DE69431462T2 - Glycoprotein IIb/IIIa Antagonisten - Google Patents

Glycoprotein IIb/IIIa Antagonisten

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft bicyclische Verbindungen, die zur Verwendung als Glykoprotein- IIb/IIIa-Antagonisten zur Prävention von Thrombose geeignet sind.
  • Die am weitesten verbreiteten Gefäßkrankheitszustände stehen mit der thrombozytenbedingten Einschränkung der Blutzufuhr in Zusammenhang, wie z. B. Atherosklerose und Arteriosklerose, akuter Myokardinfarkt, chronische stabile Angina, instabile Angina, vorübergehende ischämische Attacken und Schlaganfälle, periphere Gefäßerkrankung, arterielle Thrombose, Präeklampsie, Embolie, Restenose nach Angioplastie, Carotis- Endarteriektomie, Anastomose von Gefäßtransplantaten usw. Diese Leiden repräsentieren verschiedene Störungen, von denen angenommen wird, daß sie durch Thrombozytenaktivierung an Gefäßwänden initiiert werden.
  • Es wird angenommen, daß die Thrombozytenadhäsion und -aggregation einen wichtigen Teil der Thrombusbildung darstellt. Diese Aktivität wird durch eine Reihe von thrombozytenadhäsiven Glykoproteinen vermittelt. Auf dem Thrombozytenmembran-Glykoproteinkomplex IIb/IIIa wurden die Bindungsstellen für Fibrinogen, Fibronektin und andere Gerinnungsfaktoren lokalisiert. Bei Aktivierung eines Thrombozyten durch einen Agonisten, wie z. B. Thrombin, wird die GPIIb/IIIa-Bindungsstelle für Fibrinogen zugänglich, was letztendlich zu Thrombozytenaggregation und Gerinnselbildung führt.
  • Es wurde bereits vorgeschlagen, diese Thrombusbildungsstellen durch Verwendung verschiedener Therapeutika zu blockieren.
  • Die US-PS 5,064,814 lehrt N-Amidinopiperidincarboxylcyclusaminosäure-Derivate als Antithrombotika.
  • Die US-PS 5,039,805 lehrt verschiedene Benzoesäure- und Phenylessigsäurederivate zur Inhibierung der Bindung von Fibrinogen an den Fibrinogenrezeptor Glykoprotein IIb/IIIa.
  • Gemäß der internationalen PCT-Patentanmeldung WO 93/00095 sollen einen siebengliedrigen Ring enthaltende bicyclische Verbindungen Fibrinogenantagonisten darstellen.
  • In der EP 456835 werden bicyclische Verbindungen mit anellierten sechsgliedrigen Ringen (Chinazolin-3- alkansäure-Derivate) beschrieben, die die Thrombozytenaggregation inhibieren sollen.
  • In der internationalen PCT-Patentanmeldung WO 93/08174 werden nichtpeptidische Integrininhibitoren beschrieben, bei denen es sich um bicyclische 6- und 7- gliedrige anellierte Ringsysteme handelt, die therapeutische Anwendungen bei Krankheiten haben, bei denen die Blockierung der Thrombozytenaggregation angezeigt ist.
  • Chinolinverbindungen wurden in der Patentliteratur für verschiedene medizinische Anwendungen aufgeführt. So werden beispielsweise in der europäischen Patentanmeldung 0 315 399, der US-PS 5,041,453, der PCT- Patentanmeldung WO 89/04303 und der PCT-Patentanmeldung WO 89/04304 Chinolinderivate beschrieben, die zur Verwendung als Lipoxygenaseinhibitoren und/oder Leukotrienantagonisten mit entzündungshemmenden und antiallergischen Eigenschaften geeignet sind. Diese Verbindungen müssen drei aromatische Ringe enthalten, die jeweils durch Sauerstoff oder Schwefel und gegebenenfalls andere Gruppen unterbrochen sind.
  • In der EP-A-0 478 328 wird eine Reihe von nicht- peptidischen Derivaten beschrieben, bei denen es sich um Antagonisten des Fibrinogen-IIb/IIIa-Rezeptors und somit um Thrombozytenaggregationsverbindungen handelt, die zur Verwendung bei der Prävention und Behandlung von durch Thrombusbildung verursachten Krankheiten geeignet sind.
  • Auf dem Gebiet der kardiovaskulären und zerebrovaskulären Therapeutika besteht Bedarf nach alternativen Mitteln, die bei der Prävention und Behandlung von Thromben verwendet werden können.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde entdeckt, daß bestimmte neue bicyclische Verbindungen den GPIIb/IIIa-Fibrinogenrezeptor blockieren und dadurch die Thrombozytenaggregation und die nachfolgende Thrombusbildung inhibieren. Pharmazeutische Formulierungen, die die erfindungsgemäßen bicyclischen Verbindungen enthalten, inhibieren die Aggregation und eignen sich zur Verwendung zur Prophylaxe und Behandlung von thrombogenen Krankheiten, wie z. B. Myokardinfarkt, Angina. Schlaganfall, peripherer Gefäßerkrankung, disseminierter intravasaler Koagulation und Venenthrombose.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine neue bicyclische Verbindung mit einem aus zwei anellierten sechsgliedrigen Ringen A und B, die durch die Formel (II), wie sie in den Ansprüchen definiert ist, wiedergegeben werden, gebildeten Kern sowie alle pharmazeutisch unbedenklichen Salze, Solvate und Prodrugester oder Prodrugamide davon:
  • Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung bildet eine pharmazeutische Formulierung, die die erfindungsgemäßen neuen bicyclischen Verbindungen enthält.
  • Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung bildet ein Verfahren zur Inhibierung der Thrombozytenaggregation, zur Inhibierung der Fibrinogenbindung oder zur Prävention von Thrombose durch Verabreichung der erfindungsgemäßen bicyclischen Verbindungen an ein Säugetier.
  • Eine weitere Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung bildet ein Verfahren zur Behandlung eines Menschen zur Verminderung der pathologischen Auswirkungen von Atherosklerose und Arteriosklerose, akutem Myokardinfarkt, chronischer stabiler Angina, instabiler Angina, vorübergehenden ischämischen Attacken und Schlaganfällen, peripherer Gefäßerkrankung, arterieller Thrombose, Präeklampsie, Embolie, Restenose nach Angioplastie, Carotis-Endarteriektomie und Anastomose von Gefäßtransplantaten, bei dem man dem Menschen die erfindungsgemäße neue bicyclische Verbindung verabreicht.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht Alkyl für einen einwertigen gerad- oder verzweigtkettigen Rest mit eins bis zehn Kohlenstoffatomen einschließlich Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Hexyl und dergleichen.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht halogensubstituiertes Alkyl für eine wie gerade definierte Alkylgruppe, die durch ein, zwei oder drei, unter Fluor, Chlor, Brom und Iod ausgewählte Halogenatome substituiert ist. Beispiele für derartige Gruppen sind Chlormethyl, Bromethyl, Trifluormethyl und dergleichen.
  • Bei alleiniger Verwendung bedeutet der Begriff Aryl einen homocyclischen aromatischen Rest, der gegebenenfalls anelliert sein kann. Bevorzugte Arylgruppen sind Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Phenanthrenyl, Naphthacenyl und dergleichen.
  • Der Begriff substituiertes Aryl bezeichnet eine Arylgruppe, die mit einem, zwei oder drei, unter Halogen, Hydroxy, geschütztem Hydroxy, Cyano, Nitro, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy, Trifluormethyl, Amino, Aminomethyl und dergleichen ausgewählten Substituenten substituiert ist. Beispiele für derartige Gruppen sind 4-Chlorphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methyl-4-hydroxyphenyl und 3-Ethoxyphenyl.
  • Der Begriff Arylalkyl bedeutet eine, zwei oder drei Arylgruppen mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen, die an einen Alkylrest mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen gebunden sind. Eine typische Arylalkylgruppe ist die Benzylgruppe.
  • Im Rahmen der vorliegenden Verbindung steht Alkenyl für einen einwertigen gerad- oder verzweigtkettigen Rest mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen und einer Kohlenstoff-Doppelbindung einschließlich u. a. 1- Propenyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl und dergleichen.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet Alkylen eine zweiwertige gerad- oder verzweigtkettige Gruppe mit eins bis zehn Kohlenstoffatomen einschließlich u. a. -CH&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub3;-, -CH(CH&sub3;)-, -CH(C&sub2;H&sub5;)-, -CH(CH&sub3;)CH&sub2;- und dergleichen.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet Alkenylen eine zweiwertige gerad- oder verzweigtkettige Gruppe mit zwei bis zehn Kohlenstoffatomen und einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung einschließlich u. a. -CH=CH-, -C(CH&sub3;)=CH-, CH=CH-CH&sub2;-, -CH=C(CH&sub3;)-CH&sub2;-, -CH&sub2;CH(CH=CH&sub2;)CH&sub2; und dergleichen.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht Alkinylen für eine zweiwertige gerad- oder verzweigtkettige Gruppe mit zwei bis zehn Kohlenstoffatomen und einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung einschließlich u. a.
  • -C C-,
  • und dergleichen.
  • Amidino steht für den Rest mit der Strukturformel
  • Der Begriff basischer Rest bezieht sich auf einen organischen Rest, bei dem es sich um einen Protonenakzeptor handelt. Beispiele für basische Radikale sind Amidino, Piperidyl, Guanidino und Amino.
  • Der Begriff basische Gruppe bezieht sich auf eine organische Gruppe mit einem oder mehreren basischen Resten. Eine basische Gruppe kann nur aus einem basischen Rest bestehen.
  • Der Begriff Säurerest bezieht sich auf einen organischen Rest, bei dem es sich um einen Protonendonator handelt. Beispiele für Säurereste sind
  • Der Begriff saure Gruppe steht für eine organische Gruppe mit einem oder mehreren Säureresten. Eine saure Gruppe kann nur aus einem Säurerest bestehen.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen haben die nachstehende allgemeine Formel (II):
  • sowie alle pharmazeutisch unbedenklichen Salze, Solvate und Prodrugester und -amide davon.
  • Der bicyclische Kern von (I) wird durch Anellierung von zwei sechsgliedrigen Ringen "A" und "B" mit Kohlenstoff-Brückenatomen gebildet. Die gestrichelten Linien in der Strukturformel (II) bedeuten, daß gegebenenfalls eine zusätzliche Bindung, d. h. Ungesättigkeit, vorhanden ist, die der Ringstruktur aromatischen Charakter verleiht. Der aus den Ringen A und B gebildete bicyclische Kern der erfindungsgemäßen Verbindungen wird aus Ringsystemen der nachstehend wiedergegebenen Kerne (a bis r) gebildet:
  • Ganz besonders bevorzugte Kerne für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Naphthalin, Tetrahydronaphthalin, Tetralon, Dihydronaphthalin und Benzopyran.
  • Bei dem Substituenten R&sub3; handelt es sich um eine saure Gruppe mit Carboxylfunktionalität. Bei der Gruppe R&sub3; kann es sich um den einzigen Substituenten des Ringatoms B&sub3; handeln. Wenn das Atom B&sub3; zwei Bindungen eingehen kann, so können diese Bindungen alternativ dazu durch eine Doppelbindung an der Gruppe R&sub3; (wobei die R&sub3;-Doppelbindung direkt an den Ring B der Formel I gebunden ist) oder eine andere Gruppe R&sub3; oder eine unter Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, halogensubstituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkinyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;- Cycloalkyl, Aryl, C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Aralkoxy, Carboxyl, Acyl, Cyano, Halogen, Nitro und Sulfo ausgewählte Gruppe abgesättigt werden.
  • Die saure Gruppe R&sub3; stammt vorzugsweise aus der Gruppe, die Mitglieder der folgenden Formeln enthält:
  • Die Substituenten R&sub0; sind an jedem Atom B&sub1;, B&sub2; und B&sub4; gleich oder verschieden und zwischen den Atomen B&sub1;, B&sub2; und B&sub4; gleich oder verschieden und sind unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, halogensubstituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl, Aryl, C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Arylalkyl und =O ausgewählt, mit der Maßgabe, daß nur eins der Atome B&sub1;, B&sub2;, B&sub3; und B&sub4; für Stickstoff stehen kann, wenn R&sub0; gleich =O ist.
  • Die Zahl n der an die Atome B&sub1;, B&sub2; und B&sub4; des Rings B gebundenen Substituenten R&sub0; steht für eine ganze Zahl von 2 bis 6 und hängt von der Summe der in den einzelnen Atomen B&sub1;, B&sub2; und B&sub4; vorliegenden ungesättigten Bindungen ab. Beispielsweise ist dann, wenn der Ring B gesättigt ist, B&sub2; für Sauerstoff steht und B&sub1; und B&sub4; für Kohlenstoff stehen, am Atom B&sub2; kein Substituent R&sub0; vorhanden, wie in der nachfolgenden Strukturformel Ia gezeigt:
  • Für ungesättigte Ringe B nimmt die Zahl nicht abgesättigter Bindungen in den einzelnen Atomen B&sub1;, B&sub2; und B&sub4; ab, und die Zahl benötigter Substituenten R&sub0; wird entsprechend geringer.
  • Wenn der Ring B einen Substituenten R&sub0; aufweist, bei dem es sich um Carbonyl handelt, so sind u. a. erfindungsgemäße bicyclische Kerne einer der nachstehend dargestellten Strukturen (s) bis (x) bevorzugt:
  • Die an den Ring A gebundene Brückengruppe -(L)- ist aus den folgenden Formeln ausgewählt:
  • worin R für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl steht;
  • -C C-,
  • worin
  • die Brückengruppe
  • cis- und trans-Formen aufweist und beide derartigen Formen sowie deren Gemische in allen Verhältnissen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Asymmetrische Brückengruppen, beispielsweise die Brückengruppen
  • können an ihren Anknüpfungspunkten zwischen dem Kernring A und der basischen Gruppe Q umgedreht sein, wie es in den nachstehenden Formeln (Ie) und (If) dargestellt ist:
  • Als basische Gruppen Q&sub1; eignen sich u. a. Amino, Imino, Amidino, Aminomethylenamino, Iminomethylamino, Guanidino, Aminoguanidino, Alkylamino, Dialkylamino, Trialkylamino und Alkylidenamino. Bevorzugte basische Gruppen sind unter Amino, Guanidino und Amidino ausgewählt.
  • Beispielsweise können die basische Gruppe und der Ring D die folgende Struktur bilden:
  • Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird der Ring D durch die folgende Formel wiedergegeben:
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindung wird nachstehend durch Formel II wiedergegeben:
  • In Formel II weist die basische Gruppe des Kerns zwei Teile auf, nämlich (i) einen sechsgliedrigen Ring D, der an die Brückengruppe -(L)- gebunden ist, und (ii) eine oder mehrere basische Gruppen Q&sub1; (worin w für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht), die an den Ring D gebunden sind.
  • Ringstrukturen mit daran gebundenem Q&sub1; sind diejenigen, bei denen die Atome D&sub1;, D&sub2;, D&sub3;, D&sub4;, D&sub5; und D&sub6; einen unter Benzol, Pyridin, Piperidin, 1,2-Piperazin, 1,3- Piperazin, 1,4-Piperazin, Pyran, Thiopyran, Thiabenzol, Cyclohexen und Cyclohexan ausgewählten cyclischen Ring bilden, wobei Benzol ganz besonders bevorzugt ist.
  • Als basische Gruppen Q&sub1; eignen sich u. a. Amino, Imino, Amidino, Aminomethylenamino, Iminomethylamino, Guanidino, Aminoguanidino, Alkylamino, Dialkylamino, Trialkylamino und Alkylidenamino. Bevorzugte stickstoffhaltige Gruppen sind unter Amino-, Piperidyl-, Guanidino- und Amidinoresten ausgewählt.
  • Ganz besonders bevorzugt ist als basische Gruppe Q&sub1; die Amidinogruppe selbst.
  • Die Substituenten R&sub2;&sub0; sind an jedem Atom D&sub2;, D&sub3;, D&sub5; und D&sub6; gleich oder verschieden und zwischen den Atomen D&sub2;, D&sub3;, D&sub5; und D&sub6; gleich oder verschieden und sind unabhängig voneinander unter C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, halogensubstituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, Hydroxy, Alkoxy und Halogen ausgewählt. Die Zahl p der Substituenten R&sub2;&sub0; steht je nach der Summe der in den einzelnen Atomen D&sub2;, D&sub3;, D&sub5; und D&sub6; vorliegenden nicht abgesättigten Bindungen für eine ganze Zahl von 0 bis 8.
  • Diese bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten eine oder mehrere Amino-, Guanidino- oder Amidinogruppen Q&sub1;.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen basieren auf benzamidinsubstituierten Isochinolin-, Isochinolon-, Naphthalin-, Tetrahydronaphthalin-, Dihydronaphthalin-, Benzopyran- und Tetralonkernen, wie teilweise in den nachstehenden Formeln (III) bis (VII) illustriert:
  • worin -(L)-, n, p, R&sub0;, R&sub3; und R&sub2;&sub0; die oben angegebene Bedeutung besitzen. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen R&sub2;&sub0; für Wasserstoff steht und -(L)- 2 Kohlenstoffatome aufweist.
  • Spezielle erfindungsgemäße Verbindungen des Isochinolintyps, die stark bevorzugt sind, werden durch die folgenden Strukturformeln X bis XXXIa oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz, ein pharmazeutisch unbedenkliches Solvat oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Prodrugderivat davon wiedergegeben:
  • und Gemische von Verbindungen (X) bis (XXXIa).
  • Andere spezielle erfindungsgemäße Verbindungen des Naphthalin/Tetralin-Typs, die stark bevorzugt sind, werden durch die folgenden Strukturformeln XXXII bis XLIX oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz, ein pharmazeutisch unbedenkliches Solvat oder pharmazeutisch unbedenkliche Prodrugderivate davon wiedergegeben:
  • und Gemische von Verbindungen (XXXII) bis (XLIX).
  • Weitere bevorzugte spezielle erfindungsgemäße Verbindungen werden durch die folgenden Strukturformeln LIV bis LXII und alle pharmazeutisch unbedenklichen Salze, Solvate und Prodrugderivate davon wiedergegeben:
  • sowie Gemische aus beliebigen der Verbindungen (LIV) bis (LXII).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen mindestens einen sauren funktionellen Substituenten (nämlich R&sub3; gemäß Formel I) und sind an sich zur Bildung von Salzen befähigt. Beispiele für pharmazeutisch unbedenkliche Salze sind u. a. die Alkali- und Erdalkalisalze, wie z. B. Lithium, Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Aluminium und dergleichen. Salze werden zweckmäßigerweise aus der freien Säure hergestellt, indem man die Säure in Losung mit einer Base behandelt oder auf die Säure ein Anionenaustauscherharz im Salzzyklus einwirken läßt.
  • Im Rahmen der Definition pharmazeutisch unbedenklicher Salze liegen die verhältnismäßig nicht toxischen, anorganischen und organischen Basenadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen, beispielsweise Ammoniumkationen, quaternäre Ammoniumkationen und Aminkationen, die sich von stickstoffhaltigen Basen ableiten, deren Basizität zur Bildung von Salzen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen ausreicht (siehe beispielsweise S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Phar. Sci., 66: 1-19 (1977)).
  • Der basische Teil der erfindungsgemäßen Verbindungen (nämlich Gruppe Q&sub1; gemäß Formel II) kann mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren zu erfindungsgemäßen Salzen umgesetzt werden. Beispiele für Salze sind diejenigen aus der Gruppe, enthaltend:
  • Acetat
  • Benzolsulfonat
  • Benzoat
  • Bicarbonat
  • Bisulfat
  • Bitartrat
  • Borat
  • Bromid
  • Camsylat
  • Carbonat
  • Chlorid
  • Clavulanat
  • Citrat
  • Dihydrochlorid
  • Edetat
  • Edisylat
  • Estolat
  • Esylat
  • Fumarat
  • Gluceptat
  • Gluconat
  • Glutamat
  • Glycollylarsanllat
  • Hexylresorcinat
  • Hydrabamin
  • Hydrobromid
  • Hydrochlorid
  • Hydroxynaphthoat
  • Iodid
  • Isothionat
  • Lactat
  • Lactobionat
  • Laurat
  • Malat
  • Malseat
  • Mandelat
  • Mesylat
  • Methylbromid
  • Methylnitrat
  • Methylsulfat
  • Mucat
  • Napsylat
  • Nitrat
  • Oleat
  • Oxalat
  • Palmitat
  • Pantothenat
  • Phosphat
  • Polygalacturonat
  • Salicylat
  • Stearat
  • Subacetat
  • Succinat
  • Tannat
  • Tartrat
  • Tosylat
  • Trifluoracetat
  • Trifluormethansulfonat
  • Valerat
  • Die Verbindungen der Formel (II) können auch in Form von Zwitterionen vorliegen, da sie sowohl saure als auch basische Funktionalität enthalten und zur Selbstprotonierung befähigt sind.
  • Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen besitzen ein oder mehrere chirale Zentren und können daher in optisch aktiven Formen existieren. Ganz ähnlich besteht dann, wenn die Verbindungen eine Alkenyl- oder Alkenylengruppe enthalten, die Möglichkeit von cis- und trans-isomeren Formen der Verbindungen. Die R- und S- Isomere und Gemische davon einschließlich racemischen Gemischen sowie Gemischen von cis- und trans-isomeren fallen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung. In einer Substituentengruppe, wie zum Beispiel einer Alkylgruppe, können weitere asymmetrische Kohlenstoffatome vorliegen. Alle derartigen Isomere sowie deren Gemische sollen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen. Wenn ein spezielles Stereoisomer gewünscht ist, so kann es nach an sich gut bekannten Verfahren unter Verwendung von stereospezifischen Reaktionen mit Edukten, die die asymmetrischen Zentren enthalten und bereits racematgespalten sind, oder alternativ dazu nach Verfahren, die zu Gemischen der Stereoisomeren führen, und anschließende Racematspaltung nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Prodrugs sind Derivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, die metabolisch spaltbare Gruppen auf weisen und durch Solvolyse oder unter physiologischen Bedingungen in die in vivo pharmazeutisch wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen umgewandelt werden. So sind beispielsweise Esterderivate von erfindungsgemäßen Verbindungen häufig in vivo wirksam, aber nicht in vitro. Andere Derivate der erfindungsgemäßen Verbindungen sind sowohl in ihrer Säureform als auch in Säurederivatform wirksam, jedoch bietet die Säurederivatform häufig Vorteile hinsichtlich Löslichkeit, Gewebeverträglichkeit oder verzögerte Freisetzung im Säugetierorganismus (siehe Bundgard, H., Design of Prodrugs, S. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Zu den Prodrugs gehören dem Fachmann gut bekannte Säurederivate, wie beispielsweise durch Umsetzung der zugrunde liegenden Säure mit einem geeigneten Alkohol hergestellte Ester oder durch Umsetzung der zugrundeliegenden Säure Verbindung mit einem Amin hergestellte Amide. Bevorzugte Prodrugs sind einfache aliphatische oder aromatische Ester, die von an die erfindungsgemäßen Verbindungen gebundenen sauren Gruppen abgeleitet sind. In einigen Fällen ist es wünschenswert. Doppelester-Prodrugs herzustellen, wie z. B. (Acyloxy)alkylester oder ((Alkoxycarbonyl)- oxy)alkylester.
  • Besonders bevorzugt sind die Ethylester der erfindungsgemäßen Verbindungen (per Formel II), wie beispielsweise die Verbindungen gemäß den nachfolgend dargestellten Formeln XXXVIa und XLVIIIa:
    • Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird nach den nachstehend aufgeführten allgemeinen Syntheseschemata 1 bis 8 verfahren.
  • In den Syntheseschemata und den Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
  • TBAF Tetrabutylammoniumfluorid
  • Tf (Triflat)- Trifluormethansulfonat
  • Boc tert.-Butoxycarbonyl
  • Bn Benzyl
  • But tert.-Butyl
  • DMF Dimethylformamid
  • TFA Trifluoressigsäure
  • Cbz Benzyloxycarbonyl
  • EDCI 1-(3-Dimethylaminopropyl)- 3-ethylcarbodiimid
  • DMAP Dimethylaminopyridin
  • LHMDS Lithiumhexamethyldisilazan
  • THF Tetrahydrofuran
  • DIBAH Diisobutylaluminiumhydrid
  • Boc&sub2;O Di-tert.-butyldicarbonat
  • HMDS Hexamethyldisilazan
  • TSOH p-Toluolsulfonsäure
  • MCPBA meta-Chlorperoxybenzoesäure
  • NMO 4-Methylmorpholin-N-oxid
  • TFAA Trifluoressigsäureanhydrid
  • TBSCL tert.-Butyldimethylsilylchlorid
    • Allgemeine Anmerkungen
  • Die in den Reaktionsschemata 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 und 8 beschriebenen Reaktionen werden unter Verwendung von chemischen Standardmethoden durchgeführt, die in einschlägigen Textbüchern beschrieben und belegt sind. Bei den Edukten handelt es sich um im Handel erhältliche Reagentien, und Umsetzungen werden in standardmäßigen Laborglasgeräten bei Normaltemperatur und Normaldruck durchgeführt, sofern nicht anders vermerkt. Schema 1
  • Schema 1 lehrt ein Verfahren zur Herstellung von 2,6- disubstituierten Isochinolonen mit einem etherverbrückten Arginin-Isoster an C&sub6; und einem Essigsäurerest in Position 2. Im ersten Schritt von Schema 1 reagiert Isochinolin (1) mit Benzylbromid in Gegenwart von Kaliumcarbonat in refluxierendem Aceton zu einem benzylgeschützten Phenol (2). Diese Verbindung reagiert mit Natriumhydrid und wird dann am Stickstoff entweder mit α-Brom-tert.-butylacetat oder α- Brommethylacetat zu einem 2-substituierten Isochinolon (3a) (6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-oxo-2(1H)isochinolonessigsäure-1-dimethylethylester) bzw. (3b) alkyliert. Nach Abspaltung der C&sub6;-Benzylgruppe mit Wasserstoff und Palladium wird die 6-Hydroxygruppe mit K&sub2;CO&sub3; und Alkylbromid zum disubstituierten Isochinolon (5) alkyliert. Die Verbindung (5) wird dann in das Boc- geschützte Amidin (6) überführt, und zwar mit Hilfe folgender Reaktionssequenz: (i) Umsetzung des Nitrils mit H&sub2;S, (ii) Alkylierung des Thioamid-Zwischenprodukts mit Methyliodid, (iii) Umsetzung des Thioimidat- Zwischenprodukts mit Ammoniumacetat und (iv) anschließende Boc-Schützung des gebildeten Amidins unter Bildung von Verbindung (6). Die Verbindung (6) wird mit unverdünnter TFA entschützt, was (7) in Form des TFA-Salzes ergibt. Schema 2
  • ... steht für gegebenenfalls vorhandene Ungesättigtheit
  • Schema 2 beschreibt ein Syntheseverfahren, bei dem in Position C&sub6; des bicyclischen Kerns Kohlenstoffsubstitution erhältlich ist. In diesem Schema wird die Verbindung (4) (6-Hydroxy-3,4-dihydro-1-oxo- 2(1H)isochinolonessigsäure-1,1-dimethylethylester) aus Schema 1 mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid und Pyridin in das Triflat (8) überführt. Die Verbindung wird danach mit der Acetylenverbindung (9a) oder (9b) in Gegenwart von Palladium zum acetylenverbrücktem Benzonitril (10a) bzw. (10b) umgesetzt. Die Verbindung (10a) bzw. (10b) wird wiederum unter Verwendung der gleichen Reaktionssequenz wie bei der Umwandlung von Verbindung (5) (6-[(4-Cyanophenyl)methoxy]-3,4-dihydro- 1-oxy-2(1H)isochinolonessigsäure-1,1-dimethylethylester) zu Verbindung (6) (6-[[4-(1,1-Dimethylethoxycarbonylaminoiminomethyl)phenyl]methoxy]-3,4-dihydro-1- oxo-2(1H)isochinolonessigsäure-1,1-dimethylethylester) in das Amidinprodukt (11a) bzw. (11b) überführt. Die Verbindungen (11a) bzw. (11b) können auch wiederum mit TFA zu Verbindung (12a) bzw. (12b) entschützt werden. Alternativ dazu kann das Zwischenprodukt (10a) bzw. (10b) entweder teilweise oder vollständig hydriert werden, wie es im Schema dargestellt ist, was die alkylen- oder alkenylenverbrückte Verbindung (13a) bzw. (13b) ergibt. Die Verbindung (13a) bzw. (13b) wird wiederum mit Hilfe der oben (Schema 1, Schritte 5 > 6) beschriebenen Umwandlung von Nitril in Amidin umgewandelt, was die Verbindung (14a) bzw. (14b) ergibt, die anschließend mit TFA entschützt wird, was die Verbindung (15a) bzw. (15b) ergibt. Schema 3
  • Schema 3 beschreibt die Herstellung von Isochinolonen mit Stickstoffsubstitution an C&sub6;. Dieses Schema geht vom Triflat (8) aus, dessen Herstellung oben in Schema 2 beschrieben worden ist. Das Triflat wird mit Palladium, Kohlenmonoxid und Methanol in den Arylester (16) umgewandelt. Der Ester (16) wird dann mit Lithiumhydroxid in wäßrigem THF verseift. Die freie Säure (7) wird dann einer Curtius-Umlagerung unterworfen (Bildung eines Isocyanats durch thermische Zersetzung von Acylaziden). Das erforderliche Acylazid wird mit einem Triphenylphosphorylazid gebildet und dann in situ pyrolisiert, was ein Isocyanat ergibt, das dann mit Benzylalkohol abgefangen wird, was das Cbz- geschützte Anilin (18) liefert. Das Anilin (18) wird dann durch katalytische Hydrierung in das freie Amin (19) umgewandelt. Dann wird das Amin (19) mit para- Cyanobenzoesäure in Gegenwart von EDCI und DMAP zur amidverbrückten Verbindung (20) acyliert. Dann wird die Verbindung (20) wiederum unter Verwendung der Bedingungen von Schema 1 in das Boc-geschützte Amidin (21) umgewandelt, welches dann mit TFA entschützt wird, was die Verbindung (22) ergibt. Schema 4
    • Amine (a) bis (e)
  • (a) - Hexylamin
  • (b) - Benzylamin
  • (c) - p-Methoxyphenethylamin
  • (d) - Methylamin
  • (e) - beta-Amino-t-butylalanin
  • Schema 4 beschreibt die Herstellung von 2,6- disubstituierten Isochinilonen, in denen die 2-Position mit einer Asparaginsäuregruppe substituiert ist. Schema 4 geht von Verbindung (3b) aus, deren Herstellung in Schema 1 beschrieben wird. Die Verbindung (3b) wird mit LHMDS deprotoniert, wonach das erhaltene Anion mit α- Brom-t-butylacetat gequencht wird, was die Verbindung (23) liefert. Die 6-Benzylgruppe der Verbindung (23) wird mit Palladium und Wasserstoff entfernt, was das freie Phenol (24) ergibt. Dann wird die Verbindung (24) wie bei der Herstellung von Verbindung (5) in Schema 1 alkyliert. Der Methylester (25) wird dann mit Lithiumhydroxid in THF verseift, was das freie Carboxylat (26) ergibt. Das freie Carboxylat wird dann in Gegenwart von EDCI und DMAP mit verschiedenen Aminen gekoppelt, was die Halbamidester (27a) bis (27e) ergibt. Die Halbamidester (27a) bis (27e) werden dann wiederum unter Verwendung der gleichen Reaktionssequenz wie oben in Schema 1 (Schritte 5-6) beschrieben in die Boc-geschützten Amidine (28a) bis (28e) umgewandelt. Das Boc-geschützte Amidin wird dann mit TFA entschützt, was die Verbindungen (29a) bis (29e) liefert. Schema 5
    • Säuretypen
  • (a) - 4-Ethoxybutansäure
  • (b) - Pentansäure
  • (c) - Hexansäure
  • (d) - 2-(2-Methoxyethoxy)essigsäure
  • (e) Propionsäure
  • (f) Butansäure
  • Schema 5 beschreibt die Herstellung von 2,6- disubstituierten Isochinilonen, in denen die 2-Position durch ein Aspartat-Isoster substituiert ist. Die Verbindungen gemäß Schema 5 unterscheiden sich von den in Schema 4 hergestellten Verbindungen dadurch, daß die Gruppe R der Verbindung (36) gemäß Schema 5 im Gegensatz zu den Verbindungen (29a) bis (29e) gemäß Schema 4 keine Amidbrücke enthält. Die als Edukt verwendete Verbindung (2) wird nach dem Verfahren gemäß Schema 1 hergestellt und dann mit verschiedenen aktivierten Säuren (Säurehalogeniden oder Anhydriden) acyliert, was die entsprechenden Imide (30a) bis (30e) liefert. Danach wird das Imid mit DIBAH an seiner exocyclischen Carbonylgruppe selektiv reduziert und dann mit saurem Methanol abgefangen, was die alpha- Methoxyamide (31a) bis (31e) ergibt. Alternativ dazu können die alpha-Methoxyamide (31) durch Umsetzung des Natriumsalzes von (2) mit einem entsprechenden alpha- Chlorether (37) hergestellt werden. Alle alpha- Methoxyamide (31a) bis (31g) werden in Gegenwart eines Ketenacetals mit Bortrifluoridetherat zu den beta, beta- disubstituierten Propionsäureestern (32a) bis (32g) umgesetzt. Danach wird die Benzylgruppe durch katalytische Hydrierung aus der Position 6 entfernt, wonach die Phenole wiederum in Analogie zu Schema 1 (Schritte 4 > 5) zu den etherverbrückten Nitriten (34a) bis (34 g) alkyliert werden können. Dieses Nitrit kann dann wie in Schema 1 (Schritte 5 > 6) in das Boc- geschützte Amidin (35a) bis (35g) umgewandelt werden.
  • Anschließende Entschützung liefert die Endverbindungen (36a) bis (36g). Schema 6
  • Schema 6 beschreibt die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem Tetralinkern. 6-Methoxy-2-tetralon (38) wird mit tert.- Butyldiethylphophonoacetat zu dem ungesättigtem Ester (39) umgesetzt. Durch Beseitigung der Ungesättigtheit mittels nachfolgender Hydrierung erhält man die Verbindung (40). Die Verbindung (40) wird mit Bortribromid behandelt, wonach das Rohprodukt mit HCl und Ethanol zu (41) wieder verestert wird. Dann wird das Phenol (41) analog Schema 1 (Schritt 4-5) zu (42) alkyliert. Das Nitril kann dann analog Schema 1 (Schritt 5-6) in das Boc-geschützte Amidin (43) umgewandelt werden. Dann wird der Amidinoester (43) mit Natriumhydroxid verseift, was die Verbindung (44) liefert, die dann später mit TFA und Anisol entschützt wird, was das Endprodukt (45) liefert. Schema 7
  • Schema 7 beschreibt die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, die als basische Funktionalität eine Guanidingruppe enthalten. Das in Schema 1 hergestellte Phenol (4) wird mit dem Bromid (51) (hergestellt aus dem Dibromid und Kaliumphthalimid) zum Addukt (46) alkyliert. Diese Verbindung wird mit wäßrigem Hydrazin entschützt, was das Amin (47) liefert. Die Verbindung (47) wird mit N,N'-Bis(tert.-butoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff in das geschützte Guanidin (49) überführt. Die Verbindung (49) wird mit TFA entschützt, was das Produkt (50) in Form des Trifluoracetatsalzes ergibt (das nicht im Schutzbereich der Ansprüche liegt). Schema 8
  • Schema 8 beschreibt die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, die als basische Funktionalität eine Aminogruppe enthalten. Die in Schema 5 hergestellte Verbindung (33a) wird unter Verwendung von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat mit dem Alkohol (51) (nach Standardvorschriften aus 3-(4- Pyridyl)propanol hergestellt) zu Verbindung (52) gekuppelt. Entschützung der Verbindung (52) mit unverdünntem TFA liefert das Produkt (53) in Form des TFA-Salzes (nicht im Schutzbereich der Ansprüche). Schema 9
  • Schema 9 beschreibt die Herstellung von 2,6- disubstituierten Tetralinen, in denen die Position 2 durch einen α-Alkoxyessigsäurerest besetzt ist und in Position 6 entweder eine etherverbrückte Benzamidingruppe oder eine etherverbrückte 4- Alkylpiperidingruppe verbleibt. Das Schema geht von 6- Methoxy-2-tetralon (60) aus, welches nacheinander mit NaBH&sub4; und dann mit DIBAH behandelt wird, was die Dihydroxyverbindung 62 ergibt. Die phenolische Hydroxylgruppe kann entweder mit α-Brom-p-tolunitril oder mit dem entsprechenden 4-Alkylpiperidin selektiv zu den Verbindungen 63 bzw. 67 alkyliert werden. Beide Verbindungen werden dann mit Bromessigsäure-tert.- butylester unter Phasentransferbedingungen alkyliert, was 64 und 68 liefert. Das Nitril 64 wird unter Verwendung der gleichen Reaktionssequenz wie in Schema 1 in das Boc-geschützte Amidin 65 und dann in das Produkt 66 umgewandelt. Die Verbindung 68 wird durch Behandlung mit TFA in die vollständig entschützte Verbindung 69 (nicht im Schutzbereich der Ansprüche) umgewandelt. Schema 10
  • Schema 10 skizziert die Herstellung von 2,6- disubstituierten Tetralinen, in denen sich in Position 2 eine α-Aminoessigsäuregruppe befindet und von Position 6 eine etherverbrückte 4-Alkylpiperidingruppe ausgeht. Der in Schema 9 hergestellte Alkohol 67 wird mit DMSO und TFAA unter den Bedingungen gemäß Swern zum Keton 70 oxidiert, welches mit Glycin-tert.-butylester reduktiv aminiert wird, was 71 liefert. Diese Substanz wird dann mit TFA entschützt, was 72 ergibt (nicht im Schutzbereich der Ansprüche). Schema 11
  • Schema 11 skizziert die Herstellung von 2,6- disubstituierten Tetralinen, in denen in Position 2 ein α-Aminoessigsäurerest verbleibt und die Position 6 von einem etherverbrückten Benzamidin besetzt ist. Die Synthese geht vom Alkohol 63 (Schema 9) aus, der mit TFAA und DMSO (Swern-Verfahren) zu Keton 73 oxidiert wird. Diese Substanz wird dann mit Glycin-tert.- butylester reduktiv aminiert, was 74 liefert. Der sekundäre Stickstoff wird dann entweder Boc-geschützt (76) oder acyliert (75). Das Boc-Derivat wird dann unter Verwendung der gleichen Reaktionssequenz wie in Schema 1 in das geschützte Amidin 77 überführt. Dann wird die Substanz mit TFA vollständig entschützt, was 78 liefert. Ganz analog wird das Acetylderivat 75 in 80 überführt. Schema 12
  • Schema 12 skizziert die Herstellung von Tetralinen mit einem Essigsäurerest an C&sub2; und einem amidverbrückten Benzamidin an C&sub6;. Im ersten Schritt wird das Tetralon 81 mit NaBH&sub4; reduziert und der erhaltene instabile Alkohol mit TsOH in Benzol dehydratisiert, was das Dihydronaphthalin 82 ergibt. Osmylierung von 82 liefert das Diol 83, welches dann in refluxierendem Benzol in TsOH behandelt wird. Das so gebildete instabile 2- Tetralon wird nicht isoliert, sondern mit dem Natriumsalz von tert.-Butyldiethylphosphonoacetat umgesetzt, was den ungesättigten Ester 84 als Gemisch von Olefinisomeren ergibt. Diese Substanz wird an Palladium hydriert, wodurch das Olefin gesättigt und die CBz-Gruppe entfernt wird, was das Anilin 85 liefert. Nach Acylierung von 85 mit 4-Cyanobenzoesäure mit Hilfe von EDCI wird das erhaltene Amid 86 unter den oben in Schema 1 beschriebenen Bedingungen in das Boc- geschützte Amidin 87 überführt. Durch Abtrennung der Boc-Gruppe und Spaltung des tert.-Butylesters mit TFA erhält man 88. Schema 13
  • Schema 13 beschreibt die Herstellung von Tetralinderivaten, in denen Position 2 mit einer α- Alkoxyessigsäuregruppe substituiert ist und Position 6 durch ein amidverbrücktes Benzamidin substituiert ist. In diesem Schema wird Verbindung 82 aus Schema 12 mit NaH und Benzylbromid zum tertiären Carbamat 88 umgesetzt. Diese Substanz wird dann auf die gleiche Art und Weise wie Verbindung 83 in Schema 12 osmyliert und dehydratisiert. Das gebildete instabile 2-Tetralon wird sofort mit NaBH&sub4; zum Alkohol 90 reduziert. Diese Substanz wird mit Bromessigsäure-tert.-butylester unter Phasentransferbedingungen zum Ether 91 alkyliert. Durch katalytische Hydrierung wird die 6-Aminogruppe (92) freigesetzt, welche dann in Gegenwart von EDCI mit 4- Cyanobenzoesäure acyliert wird, was 93 liefert. Das Nitril 93 wird unter Verwendung der gleichen Umwandlungs-Sequenz wie in Schema 1 in das Boc- geschützte Amidin 94 überführt. Durch gleichzeitige Entschützung des Amidins und der Säuregruppen mit TFA erhält man das Endprodukt 95. Schema 14
  • Schema 14 skizziert die Synthese von Tetralinen mit einer Essigsäuregruppe in Position 2 und entweder einem amidverbrückten Benzamidin oder einem amidverbrückten 4-Alkylpiperidin in Position 6. Das Schema geht von Tetralon 96 aus, das in Gegenwart von NaOH mit Glyoxylsäure zum Kondensationsprodukt 97 umgesetzt wird. Der ungesättigte Ester 97 wird mit Zn in HOAc reduziert, wonach die erhaltene Verbindung in das Anilin 98 überführt wird, indem man zunächst das Acetat mit 6 N HCl abspaltet und dann die Säuregruppe mit ethanolischem HCl verestert. Diese Substanz wird dann durch Einwirken von EDCI mit 4-Cyanobenzoesäure zu 99 acyliert. Die Nitrilgruppe von 99 wird unter Verwendung der gleichen Reaktionssequenz wie in Schema 1 in das Boc-geschützte Amidin 100 überführt. Durch Verseifung der Estergruppe mit NaOH und anschließende Behandlung mit TFA erhält man 102.
  • Verbindungen mit einem amidverbrückten 4-Alkylpiperidin können durch Acylierung des Anilins 98 mit 103 hergestellt werden, was das Analogon 104 ergibt. Durch Verseifung des Esters 104 und anschließende Entschützung des Piperidins mit TFA erhält man 106 (nicht im Schutzbereich der Ansprüche). Schema 15
  • Schema 15 lehrt ein Verfahren zur Herstellung von Tetralonderivaten, in denen die Position 2 durch eine ungesättigte Säure besetzt ist und Position 6 entweder durch ein amidverbrücktes Benzamidin oder ein 4- Alkylpiperidin substituiert ist. Im ersten Schritt kann die Verbindung 97 (Schema 14) durch Abspaltung des Acetats mit 6 N HCl und anschließende Veresterung mit ethanolischem HCl in das Anilin 107 umgewandelt werden. Diese Substanz kann dann entweder mit 4- Cyanobenzoesäure oder dem entsprechenden 4- Alkylpiperidin (103) acyliert werden. In ersterem Fall kann das Nitril 111 unter Verwendung der gleichen Reaktionssequenz wie in Schema 1 in das Amidin 112 überführt werden. Verseifung von 112, gefolgt von Behandlung mit TFA, sollte 114 ergeben. Ganz analog kann das Piperidinaddukt 108 verseift und mit TFA entschützt werden, was 110 liefert. Schema 16
  • Schema 16 beschreibt die Herstellung von Dihydronaphthalinderivaten, die in Position 2 eine Essigsäuregruppe und in Position 6 ein amidverbrücktes Benzamidin enthalten. Das Tetralon 100 (Schema 14) wird mit NaBH&sub4; in Ethanol zu dem instabilen Alkohol 115 umgesetzt. Diese Substanz wird mit TsOH in THF behandelt, was das dehydratisierte Produkt 116 ergibt. Durch Esterverseifung und anschließende Entblockung des Amidins mit TFA erhält man das gewünschte Produkt 118. Schema 17
  • Schema 17 skizziert die allgemeine Herstellung von 2,6- disubstituierten Tetralonen, in denen die Position 2 mit einem Essigsäurerest substituiert ist und die Position 6 ein amidverbrücktes halogensubstituiertes Benzamidin enthält. Das Anilin 98 (hergestellt in Schema 14) wird in Gegenwart von EDCI und DMAP mit der Benzoesäure 119 (nach Standardmethoden aus 4-Amino-2- fluortoluol hergestellt) umgesetzt. Das erhaltene Amid (120) wird analog Schema 1 in das Boc-geschützte Amidin 121 umgewandelt. Dann wird die Estergruppe hydrolysiert, was die Säure 122 ergibt, wonach man durch Behandlung mit TFA die Verbindung 123 erhält. Schema 18
  • Schema 18 lehrt ein Verfahren zur Herstellung von 2,6- disubstituierten Naphthalinen mit einem Essigsäurerest in Position 2 und einem etherverbrückten Arginin- Isoster in Position 6. Im ersten Schritt von Schema 18 wird das Bromnaphthalin 124 einer Transmetallierung mit t-BuLi unterworfen und das erhaltene Anion mit Oxalsäureethylester gequencht. Das erhaltene Addukt 125 wird dann mit NaBH&sub4; reduziert, wonach der gebildete Alkohol mit Essigsäureanhydrid acyliert wird. Durch katalytische Hydrierung wird das benzilische Acetat entfernt und die 6-Hydroxylgruppe freigesetzt, was Verbindung 126 liefert. Das freie Phenol wird dann mit α-Brom-p-tolunitril in Gegenwart von K&sub2;CO&sub3; alkyliert, was das disubstituierte Naphthalin 127 liefert. Dann wird die Nitrilgruppe unter Verwendung der gleichen Reaktionssequenz wie oben im Schema 1 in das Boc- geschützte Amidin 128 überführt. Verseifung des Esters von 128, gefolgt von Abspaltung der Boc-Gruppe mit TFA liefert die Endverbindung 130. Schema 19
  • Schema 19 beschreibt die Herstellung von disubstituierten Tetrahydroisochinolinderivaten mit einer Essigsäuregruppe in Position 2 und entweder einer etherverbrückten Benzamidingruppe oder einer 4- Alkylpiperidingruppe in Position 6. Der als Ausgangspunkt dienende Isochinolinkern wird durch die Reduktion des benzylgeschützten Isochinolons 2 (Schema 1) mit LiAlH&sub4; hergestellt. Diese Substanz wurde entweder durch Schützung mit Boc in Verbindung 131 überführt oder mit Bromessigsäure-tert.-butylester zur Verbindung 132 alkyliert. Die Boc-geschützte Substanz wurde hydriert, wodurch das C&sub6;-Phenol freigesetzt wurde, welches dann mit α-Bromtolunitril zum Addukt 137 alkyliert wurde. Die Boc-Gruppe dieser Verbindung wurde mit TFA abgespalten, wonach das erhaltene Amin mit Bromessigsäure-tert.-butylester alkyliert wurde, was die Verbindung 138 ergab. Diese Verbindung wurde analog Schema 1 in das Boc-geschützte Amidin 139 und dann in die entschützte Variante 140 überführt. Die N- alkylierte Verbindung 132 wurde analog hydriert, wonach das erhaltene Phenol mit dem entsprechenden 4- Alkylpiperidin zu 134 alkyliert wurde. Diese Substanz wurde mit TFA entschützt, was 135 lieferte (nicht im Schutzbereich der Ansprüche). Schema 20
  • Schema 20 lehrt die Herstellung von 2,6- disubstituierten Tetrahydroisochinolinderivaten mit einem Essigsäurerest in Position 2 und einem amidverbrückten Benzamidin in Position 6. Die Synthese beginnt mit der sauren Hydrolyse der 6-Acetamidogruppe des Isochinolons 141 zum Anilin 142. Die Rohsubstanz wird dann in CH&sub3;CN mit Benzylbromid und K&sub2;CO&sub3; behandelt, was ein Gemisch aus mono- und dibenzylgeschütztem Isochinolon ergibt. Dieses Gemisch wird mit LiAlH&sub4; zum Tetrahydroisochinolin reduziert, welches sofort mit Di- tert.-Butyldicarbonat behandelt wird. Die gebildete Boc-geschützte Substanz wird dann an Palladium zum Anilin 143 hydriert. Diese Substanz wird mit p-Cyanobenzoesäure zu 144 acyliert. Behandlung dieser Substanz mit TFA liefert das Sekundäramin, welches mit Bromessigsäure-tert.-butylester zu 145 alkyliert wird. Die Umwandlung von 145 in das Boc-geschützte Amidin 146 und dann in dessen entschütztes Analog 147 erfolgt analog Schema 1. Schema 21
  • Schema 21 beschreibt ein Syntheseverfahren zur Herstellung von 2,6-disubstituierten Tetralinen mit einer Propionat- oder Propenoatgruppe in Position 2 und einem amidverbrückten Benzamidin in Position 6. Im ersten Schritt wird der Nitroester 148 mit LiBH&sub4; reduziert und der erhaltene Alkohol in Form des TBS- Ethers geschützt. Dann wird die Verbindung 149 hydriert, wonach das gebildete Anilin sofort mit EDCI und p-Cyanobenzoesäure behandelt wird, was das Amid 150 ergibt. Nach Abspaltung der Silylgruppe von 150 wird der erhaltene Alkohol mit DMSO und Oxalylchlorid (Swern-Verfahren) oxidiert. Der so gebildete Aldehyd wird nicht gereinigt, sondern mit dem Natriumsalz von t-Butyldiethylphosphonoacetat umgesetzt, was ein trennbares Gemisch der Olefinisomere 151 (eis) und 152 (trans) ergibt. Das trans-Isomer 152 wird unter Verwendung der Reaktionssequenz gemäß Schema 1 in das Boc-geschützte Amidin und dann in die entschützte Verbindung 155 überführt. Das cis-Isomer wird an Palladium zu dem gesättigten Analogon 153 hydriert. Diese Substanz wird ebenfalls analog Schema 1 in das Boc-geschützte Amidin und dann in dessen entschütztes Analogon 154 umgewandelt. Schema 22
  • Schema 22 beschreibt ein Syntheseverfahren für disubstituierte Tetraline mit einem α- Alkoxyessigsäurerest an C&sub2; und einem C&sub6;- carboxylverbrückten Benzamidin. Dieses Schema geht von 6-Brom-2-tetralon (156) aus, das mit NaBH&sub4; reduziert wird, wonach der erhaltene Alkohol als tert.- Butyldimethylsilylether (TBS-Ether) geschützt wird, was 157 liefert. Nach Halogen-Metall-Austausch durch Behandlung dieser Verbindung mit t-BuLi wird das gebildete Anion mit CO&sub2; gequencht. Das erhaltene Carboxylat wird sofort mit Benzylalkohol und EDCI in den Benzylester überführt. Bei der Aufarbeitung mit TBAF wird die TBS-Gruppe abgespalten, was den Alkohol 158 liefert. Die freie sekundäre Hydroxylgruppe wird mit Bromessigsäure-tert.-butylester unter Phasentransferbedingungen alkyliert, und das 6- Carboxylat wird mittels katalytischer Hydrierung freigesetzt, was 159 liefert. Durch Umsetzung von 159 mit 4-Cyanoanilin in Gegenwart von EDCI und DMAP erhält man das Amid 160. Das Nitril 160 wird analog Schema 1 in das Boc-geschützte Amidin und danach in die vollständig entschützte Verbindung 161 überführt. Schema 23
  • Schema 23 skizziert die Herstellung von Tetralinen mit einem Essigsäurerest an C&sub2; und einem C&sub6;carboxylverbrückten Benzamidin. Im ersten Schritt wird das Bromtetralon 156 unter dehydratisierenden Bedingungen mit Ethylenglykol und TsOH behandelt, was das Ketal 162 liefert. Diese Substanz wird mit tBuLi behandelt, wonach das erhaltene Anion mit CO&sub2; gequencht wird. Die gebildete Säure wird sofort mit Benzylalkohol und EDCI verestert, was 163 liefert. Das in 163 enthaltene Spiroketal wird mit wäßrigem HCl in Aceton gespalten, wonach das gebildete Keton mit dem Natriumsalz von tert.-Butyldiethylphosphonoacetat umgesetzt wird, was 164 als Gemisch von Olefinisomeren ergibt. Durch katalytische Hydrierung an Pd wird die Ungesättigtheit beseitigt und das C&sub6;-Carboxylat freigesetzt, was die Säure 165 liefert. Kondensation dieser Verbindung mit 4-Aminobenzonitril liefert das Amid 166. Die Umwandlung von 166 in das Boc-geschützte Amidin 167 und dann in die Endverbindung 168 erfolgt unter Verwendung der Reaktionssequenz gemäß Schema 1. Schema 24
  • Schema 24 beschreibt die Herstellung von 3,7- disubstituierten Benzopyranen, in denen die Position 3 mit einer α-Alkoxyessigsäuregruppe und die Position 7 mit einem amidverbrückten Benzamidin substituiert ist. Die Synthese geht von dem allylsubstituierten Aromaten 169 aus. Das durch Acetamidhydrolyse mit NaOH in EtOH (Claisons Alkali) erhaltene Anilin wird in Form seines CBz-Gegenstücks wieder geschützt. Dann wird das freie Phenol mit Essigsäureanhydrid acyliert, was 170 liefert. Das Olefin wird mit MCPBA zu dem entsprechenden Epoxid umgesetzt, welches in Gegenwart von NaI umgelagert wird, was ein Gemisch aus 3-Hydroxy- und 3-Acetoxybenzopyran ergibt. Dieses Gemisch wird mit LiOH behandelt, was den Alkohol 171 liefert. Dann wird die Alkoholgruppe von 171 in den TBS-Ether überführt und die erhaltene Verbindung am Stickstoff alkyliert, was die vollständig geschützte Verbindung 172 liefert. Freisetzung der C&sub3;-Hydroxylgruppe mit TBAF und anschließende Alkylierung mit Bromessigsäure-tert.- butylester unter Phasentransferbedingungen liefert 173. Katalytische Hydrierung liefert das Anilin 174, welches mit 4-Cyanobenzoesäure zum Amid 175 acyliert wird. Diese Substanz wird unter Verwendung der Reaktionssequenz gemäß Schema 1 in das entsprechende geschützte Benzamidin 176 und dann in dessen entblocktes Analogon 177 umgewandelt. Schema 25
  • Schema 25 skizziert die Herstellung von 2,6- disubstituierten Tetralonen, in denen die Position 2 durch eine Essigsäuregruppe und die Position 6 entweder durch ein alkoxyverbrücktes Benzamidin oder ein alkoxyverbrücktes 4-Alkylpiperidin substituiert ist. Im ersten Schritt wird das Tetralon 178 durch Behandlung mit NaOH und Glyoxylsäure in das Addukt 179 umgewandelt. Diese Substanz wird mit Zn in Essigsäure reduziert, wonach die erhaltene Säure (180) mit Diphenyldiazomethan zum Benzhydrylester 181 umgesetzt wird. Das freie Phenol kann dann mit α-Brom-p- tolunitril zu 184 oder mit dem entsprechenden 4- Alkylpiperidin zu 182 alkyliert werden. Das Nitril 184 wird dann unter Verwendung der Reaktionssequenz gemäß Schema 1 in das entsprechende Boc-geschützte Amidin 185 und dann in die vollständig entschützte Verbindung 186 überführt. Die Verbindung 182 wird mit TFA entschützt, was die Verbindung 183 liefert (nicht im Schutzbereich der Ansprüche). Schema 26
  • Schema 26 lehrt ein Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolinen, in denen die Position 2 durch einen Oxamsäurerest substituiert ist und die Position 6 ein etherverbrücktes Benzamidin enthält. Im ersten Schritt wird das Isochinolon 2 mit LiAlH&sub4; behandelt und das erhaltene Reduktionsprodukt und Oxalsäuremethylesterchlorid zur Verbindung 187 acyliert. Diese Substanz wird hydriert, wonach das erhaltene Phenol entweder mit α-Bromtolunitril oder dem entsprechenden 4-Alkylpiperidin zu den Verbindungen 191 bzw. 189 alkyliert wird. Die Nitrilgruppe von 191 wird analog Schema 1 in das Boc-geschützte Amidin 192 überführt. Diese Substanz wird dann mit NaOH verseift, wonach die erhaltene Säure mit TFA behandelt wird, was 193 liefert. Die Verbindung 190 wird unter Verwendung einer ähnlichen Verseifungs-Entschützungs-Sequenz hergestellt.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen (sofern nicht anders vermerkt).
    • Beispiele
  • Anhand der folgenden Beispiele ist der Fachmann in der Lage, die vorliegende Erfindung auszuüben. Diese Beispiele sollen jedoch den Schutzbereich der Erfindung, wie er in den beigefügten Ansprüchen definiert ist, in keiner Weise einschränken.
  • Die in den folgenden Beispielen verwendeten Referenzzahlen beziehen sich auf die entsprechende, in den vorhergehenden Reaktionsschemata 1 bis 26 dargestellte Verbindung: Beispiel 1 Herstellung von 6-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]- methoxy]-3,4-dihydro-1-oxo-2(1H)-isochinolinessigsäure- trifluoracetat, einer Verbindung der Formel (7)
    • Teil A
  • Eine Mischung aus Phenol (1) (6-Hydroxy-3,4-dihydro-1- oxo-2(1H)isochinolon (1,0 g, 6,14 mmol), Benzylbromid (1,0 g, 6,14 mmol), K&sub2;CO&sub3; (0,93 g, 6,74 mmol) und Aceton (15 ml) wurde 12 Stunden am Rückfluß gehalten und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Das organische Material wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und auf konzentriert. Der rohe Rückstand wurde aus EtOAc/Hexanen umkristallisiert, was 1,53 g (98%) (2) (6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-oxo-2(1H)isochinolon) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    • Teil B
  • Eine Losung des Lactams (2) (0,1 g, 0,39 mmol) in THF (4 ml) wurde mit Natriumhydrid (0,017 g einer 60%igen Dispersion in Mineralöl, 0,43 mmol) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde am Rückfluß gehalten und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde die Mischung mit Bromessigsäure-tert.-butylester (0,07 g, 0,43 mmol) behandelt. Nach einer Stunde wurde die Reaktion durch Zugabe von H&sub2;O (10 ml) gequencht und die erhaltene Mischung mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (mit MgSO&sub4;) und auf konzentriert. Das Rohmaterial wurde chromatographisch (Kieselgel, Hexan : EtOAc 2 : 1) gereinigt, was 0,14 g (99%) (3a) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    • Teil C
  • Eine Mischung aus (3a) (0,13 g, 0,37 mmol), Pd/C (0,14 g, 10% auf Kohle) und EtOAc (5 ml) wurde unter Wasserstoffatmosphäre (Ballon) 1,5 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde auf konzentriert, was 0,13 g (100%) (4) in Form eines im wesentlichen reinen weißen Feststoffs ergab.
    • Teil D
  • Eine Mischung aus (4) (1,00 g, 3,60 mmol), α-Brom-p- tolunitril (0,71 g, 3,60 mmol), K&sub2;CO&sub3; (0,50 g, 3,60 mmol) und Aceton (35 ml) wurde 4 Stunden am Rückfluß gehalten und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die erhaltene Mischung wurde auf konzentriert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Hexan/EtOAc 1 : 1), was 1,38 g (98%) (5) in Form eines klaren Öls ergab.
    • Teil E
  • Eine Mischung aus (5) (0,385 g, 0,982 mmol), Pyridin (5,5 ml) und Et&sub3;N (0,55 ml) wurde mit H&sub2;S gesättigt und 2 Tage stehengelassen. Diese Lösung wurde dann mit H&sub2;O verdünnt und die erhaltene Mischung mit EtOAc extrahiert, wonach die Extrakte auf konzentriert wurden. Das Rohisolat wurde in einer Mischung von Aceton (5 ml) und CH&sub3;I (2,5 ml) aufgenommen und 1 Stunde am Rückfluß gehalten. Diese Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und danach auf konzentriert. Das Rohisolat wurde in MeOH (5 ml) aufgenommen und mit NH&sub4;OAc behandelt. Die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden lang bei 60ºC gehalten und dann auf konzentriert. Das Rohisolat wurde dann in einer Lösung von THF/H&sub2;O (1 : 1, 6 ml) aufgenommen und mit K&sub2;CO&sub3; (0,179 g, 1,30 mmol) und Boc&sub2;O (0,202 g, 0,95 mmol) behandelt, wonach die erhaltene Mischung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc verdünnt und mit Wasser gewaschen. Dann wurde das organische Material aufkonzentriert und das Rohisolat chromatographisch gereinigt (Kieselgel 200-400 mesh, CHCl&sub3;/MeOH 30 : 1), was 0,311 g (62%) (6) in Form eines klaren Öls ergab.
    • Teil F
  • Eine Mischung aus (6) (0,311 g, 0,612 mmol) und TFA (5 ml) wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gehalten und dann auf konzentriert. Der Rückstand wurde in H&sub2;O aufgenommen, wonach die Mischung mit Et&sub2;O gewaschen wurde. Das verbleibende wäßrige Material wurde lyophilisiert, was 0,31 g (7) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) 3,03 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,29 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,94 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,0 (dd, J = 1,9, 8,6 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), IR (CHCl&sub3;) 2928, 1695, 1435, 1286 cm&supmin;¹; MS (FAB) m/e 354,1451 (berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub3;O&sub4;: 354,1454). Beispiel 2 Herstellung von 6-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]- ethinyl]-3,4-dihydro-1-oxo-2(1H)-isochinolinessigsäure- trifluoracetat, einer Verbindung der Formel (12a)
    • Teil A
  • Eine Lösung von (4) (9,5 g, 34,2 mmol) und frisch destilliertem Pyridin (250 ml) wurde bei 0ºC mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (5,8 ml, 34,2 mmol) versetzt. Die erhaltene Losung wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und dann durch Zugabe von H&sub2;O (125 ml) gequencht. Dann wurde die Mischung mit EtOAc extrahiert und das Extrakt getrocknet (MgSO&sub4;) und auf konzentriert. Das Rohmaterial wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Hexan : Essigsäureethylester 4 : 1), was 11,54 g (82,4%) (8) (6-[[(Trifluormethyl)sulfonyl]oxy]- 3,4-dihydro-1-oxo-2(1H)isochinolonessigsäure-1,1- dimethylester) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    • Teil B
  • Eine Mischung aus (8) (0,325 g, 0,79 mmol), (9a) (0,141 g, 1,11 mmol). Bis(triphenylphosphin)- palladium(II)-chlorid (0,014 g, 0,02 mmol), wasserfreiem DMP (2,5 ml) und frisch destilliertem Et&sub3;N (0,5 ml) wurde 1 Stunde bei 90ºC gerührt. Dann wurde H&sub2;O (25 ml) zugesetzt und die Mischung mit EtOAc (2 · 75 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet und auf konzentriert. Das Rohmaterial wurde säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, Hexan : EtOAc 5 : 2), was 0,173 g (57%) (10a) in Form eines orangen Feststoffs ergab.
    • Teil C
  • In Analogie zur Herstellung von (6) (Beispiel 1, Teil E) wurde aus 0,13 g (10a) die Verbindung (11a) in einer Ausbeute von 53% hergestellt.
    • Teil D
  • In Analogie zur Herstellung von (7), Beispiel 1, Teil F, wurde aus 0,089 g (11a) die Verbindung (12a) (6-[[4- (Aminoiminomethyl)phenyl]ethinyl]-3,4-dihydro-1-oxo- 2(1H)-isochinolinessigsäure-trifluoracetat) in einer Ausbeute von 76% hergestellt.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) 3,11 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H); IR (KBr) 3355, 3085, 1709, 1610, 1183 cm&supmin;¹; MS(FAB) m/e 348,1332 (berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;N&sub3;O&sub3;: 348,1348). Beispiel 3 Herstellung von 6-[2-[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]- ethyl]-3,4-dihydro-1-oxo-2(1H)-isochinolinessigsäure- trifluoracetat, einer Verbindung der Formel (15a)
    • Teil A
  • Eine Mischung aus (10a) (0,10 g, 0,26 mmol), Pd/C (0,10 g, 10% auf Kohle) und EtOAc (15 ml) wurde unter Wasserstoffatmosphäre (Ballon) 1,5 Stunden gerührt und dann filtriert und auf konzentriert, was 0,10 g (100%) (13a) in Form eines gebrochen weißen Feststoffs ergab.
    • Teil B
  • In Analogie zur Herstellung von (6) (Beispiel 1, Teil E) wurde aus 0,095 g (13a) die Verbindung (14a) in einer Ausbeute von 78% hergestellt.
    • Teil C
  • In Analogie zur Herstellung von (7) (Beispiel 1, Teil F) wurde aus 0,09 g (14a) die Verbindung (15a) in einer Ausbeute von 60% hergestellt.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) 3,01 (m, 6H), 3,64 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 7,10 (m, 3H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,67 (d, 8,2 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H); IR (KBr) 3337, 3112, 1641, 1210, 1188 cm&supmin;¹; MS (FAB) m/e 352,1655 (berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub3;O&sub3;: 352,1661). Beispiel 4 Herstellung von 6-{[4-(Aminoiminomethyl)benzoyl]amino]- 3,4-dihydro-1-oxo-2(1H)-isochinolinessigsäure- trifluoracetat, einer Verbindung der Formel (22)
    • Teil A
  • Eine Lösung aus (8) (Beispiel 2, Teil A) (5,0 g, 12,2 mmol), DMF (25 ml), Palladium(II)-acetat (0,082 g, 0,37 mmol), Triphenylphosphin (0,19 g, 0,73 mmol), frisch destilliertem Et&sub3;N (3,4 ml, 24,4 mmol) und wasserfreiem MeOH (9,9 ml, 244 mmol) wurde unter CO- Atmosphäre (Ballon) 15 Stunden bei 65ºC gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung abkühlen gelassen und mit H&sub2;O verdünnt. Die erhaltene Mischung wurde mit EtoAc (2 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und auf konzentriert. Das Rohmaterial wurde säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel; Hexan : EtOAc 3 : 1), was 2,80 g (72%) (16) (6- (Methoxycarbonyl)-3,4-dihydro-1-oxo- 2(1H)isochinolonessigsäure-1,1-dimethylester) in Form eines gebrochen weißen Feststoffs ergab.
    • Teil B
  • Eine Lösung von (16) (2,8 g, 8,7 mmol) und THF (87 ml) wurde mit wäßrigem LiOH (87 ml) einer 0,1 N Lösung, 8,7 mmol) behandelt, wonach die erhaltene Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur gehalten wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt und mit EtOAc extrahiert. Ein Teil des wäßrigen Materials wurde dann mit 1 N HCl angesäuert (pH = 5), wonach diese Mischung mit EtOAc extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden dann getrocknet (MgSO&sub4;) und auf konzentriert, was 0,37 g (17) als viskoses Öl ergab. Das restliche wäßrige Material wurde lyophilisiert, was 2,06 g (17) in Form des Lithiumsalzes ergab.
    • Teil C
  • Eine Lösung von (17) (0,200 g, 0,66 mmol) und wasserfreiem Toluol (50 ml) wurde mit Diphenylphosphorylazid (282,3 ml, 1,31 mmol) und frisch destilliertem Et&sub3;N (0,18 ml, 1,31 mmol) behandelt, wonach die erhaltene Lösung 2 Stunden bei 85ºC gehalten wurde. Dann wurde der Ansatz auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit Benzylalkohol (0,14 ml, 1,31 mmol) behandelt und noch eine Stunde gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung aufkonzentriert und das Rohisolat säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, Hexan : EtOAc 1 : 1), was 0,21 g (79%) (18) (6-[(Benzyloxycarbonyl)amino]-3,4-dihydro-1-oxo- 2(1H)isochinolonessigsäure-1,1-dimethylester) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    • Teil D
  • Eine Mischung aus (18) (0,20 g, 0,49 mmol), EtOH (20 ml), EtOAc (20 ml) und Pd/C (0,2 g, 10% auf C) wurde unter Wasserstoffatmosphäre (Ballon) 1 Stunde gerührt und dann filtriert und auf konzentriert, was 0,138 g (100%) (19) (6-Amino-3,4-dihydro-1-oxo- 2(1H)isochinolonessigsäure-1,1-dimethylethylester) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    • Teil E
  • Eine Lösung von (19) (0,125 g, 0,45 mmol) wasserfreiem Dichlormethan (2,5 ml), para-Cyanobenzoesäure (0,066 g, 0,45 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDCI) (0,095 g, 0,50 mmol) und 4- Dimethylaminopyridin (DMAP) (10,0 mg) wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und dann auf konzentriert. Das Rohisolat wurde säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel; EtOAc : Hexan 2 : 1), was 0,176 g (96%) (20) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    • Teil F
  • In Analogie zur Synthese von (6) (Beispiel 1, Teil E) wurde aus 0,17 g (20) die Verbindung (21) in einer Ausbeute von 36% hergestellt.
    • Teil G
  • In Analogie zur Synthese von (7) (Beispiel 1, Teil F) wurde aus 0,07 g (21) die Verbindung (22) in einer Ausbeute von 76% hergestellt.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) 3,09 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,80 (br s, 1H), 7,94 (d, J = 8,3 Hz, 3H), 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 2H); IR (CHCl&sub3;) 3354, 3007, 1634, 1538, 1196 cm&supmin;¹; MS(FD) m/e 367. (Anal. berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub9;F&sub3;N&sub4;O&sub6;: C, 52,50; H, 3,99; N, 11,66. Gefunden: C, 52,62; H, 4,21; N, 11,41. Beispiel 5 Herstellung von (+-)-6-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]- methoxy]-3,4-dihydro-1-oxo-beta[hexylaminocarbonyl]- 2(1H)-isochinolonpropansäure-trifluoracetat, einer Verbindung der Formel (29a)
    • Teil A
  • In Analogie zur Herstellung von (3a) (Beispiel 1, Teil B) wurde aus dem Lactam (2) und Bromessigsäuremethylester die Verbindung (3b) in einer Ausbeute von 60% hergestellt.
    • Teil B
  • Eine Lösung von (3b) (1,95 g, 6,0 mmol) und THP (10 ml) wurde bei -78ºC zu einer Losung von LHMDS (nach Standardvorschriften aus n-BuLi und HMDS hergestellt, 6,6 mmol) und THF (10 ml) gegeben. Nach 1 Stunde wurde die Lösung mit Bromessigsäure-tert.-butylester (1,1 ml, 6,6 mmol) behandelt und auf Raumtemperatur kommen gelassen. Dann wurde die Mischung mit EtOAc (100 ml) verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Das organische Material wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und auf konzentriert. Chromatographie (Kieselgel, 200-400 mesh, Hexangemisch/EtOAc 2 : 1) ergab 2,17 g (82%) (23) in Form eines klaren Öls.
    • Teil C
  • In Analogie zur Herstellung von (4) (Beispiel 1, Teil C) wurde aus 2,17 g (23) die Verbindung (24) in einer Ausbeute von 94% hergestellt.
    • Teil D
  • Eine Mischung aus (24) (1,79 g, 5,12 mmol), alpha-Brom- p-tolunitril (1,11 g, 5,64 mmol), K&sub2;CO&sub3; (0,78 g, 5,64 mmol), BU&sub4;NI (Kat.) und DMF (10 ml) wurde 3 Stunden bei 80ºC gerührt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde die Mischung mit EtOAc (100 ml) verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Das organische Material wurde auf konzentriert, wonach das Rohisolat chromatographisch gereinigt wurde (Kieselgel, 200- 400 mesh, Hexangemisch/EtOAc 1,5 : 1), was 2,32 g (98%) (25) in Form eines klaren Öls ergab.
    • Teil E
  • Eine Mischung aus (25) (0,46 g, 1,0 mmol), wäßrigem LiOH (11 ml einer 0,1 N Lösung, 1,1 mmol) und THF (11 ml) wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt. Das verbleibende wäßrige Material wurde einmal mit Et&sub2;O gewaschen und dann mit 1 N HCl auf pH 3 angesäuert. Diese Mischung wurde mit EtOAc extrahiert, wonach die vereinigten Extrakte auf konzentriert wurden. Der rohe Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) aufgenommen und mit Hexylamin (0,15 ml, 1,1 mmol), EDCI (0,28 g, 1,5 mmol) und DMAP (Kat.) behandelt. Die erhaltene Mischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und dann mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Der nach Aufkonzentrieren des organischen Materials verbleibende rohe Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel, 200-400 mesh, Hexangemisch/EtOAc 1 : 1), was 0,52 g (92%) (27a) in Form eines klaren Öls ergab.
    • Teil F
  • In Analogie zur Herstellung von (6) (Beispiel 1, Teil E) wurde aus 0,52 g (27a) die Verbindung (28a) in einer Ausbeute von 75% hergestellt.
    • Teil G
  • In Analogie zur Herstellung von (7) (Beispiel 1, Teil F) wurde aus 0,47 g (28a) die Verbindung (29a) in einer Ausbeute von 82% hergestellt.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) 0,83 (m, 3H), 1,27 (m, 6H), 1,45 (m, 2H), 2,71 (dd, J = 8,0, 15,9 Hz, 1H), 3,1 (m, 5H), 3,59 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 2,0, 8,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H); IR (KBr) 3331, 1668, 1605, 1278, 1188 cm&supmin;¹; MS(FAB) m/e 495,2612 (berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub5;N&sub4;O&sub5;: 495,2607). Beispiel 6 Herstellung von (+-)-6-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]- methoxy]-3,4-dihydro-1-oxo-beta[[(phenylmethyl)amino]- carbonyl]-2(1H)-isochinolinpropansäure-trifluoracetat, einer Verbindung der Formel (29b)
    • Teil A
  • In Analogie zur Herstellung von (27a) (Beispiel 5, Teil E) wurde aus 0,46 g (26) (Beispiel 5, Teil E) und 0,12 g Benzylamin die Verbindung (27b) in einer Ausbeute von 84% hergestellt.
    • Teil B
  • In Analogie zur Herstellung von (6) (Beispiel 1, Teil E) wurde aus 0,45 g (27b) die Verbindung 28b in einer Ausbeute von 76% hergestellt.
    • Teil C
  • In Analogie zur Herstellung von (7) (Beispiel 1, Teil F) wurde aus 0,41 g (28b) die Verbindung (29b) in einer Ausbeute von 72% hergestellt.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) 2,70 (dd, J = 7,2, 16,1 Hz, 1H), 2,90 (br t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,08 (dd, J = 7,9, 15,8 Hz, 1H), 3,60 (m, 2H), 4,30 (dd, J = 5,7, 14,9 Hz, 1H), 4,43 (dd, J = 6,3, 14,9 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,50 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,97 (dd, J = 2,0, 8,6 Hz, 1H), 7,25 (m, 5H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H); IR (KBr) 3333, 3092, 1668, 1604, 1278, 1185 cm&supmin;¹; MS(FAB) m/e 501,2151 (berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;N&sub4;O&sub5;: 501,2138). Beispiel 7 Herstellung von (+-)-6-[[4-(Aminoiminomethyl)- phenyl]methoxy]-3,4-dihydro-1-oxo-beta-[[(4- methoxyphenylethyl)amino]carbonyl]- 2(1H)-isochinolonpropansäure-trifluoracetat, einer Verbindung der Formel (29c)
    • Teil A
  • In Analogie zur Herstellung von (27a) (Beispiel 5, Teil E) wurde aus 0,46 g (26) und 0,17 g p-Methoxyphenethylamin die Verbindung (27c) in einer Ausbeute von 76% hergestellt.
    • Teil B
  • In Analogie zur Herstellung von (6) (Beispiel 1, Teil E) wurde aus 0,44 g (27c) die Verbindung (28c) in einer Ausbeute von 85% hergestellt.
    • Teil C
  • In Analogie zur Herstellung von (7) (Beispiel 1, Teil P) wurde aus 0,45 g (28c) die Verbindung (29c) in einer Ausbeute von 80% hergestellt.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) 2,75 (m, 5H), 3,05 (dd, J = 7,4, 15,8 Hz, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 5,47 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,90 (m, 1H), 6,98 (dd, J = 2,2, 8,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H). Beispiel 8 Herstellung von (+-)-6-[[4-(Aminoiminomethyl)- phenyl]methoxy]-3,4-dihydro-beta- [(methylamino)carbonyl]-1-oxo-2(1H)-isochinolinpropansäure-trifluoracetat, einer Verbindung der Formel (29d)
    • Teil A
  • In Analogie zur Herstellung von (27a) wurde aus 0,46 g (26), 0,07 g Methylaminhydrochlorid und 0,15 ml Et&sub3;N die Verbindung (27d) in einer Ausbeute von 80% hergestellt.
    • Teil B
  • In Analogie zur Herstellung von (6) (Beispiel 1, Teil E) wurde aus 0,37 g (27d) die Verbindung (28d) in einer Ausbeute von 63% hergestellt.
    • Teil C
  • In Analogie zur Herstellung von (7) (Beispiel 1, Teil F) wurde aus 0,30 g (28d) die Verbindung (29d) in einer Ausbeute von 76% hergestellt.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) 2,75 (m, 4H), 3,0 (m, 2H), 3,10 (dd, J = 7,4, 15,9 Hz, 1H), 3,60 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 5,44 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H); IR (KBr) 3335, 3105, 1668, 1605, 1480, 1278, 1185 cm&supmin;¹; MS(FAB) m/e 425,1819 (berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;N&sub4;O&sub5;: 425,1825). Beispiel 9 Herstellung von (+-)-6-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]- methoxy]-beta-[[(2-carboxyethyl)amino]carbonyl-3,4- dihydro-1-oxo-2(1H)-isochinolinpropansäure-trifluoracetat, einer Verbindung der Formel (29e)
    • Teil A
  • In Analogie zur Herstellung von (27a) (Beispiel 5, Teil E) wurde aus 0,46 g (26), 0,2 g beta-Amino-t- buylalanin-hydrochlorid und 0,15 ml Et&sub3;N die Verbindung (27e) in einer Ausbeute von 74% hergestellt.
    • Teil B
  • In Analogie zur Herstellung von (6) (Beispiel 1, Teil E) wurde aus 0,42 g (27e) die Verbindung (28e) in einer Ausbeute von 65% hergestellt.
    • Teil C
  • In Analogie zur Herstellung von (7) (Beispiel 1, Teil F) wurde aus 0,45 g (28e) die Verbindung (29e) in einer Ausbeute von 89% hergestellt.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) 2,48 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,65 (dd, J = 8,2, 15,8 Hz, 1H), 3,05 (m, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,49 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,95 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H); IR (KBr) 3338, 3108, 1669, 1604, 1278, 1187 cm&supmin;¹; MS(FAB) m/e 483, Anal. berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub7;N&sub4;O&sub5;F&sub3;: C 52,35; H 4,56; N 9,39, Gefunden: C 52,43; H 4,82; M 9,13. Beispiel 10 Herstellung von (+-)-6-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]- methoxy]-β-(3-ethoxypropyl)-3,4-dihydro-1-oxo-2(1H)- isochinolinpropansäure-trifluoracetat, einer Verbindung der Formel (36a)
    • Teil A
  • Eine Lösung von (2) (Beispiel 1, Teil A) (6,53 g, 25,8 mmol) und THF (100 ml) wurde mit NaH (1,13 g einer 60%igen Dispersion in Öl, 28,3 mmol) behandelt, wonach die erhaltene Mischung 1 Stunde am Rückfluß gehalten wurde. Dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit 4-Ethoxybutanoylchlorid (28,4 mmol, nach Standardvorschriften aus der Säure hergestellt) und DMAP (Kat.) behandelt. Die erhaltene Mischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit EtOAc verdünnt. Dann wurde die organische Mischung mit H&sub2;O gewaschen und auf konzentriert. Das Rohmaterial wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel, 200-400 mesh, Hexangemisch/EtOAc 4 : 1), was 6,12 g (65%) (30a) in Form eines klaren Öls ergab.
    • Teil B
  • Eine Lösung von (30a) (6,12 g, 16,7 mmol) in THF (10 ml) wurde bei -78ºC mit DIBAH (3,9 ml, 21,68 mmol) behandelt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion durch Zugabe von methanolischem HCl (79 ml einer 1,1 M Lösung) gequencht. Dann wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O und gesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3; gewaschen. Der nach Aufkonzentrieren des organischen Materials verbleibende rohe Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel, 200-400 mesh, Hexangemisch/EtOAc/Et&sub3;N 3 : 1 : 0,01), was 4,09 g (64%) (31a) in Form eines klaren Öls ergab.
    • Teil C
  • Eine Mischung aus (31a) (3,25 g, 8,48 mmol), Dimethyl- t-butylsiloxy-1-t-butoxyethen (9/24 g, 42,4 mmol) und CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) wurde bei -78ºC mit BF&sub3;·Et&sub2;O (1,1 ml, 8,48 mmol) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde über einen Zeitraum von 2 Stunden auf Raumtemperatur kommen gelassen und dann durch Zugabe von gesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3; (20 ml) gequencht. Die erhaltene Mischung wurde mit EtOAc extrahiert, wonach die Extrakte auf konzentriert wurden. Das Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel, 200-400 mesh, Hexangemisch/EtOAc 4 : 1), was 3,1 g (78%) (32a) in Form eines klaren Öls ergab.
    • Teil D
  • In Analogie zur Herstellung von (4) (Beispiel 1, Teil C) wurde aus 3,1 g (32a) die Verbindung (33a) in einer Ausbeute von 88% hergestellt.
    • Teil E
  • In Analogie zur Herstellung von (25) (Beispiel 5, Teil D) wurde aus 0,53 g (33a) die Verbindung (34a) in einer Ausbeute von 95% hergestellt.
    • Teil F
  • In Analogie zur Herstellung von (6) (Beispiel 1, Teil E) wurde aus 0,71 g (34a) die Verbindung (35a) in einer Ausbeute von 40% hergestellt.
    • Teil G
  • In Analogie zur Herstellung von (7) (Beispiel 1, Teil F) wurde aus 0,32 g (35a) die Verbindung (36a) in einer Ausbeute von 85% hergestellt.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) 1,15 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,40-1,80 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,49 (m, 6H), 5,10 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,94 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 2,2, 8,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz); IR (KBr) 3334, 3105, 1668, 1604, 1134 cm&supmin;¹; MS(FAB) m/e 454,2380 (berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;N&sub3;O&sub5;: 454,2342). Beispiel 11 Herstellung von (+-)-6-[[4- (Aminoiminomethyl)phenyl]methoxy]-β-butyl-3,4-dihydro- 1-oxo-2(1H)-isochinolinpropansäure-trifluoracetat, einer Verbindung der Formel (36b)
    • Teil A
  • In Analogie zur Herstellung von (30a) (Beispiel 10, Teil A) wurde aus (2) (0,3 g) und Pentansäureanhydrid (0,24 g) die Verbindung (30b) in einer Ausbeute von 90% hergestellt.
    • Teil B
  • In Analogie zur Herstellung von (31a) (Beispiel 10, Teil B) wurde aus 0,39 g (30b) die Verbindung (31b) in einer Ausbeute von 83% hergestellt.
    • Teil C
  • In Analogie zur Herstellung von (32a) (Beispiel 10, Teil C) wurde aus 0,33 g (31a) die Verbindung (32b) in einer Ausbeute von 52% hergestellt.
    • Teil D
  • In Analogie zur Herstellung von (4) (Beispiel 1, Teil C) wurde aus 0,22 g (32b) die Verbindung (33b) in einer Ausbeute von 98% hergestellt.
    • Teil E
  • In Analogie zur Herstellung von (25) (Beispiel 5, Teil D) wurde aus 0,17 g (33b) die Verbindung (34b) in einer Ausbeute von 95% hergestellt.
    • Teil F
  • In Analogie zur Herstellung von (6) (Beispiel 1, Teil E) wurde aus 0,23 g (34b) die Verbindung (35b) in einer Ausbeute von 56% hergestellt.
    • Teil G
  • In Analogie zur Herstellung von (7) (Beispiel 1, Teil F) wurde aus 0,14 g (35b) die Verbindung (36b) in einer Ausbeute von 89% hergestellt.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) 0,89 (t, J = 7,15 Hz, 3H), 1,35 (m, 4H), 1,65 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,84 (app t, J = 8,2 Hz, 3H); IR (KBr) 3333, 3107, 1667, 1604, 1138 cm&supmin;¹; MS(FAB) m/e 424 Anal. berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;N&sub3;O&sub6;: C 58,10; H 5,12; N 7,82. Gefunden: C 57,85; H 5,56; N 7,56. Beispiel 12 Herstellung von (+-)-6-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]- methoxy]]-3,4-dihydro-1-oxo-β-pentyl-2(H)-isochinolinpropansäure-trifluoracetat, einer Verbindung der Formel (36c)
    • Teil A
  • In Analogie zur Herstellung von (30a) (Beispiel 10, Teil A) wurde aus (2) (0,75 g) und Hexanoylchlorid (0,43 g) die Verbindung (30c) in einer Ausbeute von 95% hergestellt.
    • Teil B
  • In Analogie zur Herstellung von (31a) (Beispiel 10, Teil B) wurde aus 1,1 g (30c) die Verbindung (31c) in einer Ausbeute von 64% hergestellt.
    • Teil C
  • In Analogie zur Herstellung von (32a) (Beispiel 10, Teil C) wurde aus 0,80 g (31c) die Verbindung (32c) in einer Ausbeute von 70% hergestellt.
    • Teil D
  • In Analogie zur Herstellung von (4) (Beispiel 1, Teil C) wurde aus 0,69 g (32c) die Verbindung (33c) in einer Ausbeute von 87% hergestellt.
    • Teil E
  • In Analogie zur Herstellung von (25) (Beispiel 5, Teil D) wurde aus 0,13 g (33c) die Verbindung (34c) in einer Ausbeute von 88% hergestellt.
    • Teil F
  • In Analogie zur Herstellung von (6) (Beispiel 1, Teil E) wurde aus 0,18 g (34c) die Verbindung (35c) in einer Ausbeute von 65% hergestellt.
    • Teil G
  • In Analogie zur Herstellung von (7) (Beispiel 1, Teil F) wurde aus (35b) die Verbindung (36c) in einer Ausbeute von 80% hergestellt.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) 0,90 (m, 3H), 1,30 (m, 6H), 1,60 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 5,30 (2, 2H), 6,88 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 9 Hz, 1H); IR (KBr) 3335, 3115, 1668, 1481, 1188 cm&supmin;¹; MS(FAB) m/e 438,2366 (berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;N&sub3;O&sub4;: 438,2393). Beispiel 13 Herstellung von (+-)-6-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]- methoxy]-3,4-dihydro-1-oxo-beta-(1,4-dioxyhexyl)-2(1H)- isochinolinpropansäure-trifluoracetat, einer Verbindung der Formel (36d)
    • Teil A
  • In Analogie zur Herstellung von (30a) (Beispiel 10, Teil A) wurde aus (2) (2,0 g) und 2- Methoxyethoxyacetylchlorid (2,35 g) die Verbindung (30 g) in einer Ausbeute von 81% hergestellt.
    • Teil B
  • In Analogie zur Herstellung von (31a) (Beispiel 10, Teil B) wurde aus 2,35 g (30d) die Verbindung (31d) in einer Ausbeute von 52% hergestellt.
    • Teil C
  • In Analogie zur Herstellung von (32a) (Beispiel 10, Teil C) wurde aus 0,57 g (31d) die Verbindung (32d) in einer Ausbeute von 42% hergestellt.
    • Teil D
  • In Analogie zur Herstellung von (4) (Beispiel 1, Teil C) wurde aus 0,30 g (32d) die Verbindung (33d) in einer Ausbeute von 96% hergestellt.
    • Teil E
  • In Analogie zur Herstellung von (25) (Beispiel 5, Teil D) wurde aus 0,23 g (33d) die Verbindung (34d) in einer Ausbeute von 91% hergestellt.
    • Teil F
  • In Analogie zur Herstellung von (6) (Beispiel 1, Teil E) wurde aus 0,27 g (34d) die Verbindung (35d) in einer Ausbeute von 15% hergestellt.
    • Teil G
  • In Analogie zur Herstellung von (7) (Beispiel 1, Teil F) wurde aus 0,05 g (35d) die Verbindung (36d) in einer Ausbeute von 98% hergestellt.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD): 2,70 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,47-3,78 (m, 8H), 5,09 (br s, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 2,2, 8,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,84-7,86 (m, 3H); IR (KBr) 3350, 3114, 1669, 1604, 1482, 1385, 1279, 1186, 1029, 842 cm&supmin;¹; MS(FAB) m/e 456,3. Anal. berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;F&sub3;N&sub3;O&sub8;: C 54,84; H 5,31; N 7,38. Gefunden: C 54,61; H 5,26; N 7,37. Beispiel 14 Herstellung von (+-)-6-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]- methoxy]-β-ethyl-3,4-dihydro-1-oxo-2(1H)-isochinolinpropansäure-trifluoracetat, einer Verbindung der Formel (36e)
    • Teil A
  • In Analogie zur Herstellung von (30a) (Beispiel 10, Teil A) wurde aus (2) (1,5 g) und Propanoylchlorid (1,26 g) die Verbindung (30e) in einer Ausbeute von 69% hergestellt.
    • Teil B
  • In Analogie zur Herstellung von (31a) (Beispiel 10, Teil B) wurde aus 1,2 g (30e) die Verbindung (31e) in einer Ausbeute von 73% hergestellt.
    • Teil C
  • In Analogie zur Herstellung von (32a) (Beispiel 10, Teil C) wurde aus 0,92 g (32e) die Verbindung (32e) in einer Ausbeute von 49% hergestellt.
    • Teil D
  • In Analogie zur Herstellung von (4) (Beispiel 1, Teil C) wurde aus 0,55 g (32e) die Verbindung (33e) in einer Ausbeute von 89% hergestellt.
    • Teil E
  • In Analogie zur Herstellung von (25) (Beispiel 5, Teil D) wurde aus 0,36 g (33e) die Verbindung (34e) in einer Ausbeute von 86% hergestellt.
    • Teil F
  • In Analogie zur Herstellung von (6) (Beispiel 1, Teil E) wurde aus 0,38 g (34e) die Verbindung (35e) in einer Ausbeute von 36% hergestellt.
    • Teil G
  • In Analogie zur Herstellung von (7) (Beispiel 1, Teil F) wurde aus 0,22 g (35e) die Verbindung (36e) in einer Ausbeute von 92% hergestellt.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,62-1,69 (m, 2H), 2,55-2,62 (m, 2H), 2,92-2,97 (m, 2H), 3,42-3,53 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,89 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 2,5, 8,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,84-7,87 (m, 3H); IR (KBr) 3330, 3109, 2973, 1670, 1604, 1481, 1344, 1256, 1041, 835 cm&supmin;¹; MS(FAB) m/e 396,1923 (berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub3;O&sub4;: 396,1923). Beispiel 15 Herstellung von (+-)-6-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]- methoxy]-3,4-dihydro-1-oxo-β-propyl-2(1H)-isochinolinpropansäure-trifluoracetat, einer Verbindung der Formel (36f)
    • Teil A
  • In Analogie zur Herstellung von (30a) (Beispiel 10, Teil A) wurde aus (2) (Beispiel 1, Teil A) (1,0 g) und Butanoylchlorid (0,98 g) die Verbindung (30f) in einer Ausbeute von 77% hergestellt.
    • Teil B
  • In Analogie zur Herstellung von (31a) (Beispiel 10, Teil B) wurde aus 0,6 g (30f) die Verbindung (31f) in einer Ausbeute von 73% hergestellt.
    • Teil C
  • In Analogie zur Herstellung von (32a) (Beispiel 10, Teil C) wurde aus 0,44 g (31f) die Verbindung (32f) in einer Ausbeute von 46% hergestellt.
    • Teil D
  • In Analogie zur Herstellung von (4) (Beispiel 1, Teil C) wurde aus 0,24 g (32f) die Verbindung (33f) in einer Ausbeute von 90% hergestellt.
    • Teil E
  • In Analogie zur Herstellung von (25) (Beispiel 5, Teil D) wurde aus 0,16 g (33f) die Verbindung (34f) in einer Ausbeute von 88% hergestellt.
    • Teil F
  • In Analogie zur Herstellung von (6) (Beispiel 1, Teil E) wurde aus 0,19 g (34f) die Verbindung (35f) in einer Ausbeute von 44% hergestellt.
    • Teil G
  • In Analogie zur Herstellung von (7) (Beispiel 1, Teil F) wurde aus 0,085 g (35f) die Verbindung (36f) in einer Ausbeute von 66% hergestellt.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD): 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,29-1,36 (m, 2H), 1,54-1,71 (m, 2H), 2,56-2,62 (m, 2H), 2,91-2,96 (m, 2H), 3,43-3,53 (m, 2H), 5,09 (br s, 1H), 5,29 (S, 2H), 6,88 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 2,1, 8,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H); IR (KBr) 3327, 3106, 2963, 2874, 1670, 1628, 1604, 1480, 1278, 1136 cm&supmin;¹; MS(FAB) m/e 410,2077 (berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub3;O&sub4;: 419,2079). Beispiel 16 Herstellung von (+-)-6-[[4-(Aminoiminomethyl)phenyl]- methoxy]-3,4-dihydro-1-oxo-β-phenyl-(1H)-isochinolinpropansäure-trifluoracetat, einer Verbindung der Formel (36g)
    • Teil A
  • Das Isochinolon (2) (1,0 g, 3,95 mmol) und 60 gew.-%iges NaH in Suspension in Mineralöl (0,174 g, 4,35 mmol) wurden in THF (40 ml) eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und in einer Portion mit alpha-Methoxybenzylchlorid (0,683 g, 4,35 mmol) versetzt (Lit. Liebigs Ann. chem., 191 (1932)). Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit EtOAc (2 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Natrium sulfatgetrocknet und auf konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Hexangemisch/EtOAc 2 : 1 als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert.
  • Dabei wurden 1,02 g (31 g) in Form eines klaren Öls erhalten (68%) der Theorie).
    • Teil B
  • In Analogie zur Herstellung von (32a) (Beispiel 10, Teil C) wurde aus 2,29 g (31g) die Verbindung (32g) in einer Ausbeute von 36% hergestellt.
    • Teil C
  • In Analogie zur Herstellung von (4) (Beispiel 1, Teil C) wurde aus 1,02 g (32g) die Verbindung (33g) in einer Ausbeute von 83% hergestellt.
    • Teil D
  • In Analogie zur Herstellung von (25) (Beispiel 5, Teil D) wurde aus 0,675 g (33g) die Verbindung (34g) in einer Ausbeute von 91% hergestellt.
    • Teil E
  • In Analogie zur Herstellung von (6) (Beispiel 1, Teil E) wurde aus 0,80 g (34g) die Verbindung (35g) in einer Ausbeute von 50% hergestellt.
    • Teil F
  • In Analogie zur Herstellung von (7) (Beispiel 1, Teil F) wurde aus 0,43 g (35g) die Verbindung (36g) in einer Ausbeute von 79% hergestellt.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD): 2,76-3,30 (m, 5H), 3,47-3,54 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 6,38 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 2,3, 8,7 Hz, 1H), 7,28-7,40 (m, 5H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H); IR (KBr) 3328, 3107, 1671, 1604, 1421, 1278, 1189, 1134, 1020 cm&supmin;¹; MS(FAB) m/e 444,1931 (berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;N&sub3;O&sub4;: 444,1923). Beispiel 17 Herstellung von 6-[[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]- ethinyl]-3,4-dihydro-1-oxo-2(1H)-isochinolinessigsäure- trifluoracetat, einer Verbindung der Formel (12b)
    • Teil A
  • In Analogie zur Herstellung von (10a) (Beispiel 2, Teil B) wurde aus 0,20 g (8) (Beispiel 2, Teil A) und 0,09 g (9b) die Verbindung (10b) in einer Ausbeute von 54% hergestellt.
    • Teil B
  • In Analogie zur Herstellung (6) (Beispiel 1, Teil E) wurde aus 0,1 g (9b) die Verbindung (11b) in einer Ausbeute von 10% hergestellt.
    • Teil C
  • In Analogie zur Herstellung von (7) (Beispiel 1, Teil F) wurde aus 0,01 g (11b) die Verbindung (12b) in einer Ausbeute von 87% hergestellt.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) 3,07 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H) 7,96 (d, J = 4,8 Hz, 1H); IR (CHCl&sub3;) 3010, 1647, 1607, 1277, 1156 cm&supmin;¹; MS(FAB) m/e 348,1338 (berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;N&sub3;O&sub3;: 348,1348). Beispiel 18 Herstellung von 6-(2-[3- (Aminoiminomethyl)phenyl]ethyl]-3,4-dihydro-1-oxo- 2(1H)-isochinolinessigsäure-trifluoracetat, einer Verbindung der Formel (15b)
    • Teil A
  • In Analogie zur Herstellung von (13a) (Beispiel 2, Teil A) wurde aus 0,13 g (10b) die Verbindung (13b) in einer Ausbeute von 98% hergestellt.
    • Teil B
  • In Analogie zur Herstellung von (6) (Beispiel 1, Teil E) wurde aus 0,09 g (13b) die Verbindung (14b) in einer Ausbeute von 64% hergestellt.
    • Teil C
  • In Analogie zur Herstellung von (7) (Beispiel 1, Teil F) wurde aus 0,09 g (14b) die Verbindung (15b) in einer Ausbeute von 86% hergestellt.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) 3,00 (m, 6 H), 3,65 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H); IR (KBr) 1716, 1679, 1639, 1195, 1134 cm&supmin;¹; S(FD) m/e 352. Anal. berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;F&sub3;N&sub3;O&sub5;: C 56,77; H 4,76; N 9,03; Gefunden: C 56,65; H 4,71; N 8,73. Beispiel 19 Herstellung von 6-[[(4-Aminoiminomethyl)phenyl]- methylaminocarbonyl]-3,4-dihydro-1-oxo-2(1H)- isochinolonessigsäure-trifluoracetat, einer Verbindung der Formel 50 (nicht im Schutzbereich der Ansprüche)
    • Teil A
  • Eine Losung von (17) (6-Carboxy-3,4-dihydro-1-oxo- 2(1H)isochinolinessigsäure-1,1-dimethylethylester) (0,20 g, 0,66 mmol), p-Cyanobenzylamin (0,10 g, 0,66 mmol), EDCI (0,15 g, 0,8 mmol) und DMAP (0,18 g, 1,4 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (7,0 ml) wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und dann auf konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel, 200-400 mesh, CHCl&sub3;/MeOH 25 : 1), was 0,098 g (37%) 6- [[(4-Cyanophenyl)methylamino]carbonyl]-3,4-dihydro-1- oxo-2(1H)isochinolinessigsäure-1,1-dimethylethylester in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    • Teil B
  • In Analogie zur Herstellung von (6) (Beispiel 1, Teil E) wurde aus 0,09 g 6-[[(4-Cyanophenyl)methylamino]- carbonyl]-3,4-dihydro-1-oxo-2(1H)isochinolinessigsäure- 1,1-dimethylethylester die Verbindung [[4-(1,1- Dimethylethoxycarbonylaminoiminomethyl)phenyl]methylaminocarbonyl]-3,4-dihydro-1-oxo-2(1H)isochinolinessigsäure-1,1-dimethylethylester in einer Ausbeute von 38% hergestellt.
    • Teil C
  • In Analogie zur Herstellung von (7) (Beispiel 1, Teil F) wurde aus 0,05 g [[4-(1,1-Dimethylethoxycarbonylaminoiminomethyl)phenyl]methylaminocarbonyl]-3,4- dihydro-1-oxo-2(1H)isochinolinessigsäure-1,1-dimethylethylester die Verbindung 6-[[(4- Aminoiminomethyl)phenyl]methylaminocarbonyl]-3,4- dihydro-1-oxo-2(1H)isochinolonessigsäure-trifluoracetat in einer Ausbeute von 83% hergestellt.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) 3,14 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,73 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,34 (br s, 2H), 4,68 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,79 (m, 4H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H); IR (KBr) 3327, 3109, 1670, 1639, 1190 cm&supmin;¹; MS(FD) m/e 381. Beispiel 20 Herstellung von 40(+-)-6-[[(4-Aminoimidomethyl)- phenyl]methoxy]-1,2,3,4-tetrahydronaphthylen-2-essigsäure-trifluoracetat, einer Verbindung der Formel (45)
    • Teil A
  • Eine Aufschlämmung von 650 mg (16,3 mmol; 60%ige Dispersion in Mineralöl) NaH in 50 ml THF wurde bei 0ºC mit 2,70 ml (3,0 g; 13,6 mmol) Triethylphosphonoacetat behandelt. Nach 0,25 Stunden Rühren bei 0ºC wurde eine Losung von 2,0 g (11,3 mmol) 6-Methoxy-2-tetralon (38) (siehe Schema 6) in 10 ml THF zugetropft. Dann wurde das Kältebad weggenommen und der Ansatz 16 Stunden bei RT gerührt. Der Ansatz wurde durch Zugabe von 50 ml Kochsalzlösung gequencht. Die beiden Schichten wurden getrennt, wonach die organische Phase über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet wurde. Eindampfen des Lösungsmittels ergab 3,50 g eines braunen Öls. Reinigung mittels Flash- Chromatographie (SiO&sub2;; 20% EtOAc in Hexangemisch) lieferte 2,10 g (8,52 mmol; 75%) (39) in Form eines hellgelben Öls.
    • Teil B
  • Eine Lösung von 1,00 g (4,06 mmol) (39) in 20 ml EtOH wurde mit einer Aufschlämmung von 0,2g 10% Pd/C in 10 ml EtOH versetzt. Die Mischung wurde bei 50 psi 3,0 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde der Ansatz im Vakuum eingedampft, was 1,10 g eines Öls ergab. Reinigung mittels Radial Chromatographie (SiO&sub2;; 5% EtOAc in Hexangemisch) lieferte 910 mg (3,66 mmol; 90%) (40) in Form eines klaren Öls.
    • Teil C
  • Eine Lösung von 100 mg (0,40 mmol) (40) in 4 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde bei -78ºC mit BBr&sub3; (1,0 ml einer 1 M Losung in CN&sub2;Cl&sub2;) behandelt. Der Ansatz wurde innerhalb von 4 Stunden auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde der Ansatz auf -78ºC abgekühlt und mit 5 ml EtOH behandelt. Die Mischung wurde erwärmen gelassen und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Abziehen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum verbleibende Rückstand wurde in 5 ml EtOH gelöst, wonach die Mischung 2 Stunden gerührt wurde. Durch Abdampfen des EtOH wurde ein braunes Öl erhalten, das in 20 ml EtOH aufgenommen wurde, wonach die Lösung 10 Minuten mit einem Strom von HCl (g) behandelt wurde. Der Ansatz wurde mit einem Stopfen verschlossen und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Durch Auf konzentrieren im Vakuum wurden 61 mg des Phenols (41) erhalten. Die Substanz wurde in 2 ml DMF aufgenommen und mit 41 mg (0,30 mmol) K&sub2;CO&sub3;, 8 mg (0,05 mmol) NaI und 57 mg (0,29 mmol) alpha-Brom-p-tolunitril behandelt. Der Ansatz wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum vom DMF befreit. Der Rückstand wurde zwischen 10 ml H&sub2;O und 10 ml EtOAc verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 10 ml H&sub2;O gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Durch Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurden 91 mg eines Feststoffs erhalten. Durch Reinigung des Feststoffs mittels Radialchromatographie (SiO&sub2;; 25% EtOAc in Hexangemisch) wurden 82 mg (0,24 mmol; 60% ausgehend von (40)) (42) in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    • Teil D
  • In Analogie zur Herstellung von (6) (Beispiel 1, Teil E) wurde aus 0,429 g (42) die Verbindung (43) in einer Ausbeute von 50% hergestellt.
    • Teil E
  • Eine Lösung von 250 mg (0,54 mmol) (43) in 5 ml EtOH wurde mit 0,5 ml 5 N aq. NaOH (2,5 mmol) behandelt. Der Ansatz wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 3,0 ml 1 N aq. Citronensäure (3,0 mmol) versetzt. Der nach Abziehen des EtOH im Vakuum verbleibende weiße Feststoff wurde filtriert, mit H&sub2;O gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 130 mg der Säure (44) in Form eines weißen Pulvers lieferte. Der Feststoff wurde in 1 ml Anisol auf geschlämmt, wonach die Mischung mit 10 ml Trifluoressigsäure behandelt wurde. Der Ansatz wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 ml H&sub2;O auf geschlämmt, wonach die Mischung mit Hexangemisch (5 · 5 ml) extrahiert wurde. Die wäßrige Schicht wurde lyophilisiert, was 96 mg (0,26 mmol; 48% ausgehend von (43)) des Trifluoracetatsalzes von (45) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
  • MS (FD), m/e 339 (M + 1, 100).
  • IR (KBr) 3301, 3145, 2915, 1711, 1664, 1503, 1437, 1196, 143, 1057 cm&supmin;¹.
  • Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub5;·1,5 H&sub2;O: C 55,11, H 5,47; N 5,84; Gefunden: C 55,46, H 5,15, N 5,45. Beispiel 21 Herstellung von 6-[[4-(Guanidinomethyl)phenyl]methoxy]- 3,4-dihydro-1-oxo-2(1H)-isochinolonessigsäure- trifluoracetat, einer Verbindung der Formel (nicht im Schutzbereich der Ansprüche)
    • Teil A
  • Eine Mischung aus (4) und (51) (nach Standardvorschriften aus dem Dibromid und Kaliumphthalimid hergestellt), K&sub2;CO&sub3; und DMF wurde 4 Stunden bei 80ºC gehalten und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Das organische Material wurde aufkonzentriert und das Rohisolat an Kieselgel gereinigt, was (46) in Form eines klaren Öls ergab.
    • Teil B
  • Eine Mischung aus Hydrazinhydrat (0,079 ml, einer 85%igen Losung in H&sub2;O, 1,4 mmol), (46) (0,075 g, 0,14 mmol) und EtOH (3 ml) wurde 1 Stunde bei 60ºC gehalten und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc verdünnt und mit wäßrigem NaHCO&sub3; gewaschen. Das organische Material wurde auf konzentriert, was 0,055 g (100%) (47) in Form eines klaren Öls ergab.
    • Teil C
  • Eine Mischung aus (47) (0,049 g, 0,12 mmol), N,N'- Bis(tert.-butoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff (0,043 g, 0,15 mmol) in THF (1 ml) wurde 60 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und dann auf konzentriert.
  • Chromatographie (Hexangemisch/EtOAc 2 : 1) ergab 0,073 g (90%) (49) in Form eines klaren Öls.
    • Teil D
  • In Analogie zur Herstellung von (7) (Beispiel 1, Teil F) wurde aus 0,07 g (49) die Verbindung (50) in einer Ausbeute von 78% hergestellt.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD): 3,05 (bt, 2 H), 3,65 (bt, 2H), 4,28 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,90 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,85 (d, 2H); IR (KBr) 3364, 3199, 1736, 1687, 1633, 1609, 1179 cm&supmin;¹; MS(FAB) m/e 383,1732 (berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub4;O&sub2;: 383,1717). Beispiel 22 Herstellung von 6-[4-(Piperidin-4-yl)propyloxy]-3,4- dihydro-1-oxo-B-(3-ethoxypropyl)-1-oxo-2(1H)- isochinolinpropansäure-trifluoracetat (nicht im Schutzbereich der Ansprüche), einer Verbindung der Formel
    • Teil A
  • Eine Lösung von (33a) (0,053 g, 0,14 mmol) und des Alkohols (51) (nach Standardvorschriften aus 3-(4- Pyridyl)propanol hergestellt), Triphenylphosphin (0,046 g, 0,17 mmol), Diethylazodicarboxylat (0,028 ml, 0,17 mmol) in THF (1,3 ml) wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gehalten und dann auf konzentriert. Der rohe Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (Hexangemisch/EtOAc 1 : 1), was 0,047 g (61%) 52 in Form eines klaren Öls ergab.
    • Teil B
  • In Analogie zur Herstellung von (7) (Beispiel 1, Teil F) wurde aus 0,042 g (52) die Verbindung (53) in einer Ausbeute von 95% hergestellt.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,27-1,98 (m, 15H), 2,58 (m, 2H), 2,96 (m, 4H), 3,28-3,51 (m, 6H), 4,02 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,75 (br s, 1H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H); MS(FAB) m/e 447. Anal. berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub9;N&sub2;O&sub7;: C 57,85; H 7,01; N 5,00; Gefunden: C 58,13; H 7,18; N 5,28. Beispiel 23 Herstellung der Verbindung der Formel 66
    • Teil A
  • Eine Lösung von DIBAH in Toluol (100 ml einer 1,5 M Lösung, 150 mmol) und 6-Methoxy-2-tetralon (60) (5,19 g, 28 mmol) wurde 17 Stunden am Rückfluß gehalten und dann auf 0ºC abgekühlt. Diese Mischung wurde durch langsame Zugabe von gesättigtem wäßrigem NH&sub4;Cl (25 ml) gefolgt von 1 N HCl (25 ml) gequencht und unter Rühren langsam auf Raumtemperatur kommen gelassen. Die erhaltene gelatinöse Mischung wurde über Celite filtriert, wonach das farblose wäßrige Filtrat mit EtOAc extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden mit 1 N HCl, H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum auf konzentriert. Das Rohmaterial wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel 230-400 mesh. Toluol/EtOAc-Gradient), was 1,75 g (38%) 62 in Form eines braunen Feststoffs ergab.
    • Teil B
  • Eine Lösung von 62 (1,64 g, 10 mmol) in DMF (40 ml) wurde bei -5ºC langsam mit Benzyltrimethylammoniumhydroxid (Triton B, 4,5 ml, 10 mmol) versetzt. Nach 0,75 Stunden Rühren wurde α-Brom-p-tolunitril (1,98 g, 10 mmol) in fester Form zugegeben, wonach die Lösung über Nacht allmählich auf Raumtemperatur kommen gelassen wurde. Dann wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O, 1 N HCl, gesättigtem NaHCO&sub3; und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum auf konzentriert. Das Rohmaterial wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel 230-400 mesh. Toluol/EtOAc-Gradient), was 2,05 g (73%) 63 in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    • Teil C
  • Eine schnell gerührte Mischung aus 63 (2,0 g, 7,16 mmol), KOH (50% w/v in Wasser, 20 ml) und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (1,25 g, 3,58 mmol) in Benzol (30 ml) wurde tropfenweise mit unverdünntem Bromessigsäure-tert.-butylester (3,51 ml, 21,72 mmol) versetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt und mit 1 N HCl, gesättigtem NaHCO&sub3;, H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum auf konzentriert. Das Rohmaterial wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel 230-400 mesh, Toluol/EtOAc-Gradient), was 2,38 g (85%) 64 in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    • Teil D
  • In Analogie zur Herstellung von 6 (Beispiel 1, Teil E) wurde aus 2,33 g 64 die Verbindung 65 in einer Ausbeute von 63% hergestellt.
    • Teil E
  • In Analogie zur Herstellung von 7 (Beispiel 1, Teil F) wurde aus 1,78 g 65 die Verbindung 66 in einer Ausbeute von 98% hergestellt. MS (FD) m/e 355. Beispiel 24 Herstellung der Verbindung der Formel 69 (nicht im Schutzbereich der Ansprüche)
    • Teil A
  • Einer Losung von 62 (0,64 g, 3,9 mmol) in DMF (25 ml) wurde bei -5ºC langsam mit Benzyltrimethylammoniumhydroxid (Triton B, 1,77 ml, 3,9 mmol) versetzt. Nach 0,5 h Rühren wurde 1-tBOC-4-(3-Brompropyl)piperidin (1,19 g, 3,9 mmol) unverdünnt zugesetzt, wonach die Lösung über Nacht allmählich auf Raumtemperatur kommen gelassen wurde. Dann wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt, mit H&sub2;O, 1 N HCl, gesättigtem NaHCO&sub3; und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum auf konzentriert. Das Rohmaterial wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel 230-400 mesh, Toluol/EtOAc-Gradient), was 1,37 g (90%) 67 in Form einer farblosen gummiartigen Substanz ergab.
    • Teil B
  • Eine schnell gerührte Mischung aus 67 (1,32 g, 3,4 mmol), KOH (50% w/v in Wasser, 10 ml) und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (0,6 g, 1,7 mmol) in Benzol (15 ml) wurde tropfenweise mit unverdünntem Bromessigsäure-tert.-butylester (0,61 ml, 3,74 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit EtOAc verdünnt und mit 1 N HCl, H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum auf konzentriert. Das Rohmaterial wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel 230-400 mesh, Toluol/EtOAc-Gradient), was 1,56 g (91%) 68 in Form eines blaßgelben Öls ergab.
    • Teil C
  • Eine Mischung aus 68 (1,51 g, 3 mmol) und TFA (15 ml) wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum auf konzentriert. Das erhaltene Öl wurde mit Et&sub2;O/Hexan versetzt und dann beschallt, wobei ein Feststoff anfiel. Das Material wurde filtriert, mit Et&sub2;O gewaschen und getrocknet, was 1 g (77%) 69 in Form eines hellbraunen Feststoffs ergab. MS (FD) m/e 348. Beispiel 25 Herstellung der Verbindung der Formel 72 (nicht im Schutzbereich der Ansprüche)
    • Teil A
  • Eine auf -78ºC abgekühlte Lösung von DMSO (0,26 ml, 3,6 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (13 ml) wurde tropfenweise mit unverdünntem Trifluoressigsäureanhydrid (0,51 ml, 3,6 mmol) versetzt. Die farblose Lösung wurde 0,25 Stunden bei -78ºC gerührt und dann über einen Zeitraum von 5 Minuten tropfenweise mit 67 (0,7 g, 1,8 mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (12 ml) versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei -78ºC wurde die Lösung auf Raumtemperatur kommen gelassen und noch 1,5 Stunden weitergerührt. Nach Zusatz von unverdünntem Diisopropylethylamin (0,72 ml, 4,14 mmol) wurde noch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Dann wurde die Lösung mit CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) verdünnt und mit 1 N HCl, gesättigtem NaHCO&sub3;, H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und auf konzentriert, was ungefähr 0,7 g (> 99%) 70 in Form eines farblosen Öls ergab, das ohne weitere Reinigung sofort im nächsten Schritt eingesetzt wurde.
    • Teil B
  • Eine Mischung aus 70 (0,70 g, 1,8 mmol), NaBH&sub3;CN (0,12 g, 1,8 mmol), Glycin-t-butylester (0,47 g, 3,6 mmol), Eisessig (0,1 ml, 1,8 mmol) und pulverförmigem 3Å-Molsieb (0,4 g) in absolutem EtOH (20 ml) wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung filtriert, wonach das Filtrat auf konzentriert und das erhaltene Öl in EtOAc/H&sub2;O gelöst und mit 1 N NaOH auf pH 7,4 eingestellt wurde. Nach Trennung der Schichten wurde die wäßrige Schicht mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Extrakte wurden vereinigt und mit gesättigtem NaHCO&sub3;, H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und auf konzentriert. Das Rohisolat wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel 230-400 mesh, Toluol/EtOAc- Gradient), was 0,17 g (19%) 71 in Form einer farblosen gummiartigen Substanz ergab.
    • Teil C
  • Eine Mischung aus 71 (0,2 g, 0,4 mmol) und TFA (10 ml) wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum auf konzentriert. Das erhaltene Öl wurde langsam mit Et&sub2;O versetzt und beschallt, wobei ein Feststoff anfiel. Das Material wurde filtriert, mit Et&sub2;O gewaschen und getrocknet, was 0,2 g (87%) 72 in Form eines hellbraunen Feststoffs ergab. MS (FD) m/e 347. Beispiel 26 Herstellung der Verbindung der Formel 78
    • Teil A
  • Zu einer auf -78ºC abgekühlten Lösung von DMSO (0,28 ml, 4 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (13 ml) wurde unverdünntes Trifluoressigsäureanhydrid (0,56 ml, 4 mmol) getropft. Die trübe weiße Lösung wurde 0,25 Stunden bei -78ºC gerührt und dann über einen Zeitraum von 5 Minuten tropfenweise mit 63 (0,558 g, 2 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (12 ml) versetzt. Die Losung wurde 1 Stunde bei -78ºC gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und noch 1,5 Stunden gerührt. Nach Zusatz von unverdünntem Diisopropylethylamin (0,8 ml, 4,6 mmol) wurde noch 1 Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt. Dann wurde die Lösung mit CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) verdünnt und mit 1 N HCl, gesättigtem NaHCO&sub3;, H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und auf konzentriert, was 0,55 g (> 99%) 73 in Form eines hellgelben Feststoffs ergab, der ohne weitere Reinigung sofort im nächsten Schritt eingesetzt wurde.
    • Teil B
  • Eine Mischung aus 73 (0,55 g, 2 mmol), NaBH&sub3;CN (0,13 g, 2 mmol), Glycin-t-butylester (0,52 g, 4 mmol), Eisessig (0,11 ml, 2 mmol) und pulverförmigen 3Å-Molsieb (0,4 g) in absolutem EtOH (25 ml) wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat auf konzentriert, wonach die erhaltene gummiartige Substanz in EtOAc/H&sub2;O gelost und mit 1 N NaOH auf pH 7,5 eingestellt wurde. Nach Trennung der Schichten wurde die wäßrige Schicht mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Extrakte wurden mit gesättigtem NaHCO&sub3;, H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und auf konzentriert, was ohne weitere Reinigung ~0,8 g (99%) 74 in Form einer farblosen gummiartigen Substanz ergab.
    • Teil C
  • Eine Mischung aus 74 (0,784 g, 2 mmol), K&sub2;CO&sub3; (0,829 g, 6 mmol) und BOC&sub2;O (0,873 g, 4 mmol) in THF/H&sub2;O (1 : 1, 20 ml) wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Abziehen des THF im Vakuum verbleibende wäßrige Rückstand wurde mit Kochsalzlösung (50 ml) verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und auf konzentriert. Das Rohmaterial wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel 230-400 mesh, Toluol/EtOAc-Gradient), was 0,74 g (75%) 76 in Form eines blaßgelben Feststoffs ergab.
    • Teil D
  • In Analogie zur Herstellung von 6 (Beispiel 1, Teil E) wurde aus 0,66 g 76 die Verbindung 77 in einer Ausbeute von 31% hergestellt.
    • Teil E
  • In Analogie zur Herstellung von 7 (Beispiel 1, Teil F) wurde aus 0,22 g 77 die Verbindung 78 in einer Ausbeute von 81% hergestellt. MS (FD) m/e 354. Beispiel 27 Herstellung der Verbindung der Formel 80
    • Teil A
  • Die Verbindung 74 (1,96 g, 5 mmol) wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) gelöst und mit Pyridin versetzt (2 ml, 26 mmol), wonach unverdünntes Essigsäureanhydrid (0,47 ml, 5 mmol) zugetropft wurde. Die goldene Lösung wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf konzentriert, wonach das erhaltene Öl in EtOAc gelöst, mit 1 N HCl, H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und auf konzentriert wurde. Das Rohmaterial wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel 230-400 mesh. Toluol/EtOAc-Gradient), was 0,86 g (39%) 75 in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    • Teil B
  • In Analogie zur Herstellung von 6 (Beispiel 1, Teil E) wurde aus 1,19 g 75 die Verbindung 79 in einer Ausbeute von 81% hergestellt.
    • Teil C
  • In Analogie zur Herstellung von 7 (Beispiel 1, Teil F) wurde aus 0,96 g 79 die Verbindung 80 in einer Ausbeute von 92% hergestellt. MS (FD) m/e 396. Beispiel 28 Herstellung der Verbindung der Formel 88
    • Teil A
  • Eine Mischung aus 81 (3,9 g, 13,3 mmol) und EtOH (20 ml) wurde mit NaBH&sub4; (1,0 g, 26,6) behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde am Rückfluß gehalten und dann abkühlen gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Der nach Aufkonzentrieren des organischen Materials verbleibende Rückstand wurde mit TsOH (Kat.) in refluxierendem Benzol dehydratisiert. Das rohe Dehydratisierungsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Der nach Auf konzentrieren des organischen Materials verbleibende Rohrückstand wurde chromatographisch gereinigt (Hexan/EtOAc 5 : 1), was 2,6 g 82 ergab.
    • Teil B
  • Eine Mischung aus 82 (2,6 g, 9,5 mmol), NMO (1,53 g, 11,3 mmol), tBuOH (8 ml), H&sub2;O (8 ml) und Aceton (8 ml) wurde mit OsO&sub4; (0,1 ml einer Lösung in CCl&sub4; mit einer Konzentration von 1 mg/ml) behandelt, wonach die erhaltene Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O und gesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3; gewaschen. Dann wurde das organische Material auf konzentriert. Der Rohrückstand wurde aus EtOAc/Hexan umkristallisiert, was 2,8 g 83 in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    • Teil C
  • Das Diol 83 (2,8 g) wurde in Benzol suspendiert und mit TsOH (0,1 g) versetzt. Diese Mischung wurde dann 15 Minuten am Rückfluß gehalten. Dann wurde die Losung mit EtOAc verdünnt und mit 0,1 N wäßrigem NaOH gewaschen. Der nach Auf konzentrieren des organischen Materials verbleibende Rohrückstand wurde in THF (25 ml) aufgenommen, wonach die erhaltene Lösung zu einer Mischung aus NaH (0 5 g einer 60%igen Dispersion in Öl, 14,7 mmol), Triethylphophonoacetat (3,3 g, 14,7 mmol) und THF (25 ml) bei 0ºC gegeben wurde. Die erhaltene Mischung wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und nach drei Stunden mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Das nach Auf konzentrieren des organischen Materials verbleibende Rohisolat wurde an Kieselgel gereinigt (Hexan/EtOAc 3 : 1), was 2,52 g 84 in Form eines klaren Öls ergab.
    • Teil D
  • Eine Mischung aus 84 (2,51 g, 6,87 mmol), Pd/C (10% auf Kohle, 2,5 g) und EtOH (20 ml) wurde 2 Stunden unter H&sub2; (Ballon) gehalten und dann filtriert und auf konzentriert. Der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) gelöst und mit p-Cyanobenzoesäure (1,21 g, 8,3 mmol), EDCI (1,6 g, 8,3 mmol) und DMAP (Kat.) behandelt. Die erhaltene Losung wurde 4 Stunden gerührt und dann mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Der nach Aufkonzentrieren des organischen Materials erhaltene Feststoff wurde aus EtOAc/Hexan kristallisiert, was 1,35 g (54%) 86 in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    • Teil E
  • In Analogie zur Herstellung von 6 (Beispiel 1, Teil E) wurde aus 1,35 g 86 die Verbindung 87 in einer Ausbeute von 80% erhalten.
    • Teil F
  • In Analogie zur Herstellung von 7 (Beispiel 1, Teil F) wurde aus 0,2 g 87 die Verbindung 88 in einer Ausbeute von 70% hergestellt.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) 1,5 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,4 (m, 2H), 2,45 (dd, J = 10,2, 16,2 Hz, 1H), 2,91 (m, 3H), 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H); IR (KBr) 3322, 3104, 1712, 1667, 1207 cm&supmin;¹; MS(FAB) m/e 352,1661 (berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub3;O&sub3;: 352,1654). Beispiel 29 Herstellung der Verbindung der Formel 95
    • Teil A
  • Eine Mischung aus 82 und NaH in THF wurde mit Benzylbromid und Bu&sub4;NI (Kat.) behandelt, wonach die erhaltene Losung 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen wurde. Dann wurde die Lösung mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Das organische Material wurde auf konzentriert, was im wesentlichen reines 88 in Form eines gelben Öls ergab.
    • Teil B
  • Eine Mischung aus 88 (1,0 g, 2,71 mmol), NMO (0,40 g, 3,0 mmol), t-BuOH (2,0 ml), Aceton (2,0 ml) und H&sub2;O (2 ml) wurde mit OsO&sub4; (0,1 ml einer Lösung in CCl&sub4; mit einer Konzentration von 1 mg/ml) behandelt, wonach die erhaltene Lösung über Nacht stehengelassen wurde. Dann wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt und mit gesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3; und H&sub2;O gewaschen. Der nach Aufkonzentrieren des organischen Materials verbleibende rohe Rückstand wurde in Benzol (25 ml) aufgenommen und mit TsOH (Kat.) behandelt. Die erhaltene Mischung wurde 15 Minuten am Rückfluß gehalten und dann auf konzentriert. Das Rohisolat wurde in EtOH aufgenommen, mit NaBH&sub4; (0,25 g) behandelt und 1 Stunde stehengelassen. Diese Mischung wurde mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Das nach Auf konzentrieren des organischen Materials verbleibende Rohisolat wurde chromatographisch gereinigt (Hexangemisch/EtOAc 1 : 1), was 0,19 g 90 in Form eines klaren Öls ergab.
    • Teil C
  • Eine Mischung aus 90 (0,18 g, 0,64 mmol) und Bromessigsäure-t-butylester (0,18 g, 0,95 mmol), Benzol (5 ml), 50%igem NaOH (5 ml) und Bu&sub4;NHSO&sub4; (Kat.) wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden kräftig gerührt. Diese Mischung wurde dann mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Das nach Auf konzentrieren des organischen Materials verbleibende Rohisolat wurde chromatographisch gereinigt (Hexangemisch/EtOAc 5 : 1), was 0,09 g (35%) 91 in Form eines klaren Öls ergab.
    • Teil D
  • Eine Mischung aus 91 (0,31 g) und 10% Pd/C (0,3 g) in EtOAc wurde 4 Stunden in einer H&sub2;-Atmosphäre (Ballon) gehalten und dann filtriert, wonach das Filtrat auf konzentriert wurde. Der rohe Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) aufgenommen und mit p-Cyanobenzoesäure (0,12 g, 0,70 mmol), EDCI (0,23 g, 0,79 mmol) und DMAP (Kat.) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und dann mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Der nach Auf konzentrieren des organischen Materials verbleibende rohe Rückstand wurde an Kieselgel gereinigt (Hexangemisch/EtOAc 3 : 1), was 0,24 g 93 in Form eines klaren Öls ergab.
    • Teil E
  • In Analogie zur Herstellung von 6 (Beispiel 1, Teil E) wurde aus 0,23 g 93 die Verbindung 94 in einer Ausbeute von 56% hergestellt.
    • Teil F
  • In Analogie zur Herstellung von 7 (Beispiel 1, Teil F) wurde aus 0,16 g 94 die Verbindung 95 in einer Ausbeute von 63% hergestellt.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) 1,90 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,7-3,3 (m, 4H), 3,90 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,90 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 2H); IR (KBr) 3326, 2936, 1664, 1598 cm&supmin;¹; MS(FAB) m/e 368, Anal. berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;N&sub3;O&sub6;F&sub3;: C 54,89; H 4,61; N 8,73. Gefunden: C 54,90; H 4,67; N 8,50. Beispiel 30 Herstellung der Verbindung der Formel 102
    • Teil A
  • Eine Mischung aus dem Tetralon 96 (5,0 Gramm, 24,6 mmol), Glyoxylsäuremonohydrat (8,4 g, 93,6 mmol), NaOH (4,35 g, 108,9 mmol), Methanol (50 ml) und H&sub2;O (50 ml) wurde 1,25 Stunden am Rückfluß gehalten und dann auf 0ºC abgekühlt. Dann wurde der Ansatz (unter Rühren) mit konzentrierter HCl angesäuert. Der gebildete Niederschlag (97) (5,8 g) wurde abfiltriert.
    • Teil B
  • Eine Mischung aus 97 (20,0 g, 77,2 mmol) und Zn (14,1 g, 216 mmol) in HOAc (160 ml) und H&sub2;O (60 ml) wurde 1,25 Stunden am Rückfluß gehalten und dann filtriert. Das Filtrat wurde dann mit H&sub2;O verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden auf konzentriert. Das Rohisolat wurde in konzentriertem HCl (100 ml) aufgenommen und 0,5 Stunden am Rückfluß gehalten. Dann wurde die Mischung mit H&sub2;O (300 ml) verdünnt und bei 5ºC abgekühlt. Die Mischung wurde durch Zugabe von festem Na&sub2;CO&sub3; vorsichtig bis zu einem pH-Wert von 4 neutralisiert. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Dieses Material wurde dann in EtOH suspendiert, wonach die erhaltene Lösung mit HCl (g) gesättigt wurde. Das nach Aufkonzentrieren der Mischung erhaltene Material wurde in H&sub2;O suspendiert, wonach der pH-Wert der erhaltenen Losung mit festem NaOH auf pH 10 eingestellt wurde. Dieses Material wurde mit EtOAc extrahiert, wonach die Extrakte aufkonzentriert wurden. Das Rohprodukt wurde aus EtOAc/Hexangemisch umkristallisiert, was 12,1 g reines 98 in Form eines hellbraunen Feststoffs ergab.
    • Teil C
  • Eine Mischung aus 98 (6,8 g, 27,5 mmol), p- Cyanobenzoesäure (4,4 g, 30,2 mmol), EDCI (7,86 g, 41,2 mmol), DMAP (0,1 g) und CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Diese Mischung wurde dann mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Dann wurde das organische Material auf konzentriert, was rohes 99 in Form eines hellbraunen Feststoffs lieferte. Durch Umkristallisieren aus EtOAc/Hexangemiseh wurden 7,86 g reines 99 erhalten.
    • Teil D
  • In Analogie zur Herstellung von 6 (Beispiel 1, Teil E) wurde aus 7,85 g 99 die Verbindung 100 in einer Ausbeute von 74% hergestellt.
    • Teil E
  • In Analogie zur Herstellung von 7 (Beispiel 1, Teil F) wurde aus 5,0 g 100 die Verbindung 101 in einer Ausbeute von 90% hergestellt.
    • Teil F
  • Eine Mischung aus 100 (2,0 g, 4,1 mmol) und EtOH (5 ml) wurde mit NaOH (0,49 g, 12,1 mmol) behandelt, wonach die erhaltene Losung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten wurde. Dann wurde die Losung auf konzentriert und der erhaltene Rückstand in H&sub2;O aufgenommen. Das wäßrige Material wurde einmal mit EtOAc gewaschen und dann vorsichtig mit KHSO&sub4; angesäuert (pH 4). Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Dieses Material wurde dann eine Stunde mit TFA (10 ml) behandelt und dann auf konzentriert. Das Rohmaterial wurde in heißem H&sub2;O aufgenommen, filtriert und dann lyophilisiert, was reines 102 in Form eines weißen Pulvers ergab.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) 2,0 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,50 (dd, J = 6,4, 16,4 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = = 4,2, 16,5 Hz, 1H), 2,90-3,2 (m, 3H), 7,6 (dd, J = 1,9, 8,6 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,95 (m, 3H), 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 2H); IR (KBr) 3330, 3108, 1712, 1669, 1538 cm&supmin;¹; MS(FAB) 366. Anal. berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub0;N&sub3;O&sub6;F&sub3;: C 55,12; H 4,20; N 8,76. Gefunden: C 54,88; H 4,31; N 8,46. Beispiel 31 Herstellung der Verbindung der Formel 118
    • Teil A
  • Eine Mischung aus 100 (0,2 g, 0,4 mmol) und EtOH (10 ml) wurde mit NaBH&sub4; (0,025 g, 0,4 mmol) behandelt und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Der nach Aufkonzentrieren dieser Mischung verbleibende Rückstand wurde in EtOAc gelöst. Diese Mischung wurde mit H&sub2;O gewaschen und auf konzentriert. Der rohe Rückstand wurde in THF (15 ml) aufgenommen und mit TsOH (Kat.) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde 1,5 Stunden am Rückfluß gehalten. Der nach Auf konzentrieren dieser Mischung verbleibende Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen, wonach die erhaltene Lösung mit 0,1 N NaOH gewaschen und dann auf konzentriert wurde. Durch Chromatographie (Hexangemisch/EtOAc 1 : 1) wurden 0,08 g reines 116 in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    • Teil B
  • In Analogie zur Herstellung von 102 (Beispiel 30, Teil F) wurde aus 0,08 g 116 die Verbindung 118 in einer Ausbeute von 80% erhalten.
  • ¹H-NMR (300 MHZ, CD&sub3;OD) 2,34 (br t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,83 (br t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,28 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 7,0 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,92 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 2H); IR (KBr) 3385, 3089, 1716, 1672, 1194 cm&supmin;¹; MS(FAB) m/e 350,1505 (berechnet für C&sub2;&sub0;N&sub2;&sub0;N&sub3;O&sub3;: 350,1505). Beispiel 32 Herstellung der Verbindung der Formel 123
    • Teil A
  • Eine Mischung aus 98 (0,14 g, 0,58 mmol), der Säure 119 (0,095 g, 0,58 mmol), EDCI (0,16 g, 0,86 mmol), DMAP (Kat.) und CH&sub2;Cl&sub2; (3 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Dann wurde die Mischung mit EtOAC verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Der nach Aufkonzentrieren des organischen Materials verbleibende rohe Rückstand wurde an Kieselgel gereinigt (Hexangemisch/EtOAc 2 : 1), was 0,095 g (40%) 120 ergab.
    • Teil B
  • In Analogie zur Herstellung von 6 (Beispiel 1, Teil E) wurde aus 0,95 g 120 die Verbindung 121 in einer Ausbeute von 37% hergestellt.
    • Teil C
  • Eine Mischung aus 121 (0,04 g, 0,08 mmol), NaOH (0,003 g, 0,08 mmol) und EtOH (5 ml) wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und dann auf konzentriert. Der Rückstand wurde in H&sub2;O gelost und mit KHSO&sub4; auf pH 4 angesäuert. Die erhaltene Mischung wurde mit EtOAc extrahiert, wonach die Extrakte auf konzentriert wurden. Durch Chromatographie (EtOAc) wurden 0,014 g 122 erhalten. Durch Behandlung dieses Materials mit TFA (5 ml) über einen Zeitraum von 1 Stunde und anschließendes Auf konzentrieren wurden 0,014 g 123 erhalten.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) 2,0 (ddd, J = 4,5, 13,0, 25,8 Hz, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,45 (dd, J = 6,4, 16,5 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 5,7, 16,5 Hz, 1H), 2,9-3,2 (m, 3H), 7,6 (m, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,95 (m, 2H); IR (KBr) 3341, 3118, 1664, 1205 cm&supmin;¹; MS(FAB) m/e 384. Beispiel 33 Herstellung der Verbindung der Formel 130
    • Teil A
  • Eine Mischung aus 2-Brenn-6-Benzyloxynaphthylen (124) (1,0 g, 3,2 mmol) und THF (25 ml) wurde bei -78ºC mit t-BuLi (4,2 ml einer 1,7 M Losung in Pentan, 7,0 mmol) behandelt. Nach 1 Stunde wurde Oxalsäurediethylester (0,5 ml, 3,5 mmol) zugegeben, wonach die erhaltene Mischung auf Raumtemperatur kommen gelassen wurde. Dann wurde diese Reaktionsmischung mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Das nach Auf konzentrieren der organischen Schicht verbleibende Rohmaterial wurde chromatographisch gereinigt (Hexan/EtOAc 3 : 1), was 0,52 g reines 125 ergab.
    • Teil B
  • Eine Mischung aus 125 (7,0 g, 6,0 mmol) und EtOH (50 ml) wurde mit NaBH&sub4; (0,12 g, 6,0 mmol) behandelt und 1 Stunde gerührt. Dann wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt und mit 1 N HCl gewaschen. Das nach Aufkonzentrieren des organischen Materials verbleibende Rohmaterial wurde in Pyridin (10 ml) aufgenommen und mit Ac&sub2;O (10 ml) behandelt. Nach 1 Stunde wurde die Lösung bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand durch eine Kieselgelschicht geführt (Hexan/EtOAc 4 : 1). Das so erhaltene Material wurde mit 10% Pd/C (Ballon) katalytisch hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Auf konzentrieren erhält man 0,48 g (35%) der gewünschten Verbindung 126.
    • Teil C
  • Eine Mischung aus 126 (0,48 g, 2,1 mmol), α-Brom-p- tolunitril (0,45 g, 2,3 mmol), K&sub2;CO&sub3; (0,32 g, 2,3 mmol), Bu&sub4;NI (Kat.) und DMF (5 ml) wurde 4 Stunden bei 80ºC gehalten und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Diese Lösung wurde mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Der nach Auf konzentrieren des organischen Materials verbleibende rohe Rückstand wurde aus EtOAc/Hexangemisch umkristallisiert, was 0,33 g (45%) 127 in Form eines hellbraunen Feststoffs ergab.
    • Teil D
  • In Analogie zur Herstellung von 6 (Beispiel 1, Teil E) wurde aus 0,33 g 127 die Verbindung 128 in einer Ausbeute von 50% erhalten.
    • Teil E
  • Eine Mischung aus 128 (0,10 g, 0,22 mmol), EtOH (5 ml) und wäßrigem NaOH (0,22 ml einer 2 N Lösung, 0,44 mmol) wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf konzentriert. Der Rückstand wurde in H&sub2;O aufgenommen, wonach die erhaltene Lösung mit EtOAc extrahiert wurde. Der pH-Wert des wäßrigen Materials wurde dann mit HCl (1 N) auf pH 4 eingestellt, wonach die erhaltene Mischung mit EtOAc extrahiert wurde. Die Extrakte wurden auf konzentriert, wonach das Rohmaterial bei Raumtemperatur 1 Stunde mit TFA (10 ml) behandelt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung bis zur Trockne eingeengt, was 0,07 g 130 in Form eines weißen Feststoffs ergab.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) 3,85 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,6-7,9 (m, 7H); IR (KBr) 3334, 3106, 1695, 1669, 1130 cm&supmin;¹; MS(FAB) m/e 335. Anal. berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub9;N&sub2;O&sub5;F&sub3;; C 58,93; H 4,27; N 6,25. Gefunden: C 58,70; H 4,46; N 5,97. Beispiel 34 Herstellung der Verbindung der Formel (nicht im Schutzbereich der Ansprüche)
    • Teil A
  • Eine Mischung aus 2 (0,5 g, 2,0 mmol) und THF (10 ml) wurde mit LiAlH&sub4; (0,15 g, 4,0 mmol) behandelt und dann 2 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlenlassen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit H&sub2;O und 15%igem NaOH gequencht. Die erhaltene Mischung wurde filtriert und auf konzentriert. Dadurch konnten 0,45 g Substanz erhalten werden, die für die nächste Transformation rein genug war. Ein Teil dieses Materials (0,25 g, 1,1 mmol), K&sub2;CO&sub3; (0,16 g, 1,17 mmol), Bromessigsäure- tert.-butylester (0,25 g, 1,17 mmol) und CH&sub3;CN (5 ml) wurden 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Der nach Auf konzentrieren des organischen Materials verbleibende rohe Rückstand wurde an Kieselgel gereinigt (Hexangemisch/EtOAc 2,5 : 1), was 0,34 g (90%) 132 ergab.
    • Teil C
  • Eine Mischung aus 132 (0,1 g, 0,28 mmol), Pd/C (10% auf Kohle, 0,1 g) und EtOAc wurde 12 Stunden unter H&sub2;- Atmosphäre gehalten und dann filtriert und auf konzentriert. Durch Chromatographie (Hexangemisch/EtOAc 1,5 : 1) wurden 0,039 g (52%) 133 erhalten.
    • Teil D
  • Eine Mischung aus 133 (0,073 g, 0,28 mmol), NaH (0,012 g einer 60%igen Dispersion in Öl, 0,31 mmol) in THF (10 ml) wurde 1/2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer Lösung von 1-tBOC-4-(3- Brompropyl)piperidin (0,093, 0,31 mmol) in THF (1 ml) behandelt. Die erhaltene Losung wurde 2 Stunden am Rückfluß gehalten und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Das nach Aufkonzentrieren des organischen Materials verbleibende Material wurde an Kieselgel chromatographiert (Hex/EtOAc 3 : 1), was 0,086 g alkyliertes Produkt ergab. Dieses Material (0,076 g) wurde in TFA (5 ml) gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur gehalten. Der nach Aufkonzentrieren dieses Materials verbleibende rohe Rückstand wurde in 10%igem HCl (5 ml) aufgenommen und lyophilisiert, was 0,51 g 135 in Form eines weißen Pulvers ergab.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) 1,30-1,58 (m, 4H), 1,60-1,75 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,65 (brs, 2H), 4,0 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,18 (s, 2H) 4,45 (s, 2H), 6,82 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H); IR (KBr) 3406, 2946, 1741, 1614 cm&supmin;¹; MS(FAB) m/e 333,2182 (berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub9;N&sub2;O&sub3;: 333,2178) Beispiel 35 Herstellung der Verbindung der Formel 140
    • Teil A
  • Eine Mischung aus 2 (0,5 g, 2,0 mmol) und THF (10 ml) wurde mit LiAlH&sub4; (0,15 g, 4,0 mmol) behandelt (wonach die erhaltene Mischung 16 Stunden lang am Rückfluß gehalten wurde. Nach Abkühlenlassen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit H&sub2;O und 15%igem NaOH gequencht. Die erhaltene Mischung wurde filtriert und auf konzentriert. Das rohe Reduktionsprodukt wurde in THF/H&sub2;O (1 : 1, 10 ml) aufgenommen und mit Boc&sub2;O (0,64 g, 2,9 mmol) und K&sub2;CO&sub3; (0,41 g, 2,9 mmol) behandelt. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit EtOAc verdünnt. Das organische Material wurde mit H&sub2;O gewaschen und konzentriert. Das Rohisolat wurde an Kieselgel chromatographiert (Hexan/EtOAc 1 : 1), was 0,58 g reines 131 ergab.
    • Teil B
  • Eine Mischung aus 131 (0,58 g), Pd/C (10% auf Kohle, 0,58 g) und EtOAc (30 ml) wurde 1 Stunde unter H&sub2;- Atmosphäre gehalten (Ballon) und dann filtriert und auf konzentriert. Dabei wurden 0,46 g im wesentlichen reines 136 erhalten.
    • Teil C
  • Eine Mischung aus 136 (0,46 g, 1,95 mmol), K&sub2;CO&sub3; (0,3 g, 2,1 mmol), α-Brom-p-tolunitril (0,42 g, 2,1 mmol), BU&sub4;NI (Kat.) und Aceton wurde 6 Stunden am Rückfluß gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Der nach Aufkonzentrieren des organischen Materials verbleibende rohe Rückstand wurde Chromatographisch gereinigt (Hex/EtOAc 1 : 1), was 0,34 g 137 ergab.
    • Teil D
  • Eine Mischung aus 137 (0,34 g, 0,94 mmol) und TFA (10 ml) wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gehalten und dann auf konzentriert. Der Rückstand wurde in gesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3; aufgenommen, wonach die erhaltene Mischung mit EtOAc extrahiert wurde. Die Extrakte wurden vereinigt und auf konzentriert. Der rohe Rückstand wurde in CH&sub3;CN (10 ml) aufgenommen, wonach die erhaltene Losung mit K&sub2;CO&sub3; (0,14 g, 1,0 mmol) und Bromessigsäure-tert.-butylester (0,20 g, 1,0 mmol) behandelt wurde. Die erhaltene Mischung wurde 2,5 Stunden bei 60ºC gerührt und dann mit EtOAc verdünnt. Das organische Material wurde mit H&sub2;O gewaschen und auf konzentriert. Der rohe Rückstand wurde an Kieselgel gereinigt (Hexangemisch/EtOAc 2,5 : 1), was 0,18 g 138 ergab.
    • Teil E
  • In Analogie zur Herstellung von 6 (Beispiel 1, Teil E) wurde aus 0,18 g 138 die Verbindung 139 in einer Ausbeute von 33% hergestellt.
    • Teil F
  • In Analogie zur Herstellung von 7 (Beispiel 1, Teil F) wurde aus 0,075 g 139 die Verbindung 140 in einer Ausbeute von 66% hergestellt.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) 3,19 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 6,92 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H); IR (KBr) 3333, 3104, 1668, 1617, 1191 cm&supmin;¹; MS(FAB) m/e 340,1. Beispiel 36 Herstellung der Verbindung der Formel 146
    • Teil A
  • Eine Mischung aus 141 (12,3 g, 60,2 mmol) und 5 N HCl (75 ml) wurde 12 Stunden am Rückfluß gehalten und dann bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in gesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3; aufgenommen, wonach diese Mischung mit EtOAc extrahiert wurde. Dann wurden die Extrakte über NaSO&sub4; getrocknet und auf konzentriert. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel gereinigt (MeOH/CH&sub2;Cl&sub2; 15 : 85), was 5,0 g 142 in Form eines hellbraunen Feststoffs ergab.
    • Teil B
  • Eine Mischung aus 142 (2,6 g, 16,0 mmol), Benzylbromid (5,5 g, 32,0 mmol), K&sub2;CO&sub3; (4,43 g, 32,0 mmol), CH&sub3;CN (30 ml) und Bu&sub4;NI (Kat.) wurde 3,5 Stunden am Rückfluß gehalten und dann mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Das organische Material wurde getrocknet und auf konzentriert.
  • Durch Chromatographie (MeOH/CH&sub2;Cl&sub2; 15 : 85) konnte eine Fraktion isoliert werden, die sowohl mono- als auch dibenzylierte Substanz enthielt. Diese Mischung wurde in THF gelost und mit LiAlH&sub4; (1,52 g, 40 mmol) behandelt. Nach 4 Stunden am Rückfluß wurde die Mischung mit Wasser und 15%igem NaOH gequencht. Die erhaltene Mischung wurde filtriert und auf konzentriert. Das so isolierte Rohprodukt wurde sofort in THF/H&sub2;O aufgenommen und mit BOC&sub2;O (3,84 g, 17,6 mmol) und K&sub2;CO&sub3; (6,6 g, 48 mmol) behandelt. Nach 1 Stunde wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen. Das organische Material wurde auf konzentriert, wonach das Rohisolat an Kieselgel gereinigt wurde, was 6,25 g eines Gemischs aus monobenzyliertem und dibenzyliertem Tetrahydroisochinolin ergab. Dieses Gemisch wurde in EtOH katalytisch hydriert (Pd/C), was nach Chromatographie an Kieselgel (MeOH/CH&sub2;Cl&sub2; 1 : 3) 1,92 g reines 143 ergab.
    • Teil C
  • Eine Mischung aus 143 (1,92 g, 8,2 mmol), p- Cyanobenzoesäure (1,2 g, 8,2 mmol), EDCI (1,7 g, 9,0 mmol) und DMAP (Kat.) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Dann wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Durch Auf konzentrieren des organischen Materials wurde rohes 144 erhalten, das für die nächste Reaktion rein genug war. Rohes 144 wurde in TFA gelöst, 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und dann auf konzentriert. Der Rückstand wurde in gesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3; aufgenommen, wonach die erhaltene Mischung mit EtOAc extrahiert wurde. Die organischen Extrakte wurden auf konzentriert, was das gewünschte Amin ergab. Durch Chromatographie (Kieselgel, 10% TEA in MeOH) wurden 1,23 g Substanz erhalten, die für den nächsten Schritt rein genug war. Eine Mischung aus dieser Substanz (1,2 g, 4,7 mmol), Bromessigsäure-t-butylester (0,99 g, 5,1 mmol), K&sub2;CO&sub3; (0,70 g, 5,1 mmol), Bu&sub4;NI (Kat.) und CH&sub3;CN wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Das organische Material wurde getrocknet (NaSO&sub4;) und auf konzentriert. Durch Chromatographie (MeOH/CHCl&sub3; 1 : 9) wurden 0,62 g 145 in Form eines gelben Öls erhalten.
    • Teil E
  • In Analogie zur Herstellung von 6 (Beispiel 1, Teil E) wurde aus 0,1 g 145 die Verbindung 146 in einer Ausbeute von 26% hergestellt.
    • Teil F
  • In Analogie zur Herstellung von 7 (Beispiel 1, Teil F) wurde aus 0,034 g 146 die Verbindung 147 in einer Ausbeute von 80% hergestellt.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) 3,23 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 4,10 (s, 2H), 4,51 (m, 2H), 7,2 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,4, 2H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H). Beispiel 37 Herstellung der Verbindung der Formel 155
    • Teil A
  • Eine Lösung von Ester 148 (0,81 g, 3,23 mmol) und THF (7 ml) wurde mit LiBH&sub4; (0,14 g, 6,5 mmol) behandelt und 6 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Das organische Material wurde auf konzentriert, was 0,65 g Substanz ergab, die für den nächsten Schritt rein genug war. Eine Mischung aus dieser Substanz (0,65 g, 3,1 mmol), TBSCl (0,51 g, 3,5 mmol), Imidazol (0,24 g, 3,47 mmol) und DMF (5 ml) wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gehalten. Die Mischung wurde mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Der nach Aufkonzentrieren des organischen Materials verbleibende rohe Rückstand wurde an Kieselgel gereinigt (Hexangemisch/EtOAc 5 : 1), was 0,96 g reines 149 ergab.
    • Teil B
  • Eine Mischung aus 149 (0,96 g) und Pd/C (10% auf Kohle, 0,96 g) in EtOAc wurde 1 Stunde unter H&sub2;-Atmosphäre gehalten (Ballon) und dann filtriert und auf konzentriert. Das Rohisolat wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) aufgenommen und mit p-Cyanobenzoesäure (0,45 g, 3,1 mmol), EDCI (0,64 g, 3,34 mmol) und DMAP (Kat.) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und dann mit EtOAc verdünnt. Das organische Material wurde mit H&sub2;O gewaschen und dann auf konzentriert. Durch Chromatographie (Hexangemisch/EtOAc 1 : 1) wurden 1,09 g reines 150 erhalten.
    • Teil C
  • Eine Mischung aus 150 (1,09 g, 2,59 mmol) und TBAF (5,2 ml einer 1 M Lösung in THF, 5,2 mmol) wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gehalten. Diese Mischung wurde mit EtOAc verdünnt, mit H&sub2;O gewaschen und dann auf konzentriert, was 0,71 g im wesentlichen reinen primären Alkohol ergab. Diese Substanz (0,65 g, 2,11 mmol) wurde mit DMSO, Oxalylchlorid und TEA (Swern-Verfahren) oxidiert. Das so erhaltene Rohisolat wurde in THF (5 ml) aufgenommen und zu einer Mischung aus t-Butyldiethylphosphonoacetat (0,71 g, 3,2 mmol), NaH (0,13 g einer 60%igen Dispersion in Öl, 3,2 mmol) und THF (10 ml) gegeben. Nach 1 Stunde wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Der nach Auf konzentrieren des organischem Materials erhaltene rohe Rückstand wurde an Kieselgel fraktioniert (Hexangemisch/EtOAc 5 : 1), was 0,27 g 151, 0,197 g 152 und 0,47 g zurückgewonnenen Eduktalkohol ergab.
    • Teil D
  • In Analogie zur Herstellung von 7 (Beispiel 1, Teil E und F) wurde aus 0,27 g 152 die Verbindung 155 in einer Ausbeute von 54% hergestellt.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) 1,65 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,60-2,95 (m, 5H), 5,85 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 9,6, 15,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H); IR (KBr) 3313, 3102, 1670, 1203 cm&supmin;¹; MS(FAB) m/e 364. Anal. berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub2;N&sub3;O&sub5;F&sub3;: C 57,86; H 4,65; N 8,80. Gefunden: C 57,59; H 4,84; N 8,78. Beispiel 38 Herstellung der Verbindung der Formel 154
    • Teil A
  • Eine Mischung aus 151 (0,18 g, 0,43 mmol) und Pd/C (10% auf Kohle, 0,18 g) in EtOH wurde 30 Minuten unter H&sub2;- Atmosphäre gehalten (Ballon) und dann filtriert und auf konzentriert. Durch Chromatographie (Hexangemisch/EtOAc 3 : 1) wurden 0,09 g 153 in Form eines klaren Öls erhalten.
    • Teil B
  • In Analogie zur Herstellung von 7 (Beispiel 1, Teil E und F) wurde aus 0,09 g 153 die Verbindung 154 in einer Ausbeute von 51% hergestellt.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) 1,4 (m, 1H), 1,7 (m, 3H), 1,97 (m, 1H), 2,4 (m, 3H), 2,85 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H); IR (KBr) 3317, 3102, 2926, 1708, 1666, 1142 cm&supmin;¹; MS(FAB) m/e 366,1815 (berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;N&sub3;O&sub3;: 366,1818) Beispiel 39 Herstellung der Verbindung der Formel 161
    • Teil A
  • Eine Mischung aus 6-Bromtetralon 156 (1,0 g, 4,4 mmol) und EtOH (10 ml) wurde bei Raumtemperatur mit NaBH&sub4; (1 g) behandelt. Nach 1 Stunde wurde die EtOAc verdünnt und H&sub2;O gewaschen. Das nach Einengen des organischen Materials bis zur Trockne verbleibende Rohisolat wurde in trockenem DMF (10 ml) gelost und mit TBSCl (1,0 g, 6,6 mmol) und Imidazol (0,45 g, 6,6 mmol) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Diese Mischung wurde dann mit EtOAc verdünnt, mit H&sub2;O gewaschen und auf konzentriert. Das Rohisolat wurde an Kieselgel gereinigt (Hexangemisch), was 0,8 g 157 (52%) in Form eines klaren Öls ergab.
    • Teil B
  • Eine Mischung aus 157 (1,93 g, 5,7 mmol) und THF (25 ml) wurde bei -78ºC mit t-BuLi (8,4 ml einer 1,7 M Losung in Pentan) behandelt. Nach 30 Minuten wurde ein Strom von trocknem CO&sub3; durch die Lösung geleitet und der Ansatz auf Raumtemperatur kommen gelassen. Die erhaltene THF-Mischung wurde mit H&sub2;O verdünnt, mit 1 N HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Durch Auf konzentrieren der Extrakte wurden 1,50 Gramm rohe Säure erhalten. 0,5 g (1,63 mmol) dieser Substanz wurden in CH&sub2;Cl&sub2; (2,0 ml) gelost, wonach die erhaltene Lösung mit Benzylalkohol (0,19 g, 1,8 mmol), EDCI (0,34 g, 1,8 mmol) und DMAP (Kat.) behandelt wurde. Diese Mischung wurde zwei Stunden stehengelassen und dann mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Der nach Aufkonzentrieren des organischen Materials verbleibende rohe Rückstand wurde mit TBAF (1,8 ml einer 1 M Lösung in THF, 1,8 mmol) behandelt. Nach 25 Minuten wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Durch Aufkonzentrieren des organischen Materials wurde 0,45 g 158 in Form eines im wesentlichen reinen Öls erhalten.
    • Teil C
  • Eine Mischung aus 158 (0,45 g, 1,59 mmol), Bromessigsäure-t-butylester (0,96 g, 4,9 mmol), Benzol (5 ml), 50%igem wäßrigem NaOH (5 ml) und Bu&sub4;NHSO&sub4; (Kat.) wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden kräftig gerührt. Dann wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Der nach Auf konzentrieren des organischen Materials verbleibende rohe Rückstand wurde an Kieselgel gereinigt (Hexangemisch/EtOAc 5 : 1), was 0,44 g (69%) des gewünschten alkylierten Produkts in Form eines klaren Öls ergab. Eine Mischung aus dieser Substanz (0,44 g, 1,1 mmol), Pd/C (10% auf Kohle, 0,44 g) und EtOAc (10 ml) wurde 2 Stunden unter H&sub2;- Atmosphäre gerührt (Ballon). Dann wurde das Material filtriert und auf konzentriert, was 0,29 g im wesentlichen reines 159 ergab.
    • Teil D
  • Eine Mischung aus 159 (0,29 g, 0,94 mmol), EDCI (0,2 g, 1,0 mmol), 4-Aminobenzonitril (0,12 g, 1,0 mmol), DMAP (Kat.) und CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Dann wurde diese Mischung mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Danach wurde das organische Material auf konzentriert. Durch Chromatographie (Hexangemisch/EtOAc 2,5 : 1) wurde eine Fraktion (0,28 g) erhalten, die das gewünschte Amid 160 und vermutlich das symmetrische Anhydrid von 159 enthält. Dieses Material wurde dem nächsten Schritt zugeführt.
    • Teil E
  • Das im vorhergehenden Schritt erhaltene Material (0,28 g) wurde in Pyridin (20 ml) und TEA (2 ml) aufgenommen, wonach die erhaltene Lösung mit H&sub2;S gesättigt wurde. Die Mischung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Das nach Auf konzentrieren des organischen Materials erhaltene Rohgemisch wurde an Kieselgel chromatographiert (EtOAc), was 0,13 g des reinen Thioamid- Zwischenprodukts ergab. Diese Substanz wurde dann analog Beispiel 1, Teil E, verarbeitet, was letztendlich 0,07 g der reinen Boc-geschützten Substanz ergab. Diese Substanz wurde in TFA aufgenommen und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann auf konzentriert, was 0,056 g 161 ergab.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) 1,92-2,17 (m, 2H), 2,80-3,22 (m, 4H), 4,05 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H); IR (KBr) 3318, 3147, 1739, 1656, 1137 cm&supmin;¹; MS(FAB) m/e 368. Beispiel 40 Herstellung der Verbindung der Formel 168
    • Teil A
  • Eine Mischung aus 156 (1,25 g, 5,5 mmol), Ethylenglykol (3,4 g, 55 mmol), TsOH (Kat.) und Benzol (25 ml) wurde unter Auskreisung von H&sub2;O 3 Stunden am Rückfluß gehalten. Dann wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt und mit 1 N NaOH gewaschen. Der nach Auf konzentrieren des organischen Materials erhaltene rohe Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (Hexangemisch/EtOAc 5 : 1), was 1,15 g (77%) 162 in Form eines klaren Öls ergab.
    • Teil B
  • Eine Losung von 162 (1,15 g, 4,3 mmol) und THF (15 ml) wurde bei -78ºC 30 Minuten mit t-BuLi (6,3 ml einer 1,7 M Lösung in Pentan, 10,7 mmol) behandelt und dann durch Zusatz von CO&sub2; (g) gequencht. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur kommen gelassen und dann mit H&sub2;O verdünnt. Die erhaltene Mischung wurde mit konzentrierter HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Das nach Auf konzentrieren der organischen Extrakte verbleibende Rohisolat wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) aufgenommen und mit Benzylalkohol (0,58 g, 5,4 mmol), EDCI (1,02 g, 5,4 mmol) und DMAP (Kat.) behandelt. Die erhaltene Losung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und dann mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Der nach Auf konzentrieren des organischen Materials verbleibende rohe Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, was eine Fraktion (1,06 g) ergab, die das gewünschte Produkt 163 und Benzylalkohol im Verhältnis 1 : 1 enthielt. Dieses Material war zur Verwendung in der nächsten Reaktion geeignet.
    • Teil C
  • Das obige Gemisch wurde in Aceton (20 ml) gelöst, mit 1 N HCl (2 ml) behandelt und eine Stunde am Rückfluß gehalten. Dann wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt und mit gesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3; gewaschen. Das nach Aufkonzentrieren des organischen Materials verbleibende Rohisolat wurde in THF aufgenommen und bei -78ºC zu einer Mischung aus t-Butyldiethylphosphonoacetat (1,1 g, 4,93 mmol), NaH (0,1 g einer 60%igen Dispersion in Öl, 4,93 mmol) und THF (25 ml) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und dann eine Stunde am Rückfluß gehalten. Dann wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Das nach Auf konzentrieren des organischen Materials erhaltene Rohisolat wurde an Kieselgel gereinigt (Hexangemisch/EtOAc 2,5 : 1), was 0,47 g 164 in Form eines Gemischs von Olefinisomeren ergab.
    • Teil D
  • Eine Mischung aus 164 (0,47 g) und Pd/C (10% auf Kohle, 0,47 g) in EtOH wurde 2 Stunden unter H&sub2;-Atmosphäre gehalten (Ballon) und dann filtriert und auf konzentriert, was 0,29 g im wesentlichen reines 165 ergab.
    • Teil E
  • Eine Mischung aus 165 (0,29 g, 1,0 mmol), EDCI (0,28 g, 1,5 mmol), p-Cyanobenzoesäure (0,12 g, 1,0 mmol), DMAP (Kat.) und CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) wurde in einem geschlossenen Rohr 2 h bei 100ºC gehalten und dann mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Der nach Auf konzentrieren des organischen Materials verbleibende Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert (CHCl&sub3;/THF 80 : 1), was 0,28 g (69%) 166 ergab.
    • Teil F
  • In Analogie zur Herstellung von 6 (Beispiel 1, Teil E) wurde aus 0,28 g 166 die Verbindung 167 in einer Ausbeute von 56% hergestellt.
    • Teil G
  • In Analogie zur Herstellung von 7 (Beispiel 1, Teil F) wurde aus 0,22 g 167 die Verbindung 168 in einer Ausbeute von 91% hergestellt.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) 1,5 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,35-2,55 (m, 3H), 2,95 (m, 3H), 7,05 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H); IR (KBr) 3322, 3104, 1712, 1667 cm&supmin;¹; MS(FAB) m/e 352,1654 (berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub3;O&sub3;: 352,1661). Beispiel 41 Herstellung der Verbindung der Formel (177)
    • Teil A
  • Eine Mischung aus 169 (3,5 g) und Claisons Alkali (NaOH in EtOH) (75 ml) wurde 6 Stunden am Rückfluß gehalten und dann abkühlen gelassen. Nach Auf konzentrieren der Mischung auf die Hälfte ihres Volumens wurde das verbleibende wäßrige Material mit konzentrierter HCl auf pH 7 neutralisiert. Dann wurde die Mischung mit EtOAc extrahiert, wonach die vereinigten Extrakte auf konzentriert wurden. Der Rückstand wurde in THP/H&sub2;O (1 : 1, 20 ml) aufgenommen und mit K&sub2;CO&sub3; (3,2 g. 23 mmol) und CBz-Chlorid (3,92 g, 23 mmol) behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde kräftig gerührt und dann mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Der nach Aufkonzentrieren des organischen Materials verbleibende rohe Rückstand wurde mit Ac&sub2;O (5 ml) in Pyridin (10 ml) acyliert. Nach 2 Stunden wurde die Mischung bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand chromatographiert (Hexangemisch/EtOAc 3 : 1), was 6,42 g reines 170 ergab.
    • Teil B
  • Eine Mischung aus 170 (6,42 g, 19,75 mmol), MCPBA (4,27 g, 24,69 mmol) und CH&sub2;Cl&sub2; (40 ml) wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Dann wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt und mit gesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3; und H&sub2;O gewaschen. Das nach Auf konzentrieren des organischen Materials verbleibende Rohmaterial wurde in Aceton (450 ml) aufgenommen und mit NaI (4 g) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde 4 Stunden am Rückfluß gehalten und dann abkühlen gelassen. Dann wurde die Mischung auf konzentriert, in EtOAc gelöst, mit H&sub2;O gewaschen und wieder auf konzentriert. Dieses Material wurde dann 12 Stunden mit 0,1 N LiOH (290 ml) in THF (290 ml) behandelt. Dann wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen, wonach das verbleibende organische Material auf konzentriert wurde. Durch Chromatographie (Hexangemisch/EtOAc 2 : 1) wurden 3,58 g 171 erhalten.
    • Teil C
  • Eine Mischung aus 171 (6,8 g, 2,6 mmol), TBSCl (0,43 g, 2,9 mmol), Imidazol (0,21 g, 3,2 mmol) und DMF (5 ml) wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde dieses Material mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Das organische Material wurde auf konzentriert, was im wesentlichen reinen TBS-Ether ergab. Eine Mischung aus diesem Material (0,98 g, 2,4 mmol) und THF (10 ml) wurde mit NaH (0,07 g einer 60%igen Dispersion in Öl, 2,6 mmol) behandelt und 1 Stunde stehengelassen. Dann wurde die Mischung mit Benzylbromid (0,45 g, 2,6 mmol) und Bu&sub4;NI (Kat.) behandelt und 5 Stunden stehengelassen. Dann wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Der nach Aufkonzentrieren des organischen Materials verbleibende rohe Rückstand wurde in THF aufgenommen und mit TBAF (2,9 ml einer 1 M Lösung in THF, 2,9 mmol) behandelt. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Das nach Auf konzentrieren des organischen Materials verbleibende Rohmaterial wurde an Kieselgel chromatographiert (Hexangemisch/EtOAc 1 : 1), was 0,94 g (95%) 172 ergab.
    • Teil D
  • In Analogie zur Herstellung von 68 (Beispiel 24, Teil B) wurde aus 0,43 g 172 die Verbindung 173 in einer Ausbeute von 80% hergestellt.
    • Teil E
  • Eine Mischung aus 173 (0,65 g, 1,16 mmol) und Pd/C (10% auf Kohle, 0,65 g) in EtOH (10 ml) wurde 2,5 Stunden unter H&sub2;-Atmosphäre gehalten (Ballon) und dann filtriert, wonach das Filtrat auf konzentriert wurde. Das Rohmaterial wurde dann in CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) aufgenommen und mit EDCI (0,23 g, 1,2 mmol), p-Cyanobenzoesäure (0,18 g, 1,2 mmol) und DMAP (Kat.) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gehalten und dann mit EtOAc verdünnt. Dann wurde die erhaltene Mischung mit H&sub2;O gewaschen und auf konzentriert. Der rohe Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert (Hexangemisch/EtOAc 1 : 2), was 0,32 g (71%) 175 ergab.
    • Teil F
  • In Analogie zur Herstellung von 6 (Beispiel 1, Teil E) wurde aus 0,31 g 175 die Verbindung 176 in einer Ausbeute von 59% hergestellt.
    • Teil G
  • In Analogie zur Herstellung von 7 (Beispiel 1, Teil F) wurde aus 0,23 g 176 die Verbindung 177 in einer Ausbeute von 70% hergestellt.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) 2,85 (dd, J = 5,4, 16,4 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 4,4, 16,5 Hz, 1H), 4,0-4,2 (m, 5H), 7,05 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, H); IR (KBr) 3340, 1667, 1603, 1201 cm&supmin;¹; MS(FAB) m/e 370. Anal. berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;N&sub3;O&sub7;F&sub3;: C 52,18; H 4,17; N 8,69. Gefunden: C 52,15; H 4,02; N 8,54. Beispiel 42 Herstellung der Verbindung der Formel 186
    • Teil A
  • Eine Mischung aus 178 (2,17 g, 13,4 mmol) und Natriumglyoxylat (4,25 g, 37,4 mmol) wurde mit 1 N NaOH (50 ml, 50 mmol) versetzt. Nach 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Losung mit konz. HCl auf pH 1 eingestellt, mit 5 N HCl (200 ml) versetzt und 24 Stunden am Rückfluß gehalten. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen und der erhaltene Feststoff gesammelt. Das Filtrat wurde mit EtOAc extrahiert, wonach die vereinigten Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum auf konzentriert wurden, was einen Feststoff ergab, der mit dem obigen Niederschlag vereinigt wurde, was ohne weitere Reinigung 3,02 g (99%) 179 in Form eines braunen Feststoffs ergab.
    • Teil B
  • Eine gerührte Lösung von 179 (0,95 g, 4,36 mmol) in Eisessig/H&sub2;O (2 : 1, 15 ml) wurde mit Zinkstaub (1,0 g, 15,3 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, auf Raumtempereratur abgekühlt, mit EtOAc verdünnt und mit 1 N HCl, H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen. Das organische Material wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und auf konzentriert, was ohne weitere Reinigung 0,89 g (93%) 180 in Form eines braunen Feststoffs ergab.
    • Teil C
  • 180 (0,88 g, 4,0 mmol) wurde in THF/EtOAc (1 : 4, 25 ml) gelöst und mit festem Diphenyldiazomethan (0,97 g, 5,0 mmol) versetzt, wonach die rote Lösung 5 Tage bei Raumtemperatur und anschließend 4 Stunden am Rückfluß gerührt wurde. Dann wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt, mit 1 N HCl, gesättigtem NaHCO&sub3;, H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum auf konzentriert. Das Rohisolat wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel 230-400 mesh, Toluol/EtOAc-Gradient), was 0,77 g (50%) 181 in Form eines hellbraunen Feststoffs ergab.
    • Teil D
  • Eine Lösung von 181 (0,77 g, 2 mmol) in DMF (20 ml) wurde mit festem K&sub2;CO&sub3; (0,276 g, 2 mmol) versetzt. Nach 0,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur würde festes α- Brom-p-tolunitril (0,40 g, 2,0 mmol) zugesetzt, wonach die Lösung 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt, mit H&sub2;O, 1 N HCl, gesättigtem NaHCO&sub3; und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum aufkonzentriert.
  • Das Rohmaterial wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel-Präparationsplatte, Toluol-EtOAc 8 : 2), was 0,83 g (83%) 184 in Form eines hellgelben Feststoffs ergab.
    • Teil E
  • In Analogie zur Herstellung von 6 (Beispiel 1, Teil E) wurde aus 0,8 g 184 die Verbindung 185 in einer Ausbeute von 41% hergestellt.
    • Teil F
  • In Analogie zur Herstellung von 6 (Beispiel 1, Teil F) wurde aus 0,8 g 185 die Verbindung 186 in einer Ausbeute von 41% hergestellt. MS (FD) m/e 355. Beispiel 43 Herstellung der Verbindung der Formel 190 (nicht im Schutzbereich der Ansprüche)
    • Teil A
  • Eine Mischung aus 2 (1,0 g, 3,95 mmol) und THF (20 ml) wurde mit LiAlH&sub4; (0,30 g, 7,9 mmol) behandelt und 2 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlenlassen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit Wasser und 15%igem NaOH gequencht. Dann wurde die erhaltene Mischung filtriert und auf konzentriert. Das so erhaltene Rohmaterial wurde in Pyridin (10 ml) gelöst und mit Oxalsäuremethylesterchlorid (0,38 ml, 4,3 mmol) behandelt. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gehalten und dann mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Der nach Auf konzentrieren des organischen Materials verbleibende rohe Rückstand wurde an Kieselgel gereinigt (Hexangemisch/EtOAc 3 : 1), was 0,65 g 187 ergab.
    • Teil B
  • Eine Mischung aus 187 (0,65 g) und Pd/C (10% auf Kohle, 0,65 g) und EtOH (10 ml) wurde 2 Stunden unter H&sub2;- Atmosphäre gehalten (Ballon) und dann filtriert, wonach das Filtrat auf konzentriert wurde. Dies ergab 0,45 g im wesentlichen reines 188.
    • Teil C
  • Eine Mischung aus 188 (0,098 g, 0,42 mmol), NaH (0,018 g einer 60%igen Dispersion in Öl, 0,46 mmol) und THF (2 ml) wurde 0,5 Stunden lang am Rückfluß gerührt und dann mit 1-tBOC-4-(3-Brompropyl)piperidin (0,141 g, 0,42 mmol) behandelt. Die erhaltene Mischung wurde 8 Stunden am Rückfluß gehalten und dann mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen. Das nach Aufkonzentrieren des organischen Materials erhaltene Rohisolat wurde an Kieselgel gereinigt (Hexangemisch/EtOAc 1,5 : 1), was 0,11 g 189 ergab.
    • Teil D
  • Eine Mischung aus 189 (0,11 g, 0,25 mmol), NaOH (0,02 g, 0,5 mmol) und EtOH (5 ml) wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gehalten und dann auf konzentriert. Der Rückstand wurde in H&sub2;O aufgenommen, wonach die Mischung mit KHSO&sub4; auf pH 4 angesäuert wurde. Diese Mischung wurde mit EtOAc extrahiert, wonach die Extrakte auf konzentriert wurden. Der rohe Rückstand wurde 1 Stunde mit TFA (5 ml) behandelt und dann auf konzentriert. Der Rückstand wurde in 0,1 N HCl aufgenommen und lyophilisiert, was 0,051 g 190 ergab.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) 1,2-1,7 (m, 6H), 1,8 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,9 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,6 (m, 2H), 6,25 (m, 2H), 7,1 (m, 1H); IR (KBr) 2940, 1735, 1653, 1187 cm&supmin;¹; MS(FAB) m/e 347. Beispiel 44 Herstellung der Verbindung der Formel 193
    • Teil A
  • Eine Mischung aus 188 (0,19 g, 0,81 mmol), NaH (0,021 g einer 60%igen Dispersion in Öl, 0,89 mmol) und THF (5 ml) wurde 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit α-Brom-p-tolunitril (0,17 g, 0,89 mmol) behandelt. Die erhaltene Mischung wurde 8 Stunden am Rückfluß gehalten und dann mit EtOAc verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Der nach Auf konzentrieren des organischen Materials verbleibende rohe Rückstand wurde an Kieselgel gereinigt (Hexangemisch/EtOAc 1 : 1), was 0,22 g 191 ergab.
    • Teil B
  • In Analogie zur Herstellung von 6 (Beispiel 1, Teil F) wurde aus 0,22 g 191 die Verbindung 192 in einer Ausbeute von 44% hergestellt.
    • Teil C
  • Eine Mischung aus 192 (0,12 g, 0,27 mmol), NaOH (0,22 g, 0,55 mmol), EtOH (5 ml) wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gehalten und dann auf konzentriert. Der Rückstand wurde in H&sub2;O gelöst, wonach die erhaltene Lösung mit KHSO&sub4; auf pH 4 angesäuert wurde. Diese Lösung wurde dann lyophilisiert. Der so erhaltene rohe Rückstand wurde mit MeOH extrahiert, wonach die vereinigten Extrakte filtriert und aufkonzentriert wurden. Das isolierte Materials wurde 1 Stunde mit TFA (5 ml) behandelt und dann auf konzentriert. Auf diese Art und Weise isolierte man 0,05 g 193.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) 2,91 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 4,6 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,8 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,6 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,8 (mn, J = 8,3 Hz, 2H); IR (KBr) 3336, 3114, 1668, 1506 cm&supmin;¹; MS(FAB) m/e 354.
    • Assaymethoden
  • Die Identifizierung von Verbindungen, bei denen es sich um aktive Thrombozytenaggregationsinhibitoren (PAI) handelt, wird durch die Beobachtung ermöglicht, daß Verbindungen, die die Bindung von Fibrinogen an den GP- IIb-IIIa-Komplex in vitro blockieren, auch zur Inhibierung von Thrombin- oder ADP-induzierter Aggregation von Humanthrombozyten und der Bildung von Thrombozytenthromben in vivo befähigt sind. Die Beobachtung bildet die Basis für den Erhalt von hochwirksamen PAIs durch Beurteilung der Fähigkeit von Testsubstanzen, die Fibrinogen/GP-IIb-IIIa- Wechselwirkungen zu stören.
  • Zur Beurteilung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden die folgenden Assaymethoden verwendet.
    • Nr. 1 - ELISA-IIb-IIIa-Assay
  • Im folgenden Assay erfolgt die Herstellung von GP IIb-IIIa in gereinigter Form nach einem Verfahren wie demjenigen gemäß Fitzgerald, L. A. et al., Anal Biochem (1985) 151: 169-177 (worauf hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird). GP IIb-IIIa wird auf Mikrotiterplatten aufgebracht. Der beschichtete Träger wird dann mit Fibrinogen und mit der Prüfsubstanz in Verbindung gebracht und solange inkubiert, daß eine maximale Bindung von Fibrinogen an das immobilisierte GP IIb-IIIa ermöglicht wird. Das Fibrinogen wird in der Regel in einer Konzentration von etwa 5-50 nM bereitgestellt, und die Prüfsubstanz kann gewünschtenfalls in einer Verdünnungsreihe zugegeben werden. Typische Inkubationen werden bei 25ºC über eine Dauer von 2-4 h durchgeführt, wobei zwischen Zeit und Temperatur eine gegenseitige Abhängigkeit besteht.
  • Nach der Inkubation wird die das Fibrinogen und die Prüfsubstanz enthaltende Losung entfernt und das Fibrinogenbindungsniveau durch quantitative Bestimmung des an GP IIb-IIIa gebundenen Fibrinogens bestimmt. Hierzu kann eine beliebige geeignete Detektionsvorrichtung verwendet werden, jedoch verwendet man vorzugsweise markiertes Fibrinogen, beispielsweise unter Verwendung von biotinylierten Markern. Derartige Verfahren sind an sich gut bekannt.
    • A. Beschreibung von Assays-Plattenassays
  • Gereinigter Thrombozyten-GP-IIb-IIIa-Rezeptor wurde gemäß Fitzgerald, L. A., et al., Anal Biochem (1985) 151: 169-177 (1985), hergestellt. Vitronectinrezeptor wurde gemäß Smith, J. W., J. Biol chem (1988) 263: 18726-18731, hergestellt. Nach der Reinigung wurden die Rezeptoren in einer Konzentration von 0,1-1,0 mg/ml in 0,1% Triton X-100 aufbewahrt.
  • Die Rezeptoren wurden nach Verdünnung im Verhältnis 1 : 200 mit einer Lösung von 20 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, 1 mM CaCl&sub2;, pH 7,4, zur Verringerung der Triton-X-100- Konzentration auf einen Wert unterhalb seiner kritischen Mizellenkonzentration und Zugabe eines Aliquots von 100 ul zu jeder Vertiefung auf die Vertiefungen von ELISA-Flachbodenplatten mit 96 Vertiefungen (Mikrotiterplatte Linbro EIA-Plus, Flow Laboratories) auf getragen. Die Vertiefungen wurden alle über Nacht bei 4ºC inkubiert und dann im Wasserstrahlvakuum bis zur Trockne eingeengt. Zur Verhinderung von unspezifischer Bindung wurden zusätzliche Stellen durch Zugabe von Rinderserumalbumin (BSA) in einer Konzentration von 35 mg/ml im obigen Puffer über einen Zeitraum von 2 Stunden bei 30ºC blockiert. Dann wurden die Vertiefungen einmal mit Bindungspuffer (50 nM Tris-HCl, 100 mM NaCl, 2 mM CaCl&sub2;, 1 mg/ml ESA) gewaschen.
  • Die entsprechenden Liganden (Fibrinogen, von Willebrand-Faktor oder Vitronectin) wurden unter Verwendung von im Handel erhältlichen Reagentien und Standardvorschriften an Biotin konjugiert. Die markierten Liganden wurden in einer Endkonzentration von 10 nM (100 ul/Vertiefung) in die rezeptorbeschichteten Vertiefungen gegeben und mit oder ohne die Testproben 3 Stunden bei 25ºC inkubiert. Nach der Inkubation werden die Vertiefungen im Wasserstrahlvakuum bis zur Trockne eingeengt, und es wird eine quantitative Bestimmung des gebundenen Liganden durchgeführt.
  • Die Detektion des gebundenen Proteins erfolgt durch Zugabe von an alkalischer Phosphatase konjugiertem Antibiotin-Antikörper gefolgt von Zugabe von Substrat (p-Nitrophenylphosphat) und Bestimmung der optischen Dichte für jede Vertiefung bei 405 nM. In Vertiefungen, die mit Testproben, die die Bindung von Ligand an Rezeptor inhibieren, inkubiert sind, wird eine verringerte Farbentwicklung beobachtet.
    • Nr. 2 - Thrombozytenaggregationsassay
  • Neben dem oben beschriebenen ELISA-IIb-IIIa-Assay eignet sich der Aggregation-Human/PRP/ADP-Assay zur Beurteilung therapeutischer Verbindungen.
  • Aus gesunden menschlichen Freiwilligen wurde thrombozytenreiches Plasma zur Verwendung bei der Bestimmung der Inhibierung der Thrombozytenaggregation durch die Verbindungen hergestellt. Die Blutentnahme erfolgte über eine 21er Venenverweilkanüle unter Verwendung einer Zweispritzentechnik in 1/10 des Volumens 10%igem Trinatriumcitrats.
  • Zur Herstellung von thrombozytenreichem Plasma bei Raumtemperatur wurde das citrierte Vollblut 15 Minuten bei 100 · g zentrifugiert. Das thrombozytenreiche Plasma enthielt ungefähr 200-400.000 Thrombozyten/ul.
  • Zur Herstellung von thrombozytenarmem Plasma wurde citriertes Vollblut 2 Minuten bei 12.000 · g zentrifugiert.
  • Der Thrombozytenaggregationsassay wurde in einem Platelet Aggregation Profiler mit 4 Kanälen (PAP-4, Biodata, Hatboro, PA, USA) gemäß Herstelleranleitung durchgeführt. Zur Untersuchung der Inhibierung der Thrombozytenaggregation wurde gerührtes humanes thrombozytenreiches Plasma mit verschiedenen Mengen Adenosindiphosphat (ADP) versetzt. Im einzelnen wurde das humane thrombozytenreiche Plasma mit der zu prüfenden Verbindung 1 Minute bei 37ºC inkubiert, bevor verschiedene Aggregationsmittel zugegeben wurden, am häufigsten 5 um ADP, aber auch 1 ng/ml Kollagen, 1 uM U46619 und 0,3 uM Thrombozytenaktivierungsfaktor.
  • Anmerkung: NG = nicht geprüft
  • x = nicht im Schutzbereich der Ansprüche
    • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die Verabreichung von pharmazeutischen Formulierungen, die erfindungsgemäße Verbindungen enthalten, kann oral in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, inhalierten flüssigen oder festen Teilchen als Spray, durch die Haut durch Auftragung eines derartigen Transdermalplasters oder rektal, beispielsweise in Form von Suppositorien, erfolgen. Die Verabreichung kann auch parenteral erfolgen, beispielsweise in Form von Injektionslösungen.
  • Zur Herstellung von Tabletten wird der Wirkstoff (bei dem "Wirkstoff" handelt es sich um eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel II) mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trägern, Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen vermischt. Beispiele für derartige Hilfsstoffe, die zur Verwendung von Tabletten verwendet werden können, sind Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder Salze davon. Beispiele für geeignete Hilfsstoffe für Weichgelatinekapseln sind Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole.
  • Als Hilfsstoffe für die Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker und Glucose.
  • Als Hilfsstoffe für Injektionslösungen eignen sich Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin und Pflanzenöle.
  • Diese pharmazeutischen Produkte können außerdem auch noch Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Süßstoffe, Farbmittel, Geschmacksstoffe, Puffer, Beschichtungsmittel und Antioxidantien enthalten.
  • Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen zur parenteralen Injektion umfassen pharmazeutisch unbedenkliche sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen sowie sterile Pulver zur Rekonstitution zu sterilen Injektionslösungen oder Injektionsdispersionen unmittelbar vor der Anwendung.
  • Der Wirkstoff kann auch in mikroverkapselte Form gebracht werden.
  • Beispielhafte Formulierungen unter Verwendung des Wirkstoffs werden im folgenden beschrieben:
    • Formulierung 1
  • Unter Verwendung der folgenden Bestandteile werden Hartgelatinekapseln hergestellt:
  • (mg/Kapsel)
  • Wirkstoff 250,0
  • Stärke 305,0
  • Magnesiumstearat 5,0
  • Die obigen Bestandteile werden vermischt und in Mengen von 560 mg in Hartgelatinekapseln gefüllt.
    • Formulierung 2
  • Unter Verwendung der nachstehenden Bestandteile wird eine Tablettenformulierung hergestellt:
  • (mg/Tablette)
  • Wirkstoff 250,0
  • Cellulose, mikrokristallin 400,0
  • kolloidales Siliciumdioxid 10,0
  • Stearinsäure 5,0
  • Die Komponenten werden vermischt und zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 665 mg verpreßt.
    • Formulierung 3
  • Es wird eine Formulierung für einen Trockenpulverinhalator hergestellt, die die folgenden Komponenten enthält:
  • Gew.-%
  • Wirkstoff 5
  • Lactose 95
  • Die Wirkmischung wird mit der Lactose vermischt, wonach die Mischung in einen Trockenpulverinhalator gegeben wird.
    • Formulierung 4
  • Tabletten mit jeweils 60 mg Wirkstoff werden folgendermaßen hergestellt:
  • (Milligramm)
  • Wirkstoff 60,0
  • Stärke 45,0
  • Mikrokristalline Cellulose 35,0
  • Polyvinylpyrrolidon (10%ige Losung in Wasser) 4,0
  • Natriumcarboxymethylstärke 4,5
  • Magnesiumstearat 0,5
  • Talk 1,0
  • Gesamt 150,0
  • Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden nach Durchgang durch ein Sieb mit einer US-Maschenweite (mesh) Nr. 20 gründlich gemischt. Die Lösung von Polyvinylpyrrolidon wird mit den erhaltenen Pulvern gemischt, die dann durch ein Sieb mit einer US- Maschenweite (mesh) von 16 geführt werden. Das erhaltene Granulat wird bei 50 bis 60ºC getrocknet und durch ein Sieb mit einer US-Maschenweite (mesh) von 16 geführt. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und der Talk werden dann nach Durchgang durch ein Sieb mit einer US-Maschenweite (mesh) Nr. 30 zu dem Granulat gegeben, welches nach Vermischen auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 150 mg verpreßt wird.
    • Formulierung 5
  • Kapseln mit jeweils 80 mg Arzneimittel werden folgendermaßen hergestellt:
  • (Milligramm)
  • Wirkstoff 80,0
  • Stärke 109,0
  • Magnesiumstearat 1,0
  • Gesamt 190,0
  • Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden vermischt, durch ein Sieb mit einer US-Maschenweite (mesh) Nr. 20 geführt und in Mengen von 190 mg in Hartgelatinekapseln gefüllt.
    • Formulierung 6
  • Suppositorien mit jeweils 225 mg Wirkstoff werden folgendermaßen hergestellt:
  • Wirkstoff 225 mg
  • Gesättigte Fettsäureglyceride ad 2000 mg
  • Der Wirkstoff wird nach Durchgang durch ein Sieb mit einer US-Maschenweite (mesh) Nr. 60 in den zuvor mit minimalen Wärmeaufwand aufgeschmolzenen gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert. Dann wird die Mischung in eine Suppositorienform mit einer Nennkapazität von 2,0 g gegossen und abkühlen gelassen.
    • Formulierung 7
  • Suspensionen mit jeweils 50 mg Arzneimittel pro 5,0-ml- Dosis werden folgendermaßen hergestellt:
  • Wirkstoff 50,0 mg
  • Xanthangummi 4,0 mg
  • Natriumcarboxymethylcellulose (11%)
  • mikrokristalline Cellulose (89%) 50,0 mg
  • Saccharose 1,75 g
  • Natriumbenzoat 10,0 mg
  • Geschmack q. v.
  • Farbe gereinigtes q. v.
  • Wasser ad 5,0 ml
  • Das Arzneimittel, die Saccharose und das Xanthangummi werden vermischt, durch ein Sieb mit einer US- Maschenweite (mesh) Nr. 10 geführt und dann mit einer vorher hergestellten Losung der mikrokristallinen Cellulose und der Natriumcarboxymethylcellulose in Wasser vermischt. Das Natriumbenzoat, der Geschmacksstoff und der Farbstoff werden mit einem kleinen Teil des Wassers verdünnt und unter Rühren zugegeben. Dann wird mit Wasser auf das erforderliche Volumen aufgefüllt.
    • Formulierung 8
  • Kapseln mit jeweils 150 mg Arzneimittel werden folgendermaßen hergestellt:
  • (Milligramm)
  • Wirkstoff 150,0
  • Stärke 407,0
  • Magnesiumstearat 3,0
  • Gesamt 560,0
  • Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden vermischt, durch ein Sieb mit einer US-Maschenweite (mesh) Nr. 20 geführt und in Mengen von 560 mg in Hartgelatinekapseln gefüllt.
    • Behandlungsverfahren
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Prävention oder Behandlung von Thrombose bei Säugetieren, insbesondere Menschen, bereit, bei dem man dem Menschen bzw. Säugetier eine therapeutisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht. Die erfindungsgemäßen Thrombozytenaggregationsinhibitoren eignen sich in der Therapie zur Prävention der Thrombusbildung. Für eine derartige Behandlung geeignete Indikationen sind u. a. Atherosklerose und Arteriosklerose, akuter Mykardinfarkt, chronische instabile Angina, vorübergehende ischämische Attacken und Schlaganfälle, periphere Gefäßerkrankung, arterielle Thrombose, Präeklampsie, Embolie, Restenose und/oder Thrombose nach Angioplastie, Carotis- Endarteriektomie, Anastomose von Gefäßtransplantaten und chronische Herz-Kreislauf-Vorrichtungen (z. B. Verweilkatheter oder Shunts, "Vorrichtungen zur extrakorporalen Zirkulation"). Diese Syndrome repräsentieren verschiedene stenotische und okklusive Gefäßerkrankungen, von denen angenommen wird, daß sie durch Thrombozytenaktivierung an Gefäßwänden initiiert werden.
  • Die PAIs können zur Prävention oder Rückbildung von arterieller Thrombusbildung, bei instabiler Angina und arterieller Embolie oder Thrombose sowie zur Behandlung oder Prävention von Myokardinfarkt (MI) und Parietalthrombusbildung nach MI verwendet werden. Für gehirnbedingte Erkrankungen sind die Behandlung oder Prävention von vorübergehender ischämischer Attacke und die Behandlung von thrombotischem Schlaganfall oder "Stroke-in-Evolution" mit eingeschlossen.
  • Die PAIs können auch zur Prävention von Thrombozytenaggregation, Embolusbildung oder Konsumption in extrakorporalen Kreisläufen einschließlich der Verbesserung der Nierendialyse, kardiopulmonalen Bypässen, Hämoperfusionen und Plasmapherese verwendet werden.
  • PAIs verhindern die Thrombozytenaggregation, Embolusbildung oder Konsumption in Verbindung mit intravaskulären Vorrichtungen, und ihre Verabreichung führt zu einem verbesserten Nutzen von intraaortalen Ballonpumpen, Ventrikelhilfsvorrichtungen und Arterienkathetern.
  • Die PAIs eignen sich auch zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention von venöser Thrombose, wie bei tiefer Venenthrombose, IVC, Renalvenen- oder Portalvenenthrombose und Lungenvenenthrombose.
  • Behandelt werden können auch verschiedene Erkrankungen mit Thrombozytenkonsumption, wie z. B. thrombotischthrombozytopenische Purpura.
  • Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen PAIs bei zahlreichen nichttherapeutischen Anwendungen verwendet werden, bei denen eine Inhibierung der Thrombozytenaggregation erwünscht ist. So kann man beispielsweise eine verbesserte Thrombozyten- und Vollblutlagerung erhalten, indem man ausreichende Mengen der Verbindung zugibt, wobei deren Menge je nach der Länge der vorgeschlagenen Lagerzeit, den Lagerungsbedingungen, dem Endverwendungszweck des gelagerten Materials usw. variiert.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Formulierung verabreicht. So können die erfindungsgemäßen Verbindungen wie gewünscht in entsprechenden Dosierungseinheiten oral, parenteral, topisch, rektal usw. verabreicht werden.
  • Unter dem Begriff parenteral fallen im Rahmen der vorliegenden Erfindung subkutane, intravenöse, intraarterielle, Injektions- oder Infusionstechniken ohne jegliche Einschränkung. Der Begriff topisch umspannt die rektale Verabreichung und die Verabreichung mittels Inhalationsspray sowie die geläufigeren Wege über die Haut und die Schleimhäute des Munds und der Nase.
  • Die tatsächliche Dosierung von Wirkstoffen in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen kann so variiert werden, daß eine Menge des Wirkstoffs bzw. der Wirkstoffe verabreicht wird, mit der die gewünschte therapeutische Reaktion für einen bestimmten Patienten erzielt wird.
  • Die gewählte Dosierung hängt von der Wirksamkeit der jeweiligen Verbindung, dem Verabreichungsweg, der Schwere der behandelten Erkrankung und der Erkrankung sowie der medizinischen Vorgeschichte des behandelten Patienten ab. Es ist jedoch in der Fachwelt üblich, mit Dosen der Verbindung zu beginnen, die kleiner sind als die zur Erzielung der gewünschten therapeutischen Wirkung erforderliche Dosis, und die Dosierung allmählich zu erhöhen, bis die gewünschte Wirkung erzielt wird. Gegebenenfalls kann die effektive Tagesdosis für Verabreichungszwecke in mehrere Dosen unterteilt werden, z. B. zwei bis vier separate Dosen pro Tag. Die spezielle Dosierung für einen bestimmten Patienten hängt jedoch selbstverständlich von verschiedenen Faktoren ab, u. a. vom Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, der Ernährung, der Verabreichungszeit, dem Verabreichungsweg, der Kombination mit anderen Arznei Stoffen und der Schwere der jeweils zu behandelnden Krankheit.
  • Der Bereich therapeutischer Dosierungen liegt bei etwa 0,01 bis etwa 10.000 Milligramm pro Tag, wobei 1 bis 300 Milligramm bevorzugt sind.
  • Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, können an der vorliegenden Erfindung zahlreiche Modifikationen und Variationen vorgenommen werden, ohne den Schutzbereich der Erfindung zu verlassen. Die hier beschriebenen Ausführungsformen dienen lediglich der Erläuterung, und die Erfindung soll nur durch die beigefügten Ansprüche beschränkt sein.

Claims (7)

1. Bicyclische Verbindung mit einem Kern, der aus zwei anelierten, sechsgliedrigen Ringen, A und B, gebildet ist, ausgewählt aus einer durch die Formel (II) dargestellten Verbindung, oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat, oder Prodrug-Ester oder -Amid davon:
wobei:
der bicyclische Kern der Ringe A und B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den Formeln (a), (b), (c), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (q) und (r):
R&sub3; eine eine Carboxylgruppe enthaltende Säuregruppe ist;
n eine Zahl von 2 bis 7 ist;
die an B&sub1;, B&sub2; und B&sub4; gebundenen R&sub0; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; Alkylresten, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; halogensubstituierten Alkylresten, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0; Alkenylresten, Arylresten, C&sub6;&submin;&sub1;&sub2; Arylalkylresten und = 0, mit der Maßgabe, daß wenn R&sub0; =O ist, dann nur eines von B&sub1;, B&sub2;, B&sub3; und B&sub4; Stickstoffsein darf;
der an B&sub3; gebundene R&sub0; ausgewählt ist aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; Alkylresten, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; halogensubstituierten Alkylresten, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0; Alkenylresten, Arylresten und C&sub7;&submin;&sub1;&sub2; Arylalkylresten;
die verbindende Gruppe -(L)- ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den Formeln
wobei R Wasserstoff oder ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; Alkylrest ist;
wobei die verbindenden Elemente
an ihren Anknüpfungspunkten zwischen dem Kernring A und der basischen Gruppe Q umgedreht sein können; und
der Ring D einen Kern bildet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Pyridin, Piperidin, 1,2-Piperazin, 1,3-Piperazin, 1,4-Piperazin, Pyran, Thiopyran, Thiabenzol, Cyclohexen und Cyclohexan;
Q&sub1; ein basischer Rest ist, der ausgewählt ist aus Aminorest, Iminorest, Amidinorest, Aminomethylenaminorest, Iminomethylaminorest, Guanidinorest, Aminoguanidinorest, Alkylaminorest, Dialkylaminorest, Trialkylaminorest und Alkylidenaminorest;
w eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
R&sub2;&sub0; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; Alkylresten, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; halogensubstituierten Alkylresten, C&sub2;&submin;&sub6; Alkenylresten, der Hydroxygruppe, einem Alkoxyrest und einem Halogenatom; und
p eine ganze Zahl von 0 bis 8 ist;
oder der Ring D eine 4-Piperidylgruppe bildet und w und p 0 sind.
2. Bicyclische Verbindung nach Anspruch 1, wobei der bicyclische Kern der Ringe A und B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den Formeln (a), (c), (q) und (r):
3. Bicyclische Verbindung nach Anspruch 1, wobei der bicyclische Kern der Ringe A und B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den Formeln (b), (g), (h), (j) und (k):
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der basische Rest Q&sub1; aus einem Aminorest, Guanidinorest oder Amidinorest ausgewählt ist.
5. Bicyclische Verbindung nach Anspruch 1, dargestellt durch die unten angegebene Formel, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, oder ein Prodrug-Ester oder -Amid davon:
wobei:
der bicyclische Kern der Ringe A und B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den Formeln (a), (c), (u), (q) und (s):
wobei p eine Zahl von 0 bis 4 ist, und wobei R&sub0;, R&sub3;, R&sub2;&sub0;, L und n wie in Anspruch 1 definiert sind.
6. Pharmazeutische Formulierung enthaltend als einen aktiven Bestandteil eine Verbindung wie in den Ansprüchen 1 bis 5 beansprucht zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägem dafür.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 für die Verwendung zur Behandlung eines Menschen, um die pathologischen Auswirkungen der Atherosklerose und Arteriosklerose, von akutem Myokardinfarkt, chronischer stabiler Angina, instabiler Angina, vorübergehenden ischämischen Attacken und Anfällen, peripherer Gefäßerkrankung, arterieller Thrombose, Präeklampsie, Embolie, Restenose nach Angioplastie, Carotis-Endarterektomie und Anastomose von Gefäßtransplantaten zu vermindern.
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