JPH01246258A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

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JPH01246258A
JPH01246258A JP1031285A JP3128589A JPH01246258A JP H01246258 A JPH01246258 A JP H01246258A JP 1031285 A JP1031285 A JP 1031285A JP 3128589 A JP3128589 A JP 3128589A JP H01246258 A JPH01246258 A JP H01246258A
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compound
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methyl
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JP1031285A
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Vittorio Vecchietti
ビットリオ・ベッチエッチ
Antonio Giordani
アントニオ・ジオルダーニ
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Dr L Zambeletti SpA
Original Assignee
Dr L Zambeletti SpA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なアザシフリック誘導体、その製法及び医
薬品特に鎮痛剤としてのその用途に関する。
〔従来の技術〕
カッパ・レセプター作用率である化合物は、カッパーオ
ピオイドレセプターとの相互作用により鎮痛剤として働
く。古典的衣μｍレセプター作用率例えばモルヒネに比
べてカッパ・レセプター作用率の利点は、モルヒネ様の
行動上の作用及び依存性を欠く一方％鎮痛を生じさせる
それらの能力にある。
ヨーロッパ特許公開箱２３２．６１２号公報は、−群の
アザシフリック誘導体を開示しており、それはモルヒネ
及びモルヒネ頃似体の行動上の作用なくカッパ舎レセプ
ター作用を示しそして従って鎮痛剤としての治療上の有
用性の可能性がある。
〔発明の概要〕
新規な群の構造上関連のあるアザシフリック誘導体が見
い出され、それは又前述の望ましくない行動上の作用な
しに有力なカッパ・レセプター作用を示す。
その上、新規な群の誘導体は背髄のカッパ・レセプター
に対して好ましい結合親和性な示し、それは望ましくな
い中枢作用なしに鎮痛作用をもたらす機会を生じさせる
可能性がある。
本発明によれば、式（１） 〔式中Ｒ１及びＲ８は独立して水素、Ｃ１〜６アルキル
、Ｃ２〜６アルケニル、　Ｃ３〜６シクロアルキル又は
０４〜１２シクロアルキルアルキル基であるか、又は−
緒になってヘテロ原子によって任意に置換されていても
よい０２〜８の枝分れ又は直鎖のポリメチレン又はａＸ
〜６アルケニレン基であってただしＲ１及びＲｚ　は同
時に水素では々く；Ｒ３は水Ｒ，Ｃ１〜６アルキル又は
フェニルであるか又はＲ３はＲ１と−緒になって−（Ｃ
Ｈ２）３−又は−（Ｃｔｔｚ　）４−基を形成し； ｐはＬ２＊３又は４でありそして Ｒは式（ｎ） （ｎ） （式中基−（ｃＨＲａ　）ｎ　−Ｘ−はＹＲ，又はＲ６
Ｋ関してメタ又はパラ位にあり：Ｒ４は水素又はＣ】〜
６アルキルであり；ｎは０，１又は２であり；Ｘは直接
結合又はＯ２Ｓ又はＮＲａ　（式中Ｒａは水素又はＣ１
〜６アルキルである）であり；Ｙは’、ｃ＝ｏ　、　　
〕ｃＨｏｕ　、　−ｓ　＝ｏ又は−ＳＯ！であり； Ｒ６及びＲ６のそれぞれはＣ１〜６アルキルであるか又
はＲ５及びＲ６は−緒に結合しそしてＲ５は−（Ｚ）ｍ
−Ｃ式中ｍは０又は１でありＺはＯ２Ｓ又は■フ〔式中
Ｒ７は水素又は０１〜６アルキルである〕である）を表
し； そしてＲ６は−（ＣＨ冨）ｑ−（式中ｑは１〜４の整数
であり、−（ＣＨｚ）−基の１個以上は任意にＣ１〜６
アルキル基により置換されていてもよい）を示す）の基
である〕 の化合物又はその溶媒和物又は塩を提供する。
式（１）の化合物の０１〜６アルキル基は、直鎖又は枝
分れ鎖であり、例はメチル、エチル、プロピル、ｎ　−
７’チル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシル好ましくはメ
チルである。
Ｃ！〜６アルケニル基の例は１−及び２−プロペニルで
；ｈ’）、Ｃｓ〜６シクロアル千ル基の例はシクロプロ
ピルでありそして０４〜１２　シクロアルキルアルキル
基の例はシクロプロピルメチルである。
Ｒ１及びＲ８が−緒になって直鎖又は枝分れ鎖のポリメ
チレン基を形成するとき、例はプロピレン、ブチレン、
ベンチレン又はヘキシレン好ましくはブチレン又は１−
メチルブチレンである。アルケニレン基としてＲ＞　−
Ｒｘ　＋を代表的には−ＣＨ宜−α＝　ＣＨ−ＣＨｚ−
である。ヘテロ原子の例は酸素及び硫黄特に酸素であり
そして好適なヘテロ原子置換ポリメチレン基は−ＧＨｚ
Ｃ）ｌ糞ＯＣＨ鵞ＣＨ意−である。
式（ｎ）の好ましい下位基は式（Ａ１）（Ａ１） Ｃ式中Ｙ　＊　Ｚ　＊　ｎｌ　＋　ｑ及び−ＣＨｔ−の
位置は式（ＩＩ）で規定した通りでちり−（ＣＨｚ　）
ｑ−の−ＣＨｔ−基の１個以上は任意ＫＣ，〜６Ｃ１〜
６アルキル換されていてもよい） の基である、 好ましくはｑは２が酸素でしかもｍが１のとき２であり
、そしてｍは０のときｑは２又は３である。
式（ｎ）の他の好ましい下位基は式（Ａ２）（Ａ２） Ｃ式中ＹはＣ＝Ｏ又は：）ｃｕｏｕでありＲｓ　　及び
Ｒ６のそれぞれは０１〜６アルキル好ましくはメチルで
ありそして−（Ｊｈ−の位置は式（ＩＩ）で規定した通
りである） の茫である。
式（ＩＩ）の基の特別な例は次の通りである。
式（１）の化合物の特に好ましい基は、ｐ＝２即ちピペ
リジン環に基づくものである。
式（１）の化合物又はそれらの塩又は溶媒和物は好まし
くは製薬上許容しうる又は実質的に純粋な形である。製
薬上許容しつる形で、特に、通常の製薬添加物例えば希
釈物及び担体を除きしかも通常の投与量のレベルで有毒
であると考えられる材料を含まない、製薬上許容しうる
レベルの純度のものを意味する。
実質的に純粋な形は一般に少くとも５０％（通常の製薬
添加物を除く）好ましくは７５％さらに好ましくは９０
％そしてより好ましくは９５チの式（１）の化合物又は
その塩又は溶媒和物を含むだろう。
一つの好ましい製薬上許容しうる形は、製薬組成物中の
そのような形を含む結晶状の形である。
塩及び溶媒和物の場合追加のイオン注及び溶媒部分も又
非毒性である。
式（１）の化合物の製薬上許容しつる塩の例は、従来の
製薬用の酸例えばマレイン酸、塩酸、臭化水素酸、燐酸
、酢酸、フマール酸、サリチル酸。
くえん酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、こはく酸、安息
香酸、アスコルビン酸及びメタンスルホン酸との酸付加
塩を含む。
式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる溶媒和物の例は水
和物を含む。
式（Ｉ）の化合物は少くとも１個の不斉中心を有しそれ
酸ｌ槽より多い立体異性の形で存在する。
本発明はすべてのこのような形そしてラセミ体を含むそ
の混合物を包含する。
本発明の化合物の例は以下の通りである。
１−【１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）　−ナ
フト−６−イル〕アセチル−２−（ピロリジン−１−イ
ル）メチル−ピペリジン； （２８）−１−（１−オキノー３，４−ジヒドロ−（２
Ｈ）−ナフト−６−イル〕アセチル−２−（ピロリジン
−１−イル）メチル−ピペリジン：（２Ｓ）−１−（１
−オキノー２，３−ジヒドロインデン−５−イルコアセ
チル−２−（ピロリジン−１−イル）メチル−ピペリジ
ン； （２Ｓ）−１−（３−メチル−４−アセチルフェニル）
アセチル−２−（ピロリジン−１−イル）メチル−ピペ
リジン； （２Ｓ）−１−（１−オキソ−２−メチル−３，４−ジ
ヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル〕アセチル−２−
（ピロリジン−１−イル）メチル−ピペリジン； （２８）−１−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２
Ｈ）−ナフト−７−イル〕アセチル−２−（ピロリジン
−１−イル）メチルピペリジン；又は （２８）−１−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２
Ｈ）−１−ベンゾチイン−６−イル）了セチル−２−（
ピロリジン−１−イル）メチルピペリジン。
本発明は文武（１）の化合物を製造する方法を提供し、
それは式（１） （式中Ｒ３及びｐは式（１）で規定した通りでありＲ，
！　及びＲ２＋は式（１）で規定したＲ３及びＲ２であ
るか又はＲ１及びＲ２へ転換できる基又は原子である） の化合物と式 ％式％ （式中Ｒ＋は式（Ｉ）で規定したＲであるか又はＲへ転
換できる基である） の化合物又はその活性誘導体とを反応させて、式の化合
物を形成し、次に任意に１種以上の下記の工程： （ａ）　　Ｒ’　＊　Ｒｓ”　又はＲ，Ｉ　がＲ，Ｒ’
及びＲ２以外のときＲ’　ｒ　Ｒ１’　又はＲ，ｌ　を
Ｒ，ＲＩ　又はＲ１へ転換して式（１）の化合物を得る
工程、 （ｂ）　　Ｒ’　ｒ　ＲＩ’　及びＲ，ｌ　がＲｅ　Ｒ
４及びＲ鵞　のとき一つのＲ＋　ＲＩ　又はＲ２を他の
Ｒ＋　ＲＩ　又はＲ２へ転換して式（１）の化合物を得
る工程、 （ｃ）　　式（１）の得られた化合物の塩及び／又は溶
媒和物を形成する工程 を行うことよりなる。
Ｒ’−Ｃ−ＯＨの好適な活性誘導体は酸塩化物又は酸無
水物である。他の好適な誘導体は酸とアルキルクロロホ
ルメートとの間で形成される混合無水物である。
例えば当業者に周知の標準の方法では式（Ｉｌｌ）の化
合物は以下のものとカップリングされる。
仏）無機又は有機の塩基の存在下酸塩化物。
（ｂ）　　ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−ジメ
チルアミノプロピル−Ｎ１−エチルカルボジイミド又は
カルボニルジイミダゾールの存在下酸。
（ｃ）酸及ヒアルキル（例えばエチル）クロロホルメー
トからその場で生成した混合無水物。
式（ｌａ）の化合物を式（１）の化合物へ転換できるか
、又は好適な置換基の相互転換により式（１）の一つの
化合物が式（１）の他の化合物に転換できる。従って式
（１）及び（１ａ）の成る化合物は、本発明の他の化合
物を形成するのに有用な中間体である。
Ｒ，ｌ及びＲ２’はアルキル基でありそして従来のアミ
ン脱アルキル化によりＲ＋’　／　Ｒｚ’水素原子に転
換できる。Ｒ１１又はＲ，Ｉ　がベンジル又は置換ベン
ジルのときそれは接触水素化又は還元の他の方法により
Ｒ１又はＲ２水素原子に転換できる。水素原子としての
Ｒ，ｌ及びＲ，Ｉは、従来のアミンアルキル化により又
はアシル化次に還元によりＲ１及びＲ２アルキル基に転
換できる。Ｒ、Ｉ及びＨ，ｌは好ましくけそれぞれＲ１
及びＲｚ　　である。
前述の方法は、一般にジアステレオ異性体混合物を提供
し、それは次にカラムクロマトグラフィにより異性体に
分離される。
１１１＄ 化合物Ｒ−Ｃ−ＯＨは代表的に’ｋ（Ｉｌａ）（ｌｌａ
） （式中Ｒａ　、Ｒｓ　−Ｒｅ　−Ｘ　　及びｎは式（Ｉ
Ｉ）について規定した通りである） のものである。
式（Ｉ［［）及び（Ｄａ）の化合物間の反応は、Ｙが；
Ｃ＝Ｏである式（１）の化合物を生じる。Ｙは、ＣＣＨ
ＯＨである式（１）の化合物は、好ましくは混合水素化
物例えばＮａＢＨａ　ｅ　ＬｉＡｌＨ４又はＤＩＢＡＨ
を用いて、ＹがンＣ＝Ｏである化合物を還元することば
より製造できる。
式（１）の化合物は、適切な有機酸又は鉱酸との反応に
よりそれらの製薬上許容しうる酸付加塩に転換できる。
式（１）の化合物の溶媒和物は、適切な浴媒からの結晶
化又は再結晶化により形成できる。例えば水和物は水溶
液又は水含有Ｍ機溶媒中の溶液から結晶化又は再結晶化
により形成できる。
又製薬上許容できない式（１）の化合物の塩又は溶媒和
物は、製薬上許容しうる塩又は溶媒和物の製造に中間体
として有用である。従ってこのような塩又は溶媒ａ物は
又本発明の一部を形成する。
前述したように、式（１）の化合物は１種より多い立体
異性体の形で存在しそして本発明の方法はその混合物を
生成する。個々の異性体は、光学的に活性な酸例えば酒
石酸を用いて分割により互に分づできる。一方、不斉合
成は個々の形への経路を提供する。
Ｒ３が水素である式（ｌｉｔ）の化合物は、下記の反応
により式（■）の化合物から製造できる。
（ＩＶ）　　　　　　　　　　　　（Ｖ）（■ン （■）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（
■〕この反応において、先ず式（ＩＶ）の化合物は、従
来の保護基ｐ例えばベンジルオキシカルボニル又は第三
級ブチルオキシカルボニルにより窒素保護され、式（Ｖ
）の化合物を形成し、そしてアミンＲ１’　Ｒ１’　Ｎ
ＨＣ式中Ｒ，Ｉ　及びＲ２’は前記同様である）と反応
させてＮ−保護アミド（Ｖｌ）を得る。これは、例えば
もしｐがベンジルオキシカルボニルナラば接触脱ベンジ
ル化により、又はもしｐが第三級プチルオΦジカルボニ
ルならば酸処理により従来のようにＮ−脱保護され、そ
して得られた塩基性アミド（■）はリチウムアルミニウ
ムヒトリッドとの反応によりジアミン（ＩＩＩ）へ還元
される。
−４、Ｎ−保護酸（Ｖ）は第一級アルコールに還元され
、それは例えばメタンスルホン酸又はｐ−トルエンスル
ホン酸によりエステル化すレ、　（−１゜てエステルは
Ｒ＋’　Ｒｖ’　Ｎｕ　　と反応する。環窒素の脱保護
はジアミン（１ｕ）を生ずる。
式（ＩＶ）の原料がラセミ体混合物のとき、式Ｃｍ）及
び（１）の得られた化合物も又ラセミ体である。
１七−又はＳ−立体配置の式（ＩＶ）の化合物を用いる
と、対応する光学的に活性な生成物を生ずる。
Ｒ３が水素以外でありそしてｐが２である式（ＩＩＩ）
の化合物は、下記の反応により式（■）の化合物から製
造できる。
（〜ｌ）　　　　　　　　　　　　　　　（ＩＸ）（［
［Ｉ） この反応では、式Ｃ”１）の化合物は１元水素化物例え
ばＮ！ＬＣＮＢＨ３の存在下第二級アミンＲ＋’Ｒｚ’
ＮＥ（（式中Ｒ，ｌ及びＲ，ｌは前記同様である）によ
り処理されて式（ＩＸ）の化合物を形成する。後者は次
に水素／　ＰｔＯ２を用いて接触的に還元されて式（１
）の化合物を形成する。
式（ＩＩＩ）の中間体化合物は新規であり、そしてそれ
自体本発明の他の面を形成する。
式（ＩＶ）の化合物は周知の化合物である。］）＝１の
とき化合物はＲ−、Ｓ−又はＲ，Ｓ−プロリンである。
ｐ＝２のときそれはＲ−１Ｓ−又はＲ，Ｓ−ピペコリン
酸〔バイルシュタイン（Ｂｅ１ｌｓｔｅｉｎ　）２２／
ｆｌ／、９６〜９７〕であり、そしてｐ＝３のときそれ
はＲ−１Ｓ−又はＲ，Ｓ−へキサヒドロアゼピン−２−
カルボン酸（Ｊ、メト、ケム、（Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ　）
１４　、５０１／１９７１）である。
式（■）の化合物は周知の化合物であるか又は周知の方
法により周知の化合物かＩ−ｐ　ｉＭ造できる。
式（■）（式中Ｒ１及びＲ１＋は一緒になって−（ＣＨ
２）ｓ−又は−（ＣＨＩ）４−基を形成する）の化合物
は周知であり（Ｌ、Ｃ，フレイブ（Ｃｒａｔｒ＋ｇ　）
　ｔ　Ｊ、アム、ケム、ソサ、（Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏ
ｃ　）　５６　、　ｉ　１４４（１９３４）　：ラモン
・ワイ）ｖ　（Ｒａｍｏｎ　Ｗｅｉｌ　）ら、プル、フ
サ。シム、フランス（Ｂｕｌｌ、Ｓｏｃ、Ｃｈｉｍ。
Ｆｒａｎｃｅ　）１９７４．２５８）、そしてこれらは
周知ノ方法〔ツアイ、オルグ、キム、　（Ｚｈ、Ｏｒｇ
、Ｋｈｉｍ　）１９７１、７．　（１０）、　２１９８
〜２２０１）により式（ｆ［）の対応する化合物に還元
できる。
＋＋ 式Ｒ’−Ｃ−ＯＨの化合物は又周知の化合物であるか又
は周知の方法〔例えばＪ、ＯｏＣ，２；　（１９６０）
。
７０〜７６；ケム、レタ、　（Ｃｈｅｍ、Ｌｅｔｔ　）
　（１９８１）３６７〜３７０参照〕により周知の化合
物から製造できる。
礫準の鎮痛テストにおける式（１〕の化合物の活性は、
それらが痛みの治療に治療上の有用性があることを示し
ている。
従って本発明は又活性治療物質として用いられ　゛る特
に痛みを治療するのに用いられる式（１）の化合物又は
その製薬上許容しうる塩又は溶媒和物を提供する。
本発明はさらに式（１）の化合物又はその製薬上許容し
うる塩又は溶媒和物及び製薬上許容しうる担体を含む製
薬組成物を提供する。
本発明は又痛みの治療用の薬剤の製造における式（１）
の化合物又はその製薬上許容しうる塩又は溶媒和物の用
途を提供する。
このような薬剤及び本発明の組成物は、本発明の化合物
と適切な担体との混合により製造できる。
それは希釈剤、結合削、充填へ１八崩壊削、香味料、着
色剤、滑沢剤又は保存料を従来のやり方で含むことがで
きる。
これらの従来の添加物は例えば周知の鎮痛剤の組成物の
製造中に用いることができる。
好ましくは本発明の製薬組成物は単位投与物の形であり
そして医薬品又は動物薬の分野で用いるのに適合した形
である。例えばこのような製剤は痛みの治療における薬
剤として用いるために手書き又は印刷された能書の入っ
たパックの形である。
本発明の化合物の好適な投与量の範囲は、用いられる化
合物及び患者の症状に依存する。それは又特に吸収性に
関する有効性の関係並に投与の頻度及び経路に依存しよ
う。
本発明の化合物又は組成物は任意の経路による投与のた
めに処方でき、そして好ましくは単位投与物の形又はヒ
トの患者が単一の投与物で彼自身に投与できる形である
。有利には組成物は、経口、直腸内、局所、非経口、静
脈内又は筋肉内の投与に好適である。製剤は活性成分の
徐放を行うようにデザインできる。
組成物は例えば錠剤、カプセル、パック、バイアル、粉
末、顆粒、トローチ、再溶解できる粉末又は液剤例えば
溶液又は懸濁液又は廃剤の形である。
組成物例えば経口投与に適したものは、従来の添加物例
えば結合削、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン
、ソルビトール、トラガントゴム又はポリビニルピロリ
ドン：充填剤例えばラクトース、砂糖、とうもろこしで
ん粉、燐酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン；打
錠用滑沢前例えばステアリン酸マグネシウム；崩壊剤例
えばでん粉、ポリビニルピロリドン、ナトリウムでん粉
グリコラート又は微結晶セルロース；又は製薬上許容し
つる硬化剤例えばナトリウムラウリルサルフェートを含
むことができる。
固体組成物は混合、充填、打錠などの従来の方法により
得ることができる。混合操作の繰返しは、多量の充填剤
を用いるこれらの組成物全体に活性剤を分布するのに用
いることができる。組成物が錠剤、粉末又はトローチの
形のとき、固体農薬組成物を処方するのに適した任意の
担体を用いることができ、例えばステアリン酸マグネシ
ウム、でん粉、グルコース、ラクトース、砂糖、米粉及
びチョークである。錠剤は通常の輿薬上の実施に周知の
方法％に腸溶性コーティングてよりコーテイングできる
。組成物は又消化可能なカプセル例えばもし所望ならは
担体又は他の添加物とともに化合物を含むゼラチンの形
にできる。
液体としての経口投与用の組成物は、例えばエマルショ
ン、シロップ又はエリキシルの形であるか又は使用前に
水又は他の適当な媚体により再溶解できる乾燥生成物と
して提供できる。このよう々液体組成物は従来の添加物
例えば沈でん防止剤例えばソルビトール、シロップ、メ
チルセルロース、ゼラチン、とドロキシエチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミ
ニウムゲル、水素化食用脂肪；乳化剤例えばレシチン、
ソルビタンモノオレエート又はアラビアゴム：水性又は
非水性媒体（食用油を含む）例えばアーモンド油、分留
ココナツツ油、油状エステル例えばグリセリンのエステ
ル又はプロピレングリコール又はエチルアルコール、グ
リセリン、水又は通常の塩水；保存料例えばメチル又は
プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸；
そして所望ならば従来の香味料又は着色剤を含むことが
できる。
本発明の化合物は又非経口の経路により投与できる。通
常の農薬上の方法により、組成物は例えば座薬として直
腸内投与のために処方できる。それらは又水性又は非水
性のｆ８液中、農薬上許容しうる液体例えば滅菌したパ
イロジエンのない水又は非経口的に許容しうる油又は液
体の混合物中の懸濁物又はエマルション中の注射可能な
形で提供するために処方できる。液体は靜菌削、抗酸化
剤又は他の保存料、バッファー又は溶質（溶液を面板と
等張性圧する）、濃化剤、沈でん防止剤又は他の製薬上
許容しうる添加物を含むことができる。
このような形は単位投与物の形例えばアンプル又はディ
スポーザブル注射器の形で又はマルチ投与の形例えば適
切な投与量が抜き出されるビンの形又は注射可能な処方
な製造するのに用いることのできる固体の形又は濃縮物
の形で提供されよう。
既に示したように、化合物の有効投与−看は用いる特定
の化合物、患者の症状及び投与の頻度及び経路に依存す
る。単位投与物は一般に２０〜１０００■を含み好まし
くは３０〜５００■％Ｋ　５０　、１００　。
１５０　、２００　、２５０　、３００　、３５０　、
４００　、４５０又は５００■を含むだろう。組成物は
１日１回以上例えば１日２，３又は４回投与され、そし
て７０＃の成人に対する１日当りの全投与量は通常は１
００〜３０００ｍ９の範囲内であろう。−万単位投与物
は２〜２０〜の活性成分を含みそして所望ならば複数で
投与されて前述の１日当りの投与量を与える。
上述の示された投与量の範囲内で、有害な毒性掌上の作
用は本発明の化合物について観察されなかった。。
本発明は又哨乳動物特にヒトの痛みを治療する方法を提
供し、それは患者に有効量の式（１）の化合物又はその
製薬上許容しうる塩又は溶媒和物を投与することよりな
る。
〔実施例〕
本発明の化合物及びそれらの製法は下記の実施例で説明
される。参考例は中間体化合物の製造を説明する。
参考例１ １−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト２５
ｒＩＬｔの乾燥ジオキサン中のマロン酸ジエチル４．８
　Ｒ１（３２ｍモル）の溶液を窒素雰囲気下Ｏ℃で１１
１の水素化す）　ＩＪウムの攪拌した懸濁液に滴下した
。１０．！ｉ’（５４ｍモル）のＣｕｌを加えそして得
られた懸濁液を室温でさらに半時間攪拌し次に２５　ｒ
ｎｔの乾燥ジオキサンに溶解した５９（Ｚ２ｍモル〕の
６−プロモー１−テトラロン〔アリンジャー（ＡｌｌＡ
ｌ１１ｎ　）及びジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ　）　ＪＯＣ
２７゜７０．１９６２により記載したように得られた〕
を／ｌテ下した。混合物を６時間還流しりつ窒累下攪拌
し、冷却し、濾過し、２５０ｍｔの酢酸エチルにより希
釈しそしてｌＱｍｔずつの５チ塩酸により２回洗いそし
て真空蒸発した。
得られた油状材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
により分離した。ヘキサン／エチルエーテル（１：１）
による溶離により１．２，３．４−テトラヒドロ−１−
オキソ−６−ナフチル−ジエチルマロネートと確認され
た黄色の油を１．３９　（１９チ）得た。
ＩＲに−ト）：　ａｎ−”　　１７５５：１７４０：１
６５０：１５９０；１２７５：１０１０ ３５Ｎ　（ＣＤＣｌ　ｓ　）　：δ１．３（６ＴＬ　ｔ
）：２．２（２Ｈｅｍ）：２．６（２Ｈ，ｔ）：２．９
（２Ｈ，ｔ）：４．２（４Ｈ＝（１）：４．７（ＩＨ，
ｓ）ニア、４　（２Ｈ，ｍ　）　：　８．（ＩＨ＊　ｄ
　）　。
この化合物を３　ｍＡのジオキサンＫｆＪ解しそして５
０ｍ１の５０チ硫酸に加えた。得られた溶液を８時間６
００Ｇに加熱し次に冷却しそして３Ｑｍの水により希釈
しそしてエーテルにより抽出し乾燥しそして真空蒸発し
た。
得られた黒色の油を熱シクロヘキサンにより処理しそし
て０．８ｇの表題生成物を静置して得た。
ＭＰ：　１０６−１０８°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ　）　ｃｍ−”　１７４０：１６６０：１
６０５：１２５０：１５Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ１５）　：δ２．２（２Ｉ（、（１）：
２．７（２Ｈ，ｔ）：３（２Ｈ，ｔ）：３．７（２Ｈ，
ｓ）ニア、２（２）１．ｄ）：８．０（ＩＨ，ｄ）：１
０．１（ＩＨ，ブロード）。
実施例１ ４０ＷＬｔの乾燥クロロホルム中の０，８１１　（３，
９ｍモル）の１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）
−ナフト−６−イル酢酸の溶液な０℃に冷却しそして０
．６８　Ｍｌ　（７゜８ｍモル）の塩化オキザリルを滴
下した。Ｕ時間後溶液を真空下蒸発し得られた油状の物
質を５０　ａｔの乾燥クロロホルムに溶解し０°ｃに冷
却しそして５　ｍｔの乾燥クロロポルムに溶解した。
０．６５９　（３，９ｍモル）の２−（ピロリジン−１
−イル）メチルピペリジンを滴下した。混合物を３時間
室温で攪拌し次にＩＱ　ｍｌのメタノールを加えた。
溶液を真空下蒸発しそして表題化合物（０，６ｇ。
４０％）が酢酸エチルによる処理により結晶と々った。
ＭＷ＝　　３９０．９４１ ＭＰ＝　　２０４−２０５℃ 分析：計算値ＣｚｚＨｓｌＮｚＯｘＣＩＣ６７，５８実
測値６６８９ Ｔ（７，９９８，０２ Ｎ　　７．１７　　　　　　　　　７．０１Ｃ１９，０
６８，９３ ＩＲ（ＫＢｒ　）：ｃｍ−”　１６８０：１６３５：１
６１０：１４５０：１３Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ？３）　　：δ１．７（６Ｅ−Ｉ、ｍ
）：２（６Ｈ，ｍ）：２．５（２ＩＬ　ｔ　）：２．９
　（５Ｈ，ｍ）：３．１−４．３（５Ｈ，ｍ）：３．９
（２Ｈ２ｄ）：５３（ＩＦ（、ｄｄ）ニア、２（２Ｈ，
ｒｒ＋）ニア、９（］Ｈ，ｄ）：１１．７（ＩＨ，ブロ
ード）。
実施例２ 酸塩 実施例１に記１或された方法と同じく、（２Ｓ〕−２−
（ピロリジン−１−イル）メチル−ピペリジンから出発
して、表題化合物が得られぞしてアセトンにより結晶化
した（収率５７゜３チ）。
’Ｍ’ｗＶ＝　３９０．９４１ ＭＰ＝１７９　−　１８０°Ｃ 〔α）Ｂ　＝　−４９，２”　Ｃ＝　１　、　ＭｅＯＨ
実施例３ ２０ｆｆｉｔの乾燥クロロホルム中の０．４９（２＋ｎ
モル）の１−オキソ−２，３−ジヒドロインデン−５−
イル酢酸（Ｊ、アメ、クミ、ソサ、（Ａｒｎ、Ｃｈｅｍ
、Ｓｏｃ、）旦、１９１１（１９４９）　　Ｋ記載され
たように製造された２、３−ジヒドロ−（ＩＨ）−イン
デン−５−イル酢酸の酸化から得られる〕の溶液を０　
’Ｃ：　Ｋ冷却しそして０，３５／Ｒｔ　（４ｍモル）
の塩化オキザリルを滴下した。２４時間後溶液を真空蒸
発した。得られた油状の物質を２５Ｍの乾燥りｏｏホル
ムに溶解し、０〜５℃に冷却しそして２　ｍＡの乾燥ク
ロロホルムに溶解した０、４９　（２，４ｍモル）の（
２ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）メチル−ピペリ
ジンを滴下した。混合物を２日間室温に放置し、３２チ
ＮＨ４ＯＨ溶液により洗い、有機層を分離し、ＮａｚＳ
Ｏ４で乾燥しそして真空不蒸発乾固した。粗生成物をカ
ラムクロマトグラフィ圧よりＭＷし、ＣＨｔＣｌｚ及び
ＭｅＯＨ（０，５〜２．５チ）の混合物により溶離して
０．４．９の表題化合物を得た。
Ｃ２１Ｅ（ｚｓ　Ｎｓ　Ｏｚ Ｍ、〜Ｖ、＝　３４０．４６４ 実施例４ ２０　ｍｂの乾燥クロロホルム中の１ｇ（５，２ｍモル
）の３−メチル−４−ア七チルフェニル酢酸の溶液を０
℃に冷却しそして０．９４　ｍｔ　（１１ｍモル）の塩
化オ千ザリルを滴下した。冴時間後溶液を真空蒸発し、
得られた油状の物質を３Ｑ　ａｔの乾燥クロロホルムに
溶解しそして０．８９’（ｆ）粉末状にＩＣ０Ｉを含む
頷ｄの乾燥クロロホルム中の０．８５　ｇ（５，１ｍモ
ル）の（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）メチル
ピペリジンの溶液にｏｏＣで激しく攪拌しつつ滴下した
。混合物を２時間０℃で攪拌しそして１晩放置した。溶
液をテ過しそして真空不蒸発乾固した。粗生成物をＣＨ
ｚ　Ｃ１！／ＭｅＯＨ混合物（０，５〜２，５チ）によ
り溶離するシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、次に
ＨＣＡ飽和ＥｔｚＯ溶液により処理しそして酢酸エチル
／アセトンにより結晶化して０．８ｇの表題化合物を得
た。
Ｃ＊ｔＨ３ｏＮｚＯ意、ＨＣＩ　、　’Ｈ＊ＯＭ、Ｗ、
＝３９６，９４７ 元素分析：計算値Ｃ，６３，５４：１（、８，３８：Ｎ
、　７．０５実測値Ｃ，６３，３８：Ｈ，８゜３５：Ｎ
、７．ｏ。
〔α〕冨ＯＤ＝　−５７，６＠（Ｃ＝１　、　ＥｔＯＨ
）実施例５ ベリジン ２０ｍ１の乾燥クロロホルム中の１−オ千ソー２−メチ
ルー３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル酢
酸（Ｊ、アメ、ケミ、ソサ、８９．５７２７（１９６７
）に記載されたように臭素化炭ＫＺｎの存在下１’Ｍｅ
　ｌによるメチル化により１−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル酢酸から製造）　０．
４９　（１，８ｍモル）の溶液を０℃に冷却しそして０
．３５　ｔｎｌ　（４ｍモル）の塩化オキザリルを滴下
した。
２４時間後溶液を真空不蒸発させ、得られた油状の残渣
を２５ＩｒＬｔの乾燥クロロホルムに溶解し、０℃に冷
却しそして２ｍｔの乾燥クロロホルム中に溶解した０、
４９　（２，４ｍモル）の（２８）−２−（ピロリジン
−１−イル）メチル−ピペリジンを滴下した。混合物を
２日間室温で放置し３２チＭＨａＯＨ溶液により洗い、
有機層を分離し、ＮａｚＳＯ４により乾燥しそして真空
不蒸発乾固した。得られた粗生成物をＣＨｚ　Ｃ１ｚ及
びＭｅＯＨ（０，５〜２．５％）の混合物により溶離す
るカラムクロマトグラフィにより精製して０．５９の表
題化合物を得た。
ＣｔｓＨｎＮｚＯｚ Ｍ、Ｗ、＝３６８．５１８ 実施例６ 酸塩 ３３　ｍｌの乾燥クロロホルム中の１９　（４，９ｍモ
ル）の１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフ
ト−７−イル酢酸（英国特許第２０３０１４０号明細書
参照）の溶液を０　’Ｇ　Ｋ　？ｌ？Ｊ却しそして０．
７２厩（８，２ｍモル）の塩化オキザリルを滴下した。
２４時間後溶液を真空不蒸発させ、得られた粗生成物を
１０ｍ１の乾燥クロロホルムに溶解し、−５℃に冷却し
そして１．４９０にＩＣＯ３を加えた。懸濁液に３Ｑ　
ｍｌの乾燥りｏｏホルムＶＣｆ８解した０、８３９（４
，９ｍモル）の（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル
ツメチルピペリジンを激しく攪拌しつつ滴下しそして１
晩放置した。懸濁物を加分間２Ｌ１ｍのＨｚＯにより洗
い、ＣＨｘＣｌｚＫより希釈しそして有機層を分離し、
ＮａｚＳＯ４により乾燥しさらに真空下濃縮乾固した。
得られた粗生成物をＣＨｘＣｌｚ　　及びＭｅｎｕ　（
０，５〜２．５チ）の混合物により溶離するカラムクロ
マトグラフィにより精喪して生成物が得られ、それをＨ
Ｃｌ飽和ＥｔｔＯ溶液により処理しそして酢酸エチル／
アセトンにより結晶化して０．５ｇの表題化合物を得た
。
ＣｚｚＨａｏＮｚ０２．　ＨＣＩ Ｍ、Ｗ、　＝　３９０．９２ （’ｌ　）２０Ｄ＝　　３５．９°　（Ｃ＝　１　、　
ＭｅＯＨ中）実施例７ ３．５ｍ４の９５１　ＭｅＯＨＫ溶解した０、３９５９
　（１ｍモル）の（２Ｓ　）　−１−（３，４−ジヒド
ロ−（２Ｈ）−１−ビングチイン−６−イル〕アセチル
−２−（ピロリジン−１−イル）メチルピペリジン塩酸
塩〔実施例１に記載したように（３，４−ジヒドロ−（
２Ｈ）−１−ベンゾチイン−６−イル）酢酸（ドイツ特
許第２１０６０４５号明コ（０書参照）及び（２Ｓ）−
２−（ピロリジン−１−イルコメチル−ピペリジンから
製造〕をＨｚＯ中Ｎａｌ０ａの０．５Ｍ溶液’４．１ｍ
ｔに０℃で滴下した。
室温で３時間後溶液を真空下蒸発乾固し、Ａｃ０Ｅｔ及
びＨＣｌ飽和ＥｔｚＯｆｆＪ液に移して０．３ｇの表題
化合物を得た。
Ｃｚ＊ＨｓｏＮｚ０２Ｓ　、ＨＣＩ Ｍ、Ｗ、　＝　４１０，９９５ 実施例を第１表に要約する。
第１表 本発明の化合物の薬理学上の活性は、下記のテストのや
り方（マウスの尾のフリックテストは鎮痛活性を立証す
る）を用いて生体内及び生体外の種々のモデルにより説
明される。
用いた方法は、ミルン（Ｍｉｌｎｅ　）及びツオメイ（
Ｔｗｏｍｅｙ）％　：ｆ−−シエンツ・アンド・アクシ
ョンズ（Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ　）％
　１０　＊　３１　／　１９８０により修正されたジグ
モンド（Ｓｉｇｍｕｎｄ　）ら、プロワ・ソサ・エキス
ペリ０パイオロ（Ｐｒｏｃ、Ｓｏ、ｃ、Ｅｘｐｔｌ。
Ｂｌｏｌ　）９５．７２９／１９５７により記載された
もノに４づく。
オスのチャールス・リバー・マウス（スイス・ストレイ
ン）（体重２５〜３６ｇ）を用いた。動物に飼料及び水
を自由に与えそして実験前にランダムＫ１０匹ずつの群
に分けた。テスト化合物を蒸留水又は蒸留水プラス０．
ＩＭＡＭＳの何れかに溶解しそしてＩＱ　ｍｔ　／　ｋ
ｇの最終容滑で皮下経路で投与した。
対照動物にはＩＱ　ｍｔ　／　ｋｇの適切々媒体のみを
与えた。
加分の予備処理後マウスＫ　１０■／に９の最終容量で
３７℃でｐ−フェニルキノン２■／　ｋｇヲ腹腹腔膜投
与た。次にマウスを３匹の群で室温に保たれた仕切され
た有機ガラス（パースペクス）製ボックスに入れそして
８分間観察した。この期間中動物当りの腹部苦もんの数
は記録され、苦もんは後肢の伸展をともなう腹部の間欠
的々収縮よりなる。
テスト化合物により与えられる抗侵害保護の程度は、下
記の式に従ってコントロール群（Ｃ）の苦もんレスポン
スの平均の数のチとして表わされる処理群（Ｔ）で観察
される苦もん応答（ｗｒｉｔｈｉｎｇｒｅｓＰｏｎｓｅ
　）の平均数として求められた。
（１−（Ｔ／Ｃ））Ｘ１００％＝チ保謄の程度（Ｂ）マ
ウスにおける局部フリックテスト（ｔａｉｌ−ｆｌｉｃ
ｋ　ｔｅｓｔ　） 用いられる方法はダモールＣＤ’Ａｍｏｕｒ　）及びス
ミス（Ｓｍ１ｔｈ　）　Ｊ、ファーマコロ、エキスベ、
テラ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、　）　
７２　、７４／　１９４１　Ｋより記載されたそれに基
づく。
オスのチャーレス・リバー・マウス（スイス・ストレイ
ン）（体重２２〜３４９）を用いた。動物に飼料及び水
を自由に与えそして実験に先立ってランダムに１０匹の
群に分けた。テスト化合物の投与前に、各動物の反応時
間を、尾部に光のビームをあて、成る潜伏時間後反射の
中止を示すことにより求め、３〜８秒間の潜伏時間を示
すマウスのみを次に薬剤の効果の評価に用いた。
テスト化合物を蒸留水又は蒸留水プラス０．１ＭＡＭＳ
の何れかに溶解しそして１０　ｍｔ　／　ｋｆ／の最終
容量で皮下経路で投与した。コントロール動物は１．□
　Ｒ６／ｋｙの適切な媒体のみをうけた。（２）分間の
予備処理時間後、マウスを再び熱源の下に置きそして反
応時間を再び求めた。
チ特定Ｉ保護は、群中のマウスの全数のチとして示され
る、反応時間が処理前の値に比べて２倍であったマウス
の数として求め゛られた。
レセプター親和性の研究 組織の調製 μ及び蜆部位に対する放射能レセプター結合は、コスタ
−リッツ（ｋｏｓｔｅｒｌｌｔｚ　）　（１９８１）に
より製造された新鮮モルモット脳ホモジネートについて
行われる。
小脳を欠く全層を沁潜トリスバッファー（０℃でｐＨ７
，４）中でホモゲナイズしそして４９，０００９Ｘ１０
分で遠心分離する。
ベレットを次に同じバッファーに再懸濁し、・１５分間
３７°Ｃでインキュベートし次に再び遠心分離する。
１．９ｍｌの最後のホモジネート（トリス−ｐＨ７，４
中で１　：　１００　、０°Ｃ）を結合アッセイに用い
る。
μ部位への結合〔マグナン（Ｍａｇｎａｎ　Ｊ、　）　
１９８２　）ｉｔ部位へ選択的に結合するエンケファリ
ン類似体である３Ｈ（Ｄ　−ＡＡ！ａ”＊　ＭｅＰｈｅ
’ｐ　Ｇｌ’ｆ−オーｐ〕エンケファリン（”Ｈ−ＤＡ
ＧＯ）を生物学的基質に加え４０分間２５°Ｃでインキ
ユベートシ、ワットマンＧＦ−Ｃにより濾過しそして氷
冷トリス・バッファーにより洗った。
フィルターを次に乾燥し、フィルターカウントに溶解し
放射能をモニターした。特異的な結合は１０−８　Ｍナ
ロキンンの存在下では求められない。
に部位への結合（マグナンＪ、１９８２　）に部位への
結合は、それぞれμ及びδ結合を防止するための１００
　ｎＭの未標Ｄ　ＤＡＧＯ及びｔｏｏｎＭのエンケファ
リン類似体（ＤＡｌａ”−ＤＬｅｕ’　）　ｘンケフプ
リン（ＤＡＤＬＥ　）の存在下、μ、δ及びに部位に結
合する非選択性ベンゾモルフアン化合物である３Ｈ−エ
チルケトシクルアザシンを用いて行われる。
冷リガンドの溶液及び標識リガンドの溶液とともに最終
のホモジネートを５℃で４０分間インキユベートシ、ワ
ットマンＧＦ／Ｃガラスフィルターディスクにより濾過
しそして洗う。
フィルターに結合した放射能は、液体シンチレーション
分光測定圧よりカウントされる。
非特異性結合は、　　５００ｎＭ　　のベンゾモルフア
ン非選択性化合物Ｍｒ２２６６の存在下水める。
δ部位への結合（マグナンＪ、　１９８２　）結合実験
のために、μ及びδ部位に結合する＝ｕ−ＤＡｐＬＥ　
を３０ｎＭの未標識ＤＡＧＯ（μ結合を防ぐ）の存在下
用いる。ＫＤＫ近い放射リガンドの濃度を、本発明の化
合物を評価する結合アッセイに用いる。非特異性結合は
Ｍｒ２２６６　（２，５μＭ　）の添加により求める。
管を５℃で４０分間インキュベートしそして結合したり
ガントをワットマンＣＦ／Ｃフィルターによる濾過によ
り分離してフリーにする。フィルター上の結合した放射
能のレベルは、フィルターカウント中の可溶化抜液体シ
ンチレーションにより測定される。
平衡解離定数（ＫＤ）及び最大結合能力（Ｂｍａｘ）は
飽和曲線の分析から決定されるが、阻害定数（Ｋｌ　）
は競合実験の分析から決定される〔ヒル（Ｈｉｌｌ　）
　１９１０　：スキャチャード（５ｃａｔｃｈａｒｄ　
）１９４９　：チェノ（Ｃｈｅｎｇ　）及びブルソフ（
Ｐｒｕｓｏｆｆ　）　１９７３　：ギラン（Ｇ１１ｌａ
ｎ　）ら１９８０　）公表された文献は以下のように要
約される。
井ヒル、　Ａ、Ｖ、（１９１０）　：　Ｊ、フイジオロ
（Ｐｈ）’５ｉｏｌ）４０、■〜■（１９１０）。
井スキャチャードＧ、（１９４９）　：アン、　Ｎ、Ｙ
、アカデ、サイ（Ａｎｎ、Ｎ、Ｙ、Ａｃａｄ、Ｓｃ１．
　）　５１　、６６０〜６７４゜ 井チェン及びプルソフ、　Ｗ、Ｈ，（１９７３）　：バ
イオケム、ファーマコ、　（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈａｒ
ｍａｃ　）　２２　＋３０９９〜３１０２゜ 井ギラン、　Ｍ、Ｇ、Ｃ０，コスタ−リッツ、　Ｕ、Ｗ
、及びパターン７　（Ｐａｔｅｒｓｏｎ　）Ｓ、Ｙ、（
１９８０）　：プリ。
Ｊ、ファーマコロ、（Ｂｒｊ、Ｐｉｌａｒｍａｃ、　）
　７０　、４８１〜４９０゜ 井コスターリッツ、Ｈ，Ｗ、、パターソン、　Ｓ、Ｙ、
及びロブソン（Ｒｏｂｓｏｎ　）Ｌ、Ｅ、（１９８１）
　：プリ。
Ｊ、ファーマコロ、７３．９３９〜９４９゜腎マグナン
ＴＪａｔパターノンＳ、Ｙ、、　タパニ（Ｔａｖａｎｉ
　）Ａ、＋及びコスタ−リッツ、　Ｈ，Ｗ。
Ｃ１９８２）：アーカ、ファーマコ口、　（Ａｒｃｈ。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿２は独立して水素、Ｃ＿１〜＿６
    アルキル、Ｃ＿２〜＿６アルケニル、Ｃ＿３〜＿６シク
    ロアルキル又はＣ＿４〜＿１＿２シクロアルキルアルキ
    ル基であるか、又は一緒になつてヘテロ原子によつて任
    意に置換されていてもよいＣ＿２〜＿８の枝分れ又は直
    鎖のポリメチレン又はＣ＿２〜＿６アルケニレン基であ
    つて、ただしＲ＿１及びＲ＿２は同時に水素ではなく；
    Ｒ＿３は水素、Ｃ＿１〜＿６アルキル又はフェニルであ
    るか又はＲ＿３はＲ＿１と一緒になつて−（ＣＨ＿２）
    ＿３−又は−（ＣＨ＿２）＿４−基を形成し； ｐは１，２，３又は４であり、そして Ｒは式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ｛式中基−（ＣＨＲ＿４）ｎ−Ｘ−はＹＲ＿５又はＲ＿
    ６に関してメタ又はパラ位にあり；Ｒ＿４は水素又はＣ
    ＿１〜＿６アルキルであり；ｎは０，１又は２であり； Ｘは直接結合又はＯ，Ｓ又はＮＲａ（式中Ｒａは水素又
    はＣ＿１〜＿６アルキルである）であり；Ｙは■Ｃ＝Ｏ
    ，■ＣＨＯＨ，−Ｓ＝Ｏ又は−ＳＯ＿２であり； Ｒ＿５及びＲ＿６のそれぞれはＣ＿１〜＿６アルキルで
    あるか又はＲ＿５及びＲ＿６は一緒に結合しそしてＲ＿
    ５は−（Ｚ）ｍ−（式中ｍは０又は１でありＺはＯ，Ｓ
    又はＮＲ＿７〔式中Ｒ＿７は水素又はＣ＿１〜＿６アル
    キルである〕である）を表し； そしてＲ＿６は−（ＣＨ＿２）ｑ−（式中ｑは１〜４の
    整数であり、−（ＣＨ＿２）−基の１個以上は任意にＣ
    ＿１〜＿６アルキル基により置換されていてもよい）を
    示す｝の基である〕 の化合物又はその溶媒和物又はその塩。 （２）Ｒ＿１及びＲ＿２のそれぞれがメチル、エチル、
    プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルである請求項
    １記載の化合物。 （３）Ｒ＿１及びＲ＿２がプロピレン、ブチレン、ペン
    チレン又はヘキシレン基又は −ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＿２−基を形成する請求
    項１記載の化合物。 （４）Ｒが式（Ａ１） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ１） （式中Ｙ，Ｚ，ｍ，ｑ及び−ＣＨ＿２−の任置は請求項
    １の式（II）で規定した通りであり、そして−（ＣＨ＿
    ２）ｑ−の−ＣＨ＿２−基の１個以上は任意にＣ＿１〜
    ＿６アルキルにより置換されていてもよい）を有する請
    求項１〜３の何れか一つの項記載の化合物。（５）Ｒが
    式（Ａ２） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ２） （式中ＹはＣ＝Ｏ又はＣＨＯＨであり、Ｒ＿５及びＲ＿
    ６のそれぞれはＣ＿１〜＿６アルキルでありそして−Ｃ
    Ｈ＿２−の位置は請求項１の式（II）に規定する通りで
    ある）を有する請求項１〜３の何れか一つの項記載の化
    合物。 （６）ｐ＝２である請求項１〜５の何れか一つの項記載
    の化合物。 （７）Ｒは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ から選択される基を表す請求項１記載の化合物。 （８）化合物が、 １−〔１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフ
    ト−６−イル〕アセチル−２−（ピロリジン−１−イル
    ）メチル−ピペリジン； （２Ｓ）−１−〔１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２
    Ｈ）−ナフト−６−イル〕アセチル−２−（ピロリジン
    −１−イル）メチル−ピペリジン；（２Ｓ）−１−〔１
    −オキソ−２，３−ジヒドロインデン−５−イル〕アセ
    チル−２−（ピロリジン−１−イル）メチル−ピペリジ
    ン； （２Ｓ）−１−（３−メチル−４−アセチルフエニル）
    アセチル−２−（ピロリジン−１−イル）メチル−ピペ
    リジン； （２Ｓ）−１−〔１−オキソ−２−メチル−３，４−ジ
    ヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル〕アセチル−２−
    （ピロリジン−１−イル）メチル−ピペリジン； （２Ｓ）−１−〔１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２
    Ｈ）−ナフト−７−イル〕アセチル−２−（ピロリジン
    −１−イル）メチルピペリジン；又は （２Ｓ）−１−〔１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２
    Ｈ）−１−ベンゾチイン−６−イル）アセチル−２−（
    ピロリジン−１−イル）メチルピペリジン である請求項１記載の化合物。 （９）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＿３及びｐは請求項１の式（ I ）で規定した
    通りであり、Ｒ＿１＾１及びＲ＿２＾１は式（ I ）で
    規定したＲ＿１及びＲ＿２であるか又はＲ＿１及びＲ＿
    ２へ転換できる基又は原子である） の化合物と式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ′は式（ I ）で規定したＲであるか又はＲへ
    転換できる基である） の化合物又はその活性誘導体とを反応させて、式（ I
    ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） の化合物を形成し、次に任意に１種以上の下記の工程： （ａ）Ｒ＾１、Ｒ＿１＾１又はＲ＿２＾１がＲ、Ｒ＿１
    及びＲ＿２以外のときＲ＾１、Ｒ＿１＾１又はＲ＿２＾
    １をＲ、Ｒ＿１又はＲ＿２へ転換して式（ I ）の化合
    物を得る工程、 （ｂ）Ｒ＾１、Ｒ＿１＾１及びＲ＿２＾１がＲ、Ｒ＿１
    及びＲ＿２のとき、一つのＲ、Ｒ＿１又はＲ＿２を他の
    Ｒ、Ｒ＿１又はＲ＿２へ転換して式（ I ）の化合物を
    得る工程、 （ｃ）式（ I ）の得られた化合物の塩及び／又は溶媒
    和物を形成する工程 を行うことよりなる請求項１〜８の何れか一つの項記載
    の化合物を製造する方法。 （１０）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＿１＾１、Ｒ＿２＾１、Ｒ＿３及びｐは請求項
    ９で規定した通りである） の化合物。 （１１）請求項１〜８の何れか一つの項記載の化合物及
    び製薬上許容しうる担体を含む製薬組成物。 （１２）単位投与物の形の請求項１１記載の組成物。 （１３）活性治療物質として用いられる請求項１〜８の
    何れか一つの項記載の化合物。 （１４）痛みの治療に用いられる請求項１〜８の何れか
    一つの項記載の化合物。 （１５）痛みの治療用の薬剤の製造における請求項１〜
    ８の何れか一つの項記載の化合物の用途。
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