效果， 相關於對此合適之藥理性指標，例如藉通過量度肺部動脈之 血壓及其右心室重量，以及藉通過缺氧之大鼠，研究肺部血 管重新成型而證明。 測試方法及結果之描沭 1221770 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五 A7 ___ _ B7 、發明說明（7·) 本發明可使用之、屬於式I之有代表性測試物品，係採 用(3S，2R’)-3-[l-(2’-(叛基-4’-苯基丁基)_環戊燒_丨_羰基胺 基)-2,3,4,5-四氫-2-氧-111-1-苯^^庚因-1_乙酸。物品給藥之劑 量為每天40毫克/公斤（足夠將至跟大内皮素壓力有關之血 壓壓低）。 作為動物實驗，則採用Sprague-Dawley大鼠(260至 310克；每組n=6至10)。產生肺部高血壓之方式係將動物 放置在一壓力室中，製造急性之缺氧情形。對照組係在一正 常空氣下，且另一對照組係在缺氧環境下飼養。 測試係如下造杆： 實驗動物係以該活性物品，或一載體以滲壓性之微性系 處理。其滲壓性之微性泵係在皮層下植進動物中24小時， 然後才將其放置到一壓力室内長達兩個星期。在此係將動物 在常壓下、在缺氧狀態（10%氧氣）或在正常空氣下飼養。 兩個星期後，則準備測試動物之血液動力，並進行測量。 血液動力性研究： 磨 將動物麻醉，之後以一般方式將一事先準備好之小管， 通過右頸靜脈、心房及心室導入肺動脈。將一根導管插入左 頸靜脈中，以便將有效物質給藥。左面之I員動脈係為了留作 測量系統性之血壓用，而插入一小管。在動物甦醒後，則記 錄其肺部動脈血壓（ΡΑΡ=肺動脈血聲）。然後將大鼠放置 在一微型室内十分鐘，再重新製造一缺氧環境（10%氧氣）， 且測量肺部動脈血壓之升高並記錄。在正常氧氣供應及缺氧 環境下，測試物品對ΡΑΡ之效果係顯示在表一，並與對照 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 257科笔) 11 — 1 — ！ i I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1221770 A7 --------—------ 五、發明說明（8·) 組比較。在此提供之數據，係平均值土標準偏差，並以 ANOVA將其統計分析。 抗高血壓效果之測量： 在血液動力之測量完結後，將動物殺死並將其心臟取 出。將左邊及右邊心房之重量計算出，並確定與其身體重量 之關係。在正常壓力及缺氧環境下，測試物品對心臟重量之 效果，係顯示在表一並與對照組比較。在此提供之數據，係 平均值土標準偏差，並以ANOVA將其統計分析。 對肺部動脈重新成鲴效旲乏: 在殺死大鼠後，除了心臟以外，還將肺部分離出。後者 係以組織學之方式觀察，亦即末梢之肺血管肌肉化程度，係 在染色後根據"van Gieson"方法，以顯微鏡放大4〇〇倍觀察。 在兩個星期之缺氧期間，測試物品對肺部動脈重新成型（即 對末梢肺血管肌肉化程度）之效果，係顯示在表二，並與對 照組比較。在此提供之數據，係平均值土標準偏差，並以 ANOVA將其統計分析。 結果： 在描述之測試方法中，具測試物品缺氧動物之處理，與 缺氣對照組比較下，導致一統計上明顯之肺部動脈壓力 (PAP)之降低（表一）。在此，正常之系統性血壓係不受 影響，亦即其不會產生高血壓之症狀❶其係有一特別之優 點，因為在正常血壓，但有肺部高血壓人員中，不必懼怕 其血壓降低到正常數字以下。 表一 ·

本紙張尺度適財國國家標準（CNS)A4規格（210 X 2§7辦） 1221770 A7 B7 五、發明說明（9·) 根據本發明所使用之物品（每天40毫克/公斤，共14 天），在14天正常含氧量及缺氧環境下，對於大鼠肺部動脈 及右、熏量之影響〇 參數 正常含氧 缺氧 對照η=9 測試物品 η=8 對照η=10 測試物品 η=9 閲 續 背 肺動脈壓（毫 米汞柱） 右心房壓力 (毫克） 19.9土2 22·2±1 42.9±1.61 2 33.2土1.22# 178土10 171±10 269±4.52 242 ±6.42# t · 頃 I -I «裝 頁 右比左心房重0.25±0.01 量之比例（毫 克/毫克） 0·25±0·01 0·45±0·012 0.40±0.022 訂 右心房比體重 之比例（毫克/ 克） 0.54±0.02 0·56±0·03 0.94 ±0.022 0.87±0.032 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 在表中所表示者： 2 與正常氧量對照測試動物明顯不同者（ρ小於〇.〇5) #與缺氧對照測試動物明顯不同者（Ρ小於0.05) PAP;肺動脈壓（pulmonary artery pressure)

RtHWt =右心房壓力（毫克）；Rt/LtHWt右比左心房重量 之比例；RtHWt/BW=右心房比體重之比例。 肺部動脈壓力受到本測試物品之減低，導致統計上明顯 之，與正常氧量對照組比較下（表一），對大鼠右心房重量 ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X今慧） 1221770 A7 五、發明說明（10·) 之減少（柷高血壓之效果）。右比左心房重量之重量比例， 及其右心房比體重之比例，亦有減低之趨勢（表一）。 此外’本測試物品亦在統計上明顯減少對大鼠末梢肺血 管肌肉化程度（表二）。此減少之肺部動脈重新成型係同時 為肺部動脈血壓統計上明顯減低之結果。 表二： _____1.#! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ηδτ· 本發明使用之物品（每天40毫克/公斤’共14天），在 14天期間正常含氧量與缺氧對照組之比較下，對於大鼠末 參數 14天正常含氧 對照η=6 測試物品η=8 肌肉化（％) 76±4 52±5* 部份肌肉化（％) 23±4 39 土 4* 未肌肉化（。/〇) 1±1 9土3 氺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 由於前述之影響，式j之化合物及其鹽類與生物上不; 定之酯，係合適作為對大型哺乳類動物及人類，用來治療^ 血壓之藥劑’尤指用作治療特定形式之副發性高血壓。本^ 明使用之化合物’在此係特別合適作為治療一些形式之副^ 性高血壓，其由於不同之非心臟性疾病所引發者，如優先^ 作例如治療非心臟性引發之肺邵高血壓。此發明使用之物」 因此提供一有利之、用作治療及/或預防尤指缺氧引起之月 部高血壓及其併發症之藥物，但卻不致影響正常之系統性』 励. -線- •張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（21G χ 297公爱） -14- -ϋ I 1 H . ^1770 A7

五、發明說明（11.) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在此，式I之二碳酸及其鹽類，係有目的地採用以非腸 道形式，尤指靜脈注射形式、可給藥之藥物形態，及採用式 I之單或雙酯，以口服可給藥之形式達到目的。需使用之份 量可因個人而異，並自然地根據各治療狀態，使用物品之種 類及給藥形式而差異。例如非腸遒性之給藥形式，其含有有 效物質之給藥形式通常少於口服製劑。一般而言，使用於大 型哺乳類動物，尤指人類之藥物形式，係以每次含有有效物 質為1至200毫克之單一劑量。式I化合物係包括其酸之鹽 類，及其生物上不穩定之酯在此作為藥理製劑，以及馬上與 稍為延遲、受控制及/或受指令之有效物質釋放而給藥。 下述之實例應該可將本發明進一步說明，但不致將其局 限。 下述之實例一及二係描寫根據本發明，含有一種式I之 有效物質藥理性之製劑，以及此等藥理性製劑之製備。本發 明所使用之式I化合物係可因此根據上述德國專利案DE 195 10 556中描述之方法而製備。實例三係指出一些根據本 發明使用中所優先採用之化合物。 實例一： 含(3S，2，R)-3-{l-[2，_(乙氧談)-4·•苯基_ 丁基]-環戊烷+羰 基·胺基}-2,3,4,5_的氫-2-氧_111小苯吖庚因_1_乙酸之藥片。 每顆藥片係使用下列之輔助及主要物品： (3S’2R)-3-{l-[2’-(乙氧幾)-4’-苯基-丁基]-環戊极-1_幾基胺 基卜2,3,4,5-四氫_2-氧_111-1-苯吖庚因-1-乙酸 20亳克 玉米澱粉 60毫克 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 線· 本紙張尺度剌中@ ^ (210 X 2¾¾ ) 1221770 A7 B7 五、發明說明（12 ·) 乳糖 135毫克 骨膠（作為10%溶液） 6毫克 有效物質、玉米澱粉及乳糖，係與10%骨膠溶液混合成 糊狀。將此糊狀物弄碎，並將製得之顆粒放置在一塊合適之 鐵片上，並在45度乾燥。其乾燥之顆粒係導入一粉碎機器 中，並在一攪拌器中與下列更多之輔助物品混合： ,滑石 5毫克 硬脂酸鎂 5毫克 玉米澱粉 9毫克 且之後壓製每顆為240毫克之藥片。 實例二： 含(38,2吸)_3_[1-(2，-羰基-4，-苯基-丁基)-環戊燒小羰基胺 基]-2,3,4,5-四氫-2_氧-111_1-苯吖庚因-1-乙酸之注射溶液。 製備5毫升含有下列配方之注射溶液係採用 含(3S，2’R)_3-[1 -(2·-羰基4，_苯基-丁基)-環戊烷-1 -羰基胺 基]-2,3,4,5_四氫-2-氧-111-1_苯吖庚因-1-乙酸 10毫克

Na2HP04 ·7Η20 43·24 毫克

NaH2P04 ·2Η20 NaCl 已純化之水 將固體溶化在水中，將溶液消毒，並以每份為5毫升之 份量注滿於安培瓶中。 實例三： 優先在本發明使用作為製備藥劑之式I化合物，係用於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297#釐） ^ί! y5^ c請先聞讀背面之涑意事頊再填寫本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7.72毫克 30.0毫克 4948.0毫克 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1221770 A7 _______ B7 五、發明說明（I3·) 治療肺部之高血壓，尤指用作治療副發性高血壓，例如肺部 高血壓者（包括其酸之鹽類），如·· 3-{ 1-[2 -(乙戰幾)-4’_苯基-丁基]-環戊燒-1-凝基胺基}-2,3,4,5*-四氫-2-氧-1Η_1-苯吖庚因小乙酸-三級-丁基酯 3-{1-[2·-(乙氧羰)_4·-苯基-丁基]-環戊烷小羰基胺基卜2,3,4,5-四氳-2-氧-出小苯11!^庚因-1-乙酸 (3S，2fR)-3_{l-〇(乙氧幾)_4，_苯基-丁基]-環戊烷-1·羰基胺 基}-2,3,4,5-四氫-2-氧-1凡1-苯11丫庚因-1-乙酸-三級-丁基酿 (3S，2，R)_3_{l_[2，-(乙氧羰)卓苯基-丁基]-環戊烷小羰基胺 基}-2,3,4,5-四氫_2_氧-111-1-苯|?丫庚因-1_乙酸 (3S2R)-3_ {1 (羧基)4，_苯基-丁基l·環戊烷-1 _羰基胺 基卜2,3,4,5-四氫_2_氧_111-1-苯?丫庚因-1-乙酸 3-{l_[2L(三級_丁氧幾基)-4-苯基-丁基]-環戊燒-1-羰基胺 基}_2,3,4,5_四氫_2_氧-1凡1-苯口丫庚因小乙酸-三級-丁基酯 3-[1-(2，-幾基-4，·苯基_ 丁基)_環戊烷小羰基胺基;R，3,4,5-四氫 -2-氧f庚因乙酸 3-{1-[2，_(三級-丁氧羰基)卓苯基-丁基]-環戊烷小羰基胺 基}-2,3,4,5·四氫_2_氧-111-1-苯吖庚因-1·乙酸-苯甲基酯·· 3-[1-(2，·羧基-4，-苯基-丁基)-環戊烷小羰基胺基]_2,3,4,5-四氫 -2-氧-1Η-1·苯1Υ庚因-1-乙酸-苯甲基酿 3-{1-[2’-(三級-丁基羰基甲氧羰基)_4’_苯基丁基]_環戊燒小 羰基胺基}_2,3,4,5-.四氫_2_氧_1乐1-苯吖庚因小乙酸-苯甲基 酿 3-{1-[2，-(三乙醯氧甲氧羰基)-4，-苯基-丁基]_環戊烷小羰基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 2^^* ) -------------___ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： -線· 1221770 A7 B7 五、發明說明（14·)胺基卜2,3,4,5-四氳-2-氧-111_1_苯吖庚因-1_乙酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 笔）

Claims (1)

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六、申請專利範圍 第89101041號專利案申請專利範園修正本 1. 一種在大型哺乳類動物及人類中治療副發性高血壓之 醫藥組合物，其包含通式I之化合物，

I!——#! (請先H讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中， R1係代表一苯基(Cl-至C4_燒基)組別，其在需要時可 在苯環處由C1-至C4-貌基、C1-至C4-貌氧基、或鹵 素所取代，或代表一萘基(C1-至Cl燒基)組別， R2係代表氫或一形成生物上不穩定酯之组別， R*"係代表氫或一形成生物上不穩定g旨之組別， 且在R2及/或R3中該生物上不穩定酯之組別，為一 Cl-至C4-燒基組別，一苯基組別，一在苯環中由ci-至 C4_fe基，或由一連接在兩相鄰碳原子上之ci-至C4-垸 基撐鏈，取代苯基或苯基(C1-至C4-烷基)組別，一組二 噁烷基甲基組別，一在二噁烷環中由C1-至C4-烷基取 代之一噪規基甲基組別，一 C2-C6-燒酿基氧甲基組別或 一在氧甲基組別上，由C1-至C4-烷基取代之CVC6-烷 酸基氧甲基組別，以及式I之酸之生理上可忍受之鹽類。 2·根據申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其特徵為， 級献度適財11目家縣（CNS ) A4規格（2iGx297公着) 訂 -19- 1221770 A8 B8 C8

請 先 聞

面 之 注

1221770 ABCD 丨六、申請專利範圍 I Ϊ ! 7.根據申請專利範圍第6項所述之醫藥組合物，其特徵 為，該組合物包含有（3S，2’R)-3-{l_[2’-(乙氧羰)-4’-苯基-丁基]-ί哀戊燒-1-獄基胺基}-2,3,4,5_四氮-2_氧-111-1_苯口丫 _ 庚因-1-乙酸，或其生理上可接受之鹽類。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財4¾¾工消費合作社印製 本纸張尺度逋用中國國家襟泰（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -21 -