NL8300638A - Pyridine-derivaten en preparaten die ze bevatten. - Google Patents
Pyridine-derivaten en preparaten die ze bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8300638A NL8300638A NL8300638A NL8300638A NL8300638A NL 8300638 A NL8300638 A NL 8300638A NL 8300638 A NL8300638 A NL 8300638A NL 8300638 A NL8300638 A NL 8300638A NL 8300638 A NL8300638 A NL 8300638A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- methyl
- pyridyl
- phenyl
- oxy
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
• 1 < . % t
Pyridine-derivaten en preparaten die ze bevatten.
Deze uitvinding betreft nieuwe van pyridine afgeleide verbindingen, de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, en de preparaten die ze bevatten, welke een specifieke remmende werking hebben op de biosynthese van 5 thromboxaan A2 in zoogdieren en daardoor nuttig zijn voor het behandelen en voorkomen van diverse door thromboxaan veroorzaakte storingen, bijvoorbeeld thrombose, hartinfarct, de vaat-complicaties bij diabetes, asthma, enz.
Sinds Vein imidazool gezegd werd dat het 10 remmende werking heeft op de synthese van thromboxaan A^ en van prostaglandienen (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. _14_ (1977) 1716 en 13 (1977) 611) is er uitgebreid gezocht naar remmers van het thromboxaan A2-synthetase, en diverse van imidazool en pyridine afgeleide verbindingen zijn in de literatuur genoemd, met name 15 in de (niet onderzochte) Japanse octrooipublikaties 54- 112862, 54-112863, 54-144369, 54-163573, 55-313, 55-28927, 55- 85572, 55-100368, 55-47676, 55-89266 en 56-25162 en de Amerikaanse octrooischriften 4.226.878, 4.320.134, 4.317.828 en 4.271.170.
20 Maar deze van imidazool en pyridine afgeleide verbindingen voldoen niet als remmers van thromboxaan A2~synthetase, hetzij door te weinig effect, hetzij door onvoldoende resorptie uit het maagdarmkanaal, hetzij door een te hoge toxiciteit.
25 Bij het zoeken naar verbindingen met een sterke remmende werking op het thromboxaan A^-synthetase en toch met een lage toxiciteit werd nu gevonden dat de nieuwe van pyridine afgeleide verbindingen volgens formule 1 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan een uitstekende farmacolo-30 gische werking vertonen waardoor ze geschikt zijn als remmers van de synthese van thromboxaan A^.
____ M
8300638 * <*
X
« — 2 —
De van pyridine afgeleide verbindingen volgens de uitvinding worden voorgesteld door de algemene formule 1, waarin X een zuurstof- of zwavelatoom voorstelt, R^ en onafhankelijk van elkaar waterstof en vertakte of onvertakte 5 alkyl-groepen met 1 tot 3 koolstofatomen kunnen zijn en Y een groep -OH, -OR^ of -NR^R^ voorstelt, waarbij R^ een vertakte of onvertakte alkyl-groep met 1 tot 4 koolstofatomen is en R^ en R_ onafhankelijk van elkaar 'waterstof, vertakte of onvertakte O · alkyl-groepen met 1 tot 4 koolstofatomen en/of cycloalkyl-10' groepen met 3 tot 6 koolstofatomen zijn, en de zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare zuren.
Onder de genoemde verbindingen volgens formule. 1 gaat de voorkeur uit naar die waarin R^ en R^ waterstof en/of methyl voorstellen en Y een hydroxy-, methoxy- of 15 alkoxy-groep of een groep volgens de formule -NR^R,- is waarin R4 en R^ onafhankelijk van elkaar waterstof, ethyl en/of cyclo-hexyl. zijn.
De meeste bevoorkeurde verbindingen volgens de uitvinding zijn a-methyl-f3-/ p-(pyridyl-3-oxy)-20 fenyl /acrylzuur, 0-/ p-(pyridyl-3-oxy)fenyl_/acrylzuur, a-methyl-0-/ p-(pyridyl-3-oxy)feny1_7acrylamide, N-cyclohexyl-α-methy1-0-/ p-(pyridyl-3-oxy)fenyl_/acrylamide, a-methyl-0-/ p-(pyridyl-4-thio)fenyl /acrylzuur, methyl-a-methyl-0-/ 4-(pyri-dyl-2-thio)fenyl /acrylaat.
25 De bedoelde verbindingen kunnen op voor analoge verbindingen op zichzelf bekende wijze bereid worden, en met name als volgt:
Verbindingen volgens formule 1 waarin Y een hydroxy-groep is (de zuren dus) kunnen bereid worden door 30 een gesubstitueerd benzaldehyd volgens formule 2, waarin X en R^ de eerder gegeven betekenissen hebben, te onderwerpen aan een Perkin-condensatie met een zuur anhydride, zoals beschreven in Organic Reactions _i (1942) 210 e.v., of door hydrolyse van een verbinding volgens formule 1 waarin Y een alkoxy-groep is 35 (een ester dus) onder invloed van een zuur zoals H2S04 of HCl of met een base zoals NaöH, KOH, e.d.
8300638 λ ft — 3 __ t
Deze Perkin-condensatie kan gebeuren met 1 mol of iets meer aan zuur anhydride per nol benzaldehyd en bij een temperatuur tussen 140° en 190°C, waarvoor 1 tot 10 uur nodig is. De hydrolyse van de ester tot het zuur kan in 5 1 tot 10 uur bij een temperatuur tussen 70° en 100°C gebeuren.
Verbindingen volgens formule 1 waarin Y een alkoxy-groep is kunnen bereid worden door met het benzaldehyd volgens formule 2 een Wittig-reactie of aanverwante reactie uit te voeren/ zoals beschreven in Organic Reactions 10 _14 (1965) 270 e.v. Men laat het benzaldehyd volgens formule 2 dan in een inert organisch oplosmiddel zoals diethylather, tetra-hydrofuran, benzeen e.d. reageren met een ester volgens formule 3 of een anion afgeleid van een ester volgens formule 4, waarin R^ en R3 de eerder gegeven betekenissen hebben.
15 Bij deze Wittig-reactie gebruikt men per mol benzaldehyd volgens formule 2 1 mol of iets meer aan ester volgens formule 3 of aan anion van ester volgens formule 4; de reactie gebeurt in 1 tot 5 uur bij een temperatuur tussen 0 en 50°C.
20 Anderszins kan een verbinding volgens formule 1 waarin Y een alkoxygroep is ook bereid worden door het overeenkomstige carbonzuur te veresteren met een alkohol die 1 tot 4 koolstof-atomen heeft, onder invloed van een zuur zoals HCl of H^SO^. Bij deze gewone verestering gebruikt men 25 als regel een grote overmaat alkohol; hij duurt een h uur tot 3 uur bij 60 tot 100°C.
De synthese van de zuuramiden (Y = -NR.R_) kan gebeuren door reactie van het overeenkomstige zuur-chloride (verbinding volgens formule 1 waarin Y chloor is) met 30 een amine volgens formule HNR^R^ waarin R^ en R^ de eerder gegeven betekenissen hebben, al dan niet in aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel zoals benzeen, diethylether, chloroform, dichloormethaan e.d. Bij deze reactie gebruikt men per mol zuurchloride 2 mol of meer aan amine en de reactie duurt 35 0,5 tot 3 uur bij -10° tot +30ÖC. Bij deze reactie kan ook een grote overmaat amine als oplosmiddel dienen. Het benodigde zuur- 8300638 i % t i — 4 - chloride kan men verkrijgen door het overeenkomstige zuur met een verbinding als thionylchloride te laten reageren, eventueel in aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel zoals benzeen, chloroform e.d. Hiervoor heeft men een h uur tot 4 uur bij 5 30° tot 80°C nodig.
Onder de farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen volgens formule 1 vallen zowel de zouten met farmaceutisch aanvaardbare zuren zoals het chloride, bromide, sulfaat en fosfaat als de zouten van de carbonzuren 10 zoals het natrium-, kalium-, calcium- of aluminium-zout.
De als uitgangsstoffen benodigde benz-aldehyden. volgens formule 2 zijn opzich nieuwe verbindingen en kunnen gemakkelijk bereid worden door reactie van een aldehyd volgens formule 5 met een pyridine volgens formule 6 of van een 15 aldehyd volgens formule 7 met een pyridine volgens formule 8, waarin en X. de eerder gegeven betekenissen hebben en Z een halogeenatoom voorstelt; dit kan gebeuren in een inert oplosmiddel zoals dimethylformamide, dimethylsulfoxyde, hexamethyl-fosforamide e.d. en in aanwezigheid van een zuurwegvanger zoals 20 K2C03' Na2C03' e,d*
De verbindingen volgens formule 1 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan vertonen een sterke remming van het thromboxaan A2~synthetase. Een goede methode voor het in vivo beproeven van dergelijke verbindingen,die dus tegen 25 . thrombose zouden kunnen werken, bestaat uit een nagaan of ze bij konijnen de plotselinge dood door arachidonzuur voorkomen, zoals beschreven in Agents and Actions Ί_ (1977) 481, in Pharmacology 1£ (1976) 522 en in Science 183 (1974) 1085.
Meer in het bijzonder krijgen konijnen 30 intraveneus ongeveer 1,4 mg/kg natriumarachidonaat wat binnen enkele minuten tot een plotselinge dood leidt door aggregatie van de bloedplaatjes en longembolie. De verbindingen volgens de uitvinding (volgens formule 1) voorkomen deze plotselinge dood in sterke mate en zijn dus nuttig als geneesmiddelen voor het 35 voorkomen en behandelen van de bovengenoemde storingen die geacht worden door thromboxaan A^ veroorzaakt te worden.
8300638 — 5 · # % ) t
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen oraal, parenteraal of rectaal aan dieren (waaronder de mens) toegediend worden, alleen of in combinatie met farmaceutische dragers en andere hulpstoffen, zoals bindmiddelen, 5 smeermiddelen e.d., in toedieningsvormen zoals tabletten, korrels, poeders, capsules, injectiepreparaten en dergelijke. Voorbeelden van geschikte dragers en andere hulpstoffen zijn zetmeel, dextrine, saccharose, lactose, kiezelzuur, cellulose en carboxymethylcellulose, gelatine, polyvinylpyrrolidon, 10 glycerol, agar, oalciumcarbonaat, natriumbicarbonaat, paraffine, cetylalkohol, stearinezuur en esters, kaolien, bentoniet, talk, calciumstearaat, magnesiumstearaat, polyethyleenglycol, water, ethanol, isopropanol, propyleenglycol en dergelijke.
De dagelijkse dosering van de ver- 15 bindingen volgens formule 1 Of hun zouten ligt in het algemeen tussen 0,1 en 60 mg/kg lichaamsgewicht bij orale toediening en tussen 0,01 en 0,4 mg/kg bij intraveneuze toediening, hetzij in één enkele dosis hetzij over meerdere porties, maar natuurlijk kan de dosering hoger of lager ingesteld worden, afharike-20 lijk van de ernst van de te behandelen aandoening, de leeftijd van de patiënt en andere factoren.
De uitvinding wordt nu nader toegelicht door de volgende, niet beperkende voorbeelden.
Voorbeeld I
25 Een mengsel van 5 g 4-(2-methyl- pyridyl-5-oxy)benzaldehyd, 5 g natriumpropionaat en 35 ml propionzuuranhydride werd 3 uur geroerd op een temperatuur van 150° tot 155°C, waarna het onder verlaagde druk geconcentreerd werd. Aan het residu werd water toegevoegd, waardoor het pro-30 dukt kristalliseerde. De kristallen werden afgefiltreerd, met water uitgewassen en uit een mengsel van azijnzuur en water herkristalliseerd wat 3,3 g (opbrengst 52 %) a-methyl-3-/p- (2-methylpyridyl-5-oxy)fenyl_7acrylzuur gaf als kleurloze naalden met smp. 211-213°C. Nogeens herkristalliseren uit een 35 mengsel van methanol en isopropanol gaf kleurloze prisma's met smp. 211-214°C.
8300638 « w t * — 6 ...
NMR-spectrum (in CD3OD) 5: 2,13 (3H, d, J=1,0 Hz), 2,81 (3H, s) , 7,27 (2H, A2B2 type d, J = 8,5 Hz.) , 7,56 (2H, A2B2 type d, J = 8,5 Hz), 7,70 (1H* br, s), 7,93 (1H, d, J = 5 .9,0 Hz), 8,21 (1H, dd, J * 9,0 & 2,3 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2,3 Hz).
-1 IR-spectrum (in KBr) 1689 cm (CO).
Voorbeeld II
Een mengsel van 6 g p-(pyridyl-2-thio)-10 benzaldehyd, 6 g natriumpropionaat en 30 ml propionzuuranhydride werd 5 uur geroerd op een temperatuur van 150° tot 155°C, en daarna onder verlaagde druk geconcentreerd. Nu werd onder verwarming water toegevoegd. Men liet het mengsel staan waardoor kristallen neersloegen, én deze werden afgefiltreerd, met water 15 gewassen en gedroogd, wat a-methyl-3-/ p-(pyridyl-2-thio)fenyl_/-acrylzuur gaf.
Dit produkt werd opgenomeh in 50 ml methanol, een klein beetje methanolisch HCl werd toegevoegd en er werd 1 uur onder terugvlóeikoeling gekookt. Nu werd het oplos-20 middel afgedestilleerd en de ontstane kristallen werden uit een mengsel van methanol en ethylacetaat herkristalliseerd wat 2,6 .g (30 % opbrengst) methyl-a-methyl-3-/ p-(pyridyl-2-thio)fenyl_7-acrylaat.HCl gaf als kleurloze naalden met smp. 13Q-133°C. NMR-spectrum (in CD30D) S: 2,14 (3H, d, J = 1,1 Hz),. 3,83 (3H,s) , 25 7,37-8,00 (7H, m), 8,33 (1H, td, J = 8,0 & 1,3 Hz), 8,70 (1H, dd, J a 8,0 & 1,3 Hz).
Voorbeeld III
In een mengsel van 3 g 50 % natrium-30 hydride en 50 ml tetrahydrofuran werd 10 g triethyl-2-fosfono-propionaat gedruppeld, en daarna een oplossing van 7,0 g p-(2-methylpyridyl-5-oxy)benzaldehyd in 20 ml tetrahydrofuran, waarna nog 3 uur geroerd werd. Nu werden diethylether en water toegevoegd, en na omschudden en ontmengen werd de organische 35 laag afgescheiden, met water gewassen en met 10 % zoutzuur uitgetrokken. Dit extract werd met diethylether gewassen, met na- 8300638 ψ «· — 7 triumcarbonaat alkalisch gemaakt en. weer met diethylether uitgetrokken. Deze tweede ether-oplossing werd met water gewassen en op magnesiumsulfaat gedroogd en dan drooggedampt. Er bleef een olie achter die gezuiverd werd door chromatografie over silica-5 gel met dichloormethaan/hexaan 1:1 tot 2:1 als loopvloeistof; dit gaf 6,0 g (61 % opbrengst) ethyl-a-ethyl-3-/ p-(2-ethylpyri-dyl-5-oxy)fenyl /acrylaat als een kleurloze olie die bij een druk van 2 torr bij 170ÖC overdestilleerde.
NMR-spectrum (in CDCl^) δ: 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,11 (3H, d, 10 J = 1,6 Hz), 2,55 (3H, s), 4,28 (2H, q, J « 7,0 Hz), 6-84-7,58 (6H, m), 7,65 (1H, br, s), 8,31 (1H, type d).
Voorbeeld IV
Een mengsel van 5 g p-(pyridyl-4-thio)-15 benzaldehyd.HCl, 4 g natriumpropionaat en 50 ml propionzuur-anhydride werd 5 uur geroerd bij een temperatuur van 160° tot 155°C en dan onder verlaagde druk. geconcentreerd. Toen werd warm water toegevoegd waardoor kristallen neersloegen. Deze werden af gefiltreerd, met water gewassen en door behandeling met 20 methanolisch HCl in het hydrochloride omgezet. Dat hydrochloride werd uit een mengsel van methanol en diethylether herkristalli-seerd wat 3,4 g (56 % opbrengst) a-methyl-3-/ p-(pyridyl-4-thio)-fenyl 7acrylzuur.HCl als kleurloze naalden met smp. 213-218°C gaf.
25 . NMR-spectrum (in CD,0D) δ: 2,13 (3H, d, J - 1,2 Hz), 7,47-7,87 ά (6Ξ, m), 8,37-8,63 (2H, m).
Voorbeeld V
Een mengsel van 7 g p-(pyridyl-3-oxy)-benzaldehyd, 4 g natriumpropionaat en 8 ml propionzuuranhydride 30 werd 2 uur op een temperatuur van 135° tot 140°C verhit. Na afkoelen werd het mengsel met een waterige NaOH-oplossing alkalisch gemaakt, met dichloormethaan uitgewassen, en dan met azijnzuur weer aangezuurd, De neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd, met water uitgewassen en uit methanol herkristalli-35 seerd wat 5 g (56 % opbrengst) a-methyl-3-/ p-(pyridyl-3-oxy)- fenyl_7propionzuur als kleurloze prisma's met smp. 191-194°C gaf.
8300638
«· V
t — 8 — .NMR-spectrum (in DMSO-dg) δ: 2,06 (3H, br, s) , 7,15 (2H, A2B2 type d, J = 9,0 Hz), 7,40-7,75 (5H, m), 8,26-8,60 (2H, m).
Overeenkomstig voorbeeld IV werd het 5 hydrochloride hiervan bereid; dit werd uit een mengsel van ; isopropanol en methanol herkristalliseerd. Kleurloze naalden met smp. 198-204°C.
Voorbeeld VI
Aan een mengsel van 6 g a-methyl-3-10 / p-(pyridyl-3-oxy)fenyl /acrylzuur, 80 ml pyridine en 50 ml chloroform werd onder roeren en koeling met ijs druppelsgewijs 5 g thionylchloride toegevoegd, waarna nog een uur geroerd werd. Aan deze oplossing van a-methyl-3- (p- (pyridyl-3-oxy) fenyl) -acrylzuurchloride werd 8 g cvclohexylamine toegevoegd en na 15 nog een uur roeren werd het mengsel in water uitgeschonken. Nadat met Na^CO^ basisch gemaakt werd werd de organische laag afge-filtreerd, met water gewassen en op MgSO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd afgedestilleerd en de overgehouden olie gezuiverd door chromatografie over silicagel met chloroform/diethylether 20 1 i 2 als loopvloeistof. Overeenkomstig voorbeeld IV werd de ver kregen stof in het hydrochloride omgezet en dat werd uit een mengsel van ethanol en diethylether herkristalliseerd. Aldus verkreeg men 4,5 g (51 % opbrengst) a-methyl-3-/ p-(pyridyl-3-oxy)fenyl_7acrylzuurcyaloh.exylamide.HCl met smp. 162-166°C.
25 NMR-spectrum (in CD^D) δ: 0,90-2,23 (13H, m, 2,06 (3H, d, J * 1,4 Hz), 3,43-4,03 (1H, m), 7,17 (1H, br s), 7,26 (2H, A2B2 type d, J a 8,8 Hz), 7,53 (2Ξ, A2B2 type d, J = 8,8 Hz), 7,87-8,23 (2H, m), 8,48-30 8,83 (2H, m).
Overeenkomstig voorbeelden I t/m VI werden ook nog de volgende vier verbindingen bereid:
Voorbedd VII
Ethyl-a-methyl-3-/ p-(pyridyl-3-oxy)-35 fenyl_7acrylaat. Kleurloze olie. Kookpunt 173°C bij 2-3 torr.
NMR-spectrum (in CDC13) δ: 1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,10 (3H, 8300638 t — 9 __ Λ
^ .V
d, J = 1,5 Hz), 4,27 (2H, q, J * 7,0 Hz), 7,06 (2H A2B2 type d, J =* 8,5 Hz) , 7,26-7,80 (5H, m) , 8,32-8,50 (2H, m).
Voorbeeld VIII
5 a-methyl-3-/ p- (pyridyl-3-oxy) fenyl ~f- acrylamide.HC1« Herkristalliseerd uit een mengsel van methanol en diethylether. Kleurloze naalden met smp. 184-189°C.
NMR-spectrum (in CD3OD) 5: 2,12 (3H, d, J » 1,5 Hz), 7,33 (2H, A2B2 type d, J = 8,5 Hz), 7,40 10 (1H, br s), 7,60 (2H, A2B2 type d, J = 8,5 Hz), 7,97-8,44 (2H, m), 8,57-8,85 (2H, m).
Voorbeeld IX
3-/ p-(pyridyl-3-oxy)fenyl /acrylzuur.
15 Herkristalliseerd uit een mengsel van chloroform en isopropanol. Kleurloze naalden met smp. 205-208°C.
NMR-spectrum (in DMSO-d^) δ: 6,53 (1H, d, J = 15,0 Hz), 7,13
O
(2H, A2B2 type d, J = 8,5 Hz), 7,35-7,80 (3H, m), 7,59 (2H, A2B2 20 type d, J = 8,5 Hz), 8,30-8,65 (2H, m).
Het hydrochloride hiervan werd uit een mengsel van ethanol en diethylether herkristalliseerd. Kleurloze prisma's met smp. 157-161°C.
25 Voorbeeld X
r a-methyl-3-/ p-(pyridyl-3-oxy)fenyl_7-acrylzuur-N,N-diethylamide. Kleurloze olie die bij 2 torr bij 210-211°C kookt.
NMR-spectrum (in CDCLj) 5: 1,24 (6H, t, J = 7,0 Hz), 2,14 (3H, 30 d, J * 1,5 Hz), 3,47 (4H, q, J - 7,0 Hz), 6,52 (1H, br, type s), 7,05 (2H, A2B2 type d, J - 9,0 Hz), 7,23-7,55 (4H, m), 8,30-8,55 (2H, m) . Tussenprodukt 1 35 .Een mengsel van 25 g 2-methylpyridinol-5, 32 g 4-chloorbenzaldehyd, 75 g kaliumcarbonaat en 200 ml di- 8300638 Λ — ίο — methylformamide werd 6 uur onder roeren en terugvïoeikoeling gekookt. Na afkoelen werd het mengsel gefiltreerd en het filtraat geconcentreerd. De overblijvende olie werd in diethylether op-'genomen en die oplossing achtereenvolgens met een sterke NaOH-5 oplossing en met water gewassen en dan op MgSO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd afgedestilleerd en de overblijvende olie in isopropanol opgenomen. Aan deze oplossing werd geconcentreerd zoutzuur toegevoegd, en het neergeslagen hydrochloride afgefiltreerd en uit een mengsel van methanol en ethylacetaat herkris-10 talJtiseerd, wat kleurloze naaldjes gaf. Deze werden in een waterige oplossing van gebracht en dat mengsel werd met di- chloormethaan geëxtraheerd. De organische laag werd met water gewassen en op MgSO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd weer afgedestilleerd wat een olie gaf die bij staan kristalliseerde.
15 De kristallen werden uit hexaan herkristalliseerd wat 17 g (35 % opbrengst) p-(2-methylpyridyl—5-oxy)benzaldehyd als kleurloze prisma's met smp. 45-46°C en een kookpunt van 133°C bij 2 torr gaf.
NMR-spectrum (in CDCl^) δ :2,55 (3H, s), 6,93-7,50 (4H, m),7,07 20 (2H, A2B2 type d, J = 8,9 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,33 (1H, m) , 9,91 (1H, s).
Tussenprodukt 2
Een mengsel van 18,4 g pyridine-2-25 thiol, 23,2 g 4-chloorbenzaldehyd, 40 g ï^CO^ en 100 ml hexa-methylfosforamide werd 4 uur op 140°C verhit. Na afkoelen werd het mengsel gefiltreerd en het filtraat geconcentreerd. De overblijvende olie werd in diethylether opgenomen en die oplossing achtereenvolgens met een sterke NaOH-oplossing en met water ge-30 wassen en op MgSO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd afgedestilleerd en de overgehouden olie onder verlaagde druk gedestilleerd wat 15 g (42 % opbrengst) p-(pyridyl-2-thio)benzaldehyd als kleurloze olie met kp. 136°/2 torr gaf.
NMR-spectrum (in CDCl^) δ: 6,93-8,03 (7H, m, 7,64 (2H, A2B2 35 type d, J - 9,7 Hz), 7,82 (2H, A2B2 type d, J = 9,7 Hz)), 8,37-8,63 (1H, m) , 9,99 (1H, s).
8300638 — 11 —
Tussenprodukt 3
Een mengsel van 25 g 3-broompyridine, 20 g 4-hydroxybenzaldehyd, 60 g KjCO^ en 150 ml hexamethyl-fosforamide werd 11 uur op 130-135°C verhit. Na afkoelen werd 5 het mengsel in water uitgeschonken en met diethylether uitgetrokken. Het ether-extraet werd met water gewassen en daarna met 10 % zoutzuur uitgetrokken. Dat extract werd met diethylether gewassen, met NaOH alkalisch gemaakt en weer met diethylether uitgetrokken. Het tweede ether-extract werd met water gewassen 10 en op Na^SO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd afgedestilleerd en de overgehouden olie gezuiverd door chromatografie over silica-gel met diethylether als loopvloeistof. Aldus verkreeg men 13,9 g (45 % opbrengst) p-(pyridyl-3-oxy) benzaldehyd als kleurloze olie met kp. 135—140°/2-3 torr.
15 NMR-spectrum (in CDCl^) δ: 7,14 (2H, A2B2 type d, J = 8,5 Hz), 7,35-7,55 (2H, m), 7,90 (2H, A2B2 type d, J — 8,5 Hz), 8,35-8,65 (2H, m) , 9,95 (1H, s).
-1 IR-spectrum (onverdund): 1685 cm (CO).
20 Tussenprodukt 4
Net zoals bij tussenprodukten 1 t/m 3 aangegeven werd p-(pyridyl-4-thio)benzaldehyd.HC1 bereid.
Na herkristallisatie uit een mengsel van methanol en diethylether kleurloze naaldjes met smp. 216-222°C.
25 MIR-spectrum (in CD30D) δ: 7,47-7,83 (6H, m, 7,69 (4h, s)), 8,40-8,67 (2H, m).
De farmacologische eigenschappen en de acute toxiciteit van diverse verbindingen volgens de uitvinding werden bepaald, en ter vergelijking ook die van enige eerder 30 bekende verbindingen. De onderzochte verbindingen waren: A: Nonylimidazoól (Biochem. Biophys. Ees. Commun., 80, (1978), 236 B: 4-(2-imidazolyl-l-ethoxy)benzoëzuur.HCl (Japanse octrooipublikatie nr. 55/85572) 35 C: a-methyl-8-/ p-(pyridyl-3-methyl)fenyl_/acrylzuur.HCl (Japanse octrooipublikatie nr. 55/89266) 8300638
J
--· 12 — D: a-methyl-B-/ p-(pyridyl-3-oxy)fenyl /aerylzuur.HCl (voorbeeld V van deze uitvinding).
E: a-methyl-B-/ p-(pyridy1-3-oxy)fenyl 7acrylamide.HCl (voorbeeld VI van deze uitvinding) 5 F: a-methyl-B-/ p-(pyridy1-4-thio)fenyl_7acrylzuur.HCl (voorbeeld IV van deze uitvinding) G: a-methyl-B-/ p-(pyridy1-3-oxy)fenyl_7acrylamide.HCl (voorbeeld VIII van deze uitvinding).
10 Effect op de door arachidonzuur veroorzaakte plotselinge dood in konijnen.
Met de methode van Silver c.s. (Science 183 (1974) 1085) werd 20 mg/kg van de te beproeven verbinding intraperitoneaal toegediend aan mannelijke konijnen (8 of 10 15 dieren per groep) die 2,2 tot 2,8 kg wogen, en 2 uur later kregen zij in een oorader 1,4 mg/kg natriumarachidonaat. Opgenomen werd hoeveel konijnen er na 30 minuten dood waren. De uitkomsten staan in tabel A.
Tabel A
20 Verbinding Mortaliteit op totaal % bescherming A 5/10 50 D 0/10 100 Ξ 2/8 75
Zoals men uit tabel A ziet beschermen 25 verbindingen D en E (volgens de uitvinding) konijnen in sterke mate tegen het arachidonzuur.
Remming van de synthese van thromboxaan Ag.
Aan bloedplaatjesrijk konijnenplasma
Q
(6 x 10 plaatjes/ml) en de te beproeven verbinding werden 30 5 minuten bij 37°C voorgeincubeerd, en na toevoegen van colla geen tot een concentratie van 13 jiq/τοΐ werd nog 5 minuten bij 37°C gelncubeerd. Nu werd de reactie afgebroken door het mengsel met zoutzuur te neutraliseren, en de ontstane hoeveelheid thromboxaan werd kwantitatief bepaald door radio-immuno-35 assay. Hieruit werden de concentraties berekend die een remming van 50 % veroorzaakten; deze vindt men in tabel B.
8300638 f Jfr 13 """
Remming van de bloedplaatj esaggregatie.
Aan bloedplaatjesrijk konijnenplasma werd 1 minuut bij 37 °C voorgeincubeerd, en achtereenvolgens werden hieraan de te beproeven verbinding en arachidonzuur of colla-5 geen toegevoegd, deze laatsten tot concentraties van respectievelijk 100 yug/al en 10 yug/ml. Het samenklonteren van de bloedplaat-jes werd met een aggregometer opgenomen, en in tabel B staan de concentraties die dit samenklonteren voor 50 % onderdrukten.
Tabel B
10 Proef- RC5Q op synthese Remming van de bloedplaatjes- stof van thromboxaan aggregatie_ _ _ Arachidonzuur Collageen B 5,7 . ΙΟ-6 M >1000 400 C 0,22 >1000 420 15 D 1,0 - 36 E 5,9 31 47 F 0,31 - 22 G 0,56 335 56
Zoals men ziet vertonen de verbindingen 20 volgens de uitvinding een sterke remming van de biosynthese van thromboxaan Ook onderdrukken zij het door arachidonzuur of collageen uitgelokte samenklonteren van bloedplaatjes in sterke mate. Daarentegen onderdrukken de eerder békende verbindingen B en C dit samenklonteren slechts in geringe mate.
25 Acute toxiciteit.
De te beproeven verbindingen werden intraperitoneaal toegediend aan mannelijke muizen ddY vain 22 tot 24 gram, en de LD^ werd met de methodiek van Behrens-Karber bepaald (beschreven in Arch. exp. Path. Pharmak. 177 30 (1935) 379), dus uit de mortaliteit één week na toediening. De resultaten staan in tabel C.
8300638 — 14 —
w V
Jb
Tabel C
Verbinding LD5Q mg/kg (in muizen, i.p.) A 59 5 C 220 D 350 E 210 G 310 10 Preparaat-voorbeeIden.
Capsules
Capsules werden op de gebruikelijke wijze met 185 mg mengsel gevuld, zodanig dat zij per stuk 100 mg verbinding C, 20 mg calcium-carboxymethylcellulose, 15 5 mg calciumstearaat, 50 mg kristallijn cellulose en 10 mg talk bevatten.
Tabletten.
Op gebruikelijke wijze werden tabletten geslagen, die per stuk 100 mg verbinding A, 100 mg lactose, 20 30 mg zetmeel, 40 mg kristallijn cellulose en 1 mg magnesium- stearaat bevatten.
Korrels.
Er werd een korrelpreparaat (granulaat) aangemaakt en hiermee werden op gebruikelijke wijze tweeledige 25 capsules gevuld. Elk daarvan bevatte 100 mg verbinding D, 400 mg lactose, 50 mg stmeel, 14 mg kristallijn cellulose en 5 mg talk.
30 8300638
Claims (6)
1. Van pyridine afgeleide verbindingen volgens formule 1, waarin X een zuurstof- of zwavelatoom voor- 5 stelt, en R£ onafhankelijk van elkaar waterstof en vertakte of onvertakte alkyl-groepen met 1 tot 3 koolstofatomen kunnen zijn, Y een groep -OH, -OR^ of -NR^R^ voorstelt, waarbij R^ een vertakte of onvertakte alkyl-groep met 1 tot 4 koolstofatomen is en R^ en onafhankelijk van elkaar waterstof, vertakte of 10 onvertakte alkyl-groepen met 1 tot 4 koolstofatomen en/of cyclo-alkyl-groepen met 3 tot 6 koolstofatomen zijn, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R^ en R£ hierin waterstof en/of methyl zijn 15 en Y een hydroxy-, methoxy- of ethoxy-groep of een groep -NR^R,- voorstelt, waarin R^ en R^ onafhankelijk van elkaar waterstof, ethyl en/of cyclohexyl zijn.
3. De verbinding a-methyl-g-/ p-(pyri-dyl-3-oxy)fenyl_7acrylzuur en de farmaceutisch aanvaardbare 20 zouten daarvan.
4. De verbinding f3-/ p-(pyridyl-3-oxy) fenyl /acrylzuur en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan. 5. α-methy 1-(3-/ p-(pyridyl-3-oxy)- 25 fenyl /acrylamide en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daar van. 6. a-methyl-6-/ p-(pyridyl-3-oxy)-fenyl /acryl aiur-cyclohexylamide en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan. 30 7. a-methyl-6-/ p- (pyridyl-4-thio) - fenyl /acrylzuur en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
8. Methyl-a-methy 1-(3-/ p- (pyridyl-2-thio)fenyl /acrylaat en de farmaceutisch aanvaardbare zouten 35 daarvan.
9. Farmaceutisch preparaat dat de 8300638 / V v * •s* “ 16 ..... biosynthese van thromboxaan A2 remt, met het kenmerk, dat het één of meer verbindingen volgens een der voorafgaande conclusies bevat. 8300638 * v-> » . . --.- - - - .. - Γ. »·» w j«- - - - - - -- «· V χ-©-“·φ N ^ 1 ^- C ^.Q ri^-xhSVcho hr 2 N—' / /TNAd r/Rl C!Hi°\ (UHP = Cvr^OR3 Χ,χρ^ n \'—L / \ / 1 \ 3 CjH^O HCN .ORj I % Z-^-CHO hx-^cho 5 6 7 Ri-@z 8 8300638 MARUKO SEIYAKU CO.,LTD. Nagoya-shi, Aichi, Japan
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2839282 | 1982-02-24 | ||
| JP57028392A JPS58146566A (ja) | 1982-02-24 | 1982-02-24 | ピリジン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8300638A true NL8300638A (nl) | 1983-09-16 |
Family
ID=12247381
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8300638A NL8300638A (nl) | 1982-02-24 | 1983-02-21 | Pyridine-derivaten en preparaten die ze bevatten. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4496735A (nl) |
| JP (1) | JPS58146566A (nl) |
| KR (1) | KR840003615A (nl) |
| AU (1) | AU1146683A (nl) |
| BE (1) | BE895994A (nl) |
| DE (1) | DE3306146A1 (nl) |
| ES (1) | ES8407476A1 (nl) |
| FR (1) | FR2521992B1 (nl) |
| GB (1) | GB2117760B (nl) |
| HU (1) | HU188257B (nl) |
| IT (1) | IT1168770B (nl) |
| NL (1) | NL8300638A (nl) |
| SE (1) | SE8301004L (nl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4487933A (en) * | 1981-12-14 | 1984-12-11 | The Dow Chemical Company | Titanium catalyzed transesterification |
| EP0242070A3 (en) * | 1986-04-17 | 1988-12-28 | Imperial Chemical Industries Plc | Phenyl-acrylic acid ester derivatives, process for their preparation and their use as fungicides |
| US5194438A (en) * | 1988-07-15 | 1993-03-16 | Basf Aktiengesellschaft | α-arylacrylates substituted by a trifluoromethylpyrimidinyloxy radical, fungicidal compositions and methods |
| DE3823991A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-02-15 | Basf Ag | Heterocyclisch substituierte (alpha)-aryl-acrylsaeureester und fungizide, die diese verbindungen enthalten |
| CA2051705A1 (en) * | 1990-06-19 | 1991-12-20 | Kiyoaki Katano | Pyridine derivatives having angiotensin ii antagonism |
| US6110922A (en) * | 1998-12-29 | 2000-08-29 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds |
| US6878700B1 (en) | 1998-12-29 | 2005-04-12 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds |
| US6867203B2 (en) * | 1998-12-29 | 2005-03-15 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds |
| WO2002002539A1 (en) | 2000-06-29 | 2002-01-10 | Abbott Laboratories | Aryl phenylheterocyclyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents |
| US6521619B2 (en) | 2000-06-29 | 2003-02-18 | Icos Corporation | Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents |
| US10800751B2 (en) * | 2013-08-23 | 2020-10-13 | Virginia Commonwealth University | Ester nitrates derivatives of aromatic aldehydes with multiple pharmalogic properties to treat sickle cell disease |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54144375A (en) * | 1978-04-27 | 1979-11-10 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd | 4-(5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy)phenoxyalkane derivative and herbicide containing the same |
| CA1134828A (en) * | 1978-12-28 | 1982-11-02 | Tadao Tanouchi | Pyridine derivatives |
| BR8005226A (pt) * | 1979-08-23 | 1981-03-04 | Du Pont | Composto herbicida, composicao e processo para o controle de vegetacao indesejavel, composicao e processo para o controle de er vas gramineas em plantas de folhas grandes e processo para preparar um composto herbicida |
-
1982
- 1982-02-24 JP JP57028392A patent/JPS58146566A/ja active Pending
-
1983
- 1983-02-16 AU AU11466/83A patent/AU1146683A/en not_active Abandoned
- 1983-02-18 GB GB08304604A patent/GB2117760B/en not_active Expired
- 1983-02-21 ES ES519961A patent/ES8407476A1/es not_active Expired
- 1983-02-21 NL NL8300638A patent/NL8300638A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-02-22 KR KR1019830000716A patent/KR840003615A/ko not_active Application Discontinuation
- 1983-02-22 DE DE19833306146 patent/DE3306146A1/de not_active Withdrawn
- 1983-02-23 BE BE0/210187A patent/BE895994A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-02-23 HU HU83626A patent/HU188257B/hu unknown
- 1983-02-23 SE SE8301004A patent/SE8301004L/xx not_active Application Discontinuation
- 1983-02-23 IT IT47765/83A patent/IT1168770B/it active
- 1983-02-24 US US06/469,475 patent/US4496735A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-02-24 FR FR838303036A patent/FR2521992B1/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2117760A (en) | 1983-10-19 |
| ES519961A0 (es) | 1984-10-01 |
| GB2117760B (en) | 1985-12-11 |
| ES8407476A1 (es) | 1984-10-01 |
| FR2521992A1 (fr) | 1983-08-26 |
| GB8304604D0 (en) | 1983-03-23 |
| JPS58146566A (ja) | 1983-09-01 |
| AU1146683A (en) | 1983-09-01 |
| DE3306146A1 (de) | 1983-09-01 |
| HU188257B (en) | 1986-03-28 |
| IT1168770B (it) | 1987-05-20 |
| FR2521992B1 (fr) | 1985-07-26 |
| SE8301004D0 (sv) | 1983-02-23 |
| SE8301004L (sv) | 1983-08-25 |
| BE895994A (fr) | 1983-06-16 |
| IT8347765A0 (it) | 1983-02-23 |
| US4496735A (en) | 1985-01-29 |
| KR840003615A (ko) | 1984-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92196B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-pyridonien valmistamiseksi | |
| CA2527168C (en) | Nitrooxyderivatives of fluvastatin, pravastatin, cerivastatin, atorvastatin and rosuvastatin as cholesterol-reducing agents with improved anti-inflammatory, antithrombotic and antiplatelet activity | |
| NL8300638A (nl) | Pyridine-derivaten en preparaten die ze bevatten. | |
| US5216022A (en) | Aromatic esters of phenylenedialkanoates as inhibitors of human neutrophil elastase | |
| KR910001043B1 (ko) | 페녹시 유도체의 제조방법 | |
| EP0434034A1 (en) | Oxazole derivatives | |
| US4175130A (en) | Oxazole- and thiazole-alkanoic acid compounds | |
| MXPA05004064A (es) | Derivados de alfa-fenil acetanilida que tienen una actividad inhibidora de acil coa colesterol o-acil transferasa y la aplicacion terapeutica de los mismos. | |
| US5656656A (en) | Tartronic acids, their acetalic ethers and O-esters | |
| US5352701A (en) | Leukotriene-B4 antagonist compounds and their use as pharmaceutical agents | |
| US4870187A (en) | Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl compounds | |
| JP2709677B2 (ja) | ホスホン酸ジエステル誘導体 | |
| IE904522A1 (en) | Pharmacologically Active Amide Carboxylate Derivatives | |
| US4820723A (en) | Disubstituted tetrazole leukotriene antagonists and methods for their use thereas | |
| US4820722A (en) | Disubstituted tetrazoles and their use as leukotriene antagonists | |
| US4160828A (en) | Analgesic phosphinyl compounds and compositions | |
| US4831055A (en) | Benzoic acid derivatives | |
| IE914368A1 (en) | Pyridyl derivatives of substituted bicyclic compounds and¹process for their preparation | |
| GB2181728A (en) | 4-(3-Thienyl)phenylalkanoic acids and derivatives and process for their preparation | |
| MXPA05003388A (es) | Nuevos acidos arilhexadienoicos sustituidos y esteres de los mismos que pueden ser usados para el tratamiento y la prevencion de diabetes, dislipidemia y aterosclerosis, compisiciones farmaceuticas que los contienen y procedimientos para su preparaci | |
| US5010205A (en) | Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl intermediates | |
| JP2520416B2 (ja) | ω−〔〔〔５−（置換ベンジルチオ）チアジアゾ−ル−２−イル〕チオメチル〕フエノキシ〕アルキルカルボン酸 | |
| HU180589B (en) | Process for producing dihydronicotinic acid derivatives | |
| RU2037481C1 (ru) | Производные замещенной бензоилбензолбифенил- или 2-оксазолалкановой кислоты или их фармакологически приемлемые соли и способ их получения | |
| US5177219A (en) | N-phenyl-N'-thienylmethyl-bis-diamino-5-methylene-1,3-dioxane-4,6-dione compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |