JPS61277650A - ７−オキソ−ｐｇｉ２エフエドリン塩類似体，その製造方法および医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な塩類、その製造方法および該塩を含有す
る医薬組成物に関する。更に詳細には、本発明は新規な
７−オキソ−ＰＧＩ２エフェドリン塩類。

その製造方法および該塩を含有する医薬組成物に関する
。

本発明により、下記の一般式（Ｉ）で示される新規な塩
類が提供される。

（式中、Ａは−（ＣＨｚ）ｚ−＊シス若しくはトランス
−ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＥＣ−を示す；Ｒ１は低級
アルキルまたは水素である；Ｂは化学結合、　−ＣＨ，
−または−ＣＲ”　Ｒ”を示す；Ｒ２は低級アルキルま
たは水素を示す；Ｒ３は低級アルキルまたは水素を示す
；Ｘは化学結合、−〇−または−ＣＨ２−である；Ｒ４
はＣニー６アルキル＋　Ｃ４−７シクロアルキルｅ　ｃ
ｌ−ｓフルオロアルキル＋Ｃ２−Ｇアルケニルｅｃ２−
Ｓアルキニル、フェニル、置換フェニルまたはヘテロア
リールを示す。） 一般式（Ｉ）の化合物のうち、特に好ましい代表的誘導
体類は次のとおりである、 ７−オキソ−ＰＧＩ２−（−）−エフェドリン塩；７−
オキソ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノール
−１５−シクロペンチル−ＰＧｌ、−（−）−エフェド
リン塩；７−オキソ−ＰＧＩ２−（＋）−エフェドリン
塩；７−オキソ−１６，１７，１Ｂ、１９．２０−ペン
タノール−１５−シクロペンチル−ＰＧＩ、−（＋）−
エフェドリン塩；７−オキソ−ＰＧＩ２　−（±）−エ
フェドリン塩ニア−オキソ−１６，１７，１８，１９，
２０−ペンタノール−１５−シクロペンチル−ＰＧｌ、
　−（±）−エフェドリン塩。

一般式（Ｉ）の新規化合物類は、従来から知られている
７−オキソ−１６，１７，１Ｂ、１９．２０−ペンタノ
ール−１５−シクロペンチル−ＰＧｌ、および７−オキ
ソ−ＰＧＩ２ならびにこれらの塩類と同じ効率を有する
。プロスタサイクリンおよび一般的にプロスタグランジ
ン類似体の合成ならびに該化合物類を含有する医薬組成
物の製造において、前記化合物を取り扱いに容易な形、
好ましくは結晶形で得ることが平生非常に困難である。

従来技術によれば、時により。

前記化合物群の金属塩およびアンモニウム塩を製造し、
そして、使用することが好ましい（米国特許第３，７０
６，７８９号明細書参照）。１）ＧＦ２およびＰＧＩ。

のトリス（ヒドロキシアミノ）メタン（以下、ｒＴＨＡ
ＭＪという）は特に好都合であることが証明された（ベ
ルギー特許第７６７．９２６号明細書参照）。プロスタ
サイクリンのナトリウム塩は容易に晶出させることがで
き、取扱いやすい（欧州特許出願第４８．１０７号明細
書参照）。

公知の晶出方法は７−オキソ−ＰＣｌ、およびその誘導
体には適用できない。この問題点は前掲の特許明細書に
開示された方法にも関連する。これは、生成された塩類
が結晶形ではないか、あるいは、不安定であり、その処
理と精興が情況に左右され如すいためである。本発明者
らは７−オキ′ソーＰＧＩ。

ジルアミンおよびＴＨＡＭの冬場を製造した。これらの
塩類は、公知の方法に従って、水、アルカン類。

シクロアルカン類、芳香族炭化水素類、塩素化炭化水素
類、エーテル類、エステル類またはアルコール類を用い
ても結晶の形で製造できない。７−オキソ−ＰＧＩ、の
ナトリウム塩についても同じ結果が得られた。

本発明者らは、公知の方法（Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、
。

ｐ、５３４１．　（Ｉ９８３）参照）により７−オキソ
−ＰＣｌ２のカルシウムおよびマグネシウム塩を単離し
た。得られた黄白色の塩類は乾燥および再結晶の各過程
でかなり分解されてしまった。このため、該塩類の使用
には多少の困難がともなう。

驚ろくべきことに、一般式（Ｉ）の化合物類は安定な結
晶質物質であり、取扱いが極めて容易で、水に易溶性で
あることが発見された。従って、一般式（Ｉ）の新規化
合物類は効率的に精製することができ、また、医薬組成
物の活性成分として極めて有用である。

ソプロスタサイクリン酸へ変換させることができ、また
、前記酸の精製用中間体としても使用できる。

本発明の一般式（Ｉ）の新規化合物類はプロスタサイク
リン（ＰＧＩ２　）の安定な類似体であり、その薬理学
的特性はＰＧＩ２のナトリウム塩と類似している。

プロスタサイクリンのナトリウム塩の薬理作用および医
療用途は公知文献（例えば、“Ｄｒｕｇｓ　ｏｆＴｏｄ
ａｙ”、　１９．６０５（Ｉ９８３）および該文献中の
参照文献）に詳細に開示されている。

プロスタサイクリンは極めて不安定な化合物なので、実
際に使用することは非常に困難である（Ｊ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、、　Ｃｈｅｗ、　Ｃｏｍｍｕｎ、
、　１９７９．１２９参照）＠プロスタサイクリンと同
様な薬理作用を有し、様々な方法によって安定化された
プロスタサイクリン類似体を治療に使用する方が、はる
かに容易であり、また、効率的である（Ｒ，Ｆ、　Ｎｅ
ｗｔｏｎおよびｃｏｌｌ、、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　
１９８４．４４９　；　Ｒ，Ｎｏｙｏｒｉ、　Ｍ。

５ｕｚｕｋｉ、　Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ、、　Ｉｎｔ
、　Ｅｄ、　Ｅｎｇｌ、、　２３゜８４７（Ｉ９８４）
参照）。プロスタサイクリンの敏感な構造単位（即ち、
エノールエーテル官能基）の特に好ましい安定化方法に
よれば、Ｃ−７メチレン基をオキソ基に変換する。かく
して、その電子吸引性と非局在作用により分子の加水分
解に対する感度が低下される（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ
ｗ、、　２５．１０５（Ｉ９８２）　；米国特許第４，
３３０，５５３号明細書、欧州特許出願筒１６３．３０
５号明細書参照）。

過去に報告された方法中に、７−オキソ−プロスタサイ
クリン類似体の遊離酸およびそのナトリウム塩ならびに
トリス−（ヒドロキシメチル）−アミノ−メタン（ＴＨ
ＡＭ）塩は開示されており、また、前記化合物を純粋な
形で製造したり、該化合物を取扱うことは極めて情況に
左右されやすくしかも困難である。

本発明の別の目的は、一般式（Ｉ）゛ （式中、Ａは−（ＣＨＩ　）２−　、シス若しくはトラ
ンス−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ＝Ｃ−を示す；Ｒ１は
低級アルキルまたは水素である；Ｂは化学結合、　−Ｃ
Ｈ２−または−ＣＲ”　Ｒ３を示す；Ｒ２は低級アルキ
ルまたは水素を示す；Ｒ３は低級アルキルまたは水素を
示す；Ｘは化学結合、−〇−または−ＣＨ２−である；
Ｒ４は０１−、アルキルｊ　Ｃ４−７シクロアルキル、
Ｃ１１フルオロアルキルｔｃ２−Ｇアルケニル＋ＣＺ−
Ｓアルキニル、フェニル、置換フェニルまたはへテロア
リールを示す。） で示される新規化合物類の製造方法であって、（ａ）一
般式（ＩＩ） （式中、Ｒ５は直鎖または分枝鎖低級アルキルを示す； Ｒ６は直鎖または分枝鎖低級アルカノイル、ベンゾイル
またはモノ置換ベンゾイルを示す；Ｒ１，Ｒ”、　Ｒ’
、　Ｒ’、　Ａ、　ＢおよびＸは上述のとおりである。

）の化合物から塩基で保護基を除去し、そして、その後
、水の存在下で塩基で処理することによってエステル基
を除去する；か、若しくは、（ｂ）一般式（ＩＩ）（式
中、Ｒ’は水素を示す；そして、Ｒ１，Ｒ”、　Ｒ”、
　Ｒ’、　Ａ、　ＢおよびＸは上述のとおりである）の
化合物から、水の存在下で塩基を用いることによってエ
ステル基を除去し、そして、その後、生成物を酸で処理
する、および／または、かくして得られた反応混合物の
抽出物を水非混和性溶剤で処理する；か、若しくは、 （Ｃ）一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ５およびＲ８は水素を
示す；そして、Ｒ１，Ｒ”、　Ｒ３，Ｒ’、　Ａ、　Ｂ
およびｘは上述のとおりである）の化合物の極性溶剤に
より生成された溶液を、−２０℃〜５０℃の範囲内の温
度で光学的に活性な、または、ラセミ体エフェドリンに
より処理し、そして、かくして得られた一般式（Ｉ）の
化合物を晶出させる； ことからなる前記一般式（Ｉ）の新規化合物の製造方法
を提供することである。

塩生成は極性溶剤（例えば、アルコール類、特にエタノ
ール；エステル類、好ましくは酢酸エチル；エーテル類
、好ましくはジエチルエーテル；アセトンまたはジメチ
ルホルムアミド）中で、また、好ましくは室温で行なわ
せることもできる。

光学的に活性なエフェドリン、または、ラセミ体エフェ
ドリンを１．０５〜５．０当量、好ましくは、１．１当
量使用することが好ましい。かくして得られた混合物を
直接晶出させることもできるし、あるいは、エフェドリ
ン塩が難溶性の溶剤、例えば、脂肪族炭化水素、特に、
ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン；芳香族炭化水素
、好ましくは、ベンゼン、トルエン、キシレン；塩素化
炭化水素類、特に、クロロホルムまたは四塩化炭素、な
どで最初に溶液を処理し、その後、晶出させることもで
きる。

一般式ＣＩ）の化合物を製造する際、一般式（ｎ）（式
中、Ｒ５およびｎＧは水素であり、他の置換基は前述の
とおりである）の精製化合物を使用する必要はない。

式中のＲ５が低級アルキルを示し、また、Ｒｓが水素、
直鎖または分枝鎖アルカノイル、ベンゾイルまたは置換
ベンゾイルを示し、そして、他の置換基が前述の意味と
同じ意味を有する一般式（ｎ）の化合物を使用する場合
、所望により、前記Ｒ６保護基を周知な方法、例えば、
塩基（好ましくは炭酸のアルカリ金属塩、特に炭酸カリ
ウム）を、無水条件下で、または、溶剤（好ましくはア
ルコール。

特に無水メタノール）と水の存在下で、使用することに
よって除去し、そして、その後、必要ならば（即ち、Ｒ
ｓが水素以外の基である場合）、Ｒ５を周知な方法によ
り、例えば、水の存在下で、水混合性溶剤（好ましくは
、アルコール、特にメタノール）中でアルカリ金属水酸
化物（特に、水酸化ナトリウム）により、加水分解する
こともできる。

このようにして得られた反応混合物を無機酸（好ましく
は、塩酸、硫酸、リン酸、亜硫酸ナトリウム）で３〜６
の範囲内のｐＨ値にまで酸性化させ、そして、かくして
得られた一般式（ｎ）の化合物の無水溶液を精製するこ
となく、塩生成工程へ導入する。塩生成工程は前述のと
おりに行なわれる。

一般式（ｎ）の出発物質は公知化合物である（Ｊ。

Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、２５，１０５（Ｉ９８２）　；米
国特許第４，３３０，５５３号明細書；欧州特許出願第
１６３，９０５号明細書参照）。

一般式（Ｉ）の化合物類は酸で処理することによって遊
離酸に変換させたり、あるいは、該遊離酸を塩基と反応
させることによって対応する塩に変換させたりすること
ができるので、一般式（Ｉ）の化合物類は７−オキソ−
ＰＧＩ２の精製に好適である。

以下、一般式（Ｉ）の化合物の薬理作用を説明する。

本発明の化合物類の薬理特性はプロスタサイクリンの薬
理特性と同一であり、また、その効率も対応する７−オ
キソ−ＰＣｌ、類似体のその他の形（例えば、遊離酸、
ナトリウム塩）のものの効率と同じである。

例えば、ＡＤＰ　２μＮに対する７−オキソ−１６，１
７，１８゜１９．２０−ペンタノール−１５−シクロペ
ンチル−ＰＧＩ２　の試験管内血液凝集阻止作用は、公
知のナトリウム塩および本発明の新規なエフェドリン塩
のいずれも、　ＩＣ，。＝０．００３ナノモル／ｍＱで
ある。この結果は、Ｂｏｒｎの方法に従って血小板を多
く含む血漿で測定した。血流力学特性に関する試験も同
樺な結果となった。ネコを使った静脈内巨丸投与による
ナトリウム塩の血圧低下作用は２１．２μｇ／ｋｇｔ　
４０．３ナノモル／ｋｇになった。エフェドリン塩の血
圧低下作用は２９．０μｇ／ｋｇ、　４２．５ナノモル
／ｋｇ　（ＥＤｓ、　）である。

前記の結果から、一般式（Ｉ）の新規な化合物類を他の
塩と同じ投与量で投与した場合、同じ薬理効果を示すこ
とは明らかである。

前記の薬理作用の他に、一般式（Ｉ）の新規化合物類は
ラットの胃腸管中における胃酸分泌を抑制し、細胞保護
作用を示す。即ち、アルコール、ストレスまたはインド
メタシンにより誘発された潰瘍の数を低下させ、そして
、潰瘍の症状を軽減する。心臓血管系において、本発明
の化合物類はイヌの心不全に対して心臓の酸素要求量を
低下させる。従って、本発明の化合物類は狭心症発作の
発生を抑制し、また、発作の強度を和らげる。

ラットの肝臓について、一般式（Ｉ）の化合物類は四塩
化炭素により誘発された病変を除去し、また、傷害の発
生を阻止する。

前記の薬理特性により、一般式（Ｉ）の化合物類はプロ
スタサイクリンのナトリウム塩または７−オキソ−プロ
スタサイクリンのその他の公知の塩類と同じ治療用途ま
たは目的に都合よく使用できる。

例えば、本発明の化合物類は体外循環における血液凝固
を抑制するのに好適である。一般式（Ｉ）の化合物類は
、末梢血管病変のような疾患を予防し；四肢の循環を回
善し；そして、心臓性感染の場合には感染の程度を軽減
する、即ち、死亡率を低下させるのに申し分なく使用で
きる。特定の狭心症疾患において、一般式（Ｉ）の化合
物類は発作の回数と強度を低下させることができる。

本発明の化合物類の様々な細胞保護作用は胃腸の潰瘍疾
患、急性および慢性肝傷害の治療と予防に使用できる。

癌を煩っている患者に対して、一般式（Ｉ）の化合物類
は転移抑制作用を示し、その結果、生存率を高める。

一般式（Ｉ）の化合物類は静注、皮下性または経口（胃
腸）投与に適した剤形の医薬組成物として使用できる。

患者の年令２体重および性ならびに疾患のタイプと程度
により変化するが、有効量は一般的に０．０００１■／
ｋｇ〜１０■／ｋｇの範囲内である。

本発明の他の目的は、活性成分として一般式（Ｉ）の化
合物のうちの少なくとも１種類と、遮光な不活性担体お
よび／またはその他の賦形剤とからなる医薬組成物を提
供することである。

前記医薬組成物は例えば１錠剤、カプセル剤または液体
製剤などの剤形にすることができる。この医薬組成物は
通常の担体、増量剤または結合剤あるいはその他の賦形
剤を含有する。また、該組成物は製薬業界で公知の方法
で製剤化できる。

本発明の医薬組成物は、一般式（Ｉ）の化合物の他に、
一種類以上の別の医薬的に活性な成分類も含有すること
ができる。

以下、実施例をあげて本発明を更に詳細に説明する。た
だし、下記の実施例は本発明の範囲を制限するものでは
ない。

皇 （一般式（Ｉ）において、Ａ＝トランスビニレン；Ｒ１
＝Ｈ；　Ｂ＝Ｘ＝化学結合；　Ｒ’＝ｎ−ペンチル）７
−オキソ−プロスタサイクリン（一般式（ＩＩ）におイ
テ、Ｒ７＝Ｒｓ：ＲＧ＝Ｈ；Ａ＝トランスビニＬ／　ン
；　Ｂ＝Ｘ＝化学結合；　Ｒ’＝ｎ−ペンチル）　１．
８３ｇ（５，０ミリモル）を無水酢酸エチル１５＋Ｊに
溶解させ、（−）−エフェドリン０．８２５ｇ（５，０
ミリモル）または無水酢酸エチル５ｍＱで作った（−）
−エフェドリン溶液を撹拌しながら添加した。この反応
混合物を１時間撹拌し、そして、冷蔵庫の中で１０〜１
２時間静置した。沈殿生成物を濾別し、ヘキサン／酢酸
エチル（３：　１）冷温液で洗浄し、次いで乾燥させた
。かくして、目的化合物が１．８６　ｇ得られた。

ｍｐ　：　１２１℃ ＴＬＣ：（遊離酸の形で酸性化させた後に測定）Ｒ，＝
０．３４　（展開溶媒：ベンゼン／ジオキサン／酢酸（
２０：　１０　：　１）混液） 、１ＨＮＭＲ（メタノールｄ４）　：　５．５５（２Ｈ
，ｍ）、　５．３１（ＩＨ，ｔ）。

５．１０（２Ｈ，ｍ）、　４．００（２Ｈ，ｍ）（一般
式（Ｉ）においてＡ＝トランスビニレン；　Ｒ”＝Ｈ；
Ｂ＝Ｘ＝化学結合；Ｒ４＝シクロペンチル）７−オキソ
−１１，１５−ジアセチル−１６，１７，１８，１９，
２０−ペンタノール−１５−シクロペンチル−ＰＧＩ２
メチルエステル（一般式■において、Ｒ’＝ＣＨ３；　
　Ｒ’＝アセチル；その他の置換基は前述のとおりであ
る）４６７■（Ｉミリモル）およびメタノール２５ｍＱ
からなる溶液に、１Ｍメタノール性ナトリウムメチラー
ト溶液０．５ｍＱ（０，５ミリモル）を添加した。この
反応混合物を室温で一晩撹拌し、そして、一部分蒸発さ
せた。この残留物にＩＮ水酸化ナトリウム溶液３．５ｍ
ｆｌを添加し、得られた混合物を４０℃で１時間撹拌し
た。真空中でメタノールを除去し、残留物を水３０ｍρ
に溶解させ、そして、エーテル１回分５ｍｆｉで２回洗
浄した。エーテル相を廃棄し、水性相をＩＮ硫酸水素ナ
トリウム溶液でｐＨ値が６になるまで酸性化させ、次い
で、酢酸エチル１回分２０ｍ１２で２回抽出した。水性
相のｐＨ値でＩＮ硫酸水素ナトリウム溶液で４にあわせ
、そして、再び酢酸エチル１回分２０ｍＱで２回抽出し
た。酢酸エチル相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液１
回分１０＋ｎＱで２回抽出し、硫酸マグネシウムと共に
約３０分間撹拌し、濾過し。

そして、濾液を真空中で約５ｍ１２にまで濃縮した。

この溶液に（−）−エフェドリン１７１■（０，９３ミ
リモル）を添加した。この混合物を２４時間放置した。

ヘキサン／酢酸エチル混液を用いた晶出させた。かくし
て、白色の結晶形をした目的化合物が１１３■得られた
。

ｍｐ　：　１１５〜１２０℃ ＴＬＣ：（遊離酸の形で酸性化させた後に測定）Ｒ，＝
０．３０　（展開溶媒：ベンゼン／ジオキサン／酢酸（
２０：　１０　：　１）混液） Ｕｖ：　　λｍａｘ＝２８８ｎｍ、　１　ｇ　ε：３．
８９０実施例３ ７−７３−ノ１Ｌ」占ユ封芝ｊシ虹に旦立胆Ｕユｄち↓
旺μヒペドリン塩 （一般式（ｉ）におイテ、Ａ＝−ＣＥＣ−；　Ｒ１＝Ｈ
：　Ｂ＝Ｘ＝化学結合；Ｒ４ニジクロヘキシル） ７−オキソ−１３，１４−ジデヒドロ−１１，１５−ジ
アセチル−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノー
ル−１５−シクロヘキシル−ＰＧＩ１−メチルエステル
（一般式（ＩＩ）において、Ａ＝−Ｃ＝Ｃ−：　Ｒ１＝
Ｈ；　Ｂ＝Ｘ＝化学結合；Ｒ４＝シクロヘキシル；Ｒ５
＝メチル；Ｒ′＝アセチル）５００■（Ｉ，１ミリモル
）およびメタノール５０ｍＭからなる溶液に１Ｍメタノ
ール性ナトリウムメチラート溶液０．５ｍｆｆ　（０，
５ミリモル）を添加した。この反応混合物を一晩放置し
、真空中でメタノールを一部分除去した。残留物を水酸
化ナトリウム溶液４ｍｍと共に４０℃で１時間撹拌した
。この反応混合物を実施例２に述べたようにして精製し
た。（−）−エフェドリン１８０■（０，９８ミリモル
）を使用して塩を生成させた。塩生成は実施例２に述べ
たようにして実施できる。かくして、白色の結晶形をし
た目的化合物が２１８■得られた。

ｍｐ　：　１２５〜１２８℃ ＴＬＣ：（遊離酸の形で酸性化させた後に測定）Ｒ，＝
０．３０　（展開溶媒：ベンゼン／ジオキサン／酢酸（
２０：　１０　：　１）混液） （一般式（Ｉ）においてＡ＝トランスビニレン；　Ｒ１
＝Ｈ；Ｂ＝Ｘ＝化学結合；Ｒ’＝ｎ−ペンチル）７−オ
キツープロスタサイクリン−メチルエステル（一般式（
ＩＩ）において、Ｒ’＝ＣＨ３；　ＲＧ＝Ｈ；その他の
置換基は標記のとおりである）　１．１ｇ（２，９ミリ
モル）をメタノール１０ｍＱとＩＮ水酸化ナトリウム溶
液８８ｍ社からなる混液に溶解させた。この反応混合物
を室温で３時間撹拌し、真空中でメタノールを除去した
。残留物を水５０ｎ＋Ｑに溶解させ、そして、エーテル
１回分１０ｍＭで２回洗浄した。水性相をＩＮ硫酸水素
ナトリウム溶液で０℃でＰＨ４にまで酸性化させ１次い
で、酢酸エチル１回分５０ｍＱで３回抽出し溶液１回分
２０ｍｆｌで２回洗浄し、そして、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させた。硫酸ナトリーウムを除去した後、全容量
を５〜１０ｍＱにまで低下させ、そして、（−）−エフ
ェドリン４６２■（２，８ミリモル）を添加した。この
反応混合物を２４時間放置し、そして、ヘキサン／酢酸
エチル混液から晶出させた。かくして、目的化合物が９
５８■得られた。生成物の物性値は実施例１で生成され
た化合物の物性値と同一であった。

」 （一般式（Ｉ）において、Ａ＝トランスビニレン；Ｒ１
＝Ｈ；　Ｂ＝　−ＣＲ”Ｒ３−；　Ｘ＝化学結合；Ｒ”
＝Ｒ３＝メチ／Ｌ／；Ｒ’＝ｎ−ペンチル） ７−オキソ−１６，１６−シメチルーＰＧＩ２−メチル
エステル（一般式（ｎ）において、ｎｓ＝メチル；Ｒ６
＝水素；その他の置換基は標記のとおりである）６０８
■（Ｉ，５ミリモル）をメタノール８ｍＱおよびＩＮ水
酸化ナトリウム溶液１ｍＱからなる混液に溶解させ、そ
して、この反応混合物を４０℃で１時間加水分解した。

この反応混合物を実施例４に述べたように精製した。

（−）−エフェドリン２３１■を用いて塩を生成させた
。

酢酸エチルを用いて晶出させた。生成物は酢酸エチルか
ら晶出させた。白色の結晶形をした目的化合物が４２０
■得られた。

ｍＰ　：　１１３〜１１７℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）で示される７−オキソ−ＰＧＩ＿２
   エフェドリン塩類似体類。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａは−（ＣＨ＿２）＿２−、シス若しくはトラ
   ンス−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−を示す；Ｒ＾１
   は低級アルキルまたは水素である； Ｂは化学結合、−ＣＨ＿２−または−ＣＲ＾２Ｒ＾３を
   示す；Ｒ＾２は低級アルキルまたは水素を示す； Ｒ＾３は低級アルキルまたは水素を示す； Ｘは化学結合、−Ｏ−または−ＣＨ＿２−である；Ｒ＾
   ４はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿４＿−＿７シクロア
   ルキル、Ｃ＿１＿−＿６フルオロアルキル、Ｃ＿２＿−
   ＿６アルケニル、Ｃ＿２＿−＿６アルキニル、フェニル
   、置換フェニルまたはヘテロアリールを示す。） ２、７−オキソ−ＰＧＩ＿２−（−）−エフェドリン塩
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、７−オキソ−１６，１７，１８，１９，２０−ペン
   タノール−１５−シクロペンチル−ＰＧＩ＿２−（−）
   −エフェドリン塩である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ４、７−オキソ−ＰＧＩ＿２−（＋）−エフェドリン塩
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、７−オキソ−１６，１７，１８，１９，２０−ペン
   タノール−１５−シクロペンチル−ＰＧＩ＿２−（＋）
   −エフェドリン塩である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ６、７−オキソ−ＰＧＩ＿２−（±）−エフェドリン塩
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、７−オキソ−１６，１７，１８，１９，２０−ペン
   タノール−１５−シクロペンチル−ＰＧＩ＿２−（±）
   −エフェドリン塩である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ８、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａは−（ＣＨ＿２）＿２−、シス若しくはトラ
   ンス−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−を示す；Ｒ＾１
   は低級アルキルまたは水素である； Ｂは化学結合、−ＣＨ＿２−または−ＣＲ＾２Ｒ＾３を
   示す；Ｒ＾２は低級アルキルまたは水素を示す； Ｒ＾３は低級アルキルまたは水素を示す； Ｘは化学結合、−Ｏ−または−ＣＨ＿２−である；Ｒ＾
   ４はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿４＿−＿７シクロア
   ルキル、Ｃ＿１＿−＿６フルオロアルキル、Ｃ＿２＿−
   ＿６アルケニル、Ｃ＿２＿−＿６アルキニル、フェニル
   、置換フェニルまたはヘテロアリールを示す。） で示される７−オキソ−ＰＧＩ＿２−エフェドリン塩類
   似体の製造方法であって、 （ａ）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾５は直鎖または分枝鎖低級アルキルを示す
   ； Ｒ＾６は直鎖または分枝鎖低級アルカノイル、ベンゾイ
   ルまたはモノ置換ベンゾイルを示す； Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ａ、ＢおよびＸは上
   述のとおりである。）の化合物から保護基を塩基で除去
   し、そして、その後、水の存在下で塩基で処理すること
   によってエステル基を除去する；か、若しくは、（ｂ）
   一般式（II）（式中、Ｒ＾６は水素を示す；そして、Ｒ
   ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ａ、ＢおよびＸは上述
   のとおりである）の化合物から、水の存在下で塩基を用
   いることによってエステル基を除去し、そして、その後
   、生成物を酸で処理する、および／または、かくして得
   られた反応混合物の抽出物を水非混和性溶剤で処理する
   ；か、若しくは、 （ｃ）一般式（II）（式中、Ｒ＾５およびＲ＾６は水素
   を示す；そして、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ａ
   、ＢおよびＸは上述のとおりである）の化合物の極性溶
   剤により生成された溶液を、−２０℃〜５０℃の範囲内
   の温度で光学的に活性なエフェドリン、または、ラセミ
   体エフェドリンにより処理し、そして、かくして得られ
   た一般式（ I ）の化合物を晶出させる；ことからなる
   前記一般式（ I ）の７−オキソ−ＰＧＩ＿２−エフェ
   ドリン塩類似体の製造方法。 ９、塩生成工程において、１．０〜５．０当量、好まし
   くは、１．０〜１．１当量の光学的に活性なエフェドリ
   ン、または、ラセミ体エフェドリンを使用することから
   なる特許請求の範囲第８項記載の方法。 １０、出発物質として、一般式（II）（式中、Ｒ＾５は
   水素または直鎖もしくは分枝鎖低級アルキルを示し、Ｒ
   ＾６は水素、直鎖または分枝鎖低級アルカノイル、ベン
   ゾイルまたはモノ置換ベンゾイルを示し、そして、他の
   全ての置換基は上述したとおりの同じ意味を有する）の
   化合物を使用することからなる特許請求の範囲第８項記
   載の方法。 １１、活性成分として一般式（ I ）（式中、Ｒ＾１、
   Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ａ、ＢおよびＸは特許請求の
   範囲第１項に述べたとおりである）の化合物のうちの少
   なくとも１種類の化合物と共に、適当な不活性の製剤用
   担体類および／または賦形剤類を含有することからなる
   医薬組成物。