JPS62167759A

JPS62167759A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

Info

Publication number: JPS62167759A
Application number: JP30756886A
Authority: JP
Inventors: ピットリーオ・ベッチノ; マッシモ・シグノリーニ; アントニオ・ジョルダーニ
Original assignee: Dr L Zambeletti SpA
Current assignee: Dr L Zambeletti SpA
Priority date: 1985-12-23
Filing date: 1986-12-23
Publication date: 1987-07-24
Also published as: GB8531617D0; ZA869555B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は新規なアザサイクリック誘導体、その製法及び
医薬品特に鎮痛薬としてのその用途に関する。

〔従来の技術〕

Ｋ−受容体作用薬である化合物はカッパオピオイド受容
体との相互反応により鎮痛薬として働く。

古典的なμ受容体作用薬例えばモルヒネよりもに一受答
体作用楽が優れている点はモルヒネ様の行動上の作用及
びし癖の可能性なしに無痛を生じさせる七の能力にある
。

〔発明の概要〕

本発明者はモルヒネ及びモルヒネ類似体の行動上の作用
なしにに一受容体作用を示しそして従って鎮＠薬として
の治療上の用途の可能性のある新規な群の化合物を見い
出した。

本発明によれば式（１）（式中ＲＣＯ−は置換又は未ｔｅ１０の炭素環式又は複
素環式の芳香族考を含むアシル基であり、Ｒ１及びＲ１
は独立してＣ＋〜６アルキル基又は一緒になって（１３
）〜６ポリメチレン又はアルケニレン基を形成しそして
ｐは１．２．３又は４である）の化合物又はその溶媒和
物又は塩が提供される。

Ｒ１及びＲ８がＣ１〜６アルキル基のときその例はメチ
ル、エチル、フロビル、ブチル、ペンチル又はヘキシル
基好ましくにメチルである。

Ｒ１及びＲ２がポリメチレン基のとき例はプロピレン、
ブチレン、ペンチレン又はヘキシレン好ましくけブチレ
ンである。アルケニレン基としてＲ＋　−Ｒ１は概して
−Ｃ’ｆ（ｔ　−ＣＨ＝　ＣＨ−ＣＨ２−であろう。

基Ｒは好ましくは式（１）％式％（）〔式中ｎは０．１又は２であり、ｍは０．１又は２であり、Ｘは直接結合又はＯｏＳ又はＮＲｓ　Ｃ式中Ｒ６は水素
又はＣ１〜６アルキルである）であり、Ａｒ　は置換又
は未ＦＰｔ換の炭素環式又は複素環式の甲であり、Ｒ３は−飄ロゲンｆ！１えは塩素又は弗素、ＣＩ〜６ア
ルコキシ、シアノ、−ＣＯＯＲ４、Ｃ３〜６アルキル、
アリール又はアミノであるか又はｍが２のとき２個のＲ
３は（１３）〜６ポリメチレン基を形成し、そしてＲ４
は水素又は０１〜６アルキルである〕を有する。

Ｒ４の例はメチル及びエチルであり好ましくはＲ４は水
素である。

好ましくはＡｒはフェニル又は２−又は３−チェニルで
ある。

Ａｒの適当なＲ３置換基は１個以上の塩素原子又はメチ
ル又はメトキシ基である。２個のＲ３が結合したときそ
れらは縮合したシクロペンチル又はシクロヘキシル墳を
形成しよう。

Ｘは概して酸素又は直接結合でありｎは概してＯ又は１
である。

Ｒの例は次の通りである。

式（１）の化合物の特に好ましい基はｐ＝２のもの即ち
ピペリジン場に基くものである。

式（１）の化合物又はその塩又は溶媒和物は好ましくは
製薬上許容しつる又は実質的に純粋な形である。製薬上
許容しうる形とは特に通常の製薬用の添加物例えば希釈
剤及び担体を除きそして通常の投与量レベルで毒性があ
ると考えられる物質含金まない製薬上許容しうるレベル
の純度を有する形を意味する。

実質的に純粋な形は一般に式（１）の化合物又はその塩
又は溶媒和物を少くとも５０チ（通常の製薬用添加物を
除く）好ましくは７５％さらに好ましくは９０％そして
なお好ましくは９５％含む。

一つの好ましい製薬上許容しうる形は製薬組成物におけ
るそのような形を含む結晶の形である。

塩及び溶媒和物の場合追加されるイオン性及び溶媒の部
分は又非毒性でなければならない。

式（１）の化合物の＃東上許容しつる塩の例は従来の製
薬上の酸例えばマレイン酸、塩酸、臭化水素酸、りん酸
、酢酸、７マール酸、サリチル酸、くえん酸、乳酸、マ
ンデル酸、酒石酸、こはく酸、安息香酸、アスコルビン
酸及びメタンスルホン酸との酸付加塩を含む。

式（１）の化合物の製薬上許容しうる溶媒和物の例は水
和物を含む。

式（１）の化合物は少くと４１個の無対称中心を有しそ
れ酸１種より多い立体異性の形で存在する。

本発明はすべてのこれらの形を包含しそしてその混合物
（ラセミ体を含む）を包含する。好ましい立体異性の形
は（Ｓ）＠像異性体である。

本発ＢＡは文武（ｕｌ）（ｌｉｔ）（式中ＲＩ′及びＲ２１は式（１）で規定したＲ１　　
及び）七２又はＲ１及びＲ２へ転換しうる基又は原子で
ある）の化合物と式％式％（式中Ｒ′は式（Ｈで規定したＲ又はＲへ転換しりる基
である）の化合物又はその活性誘導体とを反応させて式％式％（
）の化合物を形成させ次に１種以上の下記の工程：ａ）　
　Ｒ’、Ｒ１’　又ｆｌＲ４’がＲ、Ｒ，及びＲｚ、Ｌ
Ｍ外のとき、Ｒ’、Ｒ，’　　又はＲ，／をＲ，Ｒ，又
はＲ２へ転換して式（１）の化合物が得られ、ｂ）　　Ｒ’　−Ｒ３’　及びＲ２１がＲ、Ｒ，及びＲ
２のとき一つのＲ，Ｒ，Ｊｌｔ又はＲ２を他のＲ、Ｒ，
又はＲ２へ転換して式（口の化合物が得られ、Ｃ）式（１）の得られた化合物の塩及び／又は溶媒和物
を形成させることよりなる式（１）の化合物を製造する方法を提供す
る。

Ｒ’−Ｃ−ＯＨの適当な活性銹導体は酸塩化物又は酸無
水物である。他の適当な誘導体は酸とアルキルクロロホ
ルマートとの間で形成された混合無水物である。

例えば当業者に周知の標準の方法において式（ＩＩＩ　
）の化合物は（ａ）　　無機又は有機の塩基の存在下酸塩化物と、（
ｂ）　　ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−ジメチ
ルアミノプロピル−Ｎ′−エチルカルボジイミド又はカ
ルボニルジイミダゾールの存在下酸と、（Ｃ）　　酸及
びアルキル（ｐＨえばエチル）クロロホルメートからそ
の場で生成した混合無水物とカップリングはれよう。

式（Ｉａ）の化合物は式（１）の化合物へ転換さｎるか
又は式（１）の一つの化合物が適当な置換基の相互転換
により式（１）の他の化合物へ転換されうろことは理解
できよう。従って式（１）及び（Ｉａ）の成る化合物は
本発明の他の化合物を形成するのに有用な中間体である
。

Ｒ，／及びＲ２１はアルキル基であって従来のアミン脱
アルキル化によりＲ＋’　／　Ｒｉ　　水素原子へ転換
されよう。Ｒ、Ｉｌ１−ｔＲ１’がベンジル又は置換ベ
ンジルのときそれは接触水素化又は還元の他の方法によ
り　Ｒ１’又はＲ，Ｉ水素原子へ転換されよう。水素で
あるｌ（、／及びＲ１′は従来のアミンアルキル化によ
り又はアシル化次に還元によｌＪＲ＋　　及びＲ２アル
キル基へ転換されよう。Ｒ，Ｉ及びＲ，ｌは好ましくは
それぞれＲ，及びＲ２である。

化合物Ｒ’−Ｃ−ＯＨは概して式（Ｉｌａ）ＨＯ−ＣＯ
−（ＣＨｈ）ｎ−Ｘ−Ａｒ−（ｕｉ　）ｍ　　　（Ｉｌ
ａ）（式中Ｒ３１は式（Ｉｌ）で規定したＲ３　又はＲ
３へ転換しうる基又は原子であり他の置換基は式（ｎ）
で規定し九通ηである）のものである。

Ｒ１を得るための芳香族基Ａｒ　の置換基Ｒ３′転４１
ｍは一般に芳香族化学の技術で周知である。Ｒ１１は好
ましくはＲ３である。

式（１）の化合物は適切な有機酸又は鉱酸との反応によ
りその′Ｍ薬上許容しうる酸付加塩へ転換されよう。

式（１）の化合物の溶媒和物は適切な溶媒による結晶化
又は再結晶化により形成されよう。例えば水和物は水溶
液又は水を含む有機溶媒中の溶液からの結晶化又は再結
晶化により形成されよう。

又製薬上許容されない式（１）の化合物の塩又は溶媒和
物は製薬上許容しうる塩又は溶媒和物の製造の中間体と
して有用であろう。従ってこの塩又は溶媒、ｔｏ物は本
発明の一部を形成する。

式（１）の化合物は１種より多い立体異性の形で存在し
そして本発明の方法はその混合物を生成する。個々の異
性体は光学的に活性な酸例えば酒石酸金用いて分割によ
り互に分離されうる。又無対称の合成は個々の形への糸
路をもたらす。

式（ＩＩＩ）の化合物は下辺の反応により式（ｆＶ）の
化合物から製造はれつる。

この反応において先ず式（Ｒ／）の化合物が従来の保護
基Ｐ例えばベンジルオキシカルボニル又は第三級−ブチ
ルオキシカルボニルにより窒素保護されて式（Ｖ）の化
合物を形成しそれはアミンＲ、Ｉ　Ｒ、＃ＮＨ（式中Ｒ
１′及びＲ，Ｉは前記同様である）と反応してＮ−保護
アミド（Ｍ）’を得る。これはもしＰがベンジルオキシ
カルボニルのとき接触脱ベンジル化により又はＰが第三
級ブチルオキシカルボニルならば酸処理により従来通り
Ｎ脱保護されそして得られた塩基性アミド（■）をリチ
ウムアルミニウムヒドリドとの反応により還元してジア
ミンとする。

、又Ｎ保護された酸（Ｖ）を還元して第一級アルコール
としそｎを例えばメタンスルホン酸又はｐ−トルエンス
ルホン酸によりエステル化しそしてエステルをＲ＞’Ｒ
ｚ’ＮＨと反応させる。環９累の脱保護によりジアミン
（ＩＩＩ）　’に得る。

式（ＩＶ）の原料がラセミ体混合物のとき式（ｌｉｔ）
及び（１）の得られた化合物も又ラセミ体である。Ｒ−
又はＳ−配置の式（ＩＶ）の化合・物を用いると対応す
る光学的に活性な生成物を得る。

式（ＩＶ）の化合物は周知の化合物である。ｐ＝１のと
き化合物はＲ−、Ｓ−又はＲ，Ｓ−プロリンである０ｐ
＝２のときそれはＲ−、Ｓ−又はＲ。

Ｓ−ピペリコン酸〔パイルスタイン（Ｂｅ１ｌａｔｅｉ
ｎ　）２２／■、９６〜９７】そしてｐ　＝　３のとき
それはＲ−。

Ｓ−又ａＲ、Ｓ−ヘキサヒドロアゼピン−２−カルボン
酸〔ジュー。メト、ケＡ　、（Ｊ、ＭｅｄｓＣｈｅｍ）
１４．５０１／１９７１　）である。

上述の中間体のあるものは新規な化合物であηその記載
された製法とともにそれらは本発明の他の様相を形成す
る。

標準的な鎮痛テストにおける式（１）の化合物の活性は
それらが痛みの治療に治療上の有用性があることを示す
。

従って本発明は又活性治療物質として用いられる式（１
）の化合物又ａその裏薬上許容しつる塩又は溶媒和物を
提供する。

本発明はさらに式（１）の化合物又はその裏薬上許容し
うる塩又は溶媒和物及び製薬上許容しうる担体よｏ７１
−る製薬組成物を提供する。

本発明は又痛みの治療用の薬剤の製造における式（１）
の化合物又はその製薬上許容しうる塩又は溶媒和物の用
途を提供する。

このような薬剤及び本発明の組成物は適切な担体との本
発明の化合物の混合により製造されよう。

それは希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、香味剤、着色
剤、滑沢剤又は保存剤を従来のやり方で含むだろう。

これらの従来の添加物は周知の鎮痛剤の組成物の製造に
例えば用いられよう。

好ましくは本発明の製薬組成物は単位投与の形でありそ
して医学的又は動物薬的分野で用いられる形である。例
えばこの製品は痛みの治療の薬剤として用いらｎる手書
き又は印刷された能書を入れたパックの形であろう。

本発明の化合物の適当な投与竜範囲は用いられる化合物
及び患者の症状に依存する０特にそれは又吸収に対する
能力の関係及び投与の頻度及び経路に依存する。

本発明の化合物又は組成物は任意の経路による投与につ
いて処方されそして好ましくは単位投与の形又はヒトの
患者が単一の投与で自分自身に投与する形である。有利
には組成物は経口、肛門内、局所、非経口、静脈内又は
筋肉内の投与に適している。製品はデザインさｎて活性
成分を徐放してもよい◇ 組成物は例えば錠剤、カプセル、バック、バイアル、粉
末、顆粒、トローチ、再溶解しつる粉末、液剤例えば溶
液又は懸濁液又は座剤の形であろう。

組成物例えば経口投与に遺し念ものは従来の添加物例え
ば結合剤例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソ
ルビトール、トラガカント又はポリビニルピロリドン；
充填剤例えばラクトース、砂糖、とうもろこしでん粉、
りん酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン；打錠用
滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウム；崩壊剤例えば
でん粉、ポリビニルピロリドン、ナトリウムでん粉グリ
コラート又は微結晶セルロース；又は製薬上許容しうる
湿潤剤例えばナトリウムラウリルサルフェートを含むだ
ろう。

固体の組成物は混合、充填、打錠などの従来の方法によ
り得られよう。混合操作の操返しが用いられて多量の充
填剤を用いるこれらの組成物全体に活性成分を分布する
。組成物が錠剤、粉末又はトローチの形のとき固体の製
薬組成物を処方するのに適し九任意の担体が用いられそ
の例はステアリン酸マグネシウム、でん粉、グルコース
、ラクトース、スクロース、米粉及びチョークである。

錠剤は通常の製薬上の実施で公知の方法に従って特に腸
溶性コーティングによりコーティングされよう。組成物
は又消化性カプセル例えば化合物を含むゼラチンの形で
ありもし所望ならば担体又は他の添加物を含む。

液体としての経口投与用の組成物は例えばエマルジョン
、シロップ又はエリキシルの形であるが又は使用前に水
又は他のイ曙当な媒体により再溶解さｎるｗｆカ生成物
として提供されよう。このような液体組成物は従来の添
加物例えばＭ濁剤例えばソルビトール、シロップ、メチ
ルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース
、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニ
ウムゲル、水素化食用脂肪；乳化剤例えばレシチン、ソ
ルビタンモノオレエート又はアラビアゴム；水性又は非
水性の媒体（食用油を含む）例えばアーモンド油、分留
ココナツツ油、油°性エステル例えばグーリセリンのエ
ステル又はゾロピレングリコール又はエチルアルコール
、グリセリン、水又は通常の生理食塩水；保存剤例えば
メチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソ
ルビン酸；そしてもし所望ならば従来の香味剤又は着色
剤を含んでもよい。

本発明の化合物は又非経口経路により投与されてもよい
。従来の製薬のやり方に従い組成物はし１１えば座剤と
して肛門内投与用に処方はルよう。それらは又製薬上許
容しつる液体例えば滅菌パイロジエンなしの水又は非経
口的に許容しうる油又は液体の混合物中の水性又は非水
性の溶液、懸濁液又はエマルジョンの注射しうる形で提
供されるように処方されよう。液体は静菌剤、抗酸化剤
又は他の保存剤、バッファー又は溶液を血液と等張性に
する溶液、濃化剤、ｌｌ′千濁剤又は他の製薬上許容し
うる添加物を倉む。この形は単位投与の形例えばアンプ
ル又は使い捨て注射％Ｒ又はマルチ投与の形例えば瓶ｔ
−ｔｎからｊＰ切な投与が取り出されつる）又は固体の
形又は濃厚物（注射用処方ケ製造するのに用いられうる
）で提供されよう。

前述の如く、化合物の有効投与ｔｔｉ用いられる特定の
化合物、患者の症状及び投与の頻度及び経路に依存する
。単位投与は一般に２０〜１０１００Ｏ１を含みそして
好ましくは３０〜５００η特に５０゜１００．１５０，
２００，２５０，３００．：う５０．４００゜４５０又
は５００■を含むだろう。組成物は１日１回以上例えば
１日２．３又は４回投与されそして７０ｋｇの成人の１
日当りの全投与埼ニ通常１００〜３０００１％ｌの範囲
にあるだろう。又単位投与物は２〜２０１１１Ｆの活性
成分を含みそしてもし所望ならば１敢で投与されて前述
の１日当りの投与量とする。

前述の投与量の範囲内では有害な毒性掌上の効果は本発
明の化合物については観察されなかった。

本発明は又哺乳動物特にヒトの痛みを治療する方法を提
供しそれは患者に有効量の式（１）の化合物又はその製
薬上許容しうる塩又は溶媒和物を投与することよりなる
０〔実施例〕本発明の化合物及びその製造は下記の実施例で説明さｎ
る。

実施例１］−（３ｓ４−ジクロロフェニル）アセチル−２−（１
−ピロリジニル）メチルピペリジン塩酸塩：１７の１１
２−（１−ピロリジニル）メチルピペリジン（０，０１
７８３モル）及び４９の３．４−ジクロロフェニル酸１
’ｆｆ１（０，０１９５モル）全５０−のジクロロメタ
ンに溶解した。５１？のジシクロへキシルカルボジイミ
ド（０，（１２）６７モル）を３０−のジクロロメタン
に溶解し氷冷し念溶液に滴下した。反応混合物を室温で
３日間放置し次に沈でんしたジシクロヘキシル尿素を吸
引濾過し、溶液を真空下蒸発乾固させた。残った油を３
回２Ｎ塩酸により抽出し合わせた酸＠液をエーテルによ
り抽出しそしてエーテル溶液を捨て念。酸溶液を希水酸
化ナトリウムによ、リアルカリとし油状、沈でんをクロ
ロホルムにより抽出しそして有機溶液を真空中で蒸発乾
固した。油状残渣をエチルエーテルに溶解し溶液をＨＣ
ＩＪ和エーテルにより酸性の…とじた。固体沈でんを吸
引濾過により集め５０−のメタノールにより結晶化した
。

収量　３．７９融点　２４６℃ Ｃ＋５ＨｕＣ１ｌｔＮｈＯ、ＨＣＩ分子−１４３９１，７７ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ）　δ＝１．３５−１．７５　ｍ　
　６Ｈ１，７５−２，１０ｍ　　４Ｈ２，７−４，０ｍ　ｌ０Ｈ５，０ｍ　　ＩＨ７，１５−７，５５ｍ　　３Ｈ１０，３ブロードｓ　　ＩＨ実施例２〜１７これらの実施１Ｉｉｌｌの化合物を同一のモル比の反応
物でジクロロメタン中のジシクロへキシルカルボジイミ
ドの存在下適切なアミンと酸とをともに反応させること
により実施例１と同じやり方により製造し九〇化合物及び原料をＮＭＲのデータとともに下記の如く要
約する。実施例１〜１７の他の特徴は第１Ａ及び１８表
に要約される。

元来得られたジアステレオ異性体混合物から分離された
未指定の配置のジアステレオ異性体である実施例１６の
場合を除き第１Ｂ表の化合物はラセミ体である。

実施例２ｌ−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−２−ジメ
チルアミノメチルピペリジン塩酸塩２−ジメチルアミン
メチルピペリジン及び３．４−ジクロロフェニル酢酸か
ら製造。

ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ）　δ＝１．３５−１．７０　　ｍ
　　６Ｈ２，７５ｓ　　６Ｈ２，９−４，０ｍ　　６Ｈ５，０ｍ　　ＩＨ７．１５−７．６５　　　ｍ　　　３Ｈ１０，３ブロー
ドｓ　　ＩＨ実施例３（２Ｒ）　−１−（３，４−ジクロロフェニルアセチル
）−２−（１−ピロリジニルメチル）ピペリジン塩酸塩
水和物（２Ｒ）−２−（１−ピロリジニルメチル）ピペリジン
及び３．４−ジクロロフェニル酢酸より製造。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ＝１．３５−１．７５　　ｍ　　
６Ｈ１，７５−２，１０ｍ　　４Ｈ２，７−４，０ｍ　ｌ０Ｈ５，０ｍ　　ＩＨ７，１５−７，６５ｍ　　３Ｈ１０，４５１，ブロードｓ　　ＩＨ実、殉例４（２８）　−１−（３，４−ジクロロフェニルアセチル
）−２−（１−ピロリジニルメチル）ピペリジン塩酸塩
水和物（２８）−２−（１−ピロリジニルメチル）ピペリジン
及び３．４−ジクロロフェニル酢酸より製造。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　　δ＝１．３５−１．７５　　　
　　ｍ　　　６Ｈ１，７５−２，１０ｍ　　　４Ｈ２，７−４，０ｍ　　ｌ０Ｈ５，０ｍ　　　ＩＨ７，１５−７，６５ｍ　　　３Ｈ１０，４１，ブロードｓ　　　ＩＨ実施例５（２８）　−１−（３，４−ジクロロフェニルアセチル
）−２−ジメチルアミノメチルピペリジンセスキ水和物（２Ｓ）　−２−ジメチルアミノメチルピペリジン及び
３．４−ジクロロフェニル酢酸より製造。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ＝１．３５−１．７０　　　ｍ　
　６Ｈ２，７５ｓ　　６Ｈ２，９−４，０ｍ　　６Ｈ５，０ｍ　　ＩＨ７，１５−７，６５ｍ　　３Ｈ１０，３ブロードｓ　　　ＩＨ実施例６１−　（３，４−ジクロロフェニルアセチル）−２−（
１−ピロリジニルメチル）ピロリジン塩酸塩２−（１−
ピロリジニルメチル）ピロリジン及び３．４−ジクロロ
フェニル酢酸より製造。

実施例７ｌ−（３，４−ジクロロフェニルアセチル）−２−ジメ
チルアミノメチルピロリジン塩酸塩２−ジメチルアミノ
メチルピロリジン及び３．４−ジクロロフェニル酢酸よ
り製造。

実施例８１−　（３，４−ジクロロフェニルアセチル）−２−（
１−ピロリジニルメチル）へキサヒドロアセピン塩酸塩２−（１−ピロリジニルメチル）へキサヒドロアゼピン
及び３．４−ジクロロフェニル酢酸より製造。

実施例９１−（３，４−ジクロロフェニルアセチル）−２−ジメ
チルアミノメチルヘキサヒドロアゼピン塩酸塩水和物２−ジメチルアミノメチルヘキサヒドロアゼピン及び二
１．４−ジクロロフェニル酢酸より製造。

実施例１０１−フェニルアセチル−２−（１−ピロリジニルメチル
）ピペリジン塩酸塩２−（１−ピロリジニルメチル）ピペリジン及びフェニ
ル酢酸より製造。

ＮＭＲ（ＣＤＣ６ｓ）　　　δ＝１．：（−１，９ブロ
ードｓ　　　６Ｈ１，９−２，３ブロードａ　　　４Ｈ２，６−３，１ブロードｓ　　　３Ｈ３，３−４，２ｍ　　４Ｈ３，９ｓ　　２）１５．２　　　　　　ｍ　　ＩＨ７，３ｓ　　５Ｈ実施例１１１−　（３，４−ジメチルフェニルアセチル）−２−（
１−ピロリジニルメチル）ピペリジン塩酸塩２−（１−
ピロリジニルメチル）ピペリジン及び３．４−ジメチル
フェニルｌ’ＥＭより製造。

実施例１２１−（５−インダンアセチル）−２−（１−ビロリジニ
ルメチル）ピペリジン塩酸塩２−（１−ピロリジニルメチル）ピペリジン及び５−イ
ンダン酢酸より製造。

ＮＭＲ（ＣＤＣＪｓ　）　　δ＝１．１　−２．５　　
ｍ　　１２Ｈ２，５−３，１ｍ　　　７Ｈ３，１−４，２ｍ　　　７Ｈ５，２ｍ　　　ＩＨ７，１５ｍ　　　３Ｈ実施例１３１−（６−チトラアリルアセチル）−２−（１−ピロリ
ジニルメチル）ピペリジン塩酸塩２−（１−ピロリジニ
ルメチル）ピペリジン及び６−チトラアリル酢酸より製
造。

実施例１４１−（４−クロロフェニルアセチル）−２−（１−ピロ
リジニルメチル）ピペリジン塩酸塩２−（１−ピｏ　Ｉ
Ｊジニルメチル）ピペリジン及び４−クロロフェニル酢
酸より製造。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　　δ＝１．４−１．８　　ブ
ロードｓ　　　６Ｈ１，９−２゜４　　　　　　ｍ　　
　４Ｈ２，５−３ｍ　　　３Ｈ３，２−４，２ｍ　　　５Ｈ３，９ｑ　　　２Ｈ５，３ｒｎ　　　ＩＨ７，２ｓ　　　４Ｈ実権例１５１−　＜　３．４−ジメトキシフェニルアセチル−（１
−ピロリジニルメチル）ピペリジン塩酸塩２−（１−ピ
ロリジニルメチル）ピペリジン及び３．４−ジメトキシ
フェニル酢酸より製造。

実施例１６１−（２−フェニルブチロイル）−２−（１−ピロリジ
ニルメチルコピペリジン塩酸塩異性体Ｂ２−（１−ピロ
リジニルメチル）ピペリジン及び２−フェニル酪酸よｔ
）製造。実施ｆ１ｊ　ｌに記載した如く反応混合物を処
理した後２種のジアステレオ異性体塩酸塩の混合物が得
られた。それを最低量の水に溶解し溶液を５チ水酸化ナ
トリウム溶液によリアルカリ性とし沈でんした油を塩化
メチレンにより抽出し有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥
しそして真空下蒸発乾固し念。得られた油状の混合物（
ジアステレオ異性体の塩基）をシリカゲルカラムのクロ
マトグラフィにかけ先ず塩化メチレンにより次に増加す
る量（０．５％から２．２％）のメタノールを含む塩化
メチレンにより溶離した。

ジアステレオ異性体Ｂと同定される遅く下降する化合物
（−万年＜劾〈ものはジアステレオ異性体Ｂと同定さｎ
た）を集めエーテルに溶解し溶液をＨＣｅｍ和エーテル
により酸性にした。沈でんした固体をアセトン／エタノ
ールにより結晶化した。

融点２１０〜１℃。ジアステレオ異性体ＡＴｈ同一のや
り方で塩酸塩にした。融点１７７〜８℃。

実施例１７１−（４−クロロフェニルアセチル）−２−（１−ピロ
リジニルメチル）ピペリジン塩酸塩２−（１−ピロリジ
ニルメチル）ピペリジン及び４−クロロフェノキシ酢酸
より製造。

ＮＭＲ　（　Ｃ　Ｄ　Ｃ　ｅ　ｓ　）　　δ＝１．３　
　−１。９　　ブロードｓ　　　６Ｈ１、９　　−２．
５　　　　　　　　　ｍ　　　４Ｈ２、５　　−３．１
　　　　　　　　ｍ　　　３Ｈ３、２　　−４．２　　
　　　　　　ｍ　　　５Ｈ４、９５　　　　　　　　　
　　ｓ　　　２Ｈ５、０　　−５．３５　　　　　　　
ｍ　　　ＩＨ５、９　　−７．３　　　　　　　　ｍ　
　　４Ｈ本発明の化合物の薬理学上の活性は下記のテス
トの万？ｒ：ヲ用いて生体外及び生体内の種々のモデル
により説明され、該方法ではマウスｐ−７エ二ルキノン
苦もんテスト及びマウス尾フリックテストが鎮痛活性を
証明する。

テストの結果は第２及び第３表に示される。

う、［ジエー・ファーム・エキスプル・チル（Ｊ、Ｐｈ
ａｒｍ、ｆＤｘｐ（１、Ｔｈｅｒ、　）　Ｊ　７２　、
７４／１９４１により発表された方法を素化させた］平均体重２６９のオスのチャールス寺すバ一種マウスを
用いる。実験の開始前に選択を行う。その反応時間が８
秒より短いマウスのみを用いる。

それらはランダムに１０の群へ分布させテストの化合物
を投与し正及び負のコントロールも含む。

テストした化合物は２０ｄ／ｋ１７の容量で等優性生理
食塩水で皮下に投与される。：１０分唖マウスを再び熱
源〔ソクレル（５ｏｃｒｅｌ　）装置〕におき反応時間
を記録する。

テスト化合物の鎮痛活性は群内の最初の時間を２倍にす
るマウスの数（％）として表示する。

モント（Ｓｉｅｇｍｕｎｄ　）ら［プロシφソサ・エキ
スプル・パイオル（Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、Ｆ、ｘｐ（１、
Ｂｉｏｌ　）　Ｊ　９５　。

７２９／１９５７による〕平均体重２６９のオスのチャールス・リバ一種のマウス
をランダムに１０の群へ分布させ等優性生理食塩水（２
０η／ｋｇ）に溶解させ念テスト下の化合物を皮下投与
した。実検ヲ正及び負のコントロールの存在下で行う。

２０分後マウスに水浴中３７℃に保ったｐ−フェニルキ
ノン０．（１２）　％（１０ｄ／ｋｇ）を腹腔内に注射
する。マウスをパースペックス（ＰｅｒＳｐｅｘ　）の
コンパートメントに分けた観察がボックスに入れそして
ｐ−フェニルキノンの注射８分後の間観察する。投与陽
−レスポンス曲線をオール・オア曇ナツシングのレスポ
ンスに基く観察により得る。

鎮痛活性を８分間苦もんから完全に保護された動物のチ
として計算する。

組織の生成 μ及びに部位への放射受容体結合をコステルリツツ（Ｋ
ｏａｔｅｒｌｉｔｚ　）（１９８１）に従って生成した
新鮮なモルモット脳ホモジネートで行う。

小脳を欠く全編を５０ｍＭのトリスバッファー（ｐｌ（
７，４，０℃）中でホモゲナイズしそして４９．０ＯＯ
Ｘ９で１０分間遠心分離する。

ペレツ）Ｔｈ次に同一のバッファーに再吻濁し３７℃で
４５分間インキュベートしそして再び遠心分離する。

１．９−の最終のホモジネート（トリス−りＨ７，４゜
０℃中の１：１００）？結合アッセイに用いる。

μ部位への結合〔マグナノ（Ｍａｇｎａｎ　）　Ｊ、　
、１９８２）μ受容体へ選択的に結合するエンケファリ
ンアナローブである＃　Ｈ（Ｄ　−Ａｌａ”　＋　Ｍｅ
Ｐｈｅ’　、　Ｇｌｙ−ｏＪ’ｌエンケファリン（”Ｈ
−ＤＡＧＯ）を生物学的基質に加えそして２５℃で４０
分間インキュベートしワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ　）
　ＣＦ　−Ｃにより濾過しそして氷冷トリスバッファー
により洗う。

炉液を次に乾燥しフィルターカウント（Ｆｉｇｔｅ−ｒ
ｃｏｕｎｔ　）に可溶化しそして放射能をモニターする
。

非特異的結合を１０−’Ｍナロキンン（Ｎａｇｏｘｏｎ
ｅ　）の存在下で求める。

Ｋ部位への結合（マグナノＪ　、　１９８２　）脳ホモ
ジネートへのトリチウム化エチルケトシクルアゾシンの
結合をそれぞれδ及びμオピオイド受容体（１−飽和す
るために加えられた１００ナノモルのＤ−ＡＪａ−Ｄ−
Ｌｅｕ　　エンケファリン（ＤＡＤＬＥ　）及び１００
ナノモル０ＤＡＧＯの存在下求める。

冷リガンド及びラベルされたリガンドの溶液との最終ホ
モジネートを２５℃で４０分間インキュベートしワット
マンＣＦ／ＣガラスフィルターディスクによりＰ遇しそ
して洗う。

フィルターに結合した放射能を液体シンチレーション分
光法によりカウントする。

ＭＲ２２６６，５００ｎＭを用いて飽和可能な結合を求
める。

ラベル及び未ラベルのリガンドの結合の運動論的パラメ
ーターを計算するために平衡解離常数（ＫＤ）、阻害常
数（Ｋｉ　）及び結合部位の最大数（Ｂｍａｘ）を飽和
曲線及び競合実験〔ヒル（Ｈｌｇｌ）１９１０；スキャ
チャード（５ｃａｔｃｈａｒｄ　）　１９４９；チェノ
（Ｃｈｅｎｇ　）及びプルラン（Ｐｒｕｓｏｆｆ　）　
１９７３；ギラ７　（ＧｉＪＪａｎ　）ら１９８０　）
から求める。

ＫＤに近い放射リガンドの濃度を本発明の化合物を評価
する結合アッセイに用いる。

ｔ：　ル、　Ａ、Ｖ、　（１９１０］；　ｒジエー・フ
ィシオル（Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ　）　Ｊ　４０　、　ｆ
Ｖ−■（１９１０）。

スキャチャード、　Ｇ　、　（１９４９）；　ｒアン・
Ｎ。

Ｙ、アカドウサイ（Ａｎｎ、Ｎ、Ｙ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ
、）　Ｊ　５１゜６６０〜６７４゜チェノ及びプルソ７　、　Ｗ、Ｈ，（１９７３）；　　
ｒビオケム、ファルマック（Ｂｉｏｃｈｅｍ＊Ｐａｒｍ
ａｃ　）　Ｊ　２２　。

３０９９〜３１（１２）゜ギラン、　Ｍ、Ｇ、Ｃ，コステリツツＨ，Ｗ、　　、ｑ
びパターソン（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ　）　Ｓ、Ｙ、　（１
９８０）汀プル、ジエー。

ファルマツク（Ｂｒ、Ｊ＊Ｐｈａｒｍａｃ、　）　Ｊ　
７０．４８１〜４９０゜コステリツツＨ、Ｗ、パターソンＳ　、Ｙ、　　ロプソ
ン（Ｒｏｂｓｏｎ　）　Ｌ、Ｅ、（１９８１）；ｒプル
、ジエー、ファルマツクＪＬ３．９３９〜９４９゜マグナ７Ｊ、　　パターン７　Ｓ、Ｙ、　、タバニ（Ｔ
ａｖａｎｉ）Ａｏ、コステリツツＨ，Ｗ、（１９８２）
；ｒアルク、ファーマコル（Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒｍａｃ
ｏＪ、　）　Ｊ　３１９　、１９７〜２０５゜

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｒ、ＣＯは置換又は未置換の炭素環式又は複素環
式芳香族環を含むアシル基であり、Ｒ＿１及びＲ＿２は
独立してＣ＿１〜＿６アルキルであるか又は一緒になつ
てＣ＿３〜＿６ポリメチレン又はアルキレン基を形成し
、そしてｐは１、２、３又は４である）の化合物又はそ
の塩又は溶媒和物。
（２）Ｒ＿１及びＲ＿２のそれぞれがメチル、エチル、
プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルである特許請
求の範囲第（１）項記載の化合物。
（３）Ｒ＿１及びＲ＿２が一緒になつてプロピレン、ペ
ンチレン又はヘキシレン基又は−ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ
−ＣＨ＿２−基を形成する特許請求の範囲第（１）項記
載の化合物。
（４）Ｒが式（II） −（ＣＨＲ＿４）＿ｎ−Ｘ−Ａｒ−（Ｒ＿３）＿ｍ（I
I）〔式中ｎは０、１又は２であり、ｍは０、１又は２であり、Ｘは直接結合又はＯ、Ｓ又はＮＲ＿５（式中Ｒ＿５は水
素又はＣ＿１〜＿６アルキルである）であり、Ａｒは置
換又は未置換の炭素環式又は複素環式環であり、Ｒ＿３はハロゲン、Ｃ＿１〜＿６アルコキシ、シアノ、
−ＣＯＯＲ＿４、Ｃ＿１〜＿６アルキル、アリール又は
アミノであるか又はｍが２のとき２個のＲ＿３はＣ＿３
〜＿６ポリメチレン基を形成し、そしてＲ＿４は水素又
はＣ＿１〜＿６アルキルである〕を有する特許請求の範囲第（１）〜（３）項の何れか一
つの項記載の化合物。
（５）Ａｒがフェニルである特許請求の範囲第（４）項
記載の化合物。
（６）ｐが２である特許請求の範囲第（１）〜（５）項
の何れか一つの項記載の化合物。
（７）化合物が１−（３，４−ジクロロフェニル）アセ
チル−２−（１−ピロリジニル）メチルピペリジン塩酸
塩である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
（８）化合物が１−（３，４−ジクロロフェニル）アセ
チル−２−ジメチルアミノメチルピペリジン塩酸塩であ
る特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
（９）化合物が（２Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェ
ニルアセチル）−２−（１−ピロリジニルメチル）ピペ
リジン塩酸塩水和物である特許請求の範囲第（１）項記
載の化合物。
（１０）化合物が（２Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフ
ェニルアセチル）−２−（１−ピロリジニルメチル）ピ
ペリジン塩酸塩水和物である特許請求の範囲第（１）項
記載の化合物。
（１１）化合物が（２Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフ
ェニルアセチル）−２−ジメチルアミノメチルピペリジ
ンセスキ水和物である特許請求の範囲第（１）項記載の
化合物。
（１２）化合物が１−（３，４−ジクロロフェニルアセ
チル）−２−（１−ピロリジニルメチル）ピロリジン塩
酸塩である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
（１３）化合物が１−（３，４−ジクロロフェニルアセ
チル）−２−ジメチルアミノメチルピロリジン塩酸塩で
ある特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
（１４）化合物が１−（３，４−ジクロロフェニルアセ
チル）−２−（１−ピロリジニルメチル）−ヘキサヒド
ロアゼピン塩酸塩である特許請求の範囲第（１）項記載
の化合物。
（１５）化合物が１−（３，４−ジクロロフェニルアセ
チル）−２−ジメチルアミノメチルヘキサヒドロアゼピ
ン塩酸塩水和物である特許請求の範囲第（１）項記載の
化合物。
（１６）化合物が１−フェニルアセチル−２−（１−ピ
ロリジニルメチル）ピペリジン塩酸塩である特許請求の
範囲第（１）項記載の化合物。
（１７）化合物が１−（３，４−ジメチルフェニルアセ
チル）−２−（１−ピロリジニルメチル）ピペリジン塩
酸塩である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
（１８）化合物が１−（５−インダンアセチル）−２−
（１−ピロリジニルメチル）ピペリジン塩酸塩である特
許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
（１９）化合物が１−（６−テトラリルアセチル）−２
−（１−ピロリジニルメチル）ピペリジン塩酸塩である
特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
（２０）化合物が１−（４−クロロフェニルアセチル）
−２−（１−ピロジニルメチル）ピペリジン塩酸塩であ
る特許請求の範囲第（３）項記載の化合物。
（２１）化合物が１−（３，４−ジメトキシフェニルア
セチル）−２−（１−ピロリジニルメチル）ピペリジン
塩酸塩である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
（２２）化合物が１−（２−フェニルブチロイル）−２
−（１−ピロリジニルメチル）ピペリジン塩酸塩である
特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
（２３）化合物が１−（４−クロロフェノキシアセチル
）−２−（１−ピロリジニルメチル）ピペリジン塩酸塩
である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
（２４）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中Ｒ＿１′及びＲ＿２′は式（ I ）で規定したＲ
＿１及びＲ＿２又はＲ＿１及びＲ＿２へ転換しうる基又
は原子である）の化合物と式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ′は式（ I ）で規定したＲ又はＲへ転換しう
る基である）の化合物又はその活性誘導体とを反応させて式（ I ａ
） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ａ）の化合物を形成させ次に１種以上の下記の工程：ａ）Ｒ
′、Ｒ＿１′又はＲ＿２′がＲ、Ｒ＿１及びＲ＿２以外
のときＲ′、Ｒ＿１′又はＲ＿２′をＲ、Ｒ＿１又はＲ
＿２へ転換して式（ I ）の化合物を生成させ、ｂ）Ｒ′、Ｒ＿１′及びＲ＿２′がＲ、Ｒ＿１及びＲ＿
２のとき一つのＲ、Ｒ＿１又はＲ＿２を他のＲ、Ｒ＿１
又はＲ＿２へ転換して式（ I ）の化合物を生成させ、ｃ）式（ I ）の得られた化合物の塩及び／又は溶媒和
物を形成させることよりなる特許請求の範囲第（１）〜（２３）項の何
れか一つの項記載の化合物を製造する方法。
（２５）▲数式、化学式、表等があります▼の活性誘導
体が酸塩化物又は酸無水物である特許請求の範囲第（２
４）項記載の方法。
（２６）特許請求の範囲第（１）〜（２３）項の何れか
一つの項記載の化合物及び製薬上許容しうる担体よりな
る製薬組成物。
（２７）単位投与の形の特許請求の範囲第（２６）項記
載の組成物。
（２８）活性治療物質として用いられる特許請求の範囲
第（１）〜（２３）項の何れか一つの項記載の化合物又
は特許請求の範囲第（２６）又は（２７）項記載の組成
物。
（２９）痛みの治療に用いられる特許請求の範囲第（２
８）項記載の化合物又は組成物。
（３０）痛みの治療用の薬剤の製造における特許請求の
範囲第（１）〜（２３）項の何れか一つの項記載の化合
物の用途。