JPH06508348A - テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン誘導体、その製造方法およびその医薬用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 テトラヒドロチェノ（２，３−ｃ）ピリジン誘導体、その製造方法およびその医 ・薬用途 本発明は、新規複素環誘導体、その製造方法およびその薬物における使用に関す る。

に−受容体拮抗、剤である化合物は、にオピオイド受容体との相互作用を介する 鎮痛薬として作用する。モルヒネのような従来のμ−受容体拮抗剤よりもに一受 容体拮抗剤の優れている点は、モルヒネ様行動効果および常用傾向を回避しつつ 鎮痛作用を引き起こすそれらの能力にある。

欧州特許出願公開Ａ第３３３４２７号および第３７０７３２号には、モルヒネお よびモルヒネ類似体の行動効果を伴わずにに一受容体拮抗作用を示し、故に鎮痛 薬として有効な治療的利用性を有する複素環誘導体のグループが開示されている 。

効果を伴わずに有効なに受容体拮抗作用を示し、したがって疼痛の治療に有用で あることが見いだされた。この新規分類の誘導体は、それらが哺乳動物における 低ナトリウム血症状態の治療に有用なものであることを示す利尿活性も有する。

当該新規分類の誘導体は、に拮抗剤の投与に反応する他の状態、特に、ｔｌＬＬ 咳、喘息、炎症（炎症性疼痛を含む）、肺臓炎、不整脈および脳虚血の治療にも 有用なものである。

本発明は、式（■）： ［式中、 ＸおよびＹは同一であるかまたは異なっていてもよく、各々、水素、ハロゲン、 トリフルオロメチルであるか、あるいは−緒になって一〇〇（ＣＨり３−基また は−（ＣＨ，）、−基を形成し、ここで、ｎは３または４であり；Ｒ，およびＲ ７は各々独立して水素、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−１アルキル、Ｃ１−８シク ロアルキルまたはＣ４−Ｎシクロアルキルアルキルであるか、あるいは−緒にな って０２−、ポリメチレン基を形成し；Ｒ３は水素またはメチルである］ で示される化合物またはその溶媒和物もしくは塩を提供するものである。

ＸおよびＹの例としては、各々、塩素と塩素、トリフルオロメチルと水素、およ び−Ｃｏ（ＣＨｚ）ｓ−が挙げられる。

Ｒ５およびＲ２の例としては、−（ＣＨ２）４−およびメチルが挙げられる。

式（１）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、医薬的に許容され る形態または実質的に純粋な形態であるのが好ましい。医薬的に許容される形態 なる語は、とりわけ、希釈剤および担体のような通常の医薬的添加剤を除き、か つ、通常の用量で毒性であると思われる物質を含まない純度の医薬的に許容され るレベルを意味する。

実質的に純粋な形態は、一般に、式Ｉで示される化合物またはその塩もしくは溶 媒和物の少なくとも５０％（通常の医薬的添加剤を除く）、好ましくは７５％、 より好ましくは９０％、さらに好ましくは９５％を含有するであろう。

ある好ましい医薬的に許容される形態は結晶形であり、医薬組成物中のかかる形 態を含む。塩および溶媒和物の場合、付加イオン部分および溶媒部分も非毒性で なければならない。

式（１）で示される化合物の医薬的に許容される塩の例としては、例えば、マレ イン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、ギ酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸 、マンデル酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸およびメタンスル ホン酸のような慣用の医薬的酸による酸付加塩が挙げられる。

式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容される溶媒和物の例としては水和物が 挙げられる。

式（１）で示される化合物は不斉中心を有しており、したがって、１種類を超え る立体異性体形態で存在する。本発明は、かかる形態全ておよびその混合物に及 び、ラセミ化合物を含む。

本発明は、また、式（■）： （ＩＩ） ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ８は式（Ｉ）に関する定義と同じである］で示され る化合物を式（■）： （ＩＩＩ） ［式中、ＸおよびＹは式（１）に関する定義と同じである〕で示される化合物ま たはその活性誘導体と反応させ、次いで、所望により、得られた式（Ｉ）で示さ れる化合物の塩および／または溶媒和物を形成することからなる式（りで示され る化合物の製造方法を提供するものでもある。

式（Ｉ［Ｉ）で示される化合物の好適な活性誘導体は、酸塩化物または酸無水物 である。他の好適な誘導体は、鎖酸およびクロロギ酸アルキル間で形成される混 合無水物である。

例えば、当業者によ（知られている標準的な方法で、式（ＩＩ）で示される化合 物は、 ａ）無機塩基または有機塩基の存在下で酸塩化物と、ｂ）シンクロへキシルカル ボジイミド、Ｎ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミドまたは カルボニルジイミダゾールの存在下で酸と、Ｃ）酸およびクロロギ酸アルキル（ 例えば、エチル）からｉｎ　５ｉｔｕで生じた混合無水物と 結合させてよい。

式（Ｉ）で示される化合物は、適当な有機酸または鉱酸との反応によって医薬的 に許容される酸付加塩に転換されてよい。

式（１）で示される化合物の溶媒和物は、適当な溶媒からの結晶化または再結晶 によって形成されてよい。例えば、水和物は、水溶液または水を含有する有機溶 媒中溶液からの結晶化または再結晶によって形成されてよい。

また、医薬的に許容されない式（Ｉ）で示される化合物の塩または溶媒和物は、 医薬的に許容される塩または溶媒和物の製造における中間体として有用である。

したがって、かかる塩または溶媒和物もまた、本発明の一部分を形成する。

前記のとおり、式（１）で示される化合物は、１種類を超える立体異性体形態で 存在し、本発明の方法はその混合物を製造する。個々の異性体は、酒石酸のよう な光学的に活性な酸を使用する分割によってお互いに分離されてよい。別法とし て、不斉合成は、個々の形態への経路を提供する。

式（ＩＴ）で示される化合物は、それ自体、前記欧州特許出願公開Ａ第３３３４ ２７号に開示されている方法に従って製造されてよい。

式（Ｉ［Ｉ）で示される化合物は公知化合物であるか、または、公知方法によっ て公知化合物から製造することができる［例えば、ジャーナル・オン・オーガニ ック・ケミストリー（Ｊ、Ｏ，Ｃ，）２７　（１９６０）、７０−７６　＋ケミ カル・レターズ（ケミストリー・レターズ（ＣｈｅＩＩｌ、Ｌｅｔｔ、）　（１ ９８１）、３６７−３７０を参照］。

標準的な試験における式（１）で示される化合物の活性は、それらが疼痛、脳虚 血、低ナトリウム血症状態、序章、咳、喘息、炎症（炎症性疼痛を含む）、膵臓 炎および不整脈（以下、当該症状類と記す）の治療において有用な治療的利用性 を有することを示す。

したがって、本発明は、活性治療物質として有用な、式（Ｉ）で示される化合物 またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供するものでもある。

本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩も しくは溶媒和物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物を提供するも のでもある。

本発明は、また、当該症状類の治療用薬物の製造における式（Ｉ）で示される化 合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（以下、当該化合物類と 記す）の使用を提供するものでもある。

本発明は、当該症状類の治療および／または予防を必要とする哺乳動物に有効量 の当該化合物を投与することからなる、哺乳動物、特にヒトにおける当該症状類 の治療および／または予防方法を提供するものでもある。

当該化合物類を含有する薬物および組成物は、当該化合物の適当な担体との混合 によって調製してよく、これは、慣用の手段で希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤 、フレーバー剤、着色剤、滑沢剤または保存剤を含有してよい。

これらの慣用の賦形剤は、例えば、当該症状類の治療用の公知薬剤の組成物の調 製におけると同様に使用されてよい。

好ましくは、本発明の薬物または医薬組成物は、単位投与形態および医学または 獣医学の分野における使用に適している形態である。例えば、かかる調製物は、 当該症状類の各々の治療用薬物としての使用のための書かれたまたは印刷された 指示書を伴っているバック形態であってもよい。

当該化合物の好適な投与範囲は、使用される当該化合物、治療される当該症状、 および患者の状態に左右される。とりわけ、効力と吸収性との関係ならびに投与 回数および投与経路にも左右される。

当該化合物は、いずれの経路による投与のためにも製剤化されてよく、単位投与 形態またはヒト患者が一回投与において自分自身に投与し得る形態であるのが好 ましい。好都合には、当該組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投 与、静脈内投与または筋肉内投与に適している。調製物は、有効成分が遅延放出 されるように設計されてもよい。

組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、バイアル、粉末剤、顆粒剤、 ロゼンジ剤、再構成粉末剤、または液体調製物、例えば、溶液剤もしくは懸濁液 剤、または坐剤の形態であってよい。

該組成物、例えば、経口投与に適している組成物は、結合剤、例えば、ンロツブ 、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピ ロリドン、充填剤、例えば、ラクトース、シュガー、トウモロコシデンプン、リ ン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン、錠剤化滑沢剤、例えば、ステ アリン酸マグネシウム：崩壊剤、例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、デ ンプングリコール酸ナトリウムもしくは微結晶性セルロース；またはラウリル硫 酸ナトリウムのような医薬的に許容される硬化剤などの慣用の賦形剤を含有して よい。

固体組成物は、慣用の、混合、充填、錠剤化などの方法によって得られる。反復 混合操作を使用して、多量の充填剤を使用してこれらの組成物の全体にわたって 活性剤を分布させてよい。当該組成物が錠剤、粉末剤、またはロゼンジ剤の形態 である場合、固体の医薬組成物を製剤化するのに適しているいずれの担体も使用 してよく、例えば、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、グルコース、ラクト ース、ンユークロース、米粉およびチョークが挙げられる。錠剤は、通常の製薬 業務においてよく知られている方法に従って、特に、腸溶性コーティングでコー ティングされてよい。該組成物は、所望により担体または他の賦形剤と一緒に、 当該化合物を含有するゼラチンなどの摂食可能なカプセルの形態であってもよい 。

液体状態の経口投与用組成物は、例えば、乳剤、ンロツブ剤またはエリキンル剤 の形態であってよいか、あるいは、使用前の水もしくは他の好適なビヒクルによ る再構成のための乾燥生成物として存在してもよい。かかる液体組成物は、懸濁 化剤、例えば、ソルビトール、７０ツブ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロ キシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウ ムゲル、水素添加食用脂肪；乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビ タン、またはアラビアゴム；食用油を含む水性または非水性ビヒクル、例えば、 アーモンド油、分別化ココナツツ油、油性エステル、例えば、グリセリンのエス テル、またはプロピレングリコール、またはエチルアルコール、グリセリン、水 もしくは通常生理食塩溶液；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルも しくはプロピルまたはソルビン酸；および所望により慣用のフレーバー剤または 着色剤などの慣用の添加剤を含有してもよい。

当該化合物類は、非経口経路で投与されてもよい。慣例の製薬法に従って、当ン として局所投与用に製剤化されてもよい。それらは、医薬的に許容される液体、 例えば、滅菌バイロンエン不含水または非経口的に許容される油または液体との 混合物中、水性または非水性溶液、懸濁液または乳濁液中で注射可能な形態の調 製物用に製剤化されてもよい。液体は、静菌薬、抗酸化剤または他の保存剤、緩 衝剤または溶質を含有して、血液、濃厚化剤、懸濁化剤、または他の医薬的に許 容される添加剤と一緒に等強性溶液とされる。かかる形態は、アンプルまたは使 い捨て注射器のような単位投与形態で、あるいは、適当な用量を取り出すことが できるビン、または固体形態または注射可能製剤を調製するために使用できる濃 縮物のような多投与形態で与えられる。

当該化合物類は、経鼻または経口経路を介する吸入によって投与されてもよい。

かかる投与は、所望により、例えば炭化水素噴射剤中に懸濁された、当該化合物 および好適な担体からなるスプレィ製剤を用いて行うことができる。

好ましいスプレィ製剤は、懸濁化粒子の沈降を防止するための界面活性剤、溶媒 または分散剤と混合した微粉砕した当該化合物粒子からなる。好ましくは、当該 化合物の粒径は、約２〜１０ミクロンである。

当該化合物類のさらなる投与方法は、経皮デリバリ−を使用する皮膚パッチ製剤 からなる。好ましい製剤は、皮膚に付着する感圧接着剤に分散した化合物からな り、これによって、患者へのデリバリ−のために皮膚を介して接着剤から当該化 合物を放散させる。一定速度の経皮吸収のために、天然ゴムまたはシリコーンの ような当技術分野で知られている感圧接着剤を使用することができる。

当該化合物の有効量は、使用される個々の当該化合物、治療される当該症状、患 者の状態ならびに投与回数および投与経路に左右される。単位用量は、一般に、 ２０〜１０００ｕを含有し、好ましくは、３０〜５００冒９、特に、５０．１０ ０．１５０．２００．２５０，３００．３５０．４００．４５０または５００諷 ９を含有する。該組成物は、１日１回以上、例えば、毎日２．３または４回投与 してもよく、７０ｋｇの成人の合計日用量は、通常、１００〜３０００ｕの範囲 である。

別法としては、単位用量は、有効成分２〜２０ｍｇを含有しており、所望により 前記日用量を投与するために、複数回投与される。

許容されない毒物学的効果は、当該化合物が本発明に従って投与される場合には 全く予想されない。

本発明化合物類およびそれらの製造法は、以下の実施例で説明されており、実施 例の化合物は、第１表にまとめて記載されている。薬理データは第■表にまとめ て記載されている。

実施例１ ６−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−７−（ピロリジン−１−イル）メ チル−４，５，６，７−チトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン・塩酸塩乾 燥クロロホルム４０冒ｌに７−（ピロリジン−１−イル）メチル−４，５，６， ７−チトラヒドロチエノ［２，３−ｃｌピリジン１．５９　（６，７６ｍｍｏｌ ）を溶解した。

無水炭酸カリウム１．９９　（１３，７６１１１１１１０１）を添加し、次いで 、該スラリーを一５℃で冷却した。

乾燥クロロホルムｌＱｗｊ）に溶解した、蒸留した塩化３．４−ジクロロフェニ ルアセチル１．７ｇ（７，６０ｍｌｌ１ｏｌ）を滴下した。反応混合物を＋５℃ に１時間維持し、次いで、室温にした。

水２Ｑｗｓｅを添加し、有機層を分離し、水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥 し、次いで、真空内で蒸発乾固した。

残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに付して、２８％ＮＨ ４ＯＨの０．３％を含有するｎ−ヘキサン／Ａｃ０Ｅｔ（各々、３５：１５）の 混合物で溶離して、遊離塩基２．０９を得、これをアセトンを１０％含有する酢 酸エチル４０ｍ１に溶解し、該溶液をＨＣ１／ＥｈＯで酸性ｐＨにした。沈殿物 を濾過し、洗浄し、次いで、乾燥して標記化合物１．７ｇを得た。

Ｃ２゜ＨｕＣ１ｚＮｚＯ８”ＨＣＩ Ｍ、Ｐ、＝２０６−２０８°Ｃ Ｍ、Ｗ、　＝４４５．８３７ 元素分析・理論値：Ｃ，５３，８７；Ｈ，５，２０：Ｎ、６．２８　；Ｃｊ、２ ３．８６；Ｓ、７．１９； 測定値：Ｃ，５３，７４＋Ｈ，５，２１；Ｎ、６．２５　；Ｃ１，２３，７４； 　Ｓ、７．１６゜ １、Ｒ，（ＫＢｒ）：　３４５０．２９８０．１６３０．１４２０ｃ麿−宜Ｎ、 Ｍ、、Ｒ，（ＣＤＣ１３）：δ　１１．８０（ｓ　ブロード−ＩＨ）；　７．１ ５−７゜８０　ＭＨｚ　４５　（ｍ、４Ｈ）：　６．７９　（ｄ、Ｊ＝５　Ｈｚ 、ＬＨ）；６．２０　（ｄｄ、ＩＨ）；３．４０−４．４５（ｍ、７Ｈ）：２． ４０−３．１５　（ｍ、５Ｈ）：１゜９０−２．３０　（ｍ、４Ｈ）。

６−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチル−７−（ピロリジン−１−イ ル）メチル−４，５，６，７−チトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン・塩 酸塩・−水和物 乾燥クロロホルム５０＋＋４’中で７−（ピロリジン−１−イル）メチル−４， ５，６゜７−チトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン１．７９　（７，６５ ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム２．１２９　（１５，３６ｍ＋ａｏｌ）および蒸 留した塩化４−トリフルオロメチルフェニルアセチル１．８　Ｂｙ　（８，４０ ｍｍｏｌ）から実施例１の記載に従って製造した。該粗製生成物を酢酸エチル３ ０ｍ１に溶解し、該溶液をＨＣ１／ＥｔｚＯで酸性ｐＨにした。

沈殿物を濾過し、酢酸エチル７Ｑｍ／から再結晶して標記化合物１．８１９を得 た。

Ｃ□ＨｘｓＦｘＮｚＯ３−ＨＣｌ−ＨｔＯＭ、Ｐ、＝１４０−１４５℃ Ｍ、Ｗ、＝４６２．９５３ 元素分析：理論値：Ｃ，５４，４８；Ｈ，５，６６；Ｎ、６．０５　：Ｃ４７， ６６；Ｆ、１２．３１；Ｓ、６．９３； 測定値：Ｃ，５４，０７＋Ｈ，５，６０；Ｎ、５．９７　；Ｃ４７，５８：Ｆ、 １２．１８：Ｓ、６．９３゜ １、Ｒ，（ＫＢｒ）：　３４８０．３３５０．１６４５．１６３２．１３２２ｃ ｍ−’。

Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤ（Ｊ＋３）：６１１．８５　（ｓ　ブロード、、ＩＨ）；　 ７．４０−７゜８０　ＭＨｚ　７０　（ｍ、４Ｈ）；　７．２１　（ｄ、ＬＨ） ；６．７８（ｄ、ＬＨ）：６．２０　（ｄｄ、ＩＨ）＋３．３０−４．４５　（ ｍ、７Ｈ）；１．８５−３．２０　（ｍ、９Ｈ）　：　１．８０　（ｓ、　Ｈｚ Ｏ）。

実施例３ ６−（３，４−ジクロ口フエニノリアセチル−７−ジメチルアミノメチル−４， ５゜６．７−チトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン・塩酸塩乾燥クロロホ ルム３Ｑｍｌ中の７−シメチルアミンメチルー４．５．６．７−チトラヒドロチ エノ［２，３−ｃ］ピリジン１．１９　（５，６０ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウ ム１．８９　（１３，０４＋ｕ＋ｏｌ）および蒸留した塩化３．４−ジクロロフ ェニルアセチル１、６ｑ　（７，１９ｍｍｏｌ）から実施例１の記載に従って製 造した。

粗製生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付してＣＨ２Ｃ ｆｆ２、ＭｅＯＨ，２８％ＮＨ，ＯＨ（各々、９５：５：０．５）＋７）混合物 で溶離することによって精製して純粋な遊離塩基を得、これを酢酸エチル４０＊ １に溶解し、該溶液をＨＣ１／Ｅｔ２０で酸性ｐＨにした。

沈殿物を濾過し、洗浄し、次いで、乾燥して標記化合物１．６０ｅを得た。

Ｃｌ８Ｈ２゜ＣｂＮ２０Ｓ−ＨＣＩ Ｍ、Ｐ、＝２４９−２５１℃ Ｍ、Ｗ、＝４１９．８０１ 元素分析：理論値：Ｃ，５１，５０；Ｈ，５，０４；Ｎ、６．６７；Ｃ１，２５ ，３４：Ｓ、７．６４： 測定（ｉ：Ｃ，５１，４８；Ｈ，５，０３；Ｎ、６．６４　；Ｃ１，２５，２８ ：　Ｓ、７．６８゜ １、Ｒ，（ＫＢｒ）：　３４３０．２９６０，１６２５．１４２０ｃｍ−’。

実施例４ ６−［１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル］アセチル −７−シメチルアミノメチルー４．５．６．７−チトラヒドロチエノ［２，３− ｃ］ピリノン 乾燥クロロホルム３５ｉ＋１’中の７−シメチルアミノメチルー４．５．６．７ −チトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン１．１ｇ（５，６０ｍｍｏｌ）、 無水炭酸カリウム１、０ｇ（７，２４ｍｍｏｌ）および粗製塩化１−オキソ−３ ，４−ジヒド０−（２Ｈ）−ナフト−６−イルアセチル１．４８９　（６，６１ １０ＤＩＯＬ）から実施例１の記載に従って製造した。

粗製生成物をシリカゲルフラッシュヵラムクロマトグラフィーに付してメタノー ル１．５％および２８％ＮＨ４ＯＨＯ，５％を含有する酢酸エチルで溶離するこ とによって精製した。

純粋な遊離塩基を酢酸エチル５Ｑ厘１がら再結晶して標記化合物１．５２９を得 た。

Ｃ２２８２６Ｎ　２０２５ Ｍ、Ｐ、＝１２９−１３０’Ｃ Ｍ、Ｗ、＝３８２．５１０ 元素分析：理論値：　Ｃ，６９，０８；Ｈ，６，８５；Ｎ、　７．３２　：Ｓ、 ８．３８　＋測定値：Ｃ，６８，８８；Ｈ，６，８７；Ｎ、７．１９　；Ｓ、８ ．２２゜１、Ｒ，（ＫＢｒ）　：　３５４０．２９４０．１６８５．１６７５． １６４５．１６０５．１４３０ｃｍ’。

第１表 本発明化合物の薬理活性は、以下の試験法を使用して、種々のｉｎ　ｖｉｔｒａ およびｉｎνｉｖｏモデルによって説明される。

使用する方法は、ミルンおよびトゥミイ（Ｍｉｌｎｅ　ａｎｄ　Ｔｗｏｍｅｙ） 　［エイジエンツ・アンド・アクノｇンズ（Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏ ｎｓ）、１０，３１／１９８０］によって変えられたシグムント（Ｓ　ｉｇａ＋ ｕｎｄ）ら［プロシーディングズ・オン・ソサイエティ・フォー・イクスペリメ ンタル・バイオロジー・アンド・メディスン（Ｐｒｏｃ、　Ｓａｃ、　Ｅｘｐｔ ｌ、　Ｂｉｏｌ、）　９５．７２９／１９５７］によって開示された方法に基づ く。

体重２５〜３６９の雄性のチャールズ・リバ一種マウス（スイス株）を使用した 。該マウスに食物および水を自由に摂取さ也実験前に任意に１０グループに分け た。試験化合物を蒸留水または蒸留水子〇、ＩＭ　ＡＭＳに溶解し、最終容量１ ０ｗ１／ｈｅで皮下経路投与した。対照マウスには適当なビヒクルだけを１０＋ ｌ／ｋｑＷｉ与した。２０分間の予備処置の後、マウスに、３７℃のｐ−フェニ ルキノン２＊ｑ／ｋｑを最終容量１０ｕ／Ａｇで腹腔的注射した。次に、３グル ープのマウスを室温に維持した区切られたパースペクス（ｐｅｒｓｐｅｘ）ボッ クス中に入れ、８分間観察した。この期間のマウス当たりの腹部ライジング反応 数を記録した。ここで、ラインングは後ろ足伸張を伴う腹部の間欠性収縮からな る。

試験化合物によって生じた非侵害受容保護の種度は、下記式：［１−（Ｔ／Ｃ］ Ｘ１００％＝％改良された保護に従って、対照グループのライジング反応の平均 数（ｃ）のパーセンテージとして表される処置グループで観察されたライジング 反応の平均数（Ｔ）として決定した。

Ｂ）マウスの尾−フリック（ｔａｉｌ−ｆｌｉｃｋ）試験使用した方法は、ダム アーおよびスミス（Ｄ’Ａａ＋ｏｕｒ　ａｎｄ　Ｓ＋ｗｉｔｈ）　［ジャーナル ・オン・ファーマコロジー・アンド・イクスペリメンタル・セラビューティクス （Ｊ　、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　）　７２．７４／１ ９４１によって開示された方法に基づく。

体重２２〜３４９の雄性のチャールズ・リバ一種マウス（スイス株）を使用した 。該マウスに食物および水を自由に摂取させ、実験前に任意に１０グループに分 けた。試験化合物の投与前に、尾、に光線を集中させ、ある潜伏期の後の反射的 引込めを誘起することによって各マウスの反応時間を決定した：その結果として 、３〜８秒の潜伏期を示すマウスだけを薬物評価に使用した。

試験化合物を蒸留水または蒸留水子〇、ＩＭ　ＡＭＳに溶解し、最終容量１０＋ ７！／ｂｙで皮下経路で投与した。対照マウスには適当なビヒクルだけをｌ　Ｑ ｗｌ１ｋｇ投与した。３０分間の予備処置の後、該マウスを、再度、熱源下にお き、反応時間を再測定した。

定量的保護パーセンテージは、反応時間が予備処置値と比較して２倍であったマ ウスの数として決定し、グループ中のマウスの合計数のパーセンテージとして表 される。

に位への放射性受容体結合は、コシュテルリッツ（Ｋｏｓｔｅｒｌｉｔｚ）　（ １９８１）に従って調製した新しいモルモットの脳ホモジネートで行われる。

小脳を含まない全脂を５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−緩衝液（０℃でｐＨ７，４）中に均 質化し、４９．０００ｘｇで１０分間遠心する。

次いで、ペレットを同緩衝液に再懸濁し、３７℃で４５分間インキュベートし、 次いで、再度、遠心する。

結合アッセイのために最終ホモジネート（０℃、Ｔｒｉｓ　（ｐ　Ｈ７，４）中 １：１００）　１．９１７’を使用する。

に位への結合 に位への結合は、三重水素化したに選択性化合物を使用して行う。固体リガンド および標識リガンドの溶液との最終ホモジネートを２５℃で４０分間インキュベ ートし、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）　Ｇ　Ｆ　／　Ｃガラスフィルターディ スクを通して濾過し、次いで、洗浄する。

フィルターに結合した放射能を液体シンチレーノヨン分光測光法で計数する。

５００ｎＭのベンゾモルフアン非選択的化合物Ｍｒ２２６６の存在下で非特異的 結合を測定する。

μ位への結合（マグナン・シェイ（Ｍａｇｎａｎ　Ｊ、）　、１９８２）３Ｈ［ Ｄ−Ａｌａ２．　ＭｅＰｈｅ’、　Ｇｌｙ−ｏ１’］エンケファリン（３Ｈ−Ｄ ＡＧＯ）　Ｃｕ受容体に選択的に結合するエンケファリン類似体］を生物学的基 質に添加し、２５℃で４０分間インキュベートし、ワットマンＧＦ−Ｃを通して 濾過し、次いで、氷冷Ｔｒｉｓ−緩衝液で洗浄する。

次いで、フィルターを乾燥し、フィルターカウント（Ｆ　１ｌｔｅｒｃｏｎｔ） に可溶化し、次いで、放射能をモニターする。１０−’Ｍナロキソンの存在下で 非特異的結合を測定する。

δ位への結合（マグナン・ジエイ、１９８２）結合試験について、３０ｎＭの非 標識ＤＡＧＯの存在下でμおよびδ位に結合する３Ｈ−ＤＡＤＬＥを使用してμ 結合を防止する。本発明化合物を評価する結合アッセイにおいてＫＤ付近の放射 性リガンドの濃度を使用する。２．５μＭのＭｒ２２６６の添加によって非特異 的結合を決定する。

チューブを２５℃で４０分間インキュベートし、結合したりガントをワットマン ＧＦ／Ｃフィルターを通す濾過によって分離する。フィルターカウントにおける 可溶化後、液体シンチレーションによってフィルターの結合放射能のレベルを測 定する。

飽和曲線の分析から平衡解離定数（ＫＤ）および最大結合量（Ｂ　ｗａｘ）を決 定し、一方、競合実験の分析から阻害定数（Ｋｉ）を決定する［ヒル（Ｈｉｌｌ ）　１９１０、スカッチャード（Ｓｃａｔｃｈａｒｄ）　１９４９　；チェノお よびブルソフ（Ｃｈｅｎｇａｎｄ　Ｐｒｕｓｏｆｆ）　１９７３　：ギラン（Ｇ ｉｌｌａｎ）ら１９８０］。

刊行物を以下にまとめて記載する。

ヒル、エイ・ブイ（Ｈｉｌｌ、Ａ、Ｖ、）　（１９１０）　ジャーナル・オン・ フィジオロノー（Ｊ　、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　）　４０、■−■スカソチャード ・ジー（Ｓｃａｔｃｈａｒｄ　Ｇ、）　（１９４９）　：アナルズ・オン・ニュ ーヨーク・アカデミ−・オン・サイエンシズ（Ａｎｎ、　Ｎ、　Ｙ、　Ａｃａｄ 、　Ｓｃｉ、　）　５１．チェノおよびブルソフ・ダブリ、Ｈエイチ（Ｃｈｅｎ 　ａｎｄ　Ｐｒｕｓｏｆｆ　Ｗ、Ｈ，）　（１９７３）：バイオケミカル・ファ ー７：１０ジー（Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ、　Ｐ　ｈａｒｍａｃ、　）　２２．３ギラ ン・エム・ジー・ジー（Ｇｉｌｌａｎ　Ｍ、　Ｃ，Ｇ、　）　、コステルリッツ ・エイチ・ダブリュー　（Ｋｏｓｔｅｒｌｉｔｚ　Ｈ，Ｗ、）およびパターマン ・ニス・ワイ（Ｐ　ａｔｅｒｓｏｎＳ、Ｙ、）（１９８０）　・ブリティッシュ ・ジャーナル・オン・ファーマコロジー（Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ、）　７０ ．４８１−４９０コステルリツツ・エイチ・ダブリュー（Ｋｏｓｔｅｒｌｉｔｚ 　Ｈ，Ｗ、）　、パターマン・ニス、ワイ（Ｐａｔｅｒｓｏｎ　Ｓ、Ｙ、）およ びロブ／：／−エル・イー（Ｒｏｂｓｏｎ　Ｌ、　Ｅ、　）（１９８０）　プリ ティッンユ・ジャーナル・オン・ファーマコロジー（Ｂｒ、Ｊ。

Ｐ　ｈａｒｍａｃ、　）　７３．９３９−９４９マグナン・ジェイ（Ｍｇｎａｎ 　Ｊ、）　、パターマン−ニス・ワイ（Ｐ　ａｔｅｒｓｏｎ　Ｓ　。

）゛）、タハニ・エイ（Ｔａｖａｎｉ　Ａ、）およびコステルリッツ・エイチ・ ダブリュ（Ｋｏｓｔｅｒｌｉｔｚ　Ｈ，Ｗ、）　（１９８２）　：　Ａｒｃｈ、 　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、３１９．１９７−２０５゜ 第■表 薬理データ 国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４４５ 　ＡＣＤ　７４３１−４ＣＡＣＧ　７４３１−４Ｃ ＡＣＪ　７４３１−４Ｃ ＡＤＤ　７４３１−４Ｃ （７２）発明者　コッレ、ロベルト イタリア国ミラノ２００２１バランツアーテ、ヴイア・ザンベレッティ（番地の 表示なし）　ドットーレ・口・ザンベレッティ・ソシエタ・ベル・アチオニ Ｉ （７２）発明者　ベツキエツティ、ピットリオイタリア国ミラノ２００２１バラ ンツアーテ、ヴイア・ザンベレッティ（番地の表示なし）　ドットーレ・口・ザ ンベレッティ・ソシエタ・ベル・アチオニ

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 ＸおよびＹは、同一または異なっていてよく、各々、水素、ハロゲン、トリフル オロメチルであるか、あるいは一緒になって−ＣＯ（ＣＨ２）３−基または−（ ＣＨ２）ｎ−基を形成し、ここで、ｎは３または４であり；Ｒ１およびＲ２は、 各々独立して、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シ クロアルキルまたはＣ４−１２シクロアルキルアルキルであるか、あるいは一緒 になってＣ２−８ポリメチレン基を形成し；Ｒ３は水素またはメチルである］ で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
2. ２．ＸおよびＹが、各々、塩素および塩素；トリフルオロメチルおよび水素であ るか；または一緒なって−ＣＯ（ＣＨ２）３−基を形成する請求項１記載の化合 物。
3. ３．Ｒ１およびＲ２が、各々、メチルであるか、または一緒になって−（ＣＨ２ ）４−基を形成する請求項１または２記載の化合物。
4. ４．６−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−７−（ピロリジン−１−イル ）メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン・塩酸 塩；６−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチル−７−（ピロリジン−１ −イル）メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン ・塩酸塩；６−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−７−ジメチルアミノメ チル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン；６−［１ −オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル］アセチル−７−ジ メチルアミノメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリ ジン から選択される請求項１記載の化合物。
5. ５．式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式 （Ｉ）における定義と同じである］で示される化合物を式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、ＸおよびＹは式（Ｉ）に おける定義と同じである］で示される化合物またはその活性誘導体と反応させ、 次いで、所望により式（Ｉ）で示される化合物の塩および／または溶媒和物を形 成することからなる請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物の製造方法。
6. ６．請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医 薬的に許容される塩もしくは溶媒和物および医薬的に許容される担体からなる医 薬組成物。
7. ７．活性治療物質として有用な、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）で 示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
8. ８．疼痛、脳虚血、低ナトリウム血症状態、痙攣、咳、喘息、炎症、膵臓炎また は不整脈の治療用薬物の製造における請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
9. ９．疼痛、脳虚血、低ナトリウム血症状態、痙攣、咳、喘息、炎症、膵臓炎また は不整脈の治療および／または予防の必要な哺乳動物に請求項１〜４のいずれか １項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは 溶媒和物の有効量を投与することからなる、哺乳動物における疼痛、脳虚血、低 ナトリウム血症状態、痙攣、咳、喘息、炎症、膵臓炎または不整脈の治療および ／または予防方法。