JPH0449B2

JPH0449B2 -

Info

Publication number: JPH0449B2
Application number: JP15874883A
Authority: JP
Inventors: Kazuo Matsumoto; Seiichi Takabe; Koki Takashima
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1983-08-30
Filing date: 1983-08-30
Publication date: 1992-01-06
Also published as: JPS6051111A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗脂血剤に関し、更に詳しくは、一般
式（但し、R¹は低級アルキル基を表わし、R²は
水素原子またはハロゲン原子を表わし、R³は水
素原子または低級アルキル基を表わす。）で示されるアルキルオキサゾリル酢酸誘導体もし
くはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として
なる抗脂血剤に関する。本発明の化合物〔〕は優れた血清コレステロ
ール低下作用および血清トリグリセリド低下作用
を有し、抗脂血剤として有用な医薬化合物であ
る。しかも、本発明化合物〔〕は肝機能障害の
副作用が少なく、また抗脂血剤にとつて好ましい
随伴作用である血小板凝集抑制作用を兼ねそなえ
ているという特徴を有している。本発明の化合物の例としては、一般式〔〕に
おいて、R¹がメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチ
ル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基の如き炭
素数１〜５個の低級アルキル基であり、R²が水
素原子またはフツ素原子、塩素原子、臭素原子な
どのハロゲン原子であり、R³が水素原子または
メチル基、エチル基、プロピル基の如き炭素数１
〜３個の低級アルキル基である化合物があげられ
る。これらのうち、好ましい化合物としては、一
般式〔〕においてR¹がメチル基、イソプロピ
ル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基等であり、
R²が水素原子であるか、またはフツ素原子もし
くは塩素原子であり、しかもそれらがフエニル基
の４位に置換しており、R³が水素原子またはエ
チル基である化合物があげられる。またとりわけ
好ましい化合物としては、R¹がメチル基、イソ
プロピル基、ｎ−ペンチル基等であり、R²がフ
ツ素原子もしくは塩素原子であり、しかもそれら
がフエニル基の４位に置換しており、R³が水素
原子またはエチル基である化合物があげられる。
更に好ましい化合物としては、R¹がイソプロピ
ル基でありR²がフツ素原子もしくは塩素原子で
あり、しかもそれらがフエニル基の４位に置換し
ており、R³が水素原子またはエチル基である化
合物があげられる。本発明に係る化合物〔〕において、R³で示
される基が水素原子である場合には該化合物
〔〕を医薬として使用する場合、遊離カルボン
酸の形でも使用できるが、その薬理的に許容し得
る塩の形で使用することもできる。このような塩
としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩の如
きアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム
塩の如きアルカリ土類金属塩、リジン、オルニチ
ン、アルギニン、ヒスチジンの如き塩基性アミノ
酸との塩あるいはアンモニウム塩などが適してい
る。本発明の化合物〔〕もしくはその塩を医薬と
して用いる場合、経口的にも非経口的にも投与す
ることができる。本発明の化合物〔〕もしくは
その塩を経口的に投与する場合は、例えば錠剤、
散剤、カプセル剤、顆粒剤等とすることができ、
それらは慣用の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、
リン酸カルシウム、とうもろこしでんぷん、ジヤ
ガイモでんぷん、砂糖、ラクトース、タルク、ス
テアリン酸マグネシウム等を含有していてもよ
い。また、水性もしくは油性けん濁剤、溶液、シ
ロツプ、エリキシル剤等の液剤としてもよい。さ
らに、非経口的に投与する場合は、例えば注射用
製剤、坐剤などとし、注射用製剤とする場合は溶
液又はけん濁液のような形態で与えられ、それら
は注射用蒸留水、精油（例えば、ピーナツツ油、
とうもろこし油）或いは非水溶媒（例えば、ポリ
エチレングリコール、ポリプロピレングリコー
ル、ラノリン、ココナツツ油等）を含有していて
もよい。本発明に係る化合物〔〕もしくはその
塩の１日当りの投与量は、投与ルート、患者の年
令、体重又は病状等によつても変るが、通常１日
当り１〜20mg／Kg体重、とりわけ５〜15mg／Kg体
重が好ましい。更に、本発明化合物〔〕は毒性
が低く、高脂血症の治療剤及び予防剤として高い
安全性を有している。例えば２−〔２−（４−クロ
ロフエニル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕
酢酸エチルエステル或いは２−〔２−（４−クロロ
フエニル）−５−ｎ−ペンチル−４−オキサゾリ
ル〕酢酸エチルエステルを1000mg／Kgマウスに経
口投与した場合、投与後７日間マウスの死亡例は
見られなかつた。本発明によれば化合物〔〕は (a) 一般式（但し、R⁴は低級アルキル基を表わし、R¹お
よびR²は前記と同一意味を有する）で示される３−ベンゾイルアミノプロピオン酸誘
導体を脱水閉環反応に付して一般式（但し、R¹，R²およびR⁴は前記と同一意味を
有する）で示されるアルキルオキサゾリル酢酸エステル誘
導体とするか、或は (b) 上記(a)法で得られた化合物〔−ａ〕を加水
分解して一般式（但し、R¹およびR²は前記と同一意味を有す
る）で示されるアルキルオキサゾリル酢酸誘導体とす
ることにより製することができる。以下、本発明の反応を詳細に説明する。 (a) 法化合物〔〕の脱水閉環反応は、適当な溶媒中
脱水剤を作用させることにより実施することがで
きる。脱水剤としては例えばオキシ塩化リン、三
塩化リン、五塩化リン、チオニルクロリド、オキ
ザリルクロリド、ホスゲン、五酸化リン等を用い
ることができる。また、触媒的な脱水剤として
は、Ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸なども好適に
用いることができる。溶媒としては例えばクロロ
ホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、ベンゼン、
トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジメ
チルホルムアミド等が用いられる。本反応は−５
〜130℃で、とくに−５〜60℃で実施するのが好
ましい。 (b) 法 (a)法で得た化合物〔−ａ〕の加水分解反応
は、適当な溶媒中、酸またはアルカリを作用させ
ることにより実施することができる。酸として
は、例えば塩酸、硫酸などの鉱酸を用いることが
でき、またアルカリの例としては、たとえば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アル
カリ金属を好適に用いることができる。溶媒とし
ては例えば水、アルカノール（例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノール等）、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンもしくはこれらの混合溶媒
を使用することができる。反応は、０〜100℃、
特に10〜30℃で実施するのが好ましい。尚、本発明の原料化合物〔〕も新規化合物で
あり、例えば下記反応式で示される方法により製
造することができる。（但し、R⁵はアルキル基を表わし、X¹はハロ
ゲン原子または基R¹−COOを表わし、X²および
X³はハロゲン原子を表わし、R¹，R²およびR⁴は
前記と同一意味を有する。）すなわち、脂肪族カルボン酸類化合物〔〕
（例えば酸ハライド、酸無水物）とイソシアノ酢
酸エステル〔〕とを適当な溶媒（例えばテトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ドなど）中、塩基（例えばソジウムメトキシド、
第三級ブトキシカリウム、１，８−ジアザピシク
ロ〔５，４，０〕ウンデセン−７）の存在下約−
50℃〜50℃で反応させることによりオキサゾール
カルボン酸類化合物〔〕を得、該化合物〔〕
を水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの如き水酸
化アルカリ金属でケン化した（約20〜50℃）後中
和してオキサゾールカルボン酸〔〕を得、この
カルボン酸〔〕を鉱酸（例えば2N塩酸メタノ
ール）で処理する（約40〜80℃）ことによりアミ
ノケトン化合物〔〕を得る。また、この化合物
〔〕は化合物〔〕を例えば4N塩酸等の鉱酸と
約50〜80℃に加熱するなどの酸加水分解すること
によつても得ることができる。次いで化合物
〔〕を適当な溶媒（例えば酢酸エチル、ベンゼ
ンなど）中、塩基（例えば水酸化アルカリ金属、
炭酸アルカリ金属）の存在下ベンゾイルハライド
類化合物〔〕と−20〜20℃で反応させることに
よりＮ−ベンゾイルアミン類化合物〔〕を得、
さらに該化合物〔〕とハロゲノ酢酸エステル
〔〕とを適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、アセトニトリルなど）中、塩基
（例えば水酸化カリウム、ナトリウムエトキシド、
第三級ブトキシカリウム、水素化ナトリウム等）
の存在下に約−50〜30℃で反応させることによ
り、３−ベンゾイルアミノプロピオン酸誘導体
〔〕を得ることができる。実験例１（脂質低下作用）検体をラツト用粉末飼料に混合し（検体含量：
50mg％）、該混合物をSD系雄性ラツト（体重：
120〜140ｇ、１群５匹）に１週間自由摂取させた
後、エーテル麻酔下に尾部より採血し、その後速
やかに肝臓を摘出して肝重量を測定した。一方、
採取した血液を用いて血清コレステロール量をザ
ツク法〔アメリカン・ジヤーナル・オブ・クリニ
カル・パツソロジイー、24：pp1307（1954）〕に
より、また血清トリグリセリド量をバンハンデ
ル・チルバーシユミツト法（ジヤーナル・オブ・
ラボラトリー・アンド・クリニカル・メデイシ
ン、50；pp152（1957）〕により測定した。これら
の結果から下式により血清コレステロールおよび
血清トリグリセリド低下率、及び肝相対重量増加
率を求めた。血清脂質低下作用の結果は下記第１
表の通りである。また、肝相対重量増加率につい
ては、クロフイブレートは12％であつたが本発明
化合物群はいずれも実質的に肝相対重量の増加を
示さなかつた。低下率＝〔１−検体投与群のコレステロール値
又はトリグリセリド値／対照群のコレステロール値又は
トリグリセリド値〕×100 増加率＝〔検体投与群の肝相対重量／対照群の
肝相対重量−１〕×100

【表】

【表】実験例２（血小板凝集抑制作用）エーテル麻酔したSD系雄性ラツト（体重：250
〜300ｇ）の腹部大動脈より血液を採取し、直ち
に該血液９容を3.8％クエン酸三ナトリウム水溶
液１容と混和した後、遠心分離（500×ｇ、５分
間）し、その上層を採取して多血小板血漿
（PRP）を調製した。残存血液を更に遠心分離
（1000×ｇ、100分間）し、その上層を採取して乏
血小板血漿（PPP）を調製した。PRPの血小板
数はPPPで希釈して８〜10×10⁵cells／mm³に調整
した。凝集測定計（シエンコ社、DP−247−Ｄ
型）のセルに上記で調製したPRP200μと検体
溶液25μを取り、37℃、1100rpmで２分間前培
養した後、ホルムセンらの方法〔ビオキミカ・
エ・ビオフイジカ・アクタ、186、PP254（1969）〕
で調製したコラーゲンけん濁液（100μｇ／ml）
25μを加えて血小板凝集を起こさせた。凝集能
の測定はボーンの方法〔ネイチヤー、194、
PP927（1962）〕に従つて行ない、下式により血小
板凝集抑制率を求めて抑制率が10％未満のものを
（−）、10％以上のものを（＋）と判定した。その
結果は下記第２表の通りである。抑制率＝〔１−検体添加時の凝集率／検体無添加時の凝
集率〕×100

【表】実験例３（血小板凝集抑制作用）検体を0.25％カルボキシメチルセルローズナト
リウム塩及び0.01％Tween80を含有する液にけん
濁し、該けん濁液をSD系雄性ラツト（１群４匹）
に経口投与（投与量：100mg／Kg）した。検体投
与１時間後、エーテル麻酔下に腹部大動脈より血
液を採取した。血液採取後、実験例２と同様に処
理した。凝集能測定後、下式により血小板凝集抑
制率を算出した。その結果は下記第３表の通りで
ある。抑制率＝〔１−検体投与群凝集率平均値／検体無投与群
凝集率平均値〕×100

【表】参考例３−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−イソ
ブチリルプロピオン酸エチル10ｇをジメチルホル
ムアミド30mlに溶解し、該溶液にオキシ塩化リン
7.1ｇを０〜５℃で徐々に滴下し、同温度で３時
間、さらに室温で２時間かく拌する。反応終了
後、混合物を水中で注入し、炭酸水素ナトリウム
で液性を中性とし、次いで酢酸エチルで抽出す
る。抽出層を水洗、乾燥後、減圧下に溶媒を留去
する。残査をエタノールから再結晶することによ
り、２−〔２−（４−クロロフエニル）−５−イソ
プロピル−４−オキサゾリル〕酢酸エチル7.5ｇ
を得る。收率79.4％ mp. 7.0〜71℃ IRν^Nujol _nax（cm^-1）：1725 参考例２〜７参考例１と同様にして下記に示す化合物を合成
した。 (2) ２−（２−フエニル−５−イソプロピル−４
−オキサゾリル）酢酸エチル mp. 37〜38℃ IRν^Nujol _nax（cm^-1）：1730 (3) ２−〔２−（４−フルオロフエニル）−５−イ
ソプロピル−４−オキサゾリル〕酢酸エチル mp. 59〜60℃ IRν^Nujol _nax（cm^-1）：1725 (4) ２−〔２−（４−クロロフエニル）−５−イソ
ブチル−４−オキサゾリル〕酢酸エチル mp. 56〜57℃ IRν^Nujol _nax（cm^-1）：1730、1645 (5) ２−〔２−（４−フルオロフエニル）−５−イ
ソブチル−４−オキサゾリル〕酢酸エチル mp. 60〜61℃ IRν^Nujol _nax（cm^-1）：1730、1643 (6) ２−〔２−（４−クロロフエニル）−５−メチ
ル−４−オキサゾリル〕酢酸エチル mp. 69〜70℃ IRν^Nujol _nax（cm^-1）：1725、1645 (7) ２−〔２−（４−クロロフエニル）−５−ｎ−
ペンチル−４−オキサゾリル〕酢酸エチル mp. 52〜53℃ IRν^Nujol _nax（cm^-1）：1725、1645 参考例８２−〔２−（４−クロロフエニル）−５−イソプ
ロピル−４−オキサゾリル〕酢酸エチル６ｇをメ
タノール100mlと水10mlとの混液にとかし、これ
に水酸化カリウム4.4ｇを加え、室温で10時間か
く拌する。反応終了後、混合物を減圧下に濃縮し
てメタノールを留去する。残査に水を加え、つい
で濃塩酸を加えて液性を酸性（PH２）とし、酢酸
エチルで抽出する。抽出層を水洗、乾燥後減圧下
に溶媒を留去する。残査をエタノールから再結晶
することにより２−〔２−（４−クロロフエニル）
−５−イソプロピル−４−オキサゾリル〕酢酸５
ｇを得る。收率91.7％ mp. 171〜172℃ IRν^Nujol _nax（cm^-1）：1720 参考例９〜13 参考例８と同様にして下記に示す化合物を合成
した。 (9) ２−（２−フエニル−５−イソプロピル−４
−オキサゾリル）酢酸 mp. 141〜143℃ IRν^Nujol _nax（cm^-1）：1725 (10) ２−〔２−（４−フルオロフエニル）−５−イ
ソプロピル−４−オキサゾリル〕酢酸 mp. 137〜138℃ IRν^Nujol _nax（cm^-1）：1725 （11）２−〔２−（４−フルオロフエニル）−５
−イソブチル−４−オキサゾリル〕酢酸 mp. 125〜126℃ IRν^Nujol _nax（cm^-1）：1719 （12）２−〔２−（４−クロロフエニル）−５−
メチル−４−オキサゾリル〕酢酸 mp. 160〜161℃ IRν^Nujol _nax（cm^-1）：1695 （13）２−〔２−（４−クロロフエニル）−５−
ｎ−ペンチル−４−オキサゾリル〕酢酸 mp. 136〜137℃ IRν^Nujol _nax（cm^-1）：1705 原料化合物の製造例製造例１ (1) ナトリウムメチラート13.7ｇをジメチルホル
ムアミド200mlに溶解し、−50〜−40℃に冷却後
イソシアノ酢酸メチル19.4ｇを滴下し、同温度
で30分かくはんする。これにイソブチリルクロ
リド25ｇを同温度でゆつくり滴下する。さらに
２時間同温度でかく拌後、酢酸で液性をPH３〜
４とし、ついで減圧下に溶媒を留去する。残査
を酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水
および水で洗浄し、乾燥する。減圧下に溶媒を
留去することにより、５−イソプロピル−４−
メチキシカルボニルオキサゾール23.1ｇを得
る。收率70.0％ mp. 49〜50℃ IRν^Nujol _nax（cm^-1）：3140、3090、1700、1660、
1615 (2) (1)で製したオキサゾール誘導体23.1ｇをメタ
ノール200mlおよび水200mlの混液にとかし、こ
れに水酸化カリウム15.3ｇを加えて一夜室温で
かく拌する。メタノールを減圧下に留去し、残
査に水を加えてとかし、濃塩酸で液性をPH２〜
３とし、析出する結晶を酢酸エチルで抽出層を
水洗、乾燥後溶媒を留去することにより、５−
イソプロピル−４−オキサゾールカルボン酸18
ｇを得る。收率85.3％ mp. 136〜137℃ IRν^Nujol _nax（cm^-1）：3120、1700、1635 (3) (2)で製した４−オキサゾールカルボン酸13ｇ
と4N塩酸60mlの混合物を４時間加熱還流する。
反応終了後、減圧下に濃縮し、残査にアセトン
を加えて結晶化させ、ろ取し、アセトンで洗浄
することにより、イソブチリルメチルアミン・
塩酸塩９ｇを得る。收率78.3％ mp. 154〜155℃ IRν^Nujol _nax（cm^-1）：1722、1686、1644、1590 (4) (3)で製したアミン塩酸塩４ｇ、炭酸水素ナト
リウム9.8ｇ、酢酸エチル200mlおよび水100ml
の混合物を５〜10℃に冷却し、これに４−クロ
ロベンゾイルクロリド4.5ｇをかくはん下に滴
下する。さらに室温で３時間かく拌後、酢酸エ
チル層を分取し、水洗後乾燥する。減圧下に溶
媒を留去することにより、Ｎ−（４−クロロベ
ンゾイル）イソブチリルメチルアミン6.1ｇを
得る。收率87.5％ mp. 118〜119℃ IRν^Nujol _nax（cm^-1）：3330、3100、1720、1640 (5) (4)で製したＮ−アシルアミン6.1ｇをジメチ
ルホルムアミド30ml溶液に、かく拌下61％水素
化ナトリウム1.4ｇを−50〜−40℃で加え、つ
いでモノブロモ酢酸エチル6.0ｇを同温で加え、
ついで温度を徐々に約０℃まで上昇させ、さら
に反応液が透明になるまでかくはんする。反応
終了後、酢酸で中和し、水を加え、酢酸エチル
で抽出し、水洗後乾燥する。減圧下に溶媒を留
去し、残査をイソプロピルエーテル、・ｎ−ヘ
キサン混液から結晶化することにより、３−
（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−イソブチ
リルプロピオン酸エチル7.5ｇを得る。收率
92.0％ mp. 42〜44℃ IRν^KBr _nax（cm^-1）：3330、1720、1640 製造例２〜７製造例１に準じて下記の化合物を合成した。 (2) ３−ベンゾイルアミノ−３−イソブチリルプ
ロピレン酸エチル mp. 44〜46℃ IRν^KBr _nax（cm^-1）：3270、1720、1640 (3) ３−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３−
イソブチリルプロピオン酸エチル IRν^film _nax（cm^-1）：3330、1720 (4) ３−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−イ
ソバレリルプロピオン酸エチル mp. 61〜63℃（分解） IRν^Nujol _nax（cm^-1）：3290、3050、1780、1725 (5) ３−（４−フロオロベンゾイルアミノ）−３−
イソバレリルプロピオン酸エチル IRν^film _nax（cm^-1）：3310、1720、1630 (6) ３−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−ア
セチルプロピオン酸エチル mp. 57〜59℃ IRν^Nujol _nax（cm^-1）：3300、1720、1630 (7) ３−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−ｎ
−カプロイルプロピオン酸エチル mp. 67〜69℃ IRν^KBr _nax（cm^-1）：3300、1720、1635

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（但し、R¹は低級アルキル基を表わし、R²は
水素原子またはハロゲン原子を表わし、R³は水
素原子または低級アルキル基を表わす。）で示されるアルキルオキサゾリル酢酸誘導体もし
くはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として
なる抗脂血剤。