JP2002193813A - デコイを含む薬学的組成物およびその使用方法 - Google Patents
デコイを含む薬学的組成物およびその使用方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ＮＦ−κＢまたはｅｔｓに制御される遺伝子
の発現に起因する疾患を処置する薬学的組成物およびそ
の使用方法を提供する。 【解決手段】 ＮＦ−κＢまたはｅｔｓに制御される遺
伝子の発現に起因する疾患を治療および予防するための
薬学的組成物であって、少なくとも１つのデコイ、およ
び薬学的に受容可能なキャリアを含む、組成物。
の発現に起因する疾患を処置する薬学的組成物およびそ
の使用方法を提供する。 【解決手段】 ＮＦ−κＢまたはｅｔｓに制御される遺
伝子の発現に起因する疾患を治療および予防するための
薬学的組成物であって、少なくとも１つのデコイ、およ
び薬学的に受容可能なキャリアを含む、組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、染色体上に存在す
る、転写調節因子が結合する部位と特異的に結合する化
合物（例えば、核酸およびその類似体）を含む組成物お
よびその使用方法に関する。より詳細には、本発明は、
デコイ化合物を含む組成物およびその使用方法に関す
る。
る、転写調節因子が結合する部位と特異的に結合する化
合物（例えば、核酸およびその類似体）を含む組成物お
よびその使用方法に関する。より詳細には、本発明は、
デコイ化合物を含む組成物およびその使用方法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】喘息、癌、心臓病、動脈瘤、自己免疫疾
患およびウイルス感染症などの種々の疾患は、それぞれ
異なる症状を示すにもかかわらず、その大部分は、１種
類または数種類のタンパク質が、異常発現（過剰発現ま
たは過少発現）したことに起因することが示唆されてい
る。一般に、これらタンパク質の発現は、種々の転写活
性因子および転写抑制遺伝子などの転写調節因子によっ
て制御されている。
患およびウイルス感染症などの種々の疾患は、それぞれ
異なる症状を示すにもかかわらず、その大部分は、１種
類または数種類のタンパク質が、異常発現（過剰発現ま
たは過少発現）したことに起因することが示唆されてい
る。一般に、これらタンパク質の発現は、種々の転写活
性因子および転写抑制遺伝子などの転写調節因子によっ
て制御されている。
【０００３】ＮＦ−κＢは、ｐ６５とｐ５０のヘテロダ
イマーからなる転写調節因子である。ＮＦ−κＢは、通
常、その阻害因子ＩκＢが結合した形で細胞質内に存在
し、その核内移行が阻止されている。ところが、何らか
の原因で、サイトカイン、虚血、再灌流などの刺激が加
わると、ＩκＢがリン酸化を受けて分解され、それによ
ってＮＦ−κＢが活性化されて核内に移行する。核内に
移行したＮＦ−κＢは、染色体上のＮＦ−κＢ結合部位
に結合し、その下流にある遺伝子の転写を促進する。Ｎ
Ｆ−κＢ結合部位の下流にある遺伝子として、例えば、
ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、腫瘍壊死因子α（ＴＮ
Ｆα）などの炎症性サイトカイン類、ＶＣＡＭ−１、Ｉ
ＣＡＭ−１などの接着因子が知られている。
イマーからなる転写調節因子である。ＮＦ−κＢは、通
常、その阻害因子ＩκＢが結合した形で細胞質内に存在
し、その核内移行が阻止されている。ところが、何らか
の原因で、サイトカイン、虚血、再灌流などの刺激が加
わると、ＩκＢがリン酸化を受けて分解され、それによ
ってＮＦ−κＢが活性化されて核内に移行する。核内に
移行したＮＦ−κＢは、染色体上のＮＦ−κＢ結合部位
に結合し、その下流にある遺伝子の転写を促進する。Ｎ
Ｆ−κＢ結合部位の下流にある遺伝子として、例えば、
ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、腫瘍壊死因子α（ＴＮ
Ｆα）などの炎症性サイトカイン類、ＶＣＡＭ−１、Ｉ
ＣＡＭ−１などの接着因子が知られている。
【０００４】ＮＦ−κＢは、腫瘍悪性度の進行の開始に
関与し得る（Ｒａｙｅｔ Ｂら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １
９９９ Ｎｏｖ ２２；１８（４９）６９３８−４
７）；ＮＦ−κＢは、低酸素症ストレスに対する腫瘍細
胞の応答に関与する（ＲｏｙｄｓＪＡら、Ｍｏｌ Ｐａ
ｔｈｏｌ １９９８ Ａｐｒ；５１（２）：５５−６
１）；ＮＦ−κＢデコイは、慢性関節リウマチ患者由来
の滑膜細胞におけるサイトカインおよび接着分子の発現
を阻害する（Ｔｏｍｉｔａ Ｔら、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ
ｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ） ２０００ Ｊｕｌ；３９
（７）：７４９−５７）；ＮＦ−κＢを含む複数の転写
因子間の協力作用の抑制は、種々の癌の悪性表現型を変
える（Ｄｅｎｈａｒｄｔ ＤＴ、Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｏ
ｎｃｏｇ １９９６；７（３−４）：２６１−９１）；
緑茶ポリフェノールによるＮＦ−κＢ活性のダウンレギ
ュレーションは、一酸化窒素合成酵素の誘導をブロック
し、Ａ４３１ヒト類表皮癌細胞を抑制する（Ｌｉｎ Ｊ
Ｋら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９９
Ｓｅｐ １５；５８（６）：９１１−５）；アルツハ
イマー病患者の脳で見られるアミロイドβペプチドは、
神経芽腫細胞において、７５ｋＤ神経栄養因子レセプタ
ー（ｐ７５ＮＴＲ）に結合することにより、ＮＦ−κＢ
を時間依存性様式および用量依存性様式で活性化する
（Ｋｕｐｅｒ Ｐら、ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ Ｒｅｓ １
９９８ Ｄｅｃ １５；５４（６）：７９８−８０
４）；ＮＦ−κＢで活性化されるＴＮＦαは、糸球体腎
炎の発症に重要な役割を演じる（Ａｒｄａｉｌｌｏｕ
ら、Ｂｕｌｌ Ａｃａｄ Ｎａｔｌ Ｍｅｄ１９９５
Ｊａｎ；１７９（１）１０３−１５）。ＮＦ−κＢデコ
イは、ＴＮＦαで誘導されるマウス腎炎においてサイト
カインおよび接着分子の発現をインビボで阻害する（Ｔ
ｏｍｌｔａ Ｎら、Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ ２０００ Ａ
ｕｇ；７（１５）１３２６−３２）；など。
関与し得る（Ｒａｙｅｔ Ｂら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １
９９９ Ｎｏｖ ２２；１８（４９）６９３８−４
７）；ＮＦ−κＢは、低酸素症ストレスに対する腫瘍細
胞の応答に関与する（ＲｏｙｄｓＪＡら、Ｍｏｌ Ｐａ
ｔｈｏｌ １９９８ Ａｐｒ；５１（２）：５５−６
１）；ＮＦ−κＢデコイは、慢性関節リウマチ患者由来
の滑膜細胞におけるサイトカインおよび接着分子の発現
を阻害する（Ｔｏｍｉｔａ Ｔら、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ
ｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ） ２０００ Ｊｕｌ；３９
（７）：７４９−５７）；ＮＦ−κＢを含む複数の転写
因子間の協力作用の抑制は、種々の癌の悪性表現型を変
える（Ｄｅｎｈａｒｄｔ ＤＴ、Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｏ
ｎｃｏｇ １９９６；７（３−４）：２６１−９１）；
緑茶ポリフェノールによるＮＦ−κＢ活性のダウンレギ
ュレーションは、一酸化窒素合成酵素の誘導をブロック
し、Ａ４３１ヒト類表皮癌細胞を抑制する（Ｌｉｎ Ｊ
Ｋら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９９
Ｓｅｐ １５；５８（６）：９１１−５）；アルツハ
イマー病患者の脳で見られるアミロイドβペプチドは、
神経芽腫細胞において、７５ｋＤ神経栄養因子レセプタ
ー（ｐ７５ＮＴＲ）に結合することにより、ＮＦ−κＢ
を時間依存性様式および用量依存性様式で活性化する
（Ｋｕｐｅｒ Ｐら、ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ Ｒｅｓ １
９９８ Ｄｅｃ １５；５４（６）：７９８−８０
４）；ＮＦ−κＢで活性化されるＴＮＦαは、糸球体腎
炎の発症に重要な役割を演じる（Ａｒｄａｉｌｌｏｕ
ら、Ｂｕｌｌ Ａｃａｄ Ｎａｔｌ Ｍｅｄ１９９５
Ｊａｎ；１７９（１）１０３−１５）。ＮＦ−κＢデコ
イは、ＴＮＦαで誘導されるマウス腎炎においてサイト
カインおよび接着分子の発現をインビボで阻害する（Ｔ
ｏｍｌｔａ Ｎら、Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ ２０００ Ａ
ｕｇ；７（１５）１３２６−３２）；など。
【０００５】ＮＦ−κＢは、マトリックスメタロプロテ
イナーゼ（ＭＭＰ）のメンバーであるＭＭＰ１およびＭ
ＭＰ９を転写レベルで抑制することが示唆された（Ａｍ
ｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＬ−１ｂｅｔａ−ｉ
ｎｄｕｃｅｄ ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅ
ｉｎａｓｅ−９ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｓｕｐ
ｅｒｏｘｉｄｅ ｉｎ ｒａｔ ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ
ｍｅｓａｎｇｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｉｓ ｍｅｄｉａ
ｔｅｄ ｂｙ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ａｃｔｉｖｉｔｉ
ｅｓ ｏｆ ＮＦ−ｋａｐｐａＢ ａｎｄ ａｃｔｉｖ
ａｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ−１ ａｎｄ ｉｎｖｏｌｖ
ｅｓ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆｔｈｅ ｍｉｔｏｇ
ｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａ
ｓｅ ｐａｔｈｗａｙｓ． Ｅｂｅｒｈａｒｄｔ Ｗ，
Ｈｕｗｉｌｅｒ Ａ，Ｂｅｃｋ ＫＦ， Ｗａｌｐｅ
ｎ Ｓ， Ｐｆｅｉｌｓｃｈｉｆｔｅｒ Ｊ．Ｊ Ｉｍ
ｍｕｎｏｌ ２０００ Ｎｏｖ １５、１６５（１
０）、５７８８−９７;Ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ
ｋａｐｐａＢ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｓｅｓｓｅｎｔ
ｉａｌ ｆｏｒ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏ
ｔｅｉｎａｓｅ−１ ａｎｄ −３ ｕｐｒｅｇｕｌａ
ｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｂｂｉｔ ｄｅｒｍａｌ ｆｉｂ
ｒｏｂｌａｓｔｓ． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ
Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．Ｂｏｎｄ Ｍ，Ｂａｋｅｒ
ＡＨ， Ｎｅｗｂｙ ＡＣ．１９９９ Ｏｃｔ ２２、
２６４（２）、５６１−７；Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ
ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｔａｌｌｏｐｒ
ｏｔｅｉｎａｓｅ−９ ｂｙ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔ
ｏｒｓ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋ
ｉｎｅｓ： ａｎ ａｂｓｏｌｕｔｅ ｒｅｑｕｉｒｅ
ｍｅｎｔｆｏｒ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃ
ｔｏｒ ＮＦ−ｋａｐｐａ Ｂ．Ｂｏｎｄ Ｍ， Ｆａ
ｂｕｎｍｉ ＲＰ， Ｂａｋｅｒ ＡＨ， Ｎｅｗｂｙ
ＡＣ． ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ １９９８ Ｓｅｐ １
１、４３５（１）、２９−３４；およびＬｉｐｏｐｏｌ
ｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｍａｔ
ｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−２ ｉ
ｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｔｈｒｏｕ
ｇｈ ａｎ ＮＦ−ｋａｐｐａＢ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ
ｐａｔｈｗａｙ． Ｋｉｍ Ｈ，Ｋｏｈ Ｇ．Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．
２０００ Ｍａｒ １６、２６９（２）、４０１−
５）。
イナーゼ（ＭＭＰ）のメンバーであるＭＭＰ１およびＭ
ＭＰ９を転写レベルで抑制することが示唆された（Ａｍ
ｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＬ−１ｂｅｔａ−ｉ
ｎｄｕｃｅｄ ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅ
ｉｎａｓｅ−９ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｓｕｐ
ｅｒｏｘｉｄｅ ｉｎ ｒａｔ ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ
ｍｅｓａｎｇｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｉｓ ｍｅｄｉａ
ｔｅｄ ｂｙ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ａｃｔｉｖｉｔｉ
ｅｓ ｏｆ ＮＦ−ｋａｐｐａＢ ａｎｄ ａｃｔｉｖ
ａｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ−１ ａｎｄ ｉｎｖｏｌｖ
ｅｓ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆｔｈｅ ｍｉｔｏｇ
ｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａ
ｓｅ ｐａｔｈｗａｙｓ． Ｅｂｅｒｈａｒｄｔ Ｗ，
Ｈｕｗｉｌｅｒ Ａ，Ｂｅｃｋ ＫＦ， Ｗａｌｐｅ
ｎ Ｓ， Ｐｆｅｉｌｓｃｈｉｆｔｅｒ Ｊ．Ｊ Ｉｍ
ｍｕｎｏｌ ２０００ Ｎｏｖ １５、１６５（１
０）、５７８８−９７;Ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ
ｋａｐｐａＢ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｓｅｓｓｅｎｔ
ｉａｌ ｆｏｒ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏ
ｔｅｉｎａｓｅ−１ ａｎｄ −３ ｕｐｒｅｇｕｌａ
ｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｂｂｉｔ ｄｅｒｍａｌ ｆｉｂ
ｒｏｂｌａｓｔｓ． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ
Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．Ｂｏｎｄ Ｍ，Ｂａｋｅｒ
ＡＨ， Ｎｅｗｂｙ ＡＣ．１９９９ Ｏｃｔ ２２、
２６４（２）、５６１−７；Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ
ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｔａｌｌｏｐｒ
ｏｔｅｉｎａｓｅ−９ ｂｙ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔ
ｏｒｓ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋ
ｉｎｅｓ： ａｎ ａｂｓｏｌｕｔｅ ｒｅｑｕｉｒｅ
ｍｅｎｔｆｏｒ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃ
ｔｏｒ ＮＦ−ｋａｐｐａ Ｂ．Ｂｏｎｄ Ｍ， Ｆａ
ｂｕｎｍｉ ＲＰ， Ｂａｋｅｒ ＡＨ， Ｎｅｗｂｙ
ＡＣ． ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ １９９８ Ｓｅｐ １
１、４３５（１）、２９−３４；およびＬｉｐｏｐｏｌ
ｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｍａｔ
ｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−２ ｉ
ｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｔｈｒｏｕ
ｇｈ ａｎ ＮＦ−ｋａｐｐａＢ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ
ｐａｔｈｗａｙ． Ｋｉｍ Ｈ，Ｋｏｈ Ｇ．Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．
２０００ Ｍａｒ １６、２６９（２）、４０１−
５）。
【０００６】ＭＭＰは、細胞外マトリックス成分の分解
に関与する亜鉛依存性酵素の多遺伝子ファミリーであ
る。またｅｔｓも、マトリックスメタロプロテイナーゼ
（ＭＭＰ）のメンバーであるＭＭＰ１およびＭＭＰ９を
転写レベルで抑制することが知られている（Ｓｉｇｎａ
ｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒａｎｓｃ
ｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａ
ｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ． Ｓａｔｏ Ｙ，Ａｂｅ
Ｍ，Ｔａｎａｋａ Ｋ，Ｉｗａｓａｋａ Ｃ，Ｏｄａ
Ｎ，Ｋａｎｎｏ Ｓ，Ｏｉｋａｗａ Ｍ，Ｎａｋａｎｏ
Ｔ，Ｉｇａｒａｓｈｉ Ｔ．Ａｄｖ Ｅｘｐ Ｍｅｄ
Ｂｉｏｌ ２０００、４７６、１０９−１５；および
ＥＴＳ−１ ｃｏｎｖｅｒｔｓ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａ
ｌ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ｔｈｅ ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ
ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｂｙ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｔｈ
ｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍａｔｒｉｘ ｍｅ
ｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ａｎｄ ｉｎｔｅ
ｇｒｉｎ ｂｅｔａ３．ＯｄａＮ，Ａｂｅ Ｍ，Ｓａｔ
ｏ Ｙ．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ １９９９Ｆｅ
ｂ、１７８（２）、１２１−３２）。
に関与する亜鉛依存性酵素の多遺伝子ファミリーであ
る。またｅｔｓも、マトリックスメタロプロテイナーゼ
（ＭＭＰ）のメンバーであるＭＭＰ１およびＭＭＰ９を
転写レベルで抑制することが知られている（Ｓｉｇｎａ
ｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒａｎｓｃ
ｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａ
ｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ． Ｓａｔｏ Ｙ，Ａｂｅ
Ｍ，Ｔａｎａｋａ Ｋ，Ｉｗａｓａｋａ Ｃ，Ｏｄａ
Ｎ，Ｋａｎｎｏ Ｓ，Ｏｉｋａｗａ Ｍ，Ｎａｋａｎｏ
Ｔ，Ｉｇａｒａｓｈｉ Ｔ．Ａｄｖ Ｅｘｐ Ｍｅｄ
Ｂｉｏｌ ２０００、４７６、１０９−１５；および
ＥＴＳ−１ ｃｏｎｖｅｒｔｓ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａ
ｌ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ｔｈｅ ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ
ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｂｙ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｔｈ
ｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍａｔｒｉｘ ｍｅ
ｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ａｎｄ ｉｎｔｅ
ｇｒｉｎ ｂｅｔａ３．ＯｄａＮ，Ａｂｅ Ｍ，Ｓａｔ
ｏ Ｙ．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ １９９９Ｆｅ
ｂ、１７８（２）、１２１−３２）。
【０００７】ＭＭＰは、細胞外マトリックスタンパク質
の分解を仲介することにより癌細胞侵入において重要な
役割を果たす。多くの癌研究によって、ＭＭＰのインヒ
ビター（ＴＩＭＰなど）が、癌の進行を抑制することが
示唆されている：血清中のＴＩＭＰ１レベルは、結腸直
腸の予後および診断マーカーとなり、そして転移性癌の
選択的マーカーとして用い得る（Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｌ
Ｐら、ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔ
ｈｅｒ ２０００ Ｓｅｐ；４９（７）：３８８−９
４）；ヒト膀胱癌細胞中のＭＭＰ２およびＭＭＰ９の発
現および活性は、腫瘍壊死因子αとγインターフェロン
の影響を受ける（Ｓｈｉｎ ＫＹら、Ｃａｎｃｅｒ Ｌ
ｅｔｔ ２０００ Ｏｃｔ ３１；１５９（２）：１２
７−１３４）；卵巣上皮腫瘍で、ＭＭＰ２、ＭＭＰ９、
ＭＴ１−ＭＭＰ、およびそれらのインヒビターＴＩＭＰ
１、ＴＩＭＰ２が発現する（Ｓａｋａｔａ Ｋら、Ｉｎ
ｔＪ Ｏｎｃｏｌ ２０００ Ｏｃｔ；１７（４）：６
７３−６８１）；ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３および
ＭＭＰ９の各々のレベルおよび総ＭＭＰ活性は、結腸直
腸腫瘍でアップレギュレートし、ＭＭＰ１が結腸直腸癌
進行に最も重要である（Ｂａｋｅｒ ＥＡら、Ｂｒ Ｊ
Ｓｕｒｇ ２０００ Ｓｅｐ；８７（９）：１２１５
−１２２１）；活性化されたＭＭＰ２が、尿路上皮癌の
浸潤に重要な役割を演じ、しかも活性化されたＭＭＰ２
発現のレベルが有用な予後指標となる（Ｋａｎｅｄａ
Ｋら、ＢＪＵ Ｉｎｔ ２０００ Ｓｅｐ；８６
（４）：５５３−５５７）；プロスタグランジン合成の
インヒビターが、ヒト前立腺腫瘍細胞浸潤を阻害し、か
つＭＭＰの放出を低減する（Ａｔｔｉｇａ ＦＡら、Ｃ
ａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０００ Ａｕｇ １５；６０
（１６）：４６２９−３７）；血清真性グロブリン画分
中のＭＭＰ活性が、乳癌および肺癌患者で増加し、これ
ら癌の腫瘍マーカーとして用い得る（Ｆａｒｉａｓ Ｅ
ら、Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２０００ Ｊｕｌ ２
０；８９（４）：３８９−９４）；ＭＭＰインヒビター
は、腫瘍細胞におけるゼラチン分解活性を阻害する（Ｉ
ｋｅｄａ Ｍら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２
０００ Ａｕｇ；６（８）：３２９０−６）；膜タンパ
ク質ＬＭＰ１によるＭＭＰ９の誘導が、鼻咽頭癌（ＮＰ
Ｃ）の転移性に寄与する（Ｈｏｒｉｋａｗａ Ｔら、Ｃ
ａｎｅｒ ２０００ Ａｕｇ １５；８９（４）：７１
５−２３）；ＭＭＰは、血管形成の初期に重要な役割を
演じ、ＭＭＰインヒビターがヒト微小血管内皮細胞浸潤
および形態形成を抑制する（Ｊｉａ ＭＣら、Ａｄｖ
Ｅｘｐ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ ２０００；４７６：１８１
−９４）；浸潤性および再発性下垂体腺腫および下垂体
癌においてＭＭＰ９が発現する（Ｔｕｒｎｅｒ ＨＥ
ら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ
２０００ Ａｕｇ；８５（８）：２９３１−５）；な
ど。
の分解を仲介することにより癌細胞侵入において重要な
役割を果たす。多くの癌研究によって、ＭＭＰのインヒ
ビター（ＴＩＭＰなど）が、癌の進行を抑制することが
示唆されている：血清中のＴＩＭＰ１レベルは、結腸直
腸の予後および診断マーカーとなり、そして転移性癌の
選択的マーカーとして用い得る（Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｌ
Ｐら、ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔ
ｈｅｒ ２０００ Ｓｅｐ；４９（７）：３８８−９
４）；ヒト膀胱癌細胞中のＭＭＰ２およびＭＭＰ９の発
現および活性は、腫瘍壊死因子αとγインターフェロン
の影響を受ける（Ｓｈｉｎ ＫＹら、Ｃａｎｃｅｒ Ｌ
ｅｔｔ ２０００ Ｏｃｔ ３１；１５９（２）：１２
７−１３４）；卵巣上皮腫瘍で、ＭＭＰ２、ＭＭＰ９、
ＭＴ１−ＭＭＰ、およびそれらのインヒビターＴＩＭＰ
１、ＴＩＭＰ２が発現する（Ｓａｋａｔａ Ｋら、Ｉｎ
ｔＪ Ｏｎｃｏｌ ２０００ Ｏｃｔ；１７（４）：６
７３−６８１）；ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３および
ＭＭＰ９の各々のレベルおよび総ＭＭＰ活性は、結腸直
腸腫瘍でアップレギュレートし、ＭＭＰ１が結腸直腸癌
進行に最も重要である（Ｂａｋｅｒ ＥＡら、Ｂｒ Ｊ
Ｓｕｒｇ ２０００ Ｓｅｐ；８７（９）：１２１５
−１２２１）；活性化されたＭＭＰ２が、尿路上皮癌の
浸潤に重要な役割を演じ、しかも活性化されたＭＭＰ２
発現のレベルが有用な予後指標となる（Ｋａｎｅｄａ
Ｋら、ＢＪＵ Ｉｎｔ ２０００ Ｓｅｐ；８６
（４）：５５３−５５７）；プロスタグランジン合成の
インヒビターが、ヒト前立腺腫瘍細胞浸潤を阻害し、か
つＭＭＰの放出を低減する（Ａｔｔｉｇａ ＦＡら、Ｃ
ａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０００ Ａｕｇ １５；６０
（１６）：４６２９−３７）；血清真性グロブリン画分
中のＭＭＰ活性が、乳癌および肺癌患者で増加し、これ
ら癌の腫瘍マーカーとして用い得る（Ｆａｒｉａｓ Ｅ
ら、Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２０００ Ｊｕｌ ２
０；８９（４）：３８９−９４）；ＭＭＰインヒビター
は、腫瘍細胞におけるゼラチン分解活性を阻害する（Ｉ
ｋｅｄａ Ｍら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２
０００ Ａｕｇ；６（８）：３２９０−６）；膜タンパ
ク質ＬＭＰ１によるＭＭＰ９の誘導が、鼻咽頭癌（ＮＰ
Ｃ）の転移性に寄与する（Ｈｏｒｉｋａｗａ Ｔら、Ｃ
ａｎｅｒ ２０００ Ａｕｇ １５；８９（４）：７１
５−２３）；ＭＭＰは、血管形成の初期に重要な役割を
演じ、ＭＭＰインヒビターがヒト微小血管内皮細胞浸潤
および形態形成を抑制する（Ｊｉａ ＭＣら、Ａｄｖ
Ｅｘｐ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ ２０００；４７６：１８１
−９４）；浸潤性および再発性下垂体腺腫および下垂体
癌においてＭＭＰ９が発現する（Ｔｕｒｎｅｒ ＨＥ
ら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ
２０００ Ａｕｇ；８５（８）：２９３１−５）；な
ど。
【０００８】ＭＭＰはまた、大動脈瘤の進展に関与する
ことが知られている：ＭＭＰは、脳動脈瘤形成および破
壊に関与する（Ｇａｅｔａｎｉ Ｐら、Ｎｅｕｒｏｌ
Ｒｅｓ １９９９ Ｊｕｎ；２１（４）：３８５−９
０）；ＭＭＰ−９の活性上昇は、脳動脈瘤のリスクファ
クターである（Ｐｅｔｅｒｓ ＤＧは、Ｓｔｒｏｋｅ１
９９９ Ｄｅｃ；３０（１２）：２６１２−６）；ＭＭ
Ｐの阻害は、動脈瘤モデルにおいて、小動脈瘤の成長の
阻害をもたらす（Ｔｒｅｈａｒｎｅ ＧＤは、Ｂｒ Ｊ
Ｓｕｒｇ １９９９ Ａｕｇ；８６（８）：１０５３
−８）；など。
ことが知られている：ＭＭＰは、脳動脈瘤形成および破
壊に関与する（Ｇａｅｔａｎｉ Ｐら、Ｎｅｕｒｏｌ
Ｒｅｓ １９９９ Ｊｕｎ；２１（４）：３８５−９
０）；ＭＭＰ−９の活性上昇は、脳動脈瘤のリスクファ
クターである（Ｐｅｔｅｒｓ ＤＧは、Ｓｔｒｏｋｅ１
９９９ Ｄｅｃ；３０（１２）：２６１２−６）；ＭＭ
Ｐの阻害は、動脈瘤モデルにおいて、小動脈瘤の成長の
阻害をもたらす（Ｔｒｅｈａｒｎｅ ＧＤは、Ｂｒ Ｊ
Ｓｕｒｇ １９９９ Ａｕｇ；８６（８）：１０５３
−８）；など。
【０００９】ＭＭＰは、遊走血管平滑筋細胞、マクロフ
ァージなどから分泌され、血管壁に存在するコラーゲ
ン、エラスチンを破壊し、これによって血管の緊張が失
われ、血圧に抵抗しきれずに血管径は拡張する。事実、
動脈瘤の血管では、顕著なエラスチンの破壊が認められ
る（Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ａｎｅｕｒｙｓ
ｍｓ． Ｈａｌｌｏｒａｎ ＢＧ， Ｂａｘｔｅｒ Ｂ
Ｔ． Ｓｅｍｉｎ Ｖａｓｃ Ｓｕｒｇ １９９５ Ｊ
ｕｎ；８（２）：８５−９２）。
ァージなどから分泌され、血管壁に存在するコラーゲ
ン、エラスチンを破壊し、これによって血管の緊張が失
われ、血圧に抵抗しきれずに血管径は拡張する。事実、
動脈瘤の血管では、顕著なエラスチンの破壊が認められ
る（Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ａｎｅｕｒｙｓ
ｍｓ． Ｈａｌｌｏｒａｎ ＢＧ， Ｂａｘｔｅｒ Ｂ
Ｔ． Ｓｅｍｉｎ Ｖａｓｃ Ｓｕｒｇ １９９５ Ｊ
ｕｎ；８（２）：８５−９２）。
【００１０】大動脈瘤破裂はほとんどが死に至る。大動
脈瘤破裂を防ぐためには、動脈硬化の危険因子を抑制す
ることが重要である。しかし、このような危険因子の抑
制を完全に行うことは困難である。現在、大動脈瘤破裂
を回避する手段は、侵襲的な手術によるほかない。
脈瘤破裂を防ぐためには、動脈硬化の危険因子を抑制す
ることが重要である。しかし、このような危険因子の抑
制を完全に行うことは困難である。現在、大動脈瘤破裂
を回避する手段は、侵襲的な手術によるほかない。
【００１１】３５才から８０才までの成人男性の大動脈
径を測定したデータ（Ａｂｄｏｍｉｎａｌ Ａｏｒｔｉ
ｃ Ａｎｅｕｒｙｓｍｓ． Ｄｏｌｏｒｅｓ Ｊ Ｋａ
ｔｚ， Ｊａｍｅｓ Ｃ． Ｓｔａｎｌｅｙ， Ｇｅｒ
ａｌｄ Ｂ． Ｚｅｌｅｎｏｃｋ． Ｓｅｍｉｎａｒｓ
ｉｎ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｓｕｒｇｅｒｙ， ｖｏｌ
８，Ｎｏ４（Ｄｅｃ），１９９５；ｐｐ２８９−２９
８）によると、その平均は１．５ｃｍ〜２．０ｃｍであ
った。一般に、大動脈径が、平均値の１．５倍を超える
と大動脈瘤と判断されるが、上記データによれば、直径
３ｃｍ以上の瘤を有し、大動脈瘤と判断されるヒトは、
４００人に１人の割合で存在していた。従って、大動脈
破裂の危険度は別にして、３５才から８０才までの成人
男性において大動脈瘤の有病率はかなり高く、６５才以
上の高齢者においては有病率はさらに大きくなると考え
らている。
径を測定したデータ（Ａｂｄｏｍｉｎａｌ Ａｏｒｔｉ
ｃ Ａｎｅｕｒｙｓｍｓ． Ｄｏｌｏｒｅｓ Ｊ Ｋａ
ｔｚ， Ｊａｍｅｓ Ｃ． Ｓｔａｎｌｅｙ， Ｇｅｒ
ａｌｄ Ｂ． Ｚｅｌｅｎｏｃｋ． Ｓｅｍｉｎａｒｓ
ｉｎ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｓｕｒｇｅｒｙ， ｖｏｌ
８，Ｎｏ４（Ｄｅｃ），１９９５；ｐｐ２８９−２９
８）によると、その平均は１．５ｃｍ〜２．０ｃｍであ
った。一般に、大動脈径が、平均値の１．５倍を超える
と大動脈瘤と判断されるが、上記データによれば、直径
３ｃｍ以上の瘤を有し、大動脈瘤と判断されるヒトは、
４００人に１人の割合で存在していた。従って、大動脈
破裂の危険度は別にして、３５才から８０才までの成人
男性において大動脈瘤の有病率はかなり高く、６５才以
上の高齢者においては有病率はさらに大きくなると考え
らている。
【００１２】ＭＭＰはまた、慢性関節リウマチに関与す
ることが知られている：薬剤処理による慢性関節リウマ
チの改善は、滑膜組織中のＭＭＰ１の減少をもたらす
（Ｋｒａａｎ ＭＣら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕ
ｍ ２０００ Ａｕｇ；４３（８）：１８２０−３
０）；ＩＬ−１βによるＭＴ−ＭＭＰ発現のアップレギ
ュレーションは、ＭＭＰ−２活性化を部分的に誘導し、
慢性関節リウマチにおけるサイトカイン媒介関節破壊を
もたらす（Ｏｒｉｇｕｃｈｉ Ｔら、Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ
Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２０００ Ｍａｙ−Ｊｕｎ；１
８（３）：３３３−９）；慢性関節リウマチ滑膜により
産生される炎症性サイトカインＩＬ−１７は、ＭＭＰ１
の産生を増加する（Ｃｈａｂａｕｄ Ｍら、Ｃｙｔｏｋ
ｉｎｅ ２０００ Ｊｕｌ；１２（７）：１０９２−
９）；ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ８、ＭＭ
Ｐ９およびＭＭＰインヒビターは、慢性関節リウマチ滑
液中に高レベルで存在し、ＭＭＰ類が活性化されるとＭ
ＭＰインヒビターとのバランスが崩れ、軟骨破壊に至る
（Ｙｏｓｈｉｈａｒａ Ｙら、Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄ
ｉｓ２０００ Ｊｕｎ；５９（６）：４５５−６１）；
ＭＴ１−ＭＭＰは、リウマチ滑膜ライニング細胞層中の
プロＭＭＰ−２の活性化に関与し、慢性関節リウマチに
おける軟骨破壊をもたらす（Ｙａｍａｎａｋａ Ｈら、
Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ ２０００ Ｍａｙ；８０
（５）：６７７−８７）；など。
ることが知られている：薬剤処理による慢性関節リウマ
チの改善は、滑膜組織中のＭＭＰ１の減少をもたらす
（Ｋｒａａｎ ＭＣら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕ
ｍ ２０００ Ａｕｇ；４３（８）：１８２０−３
０）；ＩＬ−１βによるＭＴ−ＭＭＰ発現のアップレギ
ュレーションは、ＭＭＰ−２活性化を部分的に誘導し、
慢性関節リウマチにおけるサイトカイン媒介関節破壊を
もたらす（Ｏｒｉｇｕｃｈｉ Ｔら、Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ
Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２０００ Ｍａｙ−Ｊｕｎ；１
８（３）：３３３−９）；慢性関節リウマチ滑膜により
産生される炎症性サイトカインＩＬ−１７は、ＭＭＰ１
の産生を増加する（Ｃｈａｂａｕｄ Ｍら、Ｃｙｔｏｋ
ｉｎｅ ２０００ Ｊｕｌ；１２（７）：１０９２−
９）；ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ８、ＭＭ
Ｐ９およびＭＭＰインヒビターは、慢性関節リウマチ滑
液中に高レベルで存在し、ＭＭＰ類が活性化されるとＭ
ＭＰインヒビターとのバランスが崩れ、軟骨破壊に至る
（Ｙｏｓｈｉｈａｒａ Ｙら、Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄ
ｉｓ２０００ Ｊｕｎ；５９（６）：４５５−６１）；
ＭＴ１−ＭＭＰは、リウマチ滑膜ライニング細胞層中の
プロＭＭＰ−２の活性化に関与し、慢性関節リウマチに
おける軟骨破壊をもたらす（Ｙａｍａｎａｋａ Ｈら、
Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ ２０００ Ｍａｙ；８０
（５）：６７７−８７）；など。
【００１３】ＭＭＰはまた、マルファン症候群における
心血管病変に関与する（Ｓｅｇｕｒａ ＡＭら、Ｃｉｒ
ｃｕｌａｔｉｏｎ １９９８ Ｎｏｖ １０；９８（１
９Ｓｕｐｐｌ）：１１３３１−７）。
心血管病変に関与する（Ｓｅｇｕｒａ ＡＭら、Ｃｉｒ
ｃｕｌａｔｉｏｎ １９９８ Ｎｏｖ １０；９８（１
９Ｓｕｐｐｌ）：１１３３１−７）。
【００１４】膜タイプ−ＭＭＰ（ＭＴ−ＭＭＰ）の発現
は、メサンギウム増殖性糸球体腎炎で増加する（Ｈａｙ
ａｓｈｉ Ｋら、Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ
１９９８ Ｄｅｃ；９（１２）：２２６２−７１）。
は、メサンギウム増殖性糸球体腎炎で増加する（Ｈａｙ
ａｓｈｉ Ｋら、Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ
１９９８ Ｄｅｃ；９（１２）：２２６２−７１）。
【００１５】ＭＭＰインヒビターは、ラット腹部大動脈
瘤モデルにおいて、血管径の拡張を抑制することが報告
されている（Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｅｘｐｅ
ｒｉｍｅｎｔａｌ ａｂｄｏｍｉｎａｌ ａｏｒｔｉｃ
ａｎｅｕｒｙｓｍｓ ｂｙｓｙｓｔｅｍｉｃ ｔｒｅ
ａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ａ ｈｙｄｒｏｘａｍａｔｅ
−ｂａｓｅｄ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔ
ｅｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ （ＲＳ １３２９
０８）． Ｍｏｏｒｅ Ｇ， Ｌｉａｏ Ｓ， Ｃｕｒ
ｃｉ ＪＡ， Ｓｔａｒｃｈｅｒ ＢＣ， Ｍａｒｔｉ
ｎ ＲＬ，Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓ ＲＴ， Ｃｈｅｎ Ｊ
Ｊ， Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＲＷ．Ｊ Ｖａｓｃ Ｓｕｒ
ｇ． １９９９ Ｍａｒ；２９（３）：５２２−３
２）。
瘤モデルにおいて、血管径の拡張を抑制することが報告
されている（Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｅｘｐｅ
ｒｉｍｅｎｔａｌ ａｂｄｏｍｉｎａｌ ａｏｒｔｉｃ
ａｎｅｕｒｙｓｍｓ ｂｙｓｙｓｔｅｍｉｃ ｔｒｅ
ａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ａ ｈｙｄｒｏｘａｍａｔｅ
−ｂａｓｅｄ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔ
ｅｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ （ＲＳ １３２９
０８）． Ｍｏｏｒｅ Ｇ， Ｌｉａｏ Ｓ， Ｃｕｒ
ｃｉ ＪＡ， Ｓｔａｒｃｈｅｒ ＢＣ， Ｍａｒｔｉ
ｎ ＲＬ，Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓ ＲＴ， Ｃｈｅｎ Ｊ
Ｊ， Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＲＷ．Ｊ Ｖａｓｃ Ｓｕｒ
ｇ． １９９９ Ｍａｒ；２９（３）：５２２−３
２）。
【００１６】ＭＭＰインヒビターはまた、糸球体腎炎の
治療に用いられ得る（ＭａｒｔｉＨＰ、Ｓｃｈｗｅｉｚ
Ｍｅｄ Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒ ２０００ Ｍａｙ
２７；１３０（２１）；７８４−８）。しかし、ＭＭＰ
インヒビターの全身投与は、重篤な副作用を生じ、上記
種々の疾患の処置（治療および予防）するための臨床適
用は困難である。
治療に用いられ得る（ＭａｒｔｉＨＰ、Ｓｃｈｗｅｉｚ
Ｍｅｄ Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒ ２０００ Ｍａｙ
２７；１３０（２１）；７８４−８）。しかし、ＭＭＰ
インヒビターの全身投与は、重篤な副作用を生じ、上記
種々の疾患の処置（治療および予防）するための臨床適
用は困難である。
【００１７】このように、ＮＦ−κＢは、その転写制御
下にある、多くの遺伝子の発現を介して、種々の疾患に
関与することが示唆されているが、このような疾患を有
効に処置する方法、特に非侵襲的処置法は提供されてい
ない。特に、大動脈瘤は、上記のように稀ではない疾患
であり、高齢化社会にともなう動脈硬化性疾患の増加
は、当然大動脈瘤疾患の増加をもたらす。患者の高齢化
を考慮した場合、薬剤により大動脈瘤の増長を直接抑制
できれば理想的であるが、現在のところその手段はな
く、大動脈瘤の低侵襲的な治療および予防法の開発が切
望されている。
下にある、多くの遺伝子の発現を介して、種々の疾患に
関与することが示唆されているが、このような疾患を有
効に処置する方法、特に非侵襲的処置法は提供されてい
ない。特に、大動脈瘤は、上記のように稀ではない疾患
であり、高齢化社会にともなう動脈硬化性疾患の増加
は、当然大動脈瘤疾患の増加をもたらす。患者の高齢化
を考慮した場合、薬剤により大動脈瘤の増長を直接抑制
できれば理想的であるが、現在のところその手段はな
く、大動脈瘤の低侵襲的な治療および予防法の開発が切
望されている。
【００１８】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、ＮＦ−κＢ
またはｅｔｓによって制御される遺伝子の発現に起因す
る上記種々の疾患を処置するために適した組成物および
その使用法を提供する。
またはｅｔｓによって制御される遺伝子の発現に起因す
る上記種々の疾患を処置するために適した組成物および
その使用法を提供する。
【００１９】
【課題を解決しようとする手段】本発明は、ＮＦ−κＢ
デコイ、ｅｔｓデコイ、またはＮＦ−κＢとｅｔｓとの
キメラ（ダブル）デコイを主成分として含有し、ＮＦ−
κＢまたはｅｔｓにより制御される遺伝子の発現に起因
する種々の疾患を処置（治療および予防）するための組
成物および該疾患の処置方法を提供する。
デコイ、ｅｔｓデコイ、またはＮＦ−κＢとｅｔｓとの
キメラ（ダブル）デコイを主成分として含有し、ＮＦ−
κＢまたはｅｔｓにより制御される遺伝子の発現に起因
する種々の疾患を処置（治療および予防）するための組
成物および該疾患の処置方法を提供する。
【００２０】本発明者らは、ＮＦ−κＢまたはｅｔｓに
より制御される遺伝子の発現に起因する疾患を処置する
ために、ＮＦ−κＢのデコイ、またはｅｔｓのデコイ、
またはＮＦ−κＢとｅｔｓとのキメラ（ダブル）デコイ
を投与することが有効であることを見出し、本発明を完
成するに至った。
より制御される遺伝子の発現に起因する疾患を処置する
ために、ＮＦ−κＢのデコイ、またはｅｔｓのデコイ、
またはＮＦ−κＢとｅｔｓとのキメラ（ダブル）デコイ
を投与することが有効であることを見出し、本発明を完
成するに至った。
【００２１】本発明は、ＮＦ−κＢまたはｅｔｓに制御
される遺伝子の発現に起因する疾患を治療および予防す
るための薬学的組成物に関し、この組成物は、少なくと
も１つのデコイ、および薬学的に受容可能なキャリアを
含む。
される遺伝子の発現に起因する疾患を治療および予防す
るための薬学的組成物に関し、この組成物は、少なくと
も１つのデコイ、および薬学的に受容可能なキャリアを
含む。
【００２２】好ましくは、上記少なくとも１つのデコイ
は、ＮＦ−κＢのデコイまたはｅｓｔのデコイ、そして
より好ましくはＮＦ−κＢとｅｓｔとのキメラ（ダブ
ル）デコイである。
は、ＮＦ−κＢのデコイまたはｅｓｔのデコイ、そして
より好ましくはＮＦ−κＢとｅｓｔとのキメラ（ダブ
ル）デコイである。
【００２３】好ましくは、上記疾患は、大動脈瘤、脳動
脈瘤、癌、マルファン症候群、大動脈解離、血管形成術
後再狭窄、慢性関節リウマチ、喘息、アトピー性皮膚
炎、腎炎、腎不全またはプラークラプチャーである。
脈瘤、癌、マルファン症候群、大動脈解離、血管形成術
後再狭窄、慢性関節リウマチ、喘息、アトピー性皮膚
炎、腎炎、腎不全またはプラークラプチャーである。
【００２４】好ましくは、上記薬学的に受容可能なキャ
リアは親水性ポリマーである。
リアは親水性ポリマーである。
【００２５】
【発明の実施の形態】本発明で用いられる用語「デコ
イ」または「デコイ化合物」は、ＮＦ−κＢまたはｅｔ
ｓが結合する染色体上の部位、あるいはＮＦ−κＢまた
はｅｔｓに制御される遺伝子の他の転写調節因子が結合
する染色体上の部位（以下標的結合部位という）に結合
し、ＮＦ−κＢまたはｅｔｓまたはその他の転写因子
と、これらの標的結合部位への結合について拮抗する化
合物をいう。代表的には、デコイまたはデコイ化合物
は、核酸およびその類似体である。
イ」または「デコイ化合物」は、ＮＦ−κＢまたはｅｔ
ｓが結合する染色体上の部位、あるいはＮＦ−κＢまた
はｅｔｓに制御される遺伝子の他の転写調節因子が結合
する染色体上の部位（以下標的結合部位という）に結合
し、ＮＦ−κＢまたはｅｔｓまたはその他の転写因子
と、これらの標的結合部位への結合について拮抗する化
合物をいう。代表的には、デコイまたはデコイ化合物
は、核酸およびその類似体である。
【００２６】デコイが核内に存在する場合、転写調節因
子の標的結合部位への結合について、デコイが転写調節
因子と競合し、その結果、転写調節因子の標的結合部位
への結合によってもたらされる生物学的機能が阻害され
る。デコイは、標的結合配列に結合し得る核酸配列を少
なくとも１つ含む。標的結合配列への結合活性を有する
限り、デコイは、本発明の薬学的組成物の調製に用いる
ことができる。
子の標的結合部位への結合について、デコイが転写調節
因子と競合し、その結果、転写調節因子の標的結合部位
への結合によってもたらされる生物学的機能が阻害され
る。デコイは、標的結合配列に結合し得る核酸配列を少
なくとも１つ含む。標的結合配列への結合活性を有する
限り、デコイは、本発明の薬学的組成物の調製に用いる
ことができる。
【００２７】好ましいデコイの例として、５’−ＣＣＴ
−ＴＧＡ−ＡＧＧ−ＧＡＴ−ＴＴＣ−ＣＣＴ−ＣＣ−
３’（配列番号１）（ＮＦ−κＢデコイ）、もしくは
５’−ＡＡＴ−ＴＣＡ−ＣＣＧ−ＧＡＡ−ＧＴＡ−ＴＴ
Ｃ−ＧＡ−３’（配列番号３）（ｅｔｓデコイ）、もし
くは５’−ＡＣＣ−ＧＧＡ−ＡＧＴ−ＡＴＧ−ＡＧＧ−
ＧＡＴ−ＴＴＣ−ＣＣＴ−ＣＣ−３’（配列番号５）
（ＮＦ−κＢとｅｔｓのキメラ（ダブル）デコイ）、ま
たはこれらの相補体を含むオリゴヌクレオチド、これら
の変異体、またはこれらを分子内に含む化合物が挙げら
れる。オリゴヌクレオチドは、ＤＮＡでもＲＮＡでもよ
く、またはそのオリゴヌクレオチド内に核酸修飾体およ
び／または擬核酸を含むものであってもよい。また、こ
れらのオリゴヌクレオチド、その変異体、またはこれら
を分子内に含む化合物は、１本鎖でも２本鎖であっても
よく、線状であっても環状であっもよい。変異体とは上
記配列の一部が、変異、置換、挿入、欠失しているもの
で、ＮＦ−κＢまたはＮＦ−κＢに制御される遺伝子の
その他の転写調節因子が結合する核酸結合部位と特異的
に拮抗する核酸を示す。さらに好ましいＮＦ−κＢまた
はｅｔｓ、あるいはＮＦ−κＢに制御される遺伝子のそ
の他の転写調節因子のデコイとしては、上記核酸配列を
１つまたは複数含む２本鎖オリゴヌクレオチドまたはそ
の変異体が挙げられる。上記核酸配列を１つまたは複数
含む核酸は、含まれる核酸配列の数を示すために、含ま
れる核酸配列が２つの場合キメラ（タブル）デコイと称
され、そして３つの場合トリプルデコイなどと称され得
る。
−ＴＧＡ−ＡＧＧ−ＧＡＴ−ＴＴＣ−ＣＣＴ−ＣＣ−
３’（配列番号１）（ＮＦ−κＢデコイ）、もしくは
５’−ＡＡＴ−ＴＣＡ−ＣＣＧ−ＧＡＡ−ＧＴＡ−ＴＴ
Ｃ−ＧＡ−３’（配列番号３）（ｅｔｓデコイ）、もし
くは５’−ＡＣＣ−ＧＧＡ−ＡＧＴ−ＡＴＧ−ＡＧＧ−
ＧＡＴ−ＴＴＣ−ＣＣＴ−ＣＣ−３’（配列番号５）
（ＮＦ−κＢとｅｔｓのキメラ（ダブル）デコイ）、ま
たはこれらの相補体を含むオリゴヌクレオチド、これら
の変異体、またはこれらを分子内に含む化合物が挙げら
れる。オリゴヌクレオチドは、ＤＮＡでもＲＮＡでもよ
く、またはそのオリゴヌクレオチド内に核酸修飾体およ
び／または擬核酸を含むものであってもよい。また、こ
れらのオリゴヌクレオチド、その変異体、またはこれら
を分子内に含む化合物は、１本鎖でも２本鎖であっても
よく、線状であっても環状であっもよい。変異体とは上
記配列の一部が、変異、置換、挿入、欠失しているもの
で、ＮＦ−κＢまたはＮＦ−κＢに制御される遺伝子の
その他の転写調節因子が結合する核酸結合部位と特異的
に拮抗する核酸を示す。さらに好ましいＮＦ−κＢまた
はｅｔｓ、あるいはＮＦ−κＢに制御される遺伝子のそ
の他の転写調節因子のデコイとしては、上記核酸配列を
１つまたは複数含む２本鎖オリゴヌクレオチドまたはそ
の変異体が挙げられる。上記核酸配列を１つまたは複数
含む核酸は、含まれる核酸配列の数を示すために、含ま
れる核酸配列が２つの場合キメラ（タブル）デコイと称
され、そして３つの場合トリプルデコイなどと称され得
る。
【００２８】本発明で用いられるオリゴヌクレオチド
は、リン酸ジエステル結合部の酸素原子をイオウ原子で
置換したチオリン酸ジエステル結合をもつオリゴヌクレ
オチド（Ｓ−オリゴ）、またはリン酸ジエステル結合を
電荷をもたないメチルホスフェート基で置換したオリゴ
ヌクレオチド等、生体内でオリゴヌクレオチドが分解を
受けにくくするために改変したオリゴヌクリオチド等が
含まれる。
は、リン酸ジエステル結合部の酸素原子をイオウ原子で
置換したチオリン酸ジエステル結合をもつオリゴヌクレ
オチド（Ｓ−オリゴ）、またはリン酸ジエステル結合を
電荷をもたないメチルホスフェート基で置換したオリゴ
ヌクレオチド等、生体内でオリゴヌクレオチドが分解を
受けにくくするために改変したオリゴヌクリオチド等が
含まれる。
【００２９】本発明で用いられるデコイの製造方法とし
ては、当該分野で公知の化学合成法または生化学的合成
法を用いることができる。例えば、デコイ化合物として
核酸を用いる場合、遺伝子工学で一般的に用いられる核
酸合成法を用いることができ、例えば、ＤＮＡ合成装置
を用いて目的のデコイ核酸を直接合成してもよいし、ま
たはこれらの核酸、それを含む核酸またはその一部を合
成した後、ＰＣＲ法またはクローニングベクター等を用
いて増幅してもよい。さらに、これらの方法により得ら
れた核酸を、制限酵素等を用いて切断し、ＤＮＡリガー
ゼ等を用いて結合等を行い、目的とする核酸を製造して
もよい。また、さらに細胞内でより安定なデコイ核酸を
得るために、核酸の塩基、糖、リン酸部分に、例えば、
アルキル化、アシル化等の化学修飾を施してもよい。
ては、当該分野で公知の化学合成法または生化学的合成
法を用いることができる。例えば、デコイ化合物として
核酸を用いる場合、遺伝子工学で一般的に用いられる核
酸合成法を用いることができ、例えば、ＤＮＡ合成装置
を用いて目的のデコイ核酸を直接合成してもよいし、ま
たはこれらの核酸、それを含む核酸またはその一部を合
成した後、ＰＣＲ法またはクローニングベクター等を用
いて増幅してもよい。さらに、これらの方法により得ら
れた核酸を、制限酵素等を用いて切断し、ＤＮＡリガー
ゼ等を用いて結合等を行い、目的とする核酸を製造して
もよい。また、さらに細胞内でより安定なデコイ核酸を
得るために、核酸の塩基、糖、リン酸部分に、例えば、
アルキル化、アシル化等の化学修飾を施してもよい。
【００３０】本発明は、上記のデコイ化合物を単独で、
または安定化化合物、希釈剤、担体、または別の成分ま
たは薬剤のような他の薬剤と組み合わせて含む薬学的組
成物を提供する。
または安定化化合物、希釈剤、担体、または別の成分ま
たは薬剤のような他の薬剤と組み合わせて含む薬学的組
成物を提供する。
【００３１】本発明の薬学的組成物は、デコイが患部の
細胞内または目的とする組織の細胞内に取り込まれるよ
うな形態で用いられる。
細胞内または目的とする組織の細胞内に取り込まれるよ
うな形態で用いられる。
【００３２】本発明の薬学的組成物は、任意の無菌生体
適合性薬学的キャリアー（生理食塩水、緩衝化生理食塩
水、デキストロース、および水を含むが、それらに限定
されない）中で投与され得る。これらの分子のいずれ
も、適切な賦形剤、アジュバント、および／または薬学
的に受容可能なキャリアーと混合する薬学的組成物中に
て、単独で、あるいは他の薬剤と組み合わせて患者に投
与され得る。本発明の実施態様において、薬学的に受容
可能なキャリアーは薬学的に不活性である。
適合性薬学的キャリアー（生理食塩水、緩衝化生理食塩
水、デキストロース、および水を含むが、それらに限定
されない）中で投与され得る。これらの分子のいずれ
も、適切な賦形剤、アジュバント、および／または薬学
的に受容可能なキャリアーと混合する薬学的組成物中に
て、単独で、あるいは他の薬剤と組み合わせて患者に投
与され得る。本発明の実施態様において、薬学的に受容
可能なキャリアーは薬学的に不活性である。
【００３３】本発明の薬学的組成物の投与は、経口また
は非経口により達成される。非経口送達の方法として
は、局所、動脈内（例えば、腫瘍、動脈瘤に直接）、筋
肉内、皮下、髄内、クモ膜下腔内、脳室内、静脈内、腹
腔内、または鼻孔内の投与が挙げられる。デコイ化合物
に加えて、これらの薬学的組成物は、賦形剤または薬学
的に使用できる製剤を調製するために、デコイ化合物の
プロセシングを促進する他の化合物を含む、適切な、薬
学的に受容可能なキャリアーを含み得る。処方および投
与のための技術のさらなる詳細は、例えば、「ＲＥＭＩ
ＮＧＴＯＮ’ＳＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩ
ＥＮＣＥＳ」 （Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最終版に記載されてい
る。
は非経口により達成される。非経口送達の方法として
は、局所、動脈内（例えば、腫瘍、動脈瘤に直接）、筋
肉内、皮下、髄内、クモ膜下腔内、脳室内、静脈内、腹
腔内、または鼻孔内の投与が挙げられる。デコイ化合物
に加えて、これらの薬学的組成物は、賦形剤または薬学
的に使用できる製剤を調製するために、デコイ化合物の
プロセシングを促進する他の化合物を含む、適切な、薬
学的に受容可能なキャリアーを含み得る。処方および投
与のための技術のさらなる詳細は、例えば、「ＲＥＭＩ
ＮＧＴＯＮ’ＳＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩ
ＥＮＣＥＳ」 （Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最終版に記載されてい
る。
【００３４】経口投与のための薬学的組成物は、投与に
適した投与形において当該分野で周知の薬学的に受容可
能なキャリアを用いて処方され得る。このようなキャリ
アは、薬学的組成物が患者による摂取に適した錠剤、丸
剤、糖衣剤、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリ
ー、懸濁物などに処方されることを可能とする。
適した投与形において当該分野で周知の薬学的に受容可
能なキャリアを用いて処方され得る。このようなキャリ
アは、薬学的組成物が患者による摂取に適した錠剤、丸
剤、糖衣剤、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリ
ー、懸濁物などに処方されることを可能とする。
【００３５】経口使用のための薬学的組成物は、活性化
合物を固体賦形剤と組合せ、所望により得られた混合物
を粉砕し、所望ならば、錠剤または糖衣剤のコアを得る
ために、適切なさらなる化合物を添加した後、顆粒の混
合物をプロセシングすることを介して得られ得る。適切
な賦形剤は炭水化物またはタンパク質充填剤であり、以
下を含むが、それらに限定されない：ラクトース、スク
ロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖；
トウモロコシ、コムギ、イネ、ジャガイモ、または他の
植物由来のデンプン；メチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、またはカルボキシメチルセル
ロースナトリウムのようなセルロース；ならびにアラビ
アゴムおよびトラガカントゴムを含むゴム；ならびにゼ
ラチンおよびコラーゲンのようなタンパク質。所望なら
ば、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、アルギン
酸またはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）のよ
うな崩壊剤または可溶化剤が添加され得る。
合物を固体賦形剤と組合せ、所望により得られた混合物
を粉砕し、所望ならば、錠剤または糖衣剤のコアを得る
ために、適切なさらなる化合物を添加した後、顆粒の混
合物をプロセシングすることを介して得られ得る。適切
な賦形剤は炭水化物またはタンパク質充填剤であり、以
下を含むが、それらに限定されない：ラクトース、スク
ロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖；
トウモロコシ、コムギ、イネ、ジャガイモ、または他の
植物由来のデンプン；メチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、またはカルボキシメチルセル
ロースナトリウムのようなセルロース；ならびにアラビ
アゴムおよびトラガカントゴムを含むゴム；ならびにゼ
ラチンおよびコラーゲンのようなタンパク質。所望なら
ば、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、アルギン
酸またはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）のよ
うな崩壊剤または可溶化剤が添加され得る。
【００３６】糖衣剤コアは、濃縮糖溶液のような適切な
コーティングとともに提供される。これはまた、アラビ
アガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲ
ル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チ
タン、ラツカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒
混合液をも含有し得る。製品同定のため、または活性化
合物の量（すなわち用量）を特徴付けるために、染料ま
たは色素が錠剤または糖衣剤に添加され得る。
コーティングとともに提供される。これはまた、アラビ
アガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲ
ル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チ
タン、ラツカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒
混合液をも含有し得る。製品同定のため、または活性化
合物の量（すなわち用量）を特徴付けるために、染料ま
たは色素が錠剤または糖衣剤に添加され得る。
【００３７】経口で使用され得る薬学的製剤は、例え
ば、ゼラチンカプセル、ゼラチンおよびコーティング
（例えば、グリセロールまたはソルビトール）よりなる
ソフト封着カプセルを含む。ゼラチンカプセルは、ラク
トースまたは澱粉のような充填剤またはバインダー、タ
ルクまたはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、
および所望により安定化剤と混合した活性な成分を含有
し得る。ソフトカプセルでは、デコイ化合物は、安定化
剤とともにまたはともなわずに、脂肪油、流動パラフィ
ンまたは液状ポリエチレングリコールのような適切な液
体に溶解または懸濁され得る。
ば、ゼラチンカプセル、ゼラチンおよびコーティング
（例えば、グリセロールまたはソルビトール）よりなる
ソフト封着カプセルを含む。ゼラチンカプセルは、ラク
トースまたは澱粉のような充填剤またはバインダー、タ
ルクまたはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、
および所望により安定化剤と混合した活性な成分を含有
し得る。ソフトカプセルでは、デコイ化合物は、安定化
剤とともにまたはともなわずに、脂肪油、流動パラフィ
ンまたは液状ポリエチレングリコールのような適切な液
体に溶解または懸濁され得る。
【００３８】非経口投与用の薬学的製剤は活性化合物の
水溶液を含む。注射のために、本発明の薬学的組成物は
水溶液、好ましくはハンクスの溶液、リンゲル溶液、ま
たは緩衝化生理食塩水のような生理学的に適合する緩衝
液中に処方され得る。水性注射懸濁物は、懸濁物の粘度
を増加させる物質（例えば、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース、ソルビトール、またはデキストラン）を
含有し得る。さらに、活性化合物の懸濁物は、適切な油
状注射懸濁物として調製され得る。適切な親油性溶媒ま
たはビヒクルは、ゴマ油のような脂肪酸、あるいはオレ
イン酸エチルまたはトリグリセリドのような合成脂肪酸
エステル、またはリポソームを含む。所望により、懸濁
物は、高濃度溶液の製剤を可能にする安定化剤または化
合物の溶解度を増加させる適切な薬剤または試薬を含有
し得る。
水溶液を含む。注射のために、本発明の薬学的組成物は
水溶液、好ましくはハンクスの溶液、リンゲル溶液、ま
たは緩衝化生理食塩水のような生理学的に適合する緩衝
液中に処方され得る。水性注射懸濁物は、懸濁物の粘度
を増加させる物質（例えば、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース、ソルビトール、またはデキストラン）を
含有し得る。さらに、活性化合物の懸濁物は、適切な油
状注射懸濁物として調製され得る。適切な親油性溶媒ま
たはビヒクルは、ゴマ油のような脂肪酸、あるいはオレ
イン酸エチルまたはトリグリセリドのような合成脂肪酸
エステル、またはリポソームを含む。所望により、懸濁
物は、高濃度溶液の製剤を可能にする安定化剤または化
合物の溶解度を増加させる適切な薬剤または試薬を含有
し得る。
【００３９】局所または鼻孔投与のために、浸透される
べき特定のバリアに対して適切な浸透剤が製剤中で使用
される。このような浸透剤は一般に当該分野で公知であ
る。
べき特定のバリアに対して適切な浸透剤が製剤中で使用
される。このような浸透剤は一般に当該分野で公知であ
る。
【００４０】本発明の薬学的組成物は、当該分野で公知
の様式と同様の様式（例えば、従来的な混合、溶解、顆
粒化、糖衣剤作製、水簸、乳化、カプセル化、包括、ま
たは凍結乾燥の手段によって）で製造され得る。
の様式と同様の様式（例えば、従来的な混合、溶解、顆
粒化、糖衣剤作製、水簸、乳化、カプセル化、包括、ま
たは凍結乾燥の手段によって）で製造され得る。
【００４１】好ましくは、患部の細胞または目的とする
組織の細胞内に局所投与する場合、本発明の薬学的組成
物は、キャリアとして合成または天然の親水性ポリマー
を含み有る。このような親水性ポリマーの例として、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール
が挙げられる。本発明のデコイ化合物を、適切な溶媒中
のこのような親水性ポリマーと混合し、溶媒を、風乾な
どの方法により除去して、所望の形態、例えば、シート
状に成型した後、標的部位に付与し得る。このような親
水性ポリマーを含む製剤は、水分含量が少ないので、保
存性に優れ、使用の際には、水分を吸収してゲル状にな
るので、デコイ化合物の貯留性に優れる。このようなシ
ートは上記の組成以外にも類似物として、セルロース、
デンプン及びその誘導体あるいは合成高分子化合物など
に多価アルコールを混合し硬度を調整して形成した親水
性シートも利用できる。
組織の細胞内に局所投与する場合、本発明の薬学的組成
物は、キャリアとして合成または天然の親水性ポリマー
を含み有る。このような親水性ポリマーの例として、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール
が挙げられる。本発明のデコイ化合物を、適切な溶媒中
のこのような親水性ポリマーと混合し、溶媒を、風乾な
どの方法により除去して、所望の形態、例えば、シート
状に成型した後、標的部位に付与し得る。このような親
水性ポリマーを含む製剤は、水分含量が少ないので、保
存性に優れ、使用の際には、水分を吸収してゲル状にな
るので、デコイ化合物の貯留性に優れる。このようなシ
ートは上記の組成以外にも類似物として、セルロース、
デンプン及びその誘導体あるいは合成高分子化合物など
に多価アルコールを混合し硬度を調整して形成した親水
性シートも利用できる。
【００４２】このようなシートは、例えば、腹腔鏡技術
を用いて、腹腔鏡下で標的部位に付与され得る。現在、
腹腔鏡手術は、非侵襲手法として目覚しく発展し、本発
明の薬学的組成物と組み合わせることにより、非侵襲的
であって、繰り返し治療が可能な疾患の処置法が提供さ
れ得る。
を用いて、腹腔鏡下で標的部位に付与され得る。現在、
腹腔鏡手術は、非侵襲手法として目覚しく発展し、本発
明の薬学的組成物と組み合わせることにより、非侵襲的
であって、繰り返し治療が可能な疾患の処置法が提供さ
れ得る。
【００４３】あるいは、デコイとして核酸またはその修
飾体を用いる場合には、本発明の薬学的組成物は、一般
に用いられている遺伝子導入法で用いられる形態、例え
ば、センダイウイルス等を用いた膜融合リポソーム製剤
や、エンドサイトーシスを利用するリポソーム製剤等の
リポソーム製剤、リポフェクトアミン（ライフテックオ
リエンタル社製）等のカチオン性脂質を含有する製剤、
またはレトロウイルスベクター、アデノウイルスベクタ
ー等を用いるウイルス製剤を用いるのが有利であり、特
に、膜融合リポソーム製剤が好適である。
飾体を用いる場合には、本発明の薬学的組成物は、一般
に用いられている遺伝子導入法で用いられる形態、例え
ば、センダイウイルス等を用いた膜融合リポソーム製剤
や、エンドサイトーシスを利用するリポソーム製剤等の
リポソーム製剤、リポフェクトアミン（ライフテックオ
リエンタル社製）等のカチオン性脂質を含有する製剤、
またはレトロウイルスベクター、アデノウイルスベクタ
ー等を用いるウイルス製剤を用いるのが有利であり、特
に、膜融合リポソーム製剤が好適である。
【００４４】リポソーム製剤は、そのリポソーム構造体
が、大きな１枚膜リポソーム（ＬＵＶ）、多重膜リポソ
ーム（ＭＬＶ）、小さな一枚膜リポソーム（ＳＵＶ）の
いずれであってもよい。その大きさも、ＬＵＶでは２０
０から１０００ｎｍ、ＭＬＶでは４００〜３５００ｎ
ｍ、ＳＵＶでは２０〜５０ｎｍ程度の粒子系をとり得る
が、センダイウイルス等を用いる膜融合リポソーム製剤
の場合は粒子系２００〜１０００ｎｍのＭＬＶを用いる
のが好ましい。
が、大きな１枚膜リポソーム（ＬＵＶ）、多重膜リポソ
ーム（ＭＬＶ）、小さな一枚膜リポソーム（ＳＵＶ）の
いずれであってもよい。その大きさも、ＬＵＶでは２０
０から１０００ｎｍ、ＭＬＶでは４００〜３５００ｎ
ｍ、ＳＵＶでは２０〜５０ｎｍ程度の粒子系をとり得る
が、センダイウイルス等を用いる膜融合リポソーム製剤
の場合は粒子系２００〜１０００ｎｍのＭＬＶを用いる
のが好ましい。
【００４５】リポソームの製造方法は、デコイが保持さ
れるものであれば特に限定されるものではなく、慣用の
方法、例えば、逆相蒸発法（Ｓｚｏｋａ、Ｆら、Ｂｉｏ
ｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、Ｖｏｌ．６０１
５５９（１９８０））、エーテル注入法（Ｄｅａｍｅ
ｒ、Ｄ．Ｗ．：Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，
Ｖｏｌ．３０８ ２５０（１９７８））、界面活性剤法
（Ｂｒｕｎｎｅｒ，Ｊら：Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈ
ｙｓ．Ａｃｔａ，Ｖｏｌ．４５５ ３２２（１９７
６））等を用いて製造することができる。
れるものであれば特に限定されるものではなく、慣用の
方法、例えば、逆相蒸発法（Ｓｚｏｋａ、Ｆら、Ｂｉｏ
ｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、Ｖｏｌ．６０１
５５９（１９８０））、エーテル注入法（Ｄｅａｍｅ
ｒ、Ｄ．Ｗ．：Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，
Ｖｏｌ．３０８ ２５０（１９７８））、界面活性剤法
（Ｂｒｕｎｎｅｒ，Ｊら：Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈ
ｙｓ．Ａｃｔａ，Ｖｏｌ．４５５ ３２２（１９７
６））等を用いて製造することができる。
【００４６】リポソーム構造を形成するための脂質とし
ては、リン脂質、コレステロール類や窒素脂質等が用い
られるが、一般に、リン脂質が好適であり、ホスファチ
ジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグ
リセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチ
ジルエタノールアミン、ホスファチジン酸、カルジオリ
ピン、スフィンゴミエリン、卵黄レシチン、大豆レシチ
ン、リゾレシチン等の天然リン脂質、あるいはこれらを
定法に従って水素添加したものの他、ジセチルホスフェ
ート、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジパルミ
トイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファ
チジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジ
ルセリン、エレオステアロイルホスファチジルコリン、
エレオステアロイルホスファチジルエタノールアミン、
エレオステアロイルホスファチジルセリン等の合成リン
脂質を用いることができる。
ては、リン脂質、コレステロール類や窒素脂質等が用い
られるが、一般に、リン脂質が好適であり、ホスファチ
ジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグ
リセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチ
ジルエタノールアミン、ホスファチジン酸、カルジオリ
ピン、スフィンゴミエリン、卵黄レシチン、大豆レシチ
ン、リゾレシチン等の天然リン脂質、あるいはこれらを
定法に従って水素添加したものの他、ジセチルホスフェ
ート、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジパルミ
トイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファ
チジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジ
ルセリン、エレオステアロイルホスファチジルコリン、
エレオステアロイルホスファチジルエタノールアミン、
エレオステアロイルホスファチジルセリン等の合成リン
脂質を用いることができる。
【００４７】これらのリン脂質を含む脂質類は単独で用
いることができるが，２種以上を併用することも可能で
ある。このとき、エタノールアミンやコリン等の陽性基
をもつ原子団を分子内にもつものを用いることにより、
電気的に陰性のデコイ核酸の結合率を増加させることも
できる。これらリポソーム形成時の主要リン脂質の他に
一般にリポソーム形成用添加剤として知られるコレステ
ロール類、ステアリルアミン、α−トコフェロール等の
添加剤を用いることもできる。
いることができるが，２種以上を併用することも可能で
ある。このとき、エタノールアミンやコリン等の陽性基
をもつ原子団を分子内にもつものを用いることにより、
電気的に陰性のデコイ核酸の結合率を増加させることも
できる。これらリポソーム形成時の主要リン脂質の他に
一般にリポソーム形成用添加剤として知られるコレステ
ロール類、ステアリルアミン、α−トコフェロール等の
添加剤を用いることもできる。
【００４８】このようにして得られるリポソームには、
患部の細胞または目的とする組織の細胞内への取り込み
を促進するために、膜融合促進物質、例えば、センダイ
ウイルス、不活化センダイウイルス、センダウイルスか
ら精製された膜融合促進タンパク質、ポリエチレングル
コール等を添加することができる。
患部の細胞または目的とする組織の細胞内への取り込み
を促進するために、膜融合促進物質、例えば、センダイ
ウイルス、不活化センダイウイルス、センダウイルスか
ら精製された膜融合促進タンパク質、ポリエチレングル
コール等を添加することができる。
【００４９】リポソーム製剤の製造法の例を具体的に説
明すると、例えば、前記したリポソーム形成物質を、コ
レステロールとともにテトラヒドロフラン、クロロホル
ム、エタノール等の有機溶媒に溶解し、これを適切な容
器に入れて減圧下に溶媒を留去して容器内面にリポソー
ム形成物質の膜を形成する。これにデコイを含有する緩
衝液を加えて攪拌し、得られたリポソームにさらに所望
により前記の膜融合促進物質を添加した後、リポソーム
を単離する。こりようにして得られるデコイを含有する
リポソームは適当な溶媒中に懸濁させるか、または一旦
凍結乾燥したものを、適当な溶媒に再分散させて治療に
用いることができる。膜融合促進物質はリポソーム単離
後、使用までの間に添加してもよい。
明すると、例えば、前記したリポソーム形成物質を、コ
レステロールとともにテトラヒドロフラン、クロロホル
ム、エタノール等の有機溶媒に溶解し、これを適切な容
器に入れて減圧下に溶媒を留去して容器内面にリポソー
ム形成物質の膜を形成する。これにデコイを含有する緩
衝液を加えて攪拌し、得られたリポソームにさらに所望
により前記の膜融合促進物質を添加した後、リポソーム
を単離する。こりようにして得られるデコイを含有する
リポソームは適当な溶媒中に懸濁させるか、または一旦
凍結乾燥したものを、適当な溶媒に再分散させて治療に
用いることができる。膜融合促進物質はリポソーム単離
後、使用までの間に添加してもよい。
【００５０】本発明の薬学的組成物は、デコイ化合物が
意図される目的を達成するのに有効な量で含有される組
成物を含む。「治療的有効量」または「薬理学的有効
量」は当業者に十分に認識される用語であり、意図され
る薬理学的結果を生じるために有効な薬剤の量をいう。
従って、治療的有効量は、処置されるべき疾患の徴候を
軽減するのに十分な量である。所定の適用のための有効
量（例えば、治療的有効量）を確認する１つの有用なア
ッセイは、標的疾患の回復の程度を測定することであ
る。実際に投与される量は、処置が適用されるべき個体
に依存し、好ましくは、所望の効果が顕著な副作用をと
もなうことなく達成されるように最適化された量であ
る。治療的有効用量の決定は十分に当業者の能力内にあ
る。
意図される目的を達成するのに有効な量で含有される組
成物を含む。「治療的有効量」または「薬理学的有効
量」は当業者に十分に認識される用語であり、意図され
る薬理学的結果を生じるために有効な薬剤の量をいう。
従って、治療的有効量は、処置されるべき疾患の徴候を
軽減するのに十分な量である。所定の適用のための有効
量（例えば、治療的有効量）を確認する１つの有用なア
ッセイは、標的疾患の回復の程度を測定することであ
る。実際に投与される量は、処置が適用されるべき個体
に依存し、好ましくは、所望の効果が顕著な副作用をと
もなうことなく達成されるように最適化された量であ
る。治療的有効用量の決定は十分に当業者の能力内にあ
る。
【００５１】いずれの化合物についても、治療的有効用
量は、細胞培養アッセイまたは任意の適切な動物モデル
のいずれかにおいて、最初に見積もられ得る。動物モデ
ルはまた、所望の濃度範囲および投与経路を達成するた
めに用いられる。次いで、このような情報を用いて、ヒ
トにおける投与に有用な用量および経路を決定すること
ができる。
量は、細胞培養アッセイまたは任意の適切な動物モデル
のいずれかにおいて、最初に見積もられ得る。動物モデ
ルはまた、所望の濃度範囲および投与経路を達成するた
めに用いられる。次いで、このような情報を用いて、ヒ
トにおける投与に有用な用量および経路を決定すること
ができる。
【００５２】治療的有効量とは、疾患の徴候または状態
を軽減するデコイ化合物の量をいう。このような化合物
の治療効果および毒性は、細胞培養または実験動物にお
ける標準的な薬学的手順（例えば、ＥＤ50、集団の５０
％において治療的に有効な用量；およびＬＤ50、集団の
５０％に対して致死的である用量）によって決定され得
る。治療効果と毒性効果との間の用量比は治療係数であ
り、それは比率ＥＤ50／ＬＤ50として表され得る。大き
な治療係数を呈する薬学的組成物が好ましい。細胞培養
アッセイおよび動物実験から得られたデータが、ヒトで
の使用のための量の範囲を公式化するのに使用される。
このような化合物の用量は、好ましくは、毒性をほとん
どまたは全くともなわないＥＤ50を含む循環濃度の範囲
内にある。この用量は、使用される投与形態、患者の感
受性、および投与経路に依存してこの範囲内で変化す
る。一例として、デコイの投与量は、年齢その他の患者
の条件、疾患の種類、使用するデコイの種類等により適
宜選択されるが、例えば、血液内投与、筋肉内投与、関
節内投与では、一般に、１回あたり、１μｇ〜１００ｍ
ｇを１日１回から数回投与することができる。
を軽減するデコイ化合物の量をいう。このような化合物
の治療効果および毒性は、細胞培養または実験動物にお
ける標準的な薬学的手順（例えば、ＥＤ50、集団の５０
％において治療的に有効な用量；およびＬＤ50、集団の
５０％に対して致死的である用量）によって決定され得
る。治療効果と毒性効果との間の用量比は治療係数であ
り、それは比率ＥＤ50／ＬＤ50として表され得る。大き
な治療係数を呈する薬学的組成物が好ましい。細胞培養
アッセイおよび動物実験から得られたデータが、ヒトで
の使用のための量の範囲を公式化するのに使用される。
このような化合物の用量は、好ましくは、毒性をほとん
どまたは全くともなわないＥＤ50を含む循環濃度の範囲
内にある。この用量は、使用される投与形態、患者の感
受性、および投与経路に依存してこの範囲内で変化す
る。一例として、デコイの投与量は、年齢その他の患者
の条件、疾患の種類、使用するデコイの種類等により適
宜選択されるが、例えば、血液内投与、筋肉内投与、関
節内投与では、一般に、１回あたり、１μｇ〜１００ｍ
ｇを１日１回から数回投与することができる。
【００５３】正確な用量は、治療されるべき患者を考慮
して、個々の臨床医によって選択される。用量および投
与は、十分なレベルの活性部分を提供するか、または所
望の効果を維持するように調整される。考慮され得るさ
らなる因子としては、疾患状態の重症度（例えば、腫瘍
のサイズおよび位置；患者の年齢、体重、および性別；
投与の食餌制限時間、および頻度、薬物組合せ、反応感
受性、および治療に対する耐性／応答）が挙げられる。
特定の製剤の半減期およびクリアランス速度に応じて、
持続作用性薬学的組成物は、３〜４日毎に、毎週、また
は２週間に１回、投与され得る。特定の用量および送達
の方法に関するガイダンスは当該分野で公知の文献に提
供されている。
して、個々の臨床医によって選択される。用量および投
与は、十分なレベルの活性部分を提供するか、または所
望の効果を維持するように調整される。考慮され得るさ
らなる因子としては、疾患状態の重症度（例えば、腫瘍
のサイズおよび位置；患者の年齢、体重、および性別；
投与の食餌制限時間、および頻度、薬物組合せ、反応感
受性、および治療に対する耐性／応答）が挙げられる。
特定の製剤の半減期およびクリアランス速度に応じて、
持続作用性薬学的組成物は、３〜４日毎に、毎週、また
は２週間に１回、投与され得る。特定の用量および送達
の方法に関するガイダンスは当該分野で公知の文献に提
供されている。
【００５４】この様にして得られたデコイを主成分とし
て含有する医薬品は、疾患の種類、使用するデコイの種
類等により各種の方法で投与することができ、例えば、
虚血性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患および癌の転移
・浸潤、悪疫質においては血管内投与、疾患部位に塗
布、疾患部位内に投与または疾患部位に血管内投与等す
ることができる。さらに具体的な例としては、例えば、
臓器梗塞等でＰＴＣＡを行う場合には、同時またはその
前後に患部血管に投与することができ、また臓器移植等
では移植する臓器を予め本願で用いられる製剤で処置し
て用いてもよい。また、例えば、慢性関節リウマチ等で
は、直接関節内に注入して用いることもできる。
て含有する医薬品は、疾患の種類、使用するデコイの種
類等により各種の方法で投与することができ、例えば、
虚血性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患および癌の転移
・浸潤、悪疫質においては血管内投与、疾患部位に塗
布、疾患部位内に投与または疾患部位に血管内投与等す
ることができる。さらに具体的な例としては、例えば、
臓器梗塞等でＰＴＣＡを行う場合には、同時またはその
前後に患部血管に投与することができ、また臓器移植等
では移植する臓器を予め本願で用いられる製剤で処置し
て用いてもよい。また、例えば、慢性関節リウマチ等で
は、直接関節内に注入して用いることもできる。
【００５５】
【実施例】以下実施例を用いて本発明を説明するが、こ
れらの実施例は、本発明の例示であって、限定を意図す
るものではない。
れらの実施例は、本発明の例示であって、限定を意図す
るものではない。
【００５６】（実施例１：ヒト大動脈瘤サンプルにおけ
るｅｔｓ−１の過剰発現）ｅｔｓ−１は、ＭＭＰ遺伝子
の発現を制御する転写因子の１つである。手術により除
去（摘出）された大動脈瘤サンプルをホルマリン固定
し、ｅｔｓ−１に対する抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ
Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社（ＵＳＡ））を用い、常
法にて免疫染色を行った。図１、２および３に示すよう
に、いずれの大動脈瘤サンプルにおいても、主として外
膜にｅｔｓ−１の存在が認められた。
るｅｔｓ−１の過剰発現）ｅｔｓ−１は、ＭＭＰ遺伝子
の発現を制御する転写因子の１つである。手術により除
去（摘出）された大動脈瘤サンプルをホルマリン固定
し、ｅｔｓ−１に対する抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ
Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社（ＵＳＡ））を用い、常
法にて免疫染色を行った。図１、２および３に示すよう
に、いずれの大動脈瘤サンプルにおいても、主として外
膜にｅｔｓ−１の存在が認められた。
【００５７】図１の左は、ヒト大動脈起始部の光学顕微
鏡写真（×１００倍）、そして図１の右は、図１の左の
矩形の区画の同拡大写真（×４００倍）である。
鏡写真（×１００倍）、そして図１の右は、図１の左の
矩形の区画の同拡大写真（×４００倍）である。
【００５８】図２の左は、ヒト大動脈最拡張部の光学顕
微鏡写真（×１００倍）、そして図２の右もまた、ヒト
大動脈最拡張部の別の部分の蛍光顕微鏡写真（×２００
倍）である。
微鏡写真（×１００倍）、そして図２の右もまた、ヒト
大動脈最拡張部の別の部分の蛍光顕微鏡写真（×２００
倍）である。
【００５９】図３は、ヒト大動脈最拡張部の光学顕微鏡
写真（×４００倍）であって、図２の矩形で示した区画
の拡大写真である。図３の左は、図２の右の大きい方の
矩形の区画の同拡大写真（×４００倍）であり、そして
図３の右は、図２の右の小さい方の矩形の区画の同拡大
写真（×４００倍）である。
写真（×４００倍）であって、図２の矩形で示した区画
の拡大写真である。図３の左は、図２の右の大きい方の
矩形の区画の同拡大写真（×４００倍）であり、そして
図３の右は、図２の右の小さい方の矩形の区画の同拡大
写真（×４００倍）である。
【００６０】（実施例２：オーガンカルチャー（組織培
養系）におけるデコイ核酸の効果）手術時に除去された
大動脈瘤サンプルを用い、オーガンカルチャー（組織培
養系）でデコイ核酸導入によるＭＭＰ遺伝子の発現抑制
効果を試験した。
養系）におけるデコイ核酸の効果）手術時に除去された
大動脈瘤サンプルを用い、オーガンカルチャー（組織培
養系）でデコイ核酸導入によるＭＭＰ遺伝子の発現抑制
効果を試験した。
【００６１】ヒト大動脈瘤を手術時に取り出し、２ｍｍ
2のサンプルに分割した。１００μＭのそれぞれのデコ
イあるいはスクランブルデコイ（共に北海道システムサ
イエンス社にて合成）を含む１０％コラーゲゲルに室温
で１時間浸した。その後ゲルの付着したまま２４ウェル
プレートに入れ、培養液（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｍｏ
ｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ ｍｅｄｉｕｍ，１％
ＦＣＳ）を１．５ｍｌずつ入れた。以降、３７℃インキ
ュベーターにて培養した。培養液は２４時間後にウォッ
シュアウトし、新しい培養液に変更する。さらに４８時
間後、培養液中のＭＭＰ１、ＭＭＰ９を常法に従い、Ｅ
ＬＩＳＡ（Ａｍｅｒｓｈａｍ ｐｈａｒｍａｃｉａ ｂ
ｉｏｔｅｃｈ社製）にて測定した。 使用したデコイ： ＮＦ−κＢデコイ（配列番号１）
2のサンプルに分割した。１００μＭのそれぞれのデコ
イあるいはスクランブルデコイ（共に北海道システムサ
イエンス社にて合成）を含む１０％コラーゲゲルに室温
で１時間浸した。その後ゲルの付着したまま２４ウェル
プレートに入れ、培養液（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｍｏ
ｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ ｍｅｄｉｕｍ，１％
ＦＣＳ）を１．５ｍｌずつ入れた。以降、３７℃インキ
ュベーターにて培養した。培養液は２４時間後にウォッ
シュアウトし、新しい培養液に変更する。さらに４８時
間後、培養液中のＭＭＰ１、ＭＭＰ９を常法に従い、Ｅ
ＬＩＳＡ（Ａｍｅｒｓｈａｍ ｐｈａｒｍａｃｉａ ｂ
ｉｏｔｅｃｈ社製）にて測定した。 使用したデコイ： ＮＦ−κＢデコイ（配列番号１）
【００６２】
【化１】 ＮＦ−κＢスクランブルデコイ（配列番号２）
【００６３】
【化２】 ｅｔｓデコイ（配列番号３）
【００６４】
【化３】 ｅｔｓスクランブルデコイ（配列番号４）
【００６５】
【化４】 結果を、図４および図５に示す。図４および図５の縦軸
は、４５０ｎｍにおける吸光度を示し、横軸のｕｎｔｒ
ｅａｔ、ＮＦｓｄ、ＮＦ、ｅｔｓ−ｓｄおよびｅｔｓ
は、それぞれ、核酸試薬を含まず（コントロール）、Ｎ
Ｆ−κＢスクランブルデコイ、ＮＦ−κＢデコイ、ｅｔ
ｓスクランブルデコイ、およびｅｔｓデコイをそれぞれ
示す。図中の各棒の上部に記載の横棒は標準偏差を表
し、そして図中の各棒の間をつなぐ線の上にあるＰは、
この線でつながれる群間の比較に用いた有意水準を表
し、棒の上にある＊＊はその群の平均値がコントロール
に対して統計的に有意水準１％（図４）または５％（図
５）で平均値の差が有意であることを示す（Ｆｉｓｈｅ
ｒ検定）。
は、４５０ｎｍにおける吸光度を示し、横軸のｕｎｔｒ
ｅａｔ、ＮＦｓｄ、ＮＦ、ｅｔｓ−ｓｄおよびｅｔｓ
は、それぞれ、核酸試薬を含まず（コントロール）、Ｎ
Ｆ−κＢスクランブルデコイ、ＮＦ−κＢデコイ、ｅｔ
ｓスクランブルデコイ、およびｅｔｓデコイをそれぞれ
示す。図中の各棒の上部に記載の横棒は標準偏差を表
し、そして図中の各棒の間をつなぐ線の上にあるＰは、
この線でつながれる群間の比較に用いた有意水準を表
し、棒の上にある＊＊はその群の平均値がコントロール
に対して統計的に有意水準１％（図４）または５％（図
５）で平均値の差が有意であることを示す（Ｆｉｓｈｅ
ｒ検定）。
【００６６】図４および図５に示されるように、ｅｔｓ
デコイ投与群において、ＭＭＰ１およびＭＭＰ９の産生
は、コントロール群およびｅｔｓスクランブルデコイ投
与群に比べ有意に抑制された。そしてＮＦ−κＢデコイ
投与群においてもまた、ＭＭＰ１およびＭＭＰ９の産生
は、コントロール群およびＮＦ−κＢスクランブルデコ
イ投与群に比べ有意に抑制された。
デコイ投与群において、ＭＭＰ１およびＭＭＰ９の産生
は、コントロール群およびｅｔｓスクランブルデコイ投
与群に比べ有意に抑制された。そしてＮＦ−κＢデコイ
投与群においてもまた、ＭＭＰ１およびＭＭＰ９の産生
は、コントロール群およびＮＦ−κＢスクランブルデコ
イ投与群に比べ有意に抑制された。
【００６７】（実施例３：オーガンカルチャー（組織培
養系）におけるデコイ核酸およびダブルデコイ核酸の濃
度依存的効果）デコイ核酸として１００μＭおよび６０
０μＭ濃度のＮＦ−κＢデコイ、および１００および６
００μＭ濃度の以下に示す構造のダブルデコイおよびダ
ブルスクランブルデコイを用いた点を除いて、実施例２
と同様の方法でオーガンカルチャー（組織培養系）にお
けるデコイ核酸添加によるＭＭＰ遺伝子の発現抑制効果
を試験した。 使用したダブルデコイ（配列番号５）
養系）におけるデコイ核酸およびダブルデコイ核酸の濃
度依存的効果）デコイ核酸として１００μＭおよび６０
０μＭ濃度のＮＦ−κＢデコイ、および１００および６
００μＭ濃度の以下に示す構造のダブルデコイおよびダ
ブルスクランブルデコイを用いた点を除いて、実施例２
と同様の方法でオーガンカルチャー（組織培養系）にお
けるデコイ核酸添加によるＭＭＰ遺伝子の発現抑制効果
を試験した。 使用したダブルデコイ（配列番号５）
【００６８】
【化５】 ダブルスクランブルデコイ（配列番号６）
【００６９】
【化６】 結果を、図６および図７に示す。図６および図７の縦軸
は、４５０ｎｍにおける吸光度を示し、横軸のｕｎｔｒ
ｅａｔ、ＮＦｓｄ、ＮＦ１００、ＮＦ６００、ＤＤ ｓ
ｄ、ＤＤ１００およびＤＤ６００は、それぞれ、核酸試
薬を含まず（コントロール）、ＮＦ−κＢデコイ１００
μＭ、ＮＦ−κＢデコイ６００μＭ、ダブルスクランブ
ルデコイ、ダブルデコイ１００μＭ、およびダブルデコ
イ６００μＭをそれぞれ示す。図中の各棒の上部に記載
の横棒は、標準偏差を表し、そして図中の各棒の間をつ
なぐ線の上にあるＰは、この線でつながれる群間の比較
に用いた有意水準を表し、＊および＊＊は、コントロー
ルに対して統計的にそれぞれ有意水準５％および１％で
平均値の差が有意であることを、＃および‡はそれぞれ
ＮＦ１００およびＮＦ６００群の結果に対して有意水準
５％で平均値の差が有意であることをそれぞれ示す（Ｆ
ｉｓｈｅｒ検定）。
は、４５０ｎｍにおける吸光度を示し、横軸のｕｎｔｒ
ｅａｔ、ＮＦｓｄ、ＮＦ１００、ＮＦ６００、ＤＤ ｓ
ｄ、ＤＤ１００およびＤＤ６００は、それぞれ、核酸試
薬を含まず（コントロール）、ＮＦ−κＢデコイ１００
μＭ、ＮＦ−κＢデコイ６００μＭ、ダブルスクランブ
ルデコイ、ダブルデコイ１００μＭ、およびダブルデコ
イ６００μＭをそれぞれ示す。図中の各棒の上部に記載
の横棒は、標準偏差を表し、そして図中の各棒の間をつ
なぐ線の上にあるＰは、この線でつながれる群間の比較
に用いた有意水準を表し、＊および＊＊は、コントロー
ルに対して統計的にそれぞれ有意水準５％および１％で
平均値の差が有意であることを、＃および‡はそれぞれ
ＮＦ１００およびＮＦ６００群の結果に対して有意水準
５％で平均値の差が有意であることをそれぞれ示す（Ｆ
ｉｓｈｅｒ検定）。
【００７０】図６および図７に示されるように、ＮＦ−
κＢ投与群において、ＭＭＰ１およびＭＭＰ９の産生
は、コントロール群およびＮＦ−κＢスクランブルデコ
イ投与群に比べ有意に抑制され、そしてその効果は濃度
依存性であった。そしてダブルデコイ投与群においても
また、ＭＭＰ１およびＭＭＰ９の産生は、ダブルデコイ
投与群において、スクランブルデコイ投与群に比べ有意
に抑制された。そしてダブルデコイの効果は、ＮＦ−κ
Ｂデコイ投与群に比べより効果的であった。
κＢ投与群において、ＭＭＰ１およびＭＭＰ９の産生
は、コントロール群およびＮＦ−κＢスクランブルデコ
イ投与群に比べ有意に抑制され、そしてその効果は濃度
依存性であった。そしてダブルデコイ投与群においても
また、ＭＭＰ１およびＭＭＰ９の産生は、ダブルデコイ
投与群において、スクランブルデコイ投与群に比べ有意
に抑制された。そしてダブルデコイの効果は、ＮＦ−κ
Ｂデコイ投与群に比べより効果的であった。
【００７１】（実施例４：インビボにおけるデコイ核酸
の効果）ラットを用い、インビボにおけるデコイ核酸付
与によるＭＭＰ遺伝子の発現抑制効果を試験した。
の効果）ラットを用い、インビボにおけるデコイ核酸付
与によるＭＭＰ遺伝子の発現抑制効果を試験した。
【００７２】ラット(ＳＤラット、１２週令)を麻酔下に
開腹し、以下の組成のＡＤフィルム（大きさ１ｃｍ×１
ｃｍ）をほぼ１ｃｍの長さにわたって、腹部大動脈に周
囲に巻き付けた。腹部を縫合した後通常の状態で飼育
し、３日後に再び開腹し、血管を取り出して蛍光顕微鏡
により解析した。ＡＤフィルムの組成：ヒドロキシプロ
ピルセルロース １５０〜４００ｃｐｓ（ＨＰＣ−Ｍ）
７３ｍｇ／４ｃｍ2；ポリエチレングルコール４００
（ＰＥＧ）７．３ｍｇ／４ｃｍ2；ＦＩＴＣ−標識デコ
イ １００ｎｍｏｌ／ｃｍ2。ＡＤフィルムの調製方
法：まず、上記のヒドロキシプロピルセルロースおよび
ポリエチレングルコールを、それぞれ１００％エタノー
ルに溶解し混合した。この混合液に、４００ｎｍｏｌの
ＦＩＴＣ−標識デコイを加えて溶解した後、風乾し、最
終的に４ｃｍ2のシートに成型した。
開腹し、以下の組成のＡＤフィルム（大きさ１ｃｍ×１
ｃｍ）をほぼ１ｃｍの長さにわたって、腹部大動脈に周
囲に巻き付けた。腹部を縫合した後通常の状態で飼育
し、３日後に再び開腹し、血管を取り出して蛍光顕微鏡
により解析した。ＡＤフィルムの組成：ヒドロキシプロ
ピルセルロース １５０〜４００ｃｐｓ（ＨＰＣ−Ｍ）
７３ｍｇ／４ｃｍ2；ポリエチレングルコール４００
（ＰＥＧ）７．３ｍｇ／４ｃｍ2；ＦＩＴＣ−標識デコ
イ １００ｎｍｏｌ／ｃｍ2。ＡＤフィルムの調製方
法：まず、上記のヒドロキシプロピルセルロースおよび
ポリエチレングルコールを、それぞれ１００％エタノー
ルに溶解し混合した。この混合液に、４００ｎｍｏｌの
ＦＩＴＣ−標識デコイを加えて溶解した後、風乾し、最
終的に４ｃｍ2のシートに成型した。
【００７３】図８および図９に結果を示す。図８は、腹
部大動脈壁の部分断面の蛍光顕微鏡写真（×２００倍）
である。図８の左は、ＦＩＴＣ−標識デコイを含まない
ＡＤフィルムを巻き付けたコントロールラットの腹部大
動脈壁の断面の蛍光顕微鏡写真、図８の右は、ＦＩＴＣ
−標識デコイを含むＡＤフィルムを巻き付けたラットの
同蛍光顕微鏡写真である。図９は、腹部大動脈壁の断面
および部分断面の蛍光顕微鏡写真である。図９の左は、
１００倍、そして図９の右は、２００倍の拡大倍率の蛍
光顕微鏡写真である。
部大動脈壁の部分断面の蛍光顕微鏡写真（×２００倍）
である。図８の左は、ＦＩＴＣ−標識デコイを含まない
ＡＤフィルムを巻き付けたコントロールラットの腹部大
動脈壁の断面の蛍光顕微鏡写真、図８の右は、ＦＩＴＣ
−標識デコイを含むＡＤフィルムを巻き付けたラットの
同蛍光顕微鏡写真である。図９は、腹部大動脈壁の断面
および部分断面の蛍光顕微鏡写真である。図９の左は、
１００倍、そして図９の右は、２００倍の拡大倍率の蛍
光顕微鏡写真である。
【００７４】図８および図９に示されるように、ＦＩＴ
Ｃ−標識デコイを含むＡＤフィルムを巻き付けたラット
の腹部大動脈壁では、血管外膜に強い緑色および中膜の
一部に緑色の蛍光が観察され、デコイが血管外膜および
中膜の一部に導入されたことが確認された。
Ｃ−標識デコイを含むＡＤフィルムを巻き付けたラット
の腹部大動脈壁では、血管外膜に強い緑色および中膜の
一部に緑色の蛍光が観察され、デコイが血管外膜および
中膜の一部に導入されたことが確認された。
【００７５】（実施例５：大動脈瘤モデルラットにおけ
るデコイ核酸の効果）大動脈瘤モデルラットが確立され
ている（Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ ｐｒｅｖｅｎｔｓ
ｅｌａｓｔａｓｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｂｄｏｍｉｎ
ａｌ ａｏｒｔｉｃ ａｎｅｕｒｙｓｍｓ ｉｎ ｔｈ
ｅ ｒａｔ．Ｈｏｌｍｅｓ ＤＲ，Ｐｅｔｒｉｎｅｃ
Ｄ，Ｗｅｓｔｅｒ Ｗ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＲＷ，Ｒｅ
ｉｌｌｙ ＪＭ．Ｊ Ｓｕｒｇ Ｒｅｓ．１９９６ Ｊ
ｕｎ；６３（１）：３０５−９）。このモデルはエラス
ターゼをラット大動脈内に１５０ｃｍＨ2Ｏの圧力で３
０分間貯留させることで作成される。
るデコイ核酸の効果）大動脈瘤モデルラットが確立され
ている（Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ ｐｒｅｖｅｎｔｓ
ｅｌａｓｔａｓｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｂｄｏｍｉｎ
ａｌ ａｏｒｔｉｃ ａｎｅｕｒｙｓｍｓ ｉｎ ｔｈ
ｅ ｒａｔ．Ｈｏｌｍｅｓ ＤＲ，Ｐｅｔｒｉｎｅｃ
Ｄ，Ｗｅｓｔｅｒ Ｗ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＲＷ，Ｒｅ
ｉｌｌｙ ＪＭ．Ｊ Ｓｕｒｇ Ｒｅｓ．１９９６ Ｊ
ｕｎ；６３（１）：３０５−９）。このモデルはエラス
ターゼをラット大動脈内に１５０ｃｍＨ2Ｏの圧力で３
０分間貯留させることで作成される。
【００７６】図１０に示されるように、大動脈瘤モデル
ラットにおいてスクランブルデコイ投与群では大動脈断
面積は顕著に増大していく。しかし、ＮＦ−κＢとＥｔ
ｓのダブルデコイ投与群ではその増大は２週後（図では
横軸２Ｗ）、３週後（図では横軸３Ｗ）で有意に抑制さ
れた。
ラットにおいてスクランブルデコイ投与群では大動脈断
面積は顕著に増大していく。しかし、ＮＦ−κＢとＥｔ
ｓのダブルデコイ投与群ではその増大は２週後（図では
横軸２Ｗ）、３週後（図では横軸３Ｗ）で有意に抑制さ
れた。
【００７７】
【発明の効果】ＮＦ−κＢまたはｅｔｓに制御される遺
伝子の発現に起因する疾患を処置する薬学的組成物およ
びそれに用いるキャリアーが提供される。本発明の薬学
的組成物の局所投与は、非侵襲的であって、繰り返し可
能な治療方法を提供する。
伝子の発現に起因する疾患を処置する薬学的組成物およ
びそれに用いるキャリアーが提供される。本発明の薬学
的組成物の局所投与は、非侵襲的であって、繰り返し可
能な治療方法を提供する。
【００７８】
SEQUENCE LISTING <110> MedGene Bioscience, Inc. <120> A pharmaceutical composition comprising a de
coy compound and the method for using the same. <130> <160> 6 <170> PatentIn Ver. 2.1 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: NF-κB d
ecoy <300> <400> 1 ccttgaaggg atttccctcc 20 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: NF-κB s
cramble decoy <400> 2 ttgccgtacc tgacttagcc 20 <210> 3 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: ets deco
y <400> 3 aattcaccgg aagtattcga 20 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: ets scra
mble decoy <400> 4 ggaatacatc gacctgttaa 20 <210> 5 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: double d
ecoy <400> 5 accggaagta gaagggattt ccctcc 26 <210> 6 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: double s
ramble decoy <400> 6 gcaacccctt aggttctgag agacga 26
coy compound and the method for using the same. <130> <160> 6 <170> PatentIn Ver. 2.1 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: NF-κB d
ecoy <300> <400> 1 ccttgaaggg atttccctcc 20 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: NF-κB s
cramble decoy <400> 2 ttgccgtacc tgacttagcc 20 <210> 3 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: ets deco
y <400> 3 aattcaccgg aagtattcga 20 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: ets scra
mble decoy <400> 4 ggaatacatc gacctgttaa 20 <210> 5 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: double d
ecoy <400> 5 accggaagta gaagggattt ccctcc 26 <210> 6 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: double s
ramble decoy <400> 6 gcaacccctt aggttctgag agacga 26
【図１】ヒト大動脈最拡張部の光学顕微鏡写真である。
【図２】ヒト大動脈最拡張部の光学顕微鏡写真である。
【図３】ヒト大動脈最拡張部の光学顕微鏡写真である。
【図４】本発明の薬学的組成物を用いた試験結果を示す
図である。
図である。
【図５】本発明の薬学的組成物を用いた試験結果を示す
図である。
図である。
【図６】本発明の薬学的組成物を用いた試験結果を示す
図である。
図である。
【図７】本発明の薬学的組成物を用いた試験結果を示す
図である。
図である。
【図８】本発明の薬学的組成物を用いた試験結果を示す
ラットの腹部大動脈壁の断面の蛍光顕微鏡写真である。
ラットの腹部大動脈壁の断面の蛍光顕微鏡写真である。
【図９】本発明の薬学的組成物を用いた試験結果を示す
ラットの腹部大動脈壁の断面の蛍光顕微鏡写真である。
ラットの腹部大動脈壁の断面の蛍光顕微鏡写真である。
【図１０】本発明の薬学的組成物を用いた試験結果を示
す図である。
す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/12 Ａ６１Ｐ 13/12 17/00 17/00 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 Ｃ１２Ｎ 15/09 ＺＮＡ Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ (72)発明者 川崎 富夫 大阪府箕面市粟生間谷西３−21−11−503 Ｆターム(参考） 4B024 AA01 CA01 4C076 CC03 CC11 CC17 CC18 CC27 EE01 EE56 FF02 4C086 AA01 AA02 EA16 MA02 MA05 NA14 ZA36 ZA59 ZA81 ZA89 ZB15 ZB26
Claims (6)
- 【請求項１】 ＮＦ−κＢまたはｅｔｓに制御される遺
伝子の発現に起因する疾患を治療および予防するための
薬学的組成物であって、 少なくとも１つのデコイ、および薬学的に受容可能なキ
ャリアを含む、組成物。 - 【請求項２】 前記少なくとも１つのデコイが、ＮＦ−
κＢのデコイである、請求項１に記載の組成物。 - 【請求項３】 前記少なくとも１つのデコイが、ｅｔｓ
のデコイである、請求項１に記載の組成物。 - 【請求項４】 前記少なくとも１つのデコイが、ＮＦ−
κＢのデコイおよびｅｔｓのキメラデコイである、請求
項１に記載の組成物。 - 【請求項５】 前記疾患が、脳動脈瘤、癌、マルファン
症候群、大動脈解離、血管形成術後再狭窄、慢性関節リ
ウマチ、喘息、アトピー性皮膚炎、腎炎、腎不全または
プラークラプチャーである、請求項１に記載の組成物。 - 【請求項６】 前記薬学的に受容可能なキャリアが親水
性ポリマーである、請求項１に記載の組成物。
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Cited By (12)
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|---|---|---|---|---|
| US7524830B2 (en) | 2002-02-01 | 2009-04-28 | Anges Mg, Inc. | Decoy-containing pharmaceutical compositions and method of using the same |
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| WO2005004914A1 (ja) * | 2003-07-09 | 2005-01-20 | Anges Mg, Inc. | NF-κBデコイを含む呼吸器疾患用治療および予防のための薬学的組成物およびその使用方法 |
| WO2005004913A1 (ja) * | 2003-07-09 | 2005-01-20 | Anges Mg, Inc. | デコイを含む薬学的組成物およびその使用方法 |
| JPWO2005004914A1 (ja) * | 2003-07-09 | 2006-10-05 | アンジェスＭｇ株式会社 | ＮＦ−κＢデコイを含む呼吸器疾患用治療および予防のための薬学的組成物およびその使用方法 |
| JP2007137891A (ja) * | 2004-08-27 | 2007-06-07 | Anges Mg Inc | 核酸皮膚外用製剤 |
| JP2008513513A (ja) * | 2004-09-21 | 2008-05-01 | アネシヴァ， インコーポレイテッド | ポリヌクレオチドの送達 |
| WO2006043722A1 (ja) | 2004-10-22 | 2006-04-27 | Anges Mg, Inc. | キメラ（ダブル）デコイ |
| JPWO2006043722A1 (ja) * | 2004-10-22 | 2008-05-22 | アンジェスＭｇ株式会社 | キメラ（ダブル）デコイ |
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