JPH02129168A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なアザ環状誘導体、その製法及びその薬剤
としての用途特に鎮痛剤に関する。

〔従来の技術〕

カッパ受容体拮抗剤である化合物は、カッパオピオイド
受容体との相互反応により鎮痛剤として働く、古典的な
μ−受容体拮抗削例えばモルヒネよりもカッパ受容体拮
抗剤が優れている点は、鎮痛作用を生じさせる能力があ
る一力、モルヒネ様の行動上の効果及び習慣性の可能性
がないことにある。

ヨーロッパ特許公開第２３２６１２号明細書は、モルヒ
ネ及びモルヒネ類似体の行動上の効果の成るものを欠い
てカッパ受容体拮抗作用を示しそして従って鎮痛剤とし
ての治療上に利用しうる可能性のある一群のアザ環状誘
導体を開示している。

〔発明の概要〕

アザ環の核が少くとも１個の置換基を有する構造上関連
のあるアザ環状誘導体の新規な群が見い出され、それら
は又前述の望ましくない行動上の効果なしにカッパ受容
体拮抗作用の可能性を示す。

その上、この新規な群の誘導体は、有効な鎮痛活性を保
ちつつ、対応する置換していないアザ環状誘導体より改
善された活性時間を示し勝ちである。

新規な群の誘導体は又利尿活性を有し、それはそれらが
補乳動物の低ナトリウム面症の症状の治療に用いられる
可能性があることを示す。

本発明によれば、式（１） 〔式中 ＲＣＯは、基Ｒが置換もしくは非置換の炭素環式芳香族
環を含むアシル基であり； Ｒ３及びＲ３は独立して水素、ｃＩ〜６アルキル、Ｃｔ
〜６アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル又ハ０４〜１
鵞シクロアルキルアルキル基であるか又は一緒になって
０２−８枝分れ鎖もしくは直鎖ポリメチレン又はＣ！〜
６アルケニレン基（任意にヘテロ原子により置撫されて
いてもよい）を形成し；Ｒ３は水素、ＣＩ〜６アルギル
又はフェニルであるか、又はＲ３はＲ１と一緒になって
−（Ｃ１，）、−又は−（ＣＨｔ　）４−基を形成し； Ｒ４及びＲ３は独立して水素、ヒドロキシル、ノーロゲ
ン好ましくは弗Ｘ、Ｃ＋〜６アルキル好ましくはメチル
又はエチル、又はアリール好ましくはフェニルであって
ただしＲ４及びＲ８の両刀が同時に水素ではなく：そし
てｐは１〜４の整数好ましくは２である〕 の化合物又はその溶媒和物又は塩が提供されろ。

Ｒ４及びＲｓ　はアザ環の核の同−又は異る炭素原子に
位置できる。

ここで用いられるとき用語「炭素環芳香族基」は、６〜
１２個の環炭素原子を有する単環又は縮合環を含み、用
語「複素環式芳香族基」は酸素、窒素及び硫黄から選ば
れる環又はそれぞれの環の４個以内のへテロ原子を含む
５〜１２個の環原子を有する単環又は縮合環を含む。

炭素環又は複素環式基が縮合した２個の理系のとき１個
又は両刀の環は概して芳香族である。

好適には環の１個は芳香族であり他は非芳香族である。

Ｃ１〜６丁ルキル基は直鎖又は枝分れ鎖でありその例は
メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル
又はｎ−ヘキシル好まシくハメチルである。

Ｃ８〜６アルケニル基の例は１〜及び２−プロペニルで
あり二０３〜６シクロアルキル基の例はシクロプロピル
でありそして０４〜＋２シクロアルキルアル中ル基の例
はシクロプロピルメチルである。

Ｒ１及びＲ２が一緒になって直鎖又は枝分れ鎖のポリメ
チレン基を形成するときその例はプロピレン、ブチレン
、ペンチレン又はヘキシレン好ましくけブチレン又は１
〜メチル−ブチレンである。

アル中しン基として、Ｒｔ−Ｒｚは比表的には−ＣＨｔ
−α＝　ＣＨ−ＣＩ（１〜である。ヘテロ原子の例は酸
素及び硫黄特に酸素であり、さらに好適なへ７−ｏ原子
置換ポリ）’ｆＬ／７基は−ＣＨｚ　ＣＨ２０ＣＨｔ　
ＣＨ２−である。

基Ｒは好ましくは式（Ｉｌ） 〔式中ｎは０，１又は２であり； ｍは０，１又は２であり； ｍ’は０．１又は２であり、ただしｍ＋ｍ’≦２であり
：Ｘは直接結合又はＯ２Ｓ又はＮＲａ　（式中Ｒｓ　は
水素又は０１〜６アルキルである）であり；Ａｒは置換
した又は置換していない炭素環式又は複素環式基であり
： Ｒ６及びＨ，ａのそれぞれはＣ１〜６アルキル、Ｃ！′
６アルケニルＮ　ｃｍ”−ｓアルキ１ル％０１′８ノゝ
ロアルギル、Ｃｉ〜６ミル６ハロアルケニル〜６ハロア
ルキニル、任意に置換されていてもよいフェニル、任意
に置換されていてもよいフェニルＣ１〜６アルキル、ヒ
ドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、チオール、Ｃ１〜６
アル千ルチオ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ＣＩ〜６ハロ
アル中ルチオルチオゲン、ＮＯｚ　＝　ＣＮ　、ＣＦｓ
　−−０ＣＦｓ　−−０ＣＨＦｚ　−−０ＣＦｚＣＨ＊
Ｈ。

−０ＣＣｌｔＣＦ３．−　ＣＯＯＲｅ　、　−Ｃ０ＮＲ
＋ｏＲｏ　−−５ＯｓＲｔｔ　−−５ＯｚＮＲ＋ｓＲ＋
ａ及び−ＣＯＲ＋ｓ　Ｃ式中Ｒ９〜ＲＩＢのそれぞれは
独立して水素、ＣＩ〜６アルキル、任意に置換されてい
てもよいフェニル又は任意に置換されていテモヨいフェ
ニルＣ１〜６アルキルである）であるか； 又はｍが２でありｍｌがＯであるとき２個のＲ６は０３
〜６ポリメチレン基を形成し： そしてＲ２は水素又はＣ１〜６アルキル例えばメチル又
はエチルである〕 を有する。

好ましいハロゲンはＦ、ＣＩ及びＢｒ　である。

２個のＲ６が結合するときそれらは好ましくは縮合した
シクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成する。

好ましくはＡｒはフェニルでありそしてＲ６又はＨ，ａ
は好ましくはメタ及び／又はパラ位にある。

好ましくはＲ６又はＲ６へま臭素、塩素又はＣＦｓであ
り、特にメタ−又はバラ−位にある。

Ｘは代表的には酸素又は直接結合であり、ｎは代表的に
は０又は１である。

他の好ましい基Ｒは式ｒＩＩａ） 〔式中基−（ＣＨＲ７）ｎ　−Ｘ−は式りで規定した通
りであってＹ＆８又はＲｙ　に対してメタ−又はバラ−
位にあり： Ｙは＞Ｃ＝Ｏ、＞ＣＨＯＨ、−Ｓ＝Ｏ又はＳＯ！であり
：Ｒ及びＲｙのそれぞれはＣ＋〜６アルキルであるか、
又は Ｒ及びＲは一緒に結合しそしてＲｘは−（Ｚ）ｍ−ｘ　
　　　　　　　ｙ １式中ｍは０又は１であり２はＯ，Ｓ又はＮＲ２ｃ式中
Ｒｚ　は水素又はＣ１〜６アルキルである）である）で
あり、 そしてＲは−’　ＣＨｔ　）ｑ　−ｒ式中ｑは１〜４の
整数好ましくは２又は３である）である〕 を有する。

式ｒＩＩａ）の好ましい下位基は式１ｂ）（Ｄｂ） Ｃ式中Ｙ　＃　Ｚ　＊　ｍ　ｅ　ｑ　　及び−ＣＨ２−
の位置は式（Ｉｌａ）で規定した通りである） の基である。

好ましくはｑは２が酸素でありｍが１のとき２でありそ
してｍがＯのときｑは３である。

弐（Ｉｌａ）の他の好ましい下位基は式（［１ｃ）ｃ式
中ＹはＣ＝Ｏ又はＣＨＯＩ（であり、Ｒ及びＲｙのそれ
ぞれはＣＩ””Ｉｆアルキル好ま１〜＜はメチルであり
そして−ＣＨ２−の位置は式ｒＩＩａ）で規定した通り
である） の基である。

式１の化合物又はそれらの塩又は溶媒和物は、好ましく
は農薬上許容しつる又は実質的に純粋な形にある。製薬
上許容しうる形により、特に通常の農薬上の添加物例え
ば希釈剤及び担体を除きそして通常の投与量で有毒と考
えられる材料を含まない製薬上許容しうるレベルの純度
のものを意味する。

実質的に純粋な形は、一般に少くとも５０チ（通常の製
薬上の添加物を除く）、好ましくは７５％さらに好まし
くは９０％そしてなお好ましくは９５チの式ｌの化合物
又はその塩又は溶媒和物を含むだろう。

一つの好ましい製薬上許容しうる形は、製薬組成物中の
形を含む結晶状の形である。堪及び溶媒和物の場合、追
加のイオン性及び溶媒部分も又無毒でなければならない
。

式１の化合物の製薬上許容しうる塩の例は、従来の製薬
上の酸例えばマレイン酸、塩酸、臭化水素酸、燐酸、酢
酸、フマール酸、サルチル酸、くえん酸、乳酸、マンデ
ル酸、酒石酸、こはく酸、安息香酸、アスコルビン酸及
びメタンスルホン酸との酸付加塩を含む。

式（１）の化合物の製薬上許容しうる溶媒和物の例は、
水和物を含む。

式（りの化合物は少くとも１個の不斉中心を有し、それ
故１種より多い立体異性の形で存在する。

本発明はすべてのこのような形を含み又ラセミ体を含む
その混合物を含む。

本発明は又式帽） ａ ｃ式中Ｒｓ、Ｒ４，Ｒ５及びｐは式［１）について規定
した通りであり、そしてＲ，ｌ及びＲ，Ｉは式（１）に
って規定したＲ１　　及びＲ２か又はＲ１及びＲ２へ転
換できる基又は原子である）の化合物と弐Ｒ’Ｃ０−Ｏ
ＨＣ式中Ｒ１は式（１）について規定したＲ又はＲへ転
換できる基である）の化合物又はその活性誘導体とを反
応させて式（１ａ） Ｒム Ｃｏ−Ｒ’ ｒｌａ） の化合物を形成し、次に任意に下記の工穆即ち（ａ）　
　Ｒ’　＃　Ｒ１’　又はＲ１’がＲａ　Ｒ１及びＲ鵞
　以外のときＲ’　ａ　Ｒ１’又はｌ、＋　をＲ−Ｒ＋
又はＲ２へ転換して式ｒｌ）の化合物を得る工程、 （ｂ）　　Ｒ’　−Ｒ＋’及びＨ，ｌ　がＲｓＲ＋及び
Ｒ鵞　のとき成るＲ　ｅ　Ｒ１又はＲ２を他のＲ−Ｒ＋
又はＲ雪　へ転換して式〔１）の化合物を得る工程、 （ｃ）　　式（１）の得られた化合物の塩及び／又は溶
媒和物を形成する工程 ０１種以上を行ってもよいことよりなる式（１）の化合
物を製造する方法を提供する。

Ｒ’−Ｃ−ＯＲの好適な活性誘導体は、酸塩化物又は酸
無水物である。他の好適な誘導体は酸とアルギルクロロ
ホルメートとの間で形成された混合無水物である。

例えば当業者に周知の標準の方法では弐ｒｌ）の化合物
は以下のものとカップリングする。

（ａ）　　無機又は有機の塩基の存在下の酸塩化物。

ｃｂ＞　　ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−ジメ
チルアミノプロピル−Ｎ−一エチルカルボジイミド又は
カルボニルジイミダゾールの存在下の酸。

（ｃ）　　ｅ及ｃｉアルキル（例えばエチル）クロロホ
ルメートからその場で生じた混合無水物。

好適な置換基の相互転換により、式ｒｌａ）の化合物は
式（１）の化合物に転換できるか又は弐ｒｌ）の一つの
化合物は式［１）の他の化合物に転換できることは理解
されよう。従って式（１）及び（ｌａ）の成る化合物は
本発明の他の化合物を形成するのに有用な中間体である
。

ＲｌＩ及びＲ２’はアルキル基であって従来のアミン脱
アルキル化によりＲ＋’　／　Ｒ２’水素原子に転換さ
れる。Ｒ，ｌ　又はＲ２＋　がベンジル又は置換ベンジ
ルのときそれは接触水素化又は還元の他の方法によりＲ
１又はＲ４水素原子に転換できろ。Ｒ，ｌ及びＲｌＩが
水素原子のときそれらは従来のアミンアルキル化により
又はアシル化次に還元によりＲ１及びＲ１アルキル基に
転換できる。Ｒ，ｌ　及びＲ，ｌは好ましくはそれぞれ
Ｒ１及びＲ２である。

上述の方法は一般にジアステレオ異性体の混合物を提供
し、それらは次にカラムクロマトグラフィにより異性体
に分離できる。

化合物Ｒ’−Ｃ−ＯＨは代表的には式ｒＩｌｄ）ｉｄ） （式中Ｒｓ＋’　ハＲｓ　テｈ　リｒＲ４ａ）’　ハＲ
ｅａテ；ｈツテ式〔■）について規定されているか、又
はＲ６又はＲ６ａへ転換できる基又は原子であり、他の
置換基は式（ＩＩ）について規定した通りである）のも
のである。

Ｒ６又はＲ６ａを得る芳香族Ｍ５Ａｒ　の置換基Ｒ，１
又はｒＲｅａ）’　の転換は、一般に芳香族化学の技術
において周知である。Ｒ，ｌは好ましくはＲ６であり（
Ｒ６”）’　は好ましくはＲ，ａである。

式ＣＩ）の化合物は、適切な有機酸又は鉱酸との反応に
よりそれらの製薬上許容しうる酸付加塩に転換できる。

式（１）の化合物の溶媒和物は、適切な溶媒による結晶
化又は再結晶化により形成できる。例えば水和物は水浴
液又は水を含む有機溶媒中の溶液による結晶化又は再結
晶化により形成できる。

又製薬上許容できない式（１）の化合物の塩又は溶媒和
物は、製薬上許容しうる塩又は溶媒和物の製造の中間体
として有用である。従ってこのような塩又は溶媒和物も
又本発明の一部を形成する。

前述のように、式（１）の化合物は１種より多い立体異
性体の形で存在しそして本発明の方法はその混合物を生
成する。個々の異性体は光学的に活性な酸例えば酒石酸
を用いる分割により互に分離できる。−力不斉合成は個
々の形への経路をもたらすだろう。

Ｒ３がＨである弐ｒｌ）の化合物は、下記の反応式１に
従って式（ｆＶａ’）の化合物から製造できる。

この反応式では、先ず式ｒｌＶａ）の化合物が従来の保
護基Ｐ例えばエトキシカルボニル又は’ＩＺ三Ｎ三ツ−
ブチルオキシカルボニルり窒素を保護されて式ｒＶａ）
の化合物を形成し、そ蝮はアミンＲＩ’Ｒ青徂（式中Ｒ
、Ｉ及びＲ、ｌは前記同様である）と反応してＮ−保護
アミドｒ■ａ）を得る。これは従来のようにＮ−脱保護
されそして得られた塩基性アミドＣ■ａ）を還元削例え
ばボラン−ジメチルスルフィド錯体又はリチウムアルミ
ニウムヒドリドとの反応によりジアミンｒｎｌａ）に還
元する。

−力、Ｎ−保護酸ｒＶａ）は、第一級アルコールに還元
され、それは例えばメタンスルホン酸又はＰ−）ルエン
スルホン酸にヨリ反応性エステルニ転換され、エステル
はＲ＋’Ｒｚ’ＮＨと反応する。環窒素の脱保護はジア
ミンｒｌｌｌａ）を生ずる。

−力、Ｒｍ＝Ｈそしてｐ＝２の式（ＩＩＩ）の化合物は
、下記の反応式２により式Ｃ■ｂ）の化合物から製造で
きる。

この反応式では式（［ｂ）の化合物は触媒により又は好
適な化学的還元剤の手段により対応するアミノメチルビ
リジン（Ｖｂ）　Ｇ、）還元され、後者はＲｒａ’Ｃ０
（Ｊ　（式中ＲＨａ’はＲ，ｌ　より少い１個の炭素原
子を含む）とのアシル化そしてハロゲン化アルキルＲ鵞
’　ＣＩ及び強塩基（例えばＮａＨ）　（ここでＲ１′
　及びＲ，Ｉは前記同様である）によるアルキル化によ
りｒＶｌｂ）へ転換できる。

得られた塩基性アミドｒ■ｂ）は、好適な還元剤例えば
リチウムアルミニウムヒドリドとの反応によりアミン（
■ｂ）に還元される。最後に、ジアミンｒｌｌｌａ）を
生ずる（■ｂ）のピリジン環の還元は、溶媒として酢酸
又はトリフルオロ酢酸さらに触媒として金属例えばＰｔ
　、　Ｒｈ又はＲｕ　を用いる接触還元により又はアル
コール性溶媒中のアルカリ金属例えばナトリウム又はカ
リウムによる還元により達成できる。

Ｒ３が水素又はアルキルである式（■）の化合物は又下
記の反応式３により式（ｆＶｃ　）の化合物から製造で
きる。

（Ｎｃ　） （Ｖｃ） 法によりその反応性中間体（Ｖｃ）　ｒ式中Ｘはアシル
、メシル又はトシル誘導基又はハロゲン原子である）へ
転換される。

ｒＶｃ）とアミンＲｔ’Ｒｔ’ＮＨ（式中Ｒ３−及びＲ
，ｌは前記同様である）との反応は化合物ｒ■ｃ）を生
じ、それは反応式２について記述したように触媒又は化
学的方法により還元される。

Ｒ３が水素であり１）＝２である弐（ＩＩＩ）の化合物
は又下記の反応式４により式ｒｆＶｄ）の化合物から製
造できる。この反応式は、特にＲ４又はＲ５がヒドロキ
シルである式（■）の化合物を製造するのに適している
。

ｆＶｃ） （■） この反応式では、式（Ｐ／ｃ　）の化合物は周知のヵ反
応式 式（ｌＶａ）　、　（Ｗｂ）　、　（Ｎｃ）及び（Ｉｖ
ｄ）の化合物は周知の化合物であるか又は周知の化合物
と類似の方法により製造できる。これらの化合物の製造
のための適切な文献は次の通りである。

式（ｆＶａ）　：　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、２７　、２
１６−２２３（１９８４）：Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、５
０　ｅ　５０３Ｌ　１９８５　：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎＬｅｔｔｅｒｓ　２４．５３３９．１９８３゜式ｒｆ
Ｖｂ）　：　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、７ｇ、５８
４２ｒ１９８６）式（ＩＶｃ）　：　Ｃ，Ａ、８１　、
１３４００　（１９７４）式ｒｌＶｄ）　：　Ｊ、Ｈｅ
ｔ、Ｃｈａｍ、２３，６６５．１９８６弐Ｒ’　Ｃ０Ｏ
Ｈの化合物は又周知の化合物であるか又は周知の方法に
より周知の化合物から製造できる。（Ｒ’が式（Ｉｌａ
）　、　（ｎｂ）又は（ｆＪｃ）のもののとＡ、合物ニ
ツイテは、例えばＪ、０．Ｃ，２７（１９６０）。

７０〜７６　：　Ｃｈｅｍ、Ｌｅｔｔ、（１９８１）３
６７−３７０参照〕。

前述の式（■）の中間体は新規な化合物でありそしてそ
れ自体それらは本発明の別の態様を形成する０ 標準の鎮痛テストにおける式（１）の化合物の活性は、
それらが痛み及び低ナトリウム症の症状の治療に治療上
の有用性の可能性があることを示す。

従って本発明は又活性治療物質として用いられる式（１
）の化合物又はその！Ｉ！薬上許容しうる塩又は溶媒和
物を提供する。

本発明はさらに式（１）の化合物又はその製薬上許容し
うる塩又は溶媒和物及び製薬上許容しうる担体を含む製
薬組成物を提供する。

本発明は又痛みの治療用の薬４りの製造又は低ナトリウ
ム血症の症状の治療用の薬剤の製造における式（１）の
化合物又はその製薬上許容しうる塩又は溶媒和物の用途
を提供する。

このような薬剤及び本発明の組成物は、本発明の化合物
と適切な担体との混合により製造できる。

それは希釈削、結合剤、充填削、崩壊剤、香味料、着色
剤、滑沢剤又は保存料を従来のやり力で含むことができ
る。

これらの従来の添加物は例えば周知の鎮痛剤又は利尿剤
の組成物の製造に用いられる。

好ましくは本発明の製薬組成物は単位投与の形でありさ
らに医学上又は動物薬上の分野に用いられるように適合
した形である。例えばこのような製剤は、痛みの治療削
として又は利尿剤として用いられるための手書き又は印
刷された能書を入れたパックの形である。

本発明の化合物のための好適な投与竜の範囲は、用いら
れる化合物及び患者の症状に依存する。とくに又それは
効力対吸収性の関係及び投与の傾度及び経路に依存しよ
う。

本発明の化合物又は組成物は、任意の経路による投与用
に処方でき、そして好ましくは単位投与の形又はヒトの
患者が１回の投与で自分自身に投与できる形である。有
利には組成物は経口、直腸内、局所、非経口、静脈内又
は筋肉内投与に適している。製剤は活性成分の徐放を行
うようにデザインできる。

組成物は例えば錠剤、カプセル、パック、バイアル、粉
末、顆粒、トローチ、再溶解可能な粉末又は液剤例えば
溶液又は懸濁液又は座削り形である。

組成物は例えば経口投与に適したものは、従来の添加物
例えば結合剤例えばシロップ、アラビヤゴム、ゼラチン
、ンルビトール、トラガントガム又はポリビニルピロリ
ドン：充填剤例えばラクトース、砂糖、とうもろこし澱
粉、燐酸カルシウム、ンルビトール又はグリシン：打錠
用滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウム：崩壊剤例え
ば澱粉、ポリビニルピロリドン、ナトリウム澱粉グリコ
ラートは微結晶セルロース；又は製薬上許容しうる硬化
剤例えばナトリウムラウリルサルフェートを含むことが
できろ。

固体組成物は、混合、充填、打錠などの従来の方法によ
り得ることができる。混合操作の反復を用いて多量の充
填剤を用いるこれらの組成物の全体に活性剤を分布させ
る。組成物が錠剤、粉末又はトローチの形のとき、固体
の製薬組成物を処方するのに好適な任意の担体が用いら
れ、その例はステアリン酸マグネシウム、澱粉、グルコ
ース、ラクトース、砂糖、米粉及びチョークである。錠
剤は通常の製薬上の実地で周知の方法特に腸溶性コーチ
イブによりコーティングできる。組成物は又消化可能な
カプセル例えば所望ならば担体又は他の添加物を有する
化合物を含むゼラチンのカプセルの形である。

液体として経口投与用の組成物は、例えばエマルション
、シロップ又はエリキシルの形であるか又は使用前に水
又は他の適当な媒体により再俗解される乾燥生成物とし
て提供できる。このような液体組成物は、従来の添加物
例えば沈澱防止剤例えばンルビトール、シロップ、メチ
ルセルロース、ゼラチン、とドロキシエチルセルロース
、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニ
ウムゲル、水素化食用脂肪：乳化剤例えばレシチン、ソ
ルビタンモノオレエート又はアラビアゴム；食用油を含
む水性又は非水性の媒体例えばアーモンド油、分留ココ
ナツツ油、油状エステル例えばグリセリンのエステル又
はプロピレングリコール又はエチルアルコール、グリセ
リン、水又は通常の塩水；保存料例えばメチル又はプロ
ピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸；そし
て所望ならば従来の香味料又は着色剤を含むことができ
る。

本発明の化合物は又非経口の経路により投与できる。通
常の製薬上のやり力によれば、組成物は例えば産制とし
て直腸内投与のために処方できる。

それらは又製薬上許容しうる液体例えば滅菌したパイロ
ジエンのない水又は非経口的に許容できる油又は液体の
混合物中の水溶液又は水以外の溶液中の注射可能な形で
提供するように処方できる。

液体は靜菌削、抗酸化剤又は他の゛保存料、溶液を血液
と等張性にするバッファー又は溶質、濃化剤、沈澱防止
剤又は他の製薬上許容しうる添加物を含むことができる
。このような形は、単位投与の形例えばアンプル又は使
い捨て注射装置又はマルチ投与の形例えば適切な投与量
が抜き出されるビン又は注射用の処方を製造するのに用
いること、ができる固体の形又は濃縮物で提供されるだ
ろう。

前述したように化合物の有効投与量は、用いる個々の化
合物、患者の症状及び投与の頻度及び経路に依存する。

単位投与物は一般に２０〜１０００■含みそして好まし
くは３０〜５００ｍ９特に、関、１００゜１５０　、２
００　、２５０　、３００　、３５０　、４００　、４
５０又は５００■を含む。組成物は１日１回以上例えば
１日２．３又は４回投与でき、７０ｋｇの成人について
１日当りの全投与量は通常１００〜３０００　ｒＲ９の
範囲にある。−力単位投与物は２〜２０ｒｎ９の活性成
分を含みそして所望ならば複数で投与されて前記の１日
当りの投与量を与える。

上述の示された投与量の範囲内で、有毒な毒性掌上の作
用は本発明の化合物について観察されなかった。

本発明は又咽乳動物特にヒトの痛み及び／又は低ナトリ
ウム症の症状の治療及び／又は予防の方法を提供し、そ
れはこのような治療及び／又は予防の必要のある唾乳＃
Ｉ物に有効量の式（１）の化合物又はその製薬上許容し
うる塩又は溶媒和物を投与することよりなる。

〔実施例〕

本発明の化合物及びそれらの製造は、下記の実施例にお
いて説明され、参考例は中間体の製造を説明する。

実施例の化合物は表１に要約される。

参考例１ ルビリジン １４．４９　（０，１１７モル）の２゛−ヒドロキシメ
チル−３−メチルビリジン（Ｃ，Ａ、　８１　、１３４
００ｒ１９７４）　）及び２３ｔｎｔ　（０，１６４モ
ル）のトリエチルアミンを１４０１ｒＬｔの乾燥ＣＨ２
Ｃ／２にｒ解した。得られた溶液を一加℃に冷却しそし
て１３ｒｎｔ　（０，１６４モル）のメタンスルホニル
クロリドを滴下した。得られた溶液を一加℃で２時間攪
拌し次に真空下蒸発させた。

得られた固体を１５０ｆＬｔの冷メタノールに溶解しそ
して攪拌しそして一加℃に冷却した溶液に２５　Ｒ１（
０，３モル）のピロリジンを滴下した。反応混合物を室
温で１晩攪拌し、真空下蒸発させそして得られた赤色の
油を１５０ｒＩＬｔの１０　％　ＨＣＡに溶解し、水性
層を（イ）ａｔずつのエーテルにより２回洗い、０°Ｃ
に冷却しそして固体ＮａＯＨの添加によりアルカリ性に
した。塩基性の溶液をエーテルにより繰返し抽出し、合
わせたエーテル抽出物を塩水により洗い、Ｎａ雪ＳＯ４
により乾燥しそして真空上蒸発乾固したＯ 油状の残渣を２５　ｗ　ＨＥ　ｂ、ｐ、　１３６〜１３
９℃で蒸留して１６，２１１のやや黄色の油を得た。

ＬｋＣｏ（二　−）　　）　　ｃｎｔ　　’　　：　　
３０６０　：２９７０　＊　２７８０　：１５７５　：
１４５０゜ Ｎ０Ｍ、Ｒ（ＣＤＣＡ！ｓ　）　：δ１．７Ｆｍ、４Ｈ
）：２．３５ｒｓ、３Ｔ（）：（８０ＭＨｚ　）　　　
　　２．６Ｆｍｅ　４Ｈ）　ニア、１　ｒｄｄ、　ＩＨ
）ニア、４（ｄ、　ＩＨ）　；８．４ｒｄ、　１Ｆ（）
。

参考例２ ６９　（０，０３４モル）の３−メチル−２−〔ピロリ
ジン−１〜イル）メチルビリジンを１２０ｍｊのイソア
ミルアルコールに溶解しそして窒素雰囲気下１２０℃で
４．８．９　（０，２１モル）のナトリウムを４時間か
けて少量ずつ加えた。得られた黄色σ〕溶液をさらに１
時間１２０°Ｃに保ち、次に冷却しそして関ｙの氷に注
いだ。有機層を分離しそして水性層ををエーテルにより
２回抽出し、合わせた有機層を次に２回８０ｍずつのＨ
ＣＪ　３７％により抽出し、水性層をエーテルにより洗
いそして真空下蒸発した。

残渣を１０Ｉｎｌの４０チ水性ＮａＯＨに移しそして２
回１ｍｌずつのエーテルで抽出した。合わせたエーテル
抽出物を次に無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。エ
ーテルを除くとジアステレオ異性体混合物として３．８
１の粗生成物を得る。ジアステレオ異性体Ａ・／　Ｂ　
＝　７２／２２．４　（ＧＬＣ）。

１、Ｒ，（＝−ト）：ｃｒｎ−１３３３０，２９３０：
２７８０：１４４０：１３２０゜ 実施例１ ５０ｒＩＬｔの乾燥ＣＨ＊Ｃ１ｔに溶解した３、８ｙの
参考例２からの３−メチル−２−〔ピロリジン−１〜イ
ル）メチルピペリジンを０℃で冷却し、得られた溶液に
５９のに鵞ＣＯｓを加え次に５．６　ｇ（０，０２５モ
ル）の３，４−ジクロロフェニルアセチルクロリドを温
度を０℃に保ちつつそして激しい攪拌下部下した。

反応混合物を１２時間室温で攪拌し次に沈澱を濾過しそ
してＰｏ、、を真空上蒸発乾固した。

油状の残渣（ジアステレオ異性体の混合物８．１９）を
シリカゲル１００　Ｆのクロマトグラフィにかけ〈増大
する’Ｊｒ２０％から８０％）の酢酸エチルを含むヘキ
サンにより溶離した。集めた画分をＨＰＬＣによりコン
トロールした。上述のカラムクロマトグラフィから集め
た初めの両分はジアステレオ異性体Ａをほとんど純粋に
含むことが分り、そして真空上蒸発乾固した。得られた
油状の化合物（１，２＆　）を酢酸エチルに溶解しエー
テルに溶解したＨＣＩにより酸性化した。沈澱した塩酸
塩をアセトンにより２回再結晶して０．７ｇの純粋なジ
アステレオ異性体Ａを得た。白色の針状。ｍ、ｐ。

２１６〜２２０℃。

Ｃ１５Ｈ２ｔＣ１ｓＮｔ０．１．／、　Ｈ２０元素分析
：計算値Ｃ，５５，０１：Ｈ，６，７５：Ｎ、　６．７
５　：実測値Ｃ，５５，６９：Ｔ（１６，８５：Ｎａ６
．８０゜Ｉ、Ｒ，（ＫＢｒ）　：ｃｒｎ−１１６３０：
１４３０：３３２０：１２５５；７７０゜ Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤ（Ｊｓ）　　：　、６１．０５ｃｄ
、３Ｈ）：１．２−２．４５ｃｍ。

８０ＭＨ２ｌ０Ｈ）：２．５−３．１　（ｍ、３Ｈ）：
３．１〜４．３（ｒｎ、５Ｈ）：　４　（ＡＢシステム
、２Ｈ）：４．９（ｄｄ、ＩＨ）ニア、１〜７．４ｒｍ
＃３Ｈ）：１１．７ｒＳ＃ブロード、ＩＨ）。

参考例３ ルビベリジン １５（１７のＣＨ３ＣＯ０Ｈと６ｒｎｔのＣＦ３ＣＯＯ
Ｈとに溶解した６　９　（０，０３４モル）の３−メチ
ル−２−（ピロリジン−１〜イル）メチルピペリジンを
、理論量の水素が消費されるまで２００■のＰｔｏ２で
室温且つ約２．８　ｋｇ／　ｄ　（４０ｐｓｉ　）で水
素化した。触媒を戸去しそしてＦ液を真空下蒸発させた
。得られた油を４０チ水性Ｎａｐ）（に移し、エーテル
により抽出した。合わせたエーテル性溶液を乾燥し真空
下蒸発した。６ｇの黄色の油がジアステレオ異性体混合
物として得られた。ジアステレオ異性体Ａ／Ｂ＝４０／
（イ）。

実施例２ 参考例３かもの６９　（０，０３３モル）の３−メチル
−２−（ピロリジン−１〜イル）メチルピペリジンを、
実施例１に記載したように７．１９　（０，０３５モル
）の３．４−　ジクロロフェニルアセチルクロリドと反
応させた。得られた油状残渣（１２，３＆　）を１５０
ｇのシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、増大する毒
（２０％から１００　％　）の酢酸エチルを含むヘキサ
ンによりＭ　Ｌｍした。

集めた両分をＨＰＬＣによりコントロールし、最後の両
分がジアステレオ異性体をほとんど純粋に含むことを見
い出し、それをジアステレオ異性体Ａと同じやり力で塩
酸塩に転換した。塩を先ずアセトン次にメタノールによ
り結晶化し、白色の針状物として１．２ｇの純粋なジア
ステレオ異性体Ｂ塩酸塩を得た。ｍ、　ｐ、１６４〜１
６５℃。

Ｃ１・Ｈ！？ＣＪｓＮ２０ 元素分析：計算値Ｃ，５６，２３；Ｈ，６，７１：Ｎ、
　６．９０　：実測値Ｃ，５６，２８：Ｈ，６，７４：
Ｎ、　６．９３　。

１、Ｒｏ（ＫＢｒ）：ｃｒｎ−１１６３５：１４４０：
１４２０：１２４５ニア７０゜ Ｎ、Ｍ、ＲＪＣＤＣ１３）　　：δ０．９　（ｄ　＊　
３Ｈ）　：　１．０−２．５　（ｍ−９Ｈ）（８０ＭＨ
ｚ）　　　　　　　２．５−３．１　（ｍ、３Ｈ）：３
．１〜４．２（ｍ。

５Ｈ）：４（ＡＢシステム、　２Ｈ）　：　５．１２ｒ
ｄｔ、ＩＨ）ニア、１〜７．５（ｍ、３Ｈ）：１１．０
　（ｓ　、ブロード、ＩＨ）。

参考例４ １２　％　ｗ　／　ｗのアンモニアを含むメタノール４
００ｍ１に溶解した２　ｇ（０，０１６９モル）の２−
シアノ−４−メチルピリジ７　（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、
Ｓｏｃ、　７８　ｍ　５８４２〜５８４３ｒ１９５６）
）を、理論量の水素が消費されるまで室温及び約１．４
　ｋｇ／　ｃａ　（２０Ｐｓｉ　）で２９のＮｉ−ラネ
ーで水素化した。

触媒を戸去しそしてＦ［を真空下蒸発した。得られた油
状生成物１．８９は、次の工程について用いることがで
きる穆十分に純粋であった。

Ｎ０Ｍ、Ｒｏ（ＣＤＣｌｓ）　　：　　δ２．３ｒｓ、
３Ｈ）：３．９ｒｇ、２Ｈ）：（８０■（ｚ　　）　　
　　　７ｒｄ、ＩＨ）ニア、１１ｓ、ＩＨ）：８．４ｒ
ｄ、ＩＨ）。

参考例５ ３．６６９　（０，０３モル）の４−メチル−２−アミ
ノメチルビリジンを６０ＩＩＬｔの乾燥ＣＨＣｌ５に溶
解し、１６．８　ｆｆＬ／のトリエチルアミンを加えそ
して得られた溶液を一加℃で冷却した。４．９　（０，
０３６モル）の４−クロロブチロイルクロリドを次に温
度を一加℃に保つ速度で攪拌及び冷却しつつ滴下した。

反応は２時間室温で攪拌することにより完了しｔ島ＴＬ
ＣＣＨＣｌ　ｓ／　ＭｅＯＨ／ＮＨｓ　：　９４．５　
／　５　／　０．５゜反応混合物を４Ｑ　ｍｌの２０％
ＮａｚＣＯｓに注ぎ、有機層を分離しそして水性層を２
回ＧＨｚ　Ｃ１ｔにより抽出した。集めた有機相をＮａ
ｚＳＯ４により乾燥し戸遇しそして真空下蒸発させた。

得られた粗油を３００厩のＴＨＦ　（乾燥）に溶解しそ
して窒素雰囲気下０℃で１．３ｇのＮａＨ８０％及び１
！ＬｔのＨＭＰＴを加えた。得られた懸濁液を４時間還
流し次に冷却し１００ｇの氷に注いだ。層を分離しそし
て水性層を３回１００　ｍｌずつのエーテルにより抽出
した。

合わせたエーテル性抽出物を無水炭酸カリウムにより乾
燥し、戸遇しそして濃縮乾固した。得られた油状生成物
５．４９は次の工程にとり十分に純粋であったｏ　ＴＬ
ＣＣＨＣｌ　ｓ／　ＭｅＯＨ／　ＮＨｓ　＝　１３６　
／　１０１０．６０ １、Ｒ６（ニー）　）：ｍ−１１６９０：１６１０：１
２９０゜Ｎ０Ｍ、Ｒ１（ＣＤ（Ｊｓ　）：δ２（ｔ、２
Ｈ）：２．４（ａ、３Ｆ（）：２．６（８０ＭＨｚ　）
　　　　　（ｔ　−２Ｈ）　：３．４　（ｔ　＊　２Ｈ
）　：４．５（ｓ　、　２Ｈ）ニア、１　（ｍ、　２Ｈ
）　：８．４ｒｄ、ＩＨ）。

参考例６ −イル）メチルビリジンを還元することにより１．７ｇ
の対応するアミンを得た。

化合物は次の工程にとり十分に純粋であった。

ＴＬＣＣＨＣｌ５／　ＭｅＯＨ／　ＮＨｓ−、、８６／
　１０　／　０．６゜Ｉ、Ｒｏ（ニー）　）：ｃｔｎ−
１２９７０：２８００：１６１０゜１．７９の４−メチ
ル−２−〔ピロリジン−１〜イル）メチルビリジンを参
考例３におけるように触媒を用いて還元した。

１．４ｇのやや黄色の油を得た。化合物は次の工程にと
り十分純粋であった。

ＴＬＣＣＨＣｌ　ｓ／　ＭｅＯＨ／　ＮＨ３７５／　２
５　／　２　。

Ｉ、Ｒ１ｒ＝−ト）：ｍ−１３３４０：２９３０　：２
７８０　：１４６０　：１４４０゜ 実施例３ 標準の方法を用いＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４により２ｇの
４−メチル−２−（ピロリジン−２−オン−１１，４５
（０，００７７モル）の４−メチル−２−（１〜ピロリ
ジニル）メチルピペリジンを実施例１に記載したように
２．１　ｇ（０，００９３モル）の３，４−ジクロロフ
ェニルアセチルクロリドと反応させた。得られた油状残
渣（３，１＆　）をｂＯ，！ｉｌのシリカゲルのクロマ
トグラフィにかけ、増加する屑（０，５から１．５　％
　）のメタノールを含むＣＨｚＣｌｔにより溶離した。

純粋なジアステレオ異性体Ａを含む両分を集め蒸発乾固
した。痕跡量のジアステレオ異性体ＢのみがＴＬＣによ
り検出された（　８６　／　１０　／　０．６　ＣＨＣ
ｌ　ｓ／Ｍｅａｔ（／　Ｎｌ１ｓ　）。

ジアステレオ異性体Ａ塩酸塩を酢酸エチルにより沈澱さ
せアセトンにより再結晶した。白色の針状物。ｍ、ｐ、
１９９〜２０１℃。

Ｃ＋ｅＨｒＩＣｌｓＮ２０　、１／２　ＨｔＯ元素分析
：計算値Ｃ，５５，０１：Ｈ，６，７５：Ｎ、　６．７
５　：Ｃ１，２５，６４ 実測値Ｃ，５５，７０：Ｈ，６，７９：Ｎ、　６．７４
　：Ｃ１，２５，３６゜ Ｉ、Ｒ，（ＫＢｒ　）　：ｃｒＩｇ−１１６５０：１４
４０　：１２２５゜Ｎ、Ｍ、Ｒ１（ＣＤＣｌ５　）：δ
１．１ｒｄ、３Ｈ）：１．３−２．５Ｆｍ、ｌ０Ｈ）：
（８ｏＭＨｚ　）　　　　　２．５−３．１　（ｍ、　
３Ｈ）　：３．１〜４．３　（ｍ。

７Ｈ）　；５（ｍｅ　ＩＨ）ニア、１〜７．４Ｆｍ、３
Ｈ）：１２（９ｍフロート、ＩＨ）。

参考例７ ５−メチルピコリン酸（Ｈｅ１ｖ、Ｃｈｅｍ、Ａｃｔａ
　７９　＃６８３　ｒ１９７５）　）から出発して５−
メチルピコリン酸を標準の方法により得た。これをＮ−
ペンジルオギシカルボニルー５−メチルビペコール酸次
に５−メチル−２−（ピロリジン−１〜イル）カルボニ
ルピペリジン〔やや黄色の油、１．Ｒ，に−ド）α−１
：　３４５０　：］　６４０　：１４２０）に英国特許
第８６２９６４２号明細！（１６〜１７ページ）に記載
されたように転換した。

ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４により４．５．９　（０，０２
３モル）の５−メチル−２−〔ピロリジン−１〜イル）
カルボニルピペリジンを還元することにより対応するジ
アミンを得た。ジアステレオ異性体組成物を８０’　〜
１８０°　（速度５″／分）で１０　ｍ　Ｐｈ　−Ｍｅ
　　シリコーン５０％毛細管で行われるＧＬＣによりチ
エツクした。ジアステレオ異性体Ａ　Ｒｔ　８，８６　
（５７，９３チ）、ジアステレオ異性体Ｂ　Ｒｔ　９．
１１　（４２，０７％　）。

１、Ｒ，ｒ　ニート）：ｃＩＦｌ　　３３４０　：２９
２０　：２７８０　：１４６０　：実施例４ 実施例１に記載したように３．５９　（０，１９モル）
の５−メチル−２−（ピロリジン−１〜イル）メチルピ
ペリジンと５．６９　（０，０２５モル）の３，４−ジ
クロロフェニルアセチルクロリドとを反応させて、７．
４９の粗生成物を得た。これを８０ｇのシリカゲルＣヘ
キサン自酢酸エチル）のクロマトグラフィにかけ、得ら
れた画分をＨＰＬＣによりチエツクした。純粋なジアス
テレオ異性体Ａをメタノールによる結晶化により塩酸塩
として得た。１．２　、？。

ｍ、ｐ、　２１８〜２１９℃。

Ｃ１５ＨｚｔＣ１ｓＮｚＯ 元素分析：計算値Ｃ１５６゜２３　：）１．６．７１　
：Ｎ、　６．９０　；ＣＡ！、２６．２１ 実測値Ｃ，５６，３０：Ｈ，６，７４：Ｎ、　６．８８
　：Ｃ１，２６，２６゜ Ｉ、Ｒｏ（ＫＢｒ　）：ｃｒｎ−１１６４０：１４２０
：１２４０゜Ｎ、Ｍ、Ｒ１（ＣＤ（δ３　）：δ０．９
！Ｍｄ、３Ｈ）：１．５ｒｄｔ２Ｈ）：（３００ＭＨｚ
）　　　　　１．７５　（ｍ＋　ＩＨ）：　２（ｍ、４
Ｈ）：　２．２（ｍ、２Ｈ）：２．７ｒｍ、ＩＨ）：２
．８５（ｍｅ　２Ｈ）　：　３．６　（ｍｅ　２Ｈ）　
：　３．８　（ｍｅＩＨ）：３．９５ｒｍ、２Ｈ）：３
．８ｒＡＢシステＡ＋　２Ｈ）：　５．２（ｍｅ　ＩＨ
）：　７．３（ｍｉＨ）：１１．６ｒａｔブロード、Ｉ
Ｈ）。

最後の両分を集めてジアステレオ異性体Ａ及びＢの５０
１５０混合物を得た。

参考例８ ルビリジン 実権例におけるように６−メチル−２−ピリジルメタノ
ール（Ｈｓｌｖ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ　２４２９　（１
９５７）に記載されたように製造〕とメタンスルホニル
クロリド次にピロリジンとの反応により７．５ｇの黄色
の油（ｂ、ｐ、　６２〜６５℃８０　ｍＨｆ／　）を得
た。

参考例９ ６　ｇ（０，０３４モル）の６−メチル−２−（ピロリ
ジン−１〜イル）メチルピリジンを参考例２におけるよ
うに還元して４ｇの黄色の油を得た。

ジアステレオ異性体組成物を参考例７におけるようにガ
スクロマトグラフィ分析によりチエツクした。ジアステ
レオ異性体Ｒｔ　７，７６　、７７１　、ジアステレオ
異性体Ｂ　Ｒｔ　８，９６　、１６チ。

Ｉ、Ｒ，にニート）：ｔＭ−１３３２０：２９６０：２
９３０：２７８０　：１４６０：１４４０゜ 実施例５ ４９　（０，０２２モル）の６−メチル−２−（ピロリ
ジン−１〜イル）メチルピペリジンと６．７９（０，０
３０モル）の３，４−ジクロロフェニルアセチルクロリ
ドとを実施例１に記載したように反応させた。得られた
油状の残渣Ｃ１０ｇ）を８０９のシリカゲルのクロマト
グラフィにかけ、増加する量〔０，５から１％）のメタ
ノールを含むＣＨＣｌ！により溶離した。

早く移動するジアステレオ異性体Ａが得られそしてその
塩酸塩に転換し、それをアセトン／メタノールにより結
晶化した。３ｇ。白色の針状物。

ｍ、ｐ、２２４〜２２５℃。

ＣＩ＊ＨｒｒＣ１ｓＮｘＯ 元素分析：計算値Ｃ，５６，２３：Ｈ，６，７１：Ｎ、
　６．９０　；Ｃ１，２６，２１ 実測値Ｃ，５５，９３：）Ｉ、　６．６８　：Ｎ、　６
．８１　：ＣＩ、２６．０５゜ Ｉ、Ｒ）　（ＫＪ３ｒ　）　：ｃｎｌ−１１６４０：１
４８０：１４００：１２８０゜Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣｌ
５　）　：δ１．２５（ｄ、３Ｈ）：１．５−１．８（
ｍ。

（３００ＭＨｚ）　　　　　６Ｈ）　：　１．８−１．
４５　（ｍ−４Ｈ）　ｅｌ、４５−３　（ｍｅ　４Ｈ）
　：　３．１〜３．７（ｍ、２Ｈ）：３．８ｒｓ、２１
（）：３．８−４．２ｒｍａ　ＬＨ）　：４．９ｒｍ、
　ＩＨ）　：７．１〜７．４ｒｍ＊　３Ｈ）：１２ｒａ
＊ブロード、ＩＨ）。

実施例６ 異性体Ａの分離後カラムの溶離を、１チメタノールを含
むＣＨ２Ｃ４５を用いて続けた。純粋なジアステレオ異
性体Ｂが得られそしてその塩酸塩に転換し、それをアセ
トン／メタノールにより結晶化した。１ｇ。白色の針状
物。ｍ、ｐ、１５６〜１５８℃。

Ｃ１・Ｈ１？ＣＡ！ｍＮ雪０　、１／２　Ｈ！０元素分
析：計算値Ｃ，５５，００：Ｈ，６，７５：Ｎ、　６．
７５　：（Ｊ、２５．６７ 実測値Ｃ，５５，３３：Ｅ（、６，６７ＳＮ、　６．７
５　：ＣＩ、２５．４９ １、Ｒｏ（ＫＢｒ　）　：ｍ−１１６３０：１４８０：
１４００：１２８０゜Ｎ０Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣｌ５　）　
：δ１．４　（ｄ　、３Ｈ）　：　１．５−１．８　（
ｍｍ　６Ｈ）；（３００ＭｔＩｚ　　ン　　　　　　　
　　１．８−２．２　　（ｍ、　　５Ｈ）　　：２．３
−２．８（ｍｌ　２Ｈ）　：３゜ｌｒｄ、２Ｈ）：３．
１〜３．５　（ｍ、　４Ｈ）　：　３．６　（ｓ　、　
２Ｈ）　：３．９（ｍ＝　ＩＨ）：４．３（ｍ、ＩＨ）
：１’ｌ（８，ブロード、ＩＨ）。

参考例１０ １８９　（０，０９３モル）のエチル−３−ヒドロ千シ
ビコリナート（Ｊ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅ
ｍ、　Ｚ３　ｔ　６６５＃１９８６　）を−５℃に冷却
しそして２５０ｍ７のどロリジンを窒素雰囲気下加えた
。添加後溶液を放置して室温とし、８時間攪拌し次に真
空下蒸発させて、放置すると結晶となるやや黄色の油と
して表題化合′Ｐ３１５，９を得た。

Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣｌ５　）　：δ８．２−８．０　
（ｍｅ　ＩＨ）　：　７．４５−７．２（８０ＭＨｚ　
）　　　　　　　　（ｍｓ　２Ｈ）：　５．８（ｓ　ｅ
ブロード、ＩＨ）：４．３−４．０　（ｍｅ　２Ｈ）　
：３．９−３．５５ｒｍ、２Ｈ）：２．２−１．８ｒｍ
、４Ｈ）。

参考例１１ ン混合物） １００ｍｌの酢酸及び８縦のトリフルオロ酢酸に溶解し
た１０９　（０，０５２モル）の２−（ピロリジン−１
〜イル）カルボニル−３−ヒドロキシピリジンを、理論
量の水素が消費されるまで室温で１ｇのＰｔＯ２により
約２．８　ｋｇ　／　ｃｔｔｌ　（４０ｐｓｉ　）で水
素化した。

触媒を戸去しそして炉液を真空下蒸発させた。残渣を２
０％ＮａＯＨに移しＣＨ２Ｃ１＊により抽出し、それを
乾燥し真空下蒸発乾固した。８．５９の表題化合物が８
０／２０ジアステレオ異性体混合物として得られ、それ
を次の工程にさらにｎＩ製することなく用いた。

Ｉ、Ｒ，に−ト）：　３４２０：２９３０：１６５０；
１４９０譚−１参考例１２ 混合物） アルカリ性処理を用い乾燥ＴＨＦ　１００　ｍ中のＬｉ
ＡｌＨｉｌ、２　ｆｌ　（０，０２５モル）により５９
（０，０２５モル）の２−〔ピロリジン−１〜イル）カ
ルボニル−３−ヒドロキシピペリジンを還元することに
より、３ｇの表題化合物を得た。

化合物は次の工程にとり十分に純粋だった。

実施例７ ３、Ｑ　、９　（１６，Ｏｍモル）の２−（ピロリジン
−１〜イル）メチル−３−ヒドロキシピペリジンと０．
８９　ｇ（８，９ｍモル）のＫｚＣＯｓ及び３．９８　
ｐ　（１７，９ｍモル）の３．４−　ジクロロフェニル
アセチルクロリドとを実施例１に記載したように反応さ
せたが、ただし最初の温度を一２０’Ｃに保った。

得られた油状の残渣を１８０ｇのシリカゲルのクロマト
グラフィにかけ、増加する量（０から３．５チ）のメタ
ノールを含む塩化メチレンにより溶離して、０．９５．
９の最も極性の小さい生成物が得られ、それを１０−の
酢酸エチルに溶解し溶液をＨＣＩ　／ジエチルエーテル
により酸性の州とした。

沈澱を濾過し洗いそして乾燥して０．０６５９の表題化
合物を得た。ｒｎ、Ｐ、＝２４４〜２４６℃。

Ｃｘ５ＨｔｓＣＪ　５Ｎ２ｏｚ 元素分析：計算値Ｃ，５３，０１：Ｈ，６，１７：Ｎ、
　６．８７　；実測値Ｃ，５３，６０：Ｈ，６，２２；
Ｎ、６．８０゜Ｉ、Ｒ，遊離塩基に−ト）：　３４００
：１６３０：１４５０；１２５５ｍ−’ Ｎ、Ｍ、Ｒ，ＣＤＭＳＯ）：δ１０．２ｒｓｓブロード
、　ＩＨ）　ニア、９−６．９３００　ＭＨｚ　　　　
　　　　　（ｍ、３ｔ（）：　５．０５−４．８４　（
ｍ、ＬＨ）：４．１５−２．８０ｒｍ、ｌ０Ｈ）：２．
２７−１．７４　（ｍｅ　１０Ｈ）。

実施例８ 増加する量（３，５から５チ）のメタノールを用いて実
施例７に記載したクロマトグラフィのカラムの溶離を続
けて、２５０１１の第二の生成物を得た。

これを４０　ｒＩＬｔの酢酸エチルに溶解しそしてｆｇ
ｒＬをＨＣＩ／ジエチルエーテルにより酸性の…とじた
。

沈澱を濾過し、洗い乾燥して１８０　Ｔｎ９の表題化合
物を得た。ｍ、ｐ、；２５９〜２６２°Ｃ０ＣｒｍＨｕ
Ｃ１ｓＮ＊Ｏｚ 元素分析：計算値：　Ｃ，５３，０１：Ｈ，６，１７，
Ｎ、　６．８７　：実測値：　Ｃ５３，８２：Ｈ，６，
２８：Ｎ、６．８０゜Ｉ、Ｒ，遊離塩基（ＫＢｒ　）　
：　３４００：１６４０：１４４５：１２４５ｃｒｎ−
１ Ｎ、Ｍ、Ｒｏ（ＤＭＳＯ）　：δ１０．２５（ｓ、ブロ
ード、ＩＨ）ニア、８１３００　ＭＨｚ　　　　　　　
　６．９６　（ｍ、３Ｈ）：５．０８−４．８８　（ｍ
。

ＩＨ）：４．２６−２．７８（ｍ、ｌ０Ｈ）：２．３５
−１．１５ｒｍｔ　ｌ０Ｈ）。

参考例１３ ナトリウムにより乾燥しそして真空下蒸発乾固した。残
渣を％ｎ−ヘキサンにより処理しそして濾過した。得ら
れた固体を洗い乾燥して３．８ｇの表題化合物を得た。

ｍ、ｐ、−２００〜２０２℃。

Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤ（Ｊｓ）：δ７．０−６４　（ｓ　
ｐブロード、ＩＨ）：３．４８０ＭＨｚ　　　　　　　
（ｍ、　２Ｈ）　：２．ｌ　５−１．５５　（ｍ、　４
ｆ（）　：１．３（ｄｓ、６Ｈ） 参考例１４ １０℃の塩化メチレン２０ＯＮ中の６３．２９　（０，
３０３モル）の五塩化燐の攪拌した溶液に、塩化メチレ
ン５０ｒｎｌに溶解した３、３−ジメチルシクロヘキサ
ノンオキシム（Ｂｅ１ｌ、７．２２−３３　）　１４，
３．！ｉ’　（０，１モル）を加え、温度を１０℃以下
に保った。添加後、溶液を放置して室温とし、攪拌をさ
らに３時間続けた。塩素ガスを流入して飽和溶液を保っ
た。反応を、粉砕した永久に飽和重炭酸ナトリウム水浴
液の添加により停止した。有機層を分離し、硫酸３．８
　、！ｉ’　（ｏ、ｏｔｓモル）の３．３−ジクロロ−
４，４−ジメチル−２−オキンパーヒドロアゼビンを３
０（ｌの氷酢酸に＃解しそして１．９９の１０チＰｄ／
Ｃとともに約２．８　ｋｇ　／　ａｄ　（４０ｐｓｉ　
）の水素で振盪した。理論層の水素を消費したとき触媒
を戸去しそしてＦ液を真空下蒸発させて３ｇの表題化合
物１次の工程にとり十分に純粋）を得た。

Ｎ、Ｍ、Ｒｏ（ＣＤＣｌ５）：δ６．９−６．１　（ｓ
　ｔブロード、ＩＨ）：８０　ＭＨｚ　　　　　　　４
．２（ｍ、　ＩＨ）　：３．９５−３．４５　（ｍ。

ＩＨ）　：３．３２．７５（ｍ、　ＩＦ（）　：２．３
５−１．２５（ｍｓ４Ｈ）：１．１５（ｄａ、６Ｈ）参
考例１５ ３．３−ジメチルピペコリン酸 水１５０ｍ／中の７．０９　（０，０４−１＝　ル）の
３−りｏ。

−４，４−ジメチル−２−オキンノく−ヒドロアゼピン
及び１３．８４９　（０，０４３モル）のＢａ（ＯＨ）
ｚ　、　８Ｈ２０の懸濁液を４時間１５０℃でＰａｒｒ
の装置中で加熱した。次に５．７９．９　（０，０４３
モル）の硫酸アンモニウムを加えた。沈澱を戸去しそし
て溶液を真空下蒸発乾固した。残渣を熱２−プロノくノ
ールにより処理し、濾過して５ｇの表題化合物を得た。

ｍ、ｐ。

〉３０５℃。

Ｉ、Ｒ６（ＫＢｒ　）　：　３２００　（ブロード）：
３０３０：１５９０：１４００ｃｒｎ−’ 参考例１６ ！リン酸 ０℃の４５ｒｎｉの水中の５　、Ｓ’　（０，０３１〜
ｖ＝　ル）σ〕３．３−ジメチルピペコリン酸及び４．
４４　Ｎ　（０，０３３モル）の炭酸カルシウムの攪拌
溶液に３．６１９　（０，０３３モル）のエチルクロロ
ホルマートを滴下した。添加が完了したとき溶液を放置
して室温としそして攪拌を４時間続けた。この溶液を３
Ｑ　ｍｔの塩化メチレンにより洗い次に１０％ＥＩｃｌ
により酸性の−とし塩化メチレンにより抽出した。有機
抽出物を乾燥しそして真空下蒸発して４．４ｇの表題化
合物を得た。

Ｉ、Ｒ，（ニー）　）：　３２５０（ブロード）：　２
９５０：１７４０：１６８０ｃｍ−” 参考例１７ 窒素下Ｏ℃の塩化メチレン５Ｑｍ中の５．６ｇ（０，０
２６モル）の１〜エトキシカルボニル−３，３−ジメチ
ルピペコリン酸の攪拌溶液に５．０ｇ（０，０４１モル
）のオキザリルクロリドを加えた。

添加後溶液を放置して室温とし、冴時間攪拌し真空下蒸
発乾固した。粗油状残渣を３０１の塩化メチレンに溶解
しセして０℃の塩化メチレフ３０ｍ１中の４．４４．９
　（０，０６２モル）のピロリジンの攪拌溶液に加えた
。添加後溶液を放置して室温とし攪拌を１晩続けた。こ
の溶液を飽和重炭酸ナトリウムにより洗い次に１０％Ｈ
ＣΔにより洗った。水性層を１０チＮａＯＨにより塩基
性−としそして塩化メチレンにより２回抽出した０合わ
せた抽出物を乾燥しそして真空下蒸発させて３．０ｇの
表題化合物を得た。

Ｉ、Ｒｏ（ニー）　）：　３４８０：２９４０：１７０
０：１４６０ｚ−”参考例１８ 乾燥ＴＨＦ　１００　ｍ中ノ０．５２ｇ（０，０１３モ
ル）のＬｉＡｌＨ４により２．６９（０，０１３モル）
の２−（ピロリジン−１〜イル）カルボニル−３，３−
ジメチルピペリジンを還元しアルカリ性処理を用いるこ
とにより、２．Ｏｙの表題化合物を得た。化合物は次の
１穆にとり十分に純粋であった。

Ｎ６Ｍ、Ｒｏ（ＣＤＣ１５）　：δ３．１５−２．８ｒ
ｍ、　１’Ｈ）　：２．６−２．０８０　ＭＨｚ　　　
　　　　（ｍｅ　８Ｈ）　：　１．７−１．４５　（ｍ
、　５Ｈ）　：１．４５−１．０（ｍｓ　４Ｈ）　：０
．７５（ｄｓｔ６Ｈ）。

実施例９ １〜（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−２−１，
０９（５，４９ｍモル）の２−（ピロリジン−１〜イル
）メチル−３，３−ジメチルピペリジンと０．７６９　
（５，７６ｍ　モｋ　）　１７）　ＫｚＣＯｓ及び１．
２８１　（５，７６ｍモル）　＋７）　３．４−　ジク
ロロフェニルアセチルクロリドとを実施例１に記載され
たように反応した。

得られた油状の残渣を３０ｍの酢酸エチルに溶解しそし
て溶ｒ夜をＨＣＩ　／ジエチルエーテルにより酸性ｐＨ
とした。沈澱を濾過し、洗滌しそして乾燥して６００■
の表題化合物を得た。ｍ、ｐ、　２０２〜２０４℃。

ＣｕＨｎＣＪｓＮｈＯ 元素分析：計算値Ｃ，５７，２１；Ｈ，６，９６：Ｎ、
　６．６７　：実測値Ｃ，５７，１１：Ｈ，７，００：
ＮＬ　６．６５゜Ｉ、Ｒｏ（ＫＢｒ　）：　３４３０ｒ
ブロード）：２９６０：２５５０：２４６０：１６８０
副−１ Ｎ、Ｍ、Ｒ１（ＣＤ（Ｊｓ）：δ１１．８−１１．２ｒ
ｓ＊ブロード、ＩＨ）：８０　ＭＨｚ　　　　　　　７
．４５−７．１５　（ｍ、　３Ｈ）　：４．９−４．６
５（ｍｅ　ＩＨ）　：　４．２−３．２　（ｍ−８Ｈ）
　：３．０５−２．５５ｃｍ、２Ｈ）：２．５−１．７
（ｍ、４Ｈ）：１．６−１．２ｒｍ＊　４Ｈ）：０．９
５（ｄｓ、６Ｈ）。

実施例１０ ０．８　ｇ（４，３３ｍモル）の２−〔ピロリジン−１
〜イル）メチル−３，３−ジメチルピペリジンと０．４
３９　（４，６ｍモル）のに、ｃｏ３及び１．０２　、
ｌｉ＋　（４，６ｍモル）の４−　）　ＩＪフルオロメ
チルフェニルアセチルクロリドとを実施例１に記載した
ように反応させた。得られた油状残渣を２５ｒａｔの酢
酸エチルに溶解し溶液をＨＣｌ　／ジエチルエーテルに
より酸性のｐＨとした。沈澱を濾過し洗滌しそして乾燥
して３５０■の表題化合物を得た。ｍ、ｐ、２’０８〜
２１０℃。

ＣｗＩＨ３ＯＣＩＦｓＮｘＯ 元素分析：計算値Ｃｍ　６０．２０　：Ｈ，７，２１：
Ｎｔ　６．６８　：Ｏｌ　ｅ　８．４６　： ／ 実測値Ｃ，６０，０２：Ｈ，７，１５：Ｎ、　６．５８
　：（Ｊ、８．３５゜ １、Ｒｏ（ＫＢｒ　）：　３４５０　（ブロード）：３
９７０：２７００：２６２０：２４９０：１６３０：１
４３０：１３３０Ｎ０Ｍ、Ｒｏ（ＣＤＣＡ！３）：δ１
２．０−１１．３ｒｓ、ブロード、ＩＨ）：（資）■（
ｚ　　　　　　　　７．７−７．４ｒｍ＊　４Ｈ）：４
．９５−４．６５ｒｍｅ　ＩＨ）：４．３−３．１　（
ｍｅ　６Ｈ）：３．０５−２．５０ｒｍ、４Ｈ）：２．
５−１．７５　（ｍｅ　４Ｈ）　：　１．５−１．１５
　（ｍ−４Ｈ）：０．９０（ｓ、６Ｈ）。

参考例１９ 参考例１３のｎ−へキサン溶液は、表題化合物及び３．
３−ジクロロ−４，４−ジメチル−２−オキンパーヒド
ロアゼビンの５＝１混合物を含む。

この溶液を真空下蒸発乾固しセして残渣をシリカゲルの
フラッシュクロマトグラフィによりクロマトグラフィに
かけ、ジエチルエーテル及びｎ−へ中サンの８：２混合
物により溶離して３．０ｇの表題化合物を得た。

Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣｌ５　）　：δ６．９−６．２　
（ｍｅ　ＩＨ）　：３．２−２．９５８０ＰｂｆＨｚ　
　　　　　　（ｍ、　２Ｈ）　：２．７５−２．４５ｒ
ｍ＊　２Ｈ）　：　１．９−１．６　（ｍｅ　２Ｈ）　
：　０．９’５ｐ６Ｈ）。

参考側頭 ３．０　ｇ（１４，３ｍモル）の３．３−ジクａ　ａ　
−６，６−シメチルー２−オ中ンパーヒドロアゼビンを
３００Ｍの氷酢酸に溶解しそして１．９９の１０％Ｐｄ
／Ｃとともに約２．６　ｋｇ　／　ｃｒｔ　（４０ｐｓ
ｌ　）の水素で振盪した。理論看の水素が消費したとき
触媒を戸去しＦ液を真空下蒸発して２．５ｇの表題化合
物を得た。

Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１３）：δ６．９−６．０　（ｍ
　＊ブロード、　ｌＨ）：８０　ＭＨｚ　　　　　　　
４．６５−４．４５　（ｍ、　ＩＨ）　：　３．５−３
．１５（ｍｅ　１１（）　：　３．０−２．５　（ｍ−
ＩＨ）　：２．２５−１．２（ｍｅ　４Ｈ）　：０．９
ｒｄｓｅ６Ｈ）。

汽 参考例２１ ５．５−ジメチル−ピペコリン酸メチルエステル塩酸塩 ２．７１９　（１５，４４ｍモル）の３−クロロ−６，
６−シメチルー２−オキンパーヒドロアゼピンを、水１
００　Ｋ／中の５．１１　、！ｉ’　（１７，０ｍモル
）のＢｒ　（ＯＨ：、）　２　・８ＨｓＯの溶液中に懸
濁し次に２時間還流した。

２．１４１！（１７，０ｍモル）の硫酸アンモニウムを
加えた。沈澱を炉去し溶液を真空下蒸発乾固した。残渣
を０℃の３Ｑ　ｒｎｔのメタノールに移しそして３，３
ｒｎｌ（４Ｂ、３２　ｍモル）の塩化チオニルを滴下し
た。添加後溶液を２時間還流しそして真空下蒸発して２
．５ｇの表題化合物が得られそれは次の工程にとり十分
に純粋であった。ｍ、ｌ）、＝１７８〜１８０℃０Ｉ、
Ｒ１（ＫＢｒ　）：　３０００ｒプａ−ド）：１７１０
：１６３０：１５９０；１４８０：１４００ｃ１ｎ−’
参考側２２ ４．２９　（２３，５ｒｎモル）の５．５−ジメチルピ
ペコリン酸メチルエステル塩酸塩を０℃に保った４Ｑ　
ＩＩｔ０ピロリジンに加えた。添加後溶液を放置して室
温としそして攪拌を１晩続けた。反応混合物を真空下蒸
発させそして残渣を３０ｍの４０４　ＮａＯＨにより処
理し、ジエチルエーテルにより抽出し、硫酸ナトリウム
により乾燥しそして真空下蒸発乾固して３．３９の表題
化合物を得た。

Ｉ、Ｒｏに−ト）：　３４８０：２９４０：１６８０：
１４５０ｃＩｎ−’参考例ｎ 乾燥ＴＨＦ　８０　Ｒｔ中の０．８９．９　（２３，５
ｍモル）のＬｉＡＡ！Ｈ４により３．３　、！ｉｉ’　
（１５，６９ｍモル）の２−（ピロリジン−１〜イル）
カルボニル−５，５−ジメチルピペリジンを還元しそし
てアルカリ性処理を用いることにより、２ｍ５ｇの表題
化合物を得た。化合物は次の工程にとり十分に純粋であ
った。

Ｎ、Ｍ、Ｒｏ（ＣＤＣＡ！ｓ　）　：δ２．７５−２．
１（ｍ、　９Ｈ）　：２．Ｏ−１，５８０ＭＨｚ　　　
　　　　（ｍ　、５　Ｈ）　：　１．５−１．１　（ｍ
　ｓ　４　Ｈ）　：０．９　（ｄ　ｓ　ｅ　６　Ｈ）　
＊ 実施例１１ １〜　（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−２−２
，５９（１２，７３ｍモル）の２−（ピロリジン−１〜
イル）メチル−５，５−ジメチルピペリジンを１．３８
　ｇ　（１４，Ｏｍ　−Ｔ：　ｋ　）のに、ＣＯ，及び
３．Ｉ　Ｆ　（１４，０ｍモル）の３．４−　ジクロロ
フェニルアセチルクロリドと実施例１に記載したように
反応させた。

得られた油状の残渣を５Ｑ　ｍｌの酢酸エチルに溶解し
そして溶液をＨＣＩ　／ジエチルエーテルにより酸性の
…とじた。沈澱を濾過し洗滌しそして乾燥して２．５ｇ
の表題化合物を得た。ｒｌｌ、Ｐ、＝２０８〜２０９℃
。

ＣｎＨｕＣ１ｓＮ＊０ 元素分析：計算値Ｃ，５７，２１：Ｈ，６，９６：Ｎ、
　６．６７　：実測値Ｃ，５７，２０：Ｅ（，７，０３
：Ｎ、６．６６゜１、Ｒ，ｒＫＢｒ　）　：　３４５０
：２９６０：２４００：１６９０：１６４０：１４８０
：１４３０ｃｒＲ−’ Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ６ｓ）：δ１２．０−１１．２ｒ
ａ、７’ｏ−ド、ＩＨ）：９０ＭＨｚ　　　　　　７．
５５−７．３ｒｍ、　３Ｈ）　：５．４５−５．１（ｍ
、ＩＨ）：４．４−３．１　（ｍ、８Ｈ）：３．１〜１
．１．ｒｒｎ−１０Ｈ）　：　０．９　（ｄｓ　ｅ　６
Ｈ）　−実施例１２ 一１０℃の乾燥ＣＨＣｌ３中の０．７　ｐ　（３，８４
モル）の２−（ピロリジン−１〜イル）メチル−３，３
−ジメチルピペリジン及び０．８７　、ｌｉｌ　（４，
６ｍモル）の５゜６．７．８−テトラヒドロナフト−２
−イル酢酸の攪拌溶液に、１０ｒｎｌの乾ｆｆ１ｔ　Ｃ
ＨＣｌ　Ｈ中に溶解した１、４３９（６，９７ｍモル）
のＤＣＣを加えた。添加後浴液を放置して室温としそし
て攪拌を１晩続けた。沈澱をテ去しそしてＦ液を真空下
蒸発した。残渣を３０ｒＩＬｔの酢酸エチルに溶解しそ
して１０　％　ＮａＯＨにより洗った。有機層を硫酸ナ
トリウムにより乾燥し真空下蒸発した。

油状残渣を３Ｑ　ｒｎｌの酢酸エチルに移しそしてＨ（
Ｊ／ジエチルエーテルにより酸性の…とじた。沈澱を濾
過し洗いそして乾燥して５５０■の表題化合物を得た。

ｍ、ｐ、＝１９７〜１９９℃。

Ｃ！４Ｈ於ＣｌＮ２Ｏ 元素分析：計算値Ｃ，７１，１７：Ｈ，９，２０：Ｎ、
６．９１；Ｃｌ　＊　８．７５　： 実測値Ｃ，７１，０２：Ｈ，９，０９：Ｎ、６．８８；
Ｃ１，８，７４゜ １、Ｒｏ（ＫＢｒ　）　：　３４２０　（ブロード）：
２９３０：２７００；１６７０：１４６０α−１ Ｎ０Ｍ、Ｒｏ（ＣＤＣ１ｈ）：δ１１．７−１０．８ｒ
ｓｙブロード、ＩＨ）：８０■（ｚ　　　　　　　　　
７．０５−６．８５ｒｍ、３ｆ（）：４．９５−４．６
０（ｍｓ　ＩＨ）：４．２０−３．０５（ｍ、６Ｈ）：
３．０２．４（ｍ、８Ｈ）：２．４−１．４５ｒｍ、８
Ｈ）：１．４０−１．Ｏｒｍ、４Ｈ）：０．９ｒａ、６
Ｈ）。

実施例１３ ３００１Ｒ９（１，６５ｍモル）の２−（ピロリジン−
１〜イル）メチル−３，３−ジメチルピペリジンを２７
３　ｍ９　（１，７８ｍ　モル）のＫｚＣＯ３及び４４
１　ｍｐ　（１，９８ｍモル）の１〜オキソ−３，４−
ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イルアセチルクロリ
ドとを実施例１に記載したように反応させた。油状の残
渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィによるり
して１５０■の表題化合物を得た。

０ｇ４Ｈｓ４ＮｚＯＩ Ｉ、Ｒ，ｒ＝−ト）：２９６０：２８７５：２７８０：
１６８５：１６４０：１８１０：１４５０ｚ−’ Ｎ、Ｍ、Ｒ１（ＣＤＣ１５）δ７．９−７．０（ｍ、　
３Ｈ）　：４．７−４．３５８０　ＭＨｚ　　　　　　
（ｍ　＊　Ｉ　Ｈ）　：　３．８５−３．６　（”ｎ　
＃　５　Ｈ）　：３．６−１．９　（ｍ、　９Ｈ）　：
　１．９−１．０　（ｍ。

１０Ｈ）：０．９ｒｄ＋ｓ、６Ｈ）。

参考例２４ ヘー？いうオキシム（Ｂｅ１Ａ、　７　ｓ　ｌ　−１７
）及び１０４．８３（０，５０３モル）の五塩化燐（３
００ｔｒｏｔ　）ＣＨｚＣ１！ｚ中）を実施例１３にお
けるように反応させて１５．２　ｇの表題化合物を得た
。ｍ、Ｐ、　＝　１０８〜１１０’Ｃ０Ｎ、Ｍ、Ｒ，（
ＣＤＣｌ５）：δ７．０−６．５ｒｓ、ブロード、ＩＨ
）：８０　ＭＨｚ　　　　　　　３．５５−３．２０　
（ｍ、　２Ｈ）　：　２．５５　（ｓ　。

２Ｈ）　：　１．７−１．３５　（ｍ、　２Ｈ）　：　
１．１（ｓｅ６Ｈ）： 参考例５ トロアゼピン １５．２　ｐ　（０，０８６モル）の３，３−ジクロロ
−５，５−ジメチル−２−オキソバーヒドロアゼビンを
９００１１ｔｌの氷酢酸に溶解しそして参考例１４にお
けるように７９の１０チＰｄ／Ｃとともに約２．Ｂｋｇ
／ｃｄ（４０ｐｓｉ）の水素で振盪して１３．６９の表
題化合物を得た。ｍ、Ｐ、＝１００〜１０３℃。

Ｎ、Ｍ、Ｒ，ｒ　ＣＤＣ１ａ）：δ７，５−６．ＪＨｍ
、ブロード、ＩＨ）：８０　ＭＨｚ　　　　　　４．８
５−４．５　（ｍｓ　ＩＨ）　：　３．４−３．０５（
ｍｓ　２Ｈ）　：２．Ｏ−１，８５ｒｍｓ　２Ｈ）　：
１．６−１．３　（ｍｓ　２Ｈ）　：　１．０５　ｒｄ
ｓ−６Ｈ）。

参考例２６ ４．４−ジメチルピペコリン酸メチルエステル塩酸塩 ２５０ｍ１の水中の９．６９　（０，０５４モル）の３
−クロロ−５，５−ジメチル−２−オ中ンパーヒドロア
セヒ７　及ヒ１８．９８　ｉ　（０，０５４モル）　ｆ
）　Ｂａ（’０Ｈ）ｔ”８ＨｍＯの懸濁液を２時間１１
０”ＣでＰａｒｒの製雪中で加熱した。次に７．２２９
　（０，０５４モル）の硫酸アンモニウムを加えた。沈
澱を戸去しそして溶液を真空下蒸発乾固した。残渣を熱
２−プロパツールにより処理しそして濾過して白色の固
体が得られ、それを水に溶解しそしてイオン交換カラム
（Ｄｏｖｅｘ　５０　）に通した。残った塩を２００　
ｔｔｔｔの水により除きそしてアミノ酸を２Ｎ水酸化ア
ンモニウムにより溶離して６．０ｇの４，４−ジメチル
ピペコリン酸を得たｏ　ｍ、ｐ、）　ａｏｏ°ｃｒ分解
）。

アミノ酸を０℃で１５０厩のメタノールに移しそして８
．２５ｍ　（０，１１モル）の塩化チオニルを滴下した
。添加後溶液を２時間還流しそして真空下蒸発して７．
３９の表題化合物を得た。それは次の１穆にとり十分純
粋であった。ｍ、ｐ、＞　ａｏｓ℃。

Ｉ、Ｒ，（ＫＢｒ　）：３０００（ブロード）：１７５
０：１５７０：１４００；１３７０備−１ 参考例ｎ ５．９　（０，０２４モル）の４．４−ジメチルピペコ
リン酸メチルエステル塩酸塩を１００　ｊ＋７のピロリ
ジンと参考例２２に記載したように反応させて５．４９
の表題化合物を得た。

１、Ｒ１（＝　　ｈ　）：　３４５０：２９５０：１６
８５：１４１５ｒｙｙ１〜’参考側路 ５．４．９　（０，０２７モル）の２−（ピロリジン−
１イル）カルボニル−４，４−ジメチルピペリジンを１
００　Ｒ７の乾燥ＴＨＦ中の１．１９　（０，０２７モ
ル）　１７）ＬＩＡＪＨ＋により還元することによりア
ルカリ性処理を用い、３．８ｐの表題化合物を得た。

１、Ｒ，（ニート）：　３３３０　：２９６０　：２７
９０　：１５２０　：１４５０ｃｍ−’実施例１４ １　、！ｉ’　（５，０９ｍモル）の２−ピロリジン−
１〜イル）メチル−４，４−ジメチルピペリジンを実施
例１に記載したようニ０．５５　、ｊｉ’　（５，６ｍ
　モル）　Ｉ）　ＫｚＣＯｓ及び１．２４　＆　（５，
６ｍモル）の３．４−ジクｏｏフェニルアセチルクロリ
ドと反応させた。

油状の残渣を２５ｊＩｌの酢酸エチルと５　ｒａｔのア
セトンに酊解した。この溶液をＨＣＩ　／エチルエーテ
ルにより酸性のｐＨとした。沈澱を濾過し、洗いそして
乾燥して１．０９の表題化合物を得た。ｍ、ｐ、＝１７
１〜１７２℃。

Ｃ＊ｏＨｎＣ１ｓＮｘＯ 元素分析：計算値Ｃ，５７，２１：Ｈ，６，９６：Ｎ、
　６．６７　：（Ｊ、２５．３０： 実測値Ｃ，５７，３４：Ｈ，７，００：Ｎ、　６．６９
　：ＣＡ’、２５．１４゜ １、Ｒ，（ＫＢｒ　）　：　３４４０　（ブロード）：
　２９６０：２６４０：２４８０：１６２５：１４７５
ｃｍ−鵞Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤ（Ｊ　３）　：δｌ　１．
９−１１．２　（！ｌ　、　７’ｏ−ト、　ＩＨ）　：
８０ＭＨｚ　　　　　　７．３５−７．０５（ｍ、　３
Ｈ）　：５．２−４．９（ｒｎ−ＩＨ）：４．２５−３
−２　ｃｍｅ６Ｈ）３．１〜２．４　（ｍ、　４Ｈ）　
；　２．３５−１．７５（ｍ、４Ｈ）：１．７−１．１
（ｍ、４Ｈ）：０．９５ｒｄｓ、６Ｈ）。

実権例１５ １１７　（５，０９ｍモル）の２−（ピロリジン−１〜
イル）メチル−４，４−ジメチルピペリジンを実施例１
に記載したように０．５５１１　（５，６ｍモル）のＫ
ｚＣＯｍ及び１．２４９　（５，６ｍ　モｋ　）の４−
トリフルオロメチルフェニルアセチルクロリドと反応さ
せた。

油状の残渣を２５！！Ｌｌの酢酸エチル及び５Ｎのアセ
トンに溶解した。この溶液をＨｅｎ　／エテルエーテル
により酸性の−とした。沈澱を戸遇し洗いそして乾燥し
て１．３ｇの表題化合物を得た。ｍ、ｐ、＝１７４〜１
７５℃。

ＣｔｔＨａｏＣＩＦｓＮｚＯ 元素分析：計算値Ｃ，６０，２０：Ｈ，７，２１：Ｎ、
　６．６８　：ＣＡ’、８．４６： 実測値ＣＩ　６０．２８　：Ｈ，７，２４：Ｎ＃　６．
６７　：Ｃ１，８，４Ｂ。

１、Ｒｏ（ＫＢｒ　）　：　３４５０　（ブロード）：
２９２０：２６００：２４８０：１６３０：１３６０譚
−１ Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩｓ）：δ１２．０−１１．３ｒ
ｓ＊ブロード、ＩＨ）：８０　ＭＨｚ　　　　　　　７
．７−７．３　（ｍｅ　４Ｔ（）　：　５．２５−４．
９（ｍ、　ＩＨ）：４．４−３．２（ｍ、　６Ｈ）：３
．０−２．５　（ｍ、　４Ｈ）　：２．４−１．８（ｍ
、４Ｈ）、１．７−１．２（ｍ、４Ｈ）：０．９ｆｄｓ
、６Ｈ）。

実施例１６ ２．３　ｉ　（６，０１ｍモル）の実施例１ｏの化合物
の遊離塩基を３５ｍの無水エタノールに溶解した。３５
ＩｒＬｔのエタノールに溶解した２、５５９　（６，３
１ｍモル）の〔＋）−ジー０．０’−ｐ　−）ルオイル
ーＤ−酒石酸を遊離塩基の加熱溶液に加えた。

徐々に加温後溶液を濾過しそして可溶性の劣ったジアス
テレオ異性体の塩が放置すると結晶化した。塩を無水エ
タノールにより一定の旋光度になるマチ再結晶シテ１．
２１１ノ（＋）−ジーｏ、ｏ’−ｐ　−トルオイル−Ｄ
−酒石酸塩を得た。Ｍ、Ｐ、＝１７０〜１７２℃ （”　）ｎ　ｅ：＋　３９−１０　’　Ｃ＝ｌ　ｅ　Ｍ
ｅＯＨ）酒石酸塩を旧３水溶液に溶解し、ジエチルエー
テルにより抽出しそして溶媒を真空中で蒸発することに
より遊離塩基に転換した。得られた遊離塩基をｍ１の酢
酸エチルに溶解しそして溶液をＭＣｌ１／ジエチルエー
テルにより酸性の田にした。沈澱をＰ遇し洗いそして乾
燥して５５０〜の表題化合物を得た。

ＣｎＨｓｏＣＡ’ＦｎＮ鵞Ｏ Ｍ、Ｐ、−１６１〜１６３℃。

（”　）：　＝４９．７９　（Ｃ＝７　＊　ＭｅＯＨ）
Ｉ、Ｒ，及びＮ、Ｍ、Ｒ，スペクトルはラセミ体につい
て得たのと同じであった。

実施例１７ 実施例１６の初めの結晶化の母液を真空下蒸発乾固した
。残渣をＮＨｓ水浴液により処理しジエチルエーテルに
より抽出して１．４１１　（３，６６ｔｎモル）の富ん
だ遊離塩基が得られそれを４０−の無水エタノールに溶
解した。無水エタノールに溶解した。

１．５４１　（３，８０ｍモル）の（−）−ジーｏ、ｏ
’−ｐ　−トルオイル−Ｌ−酒石酸を加”ｊｊｂｍ　Ｈ
に加えジアステレオ異性体塩が放置すΔ６晶化してきた
。塩を一定の旋光度になるまで無水エタノールにより再
結晶Ｌテ１，０５ｇノ（−）　−シー　０．０’−ｐ　
−）　ルオイルーし一酒石酸を得た。

Ｍ、Ｐ、＝１７１〜１７３℃ 〔α〕ｖ＝−３８．３８ｃｃ＝１．ＭｅｏＨ）酒石酸塩
を闇３水溶液に溶解し、ジエチルエーテルにより抽出し
そして溶媒を真空下蒸発することにより遊離塩基に転換
した。得られた遊離塩基をｍ１の酢酸エチルに溶解しそ
して溶液をＨＣＩ　／ジエチルエーテルにより酸性の田
とした。沈澱を濾過し洗いそして乾燥して４００■の表
題化合物を得た。

ＣｓｔＨｓｏＣＩＦｓＮｚＯ Ｍ、Ｐ、＝　１６１〜１６３°Ｃ （”　ＩＤ　＝＋　５０　、９８　（Ｃ＝１〜　ＭｅＯ
Ｈ）Ｉ、Ｒ，及びＮ１Ｍ、Ｒ，スペクトルはラセミ体の
それらと同一であった。

本発明の化合物の薬理学上の活性を、下記のテスト力法
（マウスの尾の７リツクテストは鎮痛活性を示す）を用
いて生体外及び生体内の種々のモデルにより示す。

薬理学上のテスト 〔Ａ）マウスにおけるｐ−フェニルキノン誘発腹部くも
んテスト 用いられる方法は、Ｍｉｅｎｓ及びＴｗｏｍｅ’！ｅＡ
ｇｅｎｔｓａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎａｓ　１０＊　３１／
１９８０　　により変更されたＳｉｇｍｕｎｄら、Ｐｒ
ｏｃ、Ｓｏｃ、ＥｘＰｔｌ、ＢｉｏＪ、　９５　＊　７
２９　／１９５７により記載されたのに基づく、。

オスのＣｈａｒｌｅｓ　Ｒｌｖｅｒ　マウス（スイスｆ
ｌ）体重２５〜３６．ｊ９を用いた。動物に飼料及び水
を自由にとらせ、ランダムに実験前に１０匹の群に分け
た。テスト化合物を蒸留水又は蒸留水プラス０．ＩＭＡ
ＭＳの何れかに溶解し、そして最終容：１１０　ｍ　／
　ｋｇで皮下経路により投与した。コントロールの動物
には１０　ｒＩＩｔ　／　ｋｇの適切な媒体のみを与え
た。λ分間の予備処ｍｉ、マウスニ、１０　ｒｎ９／　
ｌｃ９の最終容Ｊで３７°Ｃで２〜／　ｋｇのｐ−フェ
ニルキノンを腹腔内に注射した。次に、マウスを３匹の
群で室温に保たれたコンパートメントのパースペックス
の箱に入れ、８分間観察した。この期間中動物毎の腹部
くもん反応の数を記録し、〈もんは後装の伸長をともな
う腹部の間断的な収縮よりなる。

テスト化合物により与えられろ抗侵害受容保護の程度は
、下記の式によりコントロール群（ｃ）　（１）くもん
反応の平均数のチとして表示される処理群（Ｔ）で観察
されるくもん反応の平均数として求められた。

〔入−ｒＴ／Ｃ）］　Ｘ　１００チ＝保護の度合チ（’
Ｂ）マウスにおける尾フリックテスト用いる方法はＤ’
Ａｍｏｕｒ及びＳｍ１ｔｈｔＪ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、　７２．７４／　１９４１により記
載されたそれに基づく。

オスのＣｈａｒｇｅｓ　Ｒｌｖｅｒ　ｖウス（スイス種
）体重２２〜３４９を用いた。＃Ｉ物に飼料及び水を自
由に与えそして実験前にランダムに１０匹の群にした。

テスト化合物の投与前各動物の反応時間を、尾に光のビ
ームを集中し、成る潜伏期後反射の中止が明らかになる
ことにより求め、３〜８秒の潜伏期を示すマウスのみを
薬剤の効果の評価に次に用りた０ テスト化合物を蒸留水又は蒸留水プラス０．Ｉ　Ｍ謂の
何れかに溶解しそして１０　ＩＬｌ／　ｋｆｌの最終容
量で皮下経路により投与した。コントロールの動物には
ＩＱ　ｒａｔ　／　ｋｇの適切な媒体のみを与えた。関
分間の予備処理後マウスを再び加熱源の下に置き、反応
時間を再び求めた。

保護チは、群中のマウスの全数のチとして示される、反
応時間が予備処理値に比べて２倍であったマウスの数と
して求められた。結果を表りに要約する。

；自発手ｉ’１７ＪυネＩＩＩ　ＸＥ＊Ｆｉ１”Ｊ？　
ロ午Ｊ’Ｊ−８＜　’Ｉｍ−）Ｒｙと１、Ｊｌ１件の表
示 ２、発明の名１！１ζ １１ｉ規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物３
．１市正をする者 事（′１°との関係 出 願 人 ４、代 理 人 居 ｉＪ＋

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中 ＲＣＯは、基Ｒが置換もしくは非置換の炭素環式芳香族
   又は複素環式芳香族環を含むアシル基であり；Ｒ＿１及
   びＲ＿２は独立して水素、Ｃ＿１〜＿６アルキル、Ｃ＿
   ２〜＿６アルケニル、Ｃ＿３〜＿６シクロアルキル又は
   Ｃ＿４〜＿１＿２シクロアルキルアルキル基であるか又
   は一緒になつてＣ＿２〜＿６枝分れ鎖もしくは直鎖ポリ
   メチレン又はＣ＿２〜＿６アルケニレン基（任意にヘテ
   ロ原子により置換されていてもよい）を形成し；Ｒ＿３
   は水素、Ｃ＿１〜＿６アルキル又はフェニルであるか、
   又はＲ＿２はＲ＿１と一緒になつて−（ＣＨ＿２）＿３
   −又は−（ＣＨ＿２）＿４−基を形成し； Ｒ＿４及びＲ＿５は独立して水素、ヒドロキシル、ハロ
   ゲン、Ｃ＿１〜＿６アルキル又はアリールであり、ただ
   しＲ＿４及びＲ＿５の両方は同時に水素ではなく；そし
   てｐは１〜４の整数である〕 の化合物又はその溶媒和物又は塩。
2. （２）Ｒ＿１及びＲ＿２のそれぞれがメチル、エチル、
   プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルである請求項
   １記載の化合物。
3. （３）Ｒ＿１及びＲ＿２が一緒になつてプロピレン、ブ
   チレン、ペンチレン又はヘキシレン基又は −ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＿２−基を形成する請求
   項１記載の化合物。
4. （４）Ｒが式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中ｎは０、１又は２であり； ｍは０、１又は２であり； ｍ’は０、１又は２であり、ただしｍ＋ｍ’≦２であり
   ；Ｘは直接結合又はＯ、Ｓ又はＮＲ＿８（式中Ｒ＿８は
   水素又はＣ＿１〜＿６アルキルである）であり；Ａｒは
   置換もしくは非置換の炭素環式又は複素環式基であり； Ｒ＿６及びＲ＿６＾ａのそれぞれはＣ＿１〜＿６アルキ
   ル、Ｃ＿２〜＿６アルケニル、Ｃ＿２〜＿６アルキニル
   、Ｃ＿１〜＿６ハロアルキル、Ｃ＿２〜＿６ハロアルケ
   ニル、Ｃ＿２〜＿６ハロアルキニル、任意に置換されて
   いてもよいフェニル、任意に置換されていてもよいフェ
   ニルＣ＿１〜＿６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ＿１〜＿
   ６アルコキシ、チオール、Ｃ＿１〜＿６アルキルチオ、
   Ｃ＿１〜＿６ハロアルコキシ、Ｃ＿１〜＿６ハロアルキ
   ルチオ、ハロゲン、ＮＯ＿２、ＣＮ、ＣＦ＿３、−ＯＣ
   Ｆ＿３、−ＯＣＨＦ＿２、−ＯＣＦ＿２ＣＨ＿２Ｈ、−
   ＯＣＣｌ＿２ＣＦ＿３、−ＣＯＯＲ＿９、−ＣＯＮＲ＿
   １＿０Ｒ＿１＿１、−ＳＯ＿３Ｒ＿１＿２、−ＳＯ＿２
   ＮＲ＿１＿３Ｒ＿１＿４及び−ＣＯＲ＿１＿５（式中Ｒ
   ＿９〜Ｒ＿１＿５のそれぞれは独立して水素、Ｃ＿１〜
   ＿６アルキル、任意に置換されていてもよいフェニル又
   は任意に置換されていてもよいフェニルＣ＿１〜＿６ア
   ルキルである）であるか； 又はｍが２でありｍ’が０であるとき２個のＲ＿６はＣ
   ＿２〜＿６ポリメチレン基を形成し； そしてＲ＿７は水素又はＣ＿１〜＿６アルキルである〕
   を有する請求項１〜３の何れか一つの項記載の化合物。
5. （５）Ｒが式（IIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） 〔式中基−（ＣＨＲ＿７）ｎ−Ｘ−は請求項４で規定し
   た通りであつてＹＲ＿ｘ又はＲ＿ｙに対してメタ−又は
   パラ−位にあり； Ｙは＞Ｃ＝Ｏ、＞ＣＨＯＨ、−Ｓ＝Ｏ又はＳＯ＿２であ
   り；Ｒ＿ｘ及びＲ＿ｙのそれぞれはＣ＿１〜＿６アルキ
   ルであるか、又は Ｒ＿ｘ及びＲ＿ｙは一緒に結合しそしてＲ＿ｘは−（Ｚ
   ）ｍ−｛式中ｍは０又は１でありＺはＯ、Ｓ又はＮＲ＿
   ｚ（式中Ｒ＿ｚは水素又はＣ＿１〜＿６アルキルである
   ）である｝であり、 そしてＲ＿ｙは−Ｃ（ＣＨ＿２）ｑ−（式中ｑは１〜４
   の整数である）である〕 を有する請求項１〜３の何れか一つの項記載の化合物。
6. （６）化合物が １−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−２−（ピ
   ロリジン−１−イル）メチル−３−メチルピペリジン； １−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−２−（ピ
   ロリジン−１−イル）メチル−４−メチルピペリジン； １−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−２−（ピ
   ロリジン−１−イル）メチル−５−メチルピペリジン； １−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−２−（ピ
   ロリジン−１−イル）メチル−６−メチルピペリジン； １−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−２−（ピ
   ロリジン−１−イル）メチル−３−ヒドロキシピペリジ
   ン； １−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−２−（ピ
   ロリジン−１−イル）メチル−３，３−ジメチルピペリ
   ジン； １−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチル−２
   −（ピロリジン−１−イル）メチル−３，３−ジメチル
   ピペリジン； １−（３，４−ジクロロメチルフェニル）アセチル−２
   −（ピロリジン−１−イル）メチル−５，５−ジメチル
   ピペリジン； １−（５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−イル
   ）アセチル−２−（ピロリジン−１−イル）メチル−３
   ，３−ジメチルピペリジン； １−〔１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフ
   ト−６−イル〕アセチル−２−（ピロリジン−１−イル
   ）メチル−３，３−ジメチルピペリジン；１−（３，４
   −ジクロロフェニル）アセチル−２−（ピロリジン−１
   −イル）メチル−４，４−ジメチルピペリジン； １−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチル−２
   −（ピロリジン−１−イル）メチル−４，４−ジメチル
   ピペリジン； （−）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセ
   チル−２−（ピロリジン−１−イル）メチル−３，３−
   ジメチルピペリジン； （＋）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセ
   チル−２−（ピロリジン−１−イル）メチル−３，３−
   ジメチルピペリジン から選ばれる請求項１記載の化合物。
7. （７）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びｐは請求項１の式（
   I ）について規定した通りであり、そしてＲ＿１′及
   びＲ＿２′は請求項１の式（ I ）について規定したＲ
   ＿１及びＲ＿２か又はＲ＿１及びＲ＿２へ転換できる基
   又は原子である） の化合物と式Ｒ′ＣＯ・ＯＨＣ式中Ｒ′は式（ I ）に
   ついて規定したＲ又はＲへ転換できる基である）の化合
   物又はその活性誘導体とを反応させて式（ I ａ）▲数
   式、化学式、表等があります▼（ I ａ） の化合物を形成し、次に任意に下記の工程即ち（ａ）Ｒ
   ′、Ｒ＿１′又はＲ＿２′がＲ、Ｒ＿１及びＲ＿２以外
   のときＲ′、Ｒ＿１′又はＲ＿２′をＲ、Ｒ＿１又はＲ
   ＿２へ転換して式（ I ）の化合物を得る工程、 （ｂ）Ｒ′、Ｒ＿１′及びＲ＿２′がＲ、Ｒ＿１及びＲ
   ＿２のとき或るＲ、Ｒ＿１又はＲ＿２を他のＲ、Ｒ＿１
   又はＲ＿２へ転換して式（ I ）の化合物を得る工程、 （ｃ）式（ I ）の得られた化合物の塩及び／又は溶媒
   和物を形成する工程 の１種以上を行つてもよいことよりなる請求項１〜６の
   何れか一つの項記載の化合物を製造する方法。
8. （８）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＿１′、Ｒ＿２′、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びｐは請
   求項７で規定した通りである） の化合物。
9. （９）請求項１〜６の何れか一つの項記載の化合物及び
   製薬上許容しうる担体を含む製薬組成物。
10. （１０）活性治療物質として用いられる請求項１〜６の
    何れか一つの項記載の化合物。
11. （１１）痛み又は低ナトリウム症の症状の治療に用いら
    れる請求項１〜６の何れか一つの項記載の化合物。
12. （１２）痛み又は低ナトリウム血症の症状の治療用の薬
    剤の製造における請求項１〜６の何れか一つの項記載の
    化合物の用途。