RU2303041C2 - Твердые соли бензазепиновых соединений и их применение при получении фармацевтических соединений - Google Patents

Твердые соли бензазепиновых соединений и их применение при получении фармацевтических соединений Download PDF

Info

Publication number
RU2303041C2
RU2303041C2 RU2004124840/04A RU2004124840A RU2303041C2 RU 2303041 C2 RU2303041 C2 RU 2303041C2 RU 2004124840/04 A RU2004124840/04 A RU 2004124840/04A RU 2004124840 A RU2004124840 A RU 2004124840A RU 2303041 C2 RU2303041 C2 RU 2303041C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
salt
compound
composition
compounds
solution
Prior art date
Application number
RU2004124840/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004124840A (ru
Inventor
ДЕР ЭРДЕН Йорис А. ВАН (NL)
ДЕР ЭРДЕН Йорис А. ВАН
ЙОНГ Паулус П. Г. ДЕ (NL)
ЙОНГ Паулус П. Г. ДЕ
ДЕР МЕЙ Паулус Ф. К. ВАН (NL)
ДЕР МЕЙ Паулус Ф. К. ВАН
Original Assignee
Солвей Фармасьютикалс Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Солвей Фармасьютикалс Б.В. filed Critical Солвей Фармасьютикалс Б.В.
Publication of RU2004124840A publication Critical patent/RU2004124840A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2303041C2 publication Critical patent/RU2303041C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям общей формулы
Figure 00000001
где R1 является фенил-(С1-С6)-алкильной группой или 1-нафтил-(С1-С6)-алкильной группой; R2 представляет собой биолабильную эфир образующую группу в виде фармацевтически приемлемой соли металла, где соль выбирают из группы, состоящей из соли лития, соли кальция, соли магния и цинка, а также к способу получения соединений и фармацевтической композиции, содержащей соли данного изобретения. Соединения используют при лечении заболеваний сердца или гипертензии, для улучшения желудочно-кишечного кровотока или при лечении и профилактике поражений сердца, индуцированных адриамицином и аналогичными противоопухолевыми препаратами. 9 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Данное изобретение относится к группе новых солей соединений формулы
Figure 00000003
и их применению при получении фармацевтических соединений.
Бензазепины указанной выше формулы известны из ЕР 0733642, ЕР 0830863, WO 00/48601 и WO 01/03699. ЕР 0733642 относится к соединениям формулы (I) и их физиологически приемлемым солям, как таковым, и их применению при сердечной недостаточности. ЕР 0830863 WO 00/48601 и WO 01/03699 относятся к применению указанных выше соединений для улучшения желудочно-кишечного кровотока, при гипертензии, при лечении и профилактике поражений сердца, индуцированных адриамицином и аналогичными противоопухолевыми препаратами соответственно.
Предпочтительными бензазепинами являются соединения, где R1 представляет собой фенилэтильную группу или 1-нафтилэтильную группу, R2 и R3 оба представляют собой водород и где R4 представляет собой биолабильную эфирную группу. Подходящие группы, образующие биолабильные сложные эфиры, включают (C1-C6)-алкильные группы, фенил- или фенил- (C1-C6)-алкильные группы, которые необязательно замещены в фенильном кольце (C1-C6)-алкилом или (C2-C6)-алкиленовой цепью, связанной с двумя смежными атомами углерода, диоксоланилметильными группами, которые необязательно замещены в диоксолановом кольце (C1-C6)-алкильной или (C2-C6)-алканоилоксиметильными группами, оксиметильная группа которых необязательно замещена (C1-C6)-алкилом. Когда группа R4 представляет собой (C1-C6)-алкил, он является предпочтительно неразветвленной (C1-C4)-алкильной группой. В наиболее предпочтительных соединениях R4 представляет собой этил.
В ходе дальнейшего фармацевтического и клинического исследования обнаружено, что наиболее предпочтительные соединения, являясь твердыми пенами, имеют, таким образом, серьезный недостаток.
Для обеспечения воспроизводимой постоянной биодоступности активного ингредиента из твердой фармацевтической дозированной формы важно использовать гомогенную и воспроизводимую модификацию активного соединения. Следовательно, всегда существуют определенные сомнения относительно воспроизводимости и постоянства биодоступности соединений из материалов, которые в обычном состоянии не являются гомогенными, таких как твердая пена.
Также очевидно, что в промышленных масштабах очень тяжело выделить твердую пену. Кроме того, соединение мало растворимо в воде и, следовательно, очень трудно получать состав соединения, который может быть использован для внутривенного (в/в) введения. До данного изобретения внутривенный состав мог быть получен только из соответствующей дикислоты (смотри пример II в EP 0733642). Это означает, что для внутривенного состава должно быть использовано иное соединение, чем для перорального состава, нежелательного для фармацевтического соединения. В ходе дальнейших исследований обнаружено, что натриевая и калиевая соль моно-кислоты гораздо лучше растворимы в воде, но данные соли могут быть выделены только в виде твердой пены.
Задачей данного изобретения является обеспечение соли соединения общей формулы (I), которая должна отвечать следующим требованиям:
А) простой, в промышленном масштабе, способ выделения чистого твердого соединения кристаллизацией или осаждением;
Б) достаточно высокая растворимость в физиологической жидкости для получения внутривенного состава;
С) свойства твердого вещества, которые позволяют получать фармацевтическую композицию со стандартными вспомогательными веществами и на стандартном оборудовании;
Д) предпочтительно получение без существенных потерь хиральной и химической чистоты.
Данная задача может быть выполнена получением солей металлов соединений общей формулы (I), как указывалось выше, где ион металла является ионом лития или ионом двухвалентного металла. Предпочтительными солями двухвалентных металлов являются соли кальция, магния и цинка. Наиболее предпочтительной является кальциевая соль. Неожиданно обнаружено, что данные соли, в противоположность солям натрия и калия, упомянутым в EP 0733642, имеют весьма желательные свойства, так как они могут быть выделены в твердой (аморфной) форме и растворяются в изотонической жидкости с pH 7,4 в количестве, по крайней мере в 10 раз превышающем количество соответствующей кислоты. Кроме того, соли двухвалентных металлов могут быть получены без рацемизации.
В следующем аспекте данного изобретения предлагается способ получения солей металлов, предпочтительно Li+ или солей двухвалентных Ca2+, Mg2+ или Zn2+.
Неожиданно было обнаружено, что соли лития и соли двухвалентных металлов соединения формулы I очень легко растворимы при комнатной температуре в слабополярных апротонных растворителях, таких как циклогексан, толуол, метил трет-бутиловый эфир и этилацетат.
Соли данного изобретения могут быть легко получены смешением гидроксида или подходящей соли требуемого металла с раствором или суспензией соединения формулы I в одном из вышеуказанных слабополярных апротонных растворителей. Альтернативно, когда гидроксид или соль требуемого металла недостаточно растворима для того, чтобы началось взаимодействие, может быть добавлено небольшое количество воды к раствору или суспензии в органическом растворителе и вода может быть удалена азеотропной отгонкой. В таком случае должен быть выбран неполярный апротонный растворитель, который образует азеотропную смесь с водой. Для металлов, которые имеют практически нерастворимый гидроксид, может быть добавлен металл в форме этилата (например, Mg(OEt)2) или в форме смешанного гидроксида/карбоната (3Zn(OH)2·2ZnCО3). Предпочтительным растворителем для вышеуказанного метода является метил трет-метиловый эфир или этилацетат. Если соль получена в растворе, то она может быть выделена первоначальным удалением воды, что может быть осуществлено с помощью азеотропной отгонки, с последующим смешением с осадителем. Осадителем является вторая жидкость, которую добавляют к раствору для уменьшения растворимости растворенного соединения, вызывая его осаждение/кристаллизацию и максимизацию выхода продукта. Для двух жидкостей (исходный растворитель и добавляемый осадитель) необходима полная смешиваемость одного с другим в любых соотношениях. Такой подход также используется для уменьшения растворимости неорганической соли в водном растворе добавлением смешиваемого с водой органического растворителя (ALFASSI Z. B. et al., AlChE J. 1984, 30, 874-6; MYDLARZ J. et al., J. Chem. Eng. Data 1989, 34, 124-6; MULLIN J. W. et al., Chem. Eng. Process. 1989, 26, 93-9). Примерами осадителя в рамках данного изобретения являются линейные углеводороды. Предпочтительными осадителями являются линейные C4-C10 углеводороды. Наиболее предпочтительным осадителем является н-гексан.
Поскольку почти во всех случаях соль выделяют в форме некристаллического осадка, который бывает гомогенным, иногда желательно проводить стадию настоящей кристаллизации для повышения чистоты активного соединения, которое должно отвечать жестким требованиям. Неожиданно было обнаружено, что соль S-α-метилбензиламина соединения формулы I наиболее подходит для очистки данных соединений, так как указанная соль является кристаллической и может быть легко перекристаллизована с высоким выходом из органических растворителей, предпочтительно спиртов, таких как этанол или изопропиловый спирт. Таким образом, данное изобретение также относится к солям S-α-метилбензиламина соединений формулы I. Указанные соли являются подходящими только в качестве промежуточных соединений в стадии очистки, поскольку S-α-метилбензиламин, как оказалось, слишком токсичен для применения.
Данные соли S-α-метилбензиламина соединения формулы I могут быть получены добавлением S-α-метилбензиламина к раствору соединения формулы I в этаноле или изопропаноле или другом подходящем спирте. Соль кристаллизуется из такого раствора при выстаивании и охлаждении (в зависимости от концентрации).
Фармацевтически приемлемые соли данного изобретения могут быть получены в соответствии со способами получения, известными на данном уровне техники. Могут быть использованы обычные лекарственные формы, такие как, например, таблетки, капсулы или суппозитории. Данные фармацевтические лекарственные формы могут быть получены с помощью известных способов, таких как прямое прессование, грануляция, экструзия, формование с использованием обычных твердых эксципиентов, таких как наполнители, например целлюлозы, лактозы и крахмалы, связующие вещества, например целлюлозы и поливинилпирролидон (пвп), дезинтегранты, например крахмалы и поперечно-сшитый поливинилпирролидон (пвп), агенты скольжения (глиданты), например коллоидный диоксид кремния, лубриканты, например магния стеарат или обычная жидкость и полутвердые эксципиенты, такие как полиэтиленгликоли, производные касторового масла, триглицериды и парафины. Кроме того, могут быть добавлены консерванты, например парабены, и эмульгаторы, например полисорбаты.
Фармацевтически приемлемые соли данного изобретения являются подходящими в качестве лекарственных препаратов для крупных млекопитающих, особенно для людей, для лечения сердечной недостаточности и для промотирования диуреза/натрийуреза, особенно для пациентов, страдающих от сердечной недостаточности, для улучшения желудочно-кишечного кровотока, при лечении гипертензии и при лечении и профилактики поражений сердца, вызванных адриамицином и аналогичными противоопухолевыми препаратами. С этой целью соединения данного изобретения могут быть использованы в медицинских формах, которые могут быть введены парентерально, особенно внутривенно, перорально или в виде суппозиториев. Используемые дозы могут варьировать индивидуально и в зависимости от природы состояния, которое подлежит лечению, конкретного применяемого вещества и способа введения. Медицинские формы с содержанием активного компонента от 1 до 800 мг на одну дозу в основном подходят для введения крупным млекопитающим, особенно людям.
Следующие примеры приведены с намерением дополнительно проиллюстрировать изобретение более детально и, следовательно, данные примеры в любом случае не подразумевают ограничения объема изобретения.
ПРИМЕРЫ.
Пример 1.
Основная методика получения солей металлов соединений формулы I.
Примерно 15 ммоль активного вещества в кислой форме растворяют или суспендируют в 40 мл слабо полярного апротонного растворителя. Добавляют раствор примерно 1,2 эквивалента реагента металла в воде или в этом же растворителе в качестве активного компонента. В некоторых случаях необходимо добавлять воду для того, чтобы началось взаимодействие. Воду удаляют азеотропной отгонкой. Когда реагент металла не представляет собой гидроксид или этилат, растворитель удаляют полностью, с последующим повторным растворением в 40-160 мл первоначального слабо полярного апротонного растворителя, с последующей фильтрацией для удаления непрореагировавшего реагента металла и необязательных образовавшихся других солей. Фильтрованный раствор добавляют к гексану и, когда образуется твердый продукт, его собирают на фильтре. При образовании смолы или масла большую часть растворителя декантируют и оставшийся растворитель выпаривают с получением твердой пены.
Таблица I
Получение различных солей двух активных веществ
Соединение* Металл в соли Реагент металла М Растворитель Кол-во М (г) (ммоль) Кол-во растворителя (мл) Кол-во гексана (мл) Выход, % Результат
I Са2+ Ca(OH)2 MTBE 0,67 (9,0) 40 80 95 Твердый порошок
I Mg2+ Mg(OEt)2 MTBE 1,25 (10,9) 40 130 103 Твердый порошок
I Zn2+ 3Zn(OH)2.2Zn(CO3)2 MTBE 1,05 (10,9) 115 235 95 Твердый порошок
I Li+ LiOH MTBE 0,4 (16,7) 160 130 85 Твердый порошок
I K+ KOH MTBE 1,02 (18,3) 95 235 98 Твердая пена
I Na+ NaOH MTBE 1,02 (17,8) 95 235 89 Твердая пена
II Ca2+ Ca(OH)2 EtOAc 0,56 (7,6) 75 235 87 Твердый порошок
*Соединение I = 1H-1-бензазепин-1-уксусная кислота, 3-[[[1-[(2R)-2-(этоксикарбонил)-4-фенилбутил]циклопентил]карбонил]амино]-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-, (3S)-.
*Соединение II = 1H-1-бензазепин-1-уксусная кислота, 3-[[[1-[2-(этоксикарбонил)-4-(1-нафталенил)бутил]циклопентил]карбонил]амино]-2,3,4,5-тетрагидро-оксо-,[S-(R*,S*)]-.
Свойства полученных солей представлены в таблице 2. Содержание соединения было определено ВЭЖХ-методом (с использованием MACHEREY-NAGEL Nucleosil 100-5 C18-HD в качестве колонки, используя систему градиента начиная с 5% В и заканчивая 100% В, с фосфорно-кислым буфером с pH 5,1 в качестве элюента А и элюента В, который представляет собой ацетонитрил, смешанный с 10% элюента А). Содержание металла определяли с помощью комплексометрического титрования с раствором этилендиамин-тетра-уксусной кислоты для кальция и атомной эмиссионной спектроскопии (АЭС) для всех остальных металлов.
Таблица 2
Свойства солей, полученных в соответствии с таблицей 1
Соединение* Металл в соли Содержание соединения (отн. %) Содержание металла (%мас./мас.) Теоретическое содержание металла (%мас./мас.) Растворимость в слабополярных апротонных органических растворителях Растворимость в воде
I Са2+ 99,8 3,8 3,6 растворимо растворимо
I Mg2+ 99,6 2,4 2,2 растворимо растворимо
I Zn2+ 99,9 7,0 5,8 растворимо растворимо
I Li+ 88,0 1,6 1,3 растворимо хорошо растворимо
I K+ 78,4 7,5 6,8 не растворимо хорошо растворимо
I Na+ 84,7 4,3 4,1 не растворимо хорошо растворимо
II Ca2+ Н.о. 3,4 3,3 растворимо растворимо
*Соединение I = 1H-1-бензазепин-1-уксусная кислота, 3-[[[1-[(2R)-2-(этоксикарбонил)-4-фенилбутил]циклопентил]карбонил]амино]-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-, (3S)-.
*Соединение II = 1H-1-бензазепин-1-уксусная кислота, 3-[[[1-[2-(этоксикарбонил)-4-(1-нафталенил)булил]циклопентил]карбонил]амино]-(2,3,4,5-тетрагидро-оксо-, [S-(R*,S*)]-.
Н.о.- не определено.
Исходя из данных таблицы 2 становится ясным, что соли Li, Ca, Mg и Zn, которые выделяют в виде твердого порошка растворимы в слабополярных апротонных растворителях. Примерами данных растворителей являются этилацетат, толуол, циклогексан и метил трет-бутиловый эфир. Данные соединения также растворимы в полярных апротонных растворителях, таких как ТГФ, ацетон, ацетонитрил, ДМФ и ДМСО. Установленное содержание металла в соли несколько выше, чем теоретическое содержание, но это нормально для данных типов методик и анализов. Во время образования соли с сильно основными одновалентными гидроокисями происходит деградация активного вещества, приводя к низкому содержанию соединения в конечной соли.
Пример 2.
Получение соли S-α-метилбензиламина 1H-1-бензазепин-1-уксусной кислоты, 3-[[[1-[(2R)-2-(этоксикарбонил)-4-фенилбутил]циклопентил]карбонил]амино]-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-, (3S)-.
18 г 1H-1-бензазепин-1-уксусной кислоты, 3-[[[1-[(2R)-2-(этоксикарбонил)-4-фенилбутил]циклопентил]карбонил]амино]-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-, (3S)- растворяют в 90 мл абсолютного этанола. 4,1 г S-α-метилбензиламина добавляют при 20-25°С. Спонтанно образующуюся кристаллическую суспензию нагревают до 40°С и перемешивают в течение одного часа. После охлаждения до 0-5°С и дополнительного перемешивания в течение 4 часов кристаллы собирают фильтрацией, промывают 40 мл охлажденного абсолютного этанола и высушивают при 45°С в вакуумной печи. 19 г соли S-α-метилбензиламина 1H-1-бензазепин-1-уксусной кислоты, 3-[[[1-[(2R)-2-(этоксикарбонил)-4-фенилбутил]циклопентил]карбонил]амино]-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-, (3S)- получают в качестве первой порции.
Пример 3.
Получение кальциевой соли 1H-1-бензазепин-1-уксусной кислоты, 3-[[[1-[(2R)-2-(этоксикарбонил)-4-фенилбутил]циклопентил]карбонил]амино]-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-, (3S)-.
К раствору 30 г соли S-α-метилбензиламина 1H-1-бензазепин-1-уксусной кислоты, 3-[[[1-[(2R)-2-(этоксикарбонил)-4-фенилбутил]циклопентил]карбонил]амино]-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-, (3S)- в 120 мл метил трет-бутилового эфира (МТБЭ) добавляют 100 мл 1М водного раствора хлористоводородной кислоты, и полученную смесь перемешивают в течение 10 минут. Слои разделяют и органический слой промывают, по крайней мере, три раза 15 мл воды до тех пор, пока значение pH не достигнет значения выше 5. Добавляют 95% Ca(OH)2 в количестве 2 г, и смесь нагревают до 55°С с обратным холодильником. Когда после 30 минут количество суспензии незначительно уменьшится, добавляют 0,5 мл воды. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов и водоотделителем (ловушка Дина-Старка). После 2 часов дистиллят становится совершенно чистым, а реакционная смесь - слегка мутной. Смесь охлаждают до 30-35°С, добавляют в течение 30 минут посредством проточного фильтра к 240 мл гексана. Твердый продукт отделяют фильтрованием и промывают 50 мл гексана. После высушивания получают 25,6 г не совсем белого свободно сыпучего порошка.
1H-ЯМР: δ = 7,29 (1H, дд, J=2,2 и 8,1), 7,28 (1H, ддд, J=2,0, 6,6, 8,1), 7,25 (1H, дд, J=2,0 и 7,6), 7,19 (1H, ддд, J=2,2, 6,6, 7,6), 7,19 (2H, дддд, J=0,6, 1,7, 7,5, 7,8), 7,13 (1H, дд, J=1,3 и 7,5), 7,10 (2H, ддд, J=1,3, 2,1, 7,8), 4,39 (1H, д, J=16,9), 4,28 (1H, дд, J=8,1 и 11,7), 4,28 (1H, д, J=16,9), 4,07 (1H, дд, J=7,2 и 10,8), 4,01 (1H, дд, J=7,1 и 10,8), 3,33 (1H, ддд, J=8,0, 13,2, 13,7), 2,57 (1H, ддд, J=1,2, 7,1, 13,7), 2,52 (1H, дд, J=5,9 и 9,6), 2,49 (1H, дд, J=6,7 и 9,4), 2,31 (1H, дддд, J=3,3, 5,1, 9,2, 9,3), 2,29 (1H, дддд, J=7,1, 8,1, 13,1, 13,2), 2,03 (1H, дддд, J=1,2, 8,0, 11,7, 13,1), 2,0 (1H, дд, J=9,3 и 14,2), 1,82 (1H, дд, J=3,3 и 14,2), 1,82 (1H, ддд, J=5,9, 9,4, 13,6), 1,70 (1H, ддд, J=6,7, 9,6, 13,6), 2,02-1,42 (8H, м), 1,21 (3H, дд, J=7,1 и 7,2).
Пример 4.
Получение соли S-α-метилбензиламина соединения II = 1H-1-бензазепин-1-уксусной кислоты, 3-[[[1-[2-(этоксикарбонил)-4-(1-нафталенил)бутил]циклопентил]карбонил]амино]-2,3,4,5-тетрагидро-оксо-, [S-(R*,S*)]-.
21 г соединения II = 1H-1-бензазепин-1-уксусной кислоты, 3-[[[1-[2-(этоксикарбонил)-4-(1-нафталенил)бутил]циклопентил]карбонил]амино]-2,3,4,5-тетрагидро-оксо-, [S-(R*,S*)]- растворяют в 190 мл МТБЭ. Добавляют 45 мл этанола и 4,5 г S-α-метилбензиламина. После хранения в течение 4 дней при 4°С и перемешивания один раз в день кристаллы собирают фильтрацией, промывают 80 мл МТБЭ и сушат при 45°С в вакуумной печи. 19 г соли S-α-метилбензиламина соединения II = 1H-1-бензазепин-1-уксусная кислоты, 3-[[[1-[2-(этоксикарбонил)-4-(1-нафталенил)бутил]циклопентил]карбонил]амино]-2,3,4,5-тетрагидро-оксо-, [S-(R*,S*)]- получают в качестве первой порции.
Пример 5.
Получение кальциевой соли 1H-1-бензазепин-1-уксусной кислоты, 3-[[[1-[2-(этоксикарбонил)-4-(1-нафталенил)бутил]циклопентил]карбонил]амино]-2,3,4,5-тетрагидро-оксо-, [S-(R*,S*)]-.
К гетерогенной смеси 10 г соли S-α-метилбензиламина 1H-1-бензазепин-1-уксусной кислоты, 3-[[[1-[2-(этоксикарбонил)-4-(1-нафталенил)бутил]циклопентил]карбонил]амино]-2,3,4,5-тетрагидро-оксо-, [S-(R*,S*)]- в 80 мл метил-трет-бутилового эфира (МТБЭ) и 60 мл воды, добавляют в течение 15 минут при перемешивании 4,4 мл 36% водного раствора хлористоводородной кислоты, и полученную смесь перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Слои разделяют и органический слой промывают два раза 50 мл воды. Органический слой концентрируют до получения масла, добавляют 15 мл этилацетата, и полученный раствор снова концентрируют до получения масла. Масло опять растворяют в 80 мл этилацетата и добавляют 2 мл воды. Добавляют 95% Ca(OH)2 в количестве 0,56 г, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов водоотделителем (аппарат Дина-Старка). Раствор фильтруют и уменьшают его объем до 40 мл. Раствор охлаждают до 30-35°С, добавляют в течение 30 минут к 250 мл холодного гексана (10°С) и перемешивают в течение дополнительных 30 минут при 10°С. Твердый продукт отделяют фильтрованием и дважды промывают 10 мл гексана. После высушивания в вакууме (18 часов, 50°С, 120 мбар) получают 7,4 г свободно сыпучего порошка.
1H-ЯМР: δ = 7,99 (1H, широкий дублет, J=8), 7,88 (1H, дд, J=1,5 и 8), 7,73 (1H, широкий дублет, J=8), 7,56-7,44 (2H, м), 7,37 (1H, т, J=8), ~7,36 (NH, д, J=8), 7,31 (1H, дд, J=1,5 и 8), 7,29 (1H, д, J=8), 7,24 (1H, тройной дублет, J=1,5, 8, 8), 7,21 (1H, дд, J=1,5 и 8), 7,13 (1H, тройной дублет, J=1,5, 8, 8), 4,48 (1H, д, J=16), 4,23 (1H, двойной триплет, J=8, 8, 12), 4,14-3,99 (3H, м), 3,56 (1H, тройной дублет, J=8, 13, 13), 3,02-2,96 (2H, м), 2,5-2,34(2H, м), 2,2-1,74 (8H, м), 1,6-1,24 (6H, м), 1,20 (3H, т, J=6).

Claims (16)

1. Соединение общей формулы
Figure 00000004
где R1 является фенил-(С1-С6)-алкильной группой или 1-нафтил-(С1-С6)-алкильной группой;
R2 представляет собой биолабильную эфиробразующую группу
в виде фармацевтически приемлемой соли металла, отличающееся тем, что соль выбирают из группы, состоящей из соли лития, соли кальция, соли магния и цинка.
2. Соль соединения общей формулы (I) как определено в п.1, где R2 имеет тоже значение как и в п.1, где R1 является фенилэтильной или 1-нафтилэтильной группой.
3. Соль соединения общей формулы (I) как определено в пп.1 и 2, где R2 является этильной группой.
4. Кальциевая соль соединения как определено в пп.1-3.
5. Способ получения соли по пп.1-4, отличающийся тем, что раствор или суспензию гидроксида указанного металла смешивают с раствором или суспензией указанного соединения формулы (I) в слабо полярном апротонном растворителе с получением гомогенного раствора соли в указанном слабо полярном апротонном растворителе.
6. Способ по п.5, где указанный слабо полярный апротонный растворитель представляет собой метил трет-бутиловый эфир или этилацетат.
7. Способ по п.5 или 6, где соль выделяют в твердой форме путем i) необязательно азеотропного удаления воды, с последующей ii) кристаллизацией или осаждением соли путем смешивания раствора в слабо полярном апротонном растворителе с осадителем.
8. Способ по п.7, где указанный осадитель является линейным (С4-С10)-углеводородом.
9. Способ по п.8, где указанным осадителем является н-гексан.
10. Фармацевтическая композиция активная для лечения поражений сердца, для улучшения желудочно-кишечного кровообращения, для лечения гипертензии и для лечения и профилактики поражений сердца, индуцированных адриамицином и аналогичными противоопухолевыми лекарствами, содержащая по крайней мере одну соль как определено в пп.1-4 в качестве активного компонента.
11. Способ получения композиции по п.10, отличающийся тем, что соль как определено в пп.1-4 смешивают с по крайней мере одним эксципиентом и полученную смесь переводят в подходящую для введения форму.
12. Применение соли как определено в пп.1-4 для получения композиции для лечения поражений сердца.
13. Применение соли как определено в пп.1-4 для получения композиции для улучшения желудочно-кишечного кровообращения.
14. Применение соли как определено в пп.1-4 для получения композиции для лечения гипертензии.
15. Применение соли как определено в пп.1-4 для получения композиции для лечения и профилактики поражений сердца, индуцированных адриамицином и аналогичными противоопухолевыми лекарствами.
Приоритет по пунктам:
16.01.2002 по пп.1-15.
RU2004124840/04A 2002-01-16 2003-01-15 Твердые соли бензазепиновых соединений и их применение при получении фармацевтических соединений RU2303041C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02075621.9 2002-01-16
EP02075621 2002-01-16
NL1019762 2002-01-17
NL1019762 2002-01-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004124840A RU2004124840A (ru) 2006-01-20
RU2303041C2 true RU2303041C2 (ru) 2007-07-20

Family

ID=26077601

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004124840/04A RU2303041C2 (ru) 2002-01-16 2003-01-15 Твердые соли бензазепиновых соединений и их применение при получении фармацевтических соединений

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6998398B2 (ru)
EP (1) EP1468010A1 (ru)
JP (1) JP4384495B2 (ru)
KR (1) KR100979077B1 (ru)
CN (1) CN100591689C (ru)
AU (1) AU2003206755B2 (ru)
BR (1) BR0306701A (ru)
CA (1) CA2473447A1 (ru)
HK (1) HK1072946A1 (ru)
HR (1) HRP20040560A2 (ru)
IL (1) IL162645A0 (ru)
MX (1) MXPA04006887A (ru)
NO (1) NO330528B1 (ru)
PL (1) PL371511A1 (ru)
RU (1) RU2303041C2 (ru)
WO (1) WO2003059939A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2758771C1 (ru) * 2018-01-31 2021-11-01 Форту-Фоур ФАРМАЦЕУТИКАЛС Сп. з о.о. ИНГИБИТОРЫ НЕЙТРАЛЬНОЙ ЭНДОПЕПТИДАЗЫ (НЭП) И РАСТВОРИМОЙ ЭНДОПЕПТИДАЗЫ ЧЕЛОВЕКА (РЭПч) ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ГЛАЗНЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20050009031A (ko) * 2003-07-15 2005-01-24 엘지전자 주식회사 1회 기록 가능한 광디스크 및 광디스크의 관리정보 기록방법
SA04250283B1 (ar) * 2003-09-26 2008-05-26 سولفاي فارماسيتيكالز جي أم بي أتش مشتقات من amidomethy1-substituted1-(carboxyalkyl)-cyclopentylcarbonylamino-benzazepine-N-acetic acid
WO2005049035A1 (en) 2003-11-18 2005-06-02 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment of renal dysfunction, disease or disorder, in particular in diabetic patients
US20050267124A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous producing system and PDEV inhibiitors
BRPI0519919A2 (pt) 2004-12-15 2009-04-07 Solvay Pharm Gmbh composições farmacêuticas compreendendo inibidores da nep, inibidores do sistema de produção de endotelina endógena e inibidores da hmg coa redutase
US20060159748A1 (en) * 2004-12-23 2006-07-20 Rajesh Jain Oral immediate release formulation of a poorly water-soluble active substance
US20060205625A1 (en) * 2005-02-18 2006-09-14 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and diuretics
WO2007054975A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 Panacea Biotec Ltd Pharmaceutical compositions for the treatment of cardiovascular and other associated disorders
HU227696B1 (en) * 2006-04-13 2011-12-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Zinc salt of rosuvastatin, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19510566A1 (de) * 1995-03-23 1996-09-26 Kali Chemie Pharma Gmbh Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE19638020A1 (de) * 1996-09-18 1998-03-19 Solvay Pharm Gmbh Die gastrointestinale Durchblutung fördernde Arzneimittel
DE19750002A1 (de) * 1997-11-12 1999-05-20 Solvay Pharm Gmbh Phosphonsäure-substituierte Benzazepinon-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE19906310A1 (de) * 1999-02-16 2000-08-17 Solvay Pharm Gmbh Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck
DE19932555A1 (de) * 1999-07-13 2001-01-18 Solvay Pharm Gmbh Arzneimittel mit protektiver Wirkung gegen oxidativ-toxische und insbesondere gegen kardiotoxische Substanzen

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2758771C1 (ru) * 2018-01-31 2021-11-01 Форту-Фоур ФАРМАЦЕУТИКАЛС Сп. з о.о. ИНГИБИТОРЫ НЕЙТРАЛЬНОЙ ЭНДОПЕПТИДАЗЫ (НЭП) И РАСТВОРИМОЙ ЭНДОПЕПТИДАЗЫ ЧЕЛОВЕКА (РЭПч) ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ГЛАЗНЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Also Published As

Publication number Publication date
NO330528B1 (no) 2011-05-09
HK1072946A1 (en) 2005-09-16
AU2003206755B2 (en) 2008-07-17
AU2003206755A1 (en) 2003-07-30
BR0306701A (pt) 2004-12-28
IL162645A0 (en) 2005-11-20
US20050038012A1 (en) 2005-02-17
MXPA04006887A (es) 2004-12-06
RU2004124840A (ru) 2006-01-20
KR20040089106A (ko) 2004-10-20
WO2003059939A1 (en) 2003-07-24
US6998398B2 (en) 2006-02-14
PL371511A1 (en) 2005-06-27
JP4384495B2 (ja) 2009-12-16
NO20043295L (no) 2004-08-06
CN1617883A (zh) 2005-05-18
HRP20040560A2 (en) 2004-10-31
JP2005520809A (ja) 2005-07-14
EP1468010A1 (en) 2004-10-20
CA2473447A1 (en) 2003-07-24
KR100979077B1 (ko) 2010-08-31
CN100591689C (zh) 2010-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100347423B1 (ko) 구아니딘알킬-1,1-비스포스폰산유도체,이의제조방법및이를함유하는약제
US9914697B2 (en) Methods for making polymorphs of bromfenac sodium and bromfenac sodium formulations
EA025438B1 (ru) КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ КОМПЛЕКС 1-ЦИАНО-2-(4-ЦИКЛОПРОПИЛБЕНЗИЛ)-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)БЕНЗОЛА, СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
RU2303041C2 (ru) Твердые соли бензазепиновых соединений и их применение при получении фармацевтических соединений
EP2311794B1 (en) Polymorphs of bromfenac sodium and methods for preparing bromfenec sodium polymorphs
JP2000506543A (ja) ４―オキソブタン酸を含有する医薬組成物
TWI537245B (zh) 用於治療自體免疫發炎疾病之化合物
TWI284039B (en) Solid salts of benzazepine compounds and their use in the preparation of pharmaceutical compounds
ZA200405263B (en) Solid salts benzazepine compounds and their use in the preparation of pharmaceutical compounds.
JP6495430B2 (ja) ブロムフェナクナトリウムの多形体、及び、ブロムフェナクナトリウム多形体の製造方法
JPH024593B2 (ru)
HU196211B (en) Process for producing 1-hydroxy-5-oxo-5h-pindo/3,2-a/phenoxazine-3-carboxylic acid esters and pharmaceuticals comprising the same as active ingredient

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20120116