LU81300A1 - Derives d'hydantoine,procede pour leur preparation et application de ces composes comme medicaments - Google Patents
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Description
i %
La présente invention concerne une classe de nouveaux dérivés hétérocycliques qui, ainsi qu'on l'a constaté, exercent une activité pharmacologique utile ; l'invention concerne également des procédés de préparation de ces composés, 5 des formulations pharmaceutiques contenant des composés phar macologiquement actifs, de même que des procédés en vue de prévenir des états d'hypersensibilité immédiate par l'adminis-L tration de ces dérivés ou de ces formulations.
Dans "Journal of Médicinal Chemistry" 97-H1 10 (1964), Lombardino et Gerber décrivent certains dérivés d'hy dantoïne disubstitués dans les positions 3*5 que ces auteurs ont étudié en tant qu'agents hypoglycémiques potentiels. Ils ont trouvé que ces composés n'exerçaient pas cette activité pharmacologique.
15 Un objet de la présente invention est dé fournir des dérivés d'hydantoïne substitués efficaces pour la chimiothérapie prophylactique d'états d'hypersensibilité immédiate tels que l'asthme.
En conséquence, sous un premier aspect, la pré-20 sente invention fournit un dérivé d'hydantoïne de formule (i) :
Ar \ 1 q
CHR „ , JT
^ kkk y dans laquelle ’ Ar représente un groupe phényle pouvant eventuelle- 30 ment comporter jusqu'à trois radicaux de substitution choisis parmi un groupe alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupe l,3-dicxol-2-yle, un gioupe hydroxy-alcoxy (en ^)-alkyle (en ^), un groupe phényle, un groupe hydroxy, un groupe nitrîle, un groupe haloalkyle en un 35 groupe alkyle .en C^_^, un groupe alcényloxy en C£_^, un groupe alcoxy (en -carbonyle ou un groupe phénoxy éventuellement substitué par un groupe haloalkyle en C1_,, un groupe alcoxy en /J» -J·
Cl-4 ou 1X11 a^ome d'halogène ; t 2 » ou un groupe thiophène éventuellement substitué par un groupe phényle ou par un ou deux groupes alkyle en
Cl~4 5 i 2 , R et R représentent chacun indépendamment l'un 5 de l'autre un atome d'hydrogène ou, pris ensemble, ils repré sentent une liaison chimique ; 3 R représente un atome d'hydrogène, un groupe . alkyle en ou un groupe alcényle en R4 représente un groupe alkyle en C^_^, un groupe 10 alcényle en ^2-45 1311 g1’011!'6 phényle ou un groupe benzyle 5 à condition que R3 ne puisse être un atome d’hydrogène lorsque Ar est im groupe phényle non substitué et que R4 est un groupe „ n-butyle.
Suivant un deuxième aspect, la présente invention 15 fournit une formulation pharmaceutique comprenant un composé de formule (X) telle qu'elle est définie ci—dessus, ou un Λ composé de formule (i) dans laquelle R"3 est un atome d'hydrogène lorsque Ar est un groupe phényle non substitué et que R4 est un groupe n-butyle, en association avec un support pharmaceutique-20 ment acceptable pour cette formulation.
Les composés de formule (l) dans laquelle R^- et 2 R représentent chacun un atome d'hydrogène, c'est-à-dire les composés de formule (il) :
Ar-ch2^^ ^^-R3
25 J N
J (IX) 0 N 0 R4 sont préférés et peuvent être préparés par réduction des com-30 posés correspondants d'alkylidène de formule (III) :
Ar- CH^^R3 (lll) 35 r4 c'est-à-dire des composés de formule (i) dans laquelle R1 et
» O
r R pris ensemble représentent une liaison chimique.
* 3
Ce procédé de réduction constitue un autre aspect de l’invention et il peut être effectué en utilisant de l’hydrogène et des catalyseurs classiques tels que le platine ou le palladium absorbé sur du charbon. On peut utiliser n’impor- 5 te quel solvant organique inerte approprié tel qu’un alcanol liquidej par exemple, l’éthanol, l’acétate d'éthyle ou l'acide acétique. La température réactionnelle n’est pas critique, encore qu'il soit préférable d’effectuer la réaction à des températures se situant dans l’intervalle de 10 à 100°C.
10 En variante, on peut préparer les benzyl-hydan- toxnes de formule (il) en faisant réagir un composé de formule (IV) :
Ar - CH2 - CHNHR3 (IV) co2h 15 avec un isocyanate de formule R^NCO.
On peut effectuer la réaction en présence d’une base aqueuse telle que la soude caustique pour former un composé de formule : NR3CONHR4
20 Ar - CH0 - CH
^ i CO^Na
On peut ensuite cycliser ce sel par acidification avec un acide minéral fort tel que l’acide chlorhydrique en adoptant des conditions réactionnelles analogues à celles dé- 25 crites dans "Journal of Heterocyclic Chemistry”, 10, 173 (1973)· Par exemple, on peut effectuer la réaction à une température comprise entre 20 et 100°C.
Ainsi qu’on peut le constater d’après l’exposé , ci-dessus, les composés de formule (III) sont des produits 30 intermédiaires utiles pour la préparation des composés de formule (il). Toutefois, il est à noter que ces produits intermédiaires exercent, en eux-mêmes, une activité pharmacologique utile. On peut les préparer en faisant réagir un dérivé d’hydantoxne de formule (V) : 35, ^r3 j R4 4O ' 4 avec un aldéhyde de formule ArCHO. Les conditions réactionnelles nécessaires pour effectuer cette condensation sont bien connues de l1 homme de métier et sont décrites, par exemple, dans le Brevet des Etats-Unis d*Amérique n° 2.861.079· Par 5 exemple, on peut effectuer la réaction dans un solvant orga nique tel que, par exemple, l’éthanol, à une température comprise entre 20 et 100°C.
Les composés préférés de formule (i) sont ceux dans lesquels R3 est un atome d’hydrogène, R4 est un groupe 10 n-butyle et Ar est un groupe phényle non substitué, un groupe p-chlorophényle, un groupe 3*4-diméthoxyphényle, un groupe 2,4,5-triéthoxyphényle ou un groupe p-t-butylphényle.
Lorsque Ar est un groupe thiophène, ce dernier est, de préférence, un groupe thiophén-2-yle.
15 Dès lors, l’invention fournit également un procédé de préparation d’une hydantoïne de formule (l), ce procédé comprenant les étapes consistant à : (a) faire réagir un composé de formule : ^^R3 20 - 0 0 R4 avec un aldéhyde de formule ArCHO, pour obtenir un composé de 1 2 25 formule (i) dans laquelle R et R représentent une liaison chimique ; (b) réduire un composé de formule (i) dans laquelle 12, R et R représentent une liaison chimique,pour obtenir un 1^2 composé de formule (i) dans laquelle R et R représentent 30 chacun un atome d’hydrogène, ou (c) faire réagir un composé de formule :
Ar - CH2 - CHNHR3 avec un isocyanate de formule R4NC0.pour obtenir un composé de 1 2 7 formule (i) dans laquelle R et R représentent chacun un atome 35 d’hydrogène.
t
On a constaté que les composés de formule (i) étaient utiles pour le traitement prophylactique de l’asthme chez les mammifères. Cette activité a été démontrée chez des ; cobayes en adoptant l’essai de “Herxheimer” décrit dans ‘'Jour- i ' r 40 ; nal or Physiology” (Londres) 117^ 251 (1952) ou 1”’essai sur 5 poumons hachés de cobayes” décrit par Mongar et Schild dans ”Journal of Physiology” (Londres), 131, 207 (1956) ou Brockle-hurst, “Journal of Physiology” (Londres) 151^ 416 (i960). Ces composés ont une faible toxicité.
5 Lassai de ”Herxheimer” est basé sur tin spasme bronchique allergique provoqué chez des cobayes et ressemblant étroitement à une attaque asthmatique chez l’homme. Les médiateurs provoquant le spasme bronchique sont très semblables à ceux libérés lorsqu’un tissu de poumon humain sensibilisé 10 est attaqué par un antigène. Bien que l’anticorps en cause soit I G. chez le cobaye et I E chez l’homme, ces deux anti- g 1 g corps sont homocytotrophiques et se fixent fermement sur le >. tissu. Les composés de l’invention ont exercé une activité dans l’essai de ”Herxheimer” à des doses comprises entre 25 15 et 200 mg/kg.
Les composés de formule (i) peuvent être administrés de diverses manières et, à cet effet, ils peuvent être formulés sous diverses formes, encore que l’administration par voie orale soit préférée. Dès lors, les composés de l’inven-20 tion peuvent être administrés par voie orale, par voie rectale, par voie topique, par voie parentérale, par exemple, par injection et il peuvent être, par exemple, sous forme de comprimés, de pastilles, de comprimés sublinguaux, de sachets, de cachets, d’élixirs, de suspensions, d’aérosols, d'onguents (par exemple, 25 contenant 1 à 10/p en poids du composé actif dans une base appropriée), de gélules molles et dures, de suppositoires, de solutions et de suspensions pour injections dans des milieux physiologiquement acceptables, ainsi que sous forme de poudres emballées stériles adsorbées sur une matière support en vue 30 de former des solutions pour injections. A cet effet, on peut avantageusement préparer des compositions sous une forme de dosage unitaire, chaque dosage unitaire contenant, de préférence, 5 à 500 mg (5 à 50 mg dans le cas d’une administration par voie parentérale, 5 à 50 mg dans le cas d’une inhalation et 25 à 35 500 mg dans le cas d’une administration par voie orale ou par voie rectale) d’un composé de formule I. On peut administrer des doses se situant entre 0,5 et 300 mg/kg par jour, de préférence, de 1 à 20 mg de l’ingrédient actif/kg, encore que, f bien entendu, il soit aisément compréhensible que la quantité 40 dans laquelle doit être réellement administré le composé de 6 I formule (l), soit déterminée par un médecin à la lumière de S toutes les circonstances du moment, notamment l’état à traiter, le choix du composé à administrer et le mode d’administration, si bien que l’intervalle de dosage préféré mentionné ci-dessus 5 ne limite nullement le cadre de la présente invention.
Dans la présente spécification, l’expression ”forme de dosage unitaire" désigne une unité physiquement distincte contenant une quantité individuelle de l’ingrédient actif, généralement en mélange avec un diluant pharmaceutique 10 pour ce dernier, ou en association avec un support pharmaceutique, la quantité de l’ingrédient actif étant calculée de telle sorte qu’une ou plusieurs unités soient normalement né-, cessaires pour une seule administration thérapeutique ou que,
Idans le cas d’unités sécables telles que des comprimés à en-15 coches, au moins une fraction telle qu’une moitié ou un quart I d’une unité sécable, soit nécessaire pour une seule adminis tration thérapeutique.
I · Les formulations de la présente invention sont I normalement constituées d'au moins un composé de formule (l) !j 20 en mélange avec un support ou dilué par un support ou encore 1 enfermé dans un support pouvant être ingéré sous forme d’une capsule, d’un sachet, d’un cachet, d'un papier ou d'un autre j récipient ou encore par un récipient à jeter tel qu’une ampoule ! Un support ou un diluant peut être une matière solide, semi- 25 solide ou liquide servant de véhicule, d’excipient ou de milieu pour la substance thérapeutique active.
Parmi les diluants ou les supports pouvant être utilisés dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention, il y a, par exemple, le lactose, le dextrose, le 30 sucrose, le sorbitol, le mannitol, le propylène-glycol, la paraffine liquide, la paraffine molle blanche, le kaolin, le dioxyde de silicium fumé, la cellulose microcristalline, le silicate de calcium, la silice, la polyvinylpyrrolidone, » l'alcool cétostêarylique, l’amidon, les amidons modifiés, la 35 , gomme d’acacia, le phosphate de calcium, le beurre de cacao, les esters éthoxylés, l’huile de théobrome, l’huile d’arachide, les alginates, la gomme adragante, la gélatine, le sirop (Pharmacopée Britannique), la méthyl-cellulose, le monolaurate J de polyoxyéthylène-sorbitanne, le lactate d’éthyle, l’hydroxy-40 ‘ benzoate de méthyle, l’hydroxybenzoate de propyle, le trioléat« 7 de sorbitanne, le sesquioléate de sorbitanne. et 1*alcool oléylique, de même que des agents de propulsion tels que le trichloromonofluorométhane, le dichlorodifluorométhane et le dichlorotétrafluoréthane. Dans le cas de comprimés, 5 on peut incorporer un lubrifiant afin d’empêcher les ingré dients en poudre d’adhérer et de se fixer dans les matrices et sur le poinçon de la machine de formation de comprimés » A cet effet, on peut utiliser, par exemple, le stéarate d’aluminium, le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium, le 10 talc ou l’huile minérale.
Les exemples non limitatifs ci-après illustrent plus amplement l’invention.
EXEMPLE 1 3-n-butyl-5"(2,4,5-triméthoxybenzylidène)-hydantoïne 15 Pendant 3 heures, on agite et fait bouillir à reflux un mélange de 9*8 g (0,05 mole) de 2,4,5-trxméthoxy-benzaldéhyde, de 7*8 g (0,05 mole) de 3-n-butylhydantoïne et de 4*6 g (0,075 mole) d’éthanolamine dans un mélange de 50 ml d’eau et de 30 ml d’éthanol. On refroidit la solution trouble 20 dans un réfrigérateur et, par filtration, on sépare le solide jaune obtenu, on le lave avec de l’eau, on l’essore jusqu’à siccité et on le recristallise dans de l’éthanol pour obtenir 14,5 g du composé sous rubrique (87$) d’un point de fusion de 170°C.
25 EXEMPLES 2-23
De la même manière, on prépare : la 5“benzylidène-3-n-butylhydantoxne, point de fusion : 151°C.
La 3-n-butyl-5-(4~chlorobenzylidène)-hydantoïne, point de fusion : 204°C.
30 La 5-(2-bromobenzylidène)-3~n-butylhydantoïne, point de fusion : 130°C.
La 3-n-butyl-5-(3*4-diméthoxybenzylidène)-hydantoxne, point de fusion : l88°C.
La 3-n-butyl-5-(3“méthoxy~4~pentyloxybenzylidène)-hydantoxne, 35 , point de fusion : 122°C.
La 3-n-butyl-5-(4-carboxybenzylidène)-hydantoxne, point de fusion : > 300°C.
.'La 3-n-butyl-5-(4-hydroxybenzylidène)-hydantoxne, point de fusion : 234°C.
» 8
La 3-n~butyl-5- (3-hydroxy-4-méthoxybenzylidène) -hydantoïne, point de fusion : l85°C.
La 3-n~butyl-5-(4“t“butylbenzylidène)-hydantoxne? point de fusion : 175°C.
5 La 3-n-butyl-5-(4~cyanobenzylidène)-hydantoïne, point de fusion : 2lJ°C,
La 3-n-butyl-5- (3-trifluorométhylbenzylidène)-hydantoïne, point de fusion : l82°C.
La 3-n~butyl-5-(4-méthoxybenzylidène)-hydantoïne, point de 10 fusion : 177°C*
La 3-n-butyl-5-(3i4-dichlorobenzylidène)-hydantoïne, point de fusion : 231°C,
La 3-n-butyl-5-(3,4-méthylbenzylidène)-hydantoïne, point de fusion : 178°C.
15 La 3-n-butyl-5-(2,4 -dihydroxybenzylidène) -hydantoïne , point de fusion : 240°C*
La 3-n-butyl-5-(2,4,5-triéthoxybenzylidène)-hydantoïne, point de fusion : 114°C.
La 3-n-butyl-5-(4-phénylbenzylidène)-hydantoïne, point de 20 fusion : 201°C.
La 3-n-butyl-5-(3~allyloxy-4-méthoxybenzylidène)-hydantoïne, point de fusion : 142°C,
La 3~n-butyl-5-(3-phénoxybenzylidène)-hydantoïne, point de fusion : 128°C.
25 La 3-n-butyl-5-[3-(4~t-butylphénoxy)benzylidène]-hydantoïne, point de fusion : l68°C,
La 3-n-butyl-5-[3- (3-trifluorométhylphénoxy)-benzylidène] -hydantoïne, point de fusion : 132°C.
La 3-n-butyl-5-[3-(4-méthoxyphénoxy) -benzylidène] -hydantoïne, 30 point de fusion : 110°C.
La 3-n-butyl-5-[3- (3,4-dichlorophénoxy) -b enzyli dène] hydantoïne, point de fusion : 146°C.
EXEMPLE 24 3-n-butyl-5 - ( 4 -méthoxy ca rhonylb en zyli dène) -hydantoïne 35 · On ajoute progressivement 5*8 S (0,02 mole) de 3-n-butyl-5-(4-carboxybenzylidène)-hydantoïne à un mélange agité de 1,5 ml (environ 0,02 mole) de chlorure de thionyle dans 100 ml de méthanol, ce mélange étant préparé à -10°C. On ' chauffe progressivement le mélange à* 40°C et, après une heure, 40 k on le fait bouillir à reflux pendant 3 heures, /.près refroi- 9 dissement et conservation dans un réfrigérateur, il se forme un solide blanc que l’on sépare par filtration, qu’on lave avec du inéthanol froid et que l’on sèche. On recristallise ce solide dans de l’acétate d’éthyle pour obtenir le composé 5 sous rubrique. Rendement : 3)2 g ; point de fusion : 212°C.
EXEMPLE 25 3-n-butyl-5-f 4-(1,3-dioxol-2-yl)-benzylidène]-hydantoine
Pendant 2 heures, on fait bouillir à reflux 67 g (0,5 mole) de dialdéhyde téréphtaüque, 31 g (0,5 mole) d’éthane-10 diol et 0,5 g d’acide p-toluène-sulfonique dans 400 ml de benzène, l’eau formée étant éliminée au moyen d’un séparateur de Dean & Stark. Après refroidissement, on lave le mélange avec 100 ml (.2% en poids/volume) d’une solution diluée de bicarbonate de sodium, puis avec deux fois 100 ml d’une solu-15 tion de chlorure de sodium saturé et ensuite, on le sèche sur du sulfate de magnésium. Après filtration, on évapore la solution benzénique sous vide et l’on obtient une huile de couleur paille contenant environ J0% de l’aldéhyde désiré, a savoir le 4-(l,3-dioxol~2-yl)-benzaldéhyde que l’on fait réagir 20 avec de la 3-n-butylhydantoxne comme décrit à l’exemple 1.
On recristallise le produit de la réaction dans de l'acétate d’éthyle pour obtenir le composé sous rubrique sous forme de cristaux jaune pâle d’un point de fusion de 185°C.
25 EXEMPLE 2 6 3-n-butyl-5-(4-formylbenzylîdène)-hydantoine
On dissout 2,7 g (0,0085 mole) de 3-n-butyl-5-[4-(l)3-dioxol-2-yl)-benzylidène]-hydantoine dans 100 ml ’ d’acétone et on agite pendant une nuit à la température am- 30 biante avec 0,5 g d’acide p-toluène-sulfonique. On évapore la solution trouble sous vide, on met le solide obtenu en suspension dans 100 ml d’eau et on neutralise à un pH de 7 en utilisant une solution diluée de bicarbonate de sodium.
On sépare le solide résiduel par filtration, on le lave avec 35 ' de l’eau et on le sèche pour obtenir le composé sous rubrique d’xm point de fusion de l80°C.
Dans les exemples ci-après, on effectue des hydrogénations sous pression atmosphérique pendant une période allant jusqu’à 48 heures ou dans un appareil de Parr sous une 40 1 pression de 4)2 kg/cm2 pendant une période allant jusqu’à 4 10 heures dans des solvants appropriés, par exemple, 1*éthanol, l’acétate d’éthyle ou l’acide acétique glacial, en présence de charbon palladié comme catalyseur.
EXEMPLE 27 5 3-n-butyl-5-(2,4,5-triméthoxybenzyl)-hydantoïne
On mélange 10 g (0,03 mole) de 3-n-butyl-5~(2,4,5-triméthoxybenzylidène)-hydantoïne avec 150 ml d’acide acétique glacial et on hydrogène dans un appareil de Parr en présence de 2 g de charbon palladié à 5%· Après 2 heures, on sépare 10 le catalyseur par filtration, on le lave avec de l’acide acé-tique chaud et on évapore le filtrat incolore sous vide pour obtenir un solide cristallin blanc. Par recristallisation dans de l'acétate d’éthyle, on obtient le composé sous rubrique \ t I rendement : 9,2 g (91/0 > point de fusion : 122°C.
! 15 EXEMPLES 28 à 45 ï De la même manière, on prépare : la 3-n-butyl-5-(3,4-diméthoxybenzyl)-hydantoïne, point de fusion : 102°C.
La 3 -n-butyl-5- ( 3-méthoxy-4-pentyloxybenzyl) -hydantoïne, 20 point de fusion : 72°C.
La 3-n-butyl-5-(4~carboxybenzyl)-hydantoïne, point de fusion : 228°C.
La 3-n-butyl-5-(4-fluorobenzyl)-hydantoïne, point de fusion : 148°C.
25 ta 3-u-butyl-5-(3-trifluorométhylbenzyl)-hydantoïne, point de fusion : 10S°C.
La 3-n-butyl-5-(4“méthoxyb enzyl)-hydantoïne, point de fusion : 122°C.
La 3-n-butyl-5-(3,4-diméthylbenzyl)-hydantoïne, point de fusion 30 127°C.
De la même manière, mais en utilisant de l’éthanol comme solvant réactionnel, on prépax'e : la 3-n-butyl-5-[4-(l,3- dioxol-2-yl) -benzyl]-hydantoïne, point de fusion : 126°C.
35 ' La 3-n-butyl~5-(4— hydroxybenzyl) -hydantoïne, point de fusion : 160°C.
La 3-n-butyl-5 - ( 3-hydroxy~4-méthoxybenzyl ) —hydantoïne , point de fusion : 127°C.
I La 3-n-butyl-5-(4-tert-butylbenzyl)-hydantoïne, point de 40 fusion : 152°C.
11
De la même manière, mais en utilisant de 1*acétate d'éthyle comme solvant réactionnel, on prépare : la 3-n-butyl-5-(4-phénylb enzyl)-hydantoïne , point de fusion : l6l°C.
5 La 3-n-butyl-5~(2,4,5-triéthoxybenzyl)-hydantoïne, point de fusion : 88° C,
La 3-n-butyl-5~(3“phénoxybenzyl)-hydantoïne, point de fusion : 90°C.
La 3-n~butyl~5~[3-(4~t-butylphénoxy)-benzyl]-hydantoïne, point 10 de fusion : 70°C.
La 3-n-butyl-5-[3-(3-Lnifluorométhylphénoxy)-benzyl]-hydanto"ne, point de fusion : 86°C,
La 3-n-butyl-5-[3~(4-méthoxyphénoxy)-benzyl]-hydantoïne, point de fusion : 102°C* 15 De la même manière, mais en utilisant de 1*acide acétique glacial comme solvant réactionnel, on prépare : la 3-n-butyl-5-[4-(2-hydroxyéthoxyméthyl)-benzyl]-hydantoïne, point de fusion : 100°C.
EXEMPLE 46 20 5-benzyl-3-n-butylhydantoïne
On dissout 8,25 g (0,05 mole) de DL-p-phénylalanine dans 50 ml d'eau contenant 2 g (0,05 mole) d*hydroxyde de sodium, on refroidit à 0°C et on ajoute progressivement 8,5 ml (0,075 mole) d'isocyanate de n-butyle tout en maintenant la tempéra-25 ture à 0°C pendant 2 heures. On laisse s'échauffer le mélange jusqu'à la température ambiante et on l'agite pendant 4 heures.
On filtre le mélange (élimination du solide) et on lave le filtrat avec de l1éther. On acidifie le filtrat lavé avec 50 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe au bain de 30 vapeur pendant 30 minutes. Après refroidissement à la température ambiante, on sépare le solide obtenu par filtration, on le lave avec de l'eau et on le sèche. Par recristallisation dans du tétrachlorure de carbone, on obtient le produit requis. Rendement : 11 g ; point de fusion : 143°C.
35 De la même manière, on prépare : EXEMPLES 47 à 52
La 3-n-butyl~5-(4-chlorobenzyl)-hydantoïne, point de fusion : 121°C.
f
La 5-(2-bromobenzy.l)-3~n-butyl-hydantoxne, point de fusion : 40 / 1270c.
af.
j 12 ILa 3-n-butyl-5-(3j4-dichlorobenzyl)-hydantoxne, point de fusion : X49°C·
La 5-benzyl-3-méthyl-hydantoxne, point de fusion : 150°C.
La 5-benzyl-3-phényl-hydantoxne, point de fusion : 172°C.
5 La 5-benzyl-3-n-hexyl-hydantoïne, point de fusion : 126°C.
EXEMPLE 53 3 -n-but y 1 -5 - ( 4 - cy anob en zy 1 ) -hydant o i'n e
On dissout 5,5 g (0,0X7 mole) de 3~n-butyl-5-[4-(X,3-dioxol-2-yl)-benzyljhydantoïne dans 150 ml d’acétone et 10 on agite la solution ainsi obtenue pendant une nuit à la température ambiante avec 0,5 g d’acide p-toluène-sulfonique.
On sépare l’acétone par évaporation sous vide et on partage le solide résiduel huileux entre l’eau et le chloroforme. On lave la phase de chloroforme avec une solution de carbonate 15 de sodium (2% en poids/volume), puis on l'évapore sous vide pour obtenir une huile jaune qui cristallise lentement et que l'on recristallise dans un mélange 3:1 (en volume/volume) d'éther de pétrole (60-S0°C) et d'acétate d'éthyle pour obtenir 4,5 g (95%) de 3-n-butyl-5-(4-formylbenzyl)-hydantoïne 20 d'un point de fusion de 160°C.
On mélange 4^3 g (0,01 mole) du composé formyle, 3^6 g (0,016 mole) de N,0-bîs-(trifluoracétyl)-hydroxylamine et 2,6 ml (0,032 mole) de pyridine sèche dans 75 ml de benzène, puis on chauffe à reflux pendant 2 heures. Après refroidisse-25 ment, on lave la solution benzénique avec deux fois 50 ml d'eau on la sèche sur du sulfate de magnésium à une molécule d'eau et on l'évapore sous vide pour obtenir une huile qui cristallise lentement. On soumet ce produit à une purification complémentaire par chromatographie sur du gel de silice et par 30 recristallisation dans un faible volume d’acétate d'éthyle pour obtenir le composé sous rubrique ; rendement : 2,5 g point de fusion : X36°C.
EXEMPLE 54 3-n-butyl-5-(4-méthoxycarbonylbenzyl)-hydantoi'ne 35 On ajoute 7)2 g (0,025 mole) de 3-n-butyl-5-(4- carboxybenzyl)-hydantoïne à une solution agitée de 1,8 ml (0,025 mole) de chlorure de thionyle dans X00 ml de méthanol, cette solution étant préparée à une température comprise entre j -5 et -X0°C. On laisse s'échauffer le mélange jusqu'à la tem- i 40 i pérature ambiante et enfin, on le chauffe à reflux pendant une 13 heure. Après refroidissement, on évapore la solution claire sous vide jusqu’à siccité et on recristallise le solide cristallin blanc obtenu dans de l’acétate d’éthyle pour obtenir le composé sous rubrique. Rendement ; 7>1 g (94$) j point de 5 fusion : 144°C.
EXEMPLE 55 5-b enzy1-3-n-butyl-1-méthylhydantoxne
On dissout 7*38 g (0,03 mole) de 5-benzyl-3-n-butyl-hydantoxne dans 50 ml de diméthylformamide et* tout en 10 agitant, on ajoute goutte à goutte la solution ainsi obtenue à une suspension de 1,44 g (dispersion huileuse à 50$) d’hy-drure de sodium dans 20 ml de diméthylformamide. Lorsque le dégagement de gaz cesse, on ajoute 2 ml d*iodométhane et on chauffe le mélange à 50°C, température à laquelle on le main-15 tient pendant 5 heures. On verse le mélange dans un bain de glace et d’eau (500 ml) et on l’extrait avec de l’éther. On soumet l’extrait d’éther à une évaporation sous vide pour obtenir une huile incolore qui ne cristallise pas et que l'on distille dans un appareil de "Kugelrohr" pour obtenir 6,6 g 20 du composé sous rubrique (85$) d'un point d’ébullition de 145°C/0,02 mm.
EXEMPLES 56 à 63
De la même manière, on prépare : la 5-benzyl-3-n-butyl-l-n-hexylhydantoïne, point d'ébullition : 25 155°C/0,02 mm ("Kugelrohr").
La l-allyl-5-benzyl-3-n-butylhydantoïne, point d'ébullition : 140°C/0,01 mm ("Kugelrohr").
La 5-benzyl-l-n-hexyl-3-méthylhydantoxne, point de fusion : 70°C. La 5-benzyl-l,3-diméthylhydantoïne, point de fusion : 7S°C.
* 30 La 5-benzyl-l,3-di-n-hexylhydantoïne, point d’ébullition : 200°C/0,02 mm ("Kugelrohr").
La 5-benzyl-l-méthyl~3-phénylhydantoïne, point de fusion : 62°C. La 5-benzyl-l-n-hexyl-3-phénylhydantoxne, point d’ébullition : 210°C/0,01 mm ("Kugelrohr").
35 La l-allyl-5-benzyl-3-phénylhydantoi'ne, point de fusion : 66°C.
Dans les exemples 64 à 66 ci-après, on prépare la 3*5-dibenzylhydantoi’ne de départ par le procédé de H.
, Finkbeiner, "Journal of Organic Chemistry", 30, 3414 (1965) : f la 3*5-dibenzyl-l-méthylhydantoxne, point d'ébullition : 40 - 195°C/0,01 mm ("Kugelrohr"), : j 14 ' » I la 3,5-dxbenzyl-l~n-hexylhydantoxne, point d’ébullition : 225°C/O,01 nun ("Kugelrohr’’ ) , I la l-allyl-3,5-dibenzylhydantoxne, point d’ébullition : 210°C/0,01 mm ("Kugelrohr”).
5 EXEMPLE 67 3-n-butyl-5-(thiophén-2-yl-méthylène)-hydantoîne ’ On agite un mélange de 5,6 g (0,05 mole) de thio- phène-2-carboxaldéhyde, de 7,8 g (0,05 mole) de 3-n~butyl-hydantoxne et de 4,6 g (0,075 mole) d’éthanolamine dans un 10 mélange de 50 ml d’eau et de 30 ml d’éthanol, puis on le fait bouillir à reflux pendant 4 heures. On refroidit le mélange dans un réfrigérateur puis, par filtration, on sépare les cristaux jaune brunâtre obtenus, on les lave avec de l’eau, on les essore jusqu’à siccité et on les recristallise dans de 15 l’acétate d’éthyle (avec traitement au carbone) pour obtenir 6,4 g (51%) du composé sous rubrique ayant un point de fusion de 140°C.
I EXEMPLES 68 à 70 I 1 ' “ ' 1 _~' ! De la même manière, on prépare : j 20 la 3-n-butyl-5-(5“méthylthiophén-2-yl-méthylène)-hydantoxne, point de fusion : 146°C, ; la 3-n-butyl-5-(3-méthylthiophén-2-yl-méthylène)-hydantoîne, i j point de fusion : 124°C, ! la 3-n-butyl-5-(5-phénylthiophén-2-yl-méthvlène)-hydantoîne, ; 25 point de fusion : 220°C.
Dans les exemples ci-après, on prépare les thio-phène-amino-acides requis à partir des aldéhydes appropriés par les procédés de P.L. Julian et B.M. Sturgis, ”Journal of the American Chemical Society”, 57, 1126 (1935) et de B.F.
30 Crowe et F.F. Nord, “Journal of Organic Chemistry” 15, 689 (1950).
EXEMPLE 71 3-n-but-yl-5 - ( 5 -méthylthi ophén-2-yl-méthyl ) -hydant.oi'n e
On dissout 4,1 g (0,022 mole) de DL-ß—(5-méthyl-35 thiophén-2-yl)-alanine dans 11 ml (0,022 mole) d'une solution t d'hydroxyde de sodium 2N, on refroidit la solution ainsi obtenue à 0°C et on ajoute progressivement 3,75 ml (0,033 -mole) d’isocyanate de n-butyle tout en maintenant la température à 1 0°C pendant 2 heures. On laisse s’échauffer le mélange jusqu’à j 40 i la température ambiante et on l'agite pendant une nuit. On 15 filtre le mélange (élimination du solide) et on lave le filtrat avec de l’éther. On acidifie le filtrat lavé avec 11 ml d’acide chlorhydrique concentré et on le chauffe au bain de vapeur pendant une heure. Après refroidissement à la température 5 ambiante, par filtration, on sépare le solide obtenu, on le lave avec de l’eau et on le sèche. Par recristallisation dans de l’acétate d’éthyle, on obtient le composé sous rubrique. Rendement : 4^2 g (72$) ; point.de fusion : 107°C.
De la même manière, on prépare : 10 la 3-n-butyl-5-(thiophén-2-yl-méthyl)-hydantoxne, point de fusion : 150°C, la 3 -n-buty 1 -5 - ( 3-méthy1thiophén-2 -y 1 -méthy 1 ) -hydantoxne, / point de fusion : 94°C, la 3-n-butyl-5-(5-phénylthiophén-2-yl-méthyl)-hydantoxne, 15 point de fusion : 127°C.
Les exemples 72 à 78 ci-après illustrent des formulations pharmaceutiques contenant, comme composé actif, la 3-n-butyl-5-(thiophén~2-yl~méthyl)-hydantoxne ou la 3-n-butyl- 5-(2,4,5-triéthoxybenzyl)-hydantoxne.
20 EXEMPLE 72
On prépare des gélules molles en utilisant les ingrédients suivants :
Quantité (mg/gélule)
Composé actif 20 25 Gallate de propyle 0,03
Huile de coco fractionnée (Codex
Pharmaceutique Britannique) J0
On mélange les ingrédients ci-dessus et on en remplit des gélules molles dont 1’enveloppe est constituée 30 principalement de gélatine et de glycérine.
EXEMPLE 73
On prépare des gélules dures en utilisant les ingrédients suivants :
Quantité (mg/gélule) 35 Composé actif 25
Dioxyde de silicium (fumé) 25
Lactose 50
Hydroxyanisole butylé (Pharmacopée i Britannique) 0,02
J
40V
! 16
On dissout 1'hydroxyanisole butylé dans 1*ingrédient actif et on adsorbe la solution ainsi formée sur le dioxyde de silicium (fumé). Ensuite, on ajoute le lactose et on mélange le tout. Enfin, on remplit des gélules dures avec 5 le mélange obtenu.
EXEMPLE 74 . On prépare un onguent à partir des ingrédients suivants :
Composé actif 2% en poids 10 Hydroxyanisole butylé (Phar-
Imacopée Britannique) 0,04$ en poids
Paraffine molle blanche, pour compléter à 100$.
On dissout 1’hydroxyanisole dans la paraffine 15 fondue, puis on y ajoute le composé actif et on laisse refroi-
Idir le mélange.
EXEMPLE 75 | On prépare une crème topique contenant 1% du com- ! posé de la manière suivante : 1 20 Grammes i Composé actif 1 ; "Cetomacrogol 1000" 3
Alcool cétostéarylique 10
Paraffine liquide 7 25 Hydroxyanisole butylé (Pharmacopée
Britannique) 0,04
Eau distillée, pour compléter à 100
On mélange le composé actif avec 11hydroxyanisole et on met le mélange ainsi obtenu en suspension dans la paraf-30 fine liquide. On ajoute l’alcool cétostéarylique et on chauffe le mélange à 70°C tout en agitant. Ensuite, on dissout le "Cetomacrogol 1000" dans 60 g d’eau chauffée à 70°C. Ensuite, on verse le mélange de l’alcool cétostéarylique, de la paraffine liquide et du composé actif dans la solution aqueuse de 35 ·. "Cetomacrogol 1000" tout en agitant, puis on poursuit l’agitation jusqu’à ce que la crème soit refroidie. On complète ensuite le poids de la crème avec de l’eau, puis on la fait ; passer à travers un broyeur colloïdal en acier inoxydable | réglé à un espace libre de 0,381 mm.· 40 17 EXEMPLE 76
On prépare des suppositoires contenant 30 et 60 mg du composé de la manière suivante ;
Composé actif 3 g 5 Base de Henkel 97 g
On mélange le composé actif avec la base de Henkel que l’on a préalablement fait fondre en utilisant le moins de chaleur possible. Ensuite, on verse le mélange dans des moules à suppositoires d’une capacité nominale de 1 g ou 10 2g (ainsi qu’on le désire), pour former des suppositoires contenant chacun 25 ou 50 mg du composé actif.
EXEMPLE 77
On prépare un aérosol contenant les ingrédients , suivants : 15 Quantité par ml
Composé actif 10 mg
Propylène-glycol 10 mg
Dichlorotétrafluoréthane (agent de propulsion 114) 500 mg 20 Dichlorodifluorométhane (agent de propulsion 12) 900 mg
On mélange le composé actif avec le propylène-glycol et on ajoute le mélange à l’agent de propulsion 114* puis on refroidit le mélange à une température comprise entre 25 ~15 et -20°C et on le transfère ensuite dans un dispositif de remplissage. En même temps, dans un deuxième dispositif de remplissage, on charge un mélange des agents de pi’opulsion 114 et 12, ce mélange étant préalablement refroidi à une température comprise entre -15 et -20°C. Dans un récipient en 30 acier inoxydable, on introduit une quantité dosée d'agent de propulsion du deuxième dispositif de remplissage, puis on aj'oute la quantité requise de matière provenant du premier dispositif de remplissage. On adapte ensuite les unités à soupapes et on les scelle sur le récipient. Ces unités à 35 soupapes sont munies d’un dispositif de dosage de telle sorte . qu’une seule manoeuvre de la soupape libère environ 0,15 mg du composé actif.
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' ‘ EXEMPLE 78
On prépare des comprimés en utilisant les compo- ] ? sants suivants :
Composé actif 15 mg 5 Cellulose microcristalline 24Ο mg
Carboxyméthyl-amidon sodique 20 mg
Stéarate de magnésium 2,5 mg \ Hydroxyanisole butylé (Pharmacopée
Britannique) 0,002 mg 10 On dissout 1'hydroxyanisole dans le composé actif, I puis on adsorbe la solution ainsi formée sur la cellulose I microcristalline. Ensuite, on mélange le produit ainsi obtenu J avec le carboxyméthyl-amidon sodique, puis on y mélange le stéarate de magnésium. Enfin, on comprime le mélange obtenu 15 pour former des comprimés.
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Claims (11)
1. Hydantoïne répondant à la formule (I) : Ar ^^CHR1 R3
2. Hydantoïne de formule (i) suivant la revendi- 1 2 cation 1, caractérisée en ce que R et R représentent chacun un atome d'hydrogène. » 35
3· Hydantoïne de formule (i) suivant l'une quel- conque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que Ar est un groupe phényle non substitué, un groupe p-chlorophényle, un groupe 3,4-diméthoxyphényle, un groupe 2,4,5-triéthoxy-phényle ou un groupe p-t-butylphényle, R° est un atome d'hydro-40 .. gène et R^ est un groupe n-butyle. ϊ
4· Hydantoïne de formule (I) suivant l’une 20 ! « quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que Ar est un groupe thiophén-2-yle. ' 5· Formulation pharmaceutique comprenant, comme 5 ingrédient actif, un composé de formule (i) telle qu’elle est définie dans l’une quelconque des revendications 1 à 4; ou O un composé de formule (i) dans laquelle R° est un atome d’hydrogène lorsque Ar est un groupe phényle non substitué et que , est un groupe n-butyle, en association avec un support 10 pharmaceutiquement acceptable pour cette formulation.
5 R4 avec un aldéhyde de formule ArCHO.
5 -J (I) R4 10 dans laquelle Ar représente un groupe phényle pouvant éventuellement comporter jusqu'à trois radicaux de substitution choisis parmi un groupe alcoxy en C^_g, un atome d'halogène, un groupe 1,3-dioxol-2-yle, un groupe hydroxy-alcoxy (en C^_^)~alkyle (en un groupe phényle, un groupe hydroxy, 15 «n groupe nitrile, un groupe haloalkyle en un groupe alkyle en C.^, un groupe alcényl (en C2 _^)~oxy, un groupe alcoxy (en C^_^)-carbonyle ou un groupe phénoxy éventuellement substitué par un groupe haloalkyle en , un groupe alcoxy en ou 1111 atome d'halogène, ou encore un groupe 20 thiophène éventuellement substitué par un groupe phényle ou par un ou deux groupes alkyle en C, . ; 12. ·*·"4 R et R représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d’hydrogène ou, pris ensemble, ils représentent une liaison chimique ; 3 25. représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en ^ ou un groupe alcényle en C, . , et 4 „ R représente un groupe alkyle en un groupe alcényle en ^2-45 Un SrouPe phényle ou un groupe benzyle, a condition que ne puisse etre un atome d'hydrogène lorsque 30 Ar est un gx’oupe phényle non substitué et que R^ est un groupe n-butyle.
6. Formulation pharmaceutique suivant la revendication 5, caractérisée en ce que 11 ingrédient actif est un composé de formule (I) telle qu’elle est définie dans l’une quelconque des revendications 1 à 4* 15
7· Procédé de préparation d’un composé de for mule (i) telle qu’elle est définie dans l’une quelconque des 1 2 revendications 1 à 4 et dans laquelle R et R représentent chacun un atome d’hydrogène, caractérisé en ce qu’il consiste à réduire un composé de formule (i) telle qu’elle est définie 20 dans l’une quelconque des revendications 1, 3 et 4 et dans 12, laquelle R et R représentent une liaison chimique.
8. Procédé de préparation d’un composé de formule (i) telle qu’elle est définie dans l'une quelconque des 12, revendications 1 à 4 et dans laquelle R et R représentent 25 chacun un atome d’hydrogène, caractérisé en ce qu’il consiste à faire réagir un composé de formule (IV) : Ar-CH0-CHNHR3 (IV) Δ i co2h 4 3 4 30 avec un isocyanate de formule R^NCO dans laquelle Rr et R ont e les significations définies dans les revendications 1 à 4·
9. Procédé de préparation d’un composé de formule (i) telle qu’elle est définie dans l’une quelconque des reven- 12, dications 1, 3 et 4 et dans laquelle R et R représentent une , 35 liaison chimique, caractérisé en ce qu’il consiste à faire . Réagir un dérivé d1hydantoïne de formule (V) : (V) 21 .R3 -
10. Procédé de -traitement d’un mammifère, y compris un être humain, en administrant un composé de for- 10 mule (i) suivant la revendication 1 ou un composé de formule (i) dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène lorsque Ar est un groupe phényle non substitué et que R4 est un groupe n-butyle·
11. Procédé de traitement dlun mammifère, y *5 compris un être humain, en administrant un composé de formule (i) suivant la revendication 1. / _ /l L . I / ! ! | | « i t » t i
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