NO329588B1 - Anvendelse av benzazepin-N-eddiksyrederivater til fremstilling av farmasoytiske preparater for behandling av sekundaeformer av hypertensjon - Google Patents
Anvendelse av benzazepin-N-eddiksyrederivater til fremstilling av farmasoytiske preparater for behandling av sekundaeformer av hypertensjon Download PDFInfo
- Publication number
- NO329588B1 NO329588B1 NO20013958A NO20013958A NO329588B1 NO 329588 B1 NO329588 B1 NO 329588B1 NO 20013958 A NO20013958 A NO 20013958A NO 20013958 A NO20013958 A NO 20013958A NO 329588 B1 NO329588 B1 NO 329588B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- forms
- phenyl
- hypertension
- Prior art date
Links
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 title claims description 35
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- NTQSYIWTDXTRGG-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzazepin-1-yl)acetic acid Chemical class OC(=O)CN1C=CC=CC2=CC=CC=C12 NTQSYIWTDXTRGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- -1 dioxolanylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000004239 Secondary hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 12
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 11
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000005242 cardiac chamber Anatomy 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 208000032594 Vascular Remodeling Diseases 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000002236 anti-hypertrophic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazepine Chemical compound O1N=CC=CC2=CC=CC=C12 ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJJDBWAEIBNZPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3h-1,2-benzothiazepin-2-yl)acetic acid Chemical class S1N(CC(=O)O)CC=CC2=CC=CC=C21 QJJDBWAEIBNZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- SYAKTDIEAPMBAL-UHFFFAOYSA-N aminorex Chemical compound O1C(N)=NCC1C1=CC=CC=C1 SYAKTDIEAPMBAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002544 aminorex Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 1
- HZZGDPLAJHVHSP-GKHTVLBPSA-N big endothelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1)C1=CN=CN1 HZZGDPLAJHVHSP-GKHTVLBPSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 210000004115 mitral valve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000004088 pulmonary circulation Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037812 secondary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av benzazepin-N-eddiksyrederivater som i a-stillingen i forhold til nitrogenatomet inneholder en oksogruppe, og som i 3-stillingen er substituert med en 1-(karboksyalkyl)-syklopentyl-karbonyl-aminogruppe, og av deres salter og biolabile estere, til fremstilling av egnede legemidler for behandling av bestemte former av sekundært høyt blodtrykk, hos større pattedyr og spesielt mennesker. Årsakene til det høye blodtrykk kan være mange og forskjelligartede. Spesielt angår oppfinnelsen behandling av slike former av sekundært høyt blodtrykk som kan opptre som følge av forskjellige ikke-kardiale sykdommer.
Benzazepin-N-eddiksyrederivater som i a-stillingen i forhold til nitrogenatomet inneholder en oksogruppe, og som i 3-stillingen er substituert med en 1-(karboksyalkyl)-syklopentyl-karbonyl-aminogruppe, og deres salter og biolabile estere, faller innenfor beskyttelsesområdet for tysk patentsøknad DE
195 10 566, hvor det beskrives benzazepin-, benzoksazepin- og benzotiazepin-N-eddiksyrederivater som i a-stilling i forhold til nitrogenatomet inneholder en oksogruppe og i 3-stillingen er substituert med en 1-(karboksyalkyl)-syklopentylkarbonyl-aminogruppe, og som oppviser NEP-inhibitoriske virkninger på hjertet. De benzazepin-N-eddiksyreforbindelser som anvendes innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse, kan fremstilles etter de fremgangsmåter som er beskrevet i DE 195 10 566.
I GB 2207351 beskrives inhibitorer av NEP for å senke blodtrykket. Inhibitor av angiotensinomdannende enzym kan administreres sammen med NEP. GB 2207 351 inkluderer derimot ikke forbindelser som anvendes ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Til grunn for oppfinnelsen lå den oppgave å tilveie-bringe nye farmasøytiske preparater for behandling av høyt blodtrykk, spesielt for behandling av bestemte former av sekundært høyt blodtrykk, fortrinnsvis nye farmasøytiske preparater for behandling av slike former av sekundært høyt blodtrykk som kan opptre som følge av forskjellige ikke-kardiale sykdommer.
I henhold til oppfinnelsen blir nå forbindelser med den generelle formel I:
hvor
R<1> står for en fenyl-(Ci-C4-alkyl)-gruppe som i fenylringen eventuelt kan være substituert med Ci-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy eller halogen, eller for en naftyl-(C1-C4-alkyl)-gruppe,
R<2> betyr hydrogen eller en gruppe som danner en biolabil
ester, og
R<3> betyr hydrogen eller en gruppe som danner en biolabil
ester,
hvor gruppen som danner en biolabil ester i R<2> og/eller R<3>, er en Ci-C4~alkylgruppe, eller en fenyl- eller fenyl-(Ci-C4-alkyl)-gruppe, særlig fenyl, benzyl eller indanyl, som eventuelt er substituert i fenylringen med Ci-C4-alkyl eller med en C1-C4-alkylenkjede bundet til to nabostilte karbonatomer, eller en dioksolanylmetylgruppe, særlig (2, 2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metyl, som eventuelt er substituert i dioksolanringen med Ci~ C4-alkyl, eller en C2-C6-alkanoyloksymetylgruppe som eventuelt er substituert på oksometylgruppen med Ci-C4-alkyl, og fysiologisk akseptable salter av syrene med formel I,
til fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av sekundærformer av hypertensjon, særlig de formene av sekundær hypertensjon som forårsakes av ikke-hjertesykdommer, hos større pattedyr og mennesker.
Dersom substituentene i forbindelsene med formel I betegner eller inneholder Ci-C4-alkyl- eller Ci-C4-alkoksygrupper, kan disse være rettkjedede eller forgrenede, og de kan spesielt inneholde 1-2 karbonatomer, idet de fortrinnsvis er metyl eller metoksy. Dersom substituentene inneholder halogen, er det spesielt tale om fluor, klor eller brom, fortrinnsvis fluor eller klor.
I gruppen R<1> kan C1-C4-alkylkjeden fortrinnsvis inneholde 1-2 karbonatomer. Spesielt er R<1> en eventuelt substituert fenetylgruppe, som eventuelt er substituert én eller flere ganger med halogen, Ci-C4-alkoksy eller Ci-C4-alkyl, eller en naftyletylgruppe.
Forbindelsene med formel I utgjøres eventuelt av for-estrede dikarboksylsyrederivater. Alt etter administrerings-formen foretrekkes biolabile monoestere, spesielt forbindelser i hvilke R<2> betegner en gruppe som danner en biolabil ester, og R<3 >betegner hydrogen, eller dikarboksylsyrer, idet de sistnevnte spesielt egner seg for intravenøs administrering.
Som grupper R<2> og R3 som danner biolabile estere, egner seg lavere alkylgrupper; fenyl- eller fenyl-(lavere alkyl)-grupper som i fenylringen eventuelt er substituert med lavere alkyl eller med en lavere alkylenkjede som er bundet til to nabokarbonatomer; dioksolanylmetylgrupper som eventuelt er substituert i dioksolanringen med lavere alkyl; eller C2~C6-alkan-oyloksymetylgrupper hvor oksymetylgruppen eventuelt er substituert med lavere alkyl. Dersom en gruppe R<2> eller R<3> som danner en biolabil ester, betegner lavere alkyl, kan denne være en fortrinnsvis ikke-forgrenet alkylgruppe med 1-4, fortrinnsvis 2, karbonatomer. Dersom en gruppe som danner en biolabil ester, er en eventuelt substituert fenyl-(lavere alkyl)-gruppe, kan dens alkylenkjede inneholde 1-3 karbonatomer, fortrinnsvis 1 karbonatom. Dersom fenylringen er substituert med en lavere alkylenkjede, kan denne inneholde 3-4, fortrinnsvis 3, karbonatomer. Som fenylholdige substituenter R<2> og/eller R<3> er spesielt fenyl, benzyl eller indanyl egnede. Dersom R<2> og/eller R<3> betegner en eventuelt substituert alkanoyloksymetylgruppe, kan dens alkanoyloksygruppe inneholde 2-6, fortrinnsvis 3-5, karbonatomer, og den er fortrinnsvis forgrenet og kan f.eks. være en pivaloyloksymetylgruppe (= tert.-butylkarbonyloksymetylgruppe).
Som fysiologisk forlikelige salter av dikarboksylsyrer eller monoestere med formel I er alkalimetallsalter, jordalkali-metallsalter eller ammoniumsalter aktuelle, spesielt natrium-eller kaliumsalter eller salter med fysiologisk forlikelige, farmakologisk nøytrale organiske aminer, som f.eks. dietylamin eller tert.-butylamin.
Forbindelsene med formel I inneholder to kirale karbonatomer, nemlig karbonatomet i ringskjelettets 3-stilling som bærer amidsidekjeden, og amidsidekjedens karbonatom som bærer R<1->gruppen. Forbindelsene kan således foreligge i flere optisk aktive stereoisomere former eller som racemat. I henhold til oppfinnelsen kan så vel den racemiske blanding som de rene isomere forbindelser med formel I anvendes.
Det har nå overraskende vist seg at gruppen av forbindelser med formel I som anvendes i henhold til oppfinnelsen - spesielt med henblikk på bestemte sekundære former av høyt blodtrykk - oppviser en blodtrykkssenkende virkning på mennesker og større pattedyr. Forbindelsene med formel I og deres fysiologisk forlikelige salter med syrer og deres biolabile estere egner seg således for behandling av høyt blodtrykk, spesielt for behandling av bestemte former av sekundært høyt blodtrykk, idet det høye blodtrykk som skal behandles, kan ha de forskjelligste opprinnelser. Forbindelsene med formel I, inklusive deres salter med syrer og deres biolabile estere, egner seg fordelaktig for behandling av slike former av sekundært høyt blodtrykk som kan opptre som følge av forskjellige ikke-kardiale sykdommer.
Med høyt blodtrykk (hypertoni) forstås en økning av blodtrykket utover det normale, hvilket først og fremst viser seg som arteriell hypertoni. Med henblikk på årsakene til at høyt blodtrykk oppstår skjelnes det mellom to fundamentale former, på den ene side essensielt eller primært høyt blodtrykk og på den annen side formene for sekundært høyt blodtrykk. Essensielt høyt blodtrykk er som regel betinget av høy strøm-ningsmotstand som følge av en til å begynne med rent funksjonell og senere organisk innsnevring av den arterielle blodbane. Det sekundære eller også symptomatiske høye blodtrykk er derimot et organbundet, dvs. av sykdom på et organ utløst høyt blodtrykk, som kan ytre seg blant annet f.eks. som endokrin, renal, pulmonal eller kardiovaskulær hypertoni. Sykdommene som er årsak til de sekundære høye blodtrykk, kan være av mange typer, f.eks. kronisk obstruktive lunge- og luftveissykdommer eller kronisk astma. Således finner den normale blodsirkulasjon i lungene hos voksne mennesker sted ved lavt trykk og med liten motstand. En bestående kronisk hypoksi, som kan opptre f.eks. ved kroniske obstruktive luftveissykdommer, fører imidlertid til pulmonal arteriell hypertensjon og til remodellering av lungearteriolene (forsterket vekst av karmuskelceller) og av den høyre ventrikkel (forsterket vekst av hjertemuskelceller).
Med særlig stor fordel lar forbindelsene med formel I, inklusive deres salter av syrer og deres biolabile estere, seg anvende for behandling av pulmonale høye blodtrykk, spesielt også slike som har en ikke-kardial opprinnelse. Pulmonalt høyt blodtrykk kan foreligge i en primær form (med ukjent årsak) eller som sekundært, pulmonalt høyt blodtrykk, og kan behandles med forbindelsene med formel I og deres fysiologisk forlikelige salter med syrer og deres biolabile estere.
Med (sekundært) pulmonalt høyt blodtrykk (høyt trykk i det lille kretsløp) forstås en konstant økning av det midlere trykk i lungearteriesystemet til verdier > 22 mmHg i ro. Denne midlere trykkøkning kan opptre f.eks. som følge av en hjerte-betinget oppdemning i det lille kretsløp (f.eks. mitralvitium, insuffisiens i venstre hjertekammer), karkrampe foran kapillar-området (f.eks. som følge av hypoksi ved opphold i stor høyde, obstruktivt lungeemfysem, etter lungeforminskende operasjoner), sekundære karinnskrumpninger (ved lungefibrose, destruktivt lungeemfysem), overgjennomblødning, dvs. hypersirkulasjon i lungekretsløpet med etterfølgende lysåpningsinnskrenkende karsykdom (f.eks. ved hjertefeil med stor venstre-høyre-shunt), residive lungeembolier, som bivirkning ved inntak av bestemte appetittdempende midler (f.eks. "Aminorex") eller også som følge av primære lungekarinnsnevringer (= idiopatisk = primært, vasku-lært, pulmonalt høyt trykk).
For behandling av høyt blodtrykk i henhold til oppfinnelsen kan forbindelsene med formel I og deres fysiologisk forlikelige salter av syrer og deres biolabile estere administreres oralt, intravenøst eller transdermalt i form av vanlige farma-søytiske preparater.
Således kan forbindelsene med formel I og deres fysiologisk forlikelige salter av syrer og deres biolabile estere inneholdes i en for blodtrykkssenkning virksom mengde sammen med vanlige farmasøytiske hjelpe- og/eller bærerstoffer i faste eller væskeformige farmasøytiske preparater. Som eksempler på faste preparater skal nevnes oralt administrerbare preparater som f.eks. tabletter, dragéer, kapsler, pulvere eller granu-later, samt også stikkpiller eller plastere (transdermale terapeutiske systemer). Disse faste preparater kan også inneholde uorganiske og/eller organiske bærerstoffer som er vanlige i farmasien, som f.eks. melkesukker, talkum eller stivelse, sammen med i farmasien vanlige hjelpestoffer, f.eks. glidemidler eller tablettsprengmidler. Væskeformige preparater som f.eks. oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner av virkestoffet, kan inneholde de vanlige fortynningsmidler som f.eks. vann, oljer og/eller andre suspensjonsmidler som f.eks. polyetylenglykoler og lignende. Det kan dessuten tilsettes ytterligere hjelpestoffer, som f.eks. konserveringsmidler, smakskorrigerende midler og lignende.
Virkestoffet kan utblandes og formuleres med de farma-søytiske hjelpe- og/eller bærerstoffer på i og for seg kjent måte. For fremstilling av faste legemiddelformer kan virkestoffet f.eks. blandes med hjelpe- og/eller bærerstoffene på vanlig måte og granuleres i fuktig eller tørket tilstand. Granu-latet eller pulveret kan fylles direkte i kapsler eller på vanlig måte presses til tablettkjerner. Disse kan, om ønskes, dragéres på kjent måte. Væskeformige preparater kan etter opp-løsning eller dispergering av virkestoffet og eventuelt ytterligere hjelpestoffer i en egnet væskeformig bærer fås i form av oppløsninger eller suspensjoner.
Den blodtrykkssenkende virkning av forbindelsene med formel I for anvendelse i henhold til oppfinnelsen kan påvises ved farmakologiske tester utført in vivo på kronisk hypoksiske rotter gjennom måling av den substansielle virkning i relasjon til egnede farmakologiske indikatorer, f.eks. gjennom måling av det pulmonale arterietrykk og vekten av den høyre ventrikkel, samt gjennom undersøkelse av den pulmonale kar-remodellering hos hypoksiske rotter.
Beskrivelse av testmetoder og resultater
Som testsubstans ble det istedenfor de i henhold til oppfinnelsen anvendbare substanser med formel I benyttet (3S,2R')-3-[1-(2'-(karboksy-4'-fenylbutyl)-syklopentan-1-karbonylamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-l-benzazepin-l-eddiksyre. Den administrerte dose av substansen var 40 mg/kg pr. dag (hvilket var tilstrekkelig til å undertrykke trykk-tilbake-koblingen på Big endothelin).
Som forsøksdyr ble det benyttet Sprague-Dawley-rotter (260-310 g; n = 6; inntil 10 rotter pr. forsøksgruppe). For måling av det pulmonale høye blodtrykk ble dyrene utsatt for akutte hypoksiske betingelser i et trykkammer. En kontrollgruppe ble i sammenligningsøyemed holdt under normale luftbetingelser og en ytterligere kontrollgruppe under hypoksiske betingelser.
Testene ble gjennomført som følger:
Forsøksdyrene ble behandlet med den aktive substans eller med en vehikkel ved hjelp av osmotiske minipumper. De osmotiske minipumper ble implantert intraperitonealt i dyrene, før dyrene 24 timer senere ble anbrakt i et trykkammer for 2 ukers opphold i dette. Der ble dyrene holdt ved normaltrykk, enten under hypoksiske betingelser (10% O2) eller i normal luft. Etter 2 uker ble dyrene forberedt for de hemodynamiske under-søkelser og målingene foretatt.
Hemodynamiske undersøkelser:
Dyrene ble bedøvet, hvoretter det på vanlig måte ble innført en forhåndspreparert kanyle i lungearterien via den høyre halsvene, forkammer og hjertekammer. Et kateter ble innsatt i den venstre halsvene, for intravenøs administrering av virkestoff. Den venstre karotisarterie ble også forsynt med en kanyle, for måling av det systemiske blodtrykk. Etter dyrenes oppvåkning ble det pulmonale arterietrykk (PAP = pulmonary artery pressure) opptegnet. Deretter ble rottene på ny plassert i 10 minutter i et minikammer under hypoksiske betingelser (10% 02), og økningen i det pulmonale arterietrykk ble målt og opptegnet. Virkningen av testsubstansen på PAP under normoksiske og hypoksiske betingelser er angitt i tabell 1 i sammenligning med kontrollforsøk. De angitte data er middelverdier ± standardavvik og ble utarbeidet statistisk ved hjelp av ANOVA.
Måling av den antihypertrofe virkning:
Etter avsluttede hemodynamiske undersøkelser ble dyrene avlivet og hjertene tatt ut og preparert. Vekten av høyre og venstre hjertekammer ble bestemt og satt i relasjon til kroppsvekten. Virkningen av testsubstansen på hjertevekten under normoksiske og hypoksiske betingelser er angitt i tabell 1 i sammenligning med kontrollforsøk. De angitte data er middelverdier ± standardavvik og ble utarbeidet statistisk ved hjelp av ANOVA.
Undersøkelse av virkningen på den lungearterielle remodellering: Etter avliving av rottene ble i tillegg til hjertene også lungene isolert. De sistnevnte ble undersøkt histologisk, dvs. omfanget av den distale lungekarmuskularisering ble bestemt etter farging i henhold til "van Gieson" ved mikroskopi med 400 ganger forstørrelse. Virkningen av testsubstansen på den lungearterielle remodellering (dvs. på muskulariseringen av de distale lungekar) i løpet av en 2 ukers hypoksi er angitt i tabell 2 i sammenligning med hypoksiske kontrollforsøk. De angitte data er middelverdier ± standardavvik og ble utarbeidet statistisk ved hjelp av ANOVA.
Resultater:
Ved den beskrevne testmetode førte behandlingen av testsubstansen for hypoksiske dyr til en statistisk signifikant senkning av det pulmonale arterietrykk (PAP), sammenlignet med de hypoksiske kontrolldyr (tabell 1). Herunder ble det normale systemiske blodtrykk ikke påvirket; det ble med andre ord ikke fastslått hypotensive egenskaper. Dette medfører en spesiell fordel, da det for normotensive personer med pulmonalt høyt blodtrykk ikke er grunn til å frykte noe fall i blodtrykket til under normalverdiene.
Senkningen av det pulmonale arterietrykk ved hjelp av testsubstansen førte til en statistisk signifikant reduksjon av vekten av høyre hjertekammer hos rotter (antihypertrof virkning) , sammenlignet med hypoksiske kontrollforsøk (tabell 1). Det ble også registrert en tendens til reduksjon av vektfor-holdene mellom vekten av høyre hjertekammer og venstre hjertekammer og mellom høyre hjertekammer og kroppsvekten (tabell 1).
Videre reduserte testsubstansen statistisk signifikant muskulariseringen av de distale lungekar hos rotter (tabell 2). Denne forminskede lungearterielle remodellering er også en følge av den statistisk signifikante reduksjon av det pulmonale høye blodtrykk.
Grunnet deres ovenfor beskrevne virkning er forbindelsene med formel I og deres salter og biolabile estere egnet som legemidler for store pattedyr og mennesker for behandling av høyt blodtrykk, spesielt for behandling av bestemte former av sekundært høyt blodtrykk. Forbindelsene som anvendes i henhold til oppfinnelsen, egner seg spesielt for behandling av slike former av sekundært høyt blodtrykk som kan opptre etter forskjellige ikke-kardiale sykdommer, som fortrinnsvis f.eks. for behandling av ikke-kardialt betinget pulmonalt høyt blodtrykk. Substansene som anvendes i henhold til oppfinnelsen, represen-terer derved et fordelaktig hjelpemiddel for behandling og/eller forebygging av spesielt hypoksi-betingede pulmonale høye blodtrykk og dermed forbundne komplikasjoner, dog uten å hemme det normale systemiske blodtrykk.
For disse formål anvendes dikarboksylsyrer med formel I og deres salter hensiktsmessig i parenteralt, spesielt intra-venøst, administrerbare legeraiddelformer og mono- eller diestere med formel I hensiktsmessig i oralt administrerbare legemiddelformer. Dosene som skal anvendes, kan være forskjellige fra individ til individ og varierer alt etter arten av tilstanden som skal behandles, den benyttede substans og administrerings-formen. Eksempelvis vil parenterale preparater vanligvis inneholde mindre virkestoff enn orale preparater. I alminnelighet vil det dog for bruk på store pattedyr, spesielt mennesker, være velegnet med legemiddelformer med et virkestoffinnhold på 1-200 mg pr. enkeltdose. Forbindelsene med formel I, inklusive deres salter med syrer og deres biolabile estere, kan administreres som farmasøytiske preparater for så vel umiddelbar fri-gjøring av virkestoffet som for forsinket, kontrollert og/eller styrt frigjøring av virkestoffet.
De etterfølgende eksempler er ment å skulle beskrive oppfinnelsen nærmere, uten imidlertid på noen måte å begrense oppfinnelsens rekkevidde.
De etterfølgende eksempler 1 og 2 beskriver farmasøyt-iske preparater ifølge oppfinnelsen, inneholdende et virkestoff med formel I, samt fremstillingen av slike farmasøytiske preparater. Forbindelsene med formel I som anvendes i henhold til oppfinnelsen, kan fremstilles etter de metoder som beskrives i den allerede nevnte tyske patentsøknad DE 195 10 566. Eksempel angir foretrukne forbindelser for anvendelsen ifølge oppfinnelsen .
Eksempel 1
Tabletter inneholdende (3S,21 R)-3-{1-[2'-(etoksykar-bonyl)-4<1->fenylbutyl]-syklopentan-l-karbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-l-benzazepin-l-eddiksyre. Tabletter med følgende sammensetning pr. tablett ble fremstilt:
Virkestoffet, maisstivelsen og melkesukkeret ble for-tykket med den 10%-ige gelatinoppløsning. Pastaen ble sønder-malt, og det oppnådde granulat ble anbrakt på et egnet metall-brett og tørket ved 45 °C. Det tørkede granulat ble ført gjennom en knusemaskin og ble blandet i en blander med de følgende ytterligere hjelpestoffer:
Massen ble så presset til tabletter av vekt 240 mg.
Eksempel 2
Injeksjonsoppløsning inneholdende (3S,2'R)-3-[1-(2<1->karboksy-4'-fenylbutyl)-syklopentan-l-karbonylamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-l-benzazepin-l-eddiksyre.
Injeksjonsoppløsningen ble fremstilt med den følgende sammensetning pr. 5 ml:
De faste stoffer ble oppløst i vann, og oppløsningen ble sterilisert og fylt i ampuller med 5 ml pr. ampulle.
Eksempel 3
Foretrukne forbindelser med formel I for anvendelsen i henhold til oppfinnelsen, for fremstilling av legemidler for behandling av høyt blodtrykk, spesielt for behandling av sekundære former for høyt blodtrykk, som f.eks. pulmonalt høyt blodtrykk, er f.eks. (inklusive saltene av syrer): 3-{1-[2'-(etoksykarbonyl)-4'-fenylbutyl]-syklopentan-l-karbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-l-benzazepin-l-eddiksyre-tert.-butylester.
3-{1-[21 -(etoksykarbonyl)-41-fenylbutyl]-syklopentan-l-karbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-l-benzazepin-l-eddiksyre.
(3S,2'R)-3-{1-[2'-(etoksykarbonyl)-4'-fenylbutyl]-syklopentan-1-karbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-l-benzazepin-l-eddiksyre-tert.-butylester.
(3S,2'R)-3-(1-[2'-(etoksykarbonyl)-4'-fenylbutyl]-syklopentan-1-karbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-l-benzazepin-l-eddiksyre.
(3S,2'R)-3-{1-[2'-(karboksy)-4'-fenylbutyl]-syklopentan-l-karbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-l-benzazepin-l-eddiksyre.
3-{1-[2'- (tert.-butoksykarbonyl)-4'-fenylbutyl]-syklopentan-1-karbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-l-benzazepin-l-eddiksyre-tert.-butylester.
3-[1-(2'-karboksy-4'-fenylbutyl)-syklopentan-l-karbonylamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-l-benzazepin-l-eddiksyre.
3-{1-[2'-(tert.-butoksykarbonyl)-4'-fenylbutyl]-syklopentan-l-karbonylamino} -2, 3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-l-benzazepin-l-eddiksyre-benzylester.
3-[1-(2<1->karboksy-4'-fenylbutyl)-syklopentan-l-karbonylamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-l-benzazepin-l-eddiksyre-benzylester.
3-{1-[2'-(tert.-butylkarbonyloksymetoksykarbonyl)-4<1->fenyl-butyl] -syklopentan-l-karbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-l-benzazepin-l-eddiksyre-benzylester.
3-{1-[2'-(pivaloyloksymetoksykarbonyl)-4<1->fenylbutyl]-syklo-pentan-l-karbonylamino } - 2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-l-benzazepin-l-eddiksyre.
Claims (5)
1. Anvendelse av forbindelser med den generelle formel I:
hvor
R<1> står for en fenyl-(Ci-C4-alkyl)-gruppe som i fenylringen
eventuelt kan være substituert med C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy eller halogen, eller for en naftyl-(C1-C4-alkyl)-gruppe,
R<2> betyr hydrogen eller en gruppe som danner en biolabil
ester, og
R<3> betyr hydrogen eller en gruppe som danner en biolabil
ester,
hvor gruppen som danner en biolabil ester i R<2> og/eller R<3>, er en Ci-C4-alkylgruppe, eller en fenyl- eller fenyl-(Ci-C4-alkyl)-gruppe, særlig fenyl, benzyl eller indanyl, som eventuelt er substituert i fenylringen med Ci-C4-alkyl eller med en C1-C4-alkylenkjede bundet til to nabostilte karbonatomer, eller en dioksolanylmetylgruppe, særlig (2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl)metyl, som eventuelt er substituert i dioksolanringen med Ci~ C4-alkyl, eller en C2-C6-alkanoyloksymetylgruppe som eventuelt er substituert på oksometylgruppen med Ci-C4-alkyl, og fysiologisk akseptable salter av syrene med formel I,
til fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av sekundærformer av hypertensjon, særlig de formene av sekundær hypertensjon som forårsakes av ikke-hjertesykdommer, hos større pattedyr og mennesker.
2. Anvendelse av forbindelser ifølge krav 1, hvor den sekundære hypertensjon forårsaket av ikke-hjertesykdommer er pulmonal hypertensjon.
3. Anvendelse av forbindelser ifølge krav 1 eller 2, hvor R2 og/eller R3 betyr en gruppe som danner en biolabil ester som definert i krav 1.
4. Anvendelse av forbindelser ifølge et av kravene ovenfor, hvor R<2> er en gruppe som danner en biolabil ester som definert i krav 1, og R3 er hydrogen.
5. Anvendelse av forbindelser ifølge krav 4, hvor(3S,2'R)-3-{1-[2'-(etoksykarbonyl)-4'-fenylbutyl]-syklopentan-l-karbonylamino} -2, 3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-l-benzazepin-l-eddiksyre eller fysiologisk akseptable salter derav anvendes.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19906310A DE19906310A1 (de) | 1999-02-16 | 1999-02-16 | Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck |
| PCT/EP2000/001068 WO2000048601A1 (de) | 1999-02-16 | 2000-02-10 | Arzneimittel zur behandlung von bluthochdruck |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20013958D0 NO20013958D0 (no) | 2001-08-15 |
| NO20013958L NO20013958L (no) | 2001-10-15 |
| NO329588B1 true NO329588B1 (no) | 2010-11-15 |
Family
ID=7897580
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20013958A NO329588B1 (no) | 1999-02-16 | 2001-08-15 | Anvendelse av benzazepin-N-eddiksyrederivater til fremstilling av farmasoytiske preparater for behandling av sekundaeformer av hypertensjon |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6482820B2 (no) |
| EP (1) | EP1154777B1 (no) |
| JP (1) | JP2002537258A (no) |
| KR (2) | KR20010101922A (no) |
| CN (1) | CN1198619C (no) |
| AR (1) | AR036864A1 (no) |
| AT (1) | ATE295174T1 (no) |
| AU (1) | AU773240C (no) |
| BR (1) | BR0008260A (no) |
| CA (1) | CA2362273C (no) |
| CZ (1) | CZ301499B6 (no) |
| DE (2) | DE19906310A1 (no) |
| DZ (1) | DZ3014A1 (no) |
| ES (1) | ES2238268T3 (no) |
| HK (1) | HK1042247B (no) |
| HU (1) | HUP0105491A3 (no) |
| IL (1) | IL144622A (no) |
| NO (1) | NO329588B1 (no) |
| NZ (1) | NZ514058A (no) |
| PL (1) | PL195283B1 (no) |
| PT (1) | PT1154777E (no) |
| RU (1) | RU2270679C2 (no) |
| SK (1) | SK287254B6 (no) |
| TR (1) | TR200102386T2 (no) |
| TW (1) | TWI221770B (no) |
| UA (1) | UA63032C2 (no) |
| WO (1) | WO2000048601A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200105828B (no) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19932555A1 (de) * | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Solvay Pharm Gmbh | Arzneimittel mit protektiver Wirkung gegen oxidativ-toxische und insbesondere gegen kardiotoxische Substanzen |
| IL149416A0 (en) * | 1999-11-19 | 2002-11-10 | Solvay Pharm Bv | Human enzymes of the metalloprotease family |
| CA2357833C (en) * | 2000-10-04 | 2005-11-15 | Warner-Lambert Company | Treatment of pulmonary hypertension using vasopressin antagonist |
| AR039352A1 (es) * | 2001-05-18 | 2005-02-16 | Solvay Pharm Gmbh | Uso de un compuesto que tiene actividad inhibitoria combinada y concurrente con endopeptidasa neutra y metaloproteasa igs5. |
| PL224030B1 (pl) * | 2001-09-10 | 2016-11-30 | Tibotec Pharm Ltd | Sposób syntezy heksahydrofuro [2,3-b] furan -3-olu oraz związki pośrednie stosowane w tym sposobie |
| RU2303041C2 (ru) * | 2002-01-16 | 2007-07-20 | Солвей Фармасьютикалс Б.В. | Твердые соли бензазепиновых соединений и их применение при получении фармацевтических соединений |
| AR038681A1 (es) * | 2002-02-14 | 2005-01-26 | Solvay Pharm Bv | Formulacion oral de solucion solida de una sustancia activa pobremente soluble en agua |
| WO2004062692A1 (en) * | 2003-01-13 | 2004-07-29 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Formulation of poorly water-soluble active substances |
| SA04250283B1 (ar) * | 2003-09-26 | 2008-05-26 | سولفاي فارماسيتيكالز جي أم بي أتش | مشتقات من amidomethy1-substituted1-(carboxyalkyl)-cyclopentylcarbonylamino-benzazepine-N-acetic acid |
| US7262184B2 (en) | 2003-09-26 | 2007-08-28 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl) cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US7427611B2 (en) | 2003-09-26 | 2008-09-23 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl)-cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US7452875B2 (en) | 2003-09-26 | 2008-11-18 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl) cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| ATE378053T1 (de) | 2003-11-18 | 2007-11-15 | Solvay Pharm Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung von nierenfunktionsstörungen |
| US20050267072A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions containing dually acting inhibitors of neutral endopeptidase for the treatment of sexual dysfunction |
| US20050267124A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous producing system and PDEV inhibiitors |
| US20050288272A1 (en) * | 2004-06-23 | 2005-12-29 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and AT1 receptor antagonists |
| EP1827448A1 (en) | 2004-12-15 | 2007-09-05 | Solvay Pharmaceuticals GmbH | Pharmaceutical compositions comprising nep-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and hmg coa reductase inhibitors |
| US20060205625A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-09-14 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and diuretics |
| US20070292503A1 (en) * | 2006-06-16 | 2007-12-20 | Gorissen Henricus R | Oral pharmaceutical composition of poorly water-soluble active substance |
| US20070299054A1 (en) * | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Rajesh Jain | Oral pharmaceutical composition of a poorly water-soluble active agent |
| TR201903753T4 (tr) * | 2008-01-31 | 2019-03-21 | Univ Vanderbilt | Akciğer rahatsızlıkları için terapötik tedavi. |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4749688A (en) * | 1986-06-20 | 1988-06-07 | Schering Corporation | Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| EP0254032A3 (en) * | 1986-06-20 | 1990-09-05 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| CA1337400C (en) * | 1987-06-08 | 1995-10-24 | Norma G. Delaney | Inhibitors of neutral endopeptidase |
| US5362727A (en) * | 1993-07-26 | 1994-11-08 | Bristol-Myers Squibb | Substituted azepino[2,1-a]isoquinoline compounds |
| DE19510566A1 (de) * | 1995-03-23 | 1996-09-26 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE19638020A1 (de) * | 1996-09-18 | 1998-03-19 | Solvay Pharm Gmbh | Die gastrointestinale Durchblutung fördernde Arzneimittel |
-
1999
- 1999-02-16 DE DE19906310A patent/DE19906310A1/de not_active Ceased
-
2000
- 2000-01-20 AR ARP000100257A patent/AR036864A1/es unknown
- 2000-01-21 TW TW089101041A patent/TWI221770B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 RU RU2001124604/15A patent/RU2270679C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 BR BR0008260-0A patent/BR0008260A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-02-10 HU HU0105491A patent/HUP0105491A3/hu unknown
- 2000-02-10 AT AT00903681T patent/ATE295174T1/de active
- 2000-02-10 SK SK1082-2001A patent/SK287254B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 KR KR1020017009705A patent/KR20010101922A/ko active Application Filing
- 2000-02-10 PL PL00350167A patent/PL195283B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 ES ES00903681T patent/ES2238268T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-10 PT PT00903681T patent/PT1154777E/pt unknown
- 2000-02-10 EP EP00903681A patent/EP1154777B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-10 WO PCT/EP2000/001068 patent/WO2000048601A1/de not_active Application Discontinuation
- 2000-02-10 CN CNB008038236A patent/CN1198619C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-10 JP JP2000599393A patent/JP2002537258A/ja active Pending
- 2000-02-10 CZ CZ20012672A patent/CZ301499B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 NZ NZ514058A patent/NZ514058A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 AU AU25476/00A patent/AU773240C/en not_active Ceased
- 2000-02-10 TR TR2001/02386T patent/TR200102386T2/xx unknown
- 2000-02-10 DE DE50010284T patent/DE50010284D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-10 CA CA2362273A patent/CA2362273C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-10 KR KR1020077001387A patent/KR100797665B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-02-13 DZ DZ000029A patent/DZ3014A1/xx active
- 2000-10-02 UA UA2001096336A patent/UA63032C2/uk unknown
-
2001
- 2001-07-16 ZA ZA200105828A patent/ZA200105828B/en unknown
- 2001-07-30 IL IL144622A patent/IL144622A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-15 NO NO20013958A patent/NO329588B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-08-16 US US09/930,186 patent/US6482820B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-05-31 HK HK02104121.2A patent/HK1042247B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO329588B1 (no) | Anvendelse av benzazepin-N-eddiksyrederivater til fremstilling av farmasoytiske preparater for behandling av sekundaeformer av hypertensjon | |
| DK170922B1 (da) | Cefaclorformulering med langvarig virkning | |
| US4808413A (en) | Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method | |
| PH27176A (en) | Pharmaceutical compositions containing dipyridamole or mopidamole and O-acetylsalicyclic acid or the physiologically acceptable salts thereof | |
| US20070026026A1 (en) | Oral liquid losartan compositions | |
| BG110479A (en) | Pharmaceutical preparations and their use in the prevention of stroke, diabetes and/or congestive heart failure | |
| JP2002537258A5 (no) | ||
| US20070004744A1 (en) | Prophylaxis and/or treatment of portal hypertension | |
| JPWO2006118212A1 (ja) | 膵炎の予防および治療剤 | |
| DK164638B (da) | Kombinationspraeparat af pyrimido-pyrimidiner og acetylsalicylsyre og/eller deres farmaceutisk acceptable salte, fremgangsmaade til dets fremstilling samt anvendelse af pyrimido-pyrimidiner og acetylsalicylsyre og/eller salte deraf sammen med farmaceutiske baerere til fremstilling af et kombinationspraeparat | |
| US5840741A (en) | Arteriosclerosis depressant | |
| EP1687006B1 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of renal dysfunction | |
| RU2084225C1 (ru) | Гипотензивное средство | |
| CA1297100C (en) | Medicament for curing arteriosclerosis, comprising pyrimido [2,1-b]-benxothiazole derivative | |
| JP4426654B2 (ja) | 免疫調節用医薬組成物 | |
| US4788200A (en) | Method and composition for treating arteriosclerosis | |
| US3821381A (en) | Method of treatment | |
| MXPA01008164A (en) | Medicament for treating hypertension | |
| WO2021108303A1 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of pulmonary hypertension | |
| US3721738A (en) | Treatment and prophylaxis of thrombovascular diseases with 2-imidazolone derivatives | |
| WO2017072636A1 (en) | Pharmaceutical synergistic combination | |
| JPH0393720A (ja) | 腸の運動過剰症の治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |