KR100797665B1

KR100797665B1 - 고혈압 치료를 위한 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR100797665B1
Application number: KR1020077001387A
Authority: KR
Inventors: 마틴 알. 윌킨스; 다크 토마흐렌; 해럴드 월데크
Original assignee: 솔베이 파머슈티컬스 게엠베하
Priority date: 1999-02-16
Filing date: 2000-02-10
Publication date: 2008-01-23
Also published as: EP1154777A1; HUP0105491A3; RU2270679C2; HK1042247A1; HUP0105491A2; AR036864A1; KR20070027719A; SK287254B6; DE19906310A1; PL350167A1; SK10822001A3; UA63032C2; TWI221770B; CZ301499B6; ES2238268T3; ATE295174T1; NO20013958L; NO329588B1; US20020052361A1; CZ20012672A3

Abstract

본 발명은 큰 포유동물과 특히 사람에서 고혈압의 치료, 특히 어떤 형태의 2차 고혈압의 치료를 위한, 질소원자의 α-위치에 옥소기를 포함하고, 3위치에서 1-(카르복시알킬)시클로펜틸카르보닐아미노 라디칼로 치환된 벤즈아제핀-N-아세트산 유도체와 그의 염 및 생체 내에서 분해가능한 에스테르의 이용 및 상기 치료를 위한 적절한 약제학적 조성물의 제조에 관한 것이다. 치료되는 고혈압의 원인은 다양한 출처를 가질 수 있다. 본 발명은 특히, 다양한 비-심장 질환의 결과로서 발생할 수 있는 여러가지 형태의 2차 고혈압의 치료에 관한 것이다.

2차 고혈압, 벤즈아제핀-N-아세트산 유도체

Description

고혈압 치료를 위한 약제학적 조성물{Pharmaceutical composition for the treatment of hypertension}

본 발명은 큰 포유동물과 특히 사람에서 고혈압의 치료, 특히 어떤 형태의 2차 고혈압의 치료를 위한, 질소원자의 α-위치에 옥소(oxo)기를 포함하고, 3위치에서 1-(카르복시알킬)시클로펜틸카르보닐아미노(1-(carboxyalkyl)cyclopentyl-carbonylamino)) 라디칼로 치환된 벤즈아제핀-N-아세트산(benzazepine-N-acetic acid) 유도체와 그의 염 및 생체 내에서 분해가능한(biolabile) 에스테르의 이용 및 상기 치료를 위한 적절한 약제학적 조성물의 제조에 관한 것이다. 치료되는 고혈압의 원인은 다양한 출처를 가질 수 있다. 본 발명은 특히, 다양한 비-심장 질환의 결과로서 발생할 수 있는 여러가지 형태의 2차 고혈압의 치료에 관한 것이다.

질소원자의 α-위치에 옥소기를 포함하고, 3위치에서 1-(카르복시알킬)시클로펜틸카르보닐아미노 라디칼로 치환된 벤즈아제핀-N-아세트산 유도체와 그의 염 및 생체 내에서 분해가능한 에스테르는 독일 특허 출원 DE 195 10 566호에 기술된 벤즈아제핀, 벤즈옥사제핀 및 질소원자의 α-위치에 옥소기를 포함하고, 3위치에서 1-(카르복시알킬)시클로펜틸카르보닐아미노 라디칼로 치환되고, 심장에 대해 NEP- 저해 효과를 갖는 벤조티아제핀-N-아세트산 유도체의 보호 범위에 속한다. 본 발명에 관련되어 사용되는 벤즈아제핀-N-아세트산 화합물은 DE 195 10 566호에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다.

본 발명은 고혈압의 치료, 특히 어떤 형태의 2차 고혈압의 치료를 위한 신규한 약제학적 조성물의 개발에 관한 것이다. 본 발명은 바람직하게는 다양한 비-심장 질환의 결과로서 발생할 수 있는 여러 형태의 2차 고혈압의 치료를 위한 신규한 약제학적 조성물의 개발에 관한 것이다.

본 발명에 의하면, 일반식 I의 화합물 및 생리학적으로 적합한 일반식 I의 산의 염은, 큰 포유동물과 사람에서 고혈압의 치료, 특히 어떤 형태의 2차 고혈압의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위해 사용된다:

여기서, R¹은 페닐링에서 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있는 페닐-저급-알킬기 또는 나프틸-저급-알킬기이고,

R²는 수소 또는 생체 내에서 분해가능한 에스테르를 형성하는 기이며,

R³은 수소 또는 생체 내에서 분해가능한 에스테르를 형성하는 기이다.

상기 일반식 I의 화합물의 치환체들이 저급 알킬 또는 알콕시기이거나 또는 이를 포함하는 경우, 이들은 직쇄상 또는 분지상일 수 있고, 특히 1∼4, 바람직하게는 1∼2개의 탄소원자를 포함할 수 있고, 바람직하게는 메틸 또는 메톡시이다. 할로겐을 포함하는 치환체의 경우, 특히 적절한 것은 불소, 염소 또는 브롬, 바람직하게는 불소 또는 염소이다.

R¹ 라디칼에서, 저급 알킬렌 체인은 1∼4개, 바람직하게는 1∼2개의 탄소원자를 포함할 수 있다. R¹은 특히 한번 이상 할로겐, 저급 알콕시 또는 저급 알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있는, 선택적으로 치환된 페네틸(phenethyl)기 또는 나프틸에틸기이다.

상기 일반식 I의 화합물은 선택적으로 에스테르화된 디카르복시산 유도체이다. 투여 방법에 따라, 특히 R²가 생체 내에서 분해가능한 에스테르를 형성하는 기이고, R³이 수소인 생체 내에서 분해가능한 모노에스테르 또는 디카르복시산이 바람직하며, 상기 디카르복시산은 특히 정맥 투여를 위해 적합하다.

생체 내에서 분해가능한 에스테르를 형성하는 적절한 R² 및/또는 R³은 저급 알킬기, 또는 페닐링에서 저급알킬 또는 두개의 인접하는 탄소 원자가 결합된 저급 알킬렌 체인에 의해 선택적으로 치환된 페닐 또는 페닐-저급-알킬기, 저급 알킬에 의해 디옥소란 링이 선택적으로 치환된 디옥소란일메틸기, 저급 알킬에 의해 옥시메틸기가 선택적으로 치환된 C₂∼C₆-알카노일옥시메틸기이다. R² 또는 R³이 생체 내에서 분해가능한 에스테르를 형성하는 경우, 이것은 바람직하게는 1∼4개, 바람직하게는 2개의 탄소원자를 갖는 분지되지 않은 알킬기일 수 있다. 생체 내에서 분해가능한 에스테르를 형성하는 기가 선택적으로 치환된 페닐-저급-알킬기인 경우, 이것의 알킬렌 체인은 1∼3개, 바람직하게는 1개의 탄소원자를 포함할 수 있다. 페닐링이 저급 알킬렌 체인에 의해 치환된 경우, 이것은 3∼4개, 바람직하게는 3개의 탄소원자를 포함할 수 있다. 페닐, 벤질 또는 인대닐이 특히 페닐을 포함하는 R² 및/또는 R³ 치환체로서 특히 바람직하다. R² 및/또는 R³이 선택적으로 치환된 알카노일옥시메틸기인 경우, 이들의 알카노일옥시기는 2∼6개, 바람직하게는 3∼5개의 탄소원자를 포함할 수 있고, 바람직하게는 분지되어 있고, 예컨대, 피발로일옥시메틸(pivaloyloxymethyl) 라디칼(= 터셔리-부틸카르보닐-옥시메틸 라디칼)일 수 있다.

일반식 I의 디카르복시산 또는 모노에스테르의 바람직한 생리학적으로 적합한 염들은 그들의 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 암모늄 염들, 예컨대 소듐 또는 칼슘 염들 또는 생리학적으로 적합성을 갖는 염들, 예컨대 디에틸아민 또는 터셔리-부틸아민과 같은 약제학적 중성 유기 아민들이다.

일반식 I의 화합물은 두개의 키랄 탄소원자 즉, 링 구조의 3위치에서 존재하 고 아마이드 사이드-체인을 수반하며, 아마이드 사이드-체인의 탄소원자는 R¹ 라디칼을 수반하는 탄소원자를 포함한다. 그러므로 상기 화합물은 여러가지의 광학적 활성 입체이성질체 또는 라세메이트(racemate)로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따르면, 일반식 I의 화합물의 라세미화 혼합물과 이성질적으로 순수한 화합물이 사용될 수 있다.

놀랍게도, 본 발명에 따라 사용되는 일군의 일반식 I의 화합물이 특히 어떤 형태의 2차 고혈압에 관해 사람과 큰 포유동물에서 혈압을 낮추는 효과를 갖고 있음을 발견하였다. 일반식 I의 화합물과 그의 생리학적으로 적합한 산의 염 및 그의 생체 내에서 분해가능한 에스테르는 고혈압의 치료, 특히 어떤 형태의 2차 고혈압의 치료에 적합하고, 상기 치료될 수 있는 고혈압은 다양한 출처를 가질 수 있다. 그의 산의 염과 그의 생체 내에서 분해가능한 에스테르를 포함하는 일반식 I의 화합물은 다양한 비-심장 질환의 결과로서 발생할 수 있는 어떤 형태의 2차 고혈압의 치료에 매우 적합하다.

고혈압(높은 피의 압력)은 보통 수준보다 혈압이 증가하는 것을 의미하며, 주로 동맥 고혈압으로서 명백해진다. 고혈압의 병인학에 따르면, 2개의 기본 형태로 구별되며, 즉 본태성 또는 1차적 고혈압과 2차적 고혈압으로 나눌 수 있다. 보통 본태성 고혈압은 처음에는 순수한 기능성, 후에는 동맥 순환의 기관적 협소에 의해 발생하는 증가된 흐름 저항성에 의해 발생한다. 2차 또는 증후성 고혈압은 역으로 기관-관련 고혈압이며, 즉 기관의 질환에 의해 발생되고, 예컨대 내분비, 신 장, 폐 또는 심장 혈관의 고혈압의 형태를 나타낼 수 있다. 2차적 고혈압을 발생시키는 상기 질환은 일반적으로 다양한 종류, 예컨대 만성적 방해성 기도 질환 또는 만성적 천식일 수 있다. 성인의 폐에서 혈액의 정상 순환은 저압과 낮은 저항성에서 일어난다. 그러나 예컨대 만성적 방해성 기도 질환에서 이미 존재하는 만성적 저산소증은 폐 동맥 고혈압을 발생시키며, 폐 세동맥의 리모델링(혈관 근육 세포의 증가된 성장)과 좌심실의 리모델링(심장 근육 세포의 증가된 성장)을 유발한다.

일반식 I의 화합물의 산의 염과 그의 생체 내에서 분해가능한 에스테르를 포함하는 일반식 I의 화합물은 특히 만일 그것이 출처가 비-심장이라면, 폐 고혈압의 치료에 특히 유용하게 사용될 수 있다. 폐 고혈압은 1차적 형태(원인 불명) 또는 2차적 폐 고혈압으로 존재할 수 있고, 일반식 I의 화합물과 그의 산의 염과 그의 생체 내에서 분해가능한 에스테르에 의해 치료될 수 있다.

(2차) 폐 고혈압(폐 순환에서 높은 압력)은 폐 동맥계에서 휴식시에 >22mmHg 수준의 평균 압력의 일관된 증가를 나타낸다. 이같은 평균 압력의 증가는 예컨대, 폐 순환에서 심장에 관련된 울혈(예, 승모판 결손, 좌심장 부전)의 결과로서, 모세혈관 영역 전의 혈관경련(예, 고도에서의 저산소증, 방해성 폐 기종, 폐의 크기의 감소를 수반하는 수술의 결과로서), 2차 혈관 위축(폐 섬유증, 파괴성 폐 기종), 과도한 관류, 즉, 내강이 협소해지는 혈관질환을 일으키는 폐순환에서의 초순환(예, 큰 좌-우 분로를 갖는 심장 결손), 반복되는 폐 색전증, 어떤 식욕 억제제(예, 아미노렉스(aminorex)의 복용의 부작용으로서 또는 1차 폐 혈관 수축의 결과(= 특발성의(idiopathic) = 1차 혈관성 폐 고혈압)로서 발생될 수 있다.

본 발명에 따른 고혈압의 치료를 위한 통상의 약제학적 조성물내의 일반식 I의 화합물과 그의 생리학적으로 적합한 산의 염과 그의 생체 내에서 분해가능한 에스테르는 경구(orally), 정맥(intravenously) 또는 경피(transdermally)의 경로로 투여될 수 있다.

일반식 I의 화합물과 그의 생리학적으로 적합한 산의 염과 그의 생체 내에서 분해가능한 에스테르는 고체 상 또는 액 상의 약제학적 제제내에 통상의 약제학적 보조물(adjuvant) 및/또는 운반체와 함께 혈압을 저하하는데 유효한 양으로 포함될 수 있다. 고체 상 제제의 예로는 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 파우더 또는 그래뉼과 같은 경구적 투여 또는 좌제 또는 패취(경피 치료 시스템)이다. 이같은 고체 제제는 예컨대, 락토오스, 탈크 또는 전분과 같은 통상의 약제학적 무기 및/또는 유기 운반체뿐만 아니라 예컨대, 윤활제 또는 정제 붕해제와 같은 통상의 약제학적 보조물을 포함할 수 있다. 용액제, 현탁제 또는 유제와 같은 액 상 제제는 물, 오일과 같은 통상의 희석제 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 현탁화제를 포함할 수 있다. 보존제, 맛 중화제 및 유사한 첨가제와 같은 다른 보조물을 또한 첨가할 수 있다.

활성물질은 공지의 방법으로 약제학적 보조물 및/또는 운반체와 혼합되고 제제화될 수 있다. 고상 제형을 제조하기 위해, 활성 성분은 예컨대, 보조물 및/또는 운반체와 함께 통상의 방법으로 혼합할 수 있고, 습윤 또는 건조 그래뉼화할 수 있다. 그래뉼 또는 파우더를 직접 캡슐에 넣을 수 있고, 통상의 방법으로 정제 중심으로 압축할 수 있다. 이들은 공지의 방법으로 선택적으로 코팅을 할 수 있다. 액 체 조성물은 활성 성분과 선택적으로 적절한 액체 운반체에서 다른 보조물을 용해 또는 현탁함으로써 용액제 또는 현탁제의 형태로 얻을 수 있다.

본 발명에 따른 일반식 I의 화합물의 혈압-하강 효과는 만성적 저산소증 래트에서 인비보(in vivo)에서의 약제학적 시험에 의해, 본 발명의 목적에 적합한 약물학적 지표에 관련된 상기 물질의 효과를 측정하므로써, 예컨대 폐 동맥 혈압 및 좌심실 무게를 측정하고, 폐 혈관의 리모델링을 조사하므로써 증명될 수 있다.

시험 및 결과의 기술

적용된 시험물질은 본 발명에 의해 사용될 수 있는 일반식 I의 대표적인 물질인 (3S,2'R)-3-{1-[2'-(카르복시)-4'-페닐부틸]-시클로펜탄-1-카르보닐아미노}-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산이다. 시험물질의 투여량은 40mg/kg/day(큰 혈관에 대한 압력 피드백을 억제하기에 충분한) 이었다.

사용된 동물은 Sprague-Dawley 래트(260∼310g; 시험군마다 n = 6∼10)이다. 폐 고혈압을 발생시키기 위해, 상기 동물을 압력 챔버에서 매우 저산소증 상태에 두었다. 비교를 위해 하나의 대조군을 정상 공기상태에 두었고, 다른 대조군은 저산소증 상태하에 두었다.

하기와 같이 시험을 수행하였다:

상기 동물에게 삼투압성 미니 펌프를 이용하여 활성 물질 또는 운반체를 처리하였다. 상기 삼투압성 미니 펌프를 상기 동물의 복강내로 이식하고, 상기 동물을 24시간후에 압력 챔버에 2주간의 기간동안 두었다. 그곳에서 상기 동물은 저산 소증 상태(10% O₂) 또는 정상 공기, 정상 압력하에 두었다. 2주후에, 상기 동물의 혈액동력학 시험을 수행하였고, 이를 측정하였다.

혈액동력학적 시험:

동물을 마취하였고, 그후 미리 준비된 캐뉼러를 통상의 방법으로 우측 경정맥, 심방 및 심실을 경유하여 폐 동맥내로 삽입하였다. 활성 물질의 정맥 투여를 하기위해 좌측 경정맥으로 카테터를 주입하였다. 좌측 경동맥을 전신적 혈압을 측정하기 위해 캐뉼라에 부착하였다. 상기 동물이 의식이 있을 때, 폐 동맥 압력(PAP)을 기록하였다. 그후 상기 래트를 미니 챔버에서 다시 10분간 저산소증 상태((10% O₂)에 두었고, 폐 동맥 압력의 증가를 측정하고 또한 기록하였다. 보통산소 및 저산소증 상태하의 PAP에 대한 시험 물질의 효과를 대조군 시험과 비교하여 표 1에 나타내었다. 얻어진 데이타는 평균 ±SEM(표준편차)으로 나타내었고, 일방적인 변수 분석(one-way analysis of variance, ANOVA)에 의해 통계적으로 분석하였다.

폐 동맥 리모델링의 효과에 대한 조사:

래트를 치사시킨후, 폐뿐 아니라 심장을 분리하였다. 상기 폐에 대한 조직학적 조사 즉, 말단 폐 혈관에 근육질화 정도를 "van Gieson" 염색후에 400배율의 현미경에 의해 측정하였다. 2주간의 저산소상태 동안의 폐 동맥 리모델링에 대한(즉, 말단 폐 혈관의 근육질화에 대한) 시험 물질의 효과를 저산소증의 대조군 시험과 비교하여 표 2에 나타내었다. 얻어진 데이타는 평균 ±표준편차로 나타내었고, ANOVA에 의해 통계적으로 분석하였다.

결과:

기술된 시험 방법에 의해, 저산소증의 동물에서 시험 물질의 처리는 저산소증 대조군 동물에 비교하여 폐 동맥 압력(PAP)의 통계학적으로 상당한 감소를 유발하였다(표 1). 같은 시간에서, 정상 전신 혈압은 영향이 없었으며, 즉, 고혈압적 특성은 관찰되지 않았다. 이것은 폐 고혈압을 갖는 정상 혈압의 사람에서 정상 수준 이하로 혈압이 떨어지는 위험이 없음을 의미하기 때문에 특히 유용하다.

표 1

본 발명에 따라 사용된 상기 물질(14일간 40mg/kg/day)의 14일간의 정상 산소와 저산소증 상태하에서의 래트의 폐 동맥 압력과 좌측 심장 무게에 대한 효과

파라미터	정상산소증		저산소증
파라미터	대조군 n=9	시험 물질 n=8	대조군 n=10	시험 물질 n=9
PAA(mmHg)	19.9±2	22.2±1	42.9±1.6^*	33.2±1.2^*#
RtHWt(mg)	178±10	171±10	269±4.5^*	242±6.4^*#
Rt/LtHWt(mg/mg)	0.25±0.01	0.25±0.01	0.45±0.01^*	0.40±0.02^*
RtHWt/BW(mg/g)	0.54±0.02	0.56±0.03	0.94±0.02^*	0.87±0.03^*

*약어:

^* = 정상 산소증 대조군 시험군과 비교하여 유의성 있게 다름

# = 저산소증 대조군 시험군과 비교하여 유의성 있게 다름

PAP = 폐 동맥 압력(pulmonary artery pressure)

RtHWt = 좌심실무게(mg); Rt/LtHWt = 좌심실에 대한 우심실의 무게의 비; RtHWt/BW = 체중에 대한 우심실의 무게의 비.

상기 시험 물질에 의한 폐 동맥 압력의 감소는 저산소증 대조군 시험군에 비해 래트의 우측 심장 무게의 통계학적으로 상당한 감소(항비대 효과)를 유발하였다(표 1). 우측과 좌측 심실 무게의 비 및 우측 심장 무게와 체중의 비의 감소의 경향이 또한 측정되었다(표 1).

게다가 시험물질은 래트의 말단 폐 혈관의 근육질화를 통계학적으로 상당하게 감소시켰다(표 2). 이같은 감소된 폐 동맥 리모델링은 또한 폐 고혈압의 통계학적으로 상당한 감소의 결과와 같다.

표 2

저산소증 대조군과 비교되는, 본 발명에 따라 사용된 상기 물질(14일간 40mg/kg/day)의 14일간의 저산소증 상태하에서의 래트의 말단 폐 혈관의 근육질화에 대한 효과

파라미터	14일간의 저산소증
파라미터	대조군 n=6	시험 물질 n=8
근육질화(%)	76±4	52±5^*
부분적 근육질화(%)	23±4	39±4^*
근육질화되지 않음(%)	1±1	9±3

약어:

^* = 저산소증 대조군 시험군과 비교하여 유의성 있게 다름

상기한 시험물질의 효과를 볼 때, 일반식 I의 화합물과 그의 염 및 생체 내에서 분해가능한 에스테르는 큰 포유동물과 인간에 있어 고혈압, 특히 어떤 형태의 2차 고혈압의 치료를 위한 약제학적 조성물로서 적합하다. 본 발명에 따라 사용되 는 상기 화합물은 다양한 비심장 질환, 예컨대, 심장이 기원이 아닌 폐 고혈압의 결과로서 발생될 수 있는 어떤 형태의 2차 고혈압의 치료에 특히 적합하다. 그러므로 본 발명에 따라 사용되는 상기 물질은 정상적인 전신적 혈압의 감소 없이, 특히 저산소증에 관련된 폐 고혈압과 이들의 복합증의 치료 및/또는 예방에 바람직한 접근을 제공한다.

상기 목적을 위해 일반식 I과 그의 염의 디카르복시산은 비경구적인 투여, 특히 정맥주사를 위한 약제학적 제제에서 적절히 사용될 수 있고, 일반식 I의 모노- 또는 디에스테르는 경구투여를 위한 약제학적 제제에서 적절히 사용될 수 있다. 사용되어지는 용량은 개인에 따라 달라질 수 있고, 일반적으로 치료될 컨디션의 특성, 사용되는 물질과 투여의 형태에 따라 달라질 수 있다. 예컨대 비경구적 제제는 일반적으로 경구 제제보다 더 적은 활성 성분을 포함한다. 그러나 1회투여당 1∼200mg의 활성 물질의 함량을 포함하는 약제학적 제제가 큰 포유동물, 특히 인간에게 투여하는데 일반적으로 적합하다. 그의 산의 염과 그의 생체 내에서 분해가능한 에스테르를 포함하여, 상기 일반식 I의 화합물은 즉효성 및 지효성 및/또는 조절성 활성물질 유리를 위해 약제학적 제제로 상기 목적을 위해 투여될 수 있다.

하기의 실시예들은 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위해 제공된 것이나, 이에 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.

하기 실시예 1과 2는 일반식 I의 활성 성분을 포함하는 본 발명에 따른 약제학적 조성물과 상기 약제학적 조성물의 제조에 관한 것이다. 본 발명에 따라 사용되는 일반식 I의 화합물은 상기에서 인용한 독일 특허 출원공보 DE 195 10 566호에 기술된 방법에 따라 상기 목적을 위해 제조될 수 있다. 실시예 3은 본 발명에 따른 사용을 위한 바람직한 구체예이다.

실시예 1

(3S,2'R)-3-{1-[2'-(에톡시카르보닐)-4'-페닐부틸]-시클로펜탄-1-카르보닐아미노}-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산을 포함하는 정제

정제마다 하기의 조성물을 포함하는 정제들을 제조하였다.

(3S,2'R)-3-{1-[2'-(에톡시카르보닐)-4'-

페닐부틸]-시클로펜탄-1-카르보닐아미노}-2,3,4,5-

테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산 20mg

옥수수 전분 60mg

락토오스 135mg

젤라틴(10% 용액으로서) 6mg

상기 활성물질, 옥수수 전분과 락토오스를 10% 젤라틴 용액으로 반죽하였다. 상기 페이스트를 분쇄하였고, 얻어진 그래뉼을 적절한 시트에 두었고, 45℃로 건조하였다. 건조된 그래뉼을 분쇄기에 주입하고, 하기의 추가적 보조물과 혼합기에서 혼합하였다:

탈크 9mg

마그네슘 스테아레이트 5mg

옥수수 전분 9mg

그후 240mg의 정제 형태로 압축하였다.

실시예 2

(3S,2'R)-3-{1-[2'-(카르복시)-4'-페닐부틸]-시클로펜탄-1-카르보닐아미노}-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산을 포함하는 주사용액

5ml마다 하기의 조성물을 포함하는 주사용액을 제조하였다:

(3S,2'R)-3-{1-[2'-(카르복시)-4'-

페닐부틸]-시클로펜탄-1-카르보닐아미노}-2,3,4,5-

테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산 10mg

Na₂HPO₄·7H₂O 43.24mg

NaH₂PO₄·2H₂O 7.72mg

NaCl 30.0mg

정제수 4948.0mg

상기 고체를 물에 용해하였고, 생성된 용액을 멸균하고, 5ml씩으로 앰플을 채웠다.

실시예 3

고혈압의 치료, 특히 예컨대 폐 고혈압과 같은 2차 형태의 고혈압의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위해 본 발명에 따라 사용되는 일반식 I의 바람직한 구체예들은 하기의 예와 같다(산의 염을 포함한다).

3-{1-[2'-(에톡시카르보닐)-4'-페닐부틸]시클로펜탄-1-카르보닐아미노}-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산-터셔리-부틸에스테르.

3-{1-[2'-(에톡시카르보닐)-4'-페닐부틸]시클로펜탄-1-카르보닐아미노}-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산.

(3S,2'R)-3-{1-[2'-(에톡시카르보닐)-4'-페닐부틸]시클로펜탄-1-카르보닐아미노}-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산-터셔리-부틸에스테르.

(3S,2'R)-3-{1-[2'-(에톡시카르보닐)-4'-페닐부틸]시클로펜탄-1-카르보닐아미노}-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산.

(3S,2'R)-3-{1-[2'-(카르보닐)-4'-페닐부틸]시클로펜탄-1-카르보닐아미노}-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산.

3-{1-[2'-(터셔리-부톡시카르보닐)-4'-페닐부틸]시클로펜탄-1-카르보닐아미 노}-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산-터셔리-부틸에스테르.

3-{1-[2'-카르복시-4'-페닐부틸]시클로펜탄-1-카르보닐아미노}-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산.

3-{1-[2'-(터셔리-부톡시카르보닐)-4'-페닐부틸]시클로펜탄-1-카르보닐아미노}-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산-터셔리-벤질에스테르.

3-{1-[2'-카르복시-4'-페닐부틸]시클로펜탄-1-카르보닐아미노}-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산-터셔리-벤질에스테르.

3-{1-[2'-(터셔리-부틸카르보닐옥시메톡시카르보닐)-4'-페닐부틸]시클로펜탄-1-카르보닐아미노}-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산-터셔리-벤질에스테르.

3-{1-[2'-(피발로일옥시메톡시카르보닐)-4'-페닐부틸]시클로펜탄-1-카르보닐아미노}-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산.

본 발명의 약제학적 조성물은 정상적인 전신적 혈압의 감소 없이, 특히 저산소증에 관련된 폐 고혈압과 이들의 복합증의 치료 및/또는 예방에 바람직한 접근을 제공할 수 있다.

Claims

활성 물질로서 일반식 I의 화합물 또는 이들의 생리학적으로 적합한 염을 포함하는, 큰 포유동물과 사람에서 2차 형태의 고혈압의 치료를 위한 약제학적 조성물:

여기서, R¹은 페닐링에서 C₁∼C₄-알킬, C₁∼C₄-알콕시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있는 페닐-C₁∼C₄-알킬기 또는 나프틸-C₁∼C₄-알킬기이고,

R²는 수소 또는 C₁∼C₄-알킬기이며,

R³은 수소 또는 C₁∼C₄-알킬기이다.
제1항에 있어서, 상기 2차 형태의 고혈압은 비-심장 질환에 의해 발생되는 2차 고혈압인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제2항에 있어서, 비-심장 질환에 의해 발생되는 2차 고혈압은 폐 고혈압인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R² 및 R³의 적어도 하나는 C₁∼C₄-알킬기인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
삭제
제1항에 있어서, R²는 C₁∼C₄-알킬기이고, R³은 수소인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제6항에 있어서, (3S,2'R)-3-{1-[2'-(에톡시카르보닐)-4'-페닐부틸]-시클로펜탄-1-카르보닐아미노}-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산 또는 이것의 생리학적으로 적합한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.