HU204047B - Process for producing pilocarpine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents
Process for producing pilocarpine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU204047B HU204047B HU88177A HU17788A HU204047B HU 204047 B HU204047 B HU 204047B HU 88177 A HU88177 A HU 88177A HU 17788 A HU17788 A HU 17788A HU 204047 B HU204047 B HU 204047B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- alkyl
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
A leírás terjedelme: 8 oldal (ezen belül 1 ábra)
HU 204047 Β
A találmány tárgya eljárás új pilokarpínszármazékok savaddíciós sóik és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Pilokarpin a (3S-cisz)-3-etiI-dihidro-4-[(l-metil-lHimidazol-5-ü)-metil]-2(3H)-furanon nemzetközi neve. A pilokarpin - amint az irodalomból ismeretes - kolinerg hatóanyag. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha az alapvegyületben a furángyűrűt tíoféngyűnűe cseréljük, akkor az így kapott vegyület, valamint annak származékai különösen érdekes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak.
Mindezek alapján a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletú vegyületek előállítására szabad bázis vagy annak savaddíciós sója alakjában. Az (I) általános képletben
Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,·
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Rt és R5 együttesen -0, -S vagy -NR általános képletű csoportot jelent, ahol
R jelentése di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoiloxi-csoport; vagy Rí jelentése hidrogénatom, és Rs jelentése hidroxilcsoport vagy -OR’ általános képletűcsoport, amelyben R’ 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoportot jelent A szubsztituensektől függőén az (I) általános képletű új vegyületek (az alábbiakban esetenként találmány szerinti vegyületek) a 2-es, 3-as és 4-es helyzetben aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak. A találmány valamennyi císz-/transz-izomerie, és teljes általánosságban valamennyi sztereoizomerre és azok keverékeire, például az enantiomerek racém keverékeire is vonatkozik.
Az (I) általános képletben;
Rí előnyösen metilcsoport;
az alkilcsoportok előnyösen 1 vagy 2 szénatomosak; az R2 és R3 szubtituensek egyike előnyösen hidrogénatom, a másik etilcsoport;
Rí és Rj együttesen -O-csoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek egy előnyös csoportjában Rí jelentése a fentiekben meghatározott, R2 hidrogénatomot, R3 etilcsoportot jelent, és Rí, valamint Rj együttes jelentése -0- vagy -S-csoport.
Előnyösek a fenti betúszimbólumok alábbi jelentései:
Rí metilcsoport;
R2 és R3 közül az egyiknek a jelentése hidrogénatom, a másik 1-4 szénatomos alkil-, különösen etilcsoportot jelent;
R* és Rj együttes jelentése -O- vagy -S-, különösen -O-csoport
Az (I) általános képletű vegyületeket és savaddíciós sóikat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (H) általános képletű vegyületet - amelyben Rí, R2 és R3 jelentése a fentiekben meghatározott—valamilyen foszforszulfiddal reagáltatunk, majd adott esetben az így kapott (Γ) általános képletű vegyületet - amelyben R4 és Rj együttesen -0- vagy -S-csoportot jelent - egy másik (I) általános képletű vegyűletté alakítjuk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet szabad bázis vagy annak valamilyen savaddíciós sója alakjában elkülönítjük.
A (Π) általános képletű vegyületeket foszfor-szulfid5 dal ismert módon reagáltathatjuk; e célra foszfor-szulfid-vegyületként például PíSio-et vagy a (Hl) képletű Lawesson-féle reagenst alkalmazzuk.
Areakcióelegyet ismert módon dolgozhatjuk fel. így olyan keveréket kapunk, amelynek egyik komponense 10 egy (I) általános képletű vegyület - amelyben Rí és Rj együtt -O-csoportot jelent másik komponense olyan (P általános képletű vegyület, amelyben Rt és Rj együtt -S-csoportot jelent Ezek elkülönítését ismert módon, például kromatográfiával érhetjük el.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rí és Rj együttesen -O-csoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet ismert módon - például a 2. példában leírt eljárással -kálium-tio- acetáttal reagáltatunk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Rí és Rj együtt -0- vagy -S-csoportot jelent, ismert eljárásokkal alakíthatjuk át más (I) általános képletű vegyületekké, például a kővetkezőképpen:
Olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Rt hidrogénatomot és Rj hidroxilcsoportot jelent, úgy állíthatunk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet - amelyben Rí és Rí együtt -O-csoportot jelent például diizobutil-alumínium-hidriddel redukálunk, amint ezt az alábbi 4. példában ismertetjük. Az így kapott vegyületek olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók, ahol Rí jelentése hidrogénatom, és Rj -OR’ általános képletű csoportot jelent, olyan módon, hogy azokat R’OH általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (ha R’ a fentiekben definiált alkilcsoportot jelent), vagy R’Cl általános képletű vegyülettel hozzuk reakcióba (ha R’ jelentése a fentiekben meghatározott alkil-karbamoil-csoport), amint ezt az alábbi 5. és 6. példákban közöljük.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Rí és Rj együttes -NR általános képletű csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan vegyületet amelyben R4 és Rj együttes jelentése -S-csoport, hidroxilamin-hidrokloriddal reagáltatunk (lásd a 7. példát), majd az így kapott vegyületet egy mono- vagy dialkil45 karbamoil-kloriddal reagáltatjuk (lásd a 6. példát).
Az (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis alakjában vagy savakkal alkotott savaddíciós sóik formájában különíthetjük el. A savaddíciós sók a szabad bázisokból ismert úton állíthatók elő, és viszont.
A (Π) általános képletű kiindulóanyagok ismert vegyületek, vagy ismert eljárásokkal vagy ismert eljárásokhoz hasonló módon állíthatók elő. így például a (3S-cisz)-3-etil-dihidro-4-[(l-metil-lH-imidazol-5-il)metil]-2(3H)-furanon [(+)-pilokaipin] az irodalomból ismert gyógyszer, és kereskedelmi forgalomból is beszerezhető.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik farmakológiai hatással rendelkeznek, s így gyógyszeiként alkal60 mazhatók.
HU 204 047 Β
Közelebbről a találmány szerinti vegyületek fokozzák a kolinerg hatást, s ez a hatásuk standard vizsgálati módszerrel kimutatható. E vizsgálatok során a találmány szerinti vegyületek túlnyomó része szinapszis előtti (preszinaptikus) muszkarin-antagonista, egyes képviselőik posztszinaptikus muszkarin-agonisták. A találmány szerinti hatóanyagok javítják a szkopolaminnal károsított emlékezési funkciót, s ez arra utal, hogy a találmány szerinti hatóanyagok az időskori értelmi romlás, az aggkori elmegyengeség és az Alzheimer-betegség kezelésére alkalmazhatók, különösen e betegségek korai stádiumaiban, amidőn a kolinerg idegvégződések egy része még ép állapotban van. Ezenfelül a találmány szerinti vegyületek az aggkori zavart állapotok, súlyos izomgyengeség (myasthenia gravis), szkizofrénia, mániás állapotok és glaukóma kezelésére is alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületek javasolt napi adagja körülbelül 1 mg-tól körülbelül 250 mg-ig terjed, például 1-50 mg találmány szerint vegyület, amelyet szilárd vagy folyékony vivőanyaggal vagy hígítószerrel összekeverve adagolunk.
A találmány az (I) általános képletű vegyületeket vagy savaddíciós sóikat hatóanyagként tartalmazó készítmények előállítására is vonatkozik.
A találmány szerinti eljárást részletesen ismertetjük az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban, ahol a hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg, és ezek az értékek nem korrigáltak.
1. példa (+)-(3R-transz)-3-Etil-dihidro-4-[( 1-metil-lH-imidazol-5-il)-metil]-2(3H)-tiofén-on és (-)-(3R-transz)-3-etil-dihidro-4-[(l-metil-lH-imidazol-5-il)-metil]-2(3H)-tiofén-tion előállítása g (+)-pilokarpin hidrokloridot és 24,8 g Lawessonreagenst 600 ml xilolban szuszpendálunk, és nitrogénatmoszférában 7 órán át 135 ’C hőmérsékleten keverjük 14 literes szulfonáló lombikban, amelyet gázvezetőcsővel és visszafolyató hűtővel szerelünk fel. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a xilolt dekantáljuk, a barna, gyantaszerű maradékot 400 ml, diklór-metánt és metanolt 95:5 arányban tartalmazó keverékben oldjuk, és 150 ml 2 n szódaoldattal kétszer extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, és szűrés után bepároljuk. A maradékot 100-szoros mennyiségű szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz diklór-metán, metanol és ammónia 93:7:0,7 arányú elegyét alkalmazzuk.
A (+)-(3R-transz)-3-etil-dihidro-4-[(l-metil-lH-imidazol-5-il)-metil]-2(3H)-tiofén-on dihidrogén-foszfát sója etanolból átkristályosítva 189-192 °C-on olvad, [α]?Ρ- +20,2’ (c-1,0, vízben). Kitermelés: 85%.
A (-)-(3R-transz)-3-etil-dihidro-4-[(l-metil-lH-imidazol-5-il)-metil]-2(3H)-tiofén-tion metanol és éter elegyéből átkristályosítva 158-161 ’C-on olvad, [a]2P-23,6’ (c-0,5, etanolban). Kitermelés: 67%.
2. példa (+)-(3S-cisz)-3-etil-dihidro-4-[(l-metil-lH-imidazol-5-il)-metil]-2(3H)-tiofén-on előállítása
42,5 g (+)-pilokarpint 39,7 g kálium-tio-acetáttal 500 ml dimetil-formamidban 6 órán át 150 ’C hőmérsékleten keverés közben melegítünk, majd lehűtjük, az oldószert lepároljuk, és a barna maradékot 1,5 liter, 95% diklór-metánt és 5% metanolt tartalmazó elegyben oldjuk. Az oldatot 200 ml telített nátrium-hidrogén- karbonáttal, majd 200 ml vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után bepároljuk A maradékot 100-szoros mennyiségű szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz diklór-metán, metanol és ammónia 97,5:2,5:0,3 arányú elegyét alkalmazzuk. Az így kapott olajszerű termék a transz- és a cisz-teiméket 80:20 arányban tartalmazza.
6,55 ml diizopropil-amin és 255 ml absz. tetrahidrofurán elegyéhez argonatmoszférában, 0 ’C hőmérsékleten 26,3 ml 1,6 n hexános butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Ennek befejezése után az előbbi transz-/cisz-keverékből 7,0 g-ot 60 ml absz. tetrahidrofuránban oldva -70 ’C-on hozzácsepegtetjük a lítium-diizopropilamid-oldathoz, az elegyet 30 percig -70 ’C-on keverjük, majd 15,6 g di(terc-butil)-hidroxi-toluol és 70 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük hozzá. A hideg oldatot 300 ml 2 n sósavoldatba öntjük, és a vizes fázist kétszer extraháljuk 500 ml diklór-metánnal. Ezután a vizes fázis pH-értékét 2 n nátrium-karbonát-oldattal 8-ra állítjuk, és háromszor extraháljuk 250 ml diklórmetánnal. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után bepároljuk. A maradék D-(+)toluoil-tartarátját etanolból átkristályosítva sztereokémiailag tiszta cisz-terméket kapunk.
A cím szerinti vegyület dihidrogén-foszfátja etanolból átkristályosítva 193-196 ’C-on olvad (bomlás közben), [a]B°- +37,4’ (c-0,65, vízben). Kitermelés: 30%.
3. példa
Az 1. vagy 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő az alábbi vegyületeket:
3.a példa: (-)-dihxdro-4-[(l-metil-lH-imidazol-5-il)metil]-2(3H)-tiofén-on, op.: 142-145 ’C (bomlás közben), [a]2?=- -20,8’ (c—0,73, vízben). Kitermelés: 86%.
3. b példa (±)-3-etil-dihidro-3-metil-4-[(l-metil-lHimidazol-5-il)-metil]-2(3H)-tiofén-on, op.: 195-196 ’C (bomlás közben).
4. példa (+)-(3R-transz)-2-Etil-2-hidroxi-4-[(l-metil-lH-imidazol-5-il)-metil]-tetrahidrotiofén előállítása
2,7 g (12 mmól) transz-tio-pilokarpin és 30 ml diklór-metán oldatához argonatmoszférában -70 ’C hőmérsékleten 17 ml (17 mmól) 1 mólos hexános diizobutil-alumínium-hidriíoldatot adunk, és az elegyet 0 ’C-ra hagyjuk felmelegedni, majd 2 ml telített nátrium-szulfát-oldatot adunk hozzá. A kivált fehér csapadékot leszívatással szűrjük, és a szürletet bepároljuk. A narancsszínű, olajszerű maradékot 50-szeres mennyiségű szilikagéloszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz diklór-metán, metanol és ammónia 89:10:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A kapott terméket 1 ekvivalens mennyiségű fumársawal reagáltatjuk, és az így kapott
HU 204047 Β fumarátot etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Az így nyert fumarát 360 MHz-en felvett Ή-NMR-színképe azt mutatja, hogy a termék a 2-es helyzetű aszimmetrikus szénatomra vonatkoztatva 2:1 arányú diasztereoizomer-keverék.
A cím szerinti vegyület fumarátja 125-127 ’C-on olvad, [ct]j>°- +853° (c-0,43, vízben). Kitermelés: 90%.
szilikagéloszlopon kromatografáljuk; az eluálásra diklór-metán és metanol 97:3 arányú elegyét alkalmazzuk, így 1,4 g (4,7 mmól) terméket kapunk, amely ΉNMR-színkép alapján a C-2 diasztereoizomerek 70:30 arányú elegye.
A cím szerinti vegyület hidrogén-fumarátja etanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 134-137 °C-on olvad, [a]^-43,0° (c-0,5, vízben). Kitermelés: 45%.
4. a példa (+)-(3S-cisz)-3-Etil-2-hidroxi-4-[(l -metil-lH-imidazol-5-il)- metilj-tetrahidrotiofén előállítása Kiindulőanyagként cisz-tio-pilokaipint alkalmazva a 4. példa szerint járunk el. A cím szerinti vegyület hidrogén-fumarátja 110-112 ’C-on olvad (bomlás közben), EccKP— -38,3’ (c-0,35, vízben). Kitermelés: 90%.
5. példa (+)-(3S-cisz)-3-Etil-4-[(1 -metil-IH-imidazol-5-il)-metil] -2-metoxi-tetrahidrotiofén előállítása 3,0 g (13,3 mmól) cisz-tío-pilokarpín-laktol 40 ml diklór-metánnal készült oldatához -60 ’C-on 1,1 ml metanolt, majd 3,4 ml (27 mmól) bór-írifluorid-éterátot adagolunk, és utána a reakcióelegyet éjszakán át keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Ekkor 2 n sződaoldatot adunk hozzá, és diklór- metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Az így kapott sárga, gyantaszerű terméket szilikagéloszlopon kromatografáljuk; az eluáláshoz diklór-metán, metanol és ammónia 90:9:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az így kapott terméket (súlya 2,8 g, 11,6 mmól) 1 egyenértéksúlynyi oxálsavval reagáltatjuk, és az így kapott sót etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. A só ΉNMR-színképe azt mutatja, hogy a termék a C-2 diasztereoizomerek 90:10 arányú keveréke.
A cím szerinti vegyület hidrogén-oxalátja etanol és éter elegyéből átkristályosítva 144-148 ’C-on olvad, [a]&°«+112’ (c-0,47, etanolban). Kitermelés: 50%.
5. a példa (+)-(3R-transz)-3-Etil-4-[(l-m£til-IH-imidazol-5-ilfmetil]-2-metoxi-tetrahidrotiofén előállítása Kiinduló anyagként transz-tio-pilokarpin-laktolt alkalmazva az 5. példa szerint járunk el. A cím szerinti termék hidrogén-oxalátja 87-89 ’C-on olvad, [a]j?+19,7° (c-0,33, etanolban). Kitermelés: 74%.
6. példa (+)-(3R-transz)-3-Etil-4-[(l-metil-ffi-imidazol-5-il)-metil]-2-(Nfí-dimetil-karbamoil-oxi)-tetrahidrotiofén előállítása A 4. példa szerint készült 2,7 g (12 mmól) vegyület, 0,4 ml (30 mmól) trietil-amin és 270 mg dimetil-amino-piridin 25 ml diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten 2,7 ml Ν,Ν-dimetiI-karbamoilkloridot csepegtetünk, majd az oldatot éjszakán át keverjük, és utána nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az olajszerű maradékot
7. példa (-)-(3R-transz)-3-Etil-dihidro-4-[(l -metil-lH-imidazol-5-il)-metil]-2-(Ndí-dimetil-karbamoil-oximino)-3H-tiofén előállítása
a) 1,0 g (4,2 mmól) (+)-(3R-transz)-3-etil-dihidro-415 [(l-metil-lH-imidazol-5-il)-metil]-2(3H)-tiofén-tion és 420 mg (6,0 mmól) hidroxil-amin-hidroklorid 13 ml metanollal készült oldatához 5 ml 2 n sződaoldatot adunk, majd az elegyet másnapig keverjük, és utána diklór-metánt és nátrium-hidrogén-karbonátot adunk 20 hozzá. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az olajszerűmaradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, az eluálásra diklőr-metán, metanol és ammónia 90:9:1 arányú elegyét használjuk.
b) Az a) lépésben kapott (+)-(3R-transz)-3-etil-dihidro-4-[(l-metiI-ÍH-imidazol-5-il)-metil]-2-oximino3H-tiofént a 6. példában leírt eljáráshoz hasonlóan alakítjuk a cím szerinti vegyületté, amelynek hidrogén-fumarátja 123-127 ’C-on olvad (bomlással), [a]JP- -3,0’ (c-1,0, vízben). Kitermelés: 61%.
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és sa35 vaddíciós sóik előállítására - aholRí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és Rj együttesen -O, -S vagy -NR általános képletű csoportot jelent, ahol R jelentése di(l—4 szénatomos alkil)-karbamoiloxi-csoport; vagy jelentése hidrogénatom, és jelentése hidroxilcsoport vagy -OR’ általános képletű csoport, amelybenR’ 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoportot jelent, azzaljellemezve, hogya) olyan (I) általános képletű vegyületek keverékének az előállítására, ahol Rí, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben meghatározott, míg R4 és Rj együttesen -Ovagy -S-csoportot jelent, egy (Π) általános képletű vegyületet - amelyben Rb R2 és R3 jelentése a fenti - egy foszfor-szulfíd vegyülettel reagáltatunk, és az (I) általá55 nos képletű vegyületek így kapott keverékéből - ahol Rí, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben meghatározott, míg R4 és Rj együttesen -O- vagy -S- csoportot jelent a kétféle terméket elkülönítjük, vagyb) olyan (I) általános képletű vegyületek előállí50 tására, ahol Rí, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben meg40R2RrR4RjHU 204 047 Β határozott, míg R4 és Rj együttes jelentése -O- csoport, egy (Π) általános képletú vegyületet - ahol Rí, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben meghatározott - kálium-tioacetáttal reagáltatunk, vagyc) olyan (0 általános képletú vegyületek előállítására, ahol Rt hidrogénatomot és Rs hidroxilcsoportot jelent, olyan (0 általános képletú vegyületet, amelyben R4 és Rs együttes jelentése «Ο-csoport, diizobutil-alumíniumhidriddel redukálunk, vagyd) olyan (I) általános képletú vegyületek előállítására, ahol R4 hidrogénatomot és Rs -OR’ általános képletú csoportot jelent - ahol R’jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy di(l—4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport-, egy olyan (I) általános képletú vegyületet, amelyben R4 hidrogénatomot és Rs hidroxilcsoportot jelent, olyan (0 általános képletú vegyület előállítására, ahol a képletben R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R’OH általános képletú vegyülettel reagáltatunk, vagy egy R’jelentése di(l—4 szénatomos alkil)-karbamoilcsoport, R’Cl általános képletú vegyülettel reagáltatunk, vagye) , olyan (0 általános képletú vegyületek előállítására, ahol R4 és Rs együtt -NR általános képletú csoport ahol R jelentése a tárgyi körben meghatározott -, olyan (0 általános képletú vegyületet, amelyben Rí, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben meghatározott, míg R4 és Rs együttes jelentése -S-csoport, hidroxil-amin-hidrokloriddal reagáltatunk, majd az így kapott vegyületet mono- vagy dialkil- amino-karbonsav-kloriddal reagáltatjuk, és kívánt esetben bármely fenti módon kapott (0 általános képletú vegyületet savaddíciós sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.01.18.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely (H) általános képletú vegyületet amelyben Rí, R2 és R3 jelentése az 1. igénypont tárgyi körében meghatározott - P4S10 összetételű foszfor-szulfiddal vagy a (Π0 képletű Lawesson-reagenssél reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1988.01.18.)
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (0 általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, ahol Rí 1-4 szénatomos alkilcsoportot, R2 hidrogénatomot, R3 etilesoportot, míg R4 és Rj együttesen -0- vagy -S-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987.01.31.)
- 4. Eljárás kolinerg hatást fokozó, aggkori elmegyengeség és Alzheimer-betegség kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. vagy 3. igénypont szerinti eljárással előállított (0 általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménynyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.01.18.)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3702940 | 1987-01-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT50168A HUT50168A (en) | 1989-12-28 |
| HU204047B true HU204047B (en) | 1991-11-28 |
Family
ID=6319976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU88177A HU204047B (en) | 1987-01-31 | 1988-01-18 | Process for producing pilocarpine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4835174A (hu) |
| JP (1) | JPS63201185A (hu) |
| KR (1) | KR880009013A (hu) |
| AT (1) | AT395852B (hu) |
| AU (1) | AU607966B2 (hu) |
| BE (1) | BE1001005A3 (hu) |
| CA (1) | CA1327805C (hu) |
| CH (1) | CH675721A5 (hu) |
| CS (1) | CS411291A3 (hu) |
| DK (1) | DK46288A (hu) |
| ES (1) | ES2008421A6 (hu) |
| FI (1) | FI90080C (hu) |
| FR (1) | FR2610322B1 (hu) |
| GB (1) | GB2200910B (hu) |
| GR (1) | GR880100042A (hu) |
| HU (1) | HU204047B (hu) |
| IE (1) | IE61989B1 (hu) |
| IL (1) | IL85252A (hu) |
| IT (1) | IT1219827B (hu) |
| LU (1) | LU87122A1 (hu) |
| MY (1) | MY102415A (hu) |
| NL (1) | NL8800099A (hu) |
| NZ (1) | NZ223359A (hu) |
| PH (1) | PH24837A (hu) |
| PT (1) | PT86666B (hu) |
| SE (1) | SE466150B (hu) |
| ZA (1) | ZA88665B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4882343A (en) * | 1987-08-28 | 1989-11-21 | G. D. Searle & Co. | Biarylalkylimidazole derivatives as anti-depressants |
| US5861431A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-19 | Iotek, Inc. | Incontinence treatment |
| BR112020009361A2 (pt) | 2017-11-17 | 2020-10-13 | Cellix Bio Private Limited | composto de fórmula i, composição farmacêutica para tratar um distúrbio ocular ou complicações do mesmo, método de síntese de composto, método de tratamento de um distúrbio ocular ou complicações do mesmo em um indivíduo que precisa do mesmo e uso de um composto |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2457047A (en) * | 1946-02-13 | 1948-12-21 | Monsanto Chemicals | 2-(2'-thenyl)-4, 5-dihydroimidazoles and process for making the same |
| GB1601310A (en) * | 1978-05-23 | 1981-10-28 | Lilly Industries Ltd | Aryl hydantoins |
| JPS56131579A (en) * | 1980-03-17 | 1981-10-15 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | Novel 1-substituted imidazole derivative |
| JPS58150566A (ja) * | 1982-03-03 | 1983-09-07 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 新規イミダゾ−ル誘導体 |
| DE3228266A1 (de) * | 1982-07-29 | 1984-02-02 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Imidazolylalkylthiophene, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3329028A1 (de) * | 1983-08-11 | 1985-02-28 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Substituierte (2-amino-2-imidazolin-1-yl)-essigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
-
1988
- 1988-01-18 NL NL8800099A patent/NL8800099A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-01-18 HU HU88177A patent/HU204047B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-01-26 BE BE8800091A patent/BE1001005A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-01-27 GB GB8801804A patent/GB2200910B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-27 FR FR888801019A patent/FR2610322B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-28 CH CH307/88A patent/CH675721A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-28 CA CA000557576A patent/CA1327805C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-28 LU LU87122A patent/LU87122A1/fr unknown
- 1988-01-29 PH PH36423A patent/PH24837A/en unknown
- 1988-01-29 IE IE24488A patent/IE61989B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-01-29 NZ NZ223359A patent/NZ223359A/en unknown
- 1988-01-29 JP JP63021136A patent/JPS63201185A/ja active Pending
- 1988-01-29 FI FI880430A patent/FI90080C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-01-29 IT IT47578/88A patent/IT1219827B/it active
- 1988-01-29 MY MYPI88000081A patent/MY102415A/en unknown
- 1988-01-29 GR GR880100042A patent/GR880100042A/el unknown
- 1988-01-29 IL IL85252A patent/IL85252A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-01-29 SE SE8800293A patent/SE466150B/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-01-29 US US07/149,812 patent/US4835174A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-29 PT PT86666A patent/PT86666B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-01-29 ZA ZA88665A patent/ZA88665B/xx unknown
- 1988-01-29 AU AU10960/88A patent/AU607966B2/en not_active Ceased
- 1988-01-29 DK DK046288A patent/DK46288A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-01-29 ES ES8800263A patent/ES2008421A6/es not_active Expired
- 1988-01-29 AT AT0018288A patent/AT395852B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-30 KR KR1019880000895A patent/KR880009013A/ko not_active Application Discontinuation
-
1991
- 1991-12-27 CS CS914112A patent/CS411291A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4147780A (en) | α-Amino-phosphonous acids for inhibiting bacteria and yeast | |
| HU202515B (en) | Process for producing new forscholine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| PL202463B1 (pl) | Pochodne galantaminy, sposób ich wytwarzania, środek leczniczy zawierajacy te pochodne, zastosowanie pochodnej galantaminy do wytwarzania środków leczniczych, sposób wytwarzania środków leczniczych oraz sposób oddzielania (+)- i (-)-izomerów | |
| WO2014020101A1 (fr) | Derives de griseofulvine | |
| JPH0261476B2 (hu) | ||
| SK47894A3 (en) | 2-amino-4-chinolyl-dihydropyridines, method of their production treatments containing thereof, method of their production, and using of these compounds | |
| EP0440119A1 (en) | Imidazopyridazine compounds, their production and use | |
| HUT70488A (en) | Condensed quinolyl-dihydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing the compounds and the pharmaceutical compositions | |
| HU204047B (en) | Process for producing pilocarpine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US4977176A (en) | Pilocarpine compounds which are used as pharmaceutical agents | |
| WO2003039439A2 (de) | Deuterierte pyrazolopyrimidinone sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| FR2831884A1 (fr) | Nouveaux derives amides heteroaromatiques de 3 beta-amino azabicyclooctane, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique | |
| EP0827500B1 (en) | (2-morpholinylmethyl)benzamide derivatives | |
| US20030069417A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| HU212268B (en) | Process to prepare phenyl-ethanol-amino- and phenyl-ethanol-amino-methyl-tetralin derivs. and pharmaceutical comns. contg. them as activ agent | |
| CA2119755A1 (fr) | Derives de benzonaphtyridine-1,8 et compositions antimicrobiennes | |
| DE60201264T2 (de) | Benzoaxathiepin-derivate und deren medizinische verwendung | |
| EP0003360B1 (de) | Neue Azathianaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung | |
| EP1165565A1 (fr) | Analogues optiquement purs de la camptothecine | |
| DE69629703T2 (de) | Synthese von optisch reinen verbindungen als garft-inhibitoren und deren zwischenprodukte | |
| US4610986A (en) | Aminonaphthacene derivatives and their production | |
| US5508280A (en) | 5H-Dibenzo (A,D) cycloheptenes as muscarinic receptor antagonists | |
| AU687414B2 (en) | Piperidinyl substituted methanoanthracenes as D1/D2-antagonists and 5HT2-serotanin-antagonists | |
| JPH05213962A (ja) | 三環チエノチオピラン類 | |
| WO1999018109A1 (en) | Ring e-modified analogues of (-)-podophyllotoxin and etoposide and a method for their synthesis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |