JPS63201185A - ピロカルピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は新規などロカルピン誘導体に関するものである
。

［従来の技術］ ピロカルピンは（３Ｓ−シス）−３−エチルジヒドロ−
４−［（１−メヂルーＩ　Ｈ−イミダゾール−５−イル
）メチル］−２（３Ｈ）−フラノンの一般的名称である
。ピロカルピンはコリン作動性試薬として文献上既知で
ある。

［発明の記載コ 本発明によると、予期せざることに、本化合物の誘導体
およびフラン環をチオフェン環に置きかえて生成する化
合物が、特に興味ある製薬的性質を示すことが見出され
た。

以下新規化合物と称するこれらの新規ピロカルピン誘導
体は、遊離塩基または酸付加塩の形の式（Ｌ）の化合物
を含む。

［式中、 Ｒ，は（ＣＩ−４）アルキル、 Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立して水素または（ＣＩ−
４）アルキル、 Ｒ６およびＲ，は−緒になって＝Ｏ，＝Ｓまたは＝ＮＲ
（ここにおいて、Ｒはモノまたはジ（ＣＩ−、）アルキ
ルカルバモイルオキシを示す）であるか、または Ｒ４は水素で、 Ｒ，は水素、ヒドロキシルまたは−ＯＲ’（ここにおい
て、Ｒｏは（Ｃ−トランス、）アルキルまたはモノまた
はジ（ＣＩ−、）アルキルカルバモイルを示す）である
］。

置換基によって異なるが、新規化合物は２．３および４
位に不斉炭素原子を有し得る。本発明は、全ての生成す
るシスとトランスの異性体、さらに一般的にそれらの立
体異性体および混合物、たとえばエナンチオマーのラセ
ミ混合物を包含する。

全てのアルキル基は好ましくは１つまたは２つの炭素原
子を持っている。

Ｒ８はメチル基であることが好ましい。

置換１＆ｎ、およびＲコの一方は水素で、他方はエチル
基であることが好ましい。

Ｒ４およびＲ６は一緒になって＝０であることが好まし
い。

式（Ｉ）の化合物の一群において、ＲＩは前記の通りで
、ｒｔｔは水素、Ｒ５はエチル基、Ｒ４およびＲ６は一
緒になって＝０または＝Ｓである。

以下に示す意味は好ましい： Ｒ１はメチル基である； 置換基Ｒ８およびＲ３の一方は水素で、他方は（Ｃｌ−
４）アルキル基、特にエチル基である；Ｒ４およびＲ５
は一緒になって士０または＝８１特に；Ｏである。

本発明は、また式（１）の化合物またはその酸付加物の
製造方法であって、式（ｎ）の化合物［式中、Ｒ１、Ｒ
３およびＲ２が前記の通りである］を硫化りんと反応さ
せ、所望により、このように得られる式（Ｉ）の化合物
［式中、Ｒ４およびＲｓは一緒になって＝０または＝Ｓ
である］を式（１）の別の化合物に転化し、遊離塩基ま
たは酸付加塩の形で式（１）の化合物を回収する段階を
含む製造方法を提供するものである。

硫化リンと式（ｎ）の化合物との反応は、たとえば硫化
りんとしてのＰ　４Ｓ　ｌｏまたは好ましくは次式 のローソン（Ｌ　ａｖｅｓｓｏｎ）試薬を用いる既知の
方法で行ない得る。

反応混合物の後処理は既知の方法により実施され得る。

式（■）［式中、Ｒ４およびＲ６は一緒になって＝Ｓで
ある］の化合物と式（Ｉ）［式中、Ｒ４およびＲ６は一
緒になって＝０である］の化合物との混合物を得ること
がある。分離は既知の方法、たとえばクロマトグラフィ
を用いて実施され得る。

式（Ｉ）［式中Ｓ　Ｒ４およびＲ５は一緒になって＝０
であるコの化合物はまた、既知の方法、たとえば本明細
書中の下記の実施例２記載の方法で、ヂオ酢酸カリウム
と式（ｎ）の化合物との反応により製造され得る。

式（■）［式中、Ｒ４およびＲ５は一緒になって二〇ま
たは＝Ｓである］の化合物から式（Ｉ）の別の化合物へ
の転化は、既知の方法、たとえば下記の方法により実施
され得る： 式（■）［式中、Ｒ４が水素、Ｒ１がヒドロキシ基であ
る］の化合物は、たとえば実施例４に記載のように、ジ
イソブチルアルミニウム水素化物を用いて、式（Ｉ）［
式中、Ｒ４およびＲ３は一緒になって；Ｏである］の化
合物を還元することにより製造され得る。このように得
られる化合物は、実施例５および６に記載のように、式
Ｒ’０Ｈ（Ｒ’が上記のアルキル基である場合）または
式Ｒ’Ｃｌ２（Ｒ゛が上記のアルキルカルバモイル基で
ある場合）′の化合物との反応によって式（Ｉ）［式中
、Ｒ４が水素で、Ｒ８が−ＯＲ°である］の化合物に転
化され得る。

式（Ｉ）［式中、Ｒ４およびＲ５は一緒になって＝Ｎｒ
（である］の化合物は、実施例７に記載のように、塩酸
ヒドロキシアミンと化合物［式中、Ｒ４およびＲ６は一
緒になって＝Ｓである］とを反応させ、生成する化合物
を実施例６のようにモノまたはジアルキルアミノカルボ
ン酸塩化物と反応させることにより製造され得る。

式（Ｉ）の化合物は遊離の形または酸付加塩の形で分離
され得る。酸付加塩は既知の方法で遊離塩基の形から製
造され、その逆も行なわれ得る。

式（ＩＩ）の出発化合物は、既知であるかまたは既知の
方法によるかまたは既知の方法と類似した方法で製造さ
れ得る。たとえば、（３Ｓ−シス）−３−エチルジヒド
ロ−４−（（１−エチルー１Ｈ−イミグゾールー５−イ
ル）エチル］−２（３Ｈ）−フラノン［（４）−ピロカ
ルピン］は医薬として文献に開示され、市販されている
。

式（１）の化合物およびそれらの製薬的に受容可能な酸
付加塩（以下、本発明の化合物と称する）は薬理活性を
示すので、医薬として有用である。

特に、本発明の化合物は下記の試験でコリン作動性活性
を増進する： 海鳥の薄片（ラット）からの電気的誘発アセデルコリン
放出。

約１０−’Ｍ−約１０−Ｍの濃度の本発明の化合物はシ
ナプス前ムスカリン受容体に対するオキソトレモリンの
ようなムスカリン様アゴニストの阻害効果に拮抗するの
でこれらの化合物はシナプス前ムスカリン拮抗物質とし
ての用途がある。さらに、本化合物は、アセチルコリン
　エステラーゼ阻害物質フィンスチグミンの存在下で神
経末端から放出後蓄積する内生のアセチルコリンの阻害
効果に拮抗する。

培養海馬錐体細胞の電気性活性に対する効果。

約１０−”Ｍ−約ｔｏ−’Ｍの濃度の本発明の化合物は
、コリン作動性細胞の不存在下での実験的状況における
錐体細胞の活性に効果はないが、１能的コリン作動性接
合を含む同時培養（隔膜および海馬から製造される同時
培１りにおいては刺激効果を誘導する。結果はコリン作
動性細胞の存在が本発明の化合物の刺激作用発現に必要
であることを示している。データは本発明の化合物がシ
ナプス後ムスカリン受容体を遮断しないで、コリン作動
性末端からのアセチルコリンの放出を誘導するとの考え
に矛盾しない。

マウスにおける受動回避（スコポラミン　健忘症）。

マウスが一回の試験の回避訓練の前にスコポラミンを注
入される場合、次の記憶力試験を行うことにより指摘さ
れるように、訓練の記憶がないように思われる。本発明
の化合物は、訓練前にも与えられる場合この阻害を部分
的に逆転する。経口投与で宵意の改善を生ずる最少用量
は１５３μ＋ａ。

１／　ｋｇ（４０ｍｙ／　ｋｇ）である。データは、本
発明の化合物が、アセチルコリンがそれ自体の分離の阻
害に作用する受容体においておそらくシナプス前拮抗物
質として作用することにより、コリン作動性機能減退よ
り生ずる知覚阻害を改善し得ることを示す。

マウスの脳中のアセチルコリン濃度に対する効果。

約１　ｏ／に９−約ｔ　Ｏｘｙ／ｋｇＨ！１７１１１０
投与後、本発明の化合物は、用量依存性で、永続性の線
条体、海鳥および皮質のアセチルコリン含ｆｆｉ！少を
誘導する。この効果はスコポラミン（シナプス前および
後ムスカリン様拮抗物質）によって生成するものと同じ
であるが、１０倍弱い。アセチルコリン　エステラーゼ
阻害物質と本発明の化合物との同時使用は、本発明によ
る標準的拮抗物質スコポラミンとの併用と、アセチルコ
リン濃度に対して異なる効果をはっきり示す。このこと
は、本発明の化合物がシナプス後拮抗物質の特性をもた
ない選択的シナプス前拮抗物質であることを示す。

記載されたシナプス前拮抗作用以外に、Ｃ３とＣ４にシ
ス配列をもつ本発明の化合物は、シナプス前約に位置し
たムスカリン受容体にアゴニストとして相互作用する。

このことは標準的製薬的試験によって得られる効果によ
り示される：ａ）分離モルモット回腸標品：回腸におけ
る筋肉の収縮に対する化合物の効果は、ムスカリンの効
果と比較して、等張力的に測定される。

ｂ）ラットの分離頚部神経節標品：ムスカリン様アゴニ
ストはこの分離神経節（ガングリオン）における脱分極
を誘導する：効果はムスカリンの後に得られるのと比較
される。

用いられる方法はパラシオスら（Ｊ　、Ｍ、Ｐａ１ａｃ
ｉｏｓｅｔ　　ａｌ）、、ヨーロツピアン・ジャーナル
・オン・ファーマコロジー（Ｅ　ｕｒｏｐ、　Ｊ　、　
Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ）第１２５巻、４５−６２頁（１
９８６年）に記載されたものである。

上記物質はこれらの試験において５−６．５の間のｐＤ
Ｚ価を示し、それらは完全なまたは部分的なアゴニスト
として作用し得る。

上記の結果は本発明の化合物がシナプス前ムスカリン様
拮抗物質として優勢に作用し、それらのいくつかはシナ
プス後ムスカリン様アゴニストとして作用することを示
す。これらがスコポラミンにより阻害されている記憶機
能を改善する能力は、本発明の化合物がコリン作動性神
経末端の部分が損傷のない、特に初期の段階において、
老人性精神衰弱、老人性ちほうおよびアルツハイマー病
に有用であることを示す。さらに、本発明の化合物は、
初老期の錯乱状態、重症筋無力症、精神分裂症、そう病
および緑内障の治療に有用である。

毎日の指示用量は、固体または液体の担体または希釈剤
と共に投与するものとして、本発明の化合物の約１−約
２５０１９の範囲内、たとえば約１〜約５０１９である
。

上記によると、本発明はまた医薬として用いる化合物、
たとえば老人性精神衰弱、老人性ちほう、アルツハイマ
ー病、初老期の錯乱状態、重症筋無力性、精神分裂症、
そううつ病および緑内障の処置に使用する化合物を提供
するものである。

本発明はさらに、少くとも１種の製薬用担体また希釈剤
と共に本発明の化合物を含む医薬組成物を提供するもの
である。このような組成物は従来法で製造され得る。緑
内障の処置に特に好都合な投与方法は眼科用担体と共に
本発明の化合物を含む眼科用組成物の形である。

以下に示す実施例において、全での温度は未補正であり
、摂氏で示す。

実施例１ （４）−（３Ｒ−トランス）−３−エチルジヒドロ−４
−［Ｕ−メチル−Ｉ　Ｈ−イミダゾール−５−イル）メ
チル］−２（３Ｈ）−チオフェノンおよび（−）−（３
Ｒ−トランス）−３−エチルジヒドロ−４−［（ｌ−メ
チル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−２（
３Ｈ）−チオフェン−チオン。

塩酸（４）−ピロカルピン１０９をローソン（’Ｌ　ａ
ｔｅｓｓｏｎ）試薬２４．８９と共にキシレン６００１
１２にけん濁し、ガス供給パイプおよび還流冷却器をも
つ１．５リツトルのスルホン化フラスコ中で窒素ガス下
１３５℃で７時間撹拌する。室温に冷却後、キシレンを
傾瀉し、残留する褐色の残留物をメチレンクロリド・メ
タノール（９５：５）４００ｚＱに溶解し、２Ｎソ一ダ
溶液１５０ｇＱで２回抽出する。

硫酸ナトリウムで有機相を乾燥後、混合物を濾過し、蒸
発により濃縮する。

残留物を、溶出液としてメチレンクロリド・メタノール
・アンモニア（９３ニア　：０．７）を用いて、１００
倍量のシリカゲルでクロマトグラフィする。

（４）−（３Ｒ−）ランス）−３−エチルジヒドロ−４
−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メ
チル］−２（３Ｈ）−チオフェノン−りん酸２水素塩（
エタノールから再結晶）は１８９−１９２℃で溶融する
。

［α］”−＋２０．２°（Ｃ＝１．０、水）Ｃ−’）−
Ｃ３Ｒ−）ランス）−３−エチルジヒドロ−４−［（１
−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−
２（３Ｈ）−チオフェン−チオン（メタノールとエーテ
ルから再結晶）は１５Ｂ−１６ｔ”ｃで溶融する。

［α］”＝−２３，６′″（Ｃ＝０．５、水）実施例２ （４）−（３Ｓ−シス）−３−エチルジヒドロ−４−［
（ｌ−メチル−ｔ　ｔ−ｒ−イミダゾール−５−イル）
メチル］−２（３Ｈ）−チオフェノン。

チオ酢酸カリウム３９．７９をジメチルホルムアミド５
００１（２中あ（４）−ピロカルピン４２．５９と共に
１５０℃で６時間撹拌するｊ冷却および溶媒を蒸発後、
褐色の残留物を９５％メチレンクロリド・メタノール１
．５リツトルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム２００ｘ
Ｑで２回、水２００ＭＱで１回洗浄する。硫酸ナトリウ
ムで有機相を乾燥後、混合物を濾過し、蒸発により濃縮
する。

残留物を、溶媒としてのメチレンクロリド・メタノール
・アンモニア（９７，５：２．５：０．３）を用いて、
１００倍量のシリカゲル・クロマトグラフィにかける。

得られた油は８０：２０の割合でトランス：シス体を含
む混合液である。

ブヂルリヂウム２６．３１１２（ヘキサン中１．６Ｎ）
を無水テトラヒドロフラン２５０ｘＱ中のジイソプロピ
ルアミン６．５５ｇｅの溶液にアルゴンガスの下で０℃
で一滴ずつ添加する。無水テトラヒドロフラン６０ｙｔ
Ｑに溶解したトランス・シス混合液７゜０９を、予じめ
７０℃に冷却したリチウムジイソプロピルアミンに滴下
する。撹拌を一７０℃で半時間行い、テトラヒドロフラ
ン７０１１２に溶かしたジー【−ブチル−ヒドロキシト
ルエン１５．６９を一滴ずつ添加する。冷溶液を２Ｎ塩
酸３００酎に注入し、水相をメチレンクロリド５００ｘ
Ｑで２回抽出する。水相を２Ｎ炭酸ナトリウム溶液でｐ
Ｈ８に調節し、メチレンクロリド２５０ｍ＋２で３回抽
出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸
発により濃縮する。

立体異性体として純粋なシス体をエタノールよりＤ（４
）−トルオイル酒石酸塩の形で再結晶することにより得
る。

（４）−（３Ｓ−シス）−３−エチルジヒドロ−４−［
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル
］−２（３Ｈ）−チオフェノン−りん酸２水素塩（エタ
ノールより再結晶）は１９３−１９６℃で溶融する：［
α］”＝＋３７．４℃（Ｃ＝０．６５、水） 実施例３ 式（Ｉ）の次の化合物を実施例１または２と同口ように
製造する： （３ａＸ−）−ジヒドロ−４’−［（１−エチルー１Ｈ
−イミダゾールー５−イル）メチル］−２（３ｌ−１）
−チオフェノン。

融点＝１４２−１４５℃（分解）；［αコ！　＋１　＝
＝　＋　３７．４°（Ｃ＝０．７３、水）。

（ａｂＸ±）−３−エチルジヒドロ−３−メチル−９４
−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メ
チル］−２（３Ｈ）−チオフェノン。

融点＝１９５−１９６℃（分解） 実施例４ （４）−（３Ｒ−トランス）−３−エチル−２−ヒドロ
キシ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−
イル）メチルコーチトラヒドロチオフェン。

シイツブデルアルミニウム水素化物１７ｊＩＱ（１７ｍ
ｍｏｌＸヘキザン中１　、０　Ｍ）をアルゴンガス下−
７０℃でメチレンクロリド３０！Ｑ中のトランス−チオ
ピロカルピン２．７９（１２ｍｎ＋ｏｌ）に添加する。

溶液を放置して０℃にもどし、飽和硫酸ナトリウム溶液
を添加し、それにより白色の沈澱を生成する。溶液を吸
引により分離し、濃縮してオレンジ色油状物を得る。油
状物を、溶出液としてメチレンクロリド・メタノール・
アンモニア（８９：１０：１）を用いて、５０倍量のシ
リカゲル・クロマトグラフィにかける。生成物をｌ当ｍ
のフマール酸と反応させ、生成フマール酸塩をエタノー
ル−エーテルから再結晶する。３６０メガヘルツ・プロ
トン磁気共鳴スペクトルは、生成物が０２で２＝ｌジア
ステレオアイソマーの混合物として存在することを示す
。

標記の化合物のフマール酸塩は１２５−１２７℃で溶融
する。［α］”＝＋８５．２°（Ｃ＝０．４３、水） 実施例４ａ （４）−（ａ　Ｓ−シス）−３−エチル−２−ヒドロキ
シ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル）メチルコーチトラヒドロチオフェン。

シス−チオピロカルピンを用いて、実施例４と同様に得
る。標記の化合物のフマール酸水素塩は＋１０−１１２
℃（分解）で溶融する。［α］！０ゴ＋３８．３°（Ｃ
＝０．３５、水）。

実施例５ （４）−（３Ｓ−シス）−３−エチル−４−［（１−メ
チル−１１−ｒ−イミダゾール−５−イル）メチル］−
２−メトキシ−テトラヒドロチオフェン。

エタノール１　、１　ｘＱをメチレンクロリド４０１１
１２中のシス−チオピロカルビン３．０９（１３，３ｍ
ｍｏｌ）溶液に６０℃で添加する。ボロトリフルオロエ
ーテレート３　、４　ｘＱｃ　２７　ｎ＋ｍｏｌ）を次
に添加し、反応混合液を室温にもどし、−夜撹拌する。

２Ｎソーダ溶液を添加し、混合液をメチレンクロリドで
抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して
黄色樹脂状生成物を得る。この生成物を、溶出液として
メチレンクロリド・メタノール・アンモニア（９０：９
：ｌ）を用いて、シリカゲル・クロマトグラフィにかけ
る。生成物Ｃ２，８９，１１，６ｉ＋ｍｏｌ）を１当ｍ
の有機酸と反応させ、生成塩をエタノール−エーテルか
ら再結晶する。核磁気共鳴分析は生成物が０２で９０：
Ｉ　Ｏジアステレオアイソマーの混合物として存在する
ことを示す。標題の化合物の蓚酸水素塩は１４４−１４
８℃で溶融する（エタノール−エーテルから再結晶）。

［α］″０＝＋　ｌ　＋　２°（Ｃ＝０．４７、エタノ
ール）。

実施例５ａ （４）−（３Ｒ−トランス）−３−エヂルー４−［（１
−メチル−ｔ　ｒ−ｔ−イミダゾール−５−イル）エチ
ル］−２−メトキシーテトラヒド口ヂオフエン。

氷晶は、トランス−チオピロカルビンを用いて、実施例
５と同様にして得る。標記の化合物の蓚酸９．７″″（
Ｃ＝０．３３、エタノール）。

実施例６ （４）−（３Ｒ−）ランス）−３−エチル−４−［（＋
−エチルーＩ　Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］
−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）−テト
ラヒドロチオフェン。

Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド２　、７　Ｊ！
（２をメチレンクロリド２５ｘＱ中の実施例４記載の化
合物２．７ｇ（１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．
４１＆（３０ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン
２７０ｗｇの溶液に室温で滴下する。溶液を一夜撹拌し
、重炭酸ナトリウムで抽出する。有機相を分離し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮して油状物を得る。

油状物を溶出液としてメチレンクロリド・メタノール（
９７：３）を用いてシリカゲル・クロマトグラフィにか
ける。生成物（１，４９；４．７ｍｍｏｌ）は核磁気共
鳴分析によると０２でジアステレオアイソマー混合物と
して存在する。

標記化合物のフマール酸水素塩（エタノール・酢酸エチ
ルから再結晶）は、１３４−１３７℃で溶融する。［α
コ”＝＋４３．０°（Ｃ＝０．５、水）。

実施例７ （−）−（３Ｒ−トランス）−３−エチルジヒドロ−４
−［（１−メチル−Ｉ　Ｈ−イミダゾール−５−イル）
メチル］−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルーオキ
シミノ）−３Ｈ−チオフェン。

ａ）２Ｎソーダ溶液５ｘ（ｌをメタノール１３ｘ（２中
の（４）−（３Ｒ−トランス）−３−エチルジヒドロ−
４−［（１−メチル−１１４−イミダゾール−５−イル
）メチル］−２（３Ｈ）−チオフエンーヂオン１゜０　
ｙ（４、２ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシアミン４２
０　ｍｇ（６、０ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。撹拌を
一夜中行い、メチレンクロリドおよび重炭酸ナトリウム
を添加する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮す
る。生成した油状物を溶出液としてメチレンクロリド・
メタノール・アンモニア（９０：９：ｌ）を用いてシリ
カゲルでクロマトグラフィする。

ｂ）　　ａ）で得られる（４）−（３Ｒ−トランス）−
３−エチルジヒドロ−４−［（１−メチル−Ｉ　Ｈ−イ
ミダゾール−５−イル）エチルコー２−オキシミノ−３
Ｈ−チオフェンを実施例６記載と同様にして標記の化合
物に転化する。蓚酸水素塩の融点はＩ２３−１２７℃（
分解）。［αコ”’＝−３，０°　（Ｃ＝１’。

Ｏ１水）。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ）で示される化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＿１は（Ｃ＿１−＿４）アルキル、 Ｒ＿２およびＲ＿３はそれぞれ独立して水素または（Ｃ
   ＿１−＿４）アルキル、 Ｒ＿４およびＲ＿５は一緒になって＝Ｏ、＝Ｓまたは＝
   ＮＲ（ここにおいてＲはモノまたはジ（Ｃ＿１−＿４）
   アルキルカルバモイルオキシを示す）であるか、または Ｒ＿４は水素で、 Ｒ＿５は水素、ヒドロキシルまたは−ＯＲ′（ここにお
   いてＲ′は（Ｃ＿１−＿４）アルキルまたはモノまたは
   またはその酸付加塩の製造方法であって、式（II）で示
   される化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３が前記の通りであ
   る］を硫化りんと反応させ、所望により、得られる式（
   I ）の化合物［式中、Ｒ＿４およびＲ＿５は一緒にな
   って＝Ｏまたは＝Ｓである］を式（ I ）の別の化合物
   に転化し、遊離塩基または酸付加塩の形で、生成する式
   （ I ）の化合物を回収する段階を含んでなる製造方法
   。
2. （２）Ｒ＿４およびＲ＿５が一緒になって＝Ｏである特
   許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物の製造方
   法であって、チオ酢酸カリウムと特許請求の範囲第１項
   記載の式（II）の化合物を反応させ、遊離塩基または酸
   付加塩の形で、生成する式（ I ）の化合物を回収する
   段階を含む製造方法。
3. （３）特許請求の範囲第１項記載の遊離塩基または酸付
   加塩の形の式（ I ）の化合物。
4. （４）Ｒ＿１が（Ｃ＿１−＿４）アルキル、Ｒ＿２が水
   素、Ｒ＿３がエチル、Ｒ＿４およびＲ＿５が一緒になっ
   て＝Ｏまたは＝Ｓである特許請求の範囲第３項記載の化
   合物。
5. （５）遊離塩基または酸付加塩の形の（＋）−（３Ｒ−
   トランス）−３−エチル−ジヒドロ−４−［（１−メチ
   ル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−２（３
   Ｈ）−チオフェノンである特許請求の範囲第３項記載の
   化合物。
6. （６）遊離塩基または酸付加塩の形の（＋）−（３Ｓ−
   シス）−３−エチル−ジヒドロ−４−［（１−メチル−
   １Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−２（３Ｈ）
   −チオフェノンである特許請求の範囲第３項記載の化合
   物。
7. （７）医薬用途用のものである、製薬的に受容可能な形
   の特許請求の範囲第３−６項の何れか１項記載の化合物
   。
8. （８）老人性精神衰弱、老人性ちほうおよびアルツハイ
   マー病の処置用のものである、製薬的に受容可能な形の
   特許請求の範囲第３−６項の何れか１項記載の化合物。
9. （９）初老期の錯乱状態、重症筋無力症、精神分裂症、
   そう病および緑内障の処置用のものである、製薬的に受
   容可能な形の特許請求の範囲第３−６項の何れか１項記
   載の化合物。
10. （１０）製薬用担体または希釈剤と共に、製薬的に受容
    可能な形の特許請求の範囲第３−６項の何れか１項記載
    の化合物を含む医薬組成物。