PL125075B1 - Process for preparing novel hydantoins - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych hydantoin o ogólnym wzorze 1, w którym Ar oznacza reszte fenylowa ewentualnie podstawiona najwyzej trzema rodnikami wybra¬ nymi z grupy obejmujacej chlorowiec, grupe chlo- rowcoalkilowa o 1 atomie wegla, metylowa albo oznacza reszte tiofenu ewentualnie podstawiona rodnikiem fenylowym lub jedna albo dwiema grupami metylowymi, R8 oznacza atom wodoru a R4 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach we¬ gla lub grupe fenylawa.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku stanowia nowa klase pochodnych heterocykli¬ cznych wykazujacych, jak stwierdzono, uzyteczna aktywnosc farmakologiczna, zwlaszcza w zapobie¬ ganiu stanom nadwrazliwosci, takim jak astma.Lombardino i Geber opisali pochodne 3,5-dwu- podstawionych hydantoin [Journal of Medicinal Chemistry 7, 97—111 <1964)], które przebadali Jako potencjalne czynniki, hypoglikemiczne, stwierdza¬ jac jednak, ze zwiazki te sa farmakologicznie nie¬ aktywne. Tak wiec, aktywnosc farmakologiczna zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wyna¬ lazku byla zupelnie nieoczekiwana *cecha tych no¬ wych pochodnych hydantoiny.Sposób wedlug wynalazku polega na poddaniu zwiazku o wzorze 2, w którym Ar i R3 maja wyzej podane znaczenie, reakcji z izocyjanianem o wzorze R*NCO, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, a nastepnie cyklizacji otrzymanej soli 10 1S 25 o wzorze 3, w którym Ra i R4 maja wyzej podane znaczenie.Reakcje prowadzi sie w obecnosci wodnego roz¬ tworu zasady, takiej jak soda kaustyczna i otrzy¬ muje sie zwiazek o wzorze 3, czyli sól, która cy- klizuje sie przez zakwaszenie mocnym kwasem mineralnym, takim jak kwas solny. Reakcje cy¬ klizacji prowadzi sie w warunkach opisanych w Journal of Heterocyclic Chemistry 10, 173 (1973).Przykladowo, reakcje cyklizacji prowadzi sie w temperaturze 20—100°C.Korzystne sa te zwiazki o wzorze 1, w których R4 oznacza grupe n-butyilowa a Ar oznacza nie- podstawiony fenyl lub p-chlorofenyl.Jesli Ar oznacza reszte tiofenu, to korzystnie jest to reszta tiofenylu-2.Zwiazki o wzorze 1, jak wykazano, sa uzytecz¬ ne w zapobiegawczym leczeniu astmy u ssaków.Aktywnosc tych zwiazków potwierdzono w bada¬ niach przeprowadzonych na swinkach morskich przy uzyciu testu „Marxhetmer" opisanego w Journal of Physiology (London) 117, 251 (1952) albo testu opisanego przez Momgar'a i Schild'a w Journal of Physiology (London) 131, 207 (1956) lub przez Brocklehursfa w Journal of Physiology (London) 1951, 416 (1960), przy czym stwierdzono, ze badane zwiazki wykazuja niska toksycznosc.Tekst „Maraheimer" oparty jest na wywola¬ nym u swinek morskich skurczu oskrzelowym, który dokladnie odpowiada astmatycznemu atako- 125 075'125 075 wi u ludzi. Mediatory odpowiedzialne za skurcz oskrzelowy sa bardzo podobne do tych, które uwalniane sa wówczas, gdy uczulona ludzika tkan¬ ka plucna zetknie sie z antygenem. Aczkolwiek przeciwcialem w przypadku swinek morskich jest IgGir*nat«miaist *u ludzi IgF, to jednak oba te prze£i$£t^ sa- hemocytotroficzne i scisle wiaza sie z tkanka. Zwiazki wytworzone sposobem we¬ dlug wynalazku wykazuja aktywnosc w tescie „Merxheimer" w dawkach 25^200 mg/kg.Zwiazki te mozna formulowac w postaci róznych preparatów, odpowiednich do podawania rózny¬ mi drogami, jednakze korzystne jest podawanie doustne. Tak wiec, mozna je podawac doustnie, doodbytniczo, zewnetrznie i droga pozajelitowa, np. w postaci zastrzyków, w postaci tabletek pa¬ stylek romboidalnych, tabletek do podawania pod jezyk, saszetek, oplatków, eliksirów, zawiesin ae¬ rozoli, masci, np. zawierajacych 1—lG*Va wagowych substancji czynnej w odpowiednim nosniku, miek¬ kich i twardych kapsulek, czopków, roztworów do injekcji i zawiesin w fizjologicznie dozwolo¬ nym medium, jak i sterylnych pakietów proszku adssorbowanego na nosniku w celu otrzymania roz¬ tworów do injekcji. W tych celach srodek przy¬ gotowuje sie korzystnie w postaci preparatu za¬ wierajacego dawke jednostkowa zwiazku o wzo¬ rze 1, wynoszaca 5—500 mg, a 5,0—50,0 mg w przypadku podawania droga pozajelitowa, 5,0— —-50,0 mg w przypadku podawania droga inhala¬ cji i 25—500 mg w przypadku podawania dood- bytniczego. Srodek (mozna podawac w ilosci 0,5— -^3O0 mg/kg na dzien, korzystnie 1—20 mg/kg sub¬ stancji czynnej, aczkolwiek jest zrozumiale, ze ilosc podawanego zwiazku winna byc okreslona przez lekarza przy uwzglednieniu wszystkich oko¬ licznosci lacznie z warunkami leczenia.Uzywane w opisie wyrazenie „dawka jednostko¬ wa" uzyto w sensie rozsadnej jednostki fizycznej zawierajacej pojedyncza dawke skladnika czyn¬ nego, na ogól w mieszaninie z farmaceutycznym rozcienczalnikiem lub razem z^ farmaceutycznym nosnikiem, przy czyim ilosc substancji czynnej w takiej dawce jest tak dobrana, ze w leczeniu moz¬ na stosowac jedna lub kilka takich dawek albo, jak np. w przypadku poszczególnych tabletek zao¬ patrzonych w rowek ulatwiajacy ich przelamanie, co najmniej czesc takiej tabletki, jak jej (polówka lub cwiartka zawierajaca pojedyncza dawke.Preparaty farmaceutyczne zawieraja normalnie co najmniej jedna substancje czynna otrzymana sposobem wedlug wynalazku o wzorze 1 zmiesza¬ na z nosnikiem lub rozcienczona rozcienczalnikiem, zamknieta lub zakapsulkowana razem z jadalnym nosnikiem *w postac kapsulki, saszetki, oplatka, torebki papierowej lub innego pojemnika, jak np. ampulki. Jako nosniki lub rozcienczalniki mozna stosowac farmaceutycznie dozwolone substancje o konsystencji stalej, pólcieklej lub cieklej odpo¬ wiednie jako nosniki, rozcienczalniki albo srodo¬ wisko dla substancji czynnej.Jako przyklady rozcienczalników lub nosników stosowanych do wytwarzania preparatów farma¬ ceutycznych mozna podac: laktoze, dekstroze, sa¬ charoze, sorbital, mannitol,, glikol propylenowy, ciekla parafine, nisko topliwa biala parafine, kao¬ lin, dwutlenek krzemu o koloidalnym rozdrobnie^ niu, mikrokrystaliczna celuloze, krzemian wapnia, krzemionke, poliwinylopirolidon, alkohol cetylo- 5 wostearylowy, /skrobie, modyfikowana skrobie, zy¬ wice akacjowa, fosforan wapnia, maslo kakaowe, etoksylowane estry, olej kakaowy, olej arachido¬ wy, alginiany, tragakant, zelatyne, syrop, metylo- celuloze, produkt kopolimeryzacji tlenku etylenu z 10 jednolaurynowym estrem sorbitolu i jego bezwo¬ dnikiem, mleczan etylu, hydroksybenzoesan mety¬ lu i propylu, trójoleinian sorbitanu, póltoraoleinian sorbitanu i alkohol oleilowy oraz propelenty, takie jak trójchlorojednofluorometan, dwuchlorodwuflu- 15 orometan i dwuchloroczterofluoroetan. W przy¬ padku wytwarzania tabletek mozna dodawac sro¬ dki poslizgowe w celu zapobiezenia zlepianiu sie i wiazaniu sproszkowanych skladników, na stem¬ plu i matrycy tabletkarki, w tym celu dodaje sie 20 np. stearyniany glinu, magnezu lub wapnia, talk lub oleje mineralne.Przyklad I. 5Jbenzylo-S-n-butylohydantoiina.W 50 ml zawierajacej 2 g(0,05 mola) wodorotlenku sodu rozpuszcza sie 8,25 g (0,05 mola) DL-g-feny- 25 loalaminy i roztwór oziebia do temperatury 0°C i utrzymujac temperature 0QC dodaje sie stopnio¬ wo, w ciagu 2 godzin, 8,5 ml (0,075 mola) n-butylo- izocyjanianu. Mieszaninie pozwala sie ogrzac do temperatury pokojowej i miesza sie ja w ciagu 30 4 godzin, po czym przesacza /sie i odrzuca osad a przesacz przemywa sie eterem. Przemyte przesa¬ cze zakwasza sie 50 ml stezonego kwasu solnego i w ciagu 30 minut ogrzewa na lazni parowej. Po oziebieniu do temperatury pokojowej otrzymany 35 staly produkt odsacza sie, przemywa i suszy. Po krystalizacji z czterochlorku wegla otrzymuje sie 11,0 ig (produktu o temperaturze topnienia 143°C.W podobny sposób otrzymano hydantoiny wy¬ mienione w przykladach II—VII. Temperatury top- 40 nienia otrzymanych zwiazków podane sa w nawia¬ sach.Przyklad II—VII. 3-n-butylo-5-/4-chloroiben- zylo/-hydantoina (lfill^C), S-Za-bromobenzylo/^-n-ibutylo-hydantoina (1(27°C), 45 3-n-butylo-5-/3,4dwuchlorozenzylo/-hydantoina (149^0, 5-benzylo-3-jmetydo-hydantoina (150QC), 5-benzylo-3-fenylo-hydantoina (172^C), 5-benzylo-3-n-heksylo-hydantoina (126°C), 50 Tiofenoaminokwasy otrzymano w przykladzie VIII z odpowiednich aldehydów metoda P. L. Ju¬ liann i B. M. Slturgis'a (Journal bf tJhe Amer.Chem. Soc. 57, 1126 (1935) i B. P. Crowe i F. F.Nord. (Journal of Organie Chemistry 115, 68(9 (1S6I0). 55 Przyklad VIII. 3-n-butylo-5-/5-metylotiofe- nylo/S/-metylo/hydantoina.W 11 ml (0,022 mola) 2N roztworu wodorotlenku sodu rozpuszcza sie 4,1 g i(0,022 mola) DL-p-/5-me- tylotiofenylo/2/-alaniny i otrzymany roztwór ochla- 60 dza sie do temperatury 0°C po czym utrzymujac temperature 0°C dodaje sie stopniowo w ciagu 2 godzin, 3,75 ml (0,033 mola) n-butyloizocyjanianu.Mieszaninie pozwala sie osiagnac tem(perature po¬ kojowa i miesza sie ja przez noc, po czym prze^ 85 sacza sie i odrzuca osad, a przesacz przemywa sie125075 6 eterem. Przemyte przesacze zakwasza sie stezonym kwasem solnym (ill ml) i ogrzewa na lazni paro¬ wej w ciagu 1 godziny. Po ostygnieciu do tempe¬ ratury pokojowej otrzymany staly produkt odsa¬ cza sie, przemywa woda i suszy. Po krystalizacji z octanu etylu otrzymuje sie procliukt z wydajno¬ scia 4,2 g (7(2%) o temperaturze topnienia 107°C.W podobny sposób otrzymano wymienione nizej zwiazki, których temperatury topnienia podane sa w nawiasach. 3-n-butylo/-5-/tiofenylo/2/metylo/-hydantoina (150°C), 3-n-butylo-5-/3-metylotiofenylo/2/-metylo/-hydan- toina (94°C), 3-n-butylo-5-/5-fenylotiofenylo/2/-metylo/-hydan- toina (127°C).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych hydantoin o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Ar oznacza reszte fe- nylowa ewentualnie podstawiona najwyzej trzema rodnikami wybranymi z grupy obejmujacej chlo- 10 15 rowiec, grupe chloroweoalkilowa o 1 atomie wegla lub metylowa albo oznacza reszte tiofenu ewen¬ tualnie podstawiona rodnikiem fenylowym lub je¬ dna albo dwiema grupami metylowymi, R3 oznacza atom wodoru a R4 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla lub grupe fenylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ar i R3 maja wyzej podane znaczenie,. poddaje sie reakcji z izocyjanianem o wzorze R4NCO, w którym R4 ma wyzej tpodiane znaczenie, a nastepnie cykjizacji otrzymanej soli o wzorze 3, w którytm R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ar oznacza p-chlo- rofenyl lub 3,4-dwumetoksyfenyl a R3 oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji z izocyjanianem o wzorze R4NCO, w którym R4 oznacza grupe n- -butylowa. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Ar oznacza reszte tiofenylu-2, a R37 ma znaczenie po¬ dane w zastrz. 1.Ar-CH£ 0 I R4 m<$r 7 Ar-CHL-CHNHR* COfcH Wzór 2 NR*C0NHR4 I Ar-CHjrCH I COaNa Nzór3 PL PL PL PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych hydantoin o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Ar oznacza reszte fe- nylowa ewentualnie podstawiona najwyzej trzema rodnikami wybranymi z grupy obejmujacej chlo- 10 15 rowiec, grupe chloroweoalkilowa o 1 atomie wegla lub metylowa albo oznacza reszte tiofenu ewen¬ tualnie podstawiona rodnikiem fenylowym lub je¬ dna albo dwiema grupami metylowymi, R3 oznacza atom wodoru a R4 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla lub grupe fenylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ar i R3 maja wyzej podane znaczenie,. poddaje sie reakcji z izocyjanianem o wzorze R4NCO, w którym R4 ma wyzej tpodiane znaczenie, a nastepnie cykjizacji otrzymanej soli o wzorze 3, w którytm R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ar oznacza p-chlo- rofenyl lub 3,4-dwumetoksyfenyl a R3 oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji z izocyjanianem o wzorze R4NCO, w którym R4 oznacza grupe n- -butylowa. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Ar oznacza reszte tiofenylu-2, a R37 ma znaczenie po¬ dane w zastrz.

1. Ar-CH£ 0 I R4 m<$r 7 Ar-CHL-CHNHR* COfcH Wzór 2 NR*C0NHR4 I Ar-CHjrCH I COaNa Nzór3 PL PL PL PL