NL8800099A - Pilocarpinederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten. - Google Patents
Pilocarpinederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8800099A NL8800099A NL8800099A NL8800099A NL8800099A NL 8800099 A NL8800099 A NL 8800099A NL 8800099 A NL8800099 A NL 8800099A NL 8800099 A NL8800099 A NL 8800099A NL 8800099 A NL8800099 A NL 8800099A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compounds
- methyl
- formula
- acid addition
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
- Pilocarpinederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten -
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe Pilocarpinederivaten, op het bereiden van deze derivaten en de toepassing ervan bij therapeutische behandeling.
Pilocarpine is de generieke aanduiding van 5 ( 3S-cis) -3-ethy ldihydro-4-/.t -methyl-1 H-imidazo 1-5-yl )me thyl/-2- (3H) - furanon. Deze verbinding en zijn cholinerge werking zijn bekend uit de literatuur.
Verras senderwij ze werd nu gevonden dat de door vervangen van de furanring door een thiofeenring verkregen verbin- / 10 ding , alsmede derivaten van deze verbinding , een nieuwe, bijzonder interessante therapeutische werking bezitten.
De hierna als nieuwe verbindingen aangeduide pilocarpinederivaten omvatten de verbindingen met formule I, waarin R^ een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen 15 voorstelt, R2 en R^, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen weergeven, R^ en R§ tezamen =0 , = S of =NR voorstellen, waarbij R een mono- of di-alkyl ( met 1-4 koolstofatomen) carbamoyl-20 oxygroep is, of waarin R^ een waterstofatoom is en R^ een waterstofatoom, hydroxylgroep of een -OR* groep voorstelt, waarin R’ een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een mono- of di-alkyl(met 1-4 koolstofatomen)carbamoylgroep is, 25 in de vorm van de vrije basen of van zuuradditiezouten.
De nieuwe verbindingen kunnen afhankelijk van de aanwezige substituenten asymmetrische koolstofatomen op de 2-, 3-en 4-plaats bezitten. De uitvinding omvat alle daaruit verkregen cis-transisomeren en in het algemeen alle stereoisomeren evenals hun 30 mengsels, bijvoorbeeld de racematen van de enantiomeren.
De in de verbindingen met formule I aanwezige, hiervoor gedefinieerde , alkylgroepen bevatten bij voorkeur één of •8800099 * £ - 2 - twee koolstofatomen. is bij voorkeur de methylgroep. Het verdient aanbeveling dat één van de substituenten en R^ een waterstofatoom en de andere de ethylgroep voorstellen. R^ en R,. vormen bij voorkeur tezamen =0 .
5 De uitvinding omvat bijvoorbeeld een groep van bindingen met formule I , waarin R^ een hiervoor aangegeven betekenis heeft, R2 een waterstofatoom en R^ de ethylgroep voorstellen en waarin R^ en R^ tezamen =0 of =S vormen, in de vorm van de vrije basen of van zuuradditiezouten.
10 In het bijzonder worden die verbindingen met formule I omvat waarin R^ de methylgroep voorstelt, die waarin één van de substituenten R2 en R^ een waterstofatoom is en de andere een hiervoor gedefinieerde alkylgroep (bij voorkeur de ethylgroep) voorstelt en die waarin R^ en R^ tezamen =0 15 of =S (bij voorkeur =0) vormen, in de vorm van de vrije basen of van zuuradditiezouten.
Volgens de onderhavige uitvinding verkrijgt men de verbindingen met formule I en de zuuradditiezouten ervan via een werkwijze die de stap inhoudt dat men verbindingen met for-20 mule II, waarin R^, R2 en R^ de hiervoor aangeduide betekenissen hebben, laat reageren met een fosforsulfide , de verkregen verbindingen met formule I , waarin R^ en R^ tezamen =0 of =S voorstellen, desgewenst in andere verbindingen met formule I omzet en de aldus verkregen verbindingen met formule I in de vorm van de vrije basen 25 of van zuuradditiezouten wint.
De reaktie van een verbinding met formule II met fosforsulfide kan volgens een op zichzelf bekende wijze geschieden, waarbij men als fosforsulfide bijvoorbeeld P^S,jq kan gebruiken, bij voorkeur echter het Lawesson-reagens 30 met formule III .
De opwerking van het reaktiemengsel kan volgens op zichzelf bekende methoden worden uitgevoerd. Men verkrijgt een mengsel van een verbinding met formule I, waarin R^ en R^ tezamen zuurstof voorstellen, en een verbinding met formule·'I, waarin R^ 35 en R^ tezamen zwavel vormen. De scheiding kan bijvoorbeeld chromatografisch geschieden.
Verbindingen met formule I waarin R^ en R^ tezamen een zuurstofatoom voorstellen, kunnen eveneens worden bereid .8800099 * t - 3 - door een verbinding met formule II volgens een op zichzelf bekende wijze te laten reageren met het kaliumzout van thioazijnzuur, zoals bijvoorbeeld in het hierna volgende voorbeeld II is beschreven.
De omzetting van de verbindingen met formule I , waarin en tezamen een zuurstof- of zwavelatoom voorstellen , in andere verbindingen met formule I kan volgens op zichzelf bekende methoden^ zoals bijvoorbeeld als volgt^ plaatsvinden:
Ter bereiding van verbindingen met formule I, waarin R^ een waterstofatoom en R^ de hydroxylgroep voorstellen, kan men verbindingen net formule I, waarin R^ en R^ tezamen =0 voorstellen, reduceren, bijvoorbeeld met diisobutylaluminiumhydride, zoals hierna is beschreven in voorbeeld IV.De aldus verkregen verbindingen kunnen door reaktie met een verbinding met formule Rf0H (indien R’ een hiervoor gedefinieerde alkylgroep voorstelt) of door reaktie met een verbinding met formule R'Cl (indien R’ een hiervoor gedefinieerde alkylcarbamoylgroep voorsteIt) in verbindingen met formule I , waarin R^ een waterstofatoom en R,- een -0R' groep voorstellen, worden omgezet,zoals in de hierna volgende voorbeelden V en VEis beschreven.
Verbindingen met formule I waarin R^ en R,- tezamen een =NR groep vormen, kunnen worden verkregen door een verbinding met formule I, waarin R^ en R^ tezamen =S vormen, zoals in het hierna volgende voorbeeld VII, te laten reageren met hydroxy 1-amine.hydrochloride en de verkregen verbindingen analoog aan voorbeeld VI met een mono- of di-alkylaminocarbonzuurchloride te laten reageren.
De verbindingen met formule I kunnen zowel in vrije vorm als in de vorm van hun zuuradditiezouten met zuren worden geïsoleerd.Uit de vrije basen kunnen op een bekende wijze zuuradditiezouten.worden verkregen en omgekeerd.
De uitgangsverbindingen met formule II zijn bekend of kunnen volgens op zichzelf bekende methoden worden bereid.
Zo is bijvoorbeeld (3S-cis)-3-ethyldihydro-4-/(1-methyl-lH-imidazol-5-y1)methy 1^-2(3H)-furanon/(+)-Pilocarpine/ als farmaceuticum beschreven in de literatuur en is in de handel verkrijgbaar.
4-^0 H-Imidazol-5-yl)methyl_/-tetrahydro-thiofeen en de fysiologisch verdraagbare zuuradditiezouten daarvan, hierna aangeduid als verbindingen volgens de uitvinding, vertonen bij proeven . 8 8 0 0 0 S 9 - 4 - op dieren interessante farmacologische eigenschappen en kunnen derhalve als geneesmiddel worden toegepast.
De verbindingen volgens de uitvinding brengen in het bijzonder een toename van de cholinerge werking bij de 5 volgende proeven tot stand:
Elektrisch opgewekte H-acetylcholine vrijmaking bij hippocampusschijven bij ratten .
-6 -4
In bet trajekt van 10 - 10 M antagoneren de verbindingen de remmende effecten van muscarinische agonisten , zo-als Oxotremorine^bij presynaptische , muscarinische receptoren, waaruit kan worden geconcludeerd dat de verbindingen presynaptische, muscarinische antagonisten zijn . Bovendien antagoneren de verbindingen het remmende effect van endogeen acetylcholine , dat zich 1·* na vrijmaking uit zenuwuiteinden in aanwezigheid van de acetyl-cholesterase-remmer fysostigmine ophoopt.
Werking op de elektrische aktiviteit van gekweekte hippocampus pyramide'. cellen ^ ^0 In het traject van 10 ^ - 10 hebben de verbindingen in een experimentele toestand , die gekenmerkt wordt door de afwezigheid van cholinerge cellen, geen invloed op de aktiviteit van pyramidale cellen, terwijl de verbindingen in co-culturen (uit septum en hippocampus) met functionele cholinerge verbindingen excitatorische effecten inleiden. Dit bewijst dat de aanwezigheid van cholinerge cellen voor het uitoefenen van excitatorische effecten noodzakelijk is. De waarden zijn verenigbaar met de opvatting dat de verbindingen de vrijmaking van acetylcholine uit cholinerge zenuwuiteinden induceren, zonder post-synaptische , muscarinische on receptoren te blokkeren.
Werking op de acetylcholine-concentratie in rattenhersenen .
Na orale toediening van ongeveer 1-10 mg/kg brengen de verbindingen een dosis-afhankelijke, lang aanhoudende afname van het acetylcholinegehalte in striatum, hippocampus en cortex tot stand. Met bijvoorbeeld (+)-(3S-cis)-3—ethyldihydro-4-
. 8 8 0 0 C S S
-5- ^j(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-methyl7-2(3H)-thiofenon werd een. significante werking na 3 mg/kg p.o. in cortex en na 1 mg/kg p.o. in hippocampus en striatum vastgesteld. Deze werking is overeenkomstig, doch 10 malen zwakker^ dan de werking die met 5 scopolamine, een pre- en postsynaptische muscarinisehe antagonist, wordt verkregen.De gelijktijdige toediening van de verbindingen en een acetylcholineesterase-remmer vertoont duidelijk verschillende effecten op de acetylcholinespiegel t.av.de combinatie met de klassieke antagonist scopolamine. Daaruit kan worden geconcludeerd 10 dat de verbindingen volgens de uitvinding selectieve, presynap-tische antagonisten zonder postsynaptische antagonistische eigenschappen zijn.
Behalve het hiervoor beschreven presynaptische antagonisme werken de verbindingen volgens de uitvinding met de 15 cis-configuratie bij C3/C4 als muscarinisehe agonisten op post synaptische receptoren. Dit werd vastgesteld aan de hand van de klassieke farmacologische proeven: a) Geïsoleerd ileum van een Guinees biggetje: isotonisch werd de invloed van het materiaal op de contractieran 20 de spier gemeten en met de werking van muscarine vergeleken.
b) Geïsoleerd cervicaal ganglion van ratten: muscarinisehe agonisten roepen een depolarisatie van het cervicale ganglion op,de grootte wordt met de werking van muscarine vergeleken.
25 Methoden beschreven in.J.M.Palacios en med.,
Europ. J.Pharmakol. 125, 45-62, (1986)j/.
De vermelde verbindingen vertonen bij deze proeven pD2 waarden tussen 5 en 6,5 en kunnen als volledige of 30 partiele agonisten optreden.
De hiervoor vermelde resultaten wijzen erop dat de verbindingen overwegend als presynaptische muscarinisehe antagonisten en gedeeltelijk als postsynaptische muscarinisehe agonisten werken. Op grond van hun vermogen door scopolamine ver-35 zwakte geheugenfuncties te verbeteren, kunnen ze bij de behandeling van seniele geestelijke stoornissen, zoals seniele dementie en de ziekte van Alzheimer worden toegepast, in het bijzonder in een vroeg stadium, . 8 8 0 Ü 0 t 0 - 6 - indien een aantal cholinergische zenuwuiteinden nog niet beschadigd is. Bovendien kunnen ze voor de behandeling van verwarde toestanden bij oudere personen , Myasthenia gravis, schizofrenie en manie en verder voor de behandeling van glaukoom worden toegepast.
5 Een geschikte dagelijkse dosis ligt tussen onge veer 1 en 250 mg materiaal, waarbij geschikte doseringsvormen voor bijvoorbeeld orale toediening in het algemeen ongeveer 0,25 tot 125 mg werkzaam materiaal, desgewenst met vaste of vloeibare drager-materialen of verdunningsmiddelen bevatten.
10 Als geneesmiddel kunnen de verbindingen volgens de uitvinding zowel alleen als in een geschikte geneesmiddelvorm, met farmacologisch indifferente hulpstoffen worden toegediend.
De uitvinding heeft eveneens betrekking op farmaceutische preparaten, die de verbindingen volgens de uitvinding 15 als aktief materiaal bevatten. Voor hun bereiding kunnen desgewenst de in de farmacie gebruikelijke hulpstoffen en/of dragers worden toegepast. Voorbeelden van geschikte galenische vormen zijn tabletten, capsules en druppeloplossingen.
De in de volgende voorbeelden in °C opgegeven 20 temperaturen zijn ongecorrigeerd.
Voorbeeld I: (+)-(3R-trans)-3-ethyldihydro-4- f( 1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl7-2(3H)-thiofenon en (-)-(3R-trans)-3-ethyldihydro-25 4-/(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl7~2(3H)-thiofen-thion „
Men suspendeerde 10 g (+)-Pilocarpine-hydro- chloride tezamen met 24,8 g Lawesson’s reagens in 600 ml xyleen en roerde dit mengsel 7 uren bij 135°C in een stikstofatmosfeer in een sulfoneerkolf van 1,5 1 met een gasinleidbuis en een terugvloeikoeler.
30
Na afkoelen tot kamertemperatuur werd de xyleen afgedecanteerd en het harsachtige, bruinachtige residu opgelost in 400 ml van een mengsel van methyleenchloride en methanol ( 95:5) en 2 malen met 150 ml van een 2N sodaoplossing geextraheerd. Na drogen van de organische fase boven natriumsulfaat werd gefiltreerd en ingedampt.
35
Het residu werd gechromatografeerd met de honderdvoudige hoeveelheid kiezelgel met een mengsel van methyleenchloride , methanol en ammonia ( 93:7:0,7) als loopmiddel.
. 8 8 0 G ö 9 ö - 7 -
Het (+)-(3R-trans)-3-ethyldihydro-4-£( 1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl7-2(3H)-thiofenott-diKaterstof fosfaat (uit ethanol) smelt bij_189—192°C.
= + 20,2° (c = 1,0 in water).
5 D
Het hydrochloride van het (-)-(3R-trans)-3-ethyldihydro-4-/( 1 -methyl-1 H-imidazol-5-yl)methyl7-2 (3H) -thiofen-thion (uit een mengsel van methanol en ether) smelt bij 158-16t°C.
- “23,6° (c- 0,5 in ethanol).
10
Voorbeeld II
(•0-(3S-eis)-3-ethyldihydro-4-/jCl-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl7~2(3H)-thiofenon
Men roerde 39,7 g van het fcaliumzout van thio- 13 azijnzuur tezamen met 42,5 g (+)-Pilocarpine in 500 ml dimethyl- formamide 6 uren bij 150°C. Na afkoelen en verdampen van het oplosmiddel werd het bruine residu opgelost in 1,5 1 van 95% methyleen-chloride-methanol en werd 2 malen gewassen met 200 ml van een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en 1 maal met 200 ml water. Na drogen 2q van de organische fase boven natriumsulfaat werd gefiltreerd en ingedampt. Het residu werd gechromatografeerd met dehxtdardvaHgp hoeveelheid kiezelgel en een mengsel van methyleenchloride, methanol en ammonia (97,5: 2,5:0,3) als loopmiddel.
De olie bestaat uit een mengsel van 80:20 trans: 25 C1S*
Men druppelde 26,3 ml butyllithium ( 1,6 N in hexaan) bij 0°C en in een argonatmosfeer toe aan een oplossing van 6,55 ml diisopropylamine in 250 ml absolute tetrahydrofuran. Daarna druppelt men aan het tot -70°C afgekoelde lithiumdiisopropylamide 30 7,0 g van het trans-cismengsel, opgelost in 60 ml absolute tetrahydro- furan^toe. Men roert nog 30 min bij -70°C en druppet vervolgens 15,6 g di-t.-butylhydroxytolueen, opgelost in 70 ml tetrahydro-furan^toe. De koude oplossing giet men in 300 ml 2 N zoutzuur en extraheert de waterige fase nog 2 malen met 500 ml methyleenchloride.
23 Vervolgens stelt men de pH van de waterige fase met een 2 N
natriumcarbonaatoplossing in op 8 en extraheert 3 malen met 250 ml methyleenchloride. De organische fase wordt gedroogd boven natrium- . 8 8 0 K i t
V
- 8 - sulfaat, gefiltreerd en ingedampt.
Door herkristalliseren van het D(+)-toluylwijn-steenzuurzout uit ethanol verkrijgt men het stereoisomeervrije cisprodukt.
5 Het (+)-(3S“cis)-3-ethyldihydro-4-^(1-methyl- 1H-imidazol-5-yl)methyl/-2(3H)-thiofenon~diwaterstoffosfaat (uit ethanol) smelt bij 193-196°C (ontl.), {tij20 - + 37,4° (c=0,65 in
D
water).
10 Voorbeeld III
Analoog aan voorbeeld I of II werden de volgende verbindingen met formule I bereid: 3a. (-)-Dihydro-4-£(1“methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl7-2(3H)-thiofenon 2Π 15 Smpt: 142-145° (ontl.). = -20,8° (c= 0,73 in Η£0 3b. (+)-3-Ethyldihydro-3-methyl-4-ZTl-methyl-1H-imidazol-5-yl)-methyl7~2(3H)-thiofenon Smpt.: 195-196° (ontl.) 20
Voorbeeld IV
(+)-(3R-trans)-3-ethyl-2-hydroxy-4-A1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl7~tetrahydrothiofenon
Men voegde 17 ml ( 17 mmol) diisobutylaluminium- 25 hydride ( 1,0 M in hexaan) bij -70°C en in een argonatmosfeer toe aan een oplossing van 2,7 g (12 mmol) trans-thiopilocarpine in 30 ml dichloormethaan . Daarna verwarmde men de oplossing tot 0°C en voegde 2 ml van een verzadigde natriumsulfaatoplossing toe, waarna een wit neerslag neersloeg. De oplossing werd afgeschrikt en geconcentreerd 30 tot een oranjekleurige olie werd verkregen. Deze olie werd over een 50-voudige hoeveelheid kiezelgel met een mengsel van methyleenchloride, methanol en ammonia ( 89:10:1) als loopmiddel gechromatografeerd.
Men liet het produkt reageren met één equivalent fumaarzuur en herkristalliseerde het verkregen fumaraat uit een mengsëLvan ethanol 35 en ether. Uit het 360 Mhz H NMR-spectrum blijkt, dat het produkt een mengsel van diastereoisomeren (2:1) van de C2 plaats is.
Het (+)-(3R-trans)-3-ethyl-2-hydroxy-4-/jf- . 8 8 0 C C i fc -9- ? s methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl7“tetrahydrothiofeen-fumaraat smelt bij 125-127°. /TX7*° « + 85,2° (c= 0,43 in H20).
Voorbeeld IVa: (+) - (3S-c is ) -3-ethyl-2-hydroxy-4-ZT( 1 -methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl7'-tetrahydrorhiofeen
Men ging op dezelfde wijze te werk als beschreven in voorbeeld IV , onder toepassing van cis-thiopilocarpine. Het wa- 10 terstoffumaraat van de in de titel genoemde verbinding smelt bij 11ΟΙ 12°C (ontl.). £ö(i^ «+ 38,3° (c=0,35 in H^·).
Voorbeeld V: (+)-(3S-cis)-3-ethyl-4-£t1-methyl-1H-imidazol- 15 5-yl)methyiy-2-methoxy-tetrahydrothiofeen
Men voegde bij 60°C 1,1 ml methanol toe aan een oplossing van 3,0 g ( 13,3 mmol) cis-thiopilocarpine-lactol in 40 ml dichloormethaan. Hieraan voegt men 3,4 ml (27 mmol) boriumtri-fluoretheraat-oplossing toe en verwarmt tot kamertemperatuur. Het 20 reactiemengselwerd een nacht geroerd, waarna men 2 N sodaoplossing toevoegde en extraheerde met dichloormethaan. De gezamenlijke organische fasen werden boven natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd totdat een gele hars werd verkregen. Deze hars werd over kiezel-gel met een mengsel van dichloormethaan , methanol en ammonia (90:9:1) 25 als loopmiddel gechromatografeerd. Het verkregen produkt ( 2,8 g ; 11,6 mmol) liet men reageren met t equivalent oxaalzuur en het verkregen zout werd uit een mengselvan ethanol en ether herkristalliseerd.
Uit NMR-analyses bleek dat het produkt een 90:10 mengsel van dia-stereoisomeren bij C2 is.
30 Het (+)-(3R-eis)-3-ethyl-4-/X1-methyl-1H-imida- zol-5-yi)methyl7-2-methoxy-tetrahydrothiofeen-waterstofoxalaat (uit een r' 20 mengsel van ethanol en ether) smelt bij 144-148° . Ζ.Ρ(7ρ = +112° (c = 0,47 in ethanol).
35 Voorbeeld Va: (+)-(3R-trans)-3-ethyl-4-^( 1-methyl-1H-imidazo1- 5-yl)methylZ“2-methoxy-tetrahydrothiofeen
Men ging analoog te werk als beschreven in voor- .8800099 - 10 - *r v beeld V onder toepassing van trans-thiopilocarpine-lactol. Het waterstof oxalaat van de in de titel genoemde verbinding smelt bij 87-89°C. Γθ(7β0= + 19,7° (c= 0,33 in ethanol).
5 Voorbeeld VI; (+) - (3R-trans) -»3-ethy 1-4-/^( 1 -methyl-1 H-imidazol- 5-yl)methyl/-2-(N)N-dimethylcarbamoyloxy)-tetrahydrothiofeen
Men druppelde 2,7 ml N,N-dimethylcarbamoyl-chloride bij kamertemperatuur toe aan een oplossing van 2,7 g (12 10 mmol) van de verbinding van voorbeeld IV, 0,4 ml ( 30 mmol) triethylamine en 270 mg dimethylaminopyridine in 25 ml dichloor- methaan. Daarna roerde men de oplossing een nacht en extraheerde met natriumbicarbonaat. De organische fase werd afgescheiden, boven natriumsulfaat gedroogd en tot een olie geconcentreerd. De olie 15 werd boven kiezelgel met een mengsel van methyleenchloride en methanol (97:3) als loopmiddel gechromatografeerd . Het verkregen produkt (1,4 g , 4,7 mmol) is volgens NMR-analyse een 70:30 mengsel van diastereoisomeren bij C2.
Het (+) - (3R-trans ) -3-ethy 1-4-/-(1 -methyl-1H- 20 imidazol-5-yl)methylJ-2-(N,N-dimethylcarbamoyloxy)-tetrahydrothiofeen-waterstoffumaraat (uit een mengsel van ethanol en ethylacetaat) smelt bij 134-137°C. Z<Kj*°= + 43,0° (c= 0,5 in H20.
Voorbeeld VII: 25 (-)-(3R-trans)-3-ethyldihydro-4~£(1-methyl-1H- imidazol-5-yl)-methyl/-2-(N,N-dimethylcarbamoyl-oximino)-3H-thiofeen a) Men voegde aan een oplossing van 1,0 g (4,2 mmol ) (+)-(3R-trans)-3-ethyldihydro-4-/j(1-methyl-1H-imidazol-5-2q yl)methyl/-2(3H)-thiofeenthion en 420 mg ( 6,0 mmol) hydroxylamine-hydrochloride in 13 ml methanol 5 ml 2N natronloog toe. Daarna liet men het mengsel een nacht roeren en voegde dichloormethaan en natriumbicarbonaat toe. De organische fase werd boven natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. De verkregen olie werd boven kiezelgel 25 met een mengsel van dichloormethaan, methanol en ammonia ( 90:9:1) als loopmiddel gechromatografeerd.
. 8 8 0 0 ( ' t s "*j. -J» -life) Het onder a) verkregen (+)-(3R-trans) -3-ethyldihydro-4-/C1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-methyl/-2-oximino-3H-thiofeen werd analoog aan voorbeeld VI omgezet in de in de titel genoemde verbinding. Het waterstoffumaraat smolt bij 123-127°C 9C\ 5 (ontl.).^J^ = "3,0 ° (c= 1,0 in H20).
. 8 ε o c o π·
Claims (9)
1. Verbindingen met formule I, waarin een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt, en R^ , onafhankelijk van elkaar, een 5 waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen weergeven, R^ en tezamen =0, =S of =NR zijn , waarin R een mono- of dialkyl ( met 1-4 koolstofatomen) carbamoyloxygroep is , of waarin R. een waterstofatoom voorstelt en 4
10 R,- een waterstofatoom, een hydroxylgroep of -0R' groep , waarin R’ een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een mono- of di-alkyl(met 1-4 koolstofatomen )carbamoylgroep is, weergeeft, in de vorm van de vrije base of van een zuuradditiezout.
2. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin
15 R,j een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen voor stelt, R2 een waterstofatoom weergeeft, R^ een ethylgroep is, en R^ en R^ tezamen =0 of =S vormen. 20 3, (+)-(3S-cis)-3-ethyldihydro-4-/fil-methyl-1H- imidazol-5-yl)methylJ-2(3H)-thiofenon in de vorm van de vrije base of van een zuuradditiezout. 4. (+)-(3R-trans)-3-ethyldihydro-4-/^1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl/-2(3H)-thiofenon in de vorm van de vrije 25 base of van een zuuradditiezout.
5. Werkwij ze voor het bereiden van een heterocyclische verbinding , met het kenmerk, dat de werkwijze iet bereiding van een verbinding volgens conclusie 1 de stap omvat dat men een verbinding met formule II, waarin R^, R^ en R^ de in conclusie.1 30 gedefinieerde betekenissen hebben, laat reageren met een fosforsulfide, de verkregen verbindingen met formule I, waarin R^ en R^ tezamen =0 of =S vormen, desgewenst in andere verbindingen met formule I omzet en de aldus verkregen verbindingen met formule I in de vorm van de vrije basen of van zuuradditiezouten wint. . 8 8 0 0 0 § 8 - η -
6. Een verbinding volgens één der conclusies 1-4 in vrije of farmacologisch verdraagbare zuuradditiezoutvorm, ter toepassing als farmaceuticum.
7. Werkwijze ter behandeling van seniele gees-5 telijke stoornissen , zoals seniele dementie en de ziekte van Alzheimer, toestanden van verwarring bij oudere mensen, Myasthenie gravis, schizofrenie en manie en ter behandeling van glaukoom, met het kenmerk, dat men hiervoor één of een aantal verbindingen volgens één der conclusies t-4, in vrije en/of in een farmacologisch 10 verdraagbare zuuradditiezoutvorm , toepast.
8. Farmaceutische preparaten die één of een aantal verbindingen volgens één der conclusies 1-4 , in vrije en/of in een farmaceutisch verdraagbare zuuradditiezoutvorm, bevatten. ,· 9. Werkwijze als beschreven in de beschrijving 15 en/of voorbeelden.
10. Gevormde farmaceutische preparaten, verkregen onder toepassing van een werkwijze volgens conclusie 8 of 9. -o-o-o-o- 7^8800099
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3702940 | 1987-01-31 | ||
| DE3702940 | 1987-01-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8800099A true NL8800099A (nl) | 1988-08-16 |
Family
ID=6319976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8800099A NL8800099A (nl) | 1987-01-31 | 1988-01-18 | Pilocarpinederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4835174A (nl) |
| JP (1) | JPS63201185A (nl) |
| KR (1) | KR880009013A (nl) |
| AT (1) | AT395852B (nl) |
| AU (1) | AU607966B2 (nl) |
| BE (1) | BE1001005A3 (nl) |
| CA (1) | CA1327805C (nl) |
| CH (1) | CH675721A5 (nl) |
| CS (1) | CS411291A3 (nl) |
| DK (1) | DK46288A (nl) |
| ES (1) | ES2008421A6 (nl) |
| FI (1) | FI90080C (nl) |
| FR (1) | FR2610322B1 (nl) |
| GB (1) | GB2200910B (nl) |
| GR (1) | GR880100042A (nl) |
| HU (1) | HU204047B (nl) |
| IE (1) | IE61989B1 (nl) |
| IL (1) | IL85252A (nl) |
| IT (1) | IT1219827B (nl) |
| LU (1) | LU87122A1 (nl) |
| MY (1) | MY102415A (nl) |
| NL (1) | NL8800099A (nl) |
| NZ (1) | NZ223359A (nl) |
| PH (1) | PH24837A (nl) |
| PT (1) | PT86666B (nl) |
| SE (1) | SE466150B (nl) |
| ZA (1) | ZA88665B (nl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4882343A (en) * | 1987-08-28 | 1989-11-21 | G. D. Searle & Co. | Biarylalkylimidazole derivatives as anti-depressants |
| US5861431A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-19 | Iotek, Inc. | Incontinence treatment |
| BR112020009361A2 (pt) | 2017-11-17 | 2020-10-13 | Cellix Bio Private Limited | composto de fórmula i, composição farmacêutica para tratar um distúrbio ocular ou complicações do mesmo, método de síntese de composto, método de tratamento de um distúrbio ocular ou complicações do mesmo em um indivíduo que precisa do mesmo e uso de um composto |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2457047A (en) * | 1946-02-13 | 1948-12-21 | Monsanto Chemicals | 2-(2'-thenyl)-4, 5-dihydroimidazoles and process for making the same |
| GB1601310A (en) * | 1978-05-23 | 1981-10-28 | Lilly Industries Ltd | Aryl hydantoins |
| JPS56131579A (en) * | 1980-03-17 | 1981-10-15 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | Novel 1-substituted imidazole derivative |
| JPS58150566A (ja) * | 1982-03-03 | 1983-09-07 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 新規イミダゾ−ル誘導体 |
| DE3228266A1 (de) * | 1982-07-29 | 1984-02-02 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Imidazolylalkylthiophene, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3329028A1 (de) * | 1983-08-11 | 1985-02-28 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Substituierte (2-amino-2-imidazolin-1-yl)-essigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
-
1988
- 1988-01-18 NL NL8800099A patent/NL8800099A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-01-18 HU HU88177A patent/HU204047B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-01-26 BE BE8800091A patent/BE1001005A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-01-27 GB GB8801804A patent/GB2200910B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-27 FR FR888801019A patent/FR2610322B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-28 CH CH307/88A patent/CH675721A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-28 CA CA000557576A patent/CA1327805C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-28 LU LU87122A patent/LU87122A1/fr unknown
- 1988-01-29 PH PH36423A patent/PH24837A/en unknown
- 1988-01-29 IE IE24488A patent/IE61989B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-01-29 NZ NZ223359A patent/NZ223359A/en unknown
- 1988-01-29 JP JP63021136A patent/JPS63201185A/ja active Pending
- 1988-01-29 FI FI880430A patent/FI90080C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-01-29 IT IT47578/88A patent/IT1219827B/it active
- 1988-01-29 MY MYPI88000081A patent/MY102415A/en unknown
- 1988-01-29 GR GR880100042A patent/GR880100042A/el unknown
- 1988-01-29 IL IL85252A patent/IL85252A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-01-29 SE SE8800293A patent/SE466150B/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-01-29 US US07/149,812 patent/US4835174A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-29 PT PT86666A patent/PT86666B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-01-29 ZA ZA88665A patent/ZA88665B/xx unknown
- 1988-01-29 AU AU10960/88A patent/AU607966B2/en not_active Ceased
- 1988-01-29 DK DK046288A patent/DK46288A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-01-29 ES ES8800263A patent/ES2008421A6/es not_active Expired
- 1988-01-29 AT AT0018288A patent/AT395852B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-30 KR KR1019880000895A patent/KR880009013A/ko not_active Application Discontinuation
-
1991
- 1991-12-27 CS CS914112A patent/CS411291A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU690140B2 (en) | Carbocyclic and heterocyclic fused-ring quinolinecarboxylic acids useful as immunosuppressive agents | |
| TWI406866B (zh) | 作為血清素受體調節劑之三環雜芳哌嗪，吡咯啶和氮雜環丁烷 | |
| RU2100357C1 (ru) | Гетероариламины или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе | |
| EP3901159A1 (en) | Heteroaryl compounds useful as inhibitors of sumo activating enzyme | |
| HUT77938A (hu) | 7-Azabiciklo[2,2,1]-heptán- és -heptén-származékok és kolinerg receptor ligandumként történő alkalmazásuk | |
| PT89264B (pt) | Processo para a preparacao de compostos azabiciclicos | |
| TW200528105A (en) | Tricyclic δ-opioid modulators | |
| US6117889A (en) | 7-Azabicyclo-[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as analgesics and anti-inflammatory agents | |
| US6046207A (en) | Benzopyranopyrrole and benzopyranopyridine α-1 adrenergic compounds | |
| CA2150235A1 (en) | A novel tetracyclic compound | |
| US5153193A (en) | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs | |
| US5231093A (en) | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs | |
| IL108247A (en) | Pharmacopoeias Containing 0-Aril Dextrorotatory Sites of Morphinans to Reduce Harmful Effects of Neurotoxic Injury | |
| HUT54151A (en) | Process fopr producing new (r)-(-)-3-quinuclidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| JP2002504088A (ja) | ベンゾピラノピロール及びベンゾピラノピリジンアルファ−１アドレナリン作用性化合物 | |
| NL8800099A (nl) | Pilocarpinederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten. | |
| US4977176A (en) | Pilocarpine compounds which are used as pharmaceutical agents | |
| EP0222703A1 (de) | Hexahydro-[1]-benzo-(pyrano und thiopyrano)-[4,3-c]pyridine | |
| KR101082227B1 (ko) | 피라졸로피리미딘 화합물의 메탄술폰산염, 그 결정 및 그제조 방법 | |
| DE60007625T2 (de) | Substituierte benzolactamverbindungen | |
| US4652567A (en) | Benzo(c)-1,5-naphthyridines useful for treating a patient having drug induced memory impairment in need of memory enhancement | |
| RU2792034C2 (ru) | Тетрагидроизохинолиновое соединение, способ его получения, фармацевтическая композиция, содержащая такое соединение, и его применение | |
| CZ280922B6 (cs) | Kyseliny alfa-oxopyrrolo/2,3-b/indoloctové a jejich estery, amidy a analogy, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiva | |
| US6747032B2 (en) | Pyrimidin-4-one compounds | |
| EP0440145A1 (en) | Hexahydropyrrolo[2,3-b]indole carbamates,-ureas,-amides and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |