JP2005520809A - 固体のベンズアゼピン化合物の塩および医薬化合物の調製におけるそれらの使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、その塩がリチウム塩並びに、マグネシウム、カルシウムおよび亜鉛塩のような２価金属イオン塩から成る群から選択されることを特徴とする、医薬として許容できる金属塩としての、一般式（Ｉ）
【化１】

［式中、Ｒ_１は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、フェニル−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルおよびフェニルオキシ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル［ここでフェニル基は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシもしくはハロゲンで置換されることができる］により置換されることができる（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、並びにナフチル−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルから成る群から選択され、Ｒ_２およびＲ_３は双方が独立に水素もしくはハロゲンであり、Ｒ_４は生物反応性（ｂｉｏｌａｂｉｌｅ）エステル形成基である］、の化合物に関する。本発明は更に、前記の塩の製法、本発明の塩を含んで成る医薬組成物、心臓障害もしくは高血圧の処置、胃腸血流の改善またはアドリアマイシンおよび匹敵する抗癌剤により誘発される処置損傷の処置および予防におけるこれらの塩の使用並びに前記の塩の製造における中間体として有用な式（Ｉ）の化合物の結晶性Ｓ−α−メチルベンジルアミン塩に関する。

Description

本発明は式

をもつ化合物の新規の塩の群および医薬化合物の調製におけるそれらの使用に関する。

前記の式をもつベンズアゼピンは特許文献１、２、３および４から知られる（特許文献１、２、３および４参照）。特許文献１は式（Ｉ）をもつ化合物およびそれらの生理学的に許容できる塩自体並びに心不全におけるその化合物の使用に関する（特許文献１参照）。特許文献２、３および４はそれぞれ、胃腸の血流の改善、高血圧の処置、並びにアドリアマイシンおよび匹敵する抗癌剤により誘発される心臓損傷の処置および予防における前記化合物の使用に関する（特許文献２、３および４参照）。

好ましいベンズアゼピンはＲ_１がフェニルエチル基もしくは１−ナフチルエチル基であり、Ｒ_２およびＲ_３が双方とも水素であり、そしてＲ_４が生物反応性（ｂｉｏｌａｂｉｌｅ）エステル基である化合物である。生物反応性エステルを形成する適した基には、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基、場合によってはフェニル環において（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルによりもしくは２個の隣接炭素原子に結合された（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルキレン鎖により置換されているフェニルもしくはフェニル−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基、場合によってはジオキソラン環において（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルにより置換されているジオキソラニルメチル基または、場合によってはオキシメチル基上で（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルにより置換されている（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカノイルオキシメチル基、が含まれる。Ｒ_４の基が（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルによる場合はこれは好ましくは、非分枝（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル基である。もっとも好ましい化合物においてはＲ_４はエチルである。

更なる医薬および臨床開発期間中に、もっとも好ましい化合物は固体の発泡体であることの重大な欠点を有することが認められるようになった。

固体の医薬としての投与形態からの有効成分の再生可能な一定の生物学的利用効率を確保するためには有効化合物の均一な、再生可能な誘導化が使用されることが重要である。従って、固体の発泡体のような通常は均一ではない物質から由来する化合物における生物学的利用効率の再生能および恒常性に関してはある程度の不確定性が常に存在する。更に固体発泡体を商業的規模で単離することは非常に困難であることも明白である。更に、化合物は非常に僅かに水溶性であるのみで、従ってＩＶ投与に使用することができる化合物の調製物を調製することは極めて困難である。本発明の開示されるまでは、ＩＶ調製物は対応する二酸から調製することができるだけであった（例えば、特許文献１の実施例IIを参照されたい）。これは、ＩＶ調製物に対しては、経口調製物に対するもの以外の、医薬化合物として望ましくないもう１種の化合物を使用しなければならないことを意味する。更なる開発期間中に、１価の酸のナトリウム−およびカリウム塩は水溶性がかなり強いがこれらの塩も固体発泡体として単離されることができるだけであることが認められた。

以下の条件：
ａ）商業的生産規模での結晶化もしくは沈殿による純粋な固体化合物の容易な単離、
ｂ）ＩＶ調製物を調製するために十分に高い、生理学的流体中での溶解度、
ｃ）標準の補助化合物および標準の装置による医薬調製物の調製を可能にする固体状態の特性、
ｄ）好ましくはキラルおよび化学的純度の実質的なロスを伴なわない調製、
を満たす一般式（Ｉ）をもつ化合物の塩を提供することが本発明の目的である。
欧州特許第０７３３６４２号明細書 欧州特許第０８３０８６３号明細書 国際公開第００／４８６０１号パンフレット 国際公開第０１／０３６９９号パンフレット

この目的はその金属イオンがリチウムイオンもしくは２価の金属イオンである前記の一般式（Ｉ）をもつ化合物の金属塩を調製することにより達成することができる。好ましい２価金属塩はカルシウム、マグネシウムおよび亜鉛塩である。カルシウム塩がもっとも好ましい。驚くべきことには、これらの塩は欧州特許第０７３３６４２号明細書に記載されたナトリウムおよびカリウム塩に比較して、それらが固体（非晶質）形態で単離することができ、対応する酸より少なくとも係数１０だけ高い、ｐＨ７．４の等張流体中の溶解度をもつことができるので、著しく望ましい特性を有することが見いだされた。更に２価の塩はラセミ化法を使用せずに調製することができる。

本発明のもう１つのアスペクトにおいて、金属塩、好ましくはＬｉ^＋または２価のＣａ^２＋、Ｍｇ^２＋もしくはＺｎ^２＋塩の調製法が提供される。

驚くべきことには、式Ｉの化合物のリチウム塩および２価金属塩は室温で僅かに極性の非プロトン性溶媒（例えばシクロヘキサン、トルエン、メチル第三級ブチルエーテルおよびエチルアセテート）に極めて易溶性であることが見いだされた。

本発明の塩は前記の僅かに極性の非プロトン性溶媒の１種中の式Ｉの化合物の溶液もしくはスラリーと、所望の金属の水酸化物もしくは適当な塩を混合することにより容易に得ることができる。あるいはまた、所望の金属の水酸化物もしくは塩が反応を開始させるのに十分に可溶性ではない場合には、少量の水を有機溶媒中の溶液もしくはスラリーに添加し、水を共沸蒸溜により除去することができる。その場合には、水と共沸物を形成する非極性の非プロトン性溶媒を選択しなければならない。著しく不溶性の水酸化物を有する金属に対しては、エトキシド（例えばＭｇ（ＯＥｔ）_２）の形態のもしくは混合水酸化物／炭酸化物（３Ｚｎ（ＯＨ）_２・２ＺｎＣＯ_３）として金属を添加することができる。前記の方法に好ましい溶媒はメチル第三級メチルエーテルもしくはエチルアセテートである。塩が溶液中で得られた場合には、最初に、まだ共沸蒸溜によりまだ残留している水を除去し、次に沈殿剤と混合することにより、単離することができる。沈殿剤は溶解される化合物の溶解度を減少させ、その沈殿／結晶化を誘起し、生成物の収率を最大にするために溶液に添加される第２の液体と定義される。２種の液体（最初の溶媒と添加される沈殿剤）はすべての割合で相互に完全に混和性でなければならない。（このアプローチはまた、水−混和性有機溶媒の添加により水溶液中の無機塩の溶解度を減少させるために使用される（ＡＬＦＡＳＳＩ Ｚ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．，ＡｌＣｈＥ Ｊ．１９８４，３０，８７４−６；ＭＹＤＬＡＲＺ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｄａｔａ １９８９，３４，１２４−６；ＭＵＬＬＩＮ Ｊ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ．１９８９，２６，９３−９））。本発明の範囲内の沈殿剤の例は線状炭化水素である。好ましい沈殿剤は線状Ｃ_４−Ｃ_１０炭化水素である。もっとも好ましい沈殿剤はｎ−ヘキサンである。

すべての場合に、塩はすべての場合に均一であるように見える非晶質沈殿物の形態で単離されるので、時々、厳格な条件を満たさなければならない有効化合物の純度を改善するために真の結晶化段階を実施することが望ましい。驚くべきことには、式Ｉの化合物のＳ−α−メチルベンジルアミン塩は晶質であり、有機溶媒、好ましくは、エタノールもしくはイソプロピルアルコールのようなアルコールから高い収率で容易に再結晶させることができるので、前記の塩がこれらの化合物の精製に極めて適することが見いだされた。従って、本発明はまた、式Ｉの化合物のＳ−α−メチルベンジルアミン塩に関する。Ｓ−α−メチルベンジルアミンは使用するにはあまりに毒性が強いように見えるので前記の塩は精製段階における中間体として適するのみである。

式Ｉの化合物のＳ−α−メチルベンジルアミン塩はエタノールもしくはイソプロパノールもしくはもう１種の適したアルコール中の式Ｉの化合物の溶液にＳ−α−メチルベンジルアミンを添加することにより調製することができる。静置し、冷却すると（濃度に応じて）その溶液から塩が結晶化するであろう。

本発明の医薬として許容できる塩は最先端技術の調製法に従って調製することができる。通常の調製物、例えば錠剤、カプセルもしくは座薬を使用することができる。これらの医薬調製物は充填剤（例えばセルロース、ラクトースおよびデンプン）、結合剤（例えばセルロースおよびポリビニルピロリドン（ｐｖｐ））、崩壊剤（例えばデンプンおよび架橋ｐｖｐ）、直打用滑沢剤（例えばコロイド状シリカ）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム）のような通常の固体賦形剤もしくは通常の液体および半固体の賦形剤（例えばポリエチレングリコール、ヒマシ油誘導体、トリグリセリドおよびパラフィン）を使用する、直打法、顆粒化、押し出し、成形法のような既知の方法により製造することができる。更に保存剤（例えばパラベン）および乳化剤（例えばポリソルベート）を添加することができる。

医薬として許容できる本発明の塩は、特に心不全を罹患する患者における心不全の処置のため、そして利尿／ナトリウム排泄促進のため、胃腸血流の改善のため、高血圧の処置におけるそしてアドリアマイシンおよび匹敵する（ｃｏｍｐａｒａｂｌｅ）抗癌剤により誘発される心損傷の処置および予防において、大型哺乳動物、特にヒトのための医薬として適する。この目的のためには、本発明の化合物を非経口、特にｉ．ｖ．、経口もしくは座薬として投与することができる医薬形態で使用することができる。使用することができる用量は個別に変動し、処置される状態の本質、使用される具体的な物質および投与法により変動することができる。大型動物、特にヒトに対する投与には概括的に１回当たり１〜８００ｍｇの有効物質含量を有する医薬形態が適する。

以下の実施例は本発明をより詳細に更に具体的に示すことのみを意図され、従ってこれらの実施例はどんな方法でも本発明の範囲を限定するとは考えられない。

式１の化合物の金属塩の調製の一般的方法
酸形態の有効物質約１５ミリモルを僅かに極性の非プロトン性溶媒４０ｍｌ中に溶解もしくは懸濁させた。有効化合物として、水中もしくは同一溶媒中約１．２当量の金属試薬の溶液を添加した。場合によっては反応を開始させるために水を添加しなければならなかった。水を共沸蒸溜により除去した。金属試薬が水酸化物もしくはエトキシドでない時は、溶媒を完全に除去し、次に最初の僅かに極性の非プロトン性溶媒４０〜１６０ｍｌ中に再溶解し、次に未反応金属試薬および場合によっては形成された他の塩を除去するために、濾過した。濾液をヘキサンに添加し、固体生成物が形成された時に、フィルター上に回収した。タールもしくは油が形成された時は、大部分の溶媒をデカント除去し、残りの溶媒を蒸発させると固体の発泡体を得た。

調製された塩の特性は表２に要約される。化合物含量はＨＰＬＣ−法（カラムとしてＭＡＣＨＥＲＥＹ−ＮＡＧＥＬ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−５ Ｃ_１８−ＨＤ、５％Ｂから開始し、１００％Ｂで終結する勾配系を使用し、溶離剤ＡとしてｐＨ＝５．１のリン酸バッファーを使用し、溶離剤Ｂは１０％の溶離剤Ａと混合したアセトニトリルである）により測定した。金属含量はカルシウムに対してはエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩溶液による錯滴定法により、そして他のすべての金属に対しては原子発光分析（Ａｔｏｍｉｃ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ（ＡＥＳ））により測定した。

表２から、固体粉末として単離されたＬｉ、Ｃａ、ＭｇおよびＺｎ塩は僅かに極性の非プロトン性溶媒中に可溶性であるように見える。これらの溶媒の例はエチルアセテート、トルエン、シクロヘキサンおよびメチルｔ−ブチルエーテルである。化合物はまたＴＨＦ、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦおよびＤＭＳＯのような極性の非プロトン性溶媒に可溶性である。塩中に認められた金属含量は理論量よりも僅かに高いが、これはこれらの種類の検査（ｗｏｒｋ−ｕｐ）および分析では正常である。強塩基の１価の水酸化物との塩形成期間中に有効物質の劣化が起り、それが最終的塩中の低い化合物含量をもたらす。

１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸、３−［［［１−［（２Ｒ）−２−（エトキシカルボニル）−４−フェニルブチル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−，（３Ｓ）−のＳ−α−メチルベンジルアミン塩の調製
１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸、３−［［［１−［（２Ｒ）−２−（エトキシカルボニル）−４−フェニルブチル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−，（３Ｓ）−１８ｇを無水エタノール９０ｍｌに溶解した。Ｓ−メチルベンジルアミン４．１ｇを２０〜２５℃で添加した。自然に形成された結晶のスラリーを４０℃に加熱し、１時間撹拌した。０〜５℃に冷却し、更に４時間撹拌後、結晶を濾取し、冷却無水エタノール４０ｍｌで洗浄し、真空オーブン中で４５℃で乾燥した。第１の生成物として、１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸、３−［［［１−［（２Ｒ）−２−（エトキシカルボニル）−４−フェニルブチル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−，（３Ｓ）−のＳ−メチルベンジルアミン塩１９ｇを生成した。

１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸、３−［［［１−［（２Ｒ）−２−（エトキシカルボニル）−４−フェニルブチル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−，（３Ｓ）−のカルシウム塩の調製
１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸、３−［［［１−［（２Ｒ）−２−（エトキシカルボニル）−４−フェニルブチル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−，（３Ｓ）−のＳ−α−メチルベンジルアミン塩３０ｇの溶液（１２０ｍｌのメチル第三級ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中）に塩酸１Ｍ水溶液１００ｍｌを添加し、生成された混合物を１０分間撹拌した。層を分離し、ｐＨが５を越えるまで水１５ｍｌで少なくとも３回有機層を洗浄した。９５％Ｃａ（ＯＨ）_２２ｇ量を添加し、混合物を還流下で５５℃に加熱した。３０分後に懸濁物の量が有意に減少しない時には、水０．５ｍｌ量を添加した。混合物をウォータートラップ（ディーン−スターク装置）により２時間還流した。２時間後、蒸溜物は完全に透明であり、反応混合物は僅かに濁っていた。混合物を３０〜３５℃に冷却し、インラインフィルターによりヘキサン２４０ｍｌに３０分にわたり添加した。固体生成物を濾取し、ヘキサン５０ｍｌで洗浄した。乾燥後、オフホワイトの自由流動性粉末２５．６ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：δ＝７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２および８．１），７．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，６．６，８．１），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０および７．６），７．１９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，６．６，７．６），７．１９（２Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝０．６，１．７，７．５，７．８），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３および７．５），７．１０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．３，２．１，７．８），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１および１１．７），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２および１０．８），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１および１０．８），３．３３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，１３．２，１３．７），２．５７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，７．１，１３．７），２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９および９．６），２．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７および９．４），２．３１（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝３．３，５．１，９．２，９．３），２．２９（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝７．１，８．１，１３．１，１３．２），２．０３（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０，１１．７，１３．１），２．０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３および１４．２），１．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３および１４．２），１．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．９，９．４，１３．６），１．７０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．７，９．６，１３．７），２．０２−１．４２（８Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１および７．２）

化合物II＝１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸、３−［［［１−［２−（エトキシカルボニル）−４−（１−ナフタレニル）ブチル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−，［Ｓ−（Ｒ^＊，Ｓ^＊）］−のＳ−α−メチルベンジルアミン塩の調製
化合物II＝１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸、３−［［［１−［２−（エトキシカルボニル）−４−（１−ナフタレニル）ブチル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−，［Ｓ−（Ｒ^＊，Ｓ^＊）］−、２１ｇをＭＴＢＥ１９０ｍｌ中に溶解した。エタノール４５ｍｌおよびＳ−α−メチルベンジルアミン４．５ｇを添加した。４℃で４日間保存し、１日１回撹拌後、結晶を濾取し、ＭＴＢＥ８０ｍｌで洗浄し、真空オーブン中で４５℃で乾燥した。第１の生成物として、化合物II＝１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸、３−［［［１−［２−（エトキシカルボニル）−４−（１−ナフタレニル）ブチル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−，［Ｓ−（Ｒ^＊，Ｓ^＊）］−のＳ−メチルベンジルアミン塩１９ｇを得た。

１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸、３−［［［１−［２−（エトキシカルボニル）−４−（１−ナフタレニル）ブチル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−，［Ｓ−（Ｒ^＊，Ｓ^＊）］−のカルシウム塩の調製
１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸、３−［［［１−［２−（エトキシカルボニル）−４−（１−ナフタレニル）ブチル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−，［Ｓ−（Ｒ^＊，Ｓ^＊）］−のＳ−α−メチルベンジルアミン塩１０ｇの不均一混合物（８０ｍｌのメチル第三級ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）および６０ｍｌの水中）に塩酸の３６％水溶液４．４ｍｌを撹拌しながら１５分にわたり添加し、生成された混合物を室温で１．５時間撹拌した。層を分離し、有機層を水５０ｍｌで２回洗浄した。有機層を油に濃縮し、エチルアセテート１５ｍｌを添加し、得られた溶液を再度油に濃縮した。油を再度エチルアセテート８０ｍｌに溶解し、水２ｍｌを添加した。９５％Ｃａ（ＯＨ）_２の０．５６ｇ量を添加し、混合物をウォータートラップ（ディーン−スターク装置）により４時間還流した。溶液を濾過し、４０ｍｌの容量に減量させた。溶液を３０〜３５℃に冷却し、冷ヘキサン（１０℃）２５０ｍｌに３０分間にわたり添加し、１０℃で更に３０分間撹拌した。固体生成物を濾過単離し、ヘキサン１０ｍｌで２回洗浄した。真空乾燥後（１８時間、５０℃、１２０ｍｂａｒ）、自由流動性粉末７．４ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ：δ＝７．９９（１Ｈ，広二重線，Ｊ＝８），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５および８），７．７３（１Ｈ，広二重線，Ｊ＝８），７．５６−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８），〜７．３６（ＮＨ，ｄ，Ｊ＝８），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５および８），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８），７．２４（１Ｈ，３本の二重線，Ｊ＝１．５，８，８），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５および８），７．１３（１Ｈ，３本の二重線，Ｊ＝１．５，８，８），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６），４．２３（１Ｈ，２本の三重線，Ｊ＝８，８，１２），４．１４−３．９９（３Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，３本の二重線，Ｊ＝８，１３，１３），３．０２−２．９６（２Ｈ，ｍ），２．５−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．２−１．７４（８Ｈ，ｍ），１．６−１．２４（６Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６）．

Claims (19)

1. 塩がリチウム塩および２価金属イオン塩から成る群から選択されることを特徴とする、医薬として許容できる金属塩としての、
   一般式
   

   

   式中、
   Ｒ_１は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、フェニル−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルおよびフェニルオキシ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル［ここでフェニル基は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシもしくはハロゲンで置換されることができる］により置換されることができる（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、並びにナフチル−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルから成る群から選択され、
   Ｒ_２およびＲ_３は双方が独立に水素もしくはハロゲンであり、
   Ｒ_４は生物反応性（ｂｉｏｌａｂｉｌｅ）エステル形成基である、
   の化合物。
2. ２価金属イオン塩がカルシウム塩、マグネシウム塩および亜鉛塩から成る群から選択される、請求項１記載の一般式（Ｉ）をもつ化合物の塩。
3. Ｒ_１およびＲ_４が請求項１と同様な意味をもち、かつＲ_２およびＲ_３が双方とも水素である、請求項１〜２記載の一般式（Ｉ）をもつ化合物の塩。
4. Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４が請求項２と同様な意味をもち、かつＲ_１がフェニル−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基もしくは１−ナフチル−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基である、請求項３記載の一般式（Ｉ）をもつ化合物の塩。
5. Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４が請求項３と同様な意味をもち、かつＲ_１がフェニルエチル基もしくは１−ナフチルエチル基である、請求項４記載の一般式（Ｉ）をもつ化合物の塩。
6. Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３が請求項４と同様な意味をもち、かつＲ_４がエチル基である、請求項５記載の一般式（Ｉ）をもつ化合物の塩。
7. 請求項１〜６記載のカルシウム塩。
8. 前記金属の水酸化物の溶液もしくはスラリーが僅かに極性の非プロトン性溶媒中の式Ｉの前記化合物の溶液もしくはスラリーと混合されて、前記の僅かに極性の非プロトン性溶媒中の塩の均一な溶液を生成することを特徴とする、請求項１〜７記載の塩の調製法。
9. 前記の僅かに極性の非プロトン性溶媒がメチル第三級ブチルエーテルもしくはエチルアセテートである、請求項８記載の方法。
10. 塩がｉ）場合によっては水分の共沸除去、次にii）僅かに極性の非プロトン性溶媒中の溶液を沈殿剤と混合することによる塩の結晶化もしくは沈殿により、固体形態で単離される、請求項７および８記載の方法。
11. 前記沈殿剤が線状（Ｃ_４−Ｃ_１０）−炭化水素である、請求項１０記載の方法。
12. 前記沈殿剤がｎ−ヘキサンである、請求項１１記載の方法。
13. 有効成分として請求項１〜７記載の少なくとも１種の塩を含有する、医薬組成物。
14. 請求項１〜７に記載の塩が投与に適した形態に生成されることを特徴とする、請求項１１記載の組成物の製法。
15. 心臓障害の処置のための組成物の製造のための、請求項１〜７記載の塩の使用。
16. 胃腸血流の改善のための組成物の製造のための、請求項１〜７記載の塩の使用。
17. 高血圧の処置のための組成物の製造のための、請求項１〜７記載の塩の使用。
18. アドリアマイシンおよび匹敵する抗癌剤により誘発される心臓損傷の処置および予防のための組成物の製造のための、請求項１〜７記載の塩の使用。
19. Ｓ−α−メチルベンジルアミン塩としての、一般式
    

    

    式中、
    Ｒ_１は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、フェニル−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルおよびフェニルオキシ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル［ここでフェニル基は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシもしくはハロゲンで置換されることができる］により置換されることができる（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、並びにナフチル−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルから成る群から選択され、
    Ｒ_２およびＲ_３は双方が独立に水素もしくはハロゲンであり、
    Ｒ_４は生物反応性（ｂｉｏｌａｂｉｌｅ）エステル形成基である、
    の化合物。