FR2521992A1 - Nouveaux composes de pyridine utiles comme medicaments - Google Patents
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Abstract
NOUVEAUX COMPOSES DE PYRIRINE UTILES COMME MEDICAMENTS; ILS CONSISTENT EN LES COMPOSES REPRESENTES PAR LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE LES SYMBOLES SONT DEFINIS ET EN LES SELS ACCEPTABLES EN PHARMACIE CORRESPONDANTS; LES COMPOSES DE L'INVENTION SONT DE NOUVEAUX MEDICAMENTS UTILES NOTAMMENT POUR LA PREVENTION ET LE TRAITEMENT DE DIVERS TROUBLES PROVOQUES PAR LE THROMBOXANE A.
Description
La présente invention concerne de nouveaux
composés de pyridine utiles comme médicaments.
Plus particulièrement l'invention concerne de nouveaux composés de pyridine et leurs sels acceptables en pharmacie ayant une activité inhibitrice spéci- fique de la biosynthèse du thromboxane A 2 chez les mammifères, utiles pour la prévention et le traitement de divers troubles provoqués par le thromboxane A 2, par
exemple la thrombose, l'infarctus cardiaque, les compli-
cations vasculaires du diabète, l'asthme, etc. Depuis qu'on a signalé que l'imidazole a une activité inhi Utrice sur la thromboxane A 2-synthétase Croc Natl Acad Sci, U S A)74 1716 ( 1977) et
Prostaglandins, 13, 611 ( 1977)2, on a effectué des re-
cherches considérables pour mettre au point des inhibi-
teurs de la thromboxane A 2-synthétase et divers composés d'imidazole et de pyridine ont été décrits dans les références de l'art antérieur, par exemple les brevets japonais publiés non examinés No 54-112862, No 54112863, No 54-144369, No 54-163573, No 55-313, No 55-28927, No 55-85572, No 55-100368, No 55-47676, No 55-89266 et No 56-25162; et les brevets des Etats-Unis d'Amérique No 4 226 878, No 4 320 134, No 4 317 828 et No 4 271170 Cependant ces composés d'imidazole et de pyridine décrits dans les références de l'art antérieur ne sont généralement pas satisfaisants en ce qui concerne
leurs effets d'inhibiteurs de la thromboxane A 2-synthé-
tase, l'absorption par les voies digestives et la toxicité. A la suite d'études visant à mettre au
point des composés ayant une activité inhibitrice puis-
sante de la thromboxane A 2-synthétase tout en ayant une faible toxicité, la demanderesse a découvert que les nouveaux composés de pyridine représentés par la formule (I) et leurs sels acceptables en pharmacie, présentent une excellente activité pharmacologique et sont utiles
comme inhibiteurs de la thromboxane A 2-synthétase.
L'invention va maintenant être décrite
de façon détaillée.
Les composés de pyridine de l'invention sont représentés par la formule: R 2
R 1 X CH=CCOY (I)
dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de
soufre, R et R qui peuvent être semblabes ou diffé-
rents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle droit ou ramifié ayant 1 & 3 atomes de carbone, Y représente -OH, -OR 3 ou -NR 4 R 5 o R 3 représente un radical alkyle droit ou ramifié ayant I.A 4 atomes de carbone, R et R 5 qui peuvent être semblables ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle droit ou ramifié ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle ayant 3 & 6 atomes de carbone, et leurs sels acceptables en pharmacie. Parmi les composés de pyridine représentés par la formule (Il ci-dessus, une catégorie préférée de composés est constituée par ceux o X représente un atome d'oxygène pu un atome de soufre, R 1 et R 2 qui peuvent être semblables ou différents représentent chacun
un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et Y re-
présente -OH, -OR 3 ou -NR 4 R 5 o R 3 représente un radical méthyle ou un radical éthyle et R 4 et R 5 qui peuvent être semblables ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical cyclohexyle ou un radical
éthyle, et leurs sels acceptables en pharmacie.
Les composés de la présente invention ré-
pondant à la formule (I) que l'on préfère tout parti-
culièrement comprennent 1 ' acide méthyl-2 t(pyridyl-3 oxy)-4 phénylg-3 propénolque, l'acide Lpyridyl-3 oxy-4 phényl 7-3 propénolque, le méthyl-2 epyridyl-3 oxy)-4
phény Q-3 propénamide, le N-cyclohexyl méthyl-2 7 (pyri-
dyl-3 oxy)-4 phény 17-3 propénamide, l'acide méthyl-2 gpyridyl-4 thio)-4 phénylg-3 propénoique, le méthyl-2 Épyridyl-2 thio)-4 phény L 7-3 propénoate de méthyle et
similaires.
On peut préparer les composés de pyridine
de formule (I) selon les modes opératoires suivants.
On peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle Y représente OH et X, R 1 R 2 et R 3 sont comme définisci-dessus en soumettant le composé de benzaldéhyde de formule (II)
R 1 X CHO (I)
dans laquelle X et R sont comme définis ci-dessus, à la réaction de Perkin en utilisant un anhydride d'acide tel que l'anhydride acétique, l'anhydride propionique,
1 'anhydride butyrique, l'anhydride isobutyrique, 1 'anhy-
dride valérique et l'anhydride isovalérique, selon le mode opératoire indiqué dans Organic Reactions, 1, 210 ( 1942), etc, ou par hydrolyse du composé de formule (I) a 5 o Y représente -OR 3 et X, R 19 R 2 *et R 3 sont comme définis
ci-dessus, dans un solvant inerte tel que l'eau, un al-
cool tel que le méthano, l'éthanol, l'isopropanol et similaires, ou un de leurs mélanges, en présence d'un acide tel que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique et similaires ou d'une base telle que l'hydroxyde de
sodium, l'hydroxyde de potassium et similaires.
On peut effectuer la réaction de Perkin
2521992.
ci-dessus en utilisant une mole à un exc&s molaire
d'un anhydride d'acide par mole du composé de benzal-
déhyde (II) à une température de 140 à 190 C pendant
une période de 1 à 10 heures.
L'hydrolyse de l'ester (I: Y = -OR 3) en l'acide carboxylique correspondant (I: Y = -OH) peut être effectuée A une température de 70 à 1000 C Pendant
mune période de 1 & 10 heures.
On peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle Y représente OR 3 et X, R 1, R et R
sont comme définis ci-dessus, en soumettant le benzal-
déhyde de formule (II) à la réaction de Wittig ou A une réaction semblable à la réaction de Wittig comme indiqué
dans Organic Reactions, 14, 270 ( 1965) Plus particulière-
ment, on peut préparer les composés (I) ci-dessus par réaction du composé de benzaldéhyde de formule (II)
avec un ester représenté par la formule (III).
R 2
P=O 2 R 3 (III)
dans laquelle R 2 et R 3 sont comme défin:i ci-dessus, ou avec un anion obtenu à partir de l'ester représenté par la formule (IV) R 2
{ 3
(C 2 H 50) 2 PCHCO 2 R (IV)
dans laquelle R 2 et R 3 sont comme définis ci-dessus, dans un solvant organique inerte tel que l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne, le benzène et similaires L'anion obtenu A partir de l'ester (IV) ci-dessus a la formule suivante:
252 1 992
0 R 2 (C 2 H 50) 2 k-CCO 2 R 3 c 2 5 o 2 G) On peut effectuer la réaction entre le benzaldéhyde (II) et l'ester (III) ou un anion de l'ester (IV) en utilisant environ une mole à un excès molaire de l'ester (III) ou de l'anion de l'ester (IV) par mole du benzaldéhyde (II) à une température de O A 50 C
pendant une période de 1 à 5 heures.
Sinon, on peut préparer le composé de formule (I) o Y représente -OR 3 par estérification du composé carboxylé correspondant (Y = -OH) avec un alcool
ayant 1 A 4 atomes de carbone de formule R 30 H dans la-
quelle R 3 est comme défini ci-dessus, en présence d'un catalyseur acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, etc, selon une technique classique
d'estérification d'un acide carboxylique On peut générale-
ment effectuer l'estérification ci-dessus en utilisant un grand excès molaire de l'alcool (R 30 H) par mole du composé (I), A une température de 60 A 100 C pendant
une période de 0,5 A 3 heures.
On peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle Y représente NR 4 R 5 et X, R 1, R 2, R et R 5 sont comme définis ci-dessus, par réaction d'un chlorure d'acide représenté par la formule (V): R 2 R 1 CH=i COC 1 (V)
R 1 2
dans laquelle X, R et R sont comme définis ci-dessus, avec une amine représentée par la formule R 4 R 5 NH dans laquelle R 4 et R 5 sont comme définisci-dessus, en l'absence ou en présence d'un solvant organique inerte, tel que le benzène, l'éther éthylique, le chloroforme,
le dichlorométhane et similaires.
On peut effectuer la réaction entre le chlorure d'acide (V) et l'amine (R 4 R 5 NH) en utilisant environ 2 moles A un excès molaire de l'amine par mole du chlorure d'acide (V) a une température de -10 e C A 30 C pendant une période de 0,5 A 3 heures Dans cette réaction, on peut utiliser l'amine en un excès de façon qu'elle serve de composé réagissant et également
de solvant réactionnel.
Le chlorure d'acide de formule (V) utilisé dans la réaction ci-dessus peut être préparé par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle Y
représente -OH et X, R 1 et R sont comme définis ci-
dessus, avec un agent de chloration tel que le chlorure de thionyle, en l'absence ou en présence d'un solvant organique inerte tel que le benzène, le chloroforme et similaires Cette réaction de chloration peut être effectuée A une température de 30 à 800 C pendant une
période de 0,5 A 4 heures.
Les sels acceptables en pharmacie des composés de formule (I) comprennent les sels d'addition d'acides non toxiques et les sels métalliques du radical carboxy Des exemples préférés de sels sont les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, sels
de sodium, sels de potassium, sels de calcium, sels d'alu-
minium et similaires.
Les composés de benzaldéhyde de formule (II) ci-dessus utilisés comme matière de départ pour préparer les composés de formule (I), sont de nouveaux composés et on peut facilement les préparer par réaction d'un aldéhyde représenté par la formule (VI): z CHO (VI) dans laquelle Z représente un atome d'halogène, tel qu'un atome de chlore ou un atome de brome, avec un composé de pyridine représenté par la formule (VII):
R 1 O XH (VII)
dans laquelle X et R 1 sont comme définis ci-dessus, ou par réaction d'un aldéhyde représenté par la formule
(VIII):
HX CHO (VIII)
dans laquelle X est comme défini ci-dessus, avec un composé de pyridine représenté par la formule (IX): R 1 % z (IX) dans laquelle R 1 et Z sont comme définisci-dessus, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, l'hexaméthylphosphoramide et
similaires, en présence d'une base telle que le car-
bonate de potassium, le carbonate de sodium et simi-
laires. Les composés de l'invention répondant & la formule (I) et leus sels acceptables en pharmacie ainsi obtenus ont une activité inhibitrice puissante de la thomboxane A 2-synthétase Une méthode d'essai in vivo typique pour évaluer les composés qui peuvent être utiles comme agents antithrombotiques a été publiée dans la littérature et comprend la détermination de la prévention de la mort subite des lapins provoquée par l'acide arachidonique, comme indiqué par exemple dans Agents and Actions, 7, 481 ( 1977); Pharmacology, 1, 522 ( 1976); Science, 183, 1085 ( 1974), etc. Plus particulièrement, on administre de l'arachidonate de sodium par voie intraveineuse à des lapins & une dose d'environ 1,4 mg/kg pour provoquer une mort subite en quelques minutes par suite d'une agglutination plaquettaire et d'une embolie pulmonaire. Les composés de l'invention de formule (I) empochent fortement la mort subite des lapins provoquée par l'acide arachidonique et par conséquent sont très utiles comme agents pharmaceutiques pour la prévention et le traitement des troubles précédemment décrits qu'on
considère comme provoqués par le thromboxane A 2.
Les composés de l'invention peuvent être administrés à des mammifères, y compris l'homme, par
voie orale ou parentérale, par exemple par voie intra-
veineuse ou intrarectale, séparément ou en mélange avec des véhicules, excipients, liants, lubrifiants et similaires à usage pharmaceutique sous desformes d'administration telles que des comprimés, des granules, des poudres, des capsules, des préparations injectables et similaires Des exemples de véhicules, excipients,
liants, lubrifiants, etc appropriés pour préparer.
les formes d'administration ci-dessus comprennent l'ami-
don, la dextrine,le saccharose, le lactose, l'acide silicique, la carboxyméthylcellulose, la cellulose, la gélatine, la polyvinylpyrrolidone, la glycérine, la gélose, le carbonate de calcium, le bicarbonate de sodium, la paraffine, l'alcool cétylique, un ester d'acide stéarique, le kaolin, la bentonite, le talc, le stéarate de calcium, le stéarate de magnésium, le
polyéthylèneglycol, l'eau, l'éthanol, l'alcool iso-
propylique, le propylèneglycol et similaires.
La posologie des composés de formule (I)
et de leurs sels acceptables en pharmacie est générale-
ment dans la gamme d'environ 0,1 à 60 mg/kg de poids corporel par jour pour l'administration orale et de 0,01 A 0,4 mg/kg de poids corporel par jour pour l'administration intraveineuse, en une dose unique ou en doses multiples, mais la posologie peut bien ser être accrue ou réduite de façon appropriée selon la gravité des états à traiter, l'âge des patients et divers
autres facteurs.
L'invention est illustrée de façon plus détaillée par les exemples et exemples de référence
non limitatifs suivants.
EXEMPLE 1
On agite pendant 3 heures à une température de 150 à 155 "C, un mélange de 5 g de (méthyl-2 pyridyl-5 oxy)-4 benzaldéhyde, 5 g de propionate de sodium et 35 ml d'anhydride propionique puis on concentre sous pression réduite On ajoute de l'eau au mélange puis on chauffe pour cristalliser le produit On sépare les cristaux obtenus par filtration, on lave A l'eau et on recristallise dans un mélange d'acide acétique et d'eau pour obtenir 3,3 g (rendement 52 %) d'acide
méthyl-2 Lmethyl-2 pyridyl-5 oxy)-4 phény 17-3 propé-
notque sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 2112130 C Par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'alcool isopropylique, on obtient des prismes incoloresayant un point de fusion de 211-2140 C. RMN (CD 30 D)W: 2,13 ( 3 H, d, J=l O Hz), 2,81 ( 3 H, s) 7, 27 ( 2 H d type A 2 B 2, J= 8,5 Hz), 7,56 ( 2 H, d type A 2 B 2, J= 8,5 Hz), 7,70 ( 1 H, S large), 7,93 ( 1 H, d, J= 9,O Hz), 8,21 ( 1 H, dd, J= 9,0 et
2,3 Hz), 8,53 ( 1 l H, d, J= 2,3 Hz).
IR (K Ur) cm'1: 1689 (CO).
EXEMPLE 2
On agite pendant 5 heures A une température de 150 A 1550 C un mélange de 6 g de (pyridyl-2 thio)-4
benzaldéhyde, 6 g de pro pionate de sodium et 30 ml d'an-
hydride propionique puis on concentre sous pression
réduite On ajoute de l'eau au mélange puis on chauffe.
On laisse le mélange reposer pour précipiter des cristaux et on sépare les cristaux obtenus par filtration, on les lave A l'eau et on sèche pour obtenir l'acide méthyl-2 j(pyridyl-2 thio)-4 phényl/-3 propénolque On dissout le produit dans 30 ml de méthanol et on ajoute A la solution une petite quantité d'acide chlorhydrique dans le méthanol puis on porte A reflux pendant une heure On chasse le solvant par distillation et on recristallise les cristaux obtenus dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle pour obtenir 2,6 g (rendement 30 %) de chlorhydrate de méthyl-2 /(pyridyl-2 thio)-4 phénylj-3 propénoate lde méthyle sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 130-133 e C. RMN (CD OD) 6: 2,14 ( 3 H, d, J=l,l Hz), 3,83 ( 3 H, s), 7,37 8,00 ( 7 H, m), 8,33 (l H, td, J= 8,0 et
1,3 Hz), 8,70 ( 1 H, dd, J= 8,0 et 1,3 Hz).
EXEMPLE 3
On ajoute 3 gd'hydrure de sodium ( 50 %) A 50 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute goutte à goutte au mélange 10 g de phosphono-2 propionate de triéthyle On ajoute goutte A goutte au mélange une
solution de 7,0 g de (méthy 12 pyridyl-5 oxy)-4 benzal-
déhyde dans 20 ml de tétrahydrofuranne puis on agite pendant 3 heures On ajoute de l'éther éthylique et de l'eau au mélange réactionnel et on sépare la couche organique, on lave avec de l'eau et on extrait avec de l'acide chlorhydrique à 10 % On lave la couche aqueuse avec de l'éther éthylique, on alcalinise avec
du carbonate de sodium et on extrait par l'éther éthy-
lique On lave la couche éthérée avec de lbau et on sèche sur sulfate de magnésium On chasse le solvant par distillation et on purifie la substance huileuse obtenue par chromatographie sur gel de silice (on élue avec un mélange de dichloroéthane/hexane de 1/1 à 2/1 en volume) pour obtenir 6,0 g (rendement 61 %) d'éthyl-2 /(éthyl-2 pyridyl-5 oxy)-4 phényl J-3 propénoate d'éthyle sous forme d'une huile incolore ayant un
point d'ébullition de 170 OC/2,7 mbar (température du bain).
RIN (CDC 13)g: 1,33 ( 3 H, t, J= 7,O Hz), 2,11 ( 3 H, d, J=l,6 Hz), 2,55 ( 3 H, s), 4,28 ( 2 H, q, J= 7,O Hz), 6,84 7,58 ( 6 H, m), 7,65 ( 1 H, S large),
8,31 ( 1 H, de type d).
EXEMPLE 4
On agite pendant 5 heures A une température de 150 à 155 C un mélange de 5 g de chlorhydrate de (pyridyl-4 thio)-4 benzaldéhyde, 4 g de propionate de sodium et 50 ml d'anhydride propionique et on concentre sous pression réduite On ajoute de l'eau au mélange
que l'on chauffe ensuite pour précipiter des cristaux.
On sépare les cristaux obtenus par filtration, on lave & l'eau et on transforme en le chlorhydrate correspondant par traitement avec de l'acide chlorhydrique dans le méthanol On recristallise le chlorhydrate obtenu A partir d'un mélange de méthanol et d'éther éthylique pour obtenir 3,4 g (rendement 56 %) de chlorhydrate
de l'acide méthyl-2 llpyridyl-4 thio)-4 phény 17-3 pro-
pénolque sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 213218 e C. RMN (CD 30 D)S: 2,13 ( 3 H, d, J= 1 i 2 Hz), 7,47 7,87
( 6 H, m), 8,37 8,63 ( 2 H, m).
EXE>o PLE 5 On chauffe A une température de 135 à 14 00 C pendant 2 heures un mélange de 7 g de (pyridyl-3 oxy)-4
benzaldéhyde, 4 g de propionate de sodium et 8 ml d'anhy-
dride propionique Après avoir laissé le mélange re-
froidir, on alcalinise avec une solution aqueuse d'hydro-
xyde de sodium, on lave avec du dichlorométhane et on acidifie avec de l'acide acétique On sépare par filtration les cristaux précipités, on lave à l'eau et on recristallise dans le méthanol pour obtenir 5 g (rendement 56 %) d'acide méthyl-2 L<pyridyl-3 oxy)-4 phénylj-3 propénolque sous forme de prismes incolores
ayant un point de fusion de 191-194 C.
RMI (DNSO-d 6)6: 2,06 ( 3 H, S large), 7,15 ( 2 H, d type A 2 B 2 J= 9, Oiz), 7,40 7,75 ( 5 H, m), 8,26 8,60
( 2 H,m).
On prépare le chlorhydrate correspondant de la même façon que celle décrite dans l'exemple 4 et
on recristallise à partir d'un mélange d'alcool iso-
propylique et de méthanol On obtient des aiguilles incolores ayant un point de fusion de 198-2041 C.
EXEMPLE 6
On ajoute goutte à goutte 5 g de chlorure
de thionyle A un mélange de 6 g d'acide méthyl-2 i(pyri-
dyl-3 oxy)-4 phény O-3 propéno Ique, 80 ml de pyridine et 50 ml de chloroforme en refroidissant par la glace en agitant puis on agite pendant une heure pour obtenir une solution de chlorure de méthyl-2 /7 pyridyl-3 oxy)-4 phény Q-3 propénoyle On ajoute 8 g de cyclohexylamine à la solution et on agite le m 6 lange pendant une heure puis on le verse dans de l'eau On alcalinise le mélange
avec du carbonate de sodium, on sépare la couche orga-
nique par filtration, on lave A l'eau et on sèche sur
sulfate de magnésium On chasse le solvant par distil-
lation et on purifie la substance huileuse obtenue par chromatographie sur gel de silice (on élue avec un mélange de chloroforme et dtéther éthylique 1/2 en volume) On transforme les cristaux obtenus en le chlorhydrate de la même façon que celle décrite dans l'exemple 4 et on recristallise à partir d'un mélange d'éthanol et d'éther éthylique pour obtenir 7,5 g (rendement 51 %) de chlorhydrate de N-cyclohexyméthyl-2 ú(pyridyl-3 oxy)-4 phény:L-3 propénamide ayant un point
de fuaion de 162-166 C.
RMN (CD O D)é: 0,90 2,23 ( 13 H, m, 2,06 ( 3 H, d J = 1,4 Hz)), 3,43 4,03 (i H, m), 7,17 ( 1 H, a large), 7,26 ( 2 H type d A 2 B 2, J= 8,8 Hz),
7,53 ( 2 H type d A 2 B 2, J= 8,8 Hz), 7,87-
8,23 ( 2 H, m), 8,48 8,83 ( 2 H, m).
Selon les modes opératoires décrits dans les exemples 1 à 6 on prépare également les composés suivants
(exemples 7 à 10).
EXEMPLE 7
Méthyl-2 Z(pyridyl-3 oxy)-4 phényl-3 pro-
pénoate dtéthyle Huile incolore Point d'ébullition
173 e C/1,7-4,Ombar.
RMN (CDC 13): 1,36 ( 3 H, t, J= 7,O Hz), 2,10 ( 3 H, d J=l,5 Hz), 4,27 ( 2 H, q, J= 7,0 Hz), 7,06 ( 2 H d type A 2 82,
J = 8,5 Hz), 7,26 7,80 ( 5 H, m), 8, 32 8,50 ( 2 H,m).
EXEMPLE 8
Chlorhydrate du méthyl-2 (pyridyl-3 oxy)-4 phény 1/-3 propénamide Recristallisé à partir d'un mélange de méthanol et d'éther éthylique Aiguilles incolores Point de fusion 184 1890 C. RMN (CD 3 OD): 2,12 ( 3 H, d, J=l,5 Hz), 7,33 ( 2 H, d type A 2 B 2, J= 8,5 Hz), 7,40 ( 1 H, S large), 7,60 ( 2 H, d type A 2 B 2, J= 8,5 Hz), 7,97 8,44 ( 2 H, m),
8,57 8,85 ( 2 H, m).
EXEMPLE 9
Acide /(pyridyl-3 oxy)-4 phényt-3 propé-
no Ique Recristallisé à partir d'un mélange de chloro-
forme et d'alcool isopropylique Aiguilles incolores.
Point de fusion 205-2080 C. RMN (DMSO-d 6)6: 6,53 ( 1 H, d, J= 5 l,O Hz), 7,13 ( 2 H, d type A 2 B 2, J= 8,5 Hz), 7,35 7,80 ( 3 H, m), 7,59 ( 2 H, d type A 2 B 2, J= 8,5 Hz), 8,30
8,65 ( 2 H, m).
On recristallise le chlorhydrate corres-
pondant à partir d'un mélange d'éthanol et d'éther
éthylique Prismes incolores Point de fusion 157-161 C.
EXEMPLE 10
N,N-diéthyl méthyl-2 7 pyridyl-3 oxy)-4 phényl 3 propénamide Huile incolore Point
d'ébullition 210-211 C/2,7 mbar (température du bain).
RMN (CDC 13)g: 1,24 ( 6 H, t, J= 7,0 Hz), 2,14 ( 3 H, d, J=l,S Hz), 3,47 (AH, q, J= 7,0 Hz), 6,52 ( 1 H de types large), 7,05 ( 2 H, d type A 2 B 2, J= 9,O Hz),
7,23 7,55 ( 4 H, m) 8,30 8,55 ( 2 H, m).
EXEMPLE DE REFERENCE 1
On chauffe a reflux pendant 6 heures en agitant un mélange de 25 g de méthyl-2 pyridinol-5, 32 g de chloro-4 benzaldéhyde, 75 g de carbonate de potassium et 200 ml de diméthylformamide Après refroidissement, on filtre le mélange et on concentre le filtrat On dissout la substance huileuse obtenue dans de l'éther éthylique et on lave la solution successivement avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et de l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium On chasse ensuite le solvant par distillation et on dissout la
substance huileuse obtenue dans l'alcool isopropylique.
On ajoute de l'acide chlorhydrique concentré A la solution, on filtre le chlorhydrate obtenu et on le recristallise dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle pour obtenir des aiguilles incolores On ajoute les cristaux à une solution aqueuse de carbonate
de sodium et on extrait le mélange par le dichloro-
méthane On lave la couche organique avec de l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium On chasse le solvant par distillation pour obtenir une substance huileuse qui cristallise par repos On recristallise les cristaux dans l'hexane pour obtenir 17 g(rendement %) de (méthyl-2 pyridyl-5 oxy)-4 benzald 4 hyde sous forme de prismes incolores ayant un point de fusion de 45-46 *C et un point d'ébullition de 133 C/2,7 mbar
(température du bain).
RMN (CDC 13): 2,55 ( 3 H, s), 6,93 7,50 ( 4 H, m, 7,07 ( 2 H, d type A 2 B 2, J= 8,9 Hz)), 7,83 ( 2 H, d, J= 8,9 Hz), 8,33 ( 1 H, m), 9,91
( 1 H,s).
EXEMPLE DE REFERENCE 2
On chauffe à une température de 1400 C pendant 4 heures un mélange de 18, 4 g de pyridinethiol-2, 23,2 g de chloro-4 benzaldéhyde, 40 g de carbonate de potassium et 100 ml d'hexaméthylphosphoramide Après refroidissement, on filtre le mélange et on concentre le filtrat On dissout la substance huileuse obtenue
dans l'éther éthylique et on lave la solution successive-
ment avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et de l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium On chasse le solvant par distillation et on distille la substance huileuse obtenue sous pression réduite pour obtenir 15 g(rendement 42 %) de (pyridyl-2 thio)-4 benzaldéhyde sous forme d'une huile incolore ayant
un point d'ébullition de 136 C/2,7 mbar.
RMN (CDC 13): 6,93 8,03 ( 7 H, m, 7,64 ( 2 H, d type A 2 B 2, J= 9,7 Hz), 7,82 ( 2 Hd type A 2 B 2, J= 9,7 Hz),
8,37 8,63 ( 1 H, m), 9,99 ( 1 H, s).
2521992 '
EXEMPLE DE REFERENCE 3
On chauffe A une température de 130 A 135 C pendant 11 heures un mélange de 25 g de bromo-3 pyridine, g d'hydroxy-4 benzaldéhyde, 60 g de carbonate de potassium et 150 ml d'hexaméthylphosphoramide Après refroidissement, on verse le mélange dans de l'eau et on extrait par léther éthylique On lave l'extrait éthéré avec de l'eau et on extrait avec de l'acide chlorhydrique & 10 % On lave la couche aqueuse avec de l'éther éthylique, on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium et on extrait par l'éther éthylique On lave l'extrait éthéré avec de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium On chasse le solvant par distillation et on purifie la substance huileuse obtenue par chromatographie sur gel de silice (on élue avec de l'éther éthylique) pour obtenir 13,9 g (rendement 45 %) de (pyridyl-3 oxy)-4 benzaldéhyde sous forme d'une huile incolore ayant un
point d'ébullition de 135-140 C/2,7-4,0 mbar.
RMN (CDC,13): 7,14 ( 2 H, d type A 2 B 2 " J= 8,5 Hz), 7,35 7,55 ( 2 H, m) , 7,90 ( 2 H,d type A 2 B 2,
J= 8,5 Hz), 8,35 8,65 ( 2 H, m), 9,95 ( 1 H, s).
IR (pur) cm-1: 1685 (co).
EXEMPLE DE REFERENCE 4
De la mÈme façon que celle décrite dans les exemples de référence 1 à 3, on prépare le chlorhydrate du (pyridyl-4 thio)-4 benzaldéhyde On recristallise dans un mélange de méthanol et d'éther éthylique Aiguilles
incolores Point de fusion: 216-222 C.
RUN (CD OD): 7,47 7,83 ( 6 H, m, 7,69 ( 4 H, 8)),
8,40 8,67 ( 2 H, m).
Les activités pharmacologiques et la toxi-
cité aigul d'exemples typiques de composés ( 1) de l'in-
vention sont décrites ci-après de façon détaillée par
comparaison avec certains composés de l'art antérieur.
Les composés utilisés dans les expérimentations sont les suivants: Composé A Composé B Composé C Composé D Composé E Composé F Composé G Effet sur : nonylimidazole (Biochem Biophys Res. Commun, 80, 236 ( 1978 Jy : chlorhydrate de l'acide (imidazolyl-1)-2 éthoxy/-4 benzoïque (brevet japonais publié non examiné No 55-85572) : chlorhydrate de l'acide méthyl2 /(pyridyl-3 méthyl)-4 phényel-3 propénolque (brevet japonais publié non examiné No 55-89266) chlorhydrate de l'acide méthyl-2 L Tpyridy 1-3 oxy)4 phénylj-3 propénoique (exemple 5 de l'invention) N-cyclohexyl méthyl-2 Lipyridyl-3 oxy)-4
phény 7-3 propénamide (exemple 6 de l'inven-
tion) : chlorhydrate de l'acide méthyl-2 /(pyridyl-4 thio)-4 phény 17-3 propénoique (exemple 4 de l'invention) chlorhydrate du méthyl-2 ú(pyridyl3 oxy)-4
phényl/-3 propénamide (exemple 8 de l'inven-
tion) la mort subite du lapin provoquée par l'acide arachidonique. Selon la méthode de Silver et coll 5 cience 183, 1085 ( 1974)2, on administre par voie intrapéritonéale mg/kg du composé étudié à des lapins mâles ( 8 ou 10 lapins par groupe) pesant chacun 2,2 a 2,8 kg et, deux heures après l'administration, on administre aux lapins par une veine de l'oreille 1,4 mg/kg d'arachidonate de sodium On calcule ensuite la mortalité des lapins minutes après l'administration de l'arachidonate de sodium Les résultats obtenus figurent dans le tableau 1 ci-dessous. Composé étudié A D E
TABLEAU 1
Rapport mortalité/ nombre total /10 0/10 2/8 % de protection 11 ressortdes résultats qui figurent dans le tableau 1 que les composés (I) de l'invention (composés D et E) exercent une protection puissante contre la mort subite provoquée
par l'acide arachidonique chez les lapins.
Inhibition de la synthèse du thromboxane A 2 On préincube à 37 C pendant 5 minutes du plasma de lapin riche en plaquettes ( 6 x 108 plaquettes/ml) et le composé étudié et, après addition de collagène au mélange à la concentration de 13 pg/ml, on incube le mélange obtenu à 37 C pendant 5 minutes On arrête ensuite la réaction par neutralisation du mélange avec de l'acide chlorhydrique et on détermine quantitativement la quantité de
thromboxane A 2 produite par dosage radio-Immnunologique La concentra-
tion inhibitrice à 50 % (CI 50) figure dans le tableau 2 ci-dessous.
Inhibition de l'agglutination des plaquettes On préincube du plasma de lapin riche en plaquettes à 37 C pendant 1 minute et, après addition du composé étudié, on ajoute
de l'acide arachidonique ou du collagène respectivement à une concen-
tration de O 10 Pg/ml ou de 10 g/ml On enregistre l'agglutination des plaquettes en utilisant un agrégonmtre et elle est exprimée dans le
tableau 2 par la CI 50.
TABLEAU 2
Composé CI 50 pour la synthèse du étudié O i 1 romuoz _ B C D E
F
G tableau 2 que les Inhibition de l'agglutination plaquettaire ane a 2 Acide arachido Collagène _ _ _ __M) _ _ _nisue
,7 > 1000 400
0,22 > 1000 420
1,0 36
,9 31 47
0,31 22
0,56 335 56
Il ressort des résultats qui figurent dans le composés (I) de l'invention présentent une forte
activité d'inhibition de la synthèse du thromboxane A 2 Egale-
ment; les composés (I) de l'invention ont une forte activité d'inhibition de l'agglutination des plaquettes provoquée par
l'acide arachidonique et le collagène.
D'autre part les composés comparatifs B et C n'ont qu'une très faible activité d'inhibition
de l'agglutination des plaquettes.
* Toxicité aiguë On administre le compos 6 A étudier par voie intrapéritonéale à des souris màles dd Y pesant 22 à 2 g et on détermine la DL 50 selon la méthode de Behrens-Kàrber L Arch exp Path Pharmak, 177, 379 ( 1935)7 à partir de la mortalité une semaine après l'administration Les résultats obtenus figurent dans
le tableau 3 ci-dessous.
TABLEAU 3
Composé étudié DL 50 (souris; i p) mg/i A C D E G g Exemples de préparation On prépare de façon classique
contenant chacune la composition suivante.
Composé C Carboxyméthylcellulose calcique Stéarate de calcium Cellulose cristalline Talc des capsules mg mg mg mg mg Total 185 mg Comprimés On prépare de façon classique des comprimés contenant chacun la composition suivante Composé A Lactose Amidon Cellulose cristalline Stéarate de magnésium mg mg mg mg l 1 mg Total: 271 mg Granules On prépare de façon classique des ayant la composition suivante et on en remplit habituelle des capsulesen deux parties granules de façon Composé D 100 mg Lactose 400 mg Amidon 50 mg Cellulose cristalline 14 mg Talc 5 mg Total: 569 mg/capsule Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention.
Claims (1)
1 à 8 ou de leurs sels acceptables en pharmacie.
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