CS261894B2 - Method of 7-oxo-prostacycline's analogues salts production - Google Patents
Method of 7-oxo-prostacycline's analogues salts production Download PDFInfo
- Publication number
- CS261894B2 CS261894B2 CS863877A CS387786A CS261894B2 CS 261894 B2 CS261894 B2 CS 261894B2 CS 863877 A CS863877 A CS 863877A CS 387786 A CS387786 A CS 387786A CS 261894 B2 CS261894 B2 CS 261894B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- oxo
- formula
- ephedrine
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical class CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 claims description 25
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- ZHIHHYNLWRXTTN-GJUFTPBXSA-N (5z)-5-[(3ar,4r,5r,6as)-5-hydroxy-4-[(e,3s)-3-hydroxyoct-1-enyl]-3-oxo-4,5,6,6a-tetrahydro-3ah-cyclopenta[b]furan-2-ylidene]pentanoic acid Chemical class O1\C(=C/CCCC(O)=O)C(=O)[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 ZHIHHYNLWRXTTN-GJUFTPBXSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WXAXNYYAYJKARR-UHFFFAOYSA-N benzene;2-(1,4-dioxan-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=CC=C1.OC(=O)CC1COCCO1 WXAXNYYAYJKARR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMHIPJMTZHDKEW-XQYLJSSYSA-M Epoprostenol sodium Chemical compound [Na+].O1\C(=C/CCCC([O-])=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 LMHIPJMTZHDKEW-XQYLJSSYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N (1s,2r)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710129448 Glucose-6-phosphate isomerase 2 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- HFWWEMPLBCKNNM-UHFFFAOYSA-N n-[bis(hydroxyamino)methyl]hydroxylamine Chemical compound ONC(NO)NO HFWWEMPLBCKNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical class CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- -1 7-oxo-prostacyclin methyl ester Chemical class 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010054212 Cardiac infection Diseases 0.000 description 1
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Chemical class 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000735432 Hydrastis canadensis Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000001 effect on platelet aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000005679 goldenseal Nutrition 0.000 description 1
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Vynález popisuje způsob výnoby nových solí 7-oxo-prostacyklinu s efedrlnem, které jsou upotřebitelné jako farmaceutické prostředky.
V souladu s tím popisuje vynález způsob výroby nových solí odpovídajících obecnému vzorci I
HO
ve kterém
A znamená skupinu — (СНг)2—, cis- nebo trans—CH=CH— nebo — C=C—,
В znamená chemickou vazbu nebo skupinu —CR2R3, kde
R2 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom vodíku a
R3 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom vodíku a
R4 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku.
V následujícím textu bude namísto výrazu „prostacyklin“, což je podle nomenklatury Chemlcal Abstracts 6,9-epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-5(Z) ,13 (E)-dlen-l-ová kyselina, používána obvyklá mezinárodní zkratka PGIz.
Zvlášť výhodnými reprezentanty sloučenin obecného vzorce I jsou následující deriváty:
sůl 7-oxo-PGl2 s ( — j-efedrinem, sůl 7-0X0-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyklopentyl-PGL· s ( — )-efedrlnem, sůl 7-oxo-PGl2 s (+)-efedrinem, sůl 7-0X0-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyklopentyl-PGL· 9 ( + )-efedrlnem, sůl 7-0X0-PGI2 s (± )-efedrinem, sůl 7-0X0-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyklopentyl-PGh s (± )-efedrlnem.
Nové sloučeniny obecného vzorce I mají stejnou účinnost jalko 7-oxo-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyklopentyI-PG12 a 7-oxo-PGl2, známé z dosavadního stavu techniky, a jejich soli. Při syntéze prostacyklinu a analogů prostaglandinu obecné a při výrobě farmaceutických prostředků obsahujících tyto látky je obvykle velmi obtížné získávání shora zmíněných sloučenin ve formě umožňující snadnou manipulaci, s výhodou v krystalické formě. Podle dosavadního stavu techniky se někdy s výhodou připravují a používají kovové a amoniové soli této skupiny sloučenin (americký patentový spis č. 3 706 789). Jako zvlášť výhodné se osvědčily soli PGF2 a PGI2 s tris(hydroxyamino)methanem (THAM) (belgický patentový spis 6. 767 926). Sodná sůl prostacyklinu ochotně krystaluje a snadno se s ní manipuluje (evropská přihláška vynálezu č. 48107).
Známé krystalizační metody nejsou v případě 7-oxo-PGl2 a jeho derivátů použitelné — to platí i o metodách popsaných ve shoro citovaných patentových spisech. Je tomu tak proto, že vzniklé soli buď nejsou krystalické, nebo jsou nestálé a jejich zpracování a čištění je problematické.
Autoři vynálezu připravili soli 7-oxo-PGl2 s papaverlnem, triethylaminem, dicyklohexylaminem a tris(hydroxyamino)methanem (THAM). Podle známých metod, při nichž bylo používána voda, alkany, cykloalkany, aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, ethery, estery a alkoholy, nebylo možno tyto soli připravit v krystalické formě. Stejné výsledky byly dosaženy 1 se sodnou solí 7-oxo-PGl2.
Autoři vynálezu za použití známých metod rovněž Izolovali vápenatou a hořečnatou sůl 7-OXO-PGI2 [J. Org. Chem. (1983), str. 5 341]. Takto získané nažloutle bílé soli se během sušení a překrystalování ve značné míře rozkládají a z tohoto důvodu je jejich použití spojeno s řadou obtíží.
S překvapením však bylo zjištěno, že sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I představují stabilní krystalické látky, s nimiž se velmi snadno manipuluje, a které se ochotně rozpouštějí ve vodě. Nové sloučeniny obecného vzorce I lze tedy účinně Cis261894 5 tit a výhodně používat jako účinné složky farmaceutických prostředků.
Snadno krystalovatelné sloučeniny obecného vzorce I je možno převádět na volné 7-oxo-prostacyklinové kyseliny a lze je rovněž používat jako meziprodukty při čištění těchto kyselin.
Nové sloučeniny obecného vzorce I získané způsobem podle vynálezu jsou stabilními analogy prostacyklinu (PGI2) a jejich farmakologická účinnost je obdobná účinnosti sodné soli PGI2. Farmakologie a terapeutické aplikace sodné soli prostacyklinu jsou detailně diskutovány v pracích náležejících к dosavadnímu stavu techniky [Drugs of Tcday 19, 605 (1983) a tam uvedené citace].
Praktické použití prostacyklinu je znesnadněno skutečností, že tato sloučenina je mimořádně nestálá (J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1979, 129).
Mnohem jednodušší a účinnější je ten postup, při němž se v terapii používají analogy prostacyklinu s obdobnou farmalkologickou aktivitou, stabilizované různými metodami [R. F. Newton a spol., Synthesis 1984, 449; R. Noyori, M. Suzuki, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 23, 847 (1984)]. V souladu se zvlášť výhodným způsobem stabilizace citlivé strukturní jednotky prostacyklinu — totiž enoletherové funkční skupiny — se methylenová skupina na Cz převede na oxoskupinu, která snižuje citlivost molekuly vůči hydrolýze, protože přitahuje elektrony a má tedy delokalizační účinek [J. Med. Chem. 25, 105 (1982), americký patentový spis č. 4330 553, evropská přihláška vynálezu č. 163 305].
V dosud zveřejněných postupech se popisují analogy 7-oxo-prostacyklinu pouze ve formě volné kyseliny a ve formě sodných solí a solí s tris[ (hydroxymethyl)aminomethanem]. Je velmi problematické a obtížné připravit tyto sloučeniny v čisté formě a stejně obtížná je i manipulace s nimi.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
A znamená skupinu — (CH2)2—, cis- nebo trans-CH^CH— nebo —C^C—,
В znamená chemickou vazbu nebo skupinu —CR2R3, kde
R2 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhhku nebo atom vodíku a
R3 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom vodíku a
R4 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, vyznačující se tím ,že se derivát 7-oxo-prostacyklinu obecného vzorce II
ve kterém
R5 znamená atom vodíku nebo přímou či rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R6 představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkanoylcvou skupinu s nejvýše 8 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou halogenem, nitroskupinou, alkylovou nebo alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a
А, В a R4 mají shora uvedený význam, po hydrolyticikém odštěpení případně přítomných, shora uvedených chránících skupin ve významu symbolů R5 nebo/a R6, rozpustí v polárním rozpouštědle, na tento roztok se při teplotě mezi — 20 °C a 50 °C působí opticky aktivním nebo racemickým efedrinem a takto získaný roztok sloučeniny obecného vzorce I se přivede ke krystalizaci.
Tvorbu soli je možno uskutečnit v polárním rozpuštědle (například v alkoholu, zejména ethanolu, v esteru, s výhodou ethylacetátu, v etheru, výhodně diethyletheru, v acetonu nebo dimethylformamidu) a s výhodou při teplotě místnosti. Opticky aktivní nebo racemický efedrin se s výhodou používá v množství od 1,05 do 5,0 ekvivalentů, zejména v množství 1,1 ekvivalentu. Vzniklou směs je možno bud' přímo podrobit krystalizaci, nebo je možno Ik reakčnímu roztoku přidat nejprve rozpouštědlo, v němž je sůl efedrinu jen špatně rozpustná (například alifatický uhlovodík, zejména penton, hexan či cyklohexan, aromatický uhlovodík, s výhodou benzen, toluen či xylen nebo chlorovaný uhlovodík, zejména chloroform či tetrachlormethan) a pak teprve provést krystalizaci.
К propravě sloučenin obecného vzorce I není nutno používat vyčištěné sloučeniny obecného vzorce II, v němž R5 a R6 znamenají atomy vodíku a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam. Pokud se používají sloučeniny obecného vzorce II, v němž R5 představuje shora definovanou alkylovou skupinu a R6 znamená atom vodíku, nebo shora definovanou přímou nebo rozvětvenou allkanoylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo substituovanou benzoylovou skpinu a zbývající obecné symboly mají shora, uvedený význam, lze postupovat tak, že se nejprve odstraní případně přítomné chránící skupiny ve významu symbolu R6, a to o sobě známými metodami (například za použití báze, s výhodou uhličitanu alkalického kovu, zejména uhličitanu draselného, za bezvodých podmínek nebo v přítomnosti vody v rozpouštědle, výhodně v alkoholu, zejména v· bezvodém methanolu] a pak se v případě potřeby, tzn. pokud R5 má jiný význam než vodík, hydrolýzou odštěpí zbytek R5 za použití o sobě známých metod (například působením báze, s výhodou hydroxidu alkalického kovu, zejména hydroxidu sodného v rozpouštědle mísitelném s vodou, výhodně v alkoholu, zejména v methanolu, v přítomnosti vody). Takto vzniklá reakční směs se okyselí anorganickou kyselinou (s výhodou kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou nebo hydrogensiřičitanem sodným) na pH v rozmezí 3 až 6 a takto získaný bezvodý roztok sloučeniny obecného vzorce II se bez čištění podrobí shora popsané reakci к přípravě soli.
Výchozí látky obecného vzorce II jsou známé [J. Med. Chem. 25, 105 (1982); americký patentový spis č. 4 330 553; evropská přihláška vynálezu č. 163 905].
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I jsou vhodné pro čištění analogů 7-oxo-PGl2, protože tyto sloučeniny je možno působením kyseliny převést na volnou kyselinu nebo na odpvídající sůl reakcí volné kyseliny s bází.
Farmakotogické účinky sloučenin obecného vzorce I již byly diskutovány výše.
Profil farmakologických účinků sloučenin získaných způsobem podle vynálezu odpovídá prostacyklinu, zatímco výše jejich účinku je stejná jako výše účinku jiných forem (například volných kyselin nebo sodných solí) odpovídajících analogů 7-oxo-PGI2.
Talk například inhihiční účinek 7-юхо-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyklopentyl-PGl2 na shlukování krevních destiček in vitro (vyvolané 2 μπιοί ADP), vyjádřený jako hodnota IC50, činí 0,003 nmol/ml jak pro známou sodnou sůl, tak pro sůl s efedrinem podle vynálezu (stanovení bylo prováděno za použití plasmy obohacené krevními destičkami podle Bornovy metody). Testy к stanovení haemodynamlckých vlastností dávají obdobné výsledky; po intravenosní aplikaci kočce činí účinek na snížení krevní ho tlaku, vyjádřený v hodnotách ED50, v případě sodné soli 21,2 pg/kg (40,3 nmol/ /Ikg) a v případě soli s efedrinem 29,0 pg/ /kg (42,5 nmol/kg).
Z výše uvedených údajů vyplývá, že nové sloučeniny obecného vzorce I při aplikaci ve stejných dávkách vykazují stejný farmakologický účinek jako jiné soli.
Kromě shora zmíněných účinků inhibují nové sloučeniny obecného vzorce I sekreci žaludeční kyseliny v gastrointestinálním traktu krys a mají cytoprotektivní účinek, tj. snižují počet a závažnost vředů vyvolaných alkoholem, stresem nebo indomethacinem. Pokud jde o kardiovaskulární systém, snižují sloučeniny získané způsobem podle vynálezu v případě srdeční nedostatečnosti u psů požadavky srdce na kyslík a tím inhibují vznik anginosních obtíží a zmírňují závažnost záchvatů.
V játrech krys eliminují sloučeniny obecného vzorce I lese způsobené tetrachlormethanem, resp. zabraňují vzniku poškození. V souladu s výše uvedeným profilem farmakologické účinnosti je možno sloučeniny obecného vzorce I úspěšně aplikovat ve stejných oblastech terapie jako sodnou sůl prostacyklinu nebo jiné známé soli 7-oxo-prostacyklinu. Sloučeniny získané způsobem podle vynálezu jsou tedy vhodné pro inhibování shlukování krevních destiček při mimotělním oběhu. Sloučeniny obecného vzorce I je možno s úspěchem používat к prevenci takových chorob, jako jsou periferní vaskulární lese, к zlepšování oběhu v končetinách a v případě srdeční infekce к zmírnění závažnosti infarktových stavů, tj. к snížení smrtnosti. Při určitých anginosních chorobách jsou sloučeniny obecného vzorce I schopné snižovat počet o zmírňovat závažnost záchvatů.
Různé cytoprotektivní účinky sloučenin získaných způsobem podle vynálezu je možno využívat při léčbě a prevenci gastrointestinálních vředových onemocnění a akutního a chronického poškození jater.
U pacientů postižených nádory vykazují sloučeniny obecného vzorce I inhibiční účlnek na metastázování a tím zvyšují dobu a počet přežití.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno používat ve formě farmaceutických prostředků vhodných к intravenosnímu, subkutánnímu nebo orálnímu (gastrointestinálnímu) podání. Účinná dávka se obecně pohybuje mezi 0,0001 a 10 mg/kg v závislosti na věku, tělesné hmotnosti a pohlaví pacienta, jakož i na druhu a závažnosti onemocnění.
Způsob výroby podle vynálezu se tedy týká rovněž farmaceutických prostředků obsahujících jako účinnou složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, ve směsi s vhodnými inertními nosnými nebo/a jinými pomocnými látkami.
Těmito farmaceutickými prostředky mo261894 hou být například tablety, Ikapsle nebo kapalné preparáty. Popisované farmaceutické prostředky obsahují obvyklé nosiče, plnidla nebo pojidla nebo jiné pomocné látky a lze je připravovat metodami o sobě známými ve farmaceutickém průmyslu.
Farmaceutické prostředky mohou kromě sloučeniny obecného vzorce I obsahovat rovněž jednu nebo několik dalších farmakologicky aktivních složek.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
Sůl 7-oxo-prostacylklinu s ( —)-efedrinem [I, A = trans-vinylen, R1 = vodík, В = X = = chemická vazba, R4 = n-pentyl]
1,83 g (5,0 mmolů) 7-oxo-prostacyklinu [II; R1 = R5 = R6 = H, A = trans-vinylen, В = X = chemická vazba, R4 = n-pentyl] se rozpustí v 15 ml bezvodého ethylacetátu а к roztoku se přidá 0,825 g (5,0 mmolů) (— )-efedrinu nebo jeho roztoku v 5 ml bezvodého ethylacetátu. Toto přidávání se provádí za míchání. Reakční směs se 1 hodinu míchá a pak se nechá 10 až 12 hodin stát v chladničce. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje se studenou směsí hexanu a ethylacetátu (3:1) a vysuší se. Získá se 1,86 g žádané sloučeniny o teplotě tání 121CC.
Chromatografie na tenké vrstvě (po okyselení na volnou kyselinu):
Rf = 0,34 (benzen — dloxan — kyselina octová 20:10:1).
4H-NMR (perdeuteromethanol):
5,55 (2H, multiplet),
5,31 (1H, triplet),
5,10 (2H, multiplet),
4,00 (2H, multiplet).
Příklad 2
Sůl 7-ОХО-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyklopentyl-PGh s ( —)-efedrinem [I, A = trans-vinylen, R1 = vodík, В = X = = chemická vazba, R4 = cylklopentyl]
К roztoku 467 mg (1 mmol) methylesteru 7-oxo-ll,15-diacety 1-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyklopentyl-PGl2 (II; R5 = methyl, R6 = acetyl a zbývající obecné symboly mají význam uvedený v názvu] ve 25 ml methanolu se přidá 0,5 ml (0,5 mmolů) 1M methanolického roztoku methoxidu sodného. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a pak se částečně odpaří. К zbytku se přidá 3,5 ml IN roztoku hydroxidu sodného a směs se hodinu míchá při teplotě 40 °C. Methanol se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí ve 30 ml vody a roztok se promyje dvakrát vždy 5 ml etheru. Etherová fáze se odloží, vodná vrstva se IN roztokem hydrogensíranu sodného okyselí na pH 6 a extrahuje se dvakrát vždy 20 ml ethylacetátu. Hodnota pH vodné fáze se IN roztokem hydrogensíranu sodného upraví na 4 a vodná vrstva se znovu extrahuje dvakrát vždy 20 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové fáze se extrahují dvakrát vždy 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, zhruba 30 minut se míchají se síranem hořečnatým a po filtraci se filtrát ve vakuu zahustí na objem zhruba 5 ml. К výslednému roztoku se přidá 171 mg (0,93 mmolů) (— ]-efedrinu, směs se nechá 24 hodiny stát a pak se provede krystallzace za použití směsi hexanu a ethylacetátu. Získá se 113 mg žádané sloučeniny ve formě bílých krystalů o teplotě tání 115 až 120 °C.
Chromatografie na tenké vrstvě (po okyselení na volnou kyselinu):
Rf = 0,30 (benzen — dioxan — kyselina octová (20:10:1).
UV: Amax = 288 nm, lgs = 3,890.
Příklad 3
Sůl 7-0X0-13,14-didehydro-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyklohexyl-PGl2 s (— )-efedrinem [I; A = —C=C—, R1 = vodík, В = X = chemická vazba, R4 = cyklohexyl]
К roztoku 500 mg (1,1 mmolů) methylesteru 7-0X0-13,14-didehydro-ll,15-diacetyl-16,17,18,19,2Q-pentanor-15-cyklohexyl-PGl2 [II; A = —C-C—, R1 = vodílk, В = X = chemická vazba, R4 = cyklohexyl, R5 = methyl, R6 = acetyl] v 50 ml methanolu se přidá 0,5 ml (0,5mmolu) 1M methanolického roztoku methoxidu sodného. Reakční směs se nechá přes noc stát, načež se methanol částečně odpaří ve vakuu. Zbytek se 1 hodinu míchá se 4 ml roztoku hydroxidu sodného při teplotě 40 °C. Výsledná směs se pak zpracuje postupem popsaným v příkladu 2. Sůl se připraví za použití 180 mg (0,98mmolu) (-)-efedrinu, přičemž se postupuje jako v příkladu 2. Získá se 218 mg žádané sloučeniny ve formě bílých krystalů o teplotě tání 125 až 128 °C.
Chromatografie na tenké vrstvě (po okyselení na volnou kyselinu):
Rf = 0,30 (benzen — dioxan — kyselina octová 20:10:1).
Příklad 4
Sůl 7-oxo-PGl2 s ( — )-efedrinem [I; A = trans-vinylen, R1 = vodík, В = X = = chemická vazba, R4 = n-pentyl]
1,1 g (2,9 mmolu) methylesteru 7-oxo-prostacyklinu [II; R5 = methyl, R6 = vodík a ostatní obecné symboly mají význam uvedený v názvu] se rozpustí ve směsi 10 ml methanolu a 8 ml 1N roztoku hydroxidu sodného, reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se methanol odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 50 ml vody a roztok se promyje dvakrát vždy 10 ml etheru. Vodná vrstva se při teplotě 0 °C okyselí 1N roztokem hydnogensíranu sodného na pH 4 a extrahuje se třikrát vždy 50 mililitry ethylacetátu. Spojené ethylacetátové fáze se promyjí dvakrát vždy 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Po odstranění sušicího činidla se celkový objem roztoiku sníží na 5 až 10 ml a ke koncentrátu se přidá 462 mg (2,8 mmolu) ( —)-efedrinu. Reakční směs se nechá 24 hodiny stát a pak se provede krystalizace ze směsí hexanu a ethylacetátu. Tímto způsobem se získá 958 mg žádané sloučeniny. Fyzikální konstanty produktu jsou identické s konstantami sloučeniny připravené podle příkladu 1.
Příklad 5
Sůl 7-0X0-16,16-dimethyl-PGl2 s ( —)-efedrinem [I; A = trans-vinylen, R1 = vodík, В = —CR2R3—, X = chemická vazba, R2 = R3 = methyl, R4 = n-pentyl]
608mg (1,5 mmolu) methylesteru 7-oxo-16,16-dimethyl-PGl2 [II; R5 = methyl, R6 = = vodík a zbývající obecné symboly mají význam uvedený v názvu] se rozpustí ve směsi 8 ml methanolu a 7 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se 1 hodinu hydrolyzuje při teplotě 40 °C, načež se zpracuje postupem popsaným v příkladu 4. Sůl se připravuje za použití 231 mg (1,4 mmolu) ( —)-efedrinu, přičemž ke krystalizaci se používá ethylacetát. Po krystalizacl z ethylacetátu se tak získá 420 mg žádané sloučeniny ve formě bílých krystalů o teplotě tání 113 až 117 QC.
UV: A,,,,,, = 290 nm, lgs = 3,885.
Chromatografie na tenké vrstvě (po okyselení na volnou kyselinu):
Rf = 0,48 (benzen — dioxan — kyselina octová 20:10:1).
Claims (2)
1. Způsob výroby solí analogů 7-oxo- -prostacyklinů s efedrinem, obecného vzorce I ve kterém
A znamená skupinu — (CH2)2—, cis- nebo trans-CH=CH— nebo —C=C—,
В znamená chemickou vazbu nebo skupinu —CR2R3, kde
R2 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom vodítku a
R3 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom vodíku a
R4 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se derivát 7-oxo-prostacyklinu obecného vzorce II ve kterém
R5 znamená atom vodíku nebo přímou či rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R6 představuje atom vodílku, přímou nebo rozvětvenou alkanoylovou skupinu s nejvýše 8 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu popřípadě monosubstituovanou halogenem, nitroskupinou, alkylovou nebo alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a
R\ А а В mají shora uvedený význam, po hydrolytlckém odštěpení případně pří tomných, shora uvedených chránících skupin ve významu symbolů R5 nebo/a R6, rozpustí v polárním rozpouštědle, na tento roztok se při teplotě mezi — 20 °C a-50°C působí opticky aktivním nebo racemickým efedrinem a takto získaný roztolk sloučeniny obecného vzorce I se přivede ke krystalizaci.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se к výrobě soli použije 1,0 až 5,0 ekvivalentů, s výhodou 1,0 až 1,1 ekvivalentu opticky aktivního nebo racemického efedrinu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU852050A HU197733B (en) | 1985-05-29 | 1985-05-29 | Process for producing ephedrin-salts of 7-oxo-prosta-cyclin derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS261894B2 true CS261894B2 (en) | 1989-02-10 |
Family
ID=10957509
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS863877A CS261894B2 (en) | 1985-05-29 | 1986-05-27 | Method of 7-oxo-prostacycline's analogues salts production |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4735965A (cs) |
| EP (1) | EP0205969B1 (cs) |
| JP (1) | JPS61277650A (cs) |
| KR (1) | KR860009031A (cs) |
| CN (1) | CN1010587B (cs) |
| AT (1) | ATE71093T1 (cs) |
| AU (1) | AU588761B2 (cs) |
| CS (1) | CS261894B2 (cs) |
| DD (1) | DD244977A5 (cs) |
| DE (1) | DE3683192D1 (cs) |
| DK (1) | DK249686A (cs) |
| ES (1) | ES8706624A1 (cs) |
| FI (1) | FI82690C (cs) |
| GR (1) | GR861390B (cs) |
| HU (1) | HU197733B (cs) |
| IL (1) | IL78849A (cs) |
| NO (1) | NO171677C (cs) |
| NZ (1) | NZ216339A (cs) |
| PL (1) | PL148718B1 (cs) |
| PT (1) | PT82657B (cs) |
| SU (2) | SU1454250A3 (cs) |
| YU (1) | YU46169B (cs) |
| ZA (1) | ZA863801B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8729153D0 (en) * | 1987-12-14 | 1988-01-27 | Efamol Ltd | Fatty acid compositions |
| HU227157B1 (en) * | 2001-07-30 | 2010-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Production of beraprost ester by selective oxidation |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU502731B2 (en) * | 1975-09-17 | 1979-08-09 | The Upjohn Company | Prostaglandin analogues |
| IT1088036B (it) * | 1977-11-25 | 1985-06-04 | Erba Carlo Spa | 15-epi-prostaciclina e prostaciclina analoghi |
| US4258199A (en) * | 1978-03-13 | 1981-03-24 | Research Corporation | Method for preparing cyclic ethers and thioethers including oxygen isomers and sulfur analogs of prostacyclin |
| HU182012B (en) * | 1979-11-12 | 1983-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 6-substituted-7-oxo-pgi down 1 derivatives |
| US4330553A (en) * | 1979-11-12 | 1982-05-18 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. | 7-Oxo-PGI2 -derivatives and process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same |
| DE3035454A1 (de) * | 1980-09-18 | 1982-04-22 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | 7-oxoprostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| HU191264B (en) * | 1984-01-13 | 1987-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for production of derivatives of 7-oxo-prostacyclin with selective biological effect |
-
1985
- 1985-05-29 HU HU852050A patent/HU197733B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-05-20 IL IL78849A patent/IL78849A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-05-21 ZA ZA863801A patent/ZA863801B/xx unknown
- 1986-05-22 FI FI862159A patent/FI82690C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-05-27 CS CS863877A patent/CS261894B2/cs unknown
- 1986-05-28 AT AT86107223T patent/ATE71093T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-28 JP JP61121394A patent/JPS61277650A/ja active Pending
- 1986-05-28 NZ NZ216339A patent/NZ216339A/xx unknown
- 1986-05-28 NO NO862112A patent/NO171677C/no unknown
- 1986-05-28 GR GR861390A patent/GR861390B/el unknown
- 1986-05-28 EP EP19860107223 patent/EP0205969B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-28 DE DE8686107223T patent/DE3683192D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-28 PL PL1986259759A patent/PL148718B1/pl unknown
- 1986-05-28 YU YU90986A patent/YU46169B/sh unknown
- 1986-05-28 PT PT82657A patent/PT82657B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-05-28 DD DD86290679A patent/DD244977A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-28 AU AU58001/86A patent/AU588761B2/en not_active Ceased
- 1986-05-28 DK DK249686A patent/DK249686A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-05-28 US US06/868,772 patent/US4735965A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-29 SU SU864027565A patent/SU1454250A3/ru active
- 1986-05-29 ES ES555454A patent/ES8706624A1/es not_active Expired
- 1986-05-29 KR KR1019860004241A patent/KR860009031A/ko not_active Abandoned
- 1986-05-29 CN CN86103741A patent/CN1010587B/zh not_active Expired
- 1986-09-18 SU SU864028148A patent/SU1447823A1/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2919030B2 (ja) | キノン誘導体 | |
| JP3499905B2 (ja) | グアニジンアルキル−１，１−ビスホスホン酸誘導体、その製法およびその使用 | |
| EP0080934B1 (fr) | Acides (oxo-4-4H-(1)-benzopyran-8-yl) alcanoiques, sels et dérivés, préparation et médicaments les contenant | |
| US4966915A (en) | L-dopa derivatives or their acid addition salts, process for producing same and their use | |
| BG63940B1 (bg) | Бифенилсулфонамидни инхибитори на металопротеиназата на матрикса | |
| SU805948A3 (ru) | Способ получени -аминофосфонистыхКиСлОТ | |
| EP0202157B1 (fr) | Amino-2 thiazoles N-substitués, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| JP6660889B2 (ja) | ホルミルペプチド受容体調節物質としてのイミダゾール誘導体 | |
| FI92189B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisen difenyylimetaanijohdannaisen valmistamiseksi | |
| US6080876A (en) | Process for making phenyl heterocycles useful as COX-2 inhibitors | |
| EP1256341A1 (en) | Cancer remedy comprising anthranilic acid derivative as active ingredient | |
| EP0151072B1 (fr) | Dérivés de l'acide méthylènediphosphonique, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques antirhumatismales les contenant | |
| EP0109866B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la sulfonylurée, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| FR2521992A1 (fr) | Nouveaux composes de pyridine utiles comme medicaments | |
| CS261894B2 (en) | Method of 7-oxo-prostacycline's analogues salts production | |
| FR2634766A1 (fr) | Acides (rs)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofurannyl)-acetiques, et acides 2-(2,3-dihydro-5-acyloxy-4,6,7-trimethylbenzofurannyl)-acetiques et leurs esters, utiles comme medicaments mucoregulateurs et anti-ischemiques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US5344834A (en) | Functionalized vinyl azoles and methods of use | |
| PL184060B1 (pl) | Podstawione związki fenylowe do zastosowania jako środki antagonistyczne endoteliny | |
| FR2460934A1 (fr) | Derives d'isoquinoleine contenant du soufre, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0718307A2 (fr) | Dérivés de 1-oxo-2-(phénylsulfonyl-amino)pentylpipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| BE890948A (fr) | Derives de l'acide anthranilique | |
| JPH04283576A (ja) | エステル阻害剤 | |
| CZ109593A3 (en) | Substituted derivatives of (benzothiazolyl- and quinoxalyl-methoxy) phenylacetic acid | |
| US4588713A (en) | Selective biologically active 7-oxo-prostacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| KR800001636B1 (ko) | 티아졸리딘 화합물의 제조방법 |