FI106854B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyyliamidiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyyliamidiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI106854B
FI106854B FI943478A FI943478A FI106854B FI 106854 B FI106854 B FI 106854B FI 943478 A FI943478 A FI 943478A FI 943478 A FI943478 A FI 943478A FI 106854 B FI106854 B FI 106854B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
mixture
mmol
etoac
give
Prior art date
Application number
FI943478A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI943478A (fi
FI943478A0 (fi
Inventor
Robert Theodore Vasileff
Matthew Joseph Fisher
Joseph Anthony Jakubowski
Jr John Michael Morin
Daniel Jon Sall
Michael Dean Kinnick
Anne Marie Happ
Allen Dale Kline
Marshall Alan Skelton
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of FI943478A0 publication Critical patent/FI943478A0/fi
Publication of FI943478A publication Critical patent/FI943478A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI106854B publication Critical patent/FI106854B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

106854
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyyliami-diinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön ala • 5 Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö kelpoisten amidiinijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia glykoproteiini Ilb/IIIa -antagonisteina tromboosin ehkäisemiseksi. Erityisesti keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen 10 valmistamiseksi, joka sisältää dihydronaftaleeniin, tetra-hydronaftaleeniin tai naftaleeniin perustuvan keskuksen.
Keksinnön tausta
Esiintyvyydeltään laaja-alaisimmat verisuonten sairaustilat, kuten esimerkiksi ateroskleroosi ja arterio-15 skleroosi, akuutti sydäninfarkti, krooninen pysyvä angiina, epäpysyvä angiina, ohimenevät iskemiat ja halvaukset, perifeeristen suonten sairaudet, valtimotukokset, pre-eklampsia, embolia, angioplastian jälkeinen uudelleen tukkeutuminen, karotisendarterektomia, verisuonisiirteiden 20 anastomoosi ja niin edelleen, liittyvät verihiutaleista riippuvaiseen verta tuovien suonten ahtautumiseen. Nämä sairaustilat edustavat useita erilaisia sairauksia, joiden arvellaan lähtevän kehittymään verihiutaleiden aktivoitumisesta verisuonten seinämissä.
Vi 25 Verihiutaleiden adheesion ja aggregaation arvellaan • · · * olevan tärkeä osa trombin muodostumisessa. Tähän aktiivi- • · • ** suuteen osallistuu verihiutaleiden tarttumiseen liittyviä • · · useita erilaisia glykoproteiineja. Fibrinogeenin, fibro- • · · : .1 nektiinin ja muiden hyytymistekijöiden sitoutumiskohtia on " ..1·1 30 paikannettu verihiutaleiden membraanin glykoproteiinikomp-' « ·♦ : leksiin, IIb/IIIa:han. Kun agonisti, kuten trombiini, ak tivoi verihiutaleen, pääsee fibrinogeeni vaikuttamaan •;.·· GPIIb/IIIa-sitoutumiskohtaan, mikä johtaa lopulta veri- .··1. hiutaleiden aggregaatioon ja hyytymän muodostumiseen.
• ♦ · « ♦ • · » » ♦ • · • « ♦ « · · « « ♦ • « • « 2 2 · • · ♦ • · · • · 106854
At Näiden trombinmuodostumiskohtien inaktivoimiseen on aikaisemmin ehdotettu käytettäväksi useita erilaisia terapeuttisia aineita.
US-patenttijulkaisussa nro 5 064 814 on esitetty 5 karboksyylin sisältävien N-amidiinipiperidiinien syklisten aminohappojohdannaisten käyttöä antitromboottisina aineina .
US-patenttijulkaisussa numero 5 039 805 on esitetty käytettäväksi useita erilaisia bentsoehappo- ja fenyyli- 10 etikkahappojohdannaisia inhiboimaan fibrinogeenin sitoutumista fibrinogeenireseptoriin, glykoproteiiniin Ilb/IIIa.
Seitsenjäsenisen renkaan sisältävien bisyklisten yhdisteiden on PCT-patenttihakemusjulkaisussa WO 93/00 095 esitetty olevan fibrinogeeniantagonisteja.
15 Julkaisussa EP 456 835 on kuvattu fuusioituja kuu sijäsenisiä renkaita sisältäviä bisyklisiä yhdisteitä (kinatsoliini-3-alkaanihappojohdannaisia), joiden on raportoitu vaikuttavan inhibitorisesti verihiutaleiden agg-regaatioon.
20 PCT-patenttihakemusjulkaisussa WO 93/08 174 on ku vattu bisyklisistä 6- ja 7-jäsenisistä fuusioiduista rengas järjestelmistä muodostuvia integriinin ei-peptidyyli-inhibiittoreita, joilla on terapeuttisia sovellutuksia sairauksissa, joissa tarvitaan hoitoa verihiutaleiden agg- ·.·. 25 regaation ehkäisemiseksi.
» · · .
' Kinoliiniyhdisteillä on patenttikirjallisuudessa « · * . mainittu olevan useita erilaisia lääketieteellisiä käyttö- • · · ··1! muotoja. Esimerkiksi EP-patenttihakemus julkaisussa ' ·1 0 315 399; US-patentti julkaisussa nro 5 041 453; PCT-pa- ..ΙΓ 30 tenttihakemusjulkaisussa WO 89/04 303; ja PCT-patenttiha-' • · · · kemusjulkaisussa WO 89/04 304 on kuvattu kinoliinijohdan naisia, jotka ovat käyttökelpoisia lipoksygenaasi-inhi-·;··· biittoreina ja/tai leukotrieeniantagonisteina, joilla on .·1·. anti-inflammatorisia ja antiallergisia ominaisuuksia. Näi- • . 35 den yhdisteiden täytyy sisältää kolme aromaattista rengas- • · » • · « · • · • · · • · » • · · « « · « · · • · 3 106854 ta, joiden yhtenäisyyden keskeyttävät happi tai rikki ja mahdollisesti jotkin muut ryhmät.
Sydänverisuoni- ja aivoverisuonisairauksien hoidon alalla on tarvetta saada käyttöön vaihtoehtoisia yhdistei-5 tä, joita voidaan käyttää trombien ehkäisyssä ja hoidossa.
Tässä keksinnössä on tehty se löytö, että tietyt uudet bisykliset yhdisteet ehkäisevät GPIIb/IIIa-fibrino-geenireseptorin toiminnan ja inhiboivat tämän välityksellä verihiutaleiden aggregaatiota ja tämän jälkeen tapahtuvaa 10 trombin muodostumista. Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja bisyklisiä yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset formulaatiot ehkäisevät aggregaatiota ja ovat käyttökelpoisia sellaisten trombogeenisten tautien, kuten esimerkiksi sydäninfarkti, angiina, halvaus, perifeeristen 15 valtimoiden sairaudet, disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio ja laskimotukos, profylaksiaan ja hoitoon.
Keksinnön yhteenveto
Keksintö koskee menetelmää kaavan II-A mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, siten kuin on määritelty pa-20 tenttivaatimuksissa. Kaavan II-A mukaisten yhdisteiden määrittely sisältyy kaavan I mukaisten yhdisteiden määrittelyyn.
Uudella bisyklisellä yhdisteellä, jossa yhdisteessä on tuonnempana esitettävän kuvauksen mukainen kahdesta /;*. 25 fuusioituneesta kuusijäsenisestä renkaasta, A ja B, muo- ;·. dostuva keskus, tarkoitetaan yhdistettä, jolla on kaava ' .1! (I) / "Ϊ : ·* H Λ f ?2 | A jr B i ‘"o’" ro :T: ->3\ / A4 > B4 R3 (Rio) m ”·: sekä sen kaikkia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, solvaatteja ja lääkeaine-esimuotojohdannaisia.
35 Näitä uusia bisyklisiä yhdisteitä voidaan käyttää « · farmaseuttisessa formulaatiossa.
» · • · • · « « · ♦ «· • « 4 106854 Näitä bisyklisiä yhdisteitä voidaan antaa nisäkkäälle verihiutaleiden aggregaation inhiboiraiseksi, fibri-nogeenin inhiboimiseksi tai tromboosin ehkäisemiseksi.
Lisäksi potilaalle voidaan antaa tätä bisyklistä 5 yhdistettä ateroskleroosin ja arterioskleroosin, akuutin sydäninfarktin, kroonisen pysyvän angiinan, epäpysyvän angiinan, ohimenevien aivoverenkierron häiriöiden ja halvauksien, perifeeristen verisuonten sairauden, valtimotukoksen, pre-eklampsiän, embolian, angioplastian jälkeisen 10 uudelleenahtautumisen, karotiksen endarterektomian ja ve-risuonisiirteiden anastomoosin patologisten vaikutusten lievittämiseksi.
Keksinnön yksityiskohtainen selitys
Termi "alkyyli" tarkoittaa tässä keksinnössä yhdes-15 tä kymmeneen hiiliatomista yhdenarvoista suora- tai haara-ketjuista radikaalia, joihin kuuluvat metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, tert-bu-tyyli, n-heksyyli ja muut näitä vastaavat ryhmät, mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta.
20 Termi "halogeenilla substituoitu alkyyli" tarkoit taa tässä keksinnössä edellä kuvattua alkyyliryhmää, joka on substituoitu yhdellä, kahdella tai kolmella halogeeni-atomilla, jotka ovat fluori, kloori, bromi ja jodi. Esimerkkeihin näistä ryhmistä kuuluvat kloorimetyyli, bromi-/;*; 25 etyyli, trifluorimetyyli ja muut näitä vastaavat ryhmät.
Termi "aryyli" tarkoittaa yksinään käytettynä homo- syklistä aromaattista radikaalia siihen katsomatta, onko !!*! se fuusioitu vai ei. Edullisiin aryyliryhmiin kuuluvat ♦ · * l fenyyli, naftyyli, bifenyyli, fenantrenyyli, naftasenyyli • · · * ♦·” 30 ja muut näitä vastaavat ryhmät.
• · · *·* ’ Termi "substituoitu aryyli" tarkoittaa aryyliryh- mää, joka on substituoitu yhdellä, kahdella tai kolmella substituentilla, jotka ovat halogeeni, hydroksi, suojattu ' : hydroksi, syaani, nitro i Cx. o -alkyyli > Ci. 0 -alkoksi, trif- 35 luorimetyyli, amino, aminometyyli tai jokin muu näitä vas- • « « · * · • « · » · · • · • · ♦ « « · · • · · » · 106854 taava ryhmä. Esimerkkejä näistä ryhmistä ovat 4-kloori-fenyyli, 2-metyylifenyyli, 3-metyyli-4-hydroksifenyyli ja 3-etoksifenyyli.
Termi "aryylialkyyli" tarkoittaa yhtä, kahta tai 5 kolmea aryyliryhmää, joissa on ilmoitettu määrä hiiliatomeja ja jotka on liitetty alkyyliradikaaliin, jossa on ilmoitettu määrä hiiliatomeja. Tyypillinen aryylialkyyli-ryhmä on bentsyyliryhmä.
Termi "alkenyyli" tarkoittaa tässä keksinnössä kah-10 desta kuuteen hiiliatomista yhdenarvoista suora- tai haa-raketjuista radikaalia, joka sisältää hiilessä olevan kak-soissidoksen ja joihin kuuluvat 1-propenyyli, 2-propenyy-li, 2-metyyli-l-propenyyli, 1-butenyyli, 2-butenyyli ja muut näitä vastaavat ryhmät, mainittuihin kuitenkaan ra-15 joittumatta.
Termi "alkyleeni" tarkoittaa tässä keksinnössä yhdestä kymmeneen hiiliatomista kahdenarvoista suora- tai haaraketjuista ryhmää, joihin kuuluvat -CH2-, -{CH2)2-, -(CH2)3-, -CH(CH3)-, -CH(C2Hs)-, -CH(CH3)CH2- ja muut näitä 20 vastaavat ryhmät, mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta.
Termi "alkenyleeni" tarkoittaa tässä keksinnössä kahdesta kymmeneen hiiliatomista kahdenarvoista suora- tai haaraketjuista ryhmää, joka sisältää kahden hiilen välisen kaksoissidoksen ja joihin kuuluvat -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, .V; 25 CH=CH-CH2-, -CH=C (CH3)-CH2-, -CH2CH (CH=CH2) CH2 j a muut näitä « « vastaavat ryhmät, mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta.
Termi "alkynyleeni" tarkoittaa tässä keksinnössä « kahdesta kymmeneen hiiliatomista kahdenarvoista suora- tai • · . * I haaraketjuista ryhmää, joka sisältää kahden hiilen välisen ··· ·· ·*·[ 30 kolmoissidoksen ja joihin kuuluvat • · ♦ • ♦ · V —c=c—c— 35 ch3 • · • · • ♦ # • % · « · « · • · · « * · « · 6 106854 ja muut näitä vastaavat ryhmät, mainittuihin kuitenkaan raj oittumatta.
Termi "amidiini" tarkoittaa radikaalia, jolla on rakennekaava
NH
5 ^NHj,
Termi "emäsradikaali" tarkoittaa orgaanista ryhmää, joka on protonin akseptori. Esimerkkejä emäsradikaaleista ovat amidiini, piperidyyli, guanidiini ja amino.
10 Termi "emäksinen ryhmä" tarkoittaa orgaanista ryh mää, joka sisältää yhden tai useamman emäsradikaalin. Emäksinen ryhmä voi käsittää ainoastaan emäsradikaalin.
Termi "happoradikaali" tarkoittaa orgaanista ryhmää, joka on protonin donori. Esimerkkejä happoradikaa-15 leista ovat: O
II
-S-OH
II
o 20
<^N
I .
k
N H
• ·· ** V *° l'·': 25 —{-oh .
··” OH
• · · • · ·
O
t ·:··: 30 -o—P—oh
OH
« * ·
... ? R
t I
-P-O-(CH2)t,-H-R ,
;v I I
: ·.: oh r • · 7 106854
O
t f
-O-P-O-(CH2) n-N-R
OH R
O
\\ -
/=\ C—OH
· -
10 O
II
-c-OH 3a ] \
N
Termi "hapan ryhmä" on orgaaninen ryhmää, joka sisältää yhden tai useamman happoradikaalin. Hapan ryhmä voi 20 käsittää ainoastaan happoradikaalin.
Uudet: bisykliset yhdisteet
Uusilla bisyklisillä yhdisteillä sekä niiden kaikilla farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla, solvaa-teilla ja lääkeaine-esimuotojohdannaisilla on yleinen kaa- ·.·. 25 va (I) , joka on: 1 • · • · • · £ ‘N^aS^Bi1b2 ,:;=: I ΑΪ B m (Rio) m « · ·1'1· (I) :n mukainen bisyklinen keskus on muodostunut * . 35 kahden hiiliatomiensa välityksellä yhteen liittyneen kuu- • · • · • · . · · · • « « « · « • · • · • · » * · ♦ • · β 106854 sijäsenisen renkaan "A" ja "B" fuusion tuloksena. Rakenne-kaavassa (I) olevat katkoviivat tarkoittavat vaihtoehtoista ylimääräistä sidosta, eli tyydyttymätöntä sidosta, joka antaa rengasrakenteelle aromaattisen luonteen. On selvää, 5 että renkaita yhdistävät hiiliatomit ovat bisyklisen rengas j ärjestelmän tyydyttymättömyysasteen mukaan joko sub-stituoimattomia tai substituoituja (vedyllä). Kaavassa (I) olevat B-renkaan atomit Blf B2, B3, B4 ovat toisistaan riippumatta hiili, happi, rikki tai typpi, edellyttäen, että 10 ainakin kaksi atomeista Blf B2, B3 ja B4 ovat hiiliatomeja. Bisyklinen keskus voi siten esimerkiksi muodostua rengas-järjestelmistä, joita ovat mainittuihin rajoittumatta mitkä tahansa keskuksista (a - r), jotka ovat: (a) (b) (c) (d> ·.·. 25 w C (o ’ IVSs>^Ssn ·:::= I ® I ® • · • · 1 · · « · « · • · • · « • « · » · 9 106854 ω I ro (m) (n) QO <°> iQQ. o» 00tq) (3X3(r)
Yhdisteiden edullisimmat keskukset ovat naftaleeni, tetrahydronaftaleeni, tetraloni ja dihydronaftaleeni.
2 0 Substituentti R3 on hapan ryhmä tai sen farmaseutti sesti hyväksyttävä suola tai solvaatti (tai mainitun hap-pamen ryhmän lääkeaine-esimuotojohdannainen) ja se on edullisesti funktionaalisen karboksyyliryhmän sisältävä hapan ryhmä. R3-ryhmä voi olla rengasatomin B3 ainoa sub- \\ 25 stituentti. Toisena vaihtoehtona on, että silloin kun « « « B3-atomissa voi olla kaksi sidosta, täydentyvät vapaat va- ··
lenssit R3-ryhmässä olevalla kaksoissidoksella (R3:n kak-soissidoksen ollessa kiinnittyneenä suoraan kaavassa I
• · · • ·1 olevaan renkaaseen B) tai toisella R3-ryhmällä tai ryhmäl- • · · •••ϊ 3 0 lä, joka on vety, Q.^-alkyyli, halogeenilla substituoitu ♦ ♦♦ Σ.: Σ C1.10-alkyyli, C2.10-alkenyyli, C2.10-alkynyyli, C3.10-sykloal- kyyli, aryyli, C7.12-aralkyyli, hydroksi, C^^-alkoksi • ^1-10“ ·:··: aralkoksi, karboksi, asyyli, syaani, halogeeni, nitro tai sulfo.
« • · * · • 1 · • · · • · 10 106854
Hapan ryhmä R3 on edullisesti ryhmä, jolla on jokin kaavoista, jotka ovat: 5 10 "Of °H ' o o » o _ • · ?ς " • · o ' · · 1 w :i fY ' n «A», 0 • · · ...: 30 • · · • · · • · · • ·:1·: Substituentit R0 ovat kussakin atomeista Bx, B2 ja B4 ·’2: olevia samanlaisia tai erilaisia substituentteja, jotka
• I I
. 35 ovat atomien B1; B2 ja B4 kesken samanlaisia tai erilaisia, • · ·«· • · • · ·1« » · · » · · • · • · · • · · • · · 2 • · 11 106854 ja ne ovat toisistaan riippumatta vety, Cj.^-alkyyli, halogeenilla substituoitu Cj.jo-alkyyli, C2_10-alkenyyli, C2_10-al-kynyyli, C3_10-sykloalkyyli, aryyli, C6_12-aryylialkyyli, hyd-roksi, Ci.^-alkoksi, C6_12-aryylialkoksi, amino, substituoitu 5 amino, karbamyyli, karboksi, asyyli, syaani, halogeeni, nitro tai sulfo; edellyttäen, että ainoastaan yhdellä ryhmistä Bj, B2 ja B4 voi olla myös substituenttina =0 tai =S.
B-renkaan atomeihin Bx, B2 ja B4 kiinnittyneiden R0-substituenttien lukumäärä, n, on välillä 2-6 oleva 10 kokonaisluku ja se määräytyy yksittäisissä atomeissa Bx, B2 ja B4 olevien tyydyttymättömien sidosten yhteisen lukumäärän mukaan. Näin ollen esimerkiksi silloin kun B-rengas on tyydyttynyt, B2 on happi ja Bx ja B4 ovat hiiliä, niin atomissa B2 ei ole substituenttia, mikä ilmenee rakennekaavas-15 ta Ia, joka on:
Ro .Ro Q\ \ / 1 (Ia) 20 l A B3 / \ R3
Ro Ro
Sellaisten B-renkaiden ollessa kyseessä, jotka ovat tyy- 25 dyttymättömiä, on yksittäisissä atomeissa Bx, B2 ja B, ole- vien tyydyttymättömien sidosten lukumäärä pienempi ja vas- ··· taava tarvittavien R0-substituenttien lukumäärä pienempi.
• ·· · Näin ollen esimerkiksi silloin, kun B-rengas on tyydytty- • · mätön, B2 on typpi ja Bx ja B4 ovat hiiliä, niin B2:ssa ei 30 ole R0-substituenttia, mikä ilmenee rakennekaavasta Ib, • · 1 joka on: • - • «
Ml • t t 1 « • · • 4 « « 4 • « · 1 • · · < « 4 1 · « · · • 1 · « · 12 106854 R° I i (ib) 5 B4 r3
Ro "
Kun B-renkaassa on yksi R0-substituentti, joka on 10 karbonyyli, niin edullisilla bisyklisillä keskuksilla, mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta, on mikä tahansa rakenteista (s) - (x), jotka ovat: (5) - (t)
20 O O
(u) | (v) • ° o • · · « ···* ^ ·:::* 30 (w) (x) o o i · · • · « · « « • · 13 106854 A-renkaan atomit Ax, Α2, Α3 ja Α4 ovat toisistaan riippumatta hiili, happi, rikki tai typpi, edellyttäen, että ainakin kaksi ryhmistä Ax, A2, A3 ja A, ovat hiiliä.
Substituentit R10 ovat kussakin atomeista Ax, A3 ja 5 A4 olevia samanlaisia tai erilaisia substituentteja, jotka ovat atomien Alr A3 ja A4 kesken samanlaisia tai erilaisia ja ne ovat toisistaan riippumatta vety, C^jo-alkyyli, halogeenilla substituoitu Ci.jQ-alkyyli, C2_10-alkenyyli, C2_10-alkynyyli, C3.10-sykloalkyyli, aryyli, C6.12-aryylialkyyli, 10 hydroksi, alkoksi, C6_12-aryylialkoksi, karboksi, asyyli, syaani, halogeeni, nitro tai sulfo; edellyttäen, että vain yhdellä ryhmistä Ax, A3 ja A4 voi myös olla substituenttina =0 tai =S silloin kun yhdessä atomissa on kaksi vapaata substituoitavaa kohtaa (nimittäin silloin kun yksi tai 15 useampi kaavan I mukaisen A-renkaan katkoviivoista puuttuu j a A-atomi on hiili).
A-renkaan atomeihin Ax, A3 ja A4 kiinnittyneiden R10-substituenttien lukumäärä, m, on väliltä 2-6 oleva kokonaisluku ja se määräytyy yksittäisissä atomeissa Ax, A3 20 ja A4 olevien tyydyttymättömien sidosten yhteisen lukumäärän mukaan vastaavalla tavalla kuin edellä kuvatussa B-renkaan R0-ryhmien substituutiossa. A-renkaan atomi A2 on substituoitu pelkästään yhdistävällä ryhmällä -(1.)-. v< silloin kun A2:ssa on ainoastaan yksi tyydyttymätön sidos, « « t * 25 kuitenkin silloin kun A2:ssa on kaksi tyydyttymätöntä si- • I — • ” dosta, niin toisen sidoksen vapaa valenssi voidaan täyttää • · · • ••I ryhmällä, joka on vety, alkyyli, halogeenilla substituoitu • · · : q.^-alkyyli, C2.10-alkenyyli, C2.10-alkynyyli, C3.10-sykloal- ..i·1 kyyli, aryyli, C^j-aryylialkyyli, hydroksi, Cj^-alkoksi, ·,· · 30 c7_12 -aryylialkoksi, asyyli, syaani, halogeeni, nitro, sul fo tai emäksinen ryhmä.
..... Yhdistävä ryhmä -(L)- on kiinnittynyt A-renkaan .···. A2-atomiin ja se on (i) sidos tai (ii) kahdenarvoinen 1 - 4 · 4 • φ 10-atominen substituoitu tai substituoimaton ketju (nimit- • 1 35 täin osapuolia toisiinsa yhdistävien kahdenarvoisten si- • « « • ♦ • · • · » «· · • « · • · • · · • 4 · « V · • · 14 106854 dosten välillä olevassa ketjussa on 1 - 10 atomia kaikkien muiden atomien ollessa kiinni näissä ketjun atomeissa). Esimerkiksi silloin kun -(L)- on sidos, niin yhdisteellä voi olla rakennekaava Ie, joka on: 5 ^ 1b2 | i i (Ro)n (ie) 10 (Rio) m
Vaihtoehtoisesti silloin kun -(L)- on yhdistävä ryhmä 15 niin yhdisteellä voi olla rakennekaava Id, joka on: Q\/0\ ,^Αι·\/Βι\ Ύ T 1P2 20 j J --(Ro)n (Id) A3<x-/Vd->B3\ IR,.)/ 44 4 R3
Sopivia yhdistäviä ryhmiä ovat alkyleeni, alkenyleeni ja ·/,·' 25 alkynyleeni. Edullisissa yhdistävissä ryhmissä on ketjus- saan 1-4 atomia ja niillä on yleinen kaava: \ / .
: V Zi tai • \ ... 30 \ Z2 =.··· \ tai '···: \z/Z2-7/ tai
Zi z3 35 \_/Z2\ .
Zi z3 ^ • 1 · « · « 4 · • · « ♦ · » 15 106854 jossa Zj, Z2, Z3 ja Z4 ovat atomeja, jotka ovat hiili, typpi, rikki tai happi. Voidaan käyttää yhdistäviä ryhmiä, joissa on kolme ketjuatomia, kuten esimerkiksi
O
« Il - -R-S-N-
Il I
o H
—ΓΓΓ
R O R
15 ~ΗΓΓ~ ' -OR -S-C-N-
Il I
20 OR
jossa R on vety tai alkyyli.
Erityisen edullisia ovat kaksi ketjuatomia sisältävät yhdistävät ryhmät, kuten; 25 —li ^
: ·· O
• · · • · · • · « · « • t • 1 · · ^^
:T: 30 H H
« H2 §2 • 35 —j-ii— .···; 0 • · · ·
Yhdistävällä ryhmällä; m 106854
H H
5 on cis- ja trans-muodot ja yhdisteiden määrittelyyn kuuluvat kummatkin näistä muodoista seoksineen kaikissa määrä-suhteissaan.
Asymmetristen kytkijäryhmien, esimerkiksi kytkijä- ryhmien ~r~ o tai . 15 "ΊΡ— o kiinnittymiskohdat keskuksen A-renkaan ja emäksisen ryhmän 20 Q välillä voidaan vaihtaa keskenään, mikä käy ilmi kaavoista (Ie) ja (If), jotka ovat:
NH
·.·.· 25 • ·
·:· h if I | C
• f (le) • 1 t 30 nh • · · · * Ί „ ΡγΥύι 1 (If) ·1 1 1 • « · • » ' · • I i * · · 17 106854
Sopivia emäsradikaaleja ovat amino, imino, amidiini, aminometyleeniamino, iminometyyliamino, guanidiini, aminoguanidiini, alkyyliamino, dialkyyliamino, trialkyyli-amino, alkylideeniamino, pyranyyli, pyrrolyyli, imidats-5 olyyli, pyratsolyyli, pyridyyli, pyratsinyyli, pyrimidi- nyyli, pyridatsinyyli, indolitsinyyli, isoindolyyli, 3H-indolyyli, indolyyli, lH-indatsolyyli, purinyyli, 4H-kinolitsinyyli, isokinolyyli, kinolyyli, ftalatsinyyli, naftyridinyyli, kinoksalinyyli, kinatsolinyyli, kinnoli-10 nyyli, pteridinyyli, 4aH-karbotsolyyli, karbotsolyyli, beeta-karbolinyyli, fenantridinyyli, akridinyyli, pyrimi-dinyyli, fenantrolinyyli, fenatsinyyli, fenarsatsinyyli, fenotiatsinyyli, pyrrolinyyli, imidatsolidinyyli, imid-atsolinyyli, pyratsolidinyyli, pyratsolinyyli, piperidyy-15 li, piperatsinyyli, indolinyyli, isoindolinyyli, kinukli- dinyyli, morfolinyyli tai mikä tahansa edellä mainituista ryhmistä substituoituna ryhmällä, joka on amino, imino, amidiini, aminometyleeniamino, iminometyyliamino, guanidiini, alkyyliamino, dialkyyliamino, trialkyyliamino tai 20 alkylideeniamino. Edullisia emäsradikaaleja ovat amino, piperidyyli, guanidiini ja amidiini.
Emäksinen ryhmä Q on orgaaninen ryhmä, joka sisältää ainakin yhden emäsradikaalin. Edullisella Q-ryhmällä on kaava; \V 25 ; ·, / häiritsemätön _ .· \ Γ (emäsradikaali) substituentti )
n XX
.·:*· 30 « kuten esimerkiksi spesifinen emäksinen ryhmä;* • ♦ < «· 4 · • · · 1 4 4 « · • · • · · 4 4 4 # • I · • · • » • « · f · is 106854 m
Vielä yhdellä edullisella emäksisellä ryhmällä on kaava:
Cl.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden edulliset kaavat: 15 Kaavan I mukaisen yhdisteen edullisella sovellutus- muodolla on kaava II, joka on: (R2°)p ^ °3./ D4 /'D2
20 (qu.-4-D I
°5\ ^Dl\ (Ro) n
De (L) ,Ki .Bi/ a2 '1 B2 | A ! B I m V: 25 A^X· '>B3\ . / A< B< r3 • · · • ·# · :1·1: Kaavassa II on keskuksen atomissa A2 olevassa emäksisessä • · .j. ryhmässä kaksi osaa, nimittäin (i) kuusijäseninen rengas > «··· ' 30 D, joka on kiinnittynyt yhdistävään ryhmään -(L)-, sekä • · « (ii) D-renkaaseen kiinnittynyt(eet) emäksinen(set) ryh-. mä(t) Q1# (jossa w on väliltä 1-3 oleva kokonaisluku).
Atomit; Dx, Dz, D3, D4, Ds ja Ds ovat toisistaan riip- • « ·;·1 pumatta hiili, typpi, happi tai rikki; edellyttäen, että ·:··· 35 ainakin kaksi atomeista D1# D2, D3, D4, Ds ja D6 ovat hiiliä.
• · · » · • · *» « ^ • ♦ · • » » · • * · ♦ · · ie 106854
Edullisia rengasrakenteita, joihin on kiinnittynyt Ql, ovat rakenteet, joissa atomit D2, D2, D3, D4, Ds ja D6 muodostavat syklisen renkaan, joka on bentseeni, pyridiini, piperidiini, 1,2-piperatsiini, 1,3-piperatsiini, 1,4-pi-5 peratsiini, pyraani, tiopyraani, tiabentseeni, syklohek-seeni tai sykloheksaani, ja näistä edullisin vaihtoehto on bentseeni.
Sopivat emäksiset ryhmät Qx sisältävät yhden tai useamman typpiatomin ja niitä ovat amino, imino, amidiini, 10 aminometyleeniamino, iminometyyliamino, guanidiini, amino- guanidiini, alkyyliamino, dialkyyliamino, trialkyyliamino, alkylideeniamino, pyranyyli, pyrrolyyli, imidatsolyyli, pyratsolyyli, pyridyyli, pyratsinyyli, pyrimidinyyli, py-ridatsinyyli, indolitsinyyli, isoindolyyli, 3H-indolyyli, 15 indolyyli, lH-indatsolyyli, purinyyli, 4H-kinolitsinyyli, isokinolyyli, kinolyyli, ftalatsinyyli, naftyridinyyli, kinoksalinyyli, kinatsolinyyli, kinnolinyyli, pteridinyy-li, 4aH-karbotsolyyli, karbotsolyyli, beeta-karbolinyyli, fenantridinyyli, akridinyyli, pyrimidinyyli, fenantroli-20 nyyli, fenatsinyyli, fenarsatsinyyli, fenotiatsinyyli, pyrrolinyyli, imidatsolidinyyli, imidatsolinyyli, pyratso-lidinyyli, pyratsolinyyli, piperidyyli, piperatsinyyli, indolinyyli, isoindolinyyli, kinuklidinyyli, morfolinyyli tai mikä tahansa edellä mainituista vaihtoehdoista, joiden « « ‘<V 25 substituentteina ovat amino-, imino-,. amidiini-, amino- * < __ ! '·· metyleeniamino-, iminometyyliamino-, guanidiini-, alkyyli- amino-, dialkyyliamino-, trialkyyliamino- tai alkylideeni- :1·]: aminoryhmät. Edullisia typpeä sisältäviä ryhmiä ovat ami- ··· no-, piperidyyli-, guanidiini- ja amidiiniradikaalit,.
• · · · 30 Edullisin emäksinen ryhmä Q2 on orgaaninen ryhmä, joka si-sältää funktionaalisen amidiiniryhmän tai joka on itse amidiiniryhmä.
• ·
Substituentit R20 ovat kussakin atomeista D2, D3, D5 ja De olevia samanlaisia tai erilaisia substituentteja, « 35 jotka ovat atomien D2, D3, D5 ja D6 kesken samanlaisia tai • « · « « « « « · · «· · « · « • · · • · · • · · • · 20 106854 erilaisia ja ne ovat toisistaan riippumatta vety, alkyyli, halogeenilla substituoitu alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, sykloalkyyli, aryyli, aryylialkyyli, hydroksi, alkoksi, aralkoksi, amino, substituoitu amino, karbamyyli, karbok-5 si, asyyli, syaani, halogeeni, nitro tai sulfo. Substi-tuenttien R20 lukumäärä p määräytyy yksittäisissä atomeissa D2, D3, Ds ja D6 olevien tyydyttymättornien sidosten yhteismäärän mukaan.
Edulliset yhdisteet sisältävät yhden tai useamman 10 amino-, guanidiini- tai amidiiniryhmän, Q^n.
Edulliset yhdisteet perustuvat bentsamidiinilla substituoituun naftaleeni-, tetrahydronaftaleeni-, dihy-dronaftaleeni- tai tetralonikeskukseen, joita kuvaavat osittain kaavat (III) - (VII), jotka ovat: * · i · · • « • · • · · « · · ♦ • · · · • · » • · • » • · · • ,> • · · · 1.
• · · • · · • · · • - · • · · « · • · · » t · • · · « t · « · 106854
NH
λ ^^\(R2o)P ™ e2w
5 L JL
10 1<ίτ^γΝ^« 3 o 4Ή I (R2o)p (IV) ^y^y^Ro)n
20 L/ ^JL JL
(RioTni R3
NH
• I (R2o)p (V)
;:;' 25 h2n-^\^>S
• « • · · < ···
:#: : 30 (. JL
(RlO^in • · .·2. 0 * * · · 2 4 « ^ 106854 II (Η2θ)ρ (VI) h2it ^ (Ri o^ST,X,^1^SS^^-,^,,^SNs R3 10 ΊΗ
Jl (R2o)p (VII) H2N^ <>
15 L JL
^\^\,WRo)n 20 jossa -(L)-, n, m, p, R0, R3, Rio ja R2o ovat edellä esitettyjen kuvausten mukaiset. Edullisimpia niistä ovat yhdisteet, joissa R10 ja R20 ovat vety ja -(L)-:ssä on 2 hiili- « « •.V 25 atomia.
[ *.. Erittäin edullisia tiettyjä nimenomaisia iso- ··· kinoliinityyppisiä yhdisteitä tai niiden farmaseuttisesti 1··* ·*·*· hyväksyttäviä suoloja, solvaatteja tai lääkeaine-esimuoto- • · johdannaisia edustavat rakennekaavat X - XXXIa, jotka • ··· > ... 3 0 ovat: • · « • · ·
NH
O H^Vl 0 (x) >:::= ^Y^oh
O
« · • · • · • · « • ·«
NH
23 106854 H2N kJL (XI) ς 0 'ΟγΚ^Λοκ 0
NH
h2n"T??Vi1 {xii) 10 ItyvN o — oh o
NH
15 ' H <XIII) ^τήοςα.
o 20 ΝΠ Η2Ν*1^ιΙ (xiv) o 25 ° T°
;'.. OH
.:. NH
jv: (XV) *; 30 ^ΥφΓΟ · r·: o in
( I
« I · I 1 < « ' « 1 9 « · 4 f « < « · I V » f « ( · I « > 4 I * I »
NH
24 106854
H2N
° rr0CH3 0
NH
(XVII)
10 HzN I
i
^yVyA
If 'l NHCHj Y" o
NH
20 Η2Ν"^^·^Γνχ| (XVIII> :, » "
: ··" ° ^Y0H
: .· 0
. NH
• t· I
Y 30 1X1X1 ·:··:
^CQiH
• · ·
NH
25 106854 ΗζΝ i^il (xx) 5 ^ ^γΝ 0 ^co2h
NH
10 H2N l! o tn» 0 ^co2h
1C . NH
15 1Ϊ Η2Ν^γ^ (XXII) ^γΝγ^ο^0^ 20 0 co2h
NH
Π^^ΐΊΐ (XXIII) iy - - ::1: υ ^co2h
: V NH
:Τ: 30 ^N^l^ll (XXIV) ·:1·: kA/NyN/ ·;·’ 0 ^1co2h 35 « « 1 · • ·
NH
26 106854 H2N ixxv) 0 ^co2h H\
N
10 I
π (xxvi)
H ^C02H
O
NH
(XXVII) „ "” itX, O^U„ ·,. o 25 ? :'·.. (XXVIII)
H2N\^N I
I··· :1:1: 30 ·:··: o • 40 · · · 27 106854 (XXIX) , UyY^·^
O '"""-cOjH
(XXX) ψ (XXXI) H2N' 10! _ ^ o IQO'^'Oh
NH
”·Λϋι ’i^ « « \y‘ 25 (XXXIa) ja yhdisteiden (X) - (XXXIa) seokset.
:*·*: Muita erittäin edullisia tiettyjä nimenomaisia naf- ·*. taleeni/tetraliinityyppisiä yhdisteitä tai niiden far- 30 maseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, solvaatteja tai lääkeaine-esimuoto johdannaisia edustavat rakennekaavat XXXII - XLIX, jotka ovat: • · « * «ta • · • · »* * • « · » « * · • « ·
NH
28 106854 I (XXXII)
H2n"^ I
NH
10 JL (XXXIII) H2N iOi
OuVY-
15 . HO
NH
If - (XXXIV) "“UI l___,
” t oO.......X
^ ^ v OH
NH
H (xxxv) ftiXXA^ r; " TO,,,.·'
iv, T
• · o
·:· NH
··:*. on JL (xxxvi) • ‘ 30 h2n If)! f s V^OQuu Z? 35 4 * · 29 106854
NH
I (XXXVII)
H /\/0H
o I
0
NH
ffl ^ (XXXVIII)
Y IQUUL
N/ N/ N/ OH
NH
15 Ji (XXXIX) 10 t. / . ,,......
T IQkAA-
20 NH
H (XL) .0 „ i OUk.-^™
° Y
.:. o
:*: NH
f - Ύ,Ι™. " ;, ng .. ..
o « « · 35 30 106854 "^Ο'Χγ·
H O
n15 (XLIXI) ΑΠι t _
10 VVS^V I
I OU^Y0H
o ψ , (XLIV) ^ "ÖU-or" 20 ° NH (XLV) ΛΑι i * - uT"0OJ^ « · * *:· NH (XLVI) ?ϊ wJSo ΎΎ Ö^“"
·:··: O
««« « « * · v « · »*« · 106854 H\ (XLVII) I J „ OUJ0
^ ^ OH
0
NH
Jl (XLVIII) . Ί O'yU- 0
NH
15 1 /V . (XLIX) m2 ini f
0 W-'y%^C02H
o sekä yhdisteiden (XXXII) - (XLIX) seokset.
Muita edullisia tiettyjä nimenomaisia yhdisteitä ja 25 kaikkia niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, solvaatteja tai lääkeaine-esimuotojohdannaisia edustavat •j. rakennekaavat L - LXIII, jotka ovat: ««·· • · « • · · • · • · • «I « • · · « » · * • · · • · « · « · · 32 106854 ΗΝ'^'Ί kX/N JO ,L)
5 0 ^C02H
hn'^Nsi (A| T JT lij o-i)
10 o L
co2H
HN^^j UUUU (u,) . ^co2h
HN S
*s/^X//0yiv/xi ^ 20 kJLANJkJ (Lni> o k.
C02H
NH
• h>nJVi 25 f^n - ;··.. T F 1 Γ J (liv)— :·.·; 0 ^co2h • «
..!:1 NH
” "^νγ^ m
Li 1X3 (LV) * 1 '^5yAS//Avy^/ ^co2h 35 • · # 0 0 • · · • 1 33 106854
NH
H^V^j h sNTX°l (lvi)
5 0 '^S^VA^COsH
NH
-Vi H
ΝΎ!?ΥΝ'][ (LVII) 10 O ^AvA^^H 1 1 NH r^jj ^VxxX- «
NH
20 -A „ Α'Υ'Ο Ο ^Α^Νγ002Η (LIX) NH ° :- 25 ΗζνΛ0 h ·.*:’ S^H '(LX) ;·.·. o SAsA^co2h *:· o «···
; 30 NH
"""Vi * ^OCgo - .···. 35 ^co2h • » · « « « 106854
NH
H2N')V?"Tl H
. ^χςίΑ-
o L
co2h
NH
10 H2nJY1 h H
NV?Y Ί (LXIII)
O
ja mistä tahansa yhdisteistä (L) - (LXIII) valmistetut 15 seokset.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on substituenttina ainakin yksi hapan funktionaalinen ryhmä (eli kaavassa I oleva R3) ja ne pystyvät sellaisenaan muodostamaan suoloja. Esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista 20 ovat alkalimetalli- ja maa-alkalimetallisuolat, kuten litium-, natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- ja alu-miniumsuolat, ja muut näitä vastaavat suolat, mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta. Suolat valmistetaan tavallisesti vapaasta haposta käsittelemällä liuoksessa olevaa happoa 25 emäksellä tai käsittelemällä happo anioninvaihtohartsilla • .. suolasyklissä.
··· Farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen määritel- • ·· « ·*♦’· mään kuuluvat kaavan I mukaisten yhdisteiden suhteellisen « < ei-toksiset, epäorgaaniset ja orgaaniset emäsaddi- ««<r 3 0 tiosuolat, joissa vaikuttavana rakenteena on esimerkiksi • · .c ammonium-, kvaternaarinen ammonium- ja amiinirakenne, joka . on peräisin sellaisista riittävän emäksisistä typpipitoi- «· ·· · *(>* sista emäksistä, että ne kykenevät muodostamaan suoloja « « ♦ ··* kaavan I mukaisten yhdisteiden kanssa [tätä kysymystä on • · · « · ♦ ♦ • * * • · • · - • · · ~- • ♦ <* • · • « « · • ♦ · ♦ · 106854 käsitelty esimerkiksi julkaisussa Berge, S. M., et. ai., "Pharmaceutical Salts", J. Phar. Sei. 66 (1977) 1 - 19].
Yhdisteiden emäksinen osa (eli kaavan I ryhmä Q ja kaavan II ryhmä Qx) voidaan saattaa reagoimaan sopivien 5 orgaanisten tai epäorgaanisten suolojen kanssa suolojen muodostamiseksi. Esimerkkejä näistä suoloista ovat suolat, jotka ovat:
Asetaatti
Bentseenisulfonaatti 10 Bentsoaatti
Bikarbonaatti
Bisulfaatti
Vetytartraatti
Boraatti 15 Bromidi
Kamsylaatti Karbonaatti Kloridi Klavulanaatti 20 Sitraatti
Dihydrokloridi
Edetaatti
Edisylaatti
Estolaatti \v 25 Esylaatti • '·· Fumaraatti
Gluseptaatti ·***: Glukonaatti • ·
Glutamaatti • · « · 3 0 Glykollyyliarsanilaatti • · 1
Heksyyliresorsinaatti . Hydrabamiini ) >. 1 Hydrobromidi * « ···' Hydrokloridi ·:··; 35 Hydroksinaf toaatti • « 1 « · • · « · · • · · • · · • · · • · · • · 36 106854
Jodidi Isotionaatti Laktaatti Laktobionaatti 5 Lauraatti
Malaatti Malseaatti Mandelaatti Mesylaatti 10 Metyylibromidi
Metyylinitraatti Metyylisulfaatti Mukaatti Napsylaatti 15 . Nitraatti
Oleaatti Oksalaatti Palmitaatti Pantotenaatti 20 Fosfaatti
Polygalakturonaatti
Salisylaatti
Stearaatti
Subasetaatti '25 Sukkinaatti I 4 • '·· Tannaatti *:· Tartraatti ····
Tosylaatti • · ·1· Trif luoriasetaatti • · · « 3 0 Trifluorimetaanisulfonaatti
t 1 I
Valeraatti
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat myös olla kah- · ,,, taisionien muodossa, koska ne sisältävät sekä happaman • « ·;1 että emäksisen funktionaalisen ryhmän ja ne pystyvät pro- ·;··: 35 tonoitumaan itsestään.
• · · • · • « · • · · • · 37 1 0 6 8 5 4
Tietyissä kaavan I mukaisissa yhdisteissä on yksi tai useampi kiraalinen keskus ja tästä syystä ne voivat esiintyä optisesti aktiivisissa muodoissa. Samoin silloin, kun yhdisteet sisältävät alkenyyli- tai alkenyleeniryhmän, 5 niin on olemassa mahdollisuus, että yhdisteet ovat cis-tai trans-isomeerien muodossa. R- ja S-isomeerien ja niiden seoksien, joihin kuuluvat raseemiset seokset sekä cis-ja trans-isomeerien seokset, ajatellaan kuuluvan tähän keksintöön. Substituenttiryhmässä, kuten alkyyliryhmässä, 10 voi olla myös muita asymmetrisiä hiiliatomeja. Kaikki tällaiset isomeerit sekä niiden seokset on tarkoitettu kuuluvaksi tähän keksintöön. Jos halutaan saada aikaan tietty stereoisomeeri, niin sitä voidaan valmistaa tällä alalla tunnettujen menetelmien avulla käyttäen stereospesifisiä 15 reaktiota, joissa käytetään lähtömateriaaleja, jotka sisältävät asymmetrisiä keskuksia ja ovat valmiiksi eroteltuja, tai vaihtoehtoisesti käyttäen menetelmiä, joiden avulla saadaan aikaan stereoisomeerien seoksia, jotka sitten voidaan erottaa komponenteikseen tunnettujen menetel-20 mien avulla.
Lääkeaine-esimuodot ovat niitä kaavan I mukaisten yhdisteiden johdannaisia, joissa on aineenvaihdunnassa pilkkoutuvia ryhmiä ja jotka muuttuvat solvolyysin kautta tai fysiologisissa olosuhteissa tämän keksinnön mukaisiksi 25 in vivo -olosuhteissa farmaseuttisesti aktiivisiksi yhdis- : teiksi. Esimerkiksi kaavan I mukaisten yhdisteiden este- ··· rijohdannaiset ovat usein aktiivisia in vivo -olosuhteis- *♦··
’!1·1· sa, mutta eivät in vitro -olosuhteissa. Toiset kaavan I
• · mukaisten yhdisteiden johdannaiset ovat aktiivisia sekä ]··♦, 3 0 happo- että happojohdannaismuodoissaan, mutta happo johdan- I « t naismuodosta saadaan usein etuja, joita ovat parempi liu-, koisuus, yhteensopivuus kudosten suhteen tai viivästynyt | 1 vapautuminen nisäkäsorganismissa (tätä kysymystä on käsi- < i telty teoksessa Bundgard, H., Design of Prodrugs, s. 7 - ·;··· 35 9, 21 - 24, Elsevier, Amsterdam, 1985) . Lääkeaine-esimuo- • ♦ • · ♦ · ♦ —· • · « · · • « ♦ • · · • · 38 1 0 6 8 5 4 to ja ovat tätä ammattia harjoittavien tuntemat happojohdannaiset, kuten esimerkiksi esterit, jotka on valmistettu saattamalla lähtömuotona oleva happoyhdiste reagoimaan sopivan alkoholin kanssa, tai amidit, jotka on valmistettu 5 saattamalla lähtömuotona oleva happoyhdiste reagoimaan amiinin kanssa. Edullisia lääkeaine-esimuotoja ovat yksinkertaiset alifaattiset tai aromaattiset esterit, jotka on johdettu tämän keksinnön mukaisiin yhdisteisiin liittyneistä happamista ryhmistä. Joissain tapauksissa on halut-10 tua valmistaa kaksoisesterityyppisiä lääkeaine-esimuoto ja, kuten (asyylioksi)alkyyliestereitä tai [(alkoksikarbonyy-li)oksi]alkyyliestereitä.
Erityisen edullisia ovat kaavan I mukaisten yhdisteiden etyyliesterit, esimerkiksi yhdisteet, joilla on 15 kaavat XXXVIA ja XLVIIIa, jotka ovat:
NH
20 Lii (XXXVIa) •HCI ° 25 : “ NH 1a • Il ja * 1 1 1 Il : V y :T; 30 (XLVina) ·:··: -«Cl °
• O
• Φ • · » 1 · « · .« « • » 1 « * » · 911 * « • · • · ♦ · 39 1 0 6 8 5 4
Menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmista- miseksi
Seuraavaksi esitettyjä yleisiä synteesikaavioita 1-8 käytetään kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistami-5 seksi.
Kaikissa synteesikaavioissa ja esimerkeissä on käytetty lyhenteitä, jotka ovat: TBAF tetrabutyyliammoniumfluoridi
Tf (triflaatti) - trifluorimetaanisulfonaatti 10 Boc tertiaarinen butoksikarbonyyli
Bn bentsyyli
Bufc tertiaarinen butyyli DMF dimetyyliformamidi TFA trifluorietikkahappo 15 Cbz bentsyylioksikarbonyyli EDCI 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbo- di-imidi DMAP dimetyyliaminopyridiini LHMDS litiumheksametyylidisilatsaani 20 THF tetrahydrofuraani DIBAH di-isobutyylialuminiumhydridi
Boc20 di-tert.-butyylidikarbonaatti HMDS heksametyylidisilatsaani TSOH p-tolueenisulfonihappo 25 MCPBA metaklooriperoksibentsoehappo . .. NMO 4-metyylimorfoliini-N-oksidi m .·· TFAA trif luorietikkahappoanhydridi »· · · TBSCL tert.-butyylidimetyylisilyylikloridi • e
Yleisiä huomautuksia: *Y.'· 3 0 Reaktiokaavioissa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ja 8 kuvatut • « t * reaktiot tehdään tavanomaisissa oppikirjoissa kuvattujen ja niihin sisältyvien viittausten mukaisten tavanomaisten * 1 kemiallisten menetelmien mukaan. Lähtömateriaaleina käyte- tään kaupallisesti saatavilla olevia reagensseja ja reak-35 tiot tehdään tavanomaisissa lasista valmistetuissa labora- « » · • · » · » ♦ · 1 · « ♦ · • · • · * 1 · • · · « · 40 106854 torioastioissa reaktio-olosuhteissa, joissa käytetään tavanomaisia lämpötiloja ja paineita, ellei toisin ole mainittu.
Kaavio 1
“OQä.. — TQJL
o 0 p 1 R e H p” 3s R « Bn, X = Bu1 ^2R1Bn I 3b R = Bn, X= Me 10 U-4 R = H, X = Bu1
NH
15 O O
r- 6 R = Boc, X =Bu’ 5
^ 7 R = X = H
Kaaviossa 1 on esitetty menetelmä sellaisten 2- ja 20 6-asemista disubstituoitujen isokinolonien valmistamiseksi, joissa C6:ssa on eetterisidoksella liittyvä arginiini-isosteeri ja asemassa 2 oleva etikkahapporyhmä. Kaavion 1 V. mukaisessa ensimmäisessä vaiheessa reagoi isokinoliini (1)
« I
bentsyylibromidin kanssa kaliumkarbonaatin läsnä ollessa, • f « 25 mistä saadaan bentsyyliryhmällä suojattua fenolia (2) r __ '.VI seosta asetonissa palautusjäähdyttäen. Tämä yhdiste reagoi • · * 1 natriumhydridin kanssa ja seos alkyloidaan sitten typessä « « · käyttäen joko alfa-bromi-tert-butyyliasetaattia tai ai- • · » ’·’ ‘ fa-bromimetyyliasetaattia, mistä saadaan 2-asemasta sub- 30 stituoitua isokinolonia (3a) (6-bentsyylioksi-3,4-dihydro-l-okso-2( lH)isokinolonietikkahappo-l, -dimetyylietyylieste-*#1,i riä) tai yhdistettä (3b). Tämän jälkeen C6:n bentsyyliryhmä poistetaan vedyllä ja palladiumilla, minkä jälkeen 6-ase- i i .·. massa oleva hydroksiryhmä alkyloidaan K2C03:lla ja alkyyli- * · ’!1 35 bromidilla, mistä saadaan disubstituoitua isokinolonia « · · « « « • · < · • « • « · · 4i 106854 (5). Yhdiste (5) muunnetaan sitten Boc-ryhmällä suojatuksi amidiiniksi (6) peräkkäisillä reaktioilla, joissa (i) saatetaan nitriili reagoimaan H2S:n kanssa, (ii) alkyloidaan tioamidivälituote metyylijodidilla, (iii) saatetaan tio-5 imidaattivälituote reagoimaan ammoniumasetaatin kanssa ja (iv) liitetään sitten muodostuneeseen amidiiniin suojaava ryhmä, jollaisena käytetään Boc-ryhmää, mistä saadaan yhdistettä (6). Yhdisteen (6) suojaavat ryhmät poistetaan laimentamattomalla TFAilla, mistä saadaan yhdistettä (7) 10 TFA-suolanaan.
Kaavio 2 "OQJL, 0 15
p 4 R = H NC“V JL
8 R = CF3SO2
H
9a = p CN ir 9b=mCN
nc“lIL jh 1 20 0 0 O o ·,·, 10a-b p 11 a-b R = Boc. X = Buf
I1' 12a-b R-X-H
rv ' XXXaobu.— ' ΤΧλχ0Χ • ·« ! 1' • o o 13a-b P 14a-b R «= Boc. X = Bu1
^15 a-b R β X 1 H
30 .... on vaihtoehtoinen tyydyttymätön sidos • aa a « ·
Kaaviossa 2 on kuvattu synteesimenetelmä, joka so- veltuu bisyklisen keskuksen C6-asemassa olevan hiilen sub- .··. stituution aikaansaamiseen. Tässä kaaviossa muunnetaan k' 35 kaaviosta 1 peräisin oleva yhdiste (4) (6-hydroksi-3,4- • 1 · aa • « · 42 106854 dihydro-1-okso-2( lH)-isokinolonietikkahappo-l, 1-dimetyyli-etyyliesteri) triflaatiksi (8) käyttäen trifluorimetyyli-sulfonihappoanhydridiä ja pyridiiniä. Tämä yhdiste saatetaan sitten reagoimaan asetyleeniyhdisteen (9a) tai (9b) 5 kanssa palladiumin läsnä ollessa, mistä saadaan asetyleeniin kytkettyä bentsonitriiliä (10a) tai (10b). Yhdiste (10a) tai (10b) muunnetaan edelleen samanlaisilla toimenpiteillä, joilla yhdiste (5) (6-[(4-syaanifenyyli)metok-si]-3,4-dihydro-l-okso-2(lH)isokinolonietikkahappo-l, 1-di-10 metyylietyyliesteri) muunnettiin yhdisteeksi (6) (6-[[4-(1,1-dimetyylietoksikarbonyyliaminoiminometyyli)fenyyli]-metoksi] -3,4-dihydro-l-okso-2( lH)isokinolonietikkahappo- 1,1-dimetyylietyyliesteri), mistä saadaan amidiini tuotetta (11a) tai (11b). Yhdisteiden (11a) tai (11b) suojaavat 15 ryhmät voidaan myös poistaa uudelleen TFAtlla, mistä saadaan yhdistettä (12a) tai (12b). Vaihtoehtoisesti välituote (10a) tai (10b) voidaan vedyttää joko osittain tai kokonaan kaavion osoittamalla tavalla, mistä saadaan alky-leeniin tai alkenyleeniin kytkettyä yhdistettä (13a) tai 20 (13b). Yhdiste (13a) tai (13b) muunnetaan edelleen käyt täen edellä kuvattua nitriilin muuttamista amidiiniksi (kaavio 1, vaiheet 5 > 6), mistä saadaan yhdistettä (14a) tai (14b), josta tämän jälkeen poistetaan suoj aavat ryhmät ' TFA:ta käyttäen, mistä saadaan yhdistettä (15a) tai (15b).
»•M
· · • · · • · • « • · · • · · · • · · • « · • « < • · • · · • · * • · · « « • · · ♦ · • · • · · » « · · « « ♦ «
Kaavio 3 43 106854 , ”χςα„— — o 8
ρ- 15 R = Me L*- 17 R = H
“ "OQa„ - f- 18 R » Cbz 0
U-19 R*H
2D
NH
15 RHN Tl H ' ^τχρα.
0 p· 21 R = Boc. X = Bu'
20 22R = H
Kaaviossa 3 on kuvattu sellaisten isokinolonlen valmistus, joiden C6-asemassa oleva typpi on substituoitu. Tämä kaavio lähtee triflaatista (8), jonka valmistus oli 25 kuvattu edellä kaaviossa 2. Triflaatti muunnetaan aryyli- esteriksi (16) käyttäen palladiumia, hiilimonoksidia ja • · * I metanolia. Tämän jälkeen esteri (16) saippuoidaan litium- • · · ·*! hydroksidilla vesipitoisessa THF:ssä. Tämän jälkeen vapaan
» t I
’·* * hapon (7) käsittelyä jatketaan Curtiuksen toisiintumisella 30 (nimittäin isosyanaatin muodostamisella hajottamalla asyy-liatsideja lämmöllä). Tarvittava asyyliatsidi muodostetaan • · · trifenyylifosforyyliatsidia käyttäen, minkä jälkeen tämä pyrolysoidaan in situ -olosuhteissa, mistä saadaan isosya-,···, naattia, joka tämän jälkeen saatetaan kiinnittymään bent- 35 syylialkoholiin, mistä saadaan Cbz-ryhmällä suojattua ani- ♦ » • « » 44 106854 liinia (18). Aniliini (18) muunnetaan sitten vapaaksi amiiniksi (19) vedyttämällä sitä katalyyttisesti. Amiini (19) asyloidaan tämän jälkeen parasyaanibentsoehapolla EDCI:n ja DMAP:n läsnä ollessa, mistä saadaan amidiin kyt-5 kettyä yhdistettä (20). Tämän j älkeen yhdiste (20) muunnetaan Boc-ryhmällä suojatuksi amidiiniksi (21) käyttäen taas kaavion 1 mukaisia olosuhteita ja tämän yhdisteen suojaavat ryhmät poistetaan sitten TFAtlla, mistä saadaan yhdistettä (22).
10 Kaavio 4
Bn°0 TT] i — o . C 3b I— 23 R » Bn
13 FU H
20 ^^YNY^or _W^yn^ANhr -*- O O lv^OBue r~ 25 R = Μθ 0 0 ^26 R = H 2?m NH Amiinit (a) - (e) 25 R i (a) - heksyy liemiini .... O (b) - bentsyyliamiini — ·*·*. T II J, Il (c) - p-metoksifenetyyliamllni
j · k Λ ,N. A
, J NHR (dj - metyyli amiini ··* 3 C e) - beeta-amino-t-butyy Helani in 1 0' 30 ° i— 28 a-e R' = Boc. X = Bu'
^ 29 a-β R' >= X = H
• · ♦ · · * · ·***: Kaaviossa 4 on kuvattu sellaisten 2- ja 6-asemista • · · * . disubstituoitujen isokinilonien valmistus, joissa 2-ase- 35 massa oleva substituentti on asparagiinihapporyhmä. Kaavio *·/’ 4 lähtee yhdisteestä (3b), jonka valmistus on kuvattu kaa- • · * • * « • · • · • · * · * • · 45 106854 viossa 1. Yhdiste (3b) deprotonoidaan LHMDSillä ja tulokseksi saatu anioni tehdään reagoimattomaksi alfa-bromi-t-butyyliasetaatilla, mistä saadaan yhdistettä (23). Yhdisteen (23) 6-asemassa oleva bentsyyliryhmä poistetaan pal-5 ladiumilla ja vedyllä ja tästä saadaan vapaa fenoli (24). Tämän jälkeen yhdiste (24) alkyloidaan kaaviossa 1 olevan yhdisteen (5) valmistuksen yhteydessä kuvatulla tavalla. Tämän jälkeen metyyliesteri (25) saippuoidaan litiumhydro-ksidilla THF:ssa, mistä saadaan vapaata karboksylaattia 10 (26). Vapaa karboksylaatti kytketään sitten useisiin eri laisiin amiineihin EDCIrn ja DMAP:n läsnä ollessa, mistä saadaan amidipuoliestereitä (27a) - (27e). Tämän jälkeen amidipuoliesterit (27a) - (27e) muunnetaan samanlaisilla suoritusvaiheilla, kuin mitä oli käytetty aiemmin kaavios-15 sa 1 (vaiheet 5-6), mistä saadaan Boc-ryhmällä suojattuja amidiineja (28a) - (28e). Suojaava ryhmä poistetaan sitten Boc-ryhmällä suojatusta amidiinista TFA:11a, mistä saadaan yhdisteitä (29a) - (29e).
Kaavio 5 --1 I 0 x
. , a p— 30 a-a X m O
31 a-a X « Ht OMe '25 OMe e r\ v! rx — bcy^i ° °“· ί. ao ^χςι. _1·χχ? mZ 34 B'9 ° ^ Corfu' 0 Lcorfu^ ··* j" cSal *:5n *·* R’HN‘^y^?SS| H*PPO tyypit on! " ♦-etokaibutaeni 35 tb) " Penteeni f · || j (e) - heksaanl • ^ CO2X (d) - 2-(2-metokaietokBi)etikka ! V 35a-g R'-Boc.X-Bu* le) - propioni j l*· 36 a-g FT « X " H <f> - butaanl 46 106854
Kaaviossa 5 on kuvattu sellaisten 2- ja 6-asemista disubstituoitujen isokinilonien valmistus, joissa 2-asema on substituoitu aspartaatti-isosteerillä. Kaavion 5 mukaiset yhdisteet poikkeavat kaaviossa 4 valmistetuista yhdis-5 teistä siinä, että kaavion 5 mukaisen yhdisteen (36) R-ryhmä ei sisällä sellaista amidisidosta, joka muistuttaisi kaavion 4 mukaisten yhdisteiden (29a) - (29e) sidosta. Lähtöaineena käytetty yhdiste (2) valmistetaan kaavion 1 mukaisella menetelmällä, jonka jälkeen se asyloidaan käyt-10 täen useita erilaisia aktivoituja happoja (happohalogeni-deja tai -anhydridejä), mistä saadaan vastaavia imidejä (30a) - (30e). Tämän jälkeen imidin eksosyklinen karbonyy-li pelkistetään valikoivasti DIBAH:lla ja yhdiste kiinnitetään tämän jälkeen happameen metanoliin, mistä saadaan 15 alfa-metoksiamideja (31a) - (31e). Vaihtoehtoisesti alfa-metoksiamideja (31) voidaan valmistaa saattamalla yhdisteen (2) natriumsuola reagoimaan sopivan alfakloorieette-rin (37) kanssa. Kaikki alfa-metoksiamidit (31a) - (3lg) saatetaan reagoimaan booritrifluoridieteraatin kanssa ke-20 teeniasetaalin läsnä ollessa, mistä saadaan beeta-asemasta disubstituoituja propionaatteja (32a) - (32g). Tämän jälkeen bentsyyliryhmä poistetaan 6-aseraasta katalyyttisesti vedyttämällä ja fenolit voidaan alkyloida jälleen kaaviossa 1 esitetyllä tavalla (vaiheet 4 > 5), mistä saadaan 25 eetteriin kytkettyjä nitriilejä (34a) - (34g). Tämä nit-riili voidaan sitten muuntaa Boc-ryhmällä suojatuksi ami- • · · • ;1 diiniksi (35a) - (35g) kaaviossa 1 (vaiheet 5 > 6) esite- M» ···! tyllä tavalla, jonka jälkeen lopullisia yhdisteitä (36a) - • · · V ‘ (36g) saadaan poistamalla suojaavat ryhmät.
• · « · · • · • · · • » • · · • # « · · • · • « · • · • · · • « · • · · • « · » tl • ·
Kaavio 6 106854 38 C02Et 10 ^n/X/^N,
XXX
I— R = Me 40 I
15 C-R-H 41 C02Et
Xl o nx
2 0 NH
Il ,, 42 C02Et
^ YX
: ·;· - ,__, Y T 1 ..:«' R = Buc Y = Et 43 \/ \
:1♦1: R = Buc Y = H 44 J
t R = H Y = H 45 C02Y
• · · · • · · • · « • · · 30 Kaaviossa 6 on kuvattu sellaisten kaavan I mukais- . ten yhdisteiden valmistus, joissa on tetraliinikeskus. 6- * metoksi-2-tetraloni (38) saatetaan reagoimaan tert-butyy- • · ···1 lidietyylifosfonoasetaatin kanssa, mistä saadaan tyydytty- ·;·1· mätöntä esteriä (39) . Tyydyttymätön sidos poistetaan yh- 35 disteestä vedyttämällä, mistä saadaan yhdiste (40) . Yhdis- • · · • · · « · « • · · 2· • · « • «· 2 • · 48 106854 tettä (40) käsitellään booritribromidilla ja raakatuote esteröidään uudelleen HCl:llä ja etanolilla, mistä saadaan yhdiste (41). Tämän jälkeen fenoli (41) alkyloidaan samalla tavoin kuin mitä kaaviossa 1 (vaiheet 4 - 5) on esitet-5 ty, mistä saadaan yhdistettä (42) . Nitriili voidaan sitten muuntaa Boc-ryhmällä suojatuksi amidiiniksi (43) kaaviossa 1 (vaiheet 5-6) kuvatulla tavalla. Tämän jälkeen amidii-niesteri (43) saippuoidaan natriumhydroksidilla, mistä saadaan yhdistettä (44), jonka suojaavat ryhmät poistetaan 10 myöhemmin TFA:lla ja anisolilla, mistä saadaan lopputuotetta (45) .
Kaavio 7 15 h°XjCL1 — Οό^ΥΊ 0 0 Wfr^oBu.
4 I
NX ,r 46 0 0 :·. 49 R = Buf X « Boc • I* 25 50 R = H X = H - j—47R = Buf
O U-48R = H
.:. I
L JL Br V * 0 30 _51_ • · ... Kaaviossa 7 on kuvattu sellaisten kaavan I mukais- • · “* ten yhdisteiden valmistus, joissa emäksisenä funktionsa- lisena ryhmänä on guanidiiniryhmä. Kaavion 1 mukaises- * « « 35 ti valmistettu fenoli (4) alkyloidaan bromidilla (51) • · « • · « • · • · « · « · · s « M « · 49 106854 (tämä on valmistettu dibromidista ja kaliumftaali-imidis-tä), mistä saadaan adduktia (46). Tämän yhdisteen suojaavat ryhmät poistetaan vesipitoisella hydratsiinilla, mistä saadaan amiinia (47). Yhdiste (47) muunnetaan suojatuksi 5 guanidiiniksi (49) käyttäen N, Nf-bis(tert-butoksikarbonyy-li)-S-metyyli-isotioureaa. Yhdisteen (49) suojaavat ryhmät poistetaan TFA:11a, mistä saadaan tuotetta (50) trifluori-asetaattisuolana.
Kaavio 8 10 —-- o k t Bocl? 1
Ä C°2BU
15 - 51 RN'^Ss|
20 0 ^C02X
|— 52 R = Boc, X * Bu*
L-*-53 R = X = H
« ( ;·, Kaaviossa 8 on kuvattu sellaisten tämän keksinnön
< I
. 25 mukaisten yhdisteiden valmistus, joissa emäksisenä funk- < _ "** tionaallsena ryhmänä on amiiniryhmä.
• « · * Kaaviossa 5 valmistettu yhdiste (33a) kytketään • · « *··! alkoholiin (51) (tämä on valmistettu 3-(4-pyridyyli)propa- • · · V * nolista tavanomaisilla menetelmillä) käyttäen trifenyyli- 30 fosfeenia ja dietyyliatsodikarboksylaattia, mistä saadaan yhdistettä (52). Yhdisteen (52) suojaavat ryhmät poiste-taan laimentamattomalla TFA:11a, mistä saadaan tuotetta • · · (53) TFA-suolana.
i < i « « 4 « « 4 ·
• * I
« < t t 1 · «44 « 4 4
Kaavio 9 so 106854 *οα.—- "“τοα, ' 5 a, 61
BocN'^i I
— “OX.
67 Γ 10 BocN^l 1 1
NH I 63 R = H
60 Jl —>-G4 RsCHaCOaBu1 ® I— 65 R =Boc R’ = Bt/ *
'-*»66 R = R' = H
20 Kaaviossa 9 on kuvattu sellaisten 2- ja 6-asemista disubstituoitujen tetraliinien valmistus, joissa on 2-ase-massa oleva α-alkoksietikkahapporyhmä ja 6-asemassa oleva joko eetteriin kytketty bentsamidiiniryhmä tai eetteriin 1 · r. kytketty 4-alkyylipiperidiiniryhmä. Kaavio alkaa 6-metok- « « 25 si-2-tetralonilla (60), jota käsitellään peräkkäin ensin t j·’^ NaBH4:llä ja sitten DIBAHrlla, niistä saadaan dihydoksiyh- • » l distettä 62. Fenolinen hydroksyyli voidaan alkyloida väli- ··· **;J koivasti joko α-bromi-p-tolueeninitriilillä tai sopivalla * · · *** * 4-alkyylipiperidiinillä, mistä saadaan yhdisteitä 63 ja 30 67, vastaavassa järjestyksessä mainittuna. Tämän jälkeen * molemmat yhdisteet alkyloidaan tert-butyylibromiasetaatil- *...· la faasinsiirto-olosuhteissa ja tästä saadaan yhdisteitä 64 ja 68, vastaavassa järjestyksessä mainittuna. Nitriili .···, 64 muunnetaan Boc-ryhmällä suojatuksi amidiiniksi 65 ja « · 35 sitten tuotteeksi 66 käyttäen samaa reaktiosarjaa kuin * · * % · ♦ ♦ • · · • ♦» • · si 106854 mikä on kuvattu kaaviossa 1. Yhdiste 68 muunnetaan TFAtlla käsittelemällä yhdisteeksi 69, josta kaikki suojaavat ryhmät on poistettu.
Kaavio 10 5
BocN',>Ns1 BocN‘^n| 67 70 10 HN^J BocN^ ^A^N^CO,H ^V^n^COjBu'
H _ H
15 72 71
Kaaviossa 10 on kuvattu sellaisten 2- ja 6-asemista disubstituoitujen tetraliinien valmistus, joissa on 2-ase-massa oleva α-aminoetikkahapporyhmä ja 6-asemasta lähtevä 20 eetteriin kytketty 4-alkyylipiperidieeni. Kaavion 9 mukaisesti valmistettu alkoholi 67 hapetetaan DMS0:lla ja TFAA:11a käyttäen Swernin olosuhteita, mistä saadaan keto-. Y: nia 70, joka aminoidaan pelkistävissä olosuhteissa glysii-
« I
nin tert-butyyliesterillä ja tästä saadaan yhdistettä 71.
25 Tämän jälkeen tästä materiaalista poistetaan suo jaavat ryhmät TFAilla, mistä saadaan yhdistettä 72.
• · « · • · · « · · · • · · « · · • · « i · · 1 · • · • »·# • » ·»» • · « # • · • 1 ♦ · · · 52 K^io 11 106854 73 5 1 \
UH NC T 1L
Β“ΗΒ'iC^VY^I " " ^J^N^C0jBu·
r~74 R = H —I
„Λ Boc 1 U-75 R = Ac 10 77 fill 76 RsBocT1 N ^ C02H Ac , e _ . ‘H ’ -. 79 R = Boc R' = Bul
15 ” C-80R.R-.H
... · -f rteittäin sellaisten Kaaviossa 11 on kuvattu päaP1J· 2 ia 6-1asemista disubstituoitujen tetraliinien valmistus, 20 joissa on 2-asemassa oleva a-aminoetlkkahapporytaä ja 6-asemassa oleva eetteriin kytketty bentsamidiini. Synteesi alkaa alkoholista 63 (kaavio 9), joka hapetetaan TFAA:Ha ja DMS0:lla (Swernin menetelmä), mistä saadaan ketonia 73. Tämän jälkeen tämä materiaali aminoidaan pel-25 kistävissä olosuhteissa glysiinin tert.-butyyliesterillä, ;. .4 mistä saadaan yhdistettä 74. Tämän jälkeen sekundaarinen • · * I typpi joko suojataan Boc-ryhmällä, yhdiste (76), tai asy- • » # loidaan, yhdiste (75). Tämän jälkeen Boc-johdannainen • ♦ · *·’ 1 muunnetaan suojatuksi amidiiniksi 77 käyttäen samaa, reak- 30 tiosarjaa kuin mikä on esitetty pääpiirteittäin kaaviossa 11 Tämän jälkeen materiaalista poistetaan kaikki suo jaavat ryhmät TFA:Ha, mistä saadaan yhdistettä 78. Asetyylijoh- ....j dannainen 75 muunnetaan samalla tavalla yhdisteeksi 80.
• « • « • » · • · t • · · • · • « · • I i • 1 · • ·
Kaavio 12 53 106854 CBzNH>s^>v^n CbzNH .
up - uu 5 o e- 82
81 I
Cb ZNH CbzNH^^v./^ ^OCUn'CO.But -
OH
10 84 I C 83
’'OCU-,-- '’'VoCW
15 86 85
NH NH I
Η1ΛΦγ8νΥΝι -- “^OvU
20 o XXX»1 o XXX^ COzBut 88 87 .V: Kaaviossa 12 on esitetty pääpiirteittäin sellaisten tetraliinien valmistus, joissa on C2:ssa oleva etikkahappo-25 ryhmä ja C6:ssa oleva amidiin kytketty bentsamidiini. En-simmäisessä vaiheessa tetraloni 81 pelkistetään NaBH4:llä • · ja tulokseksi saatu pysymätön alkoholi dehydroidaan *::: TsOH:lla bentseenissä, mistä saadaan dihydronaftaleenia • · · ‘ 82. Yhdisteen 82 osmyloinnista saadaan diolia 83, jota 30 käsitellään sitten TsOH:lla bentseenissä seosta palautus- * 1 jäähdyttäen. Tällä tavoin muodostunutta 2-tetralonia ei • · · ...1 eristetä vaan se saatetaan reagoimaan tert-butyylidietyy- lifosfonoasetaatin natriumsuolan kanssa, mistä saadaan .···. tyydyttymätöntä esteriä 84 olefiini-isomeerien seoksena.
^ 35 Tätä materiaalia vedytetään palladiumin päällä, mikä saa « · · • · • « · « · · '· M • · 106854 aikaan olefiinin muuttumisen tyydyttyneeksi ja CBz-ryhmä poistuu, millä saadaan aikaan aniliinia 85. Yhdisteen 85 asylointi 4-syaanibentsoehapolla tehdään EDCI:n avulla ja tuloksena oleva amidi 86 muunnetaan Boc-ryhmällä suojatuk-5 si amidiiniksi 87 käyttäen aikaisemmin kaaviossa 1 kuvattuja olosuhteita. Boc-ryhmä poistetaan ja tert-butyylies-teri pilkotaan TFA:11a, mistä saadaan yhdistettä 88. Kaavio 13 10 CBzRN^rv-^ CBz(Bn)NSs^fsv/\ XX) - ΧχΧ,
' 82 R « H 89 0H
-*-83 R e Bn 15 ’r XXX-,-*· - XXX.
Γ 91 R' « Bn. R" * Cbz 0 90
U-92 R’ = R- b H
20 I NH
^‘XXl “Xvxi o . o oc 93 r— 94 R = Boc R’ b Bu'
U) 95 R - RLb H
·· · • · ♦ • · • »
Kaaviossa 13 on kuvattu sellaisten tetraliinijoh- *ΓΙΓ dannaisten valmistus, joissa 2-asema on substituoitu a-al- • · · * koksietikkahapporyhmällä ja 6-asema on substituoitu ami-30 diin kytketyllä bentsamidiinilla. Tässä kaaviossa kaavion * * 12 mukaisesti valmistettu yhdiste 82 saatetaan reagoimaan * · · ...: NaH:n ja bentsyylibromidin kanssa, mistä saadaan tertiaa- rinen karbamaatti 88. Tämän jälkeen tämä materiaali osmy-·". loidaan ja se dehydroidaan samalla tavalla kuin mitä kaa- 35 viossa 12 on kuvattu yhdisteen 83 kyseessä ollessa. Muo- • · • « « · « « · 55 106854 dostunut pysymätön 2-tetraloni pelkistetään välittömästi NaBH4:lla alkoholiksi 90. Tämä materiaali alkyloidaan tert.-butyylibromiasetaatilla faasinsiirto-olosuhteissa, minkä tuloksena saadaan eetteriä 91. Katalyyttisellä vedy-5 tyksellä saadaan muodostettua vapaa 6-aminoryhmä, yhdiste (92), joka asyloidaan 4-syaanibentsoehapolla EDCIrn läsnä ollessa ja tästä saadaan yhdistettä 93. Nitriili 93 muunnetaan Boc-ryhmällä suojatuksi amidiiniksi 94 käyttäen kaaviossa 1 kuvattua muunnossarjaa. Samanaikaisesti suori- 10 tettava suo jäävien ryhmien poistaminen amidiinista ja hap-poryhmistä tehdään TFAilla, mistä saadaan lopputuotetta 95.
Kaavio 14 OQ -:-- X^Xcooh 96 O 97 0 " -— p.
99° ® ’ NH I JBocN'^ » ™Vl - 1 ·ίΊ i lv ’!1 0 0 » · · « • « « ·.· 1 Γ 100 R· = Boc RM s Et-i
Ucir.HR-.H Ί US r':h0S-R-e.E,1
. 30 102 R1 = R" = H —j »I b.:r-!h-J
• ••f · • · • · ·
Kaaviossa 14 on kuvattu sellaisten tetraliinien synteesi, joissa on 2-asemassa oleva etikkahapporyhmä ja .···. 6-asemassa oleva joko amidiin kytketty bentsamidiini tai • » 35 amidiin kytketty 4-alkyylipiperidiini. Kaavio alkaa tetra- * · · « · · « · « « ·« « · 56 ”106854
Ionilla 96, joka saatetaan reagoimaan glyoksyylihapon kanssa NaOHtn läsnä ollessa, mistä saadaan kondensaatio-tuotetta 97. Tyydyttymätön esteri 97 pelkistetään Zn:llä HOAcissa ja tulokseksi saatu yhdiste muunnetaan aniliinik-5 si 98 poistamalla ensin asetaatti 6-normaalisella HClillä ja sitten esteröimällä happoryhmä etanolipitoisella HClrllä. Tämä materiaali asyloidaan sitten 4-syaanibentso-ehapolla EDCI:tä käyttäen, mistä saadaan yhdistettä 99. Nitriiliryhmä 99 muunnetaan Boc-ryhmällä suojatuksi ami- 10 diiniksi 100 käyttäen kaaviossa 1 kuvattua reaktiosarjaa. Esteriryhmä saippuoidaan NaOHrlla ja käsitellään sitten TFA:11a, mistä saadaan yhdistettä 102.
Yhdisteitä, jotka sisältävät amidin välityksellä liittyneen 4-alkyylipiperidiinin, voidaan valmistaa asy- 15 loimalla aniliini 98 yhdisteellä 103, mistä saadaan analogia 104. Esteri 104 saippuoidaan, minkä jälkeen piperidii-nistä poistetaan suojaavat ryhmät TFA:11a, mistä saadaan yhdistettä 106.
Kaavio 15 20 XX^COOH -► ! 97 ^ 107 25 NCn h - i
ΝΥΊΓΝ| R H
!i' o ^W"'CQvco!r· ·.1 1 NH | °
30 r-hn'N^ h I
* ’1 Γ 108 R' = b°c nM = Et-»
0 kJlJk^C0,R- U-109 R1 = H R" = Et I
... - 110 Η·=Ρ" = Η 1 0 'I' oc Γ 112 R’=Boc R" = Et"1 U-113 R’ = H R" = Et : 114 R’ = R” = H 1 f t • « · 57 106854
Kaaviossa 15 on kuvattu menetelmä sellaisten tetra-ioni johdannaisten valmistamiseksi, joissa on 2-asemassa oleva tyydyttymätön happo ja 6-asema on substituoitu joko amidin välityksellä liittyneellä bentsamidiinilla tai 5 4-alkyylipiperidiinillä. Ensimmäisessä vaiheessa yhdiste 97 (kaavio 14) voidaan muuntaa aniliiniksi 107 poistamalla asetaatti 6-normaalisella HCl:llä ja sitten esteröimällä etanolin ja HCl:n seoksella. Tämän jälkeen tämä materiaali voidaan asyloida joko 4-syaanibentsoehapolla tai sopivalla 10 4-alkyylipiperidiinillä (103). Ensiksi mainitussa tapauksessa nitriili 111 voidaan muuntaa amidiiniksi 112 käyttäen samaa reaktiosarjaa kuin mikä on kuvattu kaaviossa 1. Yhdiste 112 saippuoidaan ja se käsitellään sitten TFA:lla, mistä tulisi saada yhdistettä 114. Piperidiiniaddukti 108 15 voidaan saippuoida ja siitä voidaan poistaa suojaavat ryhmät TFArlla, mistä saadaan samalla tavoin yhdistettä 110.
Kaavio 16
NH NH
20 ΒοοΗηΧλ h BOCHN^Y^ h 0 l^AtfA^C02Et -o
100 0 115 OH
: NH
25 X . » R HN Ujl 8 ' • ·*· • · · ♦ * · • 4 f
r 116 R'= Boc R" = El -I
qn '-*-117 R' = H R" = Et < : 118 R' = FT = H -*—1 • · • · ·
Kaaviossa 16 on kuvattu sellaisten dihydronaftalee-ni johdannaisten valmistus, jotka sisältävät 2-asemassa .···. olevan etikkahapporyhmän ja 6-asemassa olevan amidin väli- * · *’ 35 tyksellä liittyneen bentsamidiinin. Tetraloni 100 (kaavio • « * « · « · « « « · · « ·« • · se 106854 14) saatetaan reagoimaan NaBH4:n kanssa etanolissa, mistä saadaan pysymätöntä alkoholia 115. Tätä materiaalia käsitellään TsOH:lla THF:ssä, mistä saadaan dehydroitua tuotetta 116. Esteri saippuoidaan ja amidiinista poistetaan 5 sitten suojaavat ryhmät TFA:lla, mistä saadaan haluttua tuotetta 118.
Kaavio 17
CN
“ ...... . .. . & "Ύ Ί .
96 O
Γ « m, 15 h BOCHH-Jy. i
νγχςχ.— VrxxxC0,R
ia ° o
I— 121 R = Et *—►122 R = H
20
Kaaviossa 17 on kuvattu pääpiirteittäin sellaisten 2- ja 6-asemasta disubstituoitujen tetralonien yleinen valmistustapa, joissa 2-asema on substituoitu etikkahappo-ryhmällä ja 6-asemassa on amidin välityksellä liittyvä 25 halogeenilla substituoitu bentsamidiini. Aniliini 98 (val-mistettu kaaviossa 14) saatetaan reagoimaan bentsoehapon • · y 119 (valmistettu 4-amino-2-fluoritolueenista käyttäen va- *’1,1 kiomenetelmiä) kanssa EDCI:n ja DMAP:n läsnä ollessa. Tu- • · · *·1 lokseksi saatu amidi (120) muunnetaan Boc-ryhmällä suo- 30 jatuksi amidiiniksi 121 käyttäen samoja menetelmiä kuin mitä on kuvattu kaaviossa 1. Tämän jälkeen esteriryhmä • · · *...· hydrolysoidaan, mistä saadaan happoa 122, minkä jälkeen TFAtlla suoritetun käsittelyn tuloksena saadaan yhdistettä 123.
• · « « « « · · i i t • · • · 1 · « · 59 106854
Kaavio 18
5 124 125 O
- ^TCUL—“CCU.
127 126
MH
— am.
Γ 128 FT = Boc R" = Et ·η U-129 R’ = H R" = Et 130 R’ = R" = H —I
20
Kaaviossa 18 on esitetty menetelmä sellaisten 2- ja 6-asemista disubstituoitujen naftaleenien valmistamiseksi, joissa on 2-asemassa oleva etikkahapporyhmä ja 6-asemassa oleva eetteriin liittynyt arginiini-isosteeri. Kaavion 18 25 ensimmäisessä vaiheessa brominaftaleenille 124 suoritetaan transmetalaatio t-BuLi:lla ja tulokseksi saatu anioni teh- 0 0 * ^ dään reagoimattomaksi etyylioksalaatilla. Tämän jälkeen tulokseksi saatu addukti 125 pelkistetään NaBH4:llä ja muo- * · · dostunut alkoholi asyloidaan etikkahappoanhydridillä. Ka- 30 talyyttinen vedytys poistaa bentsiiliasetaatin ja muodos- ’·*** taa vapaan 6-hydroksiryhmän, mistä saadaan yhdistettä 126.
·»· Tämän jälkeen vapaa fenoli alkyloidaan a-bromi-p-tolueeni-nitriilillä K,CO,:n läsnä ollessa, mistä saadaan disubsti-,··, tuoitua naftaleenia 127. Nitriiliryhmä muunnetaan sitten 35 Boc-ryhmällä suojatuksi amidiiniksi 128 käyttäen samaa « a «aa a « a a a « a 60 106854 reaktiosarJaa kuin mikä on aikaisemmin kuvattu kaaviossa 1 Esteriyhdisteen 128 saippuoimisesta ja Boc-ryhmän poistamisesta TFAtlla saadaan lopullista yhdistettä 130.
Kaavio 19 “Cp, —- TO-, o 131 R = Boc 2 132 R = CH2CQ2Bu( XO~ XCX™.· e.1":1 (-“»== 137 134 O~°rb ^B-co=But XXX«1 20 NH 138
rh»V\ I
^Α/°γΝΚ · k^JL^N^C02R· r- 139 R=Bn R’ s Bu1
25 L1-140 R = R· = H
t<it 44 · 4 4 4 t · I Kaaviossa 19 on kuvattu sellaisten disubstituoitu- • · · **** -jen tetrahydroisokinoliinijohdannaisten valmistus, joissa i i t ’2 ' on 2-asemassa oleva etikkahapporyhmä ja 6-asemassa oleva 30 joko eetteriin kytketty bentsamidiini tai 4-alkyylipiperi-‘ ‘ diiniryhmä. Lähtömateriaalissa oleva isokinoliinikeskus valmistetaan pelkistämällä bentsyyliryhmällä suojattua 4 .;<· isokinolonia 2 (kaavio 1) LiAlH4:llä. Tämä materiaali joko .···. suojataan Boc-ryhmällä, mistä saadaan yhdistettä 131 tai 35 sitä alkyloidaan tert-butyylibromiasetaatilla, minkä tu- • · · • · • 1 · • · 4 • · 2 • 1 ei 106854 loksena muodostuu yhdistettä 132. Boc-ryhmällä suojattu materiaali vedytetään, minkä tuloksena muodostuu vapaa C6-asemassa oleva fenoli, joka sitten alkyloidaan a-bromi-tolueeninitriilillä, mistä saadaan adduktia 137. Tämän 5 yhdisteen Boc-ryhmä pilkotaan TFAilla ja tämän jälkeen tulokseksi saatua amiinia alkyloidaan tert-butyylibromi-asetaatilla, mistä saadaan yhdistettä 138. Tämä yhdiste muunnetaan kaaviossa 1 kuvatuilla menetelmillä Boc-ryhmällä suojatuksi amidiiniksi 139 ja sitten variantiksi 140, 10 josta suojaavat ryhmät on poistettu. N-alkyloitua yhdistettä 132 vedytetään samalla tavoin ja tulokseksi saatua fenolia alkyloidaan sopivalla 4-alkyylipiperidiinillä, mistä saadaan yhdistettä 134. Tästä materiaalista poistetaan suojaavat ryhmät TFAilla, mistä saadaan yhdistettä 15 135.
Kaavio 20 “O?., —- “ΧΟ._ 20 ° Γ“ 141 R 1 Ac 143
142 R = H
25 0 o .
!1.1. 145 1« * · • ♦
NH I NH
BocHN^N^'S Y
UL
30 O O UtJL^N^C02H
• 1
.·2. 146 W
··« •;<-j Kaaviossa 20 on esitetty sellaisten 2- ja 6-asemis- ta disubstituoitujen tetrahydroisokinoliinijohdannaisten • « « 35 valmistustapa, jotka sisältävät 2-asemassa olevan etikka- • · t • · « 0 · * 1 1 2 • «I « ♦ 62 106854 happoryhmän ja 6-asemassa olevan amidin välityksellä liittyneen bentsamidiinin. Synteesi alkaa isokinolonin 141 6-asemassa olevan asetamidoryhmän happohydrolyysillä, mistä saadaan aniliinia 142. Tämän jälkeen raakamateriaalia 5 käsitellään bentsyylibromidilla ja K2C03:11a CH3CN:ssä, mistä saadaan mono- ja dibentsyyliryhmillä suojattujen isoki-nolonien seos. Tätä seosta pelkistetään LiAlH4:llä, minkä tuloksena muodostuu tetrahydroisokinoliinia, jota käsitellään välittömästi di-tert-butyylidikarbonaatilla. Muodos-10 tunutta Boc-ryhmällä suojattua materiaalia vedytetään palladiumin päällä ja tästä saadaan aniliinia 143. Tämä materiaali asyloidaan p-syaanibentsoehapolla, mistä saadaan yhdistettä 144. Tämän materiaalin käsittelystä TFAilla saadaan sekundaarista amiinia, joka alkyloidaan tert-bu-15 tyylibromiasetaatilla, mistä saadaan yhdistettä 145. Yhdisteen 145 muuttaminen Boc-ryhmällä suojatuksi amidiinik-si 146 ja sitten sen johdannaiseksi 147, josta suojaavat ryhmät on poistettu, tehdään käyttäen samoja menetelmiä kuin mitä on kuvattu pääpiirteittäin kaaviossa 1.
20 Kaavio 21 “OCX.· — “ΌΧ™.
148 r,: ” ’ ^VxXX^ — 151 (cis) 152 (trans) 150
I NH
? - -^Vccx_ r 153
..... NH
"··· 35 i ·.: 1S2 155 63 106854
Kaaviossa 21 on kuvattu synteesimenetelmä, joka soveltuu sellaisten 2- ja 6-asemista disubstituoitujen tetraliinien muodostamiseen, jotka sisältävät 2-asemassa olevan propionaatti- tai propenoaattiryhmän ja 6-asemassa 5 olevan amidin välityksellä liittyneen bentsamidiinin. Ensimmäisessä vaiheessa nitroesteri 148 pelkistetään LiBH4:llä ja tulokseksi saatu alkoholi suojataan TBS-eette-rillä. Tämän jälkeen yhdiste 149 vedytetään ja muodostunutta aniliinia käsitellään välittömästi EDCIrllä ja 10 p-syaanibentsoehapolla, mistä saadaan amidia 150. Yhdisteen 150 silyyliryhmä poistetaan ja tästä johdettu alkoholi hapetetaan DMSOilla ja oksalyylikloridilla (Swernin menetelmä). Tällä tavoin muodostettua aldehydiä ei puhdisteta vaan se saatetaan reagoimaan t-butyylidietyylifosfo-15 noasetaatin natriumsuolan kanssa, mistä saadaan komponenttien erottamiseen sopiva 151- (cis)- ja 152- (trans)-ole-fiini-isomeerien seos. Trans-isomeeri 152 muunnetaan Boc-ryhmällä suojatuksi amidiiniksi ja sitten yhdisteeksi 155, josta suojaavat ryhmät on poistettu, käyttäen kaaviossa 1 20 kuvattua reaktiovaihetta. Cis-isomeeri vedytetään palladiumin päällä ja tästä saadaan tyydyttynyttä analogia 153. Tämä materiaali muunnetaan kaaviossa 1 kuvatulla tavalla myös Boc-ryhmällä suojatuksi amidiiniksi ja sitten sen johdannaiseksi 154, josta on poistettu suojaavat ryhmät.
* » • · > > · • ·
Kaavio 22 64 106854 χα„ —- "χχχ, 5 15S 157 ^ocw..-— Λη.
10 o 159 158
J NH
If 'κ°^όχ^~ o o 161 160
Kaaviossa on kuvattu sellaisten disubstituoitujen tetraliinien synteesimenetelmä, joissa on C2:ssa oleva 20 α-alkoksietikkahapporyhmä ja C6:ssa oleva karboksyylin välityksellä liittynyt bentsamidiini. Tämä kaavio alkaa 6-bromi-2-tetralonista (156), joka pelkistetään NaBH4:llä ja tulokseksi saatu alkoholi suojataan tert.-butyylidime-tyylisilyyli (TBS) -eetterinä, mistä saadaan yhdistettä 25 57. Tämän yhdisteen käsitteleminen t-BuLi:lla saa aikaan halogeenimetallien vaihtumisen ja muodostunut anioni teh- ··· dään reagoimattomaksi C02:lla. Tulokseksi saatu karboksy- • · · ·;·. laatti muunnetaan välittömästi bentsyyliesteriksi bentsyy- • · lialkoholilla ja EDCIrllä. TBS-ryhmä poistetaan käsittele- . 30 mällä TBAF:11a, mistä saadaan alkoholia 158. Vapaa sekun- » · · · daarinen hydroksyyli alkyloidaan tert-butyylibromiasetaa-···* tiliä faasinsiirto-olosuhteita ja vapaa 6-asemassa oleva karboksylaatti muodostetaan katalyyttistä vedytystä käyt-täen, mistä saadaan yhdistettä 159. Amidia 160 saadaan 35 saattamalla yhdiste 159 reagoimaan 4-syaanlaniliinin kans- i 65 1 0 6 8 5 4 sa EDCI:n ja DMAP:n läsnä ollessa. Nitriili 160 muunnetaan Boc-ryhmällä suojatuksi amidiiniksi ja tämän jälkeen yhdisteeksi 161, josta suojaavat ryhmät on kokonaan poistettu, käyttäen kaaviossa 1 pääpiirteittäin kuvattuja olosuh-5 teitä.
Kaavio 23 "m, —- 10 156 162 “Ύοjl„ ' Αχκ 15 * · 0 \ Ncv^ o •^COA,,— U«aOCU„..
20 165 166
NH NH
H2N Ί^^ϊΐ S BocHN^^'V^ ° » Y
25 168 - 167 • ·
Kaaviossa 23 on kuvattu pääpiirteittäin sellaisten . · tetraliinien valmistus, joissa on C2:ssa oleva etikkahappo- • · ryhmä ja C6:ssa oleva karboksyylin välityksellä liittynyt 1 2 3 4 5 6 • · bentsamidiini. Ensimmäisessä vaiheessa käsitellään bromi- 2 i · · 3 tetralonia 156 etyleeniglykolilla ja Ts0H:lla dehydroivis- 4 sa olosuhteissa, mistä saadaan ketaalia 162. Tätä mate-;<·« riaalia käsitellään tBuLiilla ja tulokseksi saatu anioni 5 .”·. tehdään reagoimattomaksi C02:lla. Muodostunut happo este- 6 röidään välittömästi bentsyylialkoholilla ja EDCIillä, • · « · » « » 66 1 0 6 8 5 4 mistä saadaan yhdistettä 163. Yhdisteen 163 sisältämä spi-roketaali pilkotaan vesipitoisella HCl:llä asetonissa ja muodostunut ketoni saatetaan reagoimaan tert-butyylidi-etyylifosfonoasetaatin natriumsuolan kanssa, mistä saa-5 daan yhdistettä 164 olefiini-isomeerien seoksena. Pd:tä käyttäen suoritetulla katalyyttisellä vedytyksellä saadaan tyydyttymättömyys poistettua ja muodostettua vapaa ^-asemassa oleva karboksylaatti, mistä saadaan happoa 165. Tämän yhdisteen kondensaatiolla 4-aminobentsonitriilin kansio sa saadaan aikaan amidia 166. Yhdiste 166 muunnetaan Boc-ryhmällä suojatuksi amidiiniksi 167 ja sitten lopulliseksi yhdisteeksi 168 käyttäen samaa reaktiovaihetta kuin mikä on kuvattu pääpiirteittäin kaaviossa 1.
Kaavio 24 15 R'HN-^^OR-" CbzHN^s^Ov,
XXj —- XXX
r 169 R’ = Ac R" = H 171 170 R' - Cbz R“ = Ac .
T
20 Cbz(Bn)N^>f?v.O CbztBnlKk^rv^O
^ ^^XoTBS
173 O 1 172 l NCv^ 174 175 0 NR NH | :n ,o " Xvys rXX -.
··'· ° \ΧΧ0^γ°Η o ΧΧΧο'^γ·0^ **: o 0 *:* 177 175 < (Mi
Kaaviossa 24 on kuvattu sellaisten 3- ja 7-asemista 35 disubstituoitujen bentsopyraanien valmistus, joissa 3-ase- • · • · · • · · • · 67 106854 ma on substituoitu α-alkoksietikkahapporyhmällä ja 7-aseina on substituoitu amidin välityksellä liittyneellä bentsami-diinilla. Synteesi alkaa allyylillä substituoidusta aromaattisesta yhdisteestä 169. Asetamidi hydrolysoidaan 5 NaOHrlla EtOH:ssa (Claisonin emäs) ja tulokseksi saatu aniliini suojataan uudelleen CBz-ryhmällä. Tämän jälkeen vapaa fenoli asyloidaan etikkahappoanhydridillä, mistä saadaan yhdistettä 170. Olefiini saatetaan reagoimaan MCPBA:n kanssa, mistä saadaan vastaavaa epoksidia, joka 10 saatetaan toisiintumaan Nai:n läsnä ollessa, mistä saadaan 3-hydroksi- ja 3-asetoksibentsopyraanien seos. Tätä seosta käsitellään LiOH:lla, mistä saadaan alkoholia 171. Tämän jälkeen yhdisteen 171 alkoholiryhmä muunnetaan TBS-eette-rikseen ja tulokseksi saatu yhdiste alkyloidaan typessä ja 15 tästä saadaan täydellisesti suojattu yhdiste 172. Vapaa C3-asemassa oleva hydroksi muodostetaan TBAF:11a, jonka jälkeen tuote alkyloidaan tert-butyylibromiasetaatilla faasinsiirto-olosuhteissa, mistä saadaan yhdistettä 173. Katalyyttisen vedytyksen tuloksena saadaan aniliinia 174, 20 joka asyloidaan 4-syaanibentsoehapolla, mistä saadaan amidia 175. Tämä materiaali muunnetaan ensin vastaavaksi suojatuksi bentsamidiiniksi 176 ja sitten sen johdannaiseksi : 177, josta suo jaavat ryhmät on poistettu, käyttäen samoja reaktiovaiheita kuin mitä on pääpiirteittäin kuvattu kaa-·· 25 viossa 1.
« I « « ”" < · · i · · 4 · 4 · • • · ·
• M
• · · • · • · • « · · • · • · « ··· « · • I » · I · 4 • t 1 4f « · » • · 68 106854
Kaavio 25 xg —- ta»
5 0 J
178 179 u “n f ta.,,., -— xX«„ 10 o o
184 I— 180 R = H
NH 1—181 R = CH(Ph)2 RHN'V^ o |— 182 R = Boc R’ = CH(Ph)2
I— 185 R = Boc R* = CH(Ph)2 -*«- 183 R = R' = H
186 R = R'= H
Kaaviossa 25 on kuvattu pääpiirteittäin sellaisten 20 2- ja 6-asemista disubstituoitujen tetralonien valmistus, joissa 2-asema on substituoitu etikkahapporyhmällä ja 6-asema on substituoitu joko alkoksiryhmän välityksellä liittyneellä bentsamidiinilla tai alkoksiryhmän välityk- '· sellä liittyneellä 4-alkyylipiperidiinillä. Ensimmäisessä < 25 vaiheessa tetralonia 178 käsitellään NaOH:lla ja glyoksyy- lihapolla, mistä saadaan adduktia 179. Tämä materiaali *·· pelkistetään Zn:lla etikkahapossa ja tulokseksi saatu hap- * * * * .*r. po (130) saatetaan reagoimaan difenyylidiatsometaanin kanssa, mistä saadaan bentshydryyliesteriä 181. Tämän jäl-30 keen vapaa fenoli voidaan alkyloida a-bromi-p-tolueeninit- • · S·.' rillillä, mistä saadaan yhdistettä 184, tai sopivalla 4-alkyylipiperidiinillä, mistä saadaan yhdistettä 182.
« Tämän jälkeen nitriili 184 muunnetaan vastaavaksi Boc-ryh- mällä suojatuksi amidiiniksi 185 ja sitten täydellisesti :v, 35 suojatuksi yhdisteeksi 186 käyttäen samaa reaktiosarjaa « · < « m » · · • · 69 106854 kuin mikä on esitetty pääpiirteittäin kaaviossa 1. Yhdisteestä 182 poistetaan suojaavat ryhmät TFA:lla, mistä saadaan yhdistettä 183.
Kaavio 26 ' Cv - ""OCVL, O 187 o 2 10 CX^-°v^Y^ 0 B<W> 0 *^-"γΑΌΒ· 'OC»YlOCH,
O 1» O
C189 RsBoc R = Me
190 R = R's H I
'^'ΌΟγΧ,.
O 191 o I- 192 R = Boc R = Me
•-►193 R = R’ = H
20 Kaaviossa 26 on esitetty menetelmä sellaisten tet- rahydroisokinoliinien valmistamiseksi, joissa 2-asema on substituoitu oksaamihapporyhmällä ja 6-asemassa»on eette- < « '·'·* rin välityksellä liittynyt bentsamidiini. Ensimmäisessä . ·' vaiheessa käsitellään isokinolonia 2 LiAlH4:llä ja tulok- 25 seksi saatu pelkistynyt tuote asyloidaan metyylioksalyyli- • kloridilla, mistä saadaan yhdistettä 187. Tämä materiaali . ··· vedytetään ja tulokseksi saatu fenoli alkyloidaan joko ··»· cc-bromitolueeninitriilillä tai sopivalla 4-alkyylipiperi-diinillä, mistä saadaan yhdisteitä 191 ja 189, vastaavassa 30 järjestyksessä mainittuna. Yhdisteen 191 nitriiliryhmä • · ..···. muunnetaan Boc-ryhmällä suojatuksi amidiiniksi 192 käyt- “* täen samoja menetelmiä kuin mitä on kuvattu kaaviossa 1.
* * Tämän jälkeen tämä materiaali saippuoidaan NaOH:lla ja ·...· tulokseksi saatu happo käsitellään TFArlla, mistä saadaan • · « • · · • · • · • · « I · * · 70 106854 yhdistettä 193. Yhdiste 190 valmistetaan käyttäen samanlaista suojaavien ryhmien poistamista saippuoimalla.
Seuraavissa esimerkeissä on kuvattu tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta (ellei toisin ole mai-5 nittu).
Esimerkit
Seuraavat esimerkit on esitetty tekemään tämän keksinnön käytön mahdolliseksi tämän alan ammattikokemuksen perusteella. Näiden esimerkkien ei ole kuitenkaan katsot-10 tava rajoittavan tämän keksinnön suojapiiriä sellaisena kuin se on rajattu tähän keksintöön liitetyillä patenttivaatimuksilla. Esitetyistä esimerkeistä esimerkit 20, 23, 26-33, 37 - 40 ja 42 kuvaavat keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta.
15 Seuraavissa esimerkeissä käytetyt yhdisteisiin viittaavat numerot tarkoittavat vastaavia yhdisteitä, jotka on esitetty edellä olevissa reaktiokaavioissa 1-26. Esimerkki 1 6- [ [4- (amino iminometyyli) fenyyli]metoksi] -3,4-di-20 hydro-l-okso-2 (1H) -isokinoliinietikkahappotrifluoriasetaa- tin, yhdisteen, jota edustaa kaava (7), valmistus
NH
"Vyp s •h 25 L JL M Jk
• TFA O
• ti . ♦ : · ·
·· -T
• · 7 • · *
Osa A: 30 Seosta, joka sisälsi fenolia (1) (6-hydroksi-3,4- ·· · * dihydro-l-okso-2(1H)isokinoloni} (1,0 g, 6,14 mmol), bent- i · « syylibromidia (1,0 g, 6,14 mmol) , K2C03:a (0,93 g, 6,74 • mmol) ja asetonia (15 ml) , käsiteltiin palautusjäähdyttäen 12 tunnin ajan ja seoksen annettiin sitten jäähtyä huo-'·* 35 neenlämpöön. Seos laimennettiin sitten EtOAc:llä ja pes- i · »* tiin H20:lla. Orgaaninen materiaali kuivattiin (MgS04) ja i « « · • · t · 71 106854 konsentroitiin. Jäljelle jäänyt raakamateriaali kiteytettiin uudelleen EtOAcrsta ja heksaaniseoksesta valmistetusta seoksesta, mistä saatiin 1,53 g (98 %) yhdistettä (2) (6-bentsyylioksi-3,4-dihydro-1-okso-2(1H)isokinoloni)val-5 keana kiinteänä aineena.
Osa B:
Laktaamin (2) (0,1 g, 0,39 mmol) liuokseen THF:ssä (4 ml) lisättiin natriumhydridiä (0,017 g 60-%lista dispersiota mineraaliöljyssä, 0,43 mmol). Tulokseksi saatua 10 seosta käsiteltiin palautusjäähdyttäen yhden tunnin ajan ja sen annettiin sitten jäähtyä huoneenlämpöön. Tämän jälkeen seosta käsiteltiin tert-butyylibromiasetaatilla (0,07 g, 0,43 mmol). Reaktio lopetettiin yhden tunnin kuluttua lisäämällä H20:ta (10 ml) ja tulokseksi saatu seos 15 uutettiin EtOAcrlla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (käyt täen MgS04:ää) ja konsentroitiin. Raakamateriaali puhdistettiin kromatografisesti (silikageeli, suhteessa 2 : 1 valmistettu heksaanin ja EtOAc:n seos), mistä saatiin 0,14 g (99 %) yhdistettä (3a) valkeana kiinteänä aineena.
20 Osa C:
Seosta, joka sisälsi yhdistettä (3a) (0,13 g, . : 0,37 mmol), palladioitua hiiltä (0,14 g, 10-%:inen hiilen pinnalle valmistettu seos) ja EtOAc:tä (5 ml), sekoitet- tiin vetyatmosfäärissä (kaasupallo) 1,5 tunnin ajan, minkä 25 jälkeen seos suodatettiin. Suodos konsentroitiin, mistä saatiin 0,13 g (100 %) yhdistettä (4) olennaisesti puhtaa- ".V. na valkeana kiinteänä aineena.
♦ ♦ · * Osa D:
Seosta, joka sisälsi yhdistettä (4) (1,00 g, 3,60 * * 30 mmol), a-bromi-p-tolueeninitriiliä (0,71 g, 3,60 mmol), « * · ...* K2C03:a (0,50 g, 3,60 mmol) ja asetonia (35 ml), käsitel- tiin palautus jäähdyttäen 4 tunnin ajan ja sen annettiin .··. sitten jäähtyä huoneenlämpöön. Tulokseksi saatu seos kon- sentroitiin ja jäljelle jäänyt materiaali käsiteltiin kro- • « « : 35 matografisesti silikasSa (suhteessa 1 : 1 valmistettu hek- 72 106854 saanin ja EtOAc:n seos), mistä saatiin 1,38 g (98 %) yhdistettä (5) kirkkaana öljynä.
Osa E:
Seos, joka sisälsi yhdistettä (5) (0,385 g, 0,982 5 mmol), pyridiiniä (5,5 ml) ja Et3N:ää (0,55 ml), tehtiin kylläiseksi H2S:n suhteen ja sen annettiin olla paikallaan 2 päivän ajan. Tämän jälkeen tämä liuos laimennettiin H20:lla ja tulokseksi saatu seos uutettiin EtOActlla ja uutteet konsentroitiin. Eristetty raakatuote otettiin tallo teen asetonin (5 ml) ja CH3I:n (2,5 ml) seokseen ja sitä käsiteltiin palautusjäähdyttäen yhden tunnin ajan. Tämän seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpöön, minkä jälkeen se konsentroitiin. Eristetty raakatuote otettiin talteen MeOH:hon (5 ml) ja seosta käsiteltiin NH4OAc:lla. Tuloksek-15 si saatua liuosta pidettiin 60 °C:ssa 2 tunnin ajan, minkä jälkeen se konsentroitiin. Eristetty raakatuote otettiin sitten talteen THF:n ja H20:n liuokseen (seossuhde 1:1, 6 ml) ja tätä käsiteltiin K2C03:lla (0,179 g, 1,30 mmol) ja Boc20:lla (0,202 g, 0,95 mmol) ja tulokseksi saatua seosta 20 sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tunnin ajan. Tämän jälkeen reaktioseos laimennettiin EtOAcrlla ja pestiin vedellä. Sitten orgaaninen materiaali konsentroitiin ja eristetty raakatuote puhdistettiin kromatografisesti (silikageeli, seulamitta 200 - 400, suhteessa 30 : 1 valmistettu CHCl3:n 25 ja MeOH:n seos), mistä saatiin 0,311 g (62 %) yhdistettä ♦ · (6) kirkkaana öljynä.
»»»· ... Osa F: • ♦ ♦
Yhdisteen (6) (0,311 g, 0,612 mmol) ja TFArn (5 ml) . seosta pidettiin huoneenlämmössä yhden tunnin ajan, minkä • · « · · 30 jälkeen se konsentroitiin. Jäljelle jäänyt materiaali • · ···* otettiin talteen H20:hon ja seos pestiin Et20:lla. Jäljelle ·:··· . jäänyt vesipitoinen materiaali lyofilisoitiin, mistä saa- .tiin 0,31 g yhdistettä (7) valkeana kiinteänä aineena.
.Λ 1H-NMR (300 MHz, CD30D) 3,03 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), /·; 35 3,68 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 4,29 (s, 2 H), 5,30 (s, 2 H), • · · * · · • · 73 106854 6,94 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,0 (dd, J = 1,9, 8,6 Hz, 2 H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,87 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), IR (CHC13) 2928, 1695, 1435, 1286 cm11; MS (FAB) m/e 354,1451 (354,1454, laskennallinen 5 tulos yhdisteelle C19H20N304).
Esimerkki 2 6-[ [4- (aminoiminometyyli)fenyyli]etynyyli] -3,4-di-hydro-l-okso-2 (1H) -isokinoliinietikkahappotrif luoriasetaa-tin, yhdisteen, jota edustaa kaava (12a), valmistus 10
NH
H,N ι^ϊΐ
Vn o 15 ' 1FA ^Λ^Ν^Λοη - 0 12a
Osa A:
Liuokseen, jota pidettiin 0 ®C:ssa ja jossa oli 20 yhdistettä (4) (9,5 g, 34,2 mmol) ja juuri tislattua pyri-diiniä (250 ml), lisättiin trifluorimetaanisulfonihappoan-: hydridiä (5,8 ml, 34,2 mmol). Tulokseksi saadun liuoksen annettiin lämmetä huoneenlämpöön, minkä jälkeen reaktio lopetettiin lisäämällä H20:ta (125 ml). Seos uutettiin 25 EtOAcrlla ja uute kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin. Raakamateriaali puhdistettiin kromatografisesti (silika-geeli, suhteessa 4 : 1 valmistettu heksaartin ja etyyli- • · asetaatin seos), mistä saatiin 11,54 g (82,4 %) yhdistettä (8) (6-[[(trifluorimetyyli)sufonyyli]oksi]-3,4-dihydro-l- 1·» 30 okso-2( lH)isokinolonietikkahappo-l, 1-dimetyyliesteri ) vai- • · keana kiinteänä aineena.
··♦ Osa B:
Seosta, joka sisälsi yhdistettä (8) (0,325 g, 0,79 • I · mmol), yhdistettä (9a) (0,141 g, 1,11 mmol), bis-(trife- 35 nyylifosfiini)palladium(II)kloridia (0,014 g, 0,02 mmol), I 1 « 74 1 0 6 8 5 4 vedetöntä DMFrää (2,5 ml) ja juuri tislattua Et3N:ää (0,5 ml), sekoitettiin 90 °C:ssa yhden tunnin ajan. Tässä vaiheessa lisättiin H20:ta (25 ml) ja seos uutettiin EtOAc:lla (2 x 75 ml). Uutteet kuivattiin MgS04:n päällä ja 5 konsentroitiin. Raakamateriaali puhdistettiin pylväskroma-tografisesti (silikageeli, suhteessa 5:2 valmistettu heksaanin ja EtOAc:n seos) ja tästä saatiin 0,173 g (57 %) yhdistettä (10a) oranssinvärisenä kiinteänä aineena.
Osa C: 10 Noudattaen yhdisteen (6) valmistukseen käytettyjä yleisiä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa E) valmistettiin yhdistettä (11a), jonka saanto oli 53 % käytettäessä lähtöaineena 0,13 g yhdistettä (10a).
Osa D: 15 Noudattaen esimerkin 1 osan F yleisiä suoritusvai heita yhdisteen (7) valmistamiseksi valmistettiin yhdistettä (12a) (6-[[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]etynyyli]- 3,4-dihydro-l-okso-2( lH)-isokinoliinietikkahappotrifluori-asetaatti), jonka saanto oli 76 % käytettäessä lähtöainee- 20 na 0,089 g yhdistettä (11a).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) 3,11 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), V: 3,73 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 4,34 (s, 2 H), 7,51 (s, 1 H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,83 ·; (d, J = 7,4 Hz, 2 H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); IR (KBr) rv. 25 3 355, 3 085, 1 709, 1 610, 1 183 cm·1; MS (FAB) m/e 348,1332 (348,1348, laskettuna yhdisteelle C20H18N303).
·«·« ··· Esimerkki 3 • · ·
• · I
6-[2-[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]etyyli]-3,4-di-hydro-l-okso-2 (1H) -isokinoliinietikkahappotrif luoriasetaa- • · · · · 30 tin, yhdisteen, jota edustaa kaava (15a), valmistus • · · • 4
NH
: v 35 tfa o • · 15a 75 106854
Osa A:
Seosta, joka sisälsi yhdistettä (10a) (0,10 g, 0,26 mmol), palladioitua hiiltä (0,10 g 10-%lista hiilen pinnalle valmistettua seosta) ja EtOAc:tä (15 ml), sekoitet-5 tiin vetyatmosfäärissä (kaasupallo) 1,5 tunnin ajan, minkä jälkeen seos suodatettiin ja konsentroitiin ja tästä saatiin 0,10 g (100 %) yhdistettä (13a) kellanvalkeana kiinteänä aineena.
Osa B: 10 Noudattaen yhdisteen (6) valmistukseen käytettyjä yleisiä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa E) valmistettiin yhdistettä (14a), jonka saanto oli 78 % käytettäessä lähtöaineena 0,095 g yhdistettä (13a).
Osa C: 15 Noudattaen yhdisteen (7) valmistukseen käytettyjä yleisiä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa F) valmistettiin yhdistettä (15a), jonka saanto oli 60 % käytettäessä lähtöaineena 0,09 g yhdistettä (14a).
XH-NMR (300 MHz, CD30D) 3,01 (m, 6 H), 3,64 (t, J = 20 6,6 Hz, 2 H), 4,28 (s, 2 H), 7,10 (m, 3 H), 7,39 (d, J =
8,2 Hz, 2 H), 7,67 (d, 8,2 Hz, 2 H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, Y: 1 H); IR (KBr) 3 337, 3 112, 1 641, 1 210, 1 188 cm-1. MS
(FAB) m/e 352,1655 (352,1661, laskennallinen tulos yhdis-teelle C20H22N3O3).
i I i < 25 Esimerkki 4 • · _ 6- [ [4- (aminoiminometyyli)bentsoyyli] amino] -3,4-di- *· ·'·' hydro-l-okso-2 (1H) -isokinoliinietikkahappotrif luoriasetaa- * · ·
tin, yhdisteen, jota edustaa kaava (22), valmistus ....; NH
:k Ytoqjl • TFA o 22 • ·* » · 35 106854
Osa A:
Liuosta, joka sisälsi yhdistettä (8) (esimerkki 2, osa A) (5,0 g, 12,2 mmol), DMF:ää (25 ml), palladium(II)-asetaattia (0,082 g, 0,37 mmol), trifenyylifosfiinia 5 (0,19 g, 0,73 mmol), juuri tislattua Et3N:ää (3,4 ml, 24,4 mmol) ja vedetöntä Me0H:ta (9,9 ml, 244 mmol), sekoitettiin CO-atmosfäärissä (kaasupallo) 65 eC:ssa 15 tunnin ajan. Tämän jälkeen reaktioseoksen annettiin jäähtyä ja se laimennettiin H20:lla. Tulokseksi saatu seos uutettiin 10 EtOAcrlla (2 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin. Raakatuotteeksi saatu materiaali puhdistettiin pylväskromatografisesti (silikageeli; suhteessa 3 : 1 valmistettu heksaanin ja EtOAcrn seos), mistä saatiin 2,80 g (72 %) yhdistettä (16) [6-(metoksikarbonyy-15 li )-3,4-dihydro-l-okso-2(lH)isokinolonietikkahappo-l,1-dimetyyliesteri] kellanvalkeana kiinteänä aineena.
Osa B:
Liuosta, joka sisälsi yhdistettä (16) (2,8 g, 8,7 mmol) ja THF:ää (87 ml), käsiteltiin vesipitoisella 20 Li0H:lla (87 ml 0,1-normaalista liuosta, 8,7 mmol) ja tulokseksi saatua liuosta pidettiin huoneenlämmössä yhden tunnin ajan. Tämän jälkeen reaktioseos konsentroitiin puoleen omasta tilavuudestaan ja uutettiin EtOAc:lla. Tämän jälkeen osa vesipitoisesta materiaalista tehtiin happamek- V. 25 si (pH = 5) 1-normaalisella HClrllä, minkä jälkeen tämä seos uutettiin EtOAcrlla. Tämän jälkeen yhdistetyt uutteet V. kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin, mistä saatiin 0,37 g • · yhdistettä (17) viskoottisena öljynä. Jäljelle jäänyt vesipitoinen materiaali lyofilisoitiin, mistä saatiin 2,06 g »· · * 30 yhdistettä (17) litiumsuolana.
• ·
Osa C: ··· Liuosta, joka sisälsi yhdistettä (17) (0,200 g, 0,66 mmol) ja vedetöntä tolueenia (50 ml), käsiteltiin difenyylifosforyyliatsidilla (282,3 ml, 1,31 mmol) ja juu- « t • ‘ 35 ri tislatulla Et3N:llä (0,18 ml, 1,31 mmol) ja tulokseksi « * • · 77 106854 saatua liuosta pidettiin 85 eC:ssa 2 tunnin ajan. Tämän jälkeen reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpöön, jossa lämpötilassa sitä käsiteltiin bentsyylialkoholilla (0,14 ml, 1,31 mmol) ja sekoitettiin vielä yhden tunnin 5 ajan. Tämän jälkeen reaktioseos konsentroitiin ja eristetty raakatuote puhdistettiin pylväskromatografisesti (sili-kageeli, suhteessa 1 : 1 valmistettu heksaanin ja EtOAcrn seos) ja saannoksi tuli 0,21 g (79%) yhdistettä (18) ( 6-[ (bentsyylioksikarbonyyli)amino]-3,4-dihydro-l-okso-10 2(lH)isokinolonietikkahappo-l,1-dimetyyliesteri) valkeana kiinteänä aineena.
Osa D:
Seosta, joka sisälsi yhdistettä (18) (0,20 g, 0,49 mmol), EtOH:ta (20 ml), EtOAcrta (20 ml) ja palladioitua 15 hiiltä (0,2 g 10-%:ista hiilen pinnalle valmistettua seosta), sekoitettiin vetyatmosfäärissä (kaasupallo) yhden tunnin ajan, jonka jälkeen se suodatettiin ja konsentroitiin, mistä saatiin 0,138 g (100 %) yhdistettä (19) (6-amino-3,4-dihydro-l-okso-2( lH)isokinolonietikkahappo-20 1,1-dimetyylietyyliesteriä) valkeana kiinteänä aineena.
Osa E: • « v',« Liuosta, joka sisälsi yhdistettä (19) (0,125 g, ; 0,45 mmol), vedetöntä dikloorimetaania (2,5 ml), parasyaa- *i< nibentsoehappoa (0,066 g, 0,45 mmol), l-(3-dimetyyliamino- « « 4 « • 25 propyyli)-3-etyylikarbodi-imidivetykloridia (EDCI) • · —- (0,095 g, 0,50 mmol) ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä (DMAP) (10,0 mg), pidettiin huoneenlämmössä 2 tunnin ajan, jonka • · · jälkeen se konsentroitiin. Eristetty raakatuote puhdistettiin pylväskromatografisesti (silikageeli; suhteessa 2 : 1 30 valmistettu EtOAc:n ja heksaanin seos) ja tästä saatiin • · ···’ 0,176 g (96 %) yhdistettä (20) valkeana kiinteänä aineena.
·:··· Osa F:
Noudattaen yhdisteen (6) valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa E) valmistettiin yhdis- • · • » 78 106854 tettä (21), jonka saanto oli 36 % käytettäessä lähtöaineena 0,17 g yhdistettä (20).
Osa G:
Noudattaen yhdisteen (7) valmistukseen käytettyjä 5 yleisiä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa F) valmistettiin yhdistettä (22), jonka saanto oli 76 % käytettäessä lähtöaineena 0,07 g yhdistettä (21)·.
1H-NMR (300 MHz, CD30D) 3,09 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,72 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 4,32 (s, 2 H), 7,67 (d, 1 H) 10 7,80 (br s, 1 H), 7,94 (d, J =8,3 Hz, 3 H), 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); IR (CHC13) 3 354, 3 007, 1 634, 1 538, 1 196 cm'1; MS (FD) m/e 367. Alkuaineanalyysi, laskennallinen tulos yhdisteelle C21H19F3N406: C, 52,50; H, 3,99; N, 11,66. Havaittu tulos; C, 52,62; H, 4,21; N, 11,41.
15 Esimerkki 5 (±)-6-[[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]metoksi]-3,4-dihydro-l-okso-beta[heksyyliaminokarbonyyli]-2(1H)-iso-kinolonipropaanihappotrifluoriasetaatin, yhdisteen, jota edustaa kaava (29a), valmistus 20
NH
• O k ^ OH
.:. · TFA X
o 29a . Osa A: .. 30 Noudattaen yhdisteen (3a) valmistukseen pääpiir- * ;·* teittäin esitettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa B) **: valmistettiin yhdistettä (3b), jonka saanto oli 60 % käy- tettäessä lähtöaineina laktaamia (2) ja metyylibromiase-taattia.
* · « « · 106854
Osa B:
Liuos, joka sisälsi yhdistettä (3b) (1,95 g, 6,0 nunol) ja THF:ää (10 ml), lisättiin liuokseen, jota pidettiin -78 °C:ssa ja joka sisälsi LHMDS:ää (valmistettu 5 n-BuLi:stä ja HMDSrstä tavanomaisten menetelmien mukaan, 6.6 mmol) ja THF:ää (10 ml). Tätä liuosta käsiteltiin yhden tunnin kuluttua tert-butyylibromiasetaatilla (1,1 ml, 6.6 mmol) ja sen annettiin lämmetä huoneenlämpöön. Seos laimennettiin EtoAc:lla (100 ml) ja pestiin H20:lla. Orgaa- 10 ninen materiaali kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin. Kromatografisesta käsittelystä (silikageeli, seulamitta 200 -400, suhteessa 2 : 1 valmistettu heksaanin ja EtOAc:n seos) saatiin 2,17 g (82 %) yhdistettä (23) kirkkaana öljynä.
15 Osa C:
Noudattaen yhdisteen (4) valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa C) valmistettiin yhdistettä (24), jonka saanto oli 94 % käytettäessä lähtöaineena 2,17 g yhdistettä (23).
20 Osa D:
Seosta, joka sisälsi yhdistettä (24) (1,79 g, 5,12 mmol), alfa-bromi-p-tolueeninitriiliä (1,11 g, 5,64 mmol), K2C03:a (0,78 g, 5,64 mmol), Bu4NI:tä (katalyyttinen määrä) ; ja DMF:ää (10 ml), sekoitettiin 80 °C:ssa 3 tunnin ajan, 25 jonka jälkeen seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpöön.
Tämän jälkeen seos laimennettiin EtOAc:llä (100 ml) ja |·φ pestiin H20:lla. Orgaaninen materiaali konsentroitiin ja • ♦ eristetty raakatuote puhdistettiin kromatografisesti (silikageeli, seulamitta 200 - 400, suhteessa 1,5 : 1 valmis- • · · 30 tettu heksaaniseoksen ja EtOAcrn seos), mistä saatiin .♦* 2,32 g (98 %) yhdistettä (25) kirkkaana öljynä.
··» Osa E:
Seosta, joka sisälsi yhdistettä (25) (0,46 g, 1,0 • i mmol), vesipitoista LiOHita (11 ml 0,1-normaalista liuos- • i j 35 ta, 1,1 mmol) ja THF:ää (11 ml), sekoitettiin huoneenläm- « « • < so 106854 mössä 3 tunnin ajan, jonka jälkeen se konsentroitiin puoleen omasta tilavuudestaan. Jäljelle jäänyt vesipitoinen materiaali pestiin kerran Et20:lla, minkä jälkeen seos tehtiin happameksi säätämällä sen pH arvoon 3 1-normaalisella 5 HCl:llä. Tämä seos uutettiin EtOAc:lla ja yhdistetyt uutteet konsentroitiin. Jäljelle jäänyt raakatuote otettiin talteen CH2Cl2:een (5 ml) ja käsiteltiin heksyyliamiinilla (0,15 ml, 1,1 mmol), EDCI:llä (0,28 g, 1,5 mmol) ja DMAP:lla (katalyyttinen määrä). Tulokseksi saatua seosta 10 pidettiin huoneenlämmössä 4 tunnin ajan, jonka jälkeen se laimennettiin EtOAcrlla ja pestiin H20:lla. Orgaaninen materiaali konsentroitiin ja jäljelle jäänyt raakatuote puhdistettiin kromatografisesti (silikageeli, seulamitta 200 - 400, suhteessa 1 : 1 valmistettu heksaanin ja 15 Et0Ac:n seos), mistä saatiin 0,52 g (92 %) yhdistettä (27a) kirkkaana öljynä.
Osa F:
Noudattaen yhdisteen (6) valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa E) valmistettiin yhdis-20 tettä (28a), jonka saanto oli 75 % käytettäessä lähtöaineena 0,52 g yhdistettä (27a).
·,·.· Osa G: < 1 ] Noudattaen yhdisteen (7) valmistukseen käytettyjä i1 suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa F) valmistettiin yhdis- I I I 4 «'·'· 25 tettä (29a), jonka saanto oli 82 % käytettäessä lähtöai- • · — neena 0,47 g yhdistettä (28a).
1H-NMR (300 MHz, CD30D) 0,83 (m, 3 H), 1,27 (m, 6 H), 1,45 (m, 2 H), 2,71 (dd, J = 8,0, 15,9 Hz, 1 H), 3,1 . (m, 5 H), 3,59 (m, 2 H), 5,28 (s, 2 H), 5,48 (t, J = I..' 30 7,7 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,98 (dd, J = 2,0, 8,7 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,83 (d, J = ·:··; 8,2 Hz, 2 H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 1 H); IR (KBr) 3 331, 1 668, 1 605, 1 278, 1 188 cm-1; MS (FAB) m/e 495,2612 4 41 (495,2607, laskennallinen tulos yhdisteelle C27H35N405) .
• 4 · • 4 • · · • · · • · · • · 81 106854
Esimerkki 6 (±)-6-[[4-(aminoiminometyyli)fenyylijmetoksi)-3,4-dihydro-l-okso-beta[[(fenyylimetyyli)amino]karbonyyli]-2(1H)-isokinoliinipropaanihappotrifluoriasetaatin, yhdis-5 teen, jota edustaa kaava (29b), valmistus
NH
29b 0
Osa A: 15 Noudattaen yhdisteen (27a) valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 5, osa E) valmistettiin yhdistettä (27b), jonka saanto oli 84 % käytettäessä lähtöaineina 0,46 g yhdistettä (26) (esimerkki 5, osa E) ja 0,12 g bentsyyliamiinia.
20 Osa B:
Noudattaen yhdisteen (6) valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa E) valmistettiin yhdistettä 28b, jonka saanto oli 76 % käytettäessä lähtöaineena 0,45 g yhdistettä (27b).
' ' 25 Osa C: « ·;· Noudattaen yhdisteen (7) valmistukseen käytettyjä » ·* '·*· suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa F) valmistettiin yhdis tettä (29b), jonka saanto oli 72 % käytettäessä lähtöaineena 0,41 g yhdistettä (28b).
... 30 aH-NMR (300 MHz, CD30D) 2,70 (dd, J = 7,2, 16,1 Hz, 1 H), 2,90, (br t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,08 (dd, J = 7,9, 15,8 Hz, 1 H), 3,60 (m, 2 H), 4,30 (dd, J = 5,7, 14,9 Hz, 1 H), 4,43 (dd, J = 6,3, 14,9 Hz, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 5,50 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,87(m, 1 H), 6,97 (dd, J = 35 2,0, 8,6 Hz, 1 H), .7,25 (m, 5 H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, • i * * 82 106854 2 H), 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); IR (KBr) 3 333, 3 092, 1 668, 1 604, 1 278, 1 185 cm*1; MS (FAB) m/e 501,2151 (501,2138, laskennallinen tulos yhdisteelle C28H29N405).
5 Esimerkki 7 (±)-6-[[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]metoksi]-3,4-dihydro-l-okso-beta- [ [ (4-metoksif enyylietyyli ) amino]karbo-nyyli] -2(lH)-isokinolonipropaanihappotrifluoriasetaatin, yhdisteen, jota edustaa kaava (29c), valmistus 10
NH
'Η*Λ0^νγΝι ° nr0CH5
• TFA
O
29c 20 Osa A;
Noudattaen yhdisteen (27a) valmistukseen käytettyjä yleisiä suoritusvaiheita (esimerkki 5, osa E) valmistet- ·.·. tiin yhdistettä (27c), jonka saanto oli 76 % käytettäessä * * « ;·, lähtöaineina 0,46 g yhdistettä (26) ja 0,17 g p-metoksife- « « « 25 netyyliamiinia.
osa b: • * · . · Noudattaen yhdisteen (6) valmistukseen käytettyjä • I· ··*'· suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa E) valmistettiin yhdis- • · · V * tettä (28c), jonka saanto oli 85 % käytettäessä lähtöai- 30 neena 0,44 g yhdistettä (27c).
*.***: Osa C:
Noudattaen yhdisteen (7) valmistukseen käytettyjä • « « suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa f) valmistettiin yhdis- • · ... tettä (29c), jonka saanto oli 80 % käytettäessä lähtöai- *;* 35 neena 0,45 g yhdistettä (28c).
• » · • · * • · • · « · • « · * · # « · es 106854 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) 2,75 (m, 5 H), 3,05 (dd, J = 7,4, 15,8 Hz, 1 H), 3,30 (m, 2 H), 3,50 (m, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 5,30 (s, 2 H), 5,47 (t, J - 7,7 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,90 (ra, 1 H), 6,98 (dd, J = 2,2, 5 8,5 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,90 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
Esimerkki 8 (±)-6-[ [4-(aminoiminometyyli) fenyyli]metoksi] -3,4-10 dihydro-beta-[ (metyyliamino)karbonyyli]-l-okso-2 (1H)-iso- kinoliinipropaanihappotrifluoriasetaatin, yhdisteen, jota edustaa kaava (29d); valmistus
NH
15 μΛ0^
20 TFA
0 Ύ o • '· 25 Osa A:
Noudattaen yhdisteen (27a) valmistukseen käytettyjä • : yleisiä suoritusvaiheita valmistettiin yhdiste (27d), jon- ··· 1 ka saanto oli 80 % käytettäessä lähtöaineina 0,46 g yhdis- • ··♦ ;1·’} ’ tettä (26), 0,07 g metyyliamiinivetykloridia ja 0,15 ml 30 Et3N:ää- 0sa B: • · ... Noudattaen yhdisteen (6) valmistukseen käytettyjä • # *;1 suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa E) valmistettiin yhdis- ’·'’2 tettä (28d), jonka saanto oli 63 % käytettäessä lähtöai- 35 neena 0,37 g yhdistettä (27d).
• · · « « , • · • I · ' 1 0 0 2 • ♦ 84 106854
Osa C:
Noudattaen yhdisteen (7) valmistukseen käytettyj ä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa F) valmistettiin yhdistettä (29d), jonka saanto oli 76 % käytettäessä lähtöai-5 neena 0,30 g yhdistettä (28d).
XH-NMR (300 MHz, CD30D) 2,75 (m, 4 H), 3,0 (m, 2 H), 3,10 (dd, J = 7,4, 15,9 Hz, 1 H), 3,60 (m, 2 H), 5,29 (s, 2 H), 5,44 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,98 (dd J = 2,2, 8,4 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 10 2 H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); IR (KBr) 3 335, 3 105, 1 668, 1 605, 1 480, 1 278, 1 185 cm-1; MS (FAB) m/e 425,1819 (425,1825, laskennallinen tulos yhdisteelle C22H25N405).
Esimerkki 9 15 (±)-6-[ [4-(aminoiminometyyli)fenyyli]metoksi]-beta- [ [ (2-karboksietyyli) amino] karboriyyli-3,4-dihydro-l-okso-2(1H)-isokinoliinipropaanihappotrifluoriasetaatin, yhdisteen, jota edustaa kaava (29e), valmistus
_ _ NH
25 · tfa ^0H
r* 0 V0H
29e II
• · ' o ®sa A: • · ... Noudattaen yhdisteen (27a) valmistukseen käytettyjä • i yleisiä suoritusvaiheita (esimerkki 5, osa E) valmistet- ·’*· tiin yhdistettä (27e), jonka saanto oli 74 % käytettäessä : : lähtöaineina 0,46 g yhdistettä (26), 0,2 g beeta-amino-t- 35 butyylialaniinivetykloridia ja 0,15 ml Et3N:ää.
• · « · « · « « · 85 106854
Osa B:
Noudattaen yhdisteen (6) valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa E) valmistettiin yhdistettä (28e), jonka saanto oli 65 % käytettäessä lähtöai-5 neena 0,42 g yhdistettä (27e).
Osa C:
Noudattaen yhdisteen (7) valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa F) valmistettiin yhdistettä (29e), jonka saanto oli 89 % käytettäessä lähtöai-10 neena 0,45 g yhdistettä (28e).
*H-NMR (300 MHz, CD3OD) 2,48 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 2,65 (dd, J = 8,2, 15,8 Hz, 1 H), 3,05 (m, 3 H), 3,35 (m, 2 H), 3,50 (m, 2 H), 5,28 (s, 2 H), 5,49 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,89 (m, 1 H), 6,95 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1 H), 7,68 15 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,84 (d, J = 3,5 Hz, 2 H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 1R (KBr) 3 338, 3 108, 1 669, 1 604, 1 278, 1 187 cm11; MS (FAB) m/e 483. Alkuaineanalyysi, laskennallinen tulos yhdisteelle C26H27N409F3: C, 52,35; H, 4,56? N, 9,39. Havaittu tulos; C, 52,43; H, 4,82; N, 9,13. 20 Esimerkki 10 (± ) -6- [ [4 - (aminoiminometyyli) fenyyli]metoksi] -β-(3-etoksipropyyli) -3,4-dihydro-l-okso-2(lH)-isokinoliini- < < ! : propaanihappotrifluoriasetaatin, yhdisteen, jota edustaa ; kaava (36a), valmistus « 25 • · · · »j1n — S -Vi ·:··: Tfa cr o l
36a ^cozH
• · • « # • · * « · • · « • · 1 • · • « · * « · * # 1 • · 8β 106854
Osa A:
Liuosta, joka sisälsi yhdistettä (2) (esimerkki 1, osa A) (6,53 g, 25,8 mmol) ja THF:ää (100 ml), käsiteltiin NaH:lla (1,13 g 60-%:ista dispersiota öljyssä, 28,3 mmol) 5 ja tulokseksi saatua seosta käsiteltiin palautusjäähdyt-täen yhden tunnin ajan. Seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpöön, jonka jälkeen sitä käsiteltiin 4-etoksibutanoyy-likloridilla (28,4 mmol, valmistettu haposta käyttäen tavanomaisia menetelmiä) ja DMAP:lla (katalyyttinen määrä). 10 Tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 16 tunnin ajan, jonka jälkeen se laimennettiin EtOAc:lla. Orgaaninen seos pestiin H20:lla ja konsentroitiin. Raaka-materiaali puhdistettiin kromatografisesti (silikageeli, seulamitta 200 - 400, heksaanin ja EtOAcrn seos, valmis-15 tettu suhteessa 4 : 1), mistä saatiin 6,12 g (65 %) yhdistettä (30a) kirkkaana öljynä.
Osa B:
Liuosta, joka sisälsi yhdistettä (30a) (6,12 g, 16,7 mmol) THF:ssä (10 ml), käsiteltiin DIBAH:11a (3,9 ml, 20 21,68 mmol) -78 °C:ssa. Reaktio lopetettiin yhden tunnin kuluttua lisäämällä seokseen metanolin ja HCl:n seosta (79 ml 1,1-molaarista liuosta). Tämän jälkeen seos laimen- . : : nettiin EtOAc:lla ja pestiin H20:lla ja kylläisellä vesipi- toisella NaHC03:lla. Orgaaninen materiaali konsentroitiin 25 ja jäljelle jäänyt raakatuote puhdistettiin kromatografi-*»·· * sesti (silikageeli, seulamitta 200 - 400, heksaanin, • · ’ EtOAc:n ja Et3N:n seos, valmistettu suhteissa 3 : 1 : 'III 0,01), mistä saatiin 4,09 g (64 %) yhdistettä (31a) kirk- • · · * kaana öljynä.
30 Osa C: * ' Seosta, joka sisälsi yhdistettä (31a) (3,25 g, * · · 8,48 mmol), dimetyyli-t-butyylisiloksi-l-t-butoksieteeniä (9,24 g, 42,4 mmol) ja CH2Cl2:ta (30 ml), käsiteltiin BF3 · .···. Et,0:lla (1,1 ml, 8,48 mmol) -78 °C:ssa. Tulokseksi saadun • « · • 35 liuoksen annettiin lämmetä huoneenlämpöön 2 tunnin ajan, • · · • » « · • « • · · • · · » » 87 106854 jonka jälkeen reaktio lopetettiin lisäämällä kylläistä vesipitoista NaHC03:a (20 ml). Tulokseksi saatu seos uutettiin EtOActlla ja uutteet konsentroitiin. Raakatuote puhdistettiin kromatografisesti (silikageeli, seulamitta 5 200 - 400, heksaanin ja EtOAc:n seos 4 : 1), mistä saatiin 3,1 g (78 %) yhdistettä (32a) kirkkaana öljynä.
Osa D:
Noudattaen yhdisteen (4) valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa C) valmistettiin yhdis-10 tettä (33a), jonka saanto oli 88 % käytettäessä lähtöaineena 3,1 g yhdistettä (32a).
Osa E:
Noudattaen yhdisteen (25) valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 5, osa D) valmistettiin yhdis-15 tettä (34a), jonka saanto oli 95 % käytettäessä lähtöaineena 0,53 g yhdistettä (33a).
Osa F:
Noudattaen yhdisteen (6) valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa E) valmistettiin yhdis-20 tettä (35a), jonka saanto oli 40 % käytettäessä lähtöaineena 0,71 g yhdistettä (34a).
Osa 6: « <
Noudattaen yhdisteen (7) valmistukseen käytettyjä : suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa F) valmistettiin yhdis- ' 25 tettä (36a), jonka saanto oli 85 % käytettäessä lähtöai- * 1 · · _ ;1·1. neena 0,32 g yhdistettä (35a).
’ ^-NMR (300 MHz, CD.OD) 1,15 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), *·!1„ 1/40 - 1,80 (m, 4 H), 2,60 (m, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 3,49 (m, 6 H), 5,10 (m, 1 H), 5,29 (s, 2 H), 6,94 (d, J = . 30 2,3 Hz, 1 H), 6,97 (dd, J = 2,2, 8,7 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz); IR (KBr) 3 334, 3 105, 1 668, 1 604, 1 134 cm-1; ;1·; MS (FAB) m/e 454,2380 (454,2342, laskennallinen tulos yh- disteelle C25H32N3Os).
« • « · • · · • · · · • · · * V · • · 88 106854
Esimerkki 11 (±) -6- [ [4 - (aminoiminometyyli) fenyyli]metoksi] -β-butyyli-3,4-dihydro-l-okso-2(1H)-isokinoliinipropaanihap-potrifluoriasetaatin, yhdisteen, jota edustaa kaava (36b), 5 valmistus
NH
10 TFA
0 Ln'C02H
36b
Osa A:
Noudattaen yhdisteen (30a) valmistukseen käytettyjä 15 suoritusvaiheita (esimerkki 10, osa A) valmistettiin yh distettä (30b), jonka saanto oli’90 % käytettäessä lähtöaineina yhdistettä (2) (0,3 g) ja pentaanihappoanhydridiä (0,24 g).
Osa B: 20 Noudattaen yhdisteen (31a) valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 10, osa B) valmistettiin yhdistettä (31b), jonka saanto oli 83 % käytettäessä lähtö-\V aineena 0,39 g yhdistettä (30b).
j ··· Osa C: >t’j· 25 Noudattaen yhdisteen (32a) valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 10, osa C) valmistettiin yh- • · distettä (32b), jonka saanto oli 52 % käytettäessä lähtö- ··1· aineena 0,33 g yhdistettä (31a).
Osa D: >>>>; 30 Noudattaen yhdisteen (4) valmistukseen käytettyjä • · ... ' suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa C) valmistettiin yh- • t distettä (33b), jonka saanto oli 98 % käytettäessä lähtö- « aineena 0,22 g yhdistettä (32b).
♦ · ♦ · ♦ · · • 1 « • · · • · ♦ « • i · • · ♦ 89 106854
Osa E:
Noudattaen yhdisteen (25) valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 5, osa D) valmistettiin yhdistettä (34b), jonka saanto oli 95 % käytettäessä lähtöai-5 neena 0,17 g yhdistettä (33b).
Osa F:
Noudattaen yhdisteen (6) valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (6) (esimerkki 1, osa E) valmistettiin yhdistettä (35b), jonka saanto oli 56 % käytettäessä lähiö töaineena 0,23 g yhdistettä (34b).
Osa G:
Noudattaen yhdisteen (7) valmistukseen käytettyj ä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa F) valmistettiin yhdistettä (36b), jonka saanto oli 89 % käytettäessä lähtöai-15 neena 0,14 g yhdistettä (35b).
XH-NMR (300 MHz, CD3OD) 0,89 (t, J = 7,15 Hz, 3 H), 1,35 (m, 4 H), 1,65 (m, 2 H), 2,60 (m, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 3,50 (m, 2 H), 5,05 (m, 1 H), 5,29 (s, 2 H), 6,95 (m, 2 H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,84 (näennäinen t, 20 J = 8,2 Hz, 3 H); IR (KBr) 3 333, 3 107, 1 667, 1 604, 1 138 cm-1; MS (FAB) m/e 424. Alkuaineanalyysi, laskennallinen tulos yhdisteelle C26H30N3O6: C, 58,10? H, 5,12; N, V 7,82. Havaittu tulos: C, 57,85; H, 5,56? N, 7,56.
Esimerkki 12 V 25 (±)-6-[[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]metoksi]]-3,4- • ·« · dihydro-l-okso^-pentyyli-2 (1H) -isokinoliinipropaanihappo- • · trifluoriasetaatin, yhdisteen, jota edustaa kaava (36c), « ··· valmistus • · · • · ·
NH
S “ Μ^Χ«^ς,
’ TFA 0 ^~C02H
:·!·. 35 V 36c • · « · 90 106854
Osa A:
Noudattaen yhdisteen (30a) valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 10, osa A) valmistettiin yhdistettä (30c), jonka saanto oli 95 % käytettäessä lähtö-5 aineina yhdistettä (2) (0,75 g) ja heksanoyylikloridia (0,43 g).
Osa B:
Noudattaen yhdisteen (31a) valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 10, osa B) valmistettiin yh-10 distettä (31c), jonka saanto oli 64 % käytettäessä lähtöaineena 1,1 g yhdistettä (30c).
Osa C:
Noudattaen yhdisteen (32a) valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 10, osa C) valmistettiin yh-15 distettä (32c), jonka saanto oli 70 % käytettäessä lähtöaineena 0,80 g yhdistettä (31c).
Osa D:
Noudattaen yhdisteen (4) valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa C) valmistettiin yh-20 distettä (33c), jonka saanto oli 87 % käytettäessä lähtöaineena 0,69 g yhdistettä (32c).
Osa E: ,V Noudattaen yhdisteen (25) valmistukseen käytettyjä : suoritusvaiheita (esimerkki 5, osa D) valmistettiin yhdisti1 25 tettä (34c), jonka saanto oli 88 % käytettäessä lähtöai- • · · · __ ·*·*; neena 0,13 g yhdistettä (33c).
• · .:. Osa F:
Noudattaen yhdisteen (6) valmistukseen käytettyjä
• I I
suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa E) valmistettiin yhdis- . 30 tettä (35c), jonka saanto oli 65 % käytettäessä lähtöai neena 0,18 g yhdistettä (34c).
·-·*' Osa G: « ·:··; Noudattaen yhdisteen (7) valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa F) valmistettiin yhdis- « · · « « · 4 I · • · • ‘ · « » · * · · • « 91 106854 tettä (36c), jonka saanto oli 80 % käytettäessä lähtöaineena yhdistettä (35b).
XH-NMR (300 MHz, CD3OD) 0,90 (m, 3 H), 1,30 (m, 6 H), 1,60 (m, 2 H), 1,26 (m, 2 H), 2,97 (m, 2 H), 3,45 5 (m, 2 H), 5,05 (m, 1 H), 5,30 (2, 2 H), 6,88 (m, 1 H), 6,94 (ro, 1 H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,85 (d, J = 9 Hz, 1 H), IR (KBr) 3 335, 3 115, 1 668, 1 481, 1 188 cm·1; MS (FAB) m/e 438,2366 (438,2393, laskennallinen tulos yhdisteelle C25H32N304).
10 Esimerkki 13 (±)-6-[[4-(aminoiminometyyli)fenyyli]metoksi]-3,4-dihydro-l-okso-beta- (1,4-dioksiheksyyli) -2 (1H) -isokinolii-nipropaanihappotrifluoriasetaatin, yhdisteen, jota edustaa kaava (36d), valmistus 15
NH
η2ν"Ν^| VV'"'! 20 · tfa » 1 υ co2h 36d • « ,
Osa A; < *;· 25 Noudattaen yhdisteen (30a) valmistukseen käytettyjä • · · · _ ·*.*. suoritusvaiheita (esimerkki 10, osa A) valmistettiin yh- distettä (30d), jonka saanto oli 81 % käytettäessä lähtö- aineina yhdistettä (2) (2,0 g) ja 2-metoksietoksiasetyyli- • · · kloridia (2,35 g).
, 30 Osa B:
Noudattaen yhdisteen (31a) valmistukseen käytettyjä * · ’’·* suoritusvaiheita (esimerkki 10, osa B) valmistettiin yh- ;·*: distettä (31d), jonka saanto oli 52 % käytettäessä lähtö- aineena 2,35 g yhdistettä (30d).
i · I
• · ♦ • · ♦ • · • · « » • · · • ♦ · • ♦ 92 106854
Osa C:
Noudattaen yhdisteen (32a) valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 10, osa C) valmistettiin yhdistettä (32d), jonka saanto oli 42 % käytettäessä lähtö-5 aineena 0,57 g yhdistettä (31d).
Osa D:
Noudattaen yhdisteen (4) valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa C) valmistettiin yhdistettä (33d), jonka saanto oli 96 % käytettäessä lähtöai-10 neena 0,30 g yhdistettä (32d).
Osa E:
Noudattaen yhdisteen (25) valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 5, osa D) valmistettiin yhdistettä (34d), jonka saanto oli 91 % käytettäessä lähtöai-15 neena 0,23 g yhdistettä (33d).
Osa F:
Noudattaen yhdisteen (6) valmistukseen käytettyj ä suoritusvaiheita (6) (esimerkki 1, osa E) valmistettiin yhdistettä (35d), jonka saanto oli 15 % käytettäessä läh-20 töaineena 0,27 g yhdistettä (34d).
Osa G:
Noudattaen yhdisteen (7) valmistukseen käytettyjä
• I
suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa F) valmistettiin yhdis- tettä (36d), jonka saanto oli 98 % käytettäessä lähtöai- >>« 25 neena 0,05 g yhdistettä (35d).
···· _ XH-NMR (300 MHz, CD30D): 2,70 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), * .·. 2,93 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,30 (s, 3 H), 3,47 - 3,78 (m, .1·«. 8 H), 5,09 (br s, 1 H), 5,29 (s, 2 H), 6,88 (d, J = * 1 2,2 Hz, 1 H), 6,95 (dd, J = 2,2, 8,7 Hz, 1 H), 7,82 (d, . 30 J = 8,0 Hz, 2 H), 7,84 - 7,86 (m, 3 H). IR (KBr) 3 350, 3 114, 1 669, 1 604, 1 482, 1 385, 1 279, 1 186, 1 029, • ♦ ···1 842 cm"1; MS (FAB) m/e 456,3. Alkuaineanalyysi, laskennal- ·:··· linen tulos yhdisteelle C26H30F3N3Oe: C, 54,84; H, 5,31; N, ·’2· 7,38. Havaittu tulos: C, 54,61; H, 5,26; N, 7,37.
i t · • · · • « « « · * · · > · · • ·· 2 • · 93 106854
Esimerkki 14 (±)-6-[[4-(aminoirainometyyli)fenyyli]metoksi]-β-etyyli-3,4-dihydro-l-okso-2 (1H) -isokinoliinipropaanihappo-trifluoriasetaatin, yhdisteen, jota edustaa kaava (36e), 5 valmistus
NH
ίο tfa ° ^co2h 36e
Osa A:
Noudattaen yhdisteen (30a) valmistukseen käytettyjä 15 suoritusvaiheita (esimerkki 10, osa A) valmistettiin yh distettä (30e), jonka saanto oli' 69 % käytettäessä lähtöaineina yhdistettä (2) (1,5 g) ja propanoyylikloridia (1,26 g).
Osa B: 20 Noudattaen yhdisteen (31a) valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 10, osa B) valmistettiin yhdistettä (31e), jonka saanto oli 73 % käytettäessä lähtöaineena 1,2 g yhdistettä (30e).
Osa C: 25 Noudattaen yhdisteen (32a) valmistukseen käytettyjä ·1·1: suoritusvaiheita (esimerkki 10, osa C) valmistettiin yh- ♦ « distettä (32e), jonka saanto oli 49 % käytettäessä lähtö-aineena 0,92 g yhdistettä (32e).
• 1 1
Osa D: . 30 Noudattaen yhdisteen (4) valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa C) valmistettiin yhdis-;·1 tettä (33e), jonka saanto oli 89 % käytettäessä lähtöai- - neena 0,55 g yhdistettä (32e).
* # I 4 « « « « t « * « 4 • « « * · · • « 94 106854
Osa E:
Noudattaen yhdisteen (25) valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 5, osa D) valmistettiin yhdistettä (34e), jonka saanto oli 86 % käytettäessä lähtöai-5 neena 0,36 g yhdistettä (33e).
Osa F:
Noudattaen yhdisteen (6) valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa E) valmistettiin yhdistettä (35e), jonka saanto oli 36 % käytettäessä lähtöai-10 neena 0,38 g yhdistettä (34e).
Osa 6:
Noudattaen yhdisteen (7) valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa F) valmistettiin yhdistettä (36e), jonka saanto oli 92 % käytettäessä lähtöai-15 neena 0,22 g yhdiste.ttä (35e).
1H-NMR (300 MHz, CD30D): 0',91 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,62 - 1,69 (m, 2 H), 2,55 - 2,62 (m, 2 H), 2,92 - 2,97 (m, 2 H), 3,42 - 3,53 (m, 2 H), 4,94 (m, 1 H), 5,29 (s, 2 H), 6,89 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,95 (dd, J = 2,5, 20 8,6 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,84 - 7,87 (m, 3 H). IR (KBr) 3 330, 3 109, 2 973, 1 670, 1 604, 1 481, 1 344, 1 256, 1 041, 835 cm-1; MS (FAB) m/e 396,1923, V. (396,1923, laskennallinen tulos yhdisteelle C22H26N304).
: Esimerkki 15 25 (±)-6-[ (4-(aminoiminometyyli) fenyyli]metoksi] -3,4- :***: dihydro-l-okso^-propyyli-2(lH) -isokinoliinipropaanihappo- ··· trifluoriasetaatin, yhdisteen, jota edustaa kaava (36f), • · ·· valmistus *·* 1
NH
*····: 30 HjN^V^ .:::. · ·TFA ° 35 : .* 36f • · • · · * ·» 95 106854
Osa A:
Noudattaen yhdisteen (30a) valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 10, osa A) valmistettiin yhdistettä (30f), jonka saanto oli 77 % käytettäessä lähtö-5 aineina yhdistettä (2) (esimerkki 1, osa A) (1,0 g) ja butanoyylikloridia (0,98 g).
Osa B:
Noudattaen yhdisteen (31a) valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 10, osa B) valmistettiin yh-10 distettä (31f), jonka saanto oli 73 % käytettäessä lähtöaineena 0,6 g yhdistettä (30f).
Osa C:
Noudattaen yhdisteen (32a) valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 10, osa C) valmistettiin yh-15 distettä (32f), jonka saanto oli 46 % käytettäessä lähtöaineena 0,44 g yhdistettä (31f).
Osa D:
Noudattaen yhdisteen (4) valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa C) valmistettiin yhdis-20 tettä (33f), jonka saanto oli 90 % käytettäessä lähtöaineena 0,24 g yhdistettä (32f).
Osa E:
Noudattaen yhdisteen (25) valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 5, osa D) valmistettiin yhdis- ‘ # 25 tettä (34f), jonka saanto oli 88 % käytettäessä lähtöai- ·*· "· ··.: neena 0,16 g yhdistettä (33f).
• » · ί ’.· Osa F: ..*·* Noudattaen yhdisteen (6) valmistukseen käytettyjä : suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa E) valmistettiin yhdis- 30 tettä (35f), jonka saanto oli 44 % käytettäessä lähtöai- •;..j neena 0,19 g yhdistettä (34f).
Osa G: < • _ Noudattaen yhdisteen (7) valmistukseen käytettyjä ' ‘ * suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa F) valmistettiin yhdis- • * · • · « « · • · · « ·
• I I
• » I • · 96 106854 tettä (36f), jonka saanto oli 66 % käytettäessä lähtöaineena 0,085 g yhdistettä (35f).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,29 - 1,36 (ra, 2 H), 1,54 - 1,71 (m, 2 H), 2,56 - 2,62 5 (m, 2 H), 2,91 - 2,96 (m, 2 H), 3,43 - 3,53 (m, 2 H), 5,09 (br s, 1 H), 5,29 (S, 2 H), 6,88 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,96 (dd, J = 2,1, 8,5 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); IR (KBr) 3 327, 3 106, 2 963, 2 874, 1 670, 1 628, 10 1604, 1480, 1278, 1136 cm'1; MS (FAB) m/e 410,2077 (410,2079, laskennallinen tulos yhdisteelle C23H28N30<).
Esimerkki 16 (±)-6-[[4-(aminoiminometyyli)fenyylijmetoksi]-3,4-dihydro-l-okso-p-fenyyli- (1H) -isokinoliinipropaanihappo-15 trifluoriasetaatin, yhdisteen, jota edustaa kaava (36g), valmistus
NH
η’νΛΤΊ 2° ri
• TFA X T
0 ^C02H
36g 25 Osa A: • · · — ···: Seosta, joka sisälsi isokinolonia (2) (1,0 g, • · · : .* 3,95 mmol) ja mineraaliöljyyn suspendoitua 60 paino-%:ista ,.]·* NaH:ta (0,174 g, 4,35 mmol), käsiteltiin palautusjäähdyt- : täen THFtssa (40 ml) yhden tunnin ajan. Seos jäähdytettiin 30 huoneenlämpöön ja siihen lisättiin alfa-metoksibentsyyli- ·;··· kloridia (0,683 g, 4,35 mmol) yhdessä erässä [tätä koskeva kirjallisuusviite on Liebigs Ann. Chem. 191 (1932)]. Reak- f tioseosta sekoitettiin yön yli ympäristön lämpötilassa.
] ‘ Seos laimennettiin vedellä (100 ml) ja uutettiin EtOAc:lla 35 (2 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin vedettömän nat- « · · • « * · · * · · « · 106854 97 riumsulfaatin päällä ja konsentroitiin. Jäljelle jäänyt materiaali käsiteltiin kromatografisesti silikageelissä eluoiden suhteessa 2 : 1 valmistetulla heksaanin ja
EtOAc:n seoksella. Saatiin 1,02 g yhdistettä (31g) kirk-5 kaana öljynä (68 % teoreettisesta).
Osa B:
Noudattaen yhdisteen (32a) valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 10, osa C) valmistettiin yhdistettä (32g), jonka saanto oli 36 % käytettäessä lähtö-10 aineena 2,29 g yhdistettä (31g).
Osa C:
Noudattaen yhdisteen (4) valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa C) valmistettiin yhdistettä (33g), jonka saanto oli 83 % käytettäessä lähtöai-15 neena 1,02 g yhdistettä (32g).
Osa D:
Noudattaen yhdisteen (’25) valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 5, osa D) valmistettiin yhdistettä (34g), jonka saanto oli 91 % käytettäessä lähtöai-20 neena 0,675 g yhdistettä (33g).
Osa E:
Noudattaen yhdisteen (6) valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa E) valmistettiin yhdistettä (35g), jonka saanto oli 50 % käytettäessä lähtöai-25 neena 0,80 g yhdistettä (34g).
Osa F: • · · ·;·| Noudattaen yhdisteen (7) valmistukseen käytettyjä i .* suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa F) valmistettiin yhdis- c ...Y tettä (36g), jonka saanto oli 79 % käytettäessä lähtöai- Y ί 30 neena 0,43 g yhdistettä (35g).
^-NMR (300 MHz, CD3OD): 2,76 - 3,30 (m, 5 H), ·:··: 3,47 - 3,54 (m, 1 H), 5,27 (s, 2 H), 6,38 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,96 (dd, J « 2,3, 8,7 Hz, 1 H), 7,28 - 7,40 (m, 5 H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 35 2 H), 7,81 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, • · • m • · * « « · « · · * · • · 1 9 * 9 9 9 9 98 106854 1 H). IR (KBr) 3 328, 3 107, 1 671, 1 604, 1 421, 1 278, 1 189, 1 134, 1 020 cm·1; MS (FAB) m/e 444,1931 (444,1923, laskennallinen tulos yhdisteelle c26h26n3o4).
Esimerkki 17 5 6-[[3-(aminoiminometyyli)fenyyli]etynyyli]-3,4-di- hydro-l-okso-2 (1H) -isokinoliinietikkahappotrif luoriasetaa-tin, yhdisteen, jota edustaa kaava (12b), valmistus 10 T 0
NH T I I II
• TFA ä 12b
Osa A: 15 Noudattaen yhdisteen (10a) valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 2, osa B) valmistettiin yhdistettä (10b), jonka saanto oli 54 % käytettäessä lähtöaineina 0,20 g yhdistettä (8) (esimerkki 2, osa A) ja 0,09 g yhdistettä (9b).
20 Osa B:
Noudattaen yhdisteen (6) valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa E) valmistettiin yhdistettä (11b), jonka saanto oli 10 % käytettäessä lähtöai-.V: neena 0,1 g yhdistettä (9b).
25 Osa C: « —
Noudattaen yhdisteen (7) valmistukseen käytettyjä • · · · suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa F) valmistettiin yhdis- • » tettä (12b), jonka saanto oli 87 % käytettäessä lähtöai- '!!1 neena 0,01 g yhdistettä (11b).
• · · 30 lH-NMR (300 MHz, CD30D) 3,07 (t, J= 6,5 Hz, 2 H), 3,70 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 4,31 (s, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,50 (d, J 1 8,2 Hz, 1 H), 7,63 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,88 (d J = 7,7 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 4,8 Hz, 1 H); IR (CHC13) 3 010, 1 647, 35 1 607, 1 277, 1 156 cm"1; MS (FAB) m/e 348,1338 (348,1348, ^ ^ laskennallinen tulos yhdisteelle C20HieN303).
• · · « · · « · · « · · * · 99 106854
Esimerkki 18 6-[2-[3-(aminoiminometyyli)fenyyli]etyyli]-3,4-di-hydro-l-okso-2 (1H) -isokinoliinietikkahappotrif luoriasetaa-tin, yhdisteen, jota edustaa kaava (15b), valmistus 5
NH ^VN^OH
• TFA n 10 15b
Osa A:
Noudattaen yhdisteen (13a) valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 2, osa A) valmistettiin yhdis-15 tettä (13b), jonka saanto oli 98 % käytettäessä lähtöaineena 0,13 g yhdistettä (10b)..
Osa B:
Noudattaen yhdisteen (6) valmistukseen käytettyj ä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa E) valmistettiin yhdis-20 tettä (14b), jonka saanto oli 64 % käytettäessä lähtöaineena 0,09 g yhdistettä (13b).
Osa C:
Noudattaen yhdisteen (7) valmistukseen käytettyjä *.1. suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa F) valmistettiin yhdis- « « 25 tettä (15b), jonka saanto oli 86 % käytettäessä lähtöai- » a · neena 0,09 g yhdistettä (14b).
::1! 1H-NMR (300 MHz, CD30D> 3,00 (m, 6 H), 3,65 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 4,28 (s, 2 H), 7,09 (s, 1 H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,49 (m, 2 H), 7,59 (m, 2 H), 7,79 (d, J = : 30 7,9 Hz, 1 H); IR (KBr) 1 716, 1 679, 1 639, 1 195, 1 134 cm11, MS (FD) m/e 352.
Alkuaineanalyysi, laskennallinen tulos yhdisteelle C22H22F3N30s: C, 56,77? H, 4,76; N, 9,03; Havaittu tulos: 56,65; H, 4,71; N, 8,73.
« « · « « • · • · 100 106854
Esimerkki 19 6-[ [ (4-aminoiminometyyli)fenyyli]metyyliaminokarbo-nyyli]-3,4-dihydro-l-okso-2(1H)isokinolonietikkahappotri-fluoriasetaatin, yhdisteen, jota edustaa kaava 50, valmis-5 tus
NH
___^.C02H
• TFA li 0 15 50
Osa A:
Liuosta, joka sisälsi yhdistettä (17) (6-karboksi- 3,4-dihydro-l-okso-2(lH)isokinoliinietikkahappo-l,1-dime-tyylietyyliesteriä) (0,20 g, 0,66 mmol), p-syaanibentsyy-20 liamiinia (0,10 g, 0,66 mmol), EDCIitä (0,15 g, 0,8 mmol) ja DMAP:ta (0,18 g, 1,4 mmol) CH2Cl2:ssa (7,0 ml), pidettiin huoneenlämmössä 18 tunnin ajan, jonka jälkeen se konsentroitiin. Jäljelle jäänyt materiaali puhdistettiin kro-matografisesti (silikageeli, seulamitta 200 - 400, suh-25 teessä 25 : 1 valmistettu CHCl3:n ja MeOH:n seos), mistä saatiin 0,098 g (37 %) 6-[ [ (4-syaanifenyyli) metyyli amino] - I*'·. karbonyyli] -3,4-dihydro-l-okso-2( lH)isokinoliinietikkahap- • · ’ I po-1,1-dimetyylietyyliesteriä valkeana kiinteänä aineena.
• · · ···· Osa B: • · « • · · *·* * 30 Noudattaen yhdisteen (6) valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa E) valmistettiin ’·**· [ [4- (1,1-dimetyylietoksikarbonyyliaminoiminometyyli )fe- * 4 * nyyli]metyyliaminokarbonyyli] -3,4-dihydro-l-okso-2( 1H)-isokinoliinietikkahappo-1,1-dimetyylietyyliesteriä, jonka ,«··. 35 saanto oli 38 % käytettäessä lähtöaineena 0,09 g 6-[[(4- I · · • · · • '« · • · « « • · i ·« • « ιοί 106854 syaanifenyyli) metyyliami.no] karbonyyli] -3,4-dihydro- 1-okso-2 (1H)isokinoliinietikkahappo-1,1-dimetyylietyyliesteriä. Osa C:
Noudattaen yhdisteen (7) valmistukseen käytettyjä 5 suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa F) valmistettiin 6-[[(4-aminoiminometyyli)fenyylijmetyyliaminokarbonyyli]- 3.4- dihydro-l-okso-2( lH)isokinolonietikkahappotrif luori-asetaattia, jonka saanto oli 83 % käytettäessä lähtöaineena 0,05 g [[4-(1,1-dimetyylietoksikarbonyyliaminoiminome- 10 tyyli)fenyyli]metyyliaminokarbonyyli]-3,4-dihydro-l-okso-2 (1H)isokinoliinietikkahappo-1,1-dimetyylietyyliesteriä.
XH-NMR (300 MHz, CD30D) 3,14 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,73 (t, J = 6,7 Hz, 2 H), 4,34 (br s, 2 H), 4,68 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 7,6 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,79 (m, 4 H), 15 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); IR (KBr) 3 327, 3 109, 1 670, 1 639, 1 190 cm'1; MS (FD) m/e 381.
Esimerkki 20 (±) -6- [ t (4-aminoimidometyyli) fenyyli]metoksi] -1,2,- 3.4- tetrahydronaftyleeni-2-etikkahappotrifluoriasetaatin, 20 yhdisteen, jota edustaa kaava (45), valmistus
NH
: 25 *· *
: V
·:· ‘ TFA
• · < · « 30 (45) !..* 0sa a; r f ·;·* Lietettä, jota pidettiin 0 eC:ssa ja joka sisälsi :··: 650 mg NaH:ta (16,3 mmol; 60-%;inen dispersio mineraaliöl- 35 jyssä) 50 ml:ssa THF:ää, käsiteltiin 2,70 ml:11a trietyy- • < · • « · • · « · • · « * · · • · 102 106854 lifosfonoasetaattia (3,0 g; 13,6 mmol). Sen jälkeen kun liuosta oli sekoitettu 0 'Crssa 0,25 tunnin ajan, siihen lisättiin pisaroittain liuosta, joka sisälsi 2,0 g (11,3 mmol) 6-metoksi-2-tetralonia (38) (esitetty kaaviossa 6) 5 10 mlrssa THF:ää. Kylmähaude poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämmössä 16 tunnin ajan. Reaktio lopetettiin lisäämällä 50 ml suolavettä. Muodostuneet kaksi kerrosta erotettiin ja orgaaninen faasi kuivattiin Na2S04:n päällä. Liuottimen haihduttamisen tuloksena saatiin 3,50 g 10 ruskeaa öljyä. Puhdistamalla salamakromatografisesti (Si02; 20-%:inen EtOAc heksaanissa) saatiin 2,10 g (8,52 mmol; 75 %) yhdistettä (39) vaaleankeltaisena öljynä.
Osa B:
Liuokseen, joka sisälsi 1,00 g (4,06 mmol) yhdis-15 tettä (39) 20 ml:ssa EtOH:ta, lisättiin lietettä, joka sisälsi 0,2 g 10-%:ista palladioitua hiiltä 10 mlrssa EtOHrta. Seosta vedytettiin 340 kParn (50 psi) paineessa 3,0 tunnin ajan huoneenlämmössä. Katalyytti erotettiin suodattamalla ja reaktioseos haihdutettiin vakuumissa ja 20 tästä saatiin 1,10 g öljyä. Puhdistamalla säteittäiskroma-tografisesti (Si02; 5-%:inen EtOAc heksaanissa) saatiin 910 mg (3,66 mmol; 90 %) yhdistettä (40) kirkkaana öljynä.
Osa C:
Liuosta, jota pidettiin -78 °C:ssa ja joka sisälsi 25 100 mg (0,40 mmol) yhdistettä (40) 4 mlrssa CH2Cl2:ta, kä- ··· siteltiin BBr3:11a (1,0 ml 1-molaarista liuosta CH2Cl2:ssa).
* * * *
Reaktioseoksen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan • · .·. 4 tunnin aikana ja sitä sekoitettiin huoneenlämmössä 18 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin -78 “Crseen ja se > · · ' 30 käsiteltiin 5 ml:11a EtOHrta. Seos jätettiin lämpenemään ja sitä sekoitettiin huoneenlämmössä 3 tunnin ajan. Haih-] * tuvat yhdisteet haihdutettiin vakuumissa ja haihdutusjään- nös liuotettiin 5 ml:aan EtOHrta ja seosta sekoitettiin ;··· 2 tunnin ajan. Haihduttamalla EtOH saatiin ruskeaa öljyä, 35 joka liuotettiin uudelleen 20 mlraan EtOHrta ja liuosta • · « « · « « « · · » *« • · 103 106854 käsiteltiin HCl-virrassa (g) 10 minuutin ajan. Reaktio- seoksen sisältävä koeputki suljettiin tulpalla ja sitä sekoitettiin huoneenlämmössä 16 tunnin ajan. Konsentroimalla vakuumissa saatiin 61 mg fenolia (41). Materiaali 5 otettiin talteen 2 ml:aan DMF:ää ja sitä käsiteltiin 41 mg:lla (0,30 mmol) K2C03:a, 8 mg:lla (0,05 mmol) Nalitä ja 57 mg:11a (0,29 mol) alfa-bromi-p-tolueeninitriiliä.
Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämmössä 16 tunnin ajan ja DMF poistettiin vakuumissa. Jäljelle jäänyt materiaali 10 partitioitiin 10 ml:n suuruisen H20-määrän ja 10 ml:n suuruisen EtOAc-määrän kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 10 ml:11a H20:ta ja kuivattiin Na2S04:n päällä. Haihduttamalla liuotin vakuumissa saatiin 91 mg kiinteää ainetta. Kiinteän aineen puhdistuksesta radiaalikromato-15 grafisesti (Si02; 25-%:inen EtOAc heksaanissa) saatiin 82 mg (0,24 mmol; 60 % yhdisteestä (40)) yhdistettä (42) valkeana kiinteänä aineena.
Osa D:
Noudattaen yhdisteen (6) valmistukseen käytettyj ä 20 suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa E) valmistettiin yhdistettä (43), jonka saanto oli 50 % käytettäessä lähtöaineena 0,429 g yhdistettä (42).
Osa E:
Liuosta, joka sisälsi 250 mg (0,54 mmol) yhdistettä 25 (43) 5 ml:ssa EtOH:ta, käsiteltiin 0,5 ml:11a 5-normaalis- .:. ta vesipitoista NaOH:ta (2,5 mmol). Reaktioseosta sekoi- • · « · tettiin huoneenlämmössä 6 tunnin ajan, jonka jälkeen sii- • · hen lisättiin 3,0 ml 1-normaalista vesipitoista sitruuna- * happoa (3,0 mmol). EtOH haihdutettiin vakuumissa. Valkea * 30 kiinteä aine suodatettiin, pestiin H20:lla ja kuivattiin vakuumissa, mistä saatiin 130 mg happoa (144) valkeana * ’ jauheena. Kiinteä aine lietettiin 1 ml:aan anisolia ja tr» seosta käsiteltiin 10 ml:11a trifluorietikkahappoa. Reak- « tioseosta sekoitettiin huoneenlämmössä 3 tunnin ajan ja se .···. 35 haihdutettiin vakuumissa. Haihdutus jäännös lietettiin « · • t * • « · « · · • · 104 106854 10 ml:aan H20:ta ja seos uutettiin heksaanilla (5 x 5 ml). Vesipitoinen kerros lyofilisoitiin, mistä saatiin valkeana kiinteänä aineena 96 mg (0,26 mmol; 48 % lähtien yhdisteestä (43)) yhdisteen (45) trifluoriasetaattisuolaa.
5 MS (FD), m/e 339 (M+l, 100).
IR (KBr) 3 301, 3 145, 2 915, 1 711, 1 664, 1 503, 1 437, 1 196, 1 143, 1 057 cm11.
Alkuaineanalyysi, laskennallinen tulos yhdisteelle C27H34N205 · 1,5 H20: C 55,11, H 5,47, N 5,84; havaittu tulos 10 C 55,46, H 5,15, N 5,45.
Esimerkki 21 6- [ [4- (guanidiinimetyyli) fenyyli]metoksi] -3,4-di-hydro-l-okso-2(1H)-isokinolonietikkahappotrifluoriasetaa-tin, yhdisteen, jota edustaa kaava, valmistus 15
H
20
TFA
• 0
Osa Ά: !'·,, 25 Seosta, joka sisälsi yhdisteitä.(4) ja (51) (val- mistettu dibromidista ja kaliumftaali-imidistä käyttäen * 1 1 1 tavanomaisia menetelmiä), K2C0,:a ja DMF:ää, pidettiin .j, 80 eC:ssa 4 tunnin ajan, jonka jälkeen sen annettiin jääh- tyä huoneenlämpöön. Reaktioseos laimennettiin Et0Ac:lla ja • · · ’ 30 pestiin H20:lla. Orgaaninen materiaali konsentroitiin ja eristetty raakatuote puhdistettiin silikassa, mistä saa-] ’ tiin yhdistettä (46) kirkkaana öljynä.
...1 Osa B:
Seosta, joka sisälsi hydratsiinihydraattia (0,079 35 ml 85-%:ista liuosta H20:ssa, 1,4 mmol), yhdistettä (46) « · · • · « « · • « « • · · 105 106854 (0,075 g, 0,14 nunol) ja EtOH:ta (3 ml), pidettiin 60 eC:ssa yhden tunnin ajan ja sen annettiin sitten jäähtyä huoneenlämpöön. Reaktioseos laimennettiin EtOAc:lla ja pestiin vesipitoisella NaHC03:lla. Orgaaninen materiaali 5 konsentroitiin, mistä saatiin 0,055 g (100 %) yhdistettä (47) kirkkaana öljynä.
Osa C:
Seosta, joka sisälsi yhdistettä (47) (0,049 g, 0,12 mmol), N, N' -bis(tert-butoksikarbonyyli)-S-metyyli- 10 isotioureaa (0,043 g, 0,15 mmol) ja THF:ää (1 ml), pidettiin huoneenlämmössä 60 tunnin ajan, jonka jälkeen se konsentroitiin. Kromatografisesta käsittelystä (suhteessa 2:1 valmistettu heksaaniseoksen ja EtOAcrn seos) saatiin 0,073 g (90 %) yhdistettä (49) kirkkaana öljynä.
15 Osa D:
Noudattaen yhdisteen (7) valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa F) valmistettiin yhdistettä (50), jonka saanto oli 78 % käytettäessä lähtöaineena 0,07 g yhdistettä (49).
20 ^-NMR (300 MHz, CD30D) 3,05 (bt, 2 H), 3,65 (bt, 2 H), 4,28 (s, 2 H), 5,20 (s, 2 H), 6,90 (m, 2 H), 7,35 (d, 2 H), 7,50 (d, 2 H), 7,85 (d, 2 H); IR (KBr) 3 364, 3 199, 1 736, 1 687, 1 633, 1 609, 1 179 cm-1; MS (FAB) m/e 383,1732 (383,1717, laskennallinen tulos yhdisteelle , 25 £20^23^4^2) · - ··· » · » * • · · • · * • · • · • · * 9 · · · ··· * ♦ * » « * »-«·· « • · • · · « « « a 4 a · a · 4 4 4 • « · * « 4 4 4 « 4 * 4 4 • a 4 a * 4 0 4 106 1 0 6 8 5 4
Esimerkki 22 6- [4- (piperidin-4-yyli)propyylioksi] -3,4-dihydro-l-okso-B-(3-etoksipropyyli)-l-okso-2(1H)-isokinoliinipro-paanihappotrifluoriasetaatin, yhdisteen, jota edustaa kaa-5 va, valmistus
TFA
° \
C02H
15 Osa A:
Liuosta, joka sisälsi yhdistettä (33a) (0,053 g, 0,14 nunol) ja alkoholia (51) (valmistettu 3-(4-pyridyyli)-propanolista käyttäen tavanomaisia menetelmiä), trifenyy-lifosfiinia (0,046 g, 0,17 mmol), dietyyliatsodikarboksy-20 laattia (0,028 ml, 0,17 mmol) THF:ssa (1,3 ml), pidettiin huoneenlämmössä yhden tunnin ajan, minkä jälkeen se konsentroitiin. Jäljelle jäänyt raakatuote puhdistettiin kro-matografisesti (suhteessa 1 : 1 valmistettu heksaaniseok-sen ja EtOAcrn seos), mistä saatiin 0,047 g (61 %) yhdis-25 tettä 52 kirkkaana öljynä.
··1 Osa B: • ·· · 51·1; Noudattaen yhdisteen (7) valmistukseen käytettyjä • · suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa F) valmistettiin yhdis-tettä (53), jonka saanto oli 95 % käytettäessä lähtöainee- • · « 30 na 0,042 g yhdistettä (52).
1H-NMR (300 MHz, CD30D) 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1.27 - 1,98 (m, 15 H), 2,58 (m, 2 H), 2,96 (m, 4 H), 3.28 - 3,51 (m, 6 H), 4,02 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 5,05 (m, 1 H), 6,75 (br s, 1 H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,82 35 (d, J = 8,6 Hz, 1 H); MS (FAB) m/e 447. Alkuaineanalyysi, « « 1 f t 1 4 < · « « · I « · I « · » « 106854 laskennallinen tulos yhdisteelle C27H39N207: C, 57,85; H, 7,01; N, 5,00. Havaittu tulos: C, 58,13, H, 7,18; N, 5,28. Esimerkki 23
Yhdisteen, jota edustaa kaava 66, valmistus 5
NH
10 TFA
66
Osa A:
Liuosta, joka sisälsi DIBAH:ta tolueenissa (100 ml 15 1,5-molaarista liuosta, 150 mmol) ja 6-metoksi-2-tetralo- nia (60) (5,19 g, 28 mmol), käsiteltiin palautusjäähdyttäen 17 tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytettiin 0 °C:seen. Tämän reaktioseoksen reaktiot lopetettiin lisäämällä seokseen hitaasti kylläistä vesipitoista NH4Cl:ää 20 (25 ml) ja sen jälkeen 1-normaalista HCltää (25 ml), jonka jälkeen sen annetaan lämmetä hitaasti huoneenlämpöön seosta samalla sekoittaen. Tulokseksi saatu hyytelömäinen seos suodatettiin Celiten läpi ja väritön vesipitoinen suodos uutettiin EtOAc:lla. Yhdistetyt uutteet pestiin 1-normaa- 25 lisella HClrllä, H20:lla ja suolavedellä, kuivattiin |·*·# (MgS04) ja konsentroitiin vakuumissa. Raakamateriaali puh- » · I distettiin kromatografisesti (silikageeli, seulamitta • · · **" 230 - 400, tolueenin ja EtOAcrn gradientti), mistä saatiin • · · 1,75 g (38 %) yhdistettä 62 keltaisenruskeana kiinteänä 30 aineena.
Osa B: • · · ’...· Liuokseen, jota pidettiin -5 eC:ssa ja joka sisälsi yhdistettä 62 (1,64 g, 10 mmol) DMFrssa (40 ml), lisättiin hitaasti bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidia (Triton B, \ 35 4,5 ml, 10 mmol). Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu « · • ♦ 108 1 0 6 8 5 4 0,75 tunnin ajan siihen lisättiin kiinteää a-bromi-p-to-lueeninitriiliä (1,98 g, 10 mmol) ja liuoksen annettiin vähitellen lämmetä huoneenlämpöön yön yli. Seos laimennettiin EtOActlla, pestiin H20:lla, 1-normaalisella 5 HCl:llä, kylläisellä NaHC03:lla ja suolavedellä, kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin vakuumissa. Raakatuotteeksi saatu materiaali puhdistettiin kromatografisesti (silikageeli, seulamitta 230 - 400, tolueenin ja EtOAccn gradientti), mistä saatiin 2,05 g (73 %) yhdistettä 63 valkeana kiin-10 teänä aineena.
Osa C:
Seokseen, joka sisälsi yhdistettä 63 (2,0 g, 7,16 mmol), KOHrta (50 tilavuus-%, vesipitoinen, 20 ml) ja tet-rabutyyliammoniumvetysulfaattia (1,25 g, 3,58 mmol) bent-15 seenissä (30 ml), lisättiin pisaroittaan seosta voimakkaasti sekoittaen laimentamatonta tert-butyylibromiase-taattia (3,51 ml, 21,72 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 3 tunnin ajan, jonka jälkeen se laimennettiin EtOAcrlla ja pestiin 1-normaalisella HCl:llä, kyl-20 Iäisellä NaHC03:lla, H20:lla ja suolavedellä, kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin vakuumissa. Raakamateriaali puhdistettiin kromatografisesti (silikageeli, seulamitta 230 - 400, tolueenin ja EtOAcrn gradientti), mistä saatiin 2,38 g (85 %) yhdistettä 64 valkeana kiinteänä aineena.
25 Osa D:
Noudattaen yhdisteen 6 valmistukseen käytettyjä • · I yleisiä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa E) valmistet- tiin yhdistettä 65, jonka saanto oli 63 % käytettäessä • · » *·* lähtöaineena 2,33 g yhdistettä 64.
30 Osa E:
Noudattaen yhdisteen 7 valmistukseen käytettyjä * · · yleisiä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa F) valmistettiin yhdistettä 66, jonka saanto oli 98 % käytettäessä lähtöaineena 1,78 g yhdistettä 65. MS (FD) m/e 355.
« « · « 109 106854
Esimerkki 24
Yhdisteen, jota edustaa kaava 69, valmistus ΐΧ^γγ-,
—'"^O^COzH
• TFA
(69) 10 Osa A:
Liuokseen, jota pidettiin -5 1C:ssa ja joka sisälsi yhdistettä 62 (0,64, 3,9 mmol) DMF:ssä (25 ml), lisättiin hitaasti bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidia (Triton B, 1,77 ml, 3,9 mmol). Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu 15 0,5 tunnin ajan, siihen lisättiin laimentamatonta 1-tBOC- 4-(3-bromipropyyli)piperidiiniä (1,19 g, 3,9 mmol) ja liuoksen annettiin vähitellen lämmetä huoneenlämpöön yön yli. Seos laimennettiin EtOAc:lla, pestiin H20:lla, 1-nor-maalisella HCl:llä, kylläisellä NaHC03:lla ja suolavedellä, 20 kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin vakuumissa. Raakamate- riaali puhdistettiin kromatografisesti (silikageeli, seu-lamitta 230 - 400, tolueenin ja EtOAcin gradientti), mistä saatiin 1,37 g (90 %) yhdistettä 67 värittömänä kumina.
Osa B: 25 Seokseen, joka sisälsi yhdistettä 67 (1,32 g, 3,4 mmol), KOH:ta (10 ml 50 tilavuus-%:ista vesipitoista • ♦ · • · * 2 liuosta) ja tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia (0,6 g, • · · ···· 1,7 mmol) bentseenissä (15 ml), lisättiin pisaroittain * seosta nopeasti sekoittaen laimentamatonta tert-butyyli- 30 bromiasetaattia (0,61 ml, 3,74 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 3 tunnin ajan, jonka jälkeen se laimennet-·3: tiin Et0Ac:lla ja pestiin 1-normaalisella Helillä, H20:lla
• M
ja suolavedellä, kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin va- • · kuumissa. Raakamateriaali puhdistettiin kromatografisesti ’:2 35 (silikageeli, seulamitta 230 - 400, tolueenin ja EtOAcin «· · « · « · « · · 2 • ·« 3 • · no 106854 gradlentti), mistä saatiin 1,56 g (91 %) yhdistettä 68 vaaleankeltaisena öljynä.
Osa C:
Seosta, joka sisälsi yhdistettä 68 (1,51 g, 3 mmol) 5 ja TFA:ta (15 ml), sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tunnin ajan, jonka jälkeen se konsentroitiin vakuumissa. Tulokseksi saatuun öljyyn lisättiin Et20:n ja heksaanin seosta ja ultraäänikäsittelyn tuloksena saatiin kiinteää ainetta. Materiaali suodatettiin, pestiin Et20:lla ja kuivattiin, 10 mistä saatiin 1 g (77 %) yhdistettä 69 keltaisenruskeana kiinteänä aineena. MS (FD) m/e 348.
Esimerkki 25
Yhdisteen, jota edustaa kaava 72, valmistus 15
•TFA
H
(72) 20 Osa A:
Liuokseen, joka sisälsi DMS0:ta (0,26 ml, 3,6 mmol) CH2Cl2:ssa (13 ml) ja joka oli jäähdytetty -78 eC:seen, li-,Y: sättiin pisaroittaan laimentamatonta trifluorietikkahappo- anhydridiä (0,51 ml, 3,6 mmol). Väritöntä liuosta sekoi-25 tettiin 0,25 tunnin ajan -78 eC:ssa, jonka jälkeen siihen lisättiin 5 minuutin aikana pisaroittaan yhdistettä 67 · ! (0,7 g, 1,8 mol) CH,Cl,:ssa (12 ml). Liuosta sekoitettiin •"I 1 tunnin ajan -78 °C:ssa, jonka jälkeen sen annettiin läm- • « · *·’ ’ metä huoneenlämpöön ja sitä sekoitettiin vielä 1,5 tunnin 30 ajan. Seokseen lisättiin laimentamatonta di-isopropyyli- :*· etyyliamiinia (0,72 ml, 4,14 mmol) ja sekoittamista jät- • · · *...· kettiin huoneenlämmössä 1,5 tunnin ajan. Liuos laimennet- tiin CH2Cl2:lla (50 ml) ja pestiin 1-normaalisella HClrllä, kylläisellä NaHC03:lla, H20:lla ja suolavedellä, kuivattiin 35 (MgS04) ja väkevöitiin, mistä saatiin =0,7 g (>99 %) yhdis- • « • · • » t • · · • · 106854 tettä 70 värittömänä öljynä, jota käytettiin välittömästi seuraavassa vaiheessa pidemmälle puhdistamatta.
Osa B:
Seoksen, joka sisälsi yhdistettä 70 (0,70 g, 1,8 5 mmol), NaBH3CN:ää (0,12 g, 1,8 mmol), glysiini-t-butyyli-esteriä (0,47 g, 3,6 mmol), jääetikkaa (0,1 ml, 1,8 mmol) ja jauhemaista 3 A:n molekyyliseulamateriaalia (0,4 g) absoluuttisessa EtOH:ssa (20 ml), annettiin jäädä sekoittumaan huoneenlämpöön 17 tunniksi. Seos suodatettiin, suo-10 dos konsentroitiin ja tulokseksi saatu öljy liuotettiin uudelleen EtOAc:n ja H20:n seokseen ja seoksen pH säädettiin arvoon 7,4 1-normaalisella NaOHrlla. Kerrokset erotettiin ja vesipitoinen kerros uutettiin EtOAc:lla. EtOAc-uutteet yhdistettiin ja pestiin kylläisellä NaHC03:lla, 15 H20:lla ja suolavedellä, kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin. Eristetty raakatuote puhdistettiin kromatografisesti (silikageeli, seulamitta 230 - 400, tolueenin ja EtOAc:n gradientti), mistä saatiin 0,17 g (19 %) yhdistettä 71 värittömänä kumina.
20 Osa C:
Seosta,, joka sisälsi yhdistettä 71 (0,2 g, 0,4 mmol) ja TFA:ta (10 ml), sekoitettiin huoneenlämmössä 3 tunnin ajan, jonka jälkeen se konsentroitiin vakuumissa.
Tulokseksi saatuun öljyyn lisättiin hitaasti Et20:ta ja 25 ultraäänikäsittelyn tuloksena saatiin kiinteää ainetta.
•V. Materiaali suodatettiin, pestiin Et20:lla ja kuivattiin, • · mistä saatiin 0,2 g (87 %) yhdistettä 72 keltaisenruskeana ”” kiinteänä aineena. MS (FD) m/e 347.
• » « *·* * Esimerkki 26 30 yhdisteen, jota edustaa kaava 78, valmistus
NH
*T:
:·λ 35 .TFA H
:. \ (78) • « · · · 112 106854
Osa A:
Liuokseen, joka sisälsi DMSOrta (0,28 ml, 4 mmol) CH2Cl2:ssa (13 ml) ja joka oli jäähdytetty -78 °C:seen, lisättiin pisaroittain laimentamatonta trifluorietikkahappo-5 anhydridiä (0,56 ml, 4 mmol). Sameaa valkeaa liuosta sekoitettiin 0,25 tunnin ajan -78 eC:ssa, jonka jälkeen siihen lisättiin pisaroittaan 5 minuutin aikana yhdistettä 63 (0,558 g, 2 mmol) CH2Cl2:ssa (12 ml). Liuosta sekoitettiin 1 tunnin ajan -78 eC:ssa, jonka jälkeen sen annettiin läm-10 metä huoneenlämpöön ja sitä sekoitettiin vielä 1,5 tunnin ajan. Liuokseen lisättiin laimentamatonta di-isopropyyli-etyyliamiinia (0,8 ml, 4,6 mmol) ja sekoittamista jatkettiin huoneenlämmössä yhden tunnin ajan. Liuos laimennettiin CH2Cl2:lla (50 ml) ja pestiin 1-normaalisella HCltllä, 15 kylläisellä NaHC03:lla, H20:lla ja suolavedellä, kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin, mistä saatiin 0,55 g (>99 %) yhdistettä 73 vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, jota käytettiin välittömästi seuraavassa vaiheessa pidemmälle puhdistamatta.
20 Osa B:
Seoksen, joka sisälsi yhdistettä 73 (0,55 g, 2 mmol), NaBH3CN:ää (0,13 g, 2 mmol), glysiini-t-butyyli- . ' ; esteriä (0,52 g, 4 mmol), jääetikkaa (0,11 ml, 2 mmol) ja jauhemaista 3 A-molekyyliseulamateriaalia (0,4 g) abso- 25 luuttisessa EtOHrssa (25 ml), annettiin jäädä sekoittumaan • · · · “ huoneenlämpöön 17 tunniksi. Seos suodatettiin, suodos kon- • · sentroitiin ja tulokseksi saatu kumi liuotettiin uudelleen c·
EtOAc:n ja H20:n seokseen ja seoksen pH säädettiin arvoon • t · ' 7,5 1-normaalisella NaOHrlla. Kerrokset erotettiin ja ve- 30 sipitoinen kerros uutettiin EtOAc:lla. Yhdistetyt EtOAc- uutteet pestiin kylläisellä NaHC03:lla, H20:lla ja suola- *...· vedellä, kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin, mistä saa- .;··· tiin noin 0,8 g (99 %) yhdistettä 74 värittömänä kumina .·1·. pidemmälle puhdistamatta.
« · · • · · • · • · • · · ♦ · · • · 113 106854
Osa C:
Seosta, joka sisälsi yhdistettä 74 (0,784 g, 2 mmol), K2C03:a (0,829 g, 6 mmol) ja BOC20:ta (0,873 g, 4 mmol) THF:n ja H20:n seoksessa (seossuhde 1 : 1, 20 ml), 5 sekoitettiin huoneenlämmössä 5 tunnin ajan. THF haihdutettiin vakuumissa ja vesipitoinen jäännös laimennettiin suolavedellä (50 ml) ja uutettiin EtOAc:lla. Yhdistetyt uutteet pestiin suolavedellä, kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin. Raakamateriaali puhdistettiin kromatografΙ-ΙΟ sesti (silikageeli, seulamitta 230 - 400, tolueenin ja EtOAc:n gradientti), mistä saatiin 0,74 g (75 %) yhdistettä 76 vaaleankeltaisena kiinteänä aineena.
Osa D:
Noudattaen yhdisteen 6 valmistukseen käytettyjä 15 yleisiä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa E) valmistettiin yhdistettä 77, jonka saanto oli 31 % käytettäessä lähtöaineena 0,66 g yhdistettä 76.
Osa E:
Noudattaen yhdisteen 7 valmistukseen käytettyjä 20 yleisiä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa F) valmistettiin yhdistettä 78, jonka saanto oli 81 % käytettäessä lähtöaineena 0,22 g yhdistettä 77. MS (FD) m/e 354.
Esimerkki 27
Yhdisteen, jota edustaa kaava 80, valmistus 25
NH
r:i: 7vi ^ •TFA ? CH-.^o (80) • 1 « · · • · ···1 Osa A: « *;··: Yhdiste 74 (1,96 g, 5 mmol) liuotettiin CH2Cl2:een . (20 ml), seokseen lisättiin pyridiiniä (2 ml, 26 mmol) ja 35 siihen lisättiin tämän jälkeen pisaroittain laimentamaton- • « · • · • · · • « · • ·« ♦ · 114 106854 ta etikkahappoanhydridiä (0,47 ml, 5 mmol). Kullanväristä liuosta sekoitettiin huoneenlämmössä 6 tunnin ajan, minkä jälkeen se konsentroitiin ja tulokseksi saatu öljy liuotettiin uudelleen EtOAc:hen, pestiin 1-normaalisella 5 HClrllä, H20:lla ja suolavedellä, kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin. Raakatuotteeksi saatu materiaali puhdistettiin kromatografisesti (silikageeli, seulamitta 230 -400 mesh, tolueenin ja EtOAc:n gradientti), mistä saatiin 0,86 g (39 %) yhdistettä 75 valkeana kiinteänä aineena.
10 Osa B:
Noudattaen yhdisteen 6 valmistukseen käytettyjä yleisiä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa E) valmistettiin yhdistettä 79, jonka saanto oli 81 % käytettäessä lähtöaineena 1,9 g yhdistettä 75.
15 Osa C:
Noudattaen yhdisteen 7 valmistukseen käytettyjä yleisiä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa F) valmistettiin yhdistettä 80, jonka saanto oli 92 % käytettäessä lähtöaineena 0,96 g yhdistettä 79. MS (FD) m/e 396.
20 Esimerkki 28
Yhdisteen, jota edustaa kaava 88, valmistus
NH
» · · • · • · (88) • ·· : Osa A: 30 Seosta, joka sisälsi yhdistettä 81 (3,9 g, 13,3 mmol) ja EtOHrta (20 ml), käsiteltiin NaBH4:llä (1,0 g, 26,6). Seosta käsiteltiin palautus jäähdyttäen yhden tunnin ajan, minkä jälkeen sen annettiin jäähtyä. Tämän jälkeen • · ...# reaktioseos laimennettiin Et0Ac:lla ja pestiin H20:lla.
• · *!1 35 Orgaaninen materiaali konsentroitiin ja näin saadusta jäi- • · · » · · * 1 • « · » · · • 2 2 • · 115 106854 jellä olevasta materiaalista poistettiin vesi TsOH:lla (katalyyttinen määrä) palautusjäähdyttäen seosta bentsee-nissä. Raakatuotteeksi saatu dehydrointiseos laimennettiin EtOAcrlla ja pestiin H20:lla. Orgaaninen materiaali konsen-5 troitiin ja jäljelle jäänyt raakatuote puhdistettiin kro-matografisesti (suhteessa 5 : 1 valmistettu heksaanin ja EtOAc:n seos), mistä saatiin 2,6 g yhdistettä 82.
Osa B:
Seosta, joka sisälsi yhdistettä 82 (2,6 g, 9,5 10 mmol), NMO:ta (1,53 g, 11,3 mmol), tBuOHrta (8 ml), H20:ta (8 ml) ja asetonia (8 ml), käsiteltiin 0s04:llä (0,1 ml liuosta, jonka konsentraatio oli 1 mg/ml ja joka oli tehty CCl4:ään) ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä yön yli. Seos laimennettiin sitten EtOAc:lla ja 15 pestiin H20:lla ja kylläisellä vesipitoisella NaHC03:lla. Tämän jälkeen orgaaninen materiaali konsentroitiin. Jäljelle jäänyt raakatuote kiteytettiin uudelleen EtOAc:n ja heksaanin seoksesta, mistä saatiin 2,8 g yhdistettä 83 valkeana kiinteänä aineena.
20 Osa C:
Diolia 83 (2,8 g) suspendoitiin bentseeniin ja siihen lisättiin TsOH:ta (0,1 g). Tämän jälkeen tätä seosta käsiteltiin palautusjäähdyttäen 15 minuutin ajan. Tämän jälkeen liuos laimennettiin EtOAc:lla ja pestiin 0,1-nor- 25 maalisella vesipitoisella NaOH:lla. Tämän jälkeen orgaa- ··· 1 ** ninen materiaali konsentroitiin. Jäljelle jäänyt raaka-tuote otettiin talteen THFrään (25 ml) ja tulokseksi saatu liuos lisättiin seokseen, jota pidettiin 0° C:ssa ja joka • · sisälsi NaH:ta (0,5 g 60-%:ista dispersiota öljyssä, . 30 14,7 mmol), trietyylifosfonoasetaattia (3,3 g, 14,7 mmol) »· · · ja THF:ää (25 ml). Tulokseksi saadun seoksen annettiin ...* lämmetä huoneenlämpöön ja se laimennettiin kolmen tunnin i kuluttua EtOAcrlla ja pestiin H20:lla. Orgaaninen materiaa-li konsentroitiin ja eristetty raakatuote puhdistettiin < « 4 35 silikassa (suhteessa 3 : 1 valmistettu heksaanin ja 1 · · • · « « « · f « · « · » • · 106854 116
EtOAcrn seos), mistä saatiin 2,52 g yhdistettä 84 kirkkaana öljynä.
Osa D:
Seosta, joka sisälsi yhdistettä 84 (2,51 g, 6,87 5 mmol), palladioitua hiiltä (10-%:ista hiilen pinnalle valmistettua seosta, 2,5 g) ja EtOH:ta (20 ml), pidettiin H2:ssa (kaasupallo) 2 tunnin ajan, jonka jälkeen se suodatettiin ja konsentroitiin. Jäljelle jäänyt materiaali liuotettiin CH2Cl2:een (5 ml) ja käsiteltiin p-syaanibent-10 soehapolla (1,21 g, 8,3 mmol), EDCI:llä (1,6 g, 8,3 mmol) ja DMAP:11a (katalyyttinen määrä). Tulokseksi saadun liuoksen annettiin jäädä sekoittumaan 4 tunniksi, jonka jälkeen se laimennettiin EtOAc:llä ja pestiin H20:lla. Orgaaninen materiaali konsentroitiin ja tulokseksi saatu 15 kiinteä materiaali kiteytettiin EtOAc:n ja heksaanin seoksesta, mistä saatiin 1,35 g (54 %) yhdistettä 86 valkeana kiinteänä aineena.
Osa E:
Noudattaen yhdisteen 6 valmistukseen käytettyjä 20 yleisiä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa E) valmistettiin yhdistettä 87, jonka saanto oli 80 % käytettäessä lähtöaineena 1,35 g yhdistettä 86.
Osa F:
Noudattaen yhdisteen 7 valmistukseen käytettyjä ... 25 yleisiä suoritusvaiheita (esimerkki 1,- osa F) valmistet- *.!*! tiin yhdistettä 88, jonka saanto oli 70 % käytettäessä • · · .* ; lähtöaineena 0,2 g yhdistettä 87.
···:’ XH-NMR (300 MHz CD.OD) 1,5 (m, 1 H), 2,0 (m, 1 H), V : 2,2 (m, 1 H), 2,4 (m, 2 H) 2,45 (dd, J = 10,2, 16,2 Hz, 30 1 H), 2,91 (m, 3 H), 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,40 (m, ·”·: 2 H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz,
·***: 2 H); IR (KBr) 3 322, 3 104, 1 712, 1 667, 1 207 cm'1; MS
(FAB) m/e 352,1661 (352,1654, laskennallinen tulos yhdis-teelle c20h22n3o3 ).
< « • · « · · • · • · • « · • · 117 106854
Esimerkki 29
Yhdisteen, jota edustaa kaava 95, valmistus
NH
• TFA 0 10 (9S)
Osa A:
Seosta, joka sisälsi yhdistettä 82 ja NaH:ta THF:ssä, käsiteltiin bentsyylibromidilla ja Bu4NI:lla (katalyyttinen määrä) ja tulokseksi saadun liuoksen annettiin 15 olla paikoillaan huoneenlämmössä 2 tunnin ajan. Tämän jälkeen liuos laimennettiin EtOAcrlla ja pestiin H20:lla. Orgaaninen materiaali konsentroitiin, mistä saatiin olennaisesti puhdasta yhdistettä 88 keltaisena öljynä.
Osa B: 20 Seosta, joka sisälsi yhdistettä 88 (1,0 g, 2,71 mmol), NMO:ta (0,40 g, 3,0 mmol), t-BuOH:ta (2,0 ml), asetonia (2,0 ml) ja H20:ta (2 ml), käsiteltiin 0s04:llä (0,1 ml liuosta, jonka konsentraatio oli 1 mg/ml ja joka oli tehty CCl4:ään) ja tulokseksi saadun liuoksen annettiin 25 olla paikoillaan yön yli. Tämän jälkeen seos laimennettiin EtOAc:lla ja pestiin kylläisellä vesipitoisella NaHC03:lla ·’ ja HjO:lla. Orgaaninen materiaali konsentroitiin ja jäljel- * · · le jäänyt raakatuote otettiin talteen bentseeniin (25 ml) > · · .· · ja käsiteltiin TsOH:lla (katalyyttinen määrä). Tulokseksi 30 saatua seosta käsiteltiin palautusjäähdyttäen 15 minuutin . ajan, jonka jälkeen se väkevöitiin. Eristetty raakatuote otettiin talteen EtOH:hon ja sitä käsiteltiin NaBH4:lla r 1 # (0,25 g) ja sen annettiin olla paikoillaan yhden tunnin I · ... ajan. Tämä seos laimennettiin ET0Ac:lla ja pestiin H20:lla.
T 35 Orgaaninen materiaali konsentroitiin ja eristetty raaka- • · » « « « 4 1 » · 118 106854 tuote puhdistettiin kromatografisesti (suhteessa 1 : 1 valmistettu heksaaniseoksen ja EtOAc:n seos), mistä saatiin 0,19 g yhdistettä 90 kirkkaana öljynä.
* Osa C: 5 Seosta, joka sisälsi yhdistettä 90 (0,18 g, 0,64 mmol) ja t-butyylibromiasetaattia (0,18, 0,95 nunol), bent-seeniä (5 ml), 50-%:ista NaOH:ta (5 ml) ja Bu4NHS04:ää (katalyyttinen määrä), sekoitettiin voimakkaasti huoneenlämmössä 12 tunnin ajan. Tämän jälkeen tämä seos laimennet-10 tiin EtOAc:lla ja pestiin H20:lla. Orgaaninen materiaali konsentroitiin ja eristetty raakatuote puhdistettiin kromatografisesti (suhteessa 5 : 1 valmistettu heksaaniseoksen ja EtOAcrn seos), mistä saatiin 0,09 g (35 %) yhdistettä 91 kirkkaana öljynä.
15 Osa D:
Seosta, joka sisälsi -yhdistettä 91 (0,31 g) ja 10-%:ista palladioitua hiiltä (0,3 g) ja EtOAc:ta, pidettiin H2-atmosfäärissä (kaasupallo) 4 tunnin ajan, jonka jälkeen se suodatettiin ja suodos konsentroitiin. Jäljelle 20 jäänyt raakatuote otettiin talteen CH2Cl2:een (5 ml) ja sitä käsiteltiin p-syaanibentsoehapolla (0,12 g, 0,70 mmol), EDCI:lla (0,23 g, 0,79 mmol) ja DMAPrlla (kata-;'; lyyttinen määrä). Tulokseksi saatua liuosta pidettiin huo neenlämmössä 2 tunnin ajan, jonka jälkeen se laimennet- 25 tiin EtOAcrlla ja pestiin H20:lla. Orgaaninen materiaali » — konsentroitiin ja jäljelle jäänyt raakatuote puhdistettiin I silikassa (suhteessa 3 : 1 valmistettu heksaaniseoksen ja >·« ;; EtOAcrn seos), mistä saatiin 0,24 g yhdistettä 93 kirkkaa- » · na öljynä.
30 Osa E: «
Noudattaen yhdisteen 6 valmistukseen käytettyjä • · yleisiä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa E) valmistet-tiin yhdistettä 94, jonka saanto oli 56 % käytettäessä i « ···_ lähtöaineena 0,23 g yhdistettä 93.
• « ♦ 1 • · · » 119 106854
Osa F:
Noudattaen yhdisteen 7 valmistukseen käytettyjä yleisiä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa F) valmistettiin yhdistettä 95, jonka saanto oli 63 % käytettäessä 5 lähtöaineena 0,16 g yhdistettä 94.
1H-NMR (300 MHz CD30D) 1,90 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 2,7 - 3,3 (m, 4 H) 3,90 (m 1 H), 4,20 (s, 2 H), 7,10 (d, J 1 8,0 Hz, 1 H), 7,40 (m, 2 H), 7,90 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 8,15 (d, J - 8,3 Hz, 2 H); IR (KBr) 3 326, 2 936, 10 1 664, 1 598 cm"1; MS (FAB) m/e 368. Alkuaineanalyysi, laskennallinen tulos yhdisteelle C22H22N306F3: C, 54,89; H, 4,61; N, 8,73. Havaittu tulos: 54,90; H, 4,67; N, 8,50. Esimerkki 30
Yhdisteen, jota edustaa kaava 102, valmistus 15
NH
H
0 o2h 20 · TFA » (102)
Osa A:
Seosta, joka sisälsi tetralonia 96 (5,0 grammaa, 24,6 mmol), glyoksyylihappomonohydraattia (8,4 g, 93,6 25 mmol), NaOHrta (4,35 g, 108,9 mmol), metanolia (50 ml) ja • H.O:ta (50 ml), käsiteltiin palautus jäähdyttäen 1,25 tunnin :V ajan, jonka jälkeen se jäähdytettiin 0 eC:seen. Tämän jäl- ..!·* keen reaktioseos tehtiin happameksi (seosta samalla se- i koittaen) väkevällä HClrllä. Muodostunut saostuma (97) 30 (5,8 g) koottiin talteen suodattamalla.
....: Osa B: .***. Seosta, joka sisälsi yhdistettä 97 (20,0 g, 77,2 ♦ « · • , mmol) ja Zn:ää (14,1 g, 216 mmol) H0Ac:ssa (160 ml) ja ' ' H20:ssa (60 ml), käsiteltiin palautusjäähdyttäen 1,25 tun- • · ’···1 35 nin ajan, minkä jälkeen se suodatettiin. Suodos laimennet- • 1 » « · • » • · · « « · « 120 106854 tiin H20:lla ja tulokseksi saatu seos uutettiin EtOAc:lla. Yhdistetyt uutteet konsentroitiin. Eristetty raakatuote otettiin talteen väkevään HCliään (100 ml) ja sitä käsiteltiin palautusjäähdyttäen 0,5 tunnin ajan. Tämän jälkeen 5 seos laimennettiin H20:lla (300 ml) ja se jäähdytettiin 5 °C:seen. Seos neutraloitiin varovasti pH-arvoon 4 lisäämällä kiinteää Na2C03:a. Muodostunut saostuma koottiin talteen suodattamalla ja kuivattiin vakuumissa. Tämän jälkeen tämä materiaali suspendoitiin EtOH:hon ja tulokseksi saatu 10 liuos kyllästettiin HCl:llä (g). Tämän jälkeen seos konsentroitiin. Tällä tavoin muodostunut materiaali suspendoitiin H20:hon ja tulokseksi saadun liuoksen pH säädettiin arvoon 10 kiinteällä NaOHrlla. Tämä materiaali uutettiin EtÖAc:lla ja uutteet konsentroitiin. Raakatuote kiteytet-15 tiin uudelleen EtOAc:n ja heksaaniseoksen seoksesta, mistä saatiin 12,1 grammaa puhdasta -yhdistettä 98 keltaisenrus-keana kiinteänä aineena.
Osa C:
Seosta, joka sisälsi yhdistettä 98 (6,8 g, 27,5 20 mmol), p-syaanibentsoehappoa (4,4 g, 30,2 mmol), EDCI:tä (7,86 g, 41,2 mmol), DMAP:ta (0,1 g) ja CH2Cl2:ta (10 ml), sekoitettiin huoneenlämmössä 4 tunnin ajan. Tämän jälkeen tämä seos laimennettiin EtOAc:lla ja pestiin H20:lla. Tämän . jälkeen orgaaninen materiaali konsentroitiin, mistä raaka- 25 tuotteeksi saatiin yhdistettä 99 keltaisenruskeana kiin- ’.**.1. teänä aineena. Uudelleenkiteytyksestä EtOAc:n ja heksaani- • · I seoksen seoksesta saatiin 7,86 g puhdasta yhdistettä 99.
Osa D: • t (,
Noudattaen yhdisteen 6 valmistukseen käytettyjä 30 yleisiä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa E) saatiin yh-distettä 100, jonka saanto oli 74 % käytettäessä lähtöai-neena 7,85 g yhdistettä 99.
Osa E: • · ... Noudattaen yhdisteen 7 valmistukseen käytettyjä 35 yleisiä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa F) saatiin yh- « · · « · « · · • · · « « · « ♦ 106854 121 distettä 101, jonka saanto oli 90 % käytettäessä lähtöaineena 5,0 g yhdistettä 100.
Osa F:
Seosta, joka sisälsi yhdistettä 100 (2,0 g, 4,1 5 mmol) ja EtOH:ta (5 ml), käsiteltiin NaOH:lla (0,49 g, 12,1 mmol) ja tulokseksi saatua liuosta pidettiin huoneenlämmössä 2 tunnin ajan. Tämän jälkeen liuos konsentroitiin ja sen tuloksena oleva jäljelle jäänyt materiaali otettiin talteen H20:hon. Vesipitoinen materiaali pestiin kerran 10 EtOAc:lla, minkä jälkeen se tehtiin varovasti happameksi (pH 4) KHS04:llä. Muodostunut saostuma koottiin talteen suodattamalla ja kuivattiin vakuumissa. Tämä materiaali käsiteltiin TFA:lla (10 ml) yhden tunnin ajan, jonka jälkeen se konsentroitiin. Raakamateriaali otettiin talteen 15 kuumaan H20:hon, suodatettiin ja sen jälkeen lyofilisoi-tiin, mistä saatiin puhdasta yhdistettä 102 valkeana jauheena.
lH-NMR (300 MHz CD3OD) 2,0 (m, 1 H), 2,25 (m, 1 H), 2,50 (dd, J = 6,4, 16,4 Hz, 1 H), 2,90 (dd, J - 4,2, 20 16,5 Hz, 1 H) 2,90 - 3,2 (m, 3 H) 7,6 (dd, J 1,9, 8,6 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,95 (m, 3 H), 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); IR (KBr) 3 330, 3 108, 1 712, 1 669, 1 538 cm-1; MS (FAB) 366. Alkuaineanalyysi, laskennallinen ;·, tulos yhdisteelle C22H20N3O6F3: C, 55,12; H, 4,20; H, 8,76.
r 25 Havaittu tulos; C, 54,88; H, 4,31; N, 8,46.
Esimerkki 31 • · · • · .1 ! Yhdisteen, jota edustaa kaava 118, valmistus • · · ·
NH
30 HjN ΤΊΐ H
o kJk1A^co2H
* 1
• TFA
(118) V 35 * · « · • · 122 106854
Osa A:
Seosta, joka sisälsi yhdistettä 100 (0,2 g, 0,4 mmol) ja EtOH:ta (10 ml), käsiteltiin NaBH4:llä (0,025 g, 0,4 mmol) ja seoksen annettiin olla paikoillaan huoneen-5 lämmössä yhden tunnin ajan. Tämän jälkeen tämä seos konsentroitiin ja jäljelle jäänyt materiaali liuotettiin EtOAc:hen. Tämä seos pestiin H20:lla ja konsentroitiin. Jäljelle jäänyt raakatuote otettiin talteen THF:ään (15 ml) ja käsiteltiin TsOH:lla (katalyyttinen määrä). 10 Tulokseksi saatua liuosta käsiteltiin palautusjäähdyttäen 1,5 tunnin ajan. Tämä seos konsentroitiin ja jäljelle jäänyt materiaali otettiin talteen EtOAc:hen ja tulokseksi saatu liuos pestiin 0,1-normaalisella NaOHrlla, minkä jälkeen se konsentroitiin. Kromatografisesta käsittelystä 15 (suhteessa 1 : 1 valmistettu heksaaniseoksen ja EtOAc:n seos) saatiin 0,08 g puhdasta yhdistettä 116 valkeana kiinteänä aineena.
Osa B:
Noudattaen yhdisteen 102 valmistukseen käytettyjä 20 yleisiä suoritusvaiheita (esimerkki 30, osa F) saatiin yhdistettä 118, jonka saanto oli 80 % käytettäessä lähtöaineena 0,08 g yhdistettä 116.
XH-NMR (300 MHz CD3OD) 2,34 (br t, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,83 (br t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,28 (s, 2 H), 6,40 (s, 25 1 H), 7,0 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,5 (m, 2 H), 7,92 (d, J = • “ 8,3 Hz, 2 H), 8,10 (d, J = 2 H); IR (KBr) 3 385, 3 089, f 1 716, 1 672, 1 194 cm’1; MS (FAB) m/e 350,1505 (350,1505, • · · *5 laskennallinen tulos yhdisteelle C2oH2oN303).
» · » · • · · • · ψ m • · « • · 1 • · · 123 106854
Esimerkki 32
Yhdisteen, jota edustaa kaava 123, valmistus
NH
5 H2N'Vil H
TTOQu.,.
TEA 0 * TFA (123) 10 Osa A:
Seosta, joka sisälsi yhdistettä 98 (0,14 g, 0,58 mmol), happoa 119 (0,095 g, 0,58 mmol), EDCIttä (0,16 g, 0,86 mmol), DMAP:tä (katalyyttinen määrä) ja CH2Cl2:ta (3 ml), pidettiin huoneenlämmössä yön yli. Tämän jälkeen 15 seos laimennettiin Et0Ac:lla ja pestiin H20:lla. Orgaaninen materiaali konsentroitiin ja -jäljelle jäänyt raakatuote puhdistettiin silikassa (heksaaniseoksen ja Et0Ac:n seos, valmistettu suhteessa 2:1), mistä saatiin 0,095 g (40 %) yhdistettä 120.
20 Osa B:
Noudattaen yhdisteen 6 valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa E) valmistettiin yhdistettä 121, jonka saanto oli 37 % käytettäessä lähtöaineena 0,95 g yhdistettä 120.
25 Osa C: •V. Seosta, joka sisälsi yhdistettä 121 (0,04 g, 0,08 » · ^ mmol), NaOH:ta (0,003 g, 0,08 mmol) ja EtOH:ta (5 ml), « *“* pidettiin huoneenlämmössä 6 tunnin ajan, minkä jälkeen se • · · *·* * konsentroitiin. Jäljelle jäänyt materiaali liuotettiin 30 H20:hon ja tehtiin happameksi KHS0<:lla siten, että sen . * * pH:ksi tuli 4. Tulokseksi saatu seos uutettiin EtOAc:lla • · · *...* ja uutteet konsentroitiin. Kromatografisesta käsittelystä (EtOAc) saatiin 0,014 g yhdistettä 122. Tätä materiaalia , käsiteltiin TFArlla (5 ml) yhden tunnin ajan, jonka jäl- 35 keen se väkevöitiin, mistä saatiin 0,014 g yhdistettä 123.
« · • · « « · « · * 124 106854 ^-NMR (300 MHz CD3OD) 2,0 (ddd, J = 4,5, 13,0, 25,8 Hz, 1 H), 2,30 (m, 1 H), 2,45 (dd, J = 6,4, 16,5 Hz, 1 H), 2,90 (dd, J = 5,7, 16,5 Hz, 1 H), 2,9 - 3,2 (m, 3 H), 7,6 (m, 1 H), 7,75 (m, 3 H), 7,95 (m, 2 H); 1R (KBr) 5 3 341, 3 118, 1 664, 1 205 cm’1; MS (FAB) m/e 384.
Esimerkki 33
Yhdisteen, jota edustaa kaava 130, valmistus
NH
10 0 ΧΧΑλ,, (130) 15 Osa A:
Seosta, jota pidettiin -78 °C:ssa ja joka sisälsi 2-bromi-6-bentsyylioksinaftyleeniä (124) (1,0 g, 3,2 mmol) ja THF:ää (25 ml), käsiteltiin t-BuLi:llä (4,2 ml 1,7-mo-laarista liuosta pentaanissa, 7,0 mmol). Yhden tunnin ku-20 luttua liuokseen lisättiin dietyylioksalaattia (0,5 ml, 3,5 mmol) ja tulokseksi saadun seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpöön. Tämän jälkeen reaktioseos laimennettiin EtOAcilla ja se pestiin H20:lla. Orgaaninen kerros konsentroitiin. Raakamateriaali puhdistettiin kromatografisesti 25 (suhteessa 3 ; 1 valmistettu heksaanin ja EtOActn seos), 'mistä saatiin 0,52 g puhdasta yhdistettä 125.
f Osa B: ·»· ;j Seosta, joka sisälsi yhdistettä 125 (7,0 g, 6,0 mmol) ja EtOH:ta (50 ml), käsiteltiin NaBH4:llä (0,12 g, 30 6,0 mmol) j a sen annettiin j äädä sekoittumaan yhden tunnin **· ajaksi. Seos laimennettiin sitten EtOAc:lla ja pestiin »· · 1-normaalisella HClrllä. Tämän jälkeen orgaaninen mate-riaali konsentroitiin. Raakamateriaali otettiin talteen < < ,··. pyridiiniin (10 ml) ja käsiteltiin Ac20:lla (10 ml). Yhden 35 tunnin kuluttua liuos väkevöitiin kuivaksi ja jäljelle • · · « « « « • · ♦ • «· • · 125 106854 jäänyt materiaali käsiteltiin silikalla täytetyssä putkessa (suhteessa 4 : 1 valmistettu heksaanin ja EtOAc:n seos). Näin saatu materiaali vedytettiin katalyyttisesti käyttäen 10-%:ista palladioitua hiiltä (kaasupallo). Kun 5 katalyytti oli poistettu suodattamalla ja materiaali väke-vöity, saatiin 0,48 g (35 %) haluttua yhdistettä 126.
Osa C:
Seosta, joka sisälsi yhdistettä 126 (0,48 g, 2,1 mmol), a-bromi-p-tolueeninitriiliä (0,45 g, 2,3 mmol), 10 K2C03:a (0,32 g, 2,3 mmol), Bu4NI:tä (katalyyttinen määrä) ja DMF:ää (5 ml), pidettiin 80 eC:ssa 4 tunnin ajan, jonka jälkeen sen annettiin jäähtyä huoneenlämpöön. Tämä liuos laimennettiin EtOAcrlla ja tulokseksi saatu liuos pestiin H20:lla. Tämän jälkeen orgaaninen materiaali konsentroi-15 tiin. Jäljelle jäänyt raakatuote kiteytettiin uudelleen EtOAcrn ja heksaaniseoksen seoksesta, mistä saatiin 0,33 g (45 %) yhdistettä 127 keltaisenruskeana kiinteänä aineena.
Osa D:
Noudattaen yhdisteen 6 valmistukseen käytettyjä 20 yleisiä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa E) saatiin yhdistettä 128, jonka saanto oli 50 % käytettäessä lähtöaineena 0,33 g yhdistettä 127.
V. Osa E:
I I
Seosta, joka sisälsi yhdistettä 128 (0,10 g, 0,22 25 mmol), EtOH:ta (5 ml) ja vesipitoista NaOH:ta (0,22 ml ‘1^ 2-normaalista liuosta, 0,44 mmol), sekoitettiin huoneen- * lämmössä 5 tunnin ajan, jonka jälkeen se konsentroitiin.
»t» •j Jäljelle jäänyt materiaali otettiin talteen H20:hon ja tu- • · lokseksi saatu liuos uutettiin EtOAcilla. Tämän jälkeen 30 vesipitoisen materiaalin pH säädettiin pH-arvoon 4 HCl:llä (1 N) ja tulokseksi saatu seos uutettiin EtOAcrlla. Uut- • 1 : teet konsentroitiin ja raakamateriaalia käsiteltiin TFA:lla (10 ml) yhden tunnin ajan huoneenlämmössä. Tämän ... jälkeen reaktioseos väkevöitiin kuivaksi, mistä saatiin T 35 0,07 g yhdistettä 130 valkeana kiinteänä aineena.
• i « • · · « · « · • · · • »· « · 126 106854 1H-NMR (300 MHz CD3OD) 3,85 (s, 2 H), 5,2 (s, 2 H), 7,2 - 7,4 (m, 3 H), 7,6 - 7,9 (m, 7 H); IR (KBr) 3 334, 3 106, 1 695, 1 669, 1 130 cm'1? MS (FAB) m/e 335. Alkuaineanalyysi, laskennallinen tulos yhdisteelle C22H19N205F3: 5 C, 58,93; H, 4,27; N, 6,25. Havaittu tulos: C, 58,70, H, 4,46; N, 5,97.
Esimerkki 34
Yhdisteen, jota edustaa kaava, valmistus 10 HN^
•TFA
(135) 15 Osa A:
Seosta, joka sisälsi yhdistettä 2 (0,5 g, 2,0 mmol) ja THFtää (10 ml), käsiteltiin LiAlH4:llä (0,15 g, 4,0 mmol), jonka jälkeen sitä käsiteltiin palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan. Seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpöön, 20 jonka jälkeen reaktio lopetettiin H20:lla ja 15-%:isella NaOHrlla. Tulokseksi saatu seos suodatettiin ja konsentroitiin. Näillä suoritusvaiheilla oli mahdollista eristää 0,45 g materiaalia, joka oli riittävän puhdasta seuraavaan transformaatioon. Tästä materiaalista peräisin olevaa erää , 25 (0,25 g, 1,1 mmol) sekä K2C03:a (0,16 g, 1,17 mmol), tert-
I > I
butyylibromiasetaattia (0,25 g, 1,17 mmol) ja CH3CN:ää • · · : ·’ (5 ml) sekoitettiin keskenään huoneenlämmössä 15 tunnin ...: ajan. Tämän jälkeen seos laimennettiin EtOAc:lla ja pes- • · · V : tiin H20:lla. Orgaaninen materiaali konsentroitiin ja jäl- 30 jelle jäänyt raakatuote puhdistettiin silikassa (suhteessa *:**: 2,5 : 1 valmistettu heksaaniseoksen ja EtOAcrn seos), mis- ·***: tä saatiin 0,34 g (90 %) yhdistettä 132.
« · · * . Osa C: ... Seosta, joka sisälsi yhdistettä 132 (0,1 g, 0,28 • · "** 35 mmol), palladioitua hiiltä (10-%:inen hiilen pinnalle vai- • · · • « · • · « · 1 · « « · • «· 127 106854 mistettu seos, 0,1 g) ja Et0Ac:ta, pidettiin H2-atmosfää-rissä 12 tunnin ajan, jonka jälkeen se suodatettiin ja konsentroitiin. Kromatografisesta käsittelystä (suhteessa 5 : 1 valmistettu heksaaniseoksen ja EtOAcrn seos) saatiin 5 0,039 g (52 %) yhdistettä 133.
Osa O:
Seosta, joka sisälsi yhdistettä 133 (0,073 g, 0,28 mmol), NaHtta (0,012 g, 60-%:ista dispersiota öljyssä, 0,31 mmol) THFissa (10 ml), sekoitettiin huoneenlämmössä 10 puoli tuntia, jonka jälkeen sitä käsiteltiin liuoksella, joka sisälsi l-tB0C-4-(3-bromipropyyli)piperidiiniä (0,093, 0,31 mmol) THF:ssä (1 ml). Tulokseksi saatua liuosta käsiteltiin palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan, jonka jälkeen sen annettiin jäähtyä huoneenlämpöön. Reak-15 tioseos laimennettiin Et0Ac:lla ja pestiin H20:lla. Orgaa ninen materiaali konsentroitiin ja tulokseksi saatu materiaali käsiteltiin kromatografisesti silikassa (suhteessa 3 : 1 valmistettu heksaanin ja EtOAc:n seos), mistä saatiin 0,086 g alkyloitua tuotetta. Tämä materiaali 20 (0,076 g) liuotettiin TFAihan (5 ml) ja sitä pidettiin huoneenlämmössä yhden tunnin ajan. Tämän jälkeen tämä materiaali konsentroitiin. Jäljelle jäänyt raakatuote otettiin talteen 10-%:iseen HCl:ään (5 ml) ja se lyofilisoi-tiin, mistä saatiin 0,51 g yhdistettä 135 valkeana jau-25 heena.
1H-NMR (300 MHz CD.OD) 1,30 - 1,58 (m, 4 H), 1,60 -• · · f 1,75 (m, 1 H), 1,85 (m, 2 H), 1,95 (m, 2 H), 3,0 (m, '··» ;;; 2 H), 3,2 (m, 2 H), 3,4 (m, 2 H), 3,65 (brs, 2 H), 4,0 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,18 (s, 2 H), 4/45 (s, 2 H), 6,82 (m, 30 2 H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); IR (KBr) 3 406, 2 946, »***· 1 741, 1 614 cm*1; MS (FAB) m/e 333,2182 (333,2178, lasken- nallinen tulos yhdisteelle ClgH29N203).
« I · I · « * | < « 128 106854
Esimerkki 35
Yhdisteen, jota edustaa kaava 140, valmistus NH 5
. TFA
(140) 10 Osa A:
Seosta, joka sisälsi yhdistettä 2 (0,5 g, 2,0 mmol) ja THF: ää (10 ml), käsiteltiin LiAlH4:llä (0,15 g, 4,0 mmol) ja tulokseksi saatua seosta käsiteltiin palautus-jäähdyttäen 16 tuntia. Seoksen annettiin jäähtyä huoneen-15 lämpöön ja reaktio lopetettiin sitten H20:lla ja 15-%:isella NaOHrlla. Tulokseksi saatu seos suodatettiin ja konsentroitiin. Pelkistyksestä saatu raakatuote otettiin talteen THF:n ja H20:n seokseen (seossuhde 1 : 1, 10 ml) ja tätä käsiteltiin Boc20:lla (0,64 g, 2,9 mmol) ja 20 K2C03:lla (0,41 g, 2,9 mmol). Tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tuntia ja se laimennettiin sitten EtOAc:lla. Orgaaninen materiaali pestiin H20:lla ja konsentroitiin. Eristetylle raakatuotteelle suoritettiin kromatografia silikassa (suhteessa 1 : 1 valmistettu hek-. 25 saaniseoksen ja EtOAcrn seos), mistä saatiin 0,58 g puh- “** dasta yhdistettä 131.
• ♦ · * ·* Osa B: « • » · ···: Seosta, joka sisälsi yhdistettä 131 (0,58 g), pal- • ·· ·.* * ladioitua hiiltä (hiilen pinnalle valmistettu 10-%:inen 30 seos, 0,58 g) ja EtOAc:ta (30 ml), pidettiin H2-atmosfää- *:**i rissä (kaasupallo) yhden tunnin ajan, minkä jälkeen seos ♦***; suodatettiin ja konsentroitiin. Tästä saatiin talteen j . 0,46 g olennaisesti puhdasta yhdistettä 136.
• · I « · < · • · · # ♦ · • · • · « · · f « · • · 129 106854
Osa C:
Seosta, joka sisälsi yhdistettä 136 (0,46 g, 1,95 mmol), K2C03:a (0,3 g, 2,1 mmol), a-bromi-p-tolueeninitrii-liä (0,42 g, 2,1 mmol), Bu4NI:tä (katalyyttinen määrä) ja 5 asetonia, käsiteltiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Reak-tioseos laimennettiin sitten EtOActllä ja pestiin H20:lla. Orgaaninen materiaali konsentroitiin ja jäljelle jäänyt raakatuote puhdistettiin kromatografisesti (suhteessa 1:1 valmistettu heksaanin ja EtOActn seos), mistä saa-10 tiin 0,34 g yhdistettä 137.
Osa D:
Seosta, joka sisälsi yhdistettä 137 (0,34 g 0,94 mmol) ja TFArta (10 ml), pidettiin huoneenlämmössä yhden tunnin ajan, minkä jälkeen se konsentroitiin. Jäljelle 15 jäänyt materiaali otettiin talteen kylläiseen vesipitoiseen NaHC03:een ja tulokseksi saatu seos uutettiin EtOActlla. Uutteet yhdistettiin ja konsentroitiin. Jäljelle jäänyt raakatuote otettiin talteen CH3CN:ään (10 ml) ja tulokseksi saatua liuosta käsiteltiin K2C03:lla (0,14 g, 20 1,0 mmol) ja tert^butyylibromiasetaatilla (0,20 g,. 1,0 mmol). Tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 60 °C:ssa 2,5 tuntia, minkä jälkeen se laimennettiin EtOAc:lla. Orgaaninen materiaali pestiin H20:lla ja konsentroitiin. Jäljelle jäänyt raakatuote puhdistettiin silikassa (suhteessa 25 2,5 : 1 valmistettu heksaaniseoksen ja EtOAcrn seos), mis- ··’·. tä saatiin 0,18 g yhdistettä 138.
Osa E: ··♦ '**· Noudattaen yhdisteen 6 valmistukseen käytettyjä • · « suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa E) valmistettiin yh-30 distettä 139, jonka saanto oli 33 % käytettäessä lähtöai-’***· neena 0,18 g yhdistettä 138.
O osa F: i
Noudattaen yhdisteen 7 valmistukseen käytettyjä • · suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa F) valmistettiin yhdis- « · « « · 130 106854 tettä 140, jonka saanto oli 66 % käytettäessä lähtöaineena 0,075 g yhdistettä 139.
1H-NMR (300 MHz CD30D) 3,19 (m, 2 H), 3,62 (m, 2 H), 4,05 (s, 2 H), 4,21 (s, 2 H), 6,92 (m, 2 H), 7,11 (d, J = 5 8,3 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); IR (KBr) 3 333, 3 104, 1 668, 1 617, . 1 191 cm'1; MS (FAB) m/e 340,1.
Esimerkki 36
Yhdisteen, jota edustaa kaava 146, valmistus 10
NH
H2N<JV^1 H
o ^>^n^co2h 15 eTFA (146)
Osa A:
Seosta, joka sisälsi yhdistettä 141 (12,3 g, 60,2 mmol) ja 5-normaalista HCliää (75 ml), käsiteltiin palau-20 tusjäähdyttäen 12 tuntia, minkä jälkeen se konsentroitiin kuivaksi. Jäljelle jäänyt materiaali otettiin talteen kylläiseen vesipitoiseen NaHC03:een ja tämä seos uutettiin Et0Ac:lla. Tämän jälkeen uutteet kuivattiin NaS04:n päällä ja konsentroitiin. Raakatuote puhdistettiin silikassa 25 (suhteessa 15 ; 85 valmistettu MeOH:n ja CH2Cl2:n seos) ja *:1 tästä saatiin 5,0 g yhdistettä 142 keltaisenruskeana kiin- ’·1: teänä aineena.
Osa B:
• •I
·:·. Seosta, joka sisälsi yhdistettä 142 (2,6 g, 16,0 • « 30 mmol), bentsyylibromidia (5,5 g, 32,0 mmol), K2C03:a (4,43 g, 32,0 mmol), CH3CN:ää (30 ml) ja Bu,NI:tä (kata-lyyttinen määrä),_ käsiteltiin palautus jäähdyttäen 3,5 tuntia, minkä jälkeen se laimennettiin EtOAc:lla ja pestiin :"i H20:lla. Orgaaninen materiaali kuivattiin ja konsentroi- 35 tiin.
« < · « · · « « « « · « « · · • · 131 106854
Kromatografisella käsittelyllä (suhteessa 15 : 85 valmistettu MeOH:n ja CH2Cl2:n seos) oli mahdollista eristää fraktio, joka sisälsi sekä mono- että dibentsyloitua materiaalia. Tämä seos liuotettiin THF:ään ja tulokseksi 5 saatua liuosta käsiteltiin LiAlH4:llä (1,52 g, 40 mmol). Seosta palautusjäähdytettiin 4 tuntia, minkä jälkeen reak-λ „ tio lopetettiin vedellä ja 15-%:isella NaOHrlla. Tuloksek si saatu seos suodatettiin ja konsentroitiin. Näin eristetty raakatuote otettiin välittömästi talteen THF:n ja 10 H20:n seokseen ja käsiteltiin Boc20:lla (3,84 g, 17,6 mmol) ja K2C03:lla (6,6 g, 48,0 mmol). Seos laimennettiin 1 tunnin kuluttua EtOAcxlla ja pestiin H20:lla ja suolavedellä. Orgaaninen materiaali konsentroitiin ja eristetty raakama-teriaali puhdistettiin silikassa, mistä saatiin 6,25 g 15 monobentsyloidun ja dibentsyloidun tetrahydroisokinoliinin seosta. Tälle seokselle tehtiin katalyyttinen vedytys (Pd/C) EtOH:ssa, mistä silikassa suoritetun kromatografisen käsittelyn (suhteessa 1:3 valmistettu MeOH:n ja CH2Cl2:n seos) jälkeen saatiin 1,92 g puhdasta yhdistettä 20 143.
Osa C:
Seosta, joka sisälsi yhdistettä 143 (1,92 g, 8,2 mmol), p-syaanibentsoehappoa (1,2 g, 8,2 mmol), EDCI:tä (1,7 g, 9,0 mmol) ja DMAP:tä (katalyyttinen määrä) 25 CH2Cl2:ssa (20 ml), pidettiin huoneenlämmössä 2 tuntia. *:1 Seos laimennettiin sitten EtOAc:lla ja pestiin H20:lla. Tä- män jälkeen orgaaninen materiaali konsentroitiin, mistä • · ·!· saatiin raakatuotteena yhdistettä 144, jonka puhtaus oli ···2 riittävä seuraavaa reaktiota varten. Raakatuote 144 liuo- ♦ ♦ ♦ 30 tettiin TFA:han ja seoksen annettiin olla paikoillaan huo- . neenlämmössä 1 tunnin, jonka jälkeen se konsentroitiin.
• · « · · Jäljelle jäänyt materiaali otettiin talteen kylläiseen • 1 vesipitoiseen NaHC03:een ja tulokseksi saatu seos uutettiin ·:·2: EtOAc:lla. Orgaaniset uutteet konsentroitiin, mistä saa- :3: 35 tiin haluttua amiinia. Kromatografisesta käsittelystä (si- • » · a · · • · · • 1 • · · « · « 2 • « · 3 • · 132 106854 lika, 10-%:inen TEA MeOH:ssa) saatiin 1,23 g materiaalia, jonka puhtaus oli riittävä seuraavaa vaihetta varten. Seosta, joka sisälsi tätä materiaalia (1,2 g, 4,7 mmol), t-butyylibromiasetaattia (0,99 g, 5,1 mmol), K2COa:a 5 (0,70 g, 5,1 mmol), Bu4NI:tä (katalyyttinen määrä) ja CH3CN:ää, sekoitettiin huoneenlämmössä 3 tuntia. Seos laimennettiin sitten EtOAcrlla ja pestiin H20:lla. Orgaaninen materiaali kuivattiin, NaS04, ja konsentroitiin. Kromatografisesta käsittelystä (suhteessa 1 : 9 valmistettu 10 MeOH:n ja CHCl3:n seos) saatiin 0,62 g yhdistettä 145 keltaisena öljynä.
Osa E:
Noudattaen yhdisteen 6 valmistukseen, käytettyjä yleisiä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa E) saatiin yh-15 distettä 146, jonka saanto oli 26 % käytettäessä lähtöaineena 0,1 g yhdistettä 145.
Osa F:
Noudattaen yhdisteen 7 valmistukseen käytettyjä yleisiä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa F) saatiin yh-20 distettä 147, jonka saanto oli 80 % käytettäessä lähtöaineena 0,034 g yhdistettä 146.
1H-NMR (300 MHz CD30D) 3,23 (m, 2 H), 3,62 (m, 2 H), 4,10 (s, 2 H), 4,51 (m, 2 H), 7,2 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,6 (m, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 25 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 2 H).
··· Esimerkki 37 • · · · j'.’j Yhdisteen, jota edustaa kaava 155, valmistus • · « · · nh
30 H
.···. 0 -TFA (155) ;··; 35 « · · • ♦ » · 133 106854
Osa A:
Liuosta, joka sisälsi esteriä 148 (0,81 g, 3,23 mmol) ja THF:ää (7 ml), käsiteltiin LiBH^illä (0,14 g, 6,5 mmol) ja seoksen annettiin olla paikoillaan huoneen-5 lämmössä 6 tuntia. Seos laimennettiin sitten EtOAc:lla ja pestiin H20:lla. Orgaaninen materiaali konsentroitiin, mistä saatiin 0,65 g materiaalia, jonka puhtaus oli riittävää seuraavassa vaiheessa käytettäväksi. Seosta, joka sisälsi tätä materiaalia (0,65 g, 3,1 mmol), TBSClrää (0,51 g, 10 3,5 mmol), imidatsolia (0,24 g, 3,47 mmol) ja DMFrää (5 ml), pidettiin huoneenlämmössä yhden tunnin ajan. Seos laimennettiin sitten EtOAc:lla ja pestiin H20:lla. Orgaaninen materiaali konsentroitiin ja jäljelle jäänyt raaka-tuote puhdistettiin silikassa (suhteessa 5 : 1 valmistettu 15 heksaaniseoksen ja EtOAc:n seos), mistä saatiin 0,96 g puhdasta yhdistettä 149.
Osa B:
Seosta, joka sisälsi yhdistettä 149 (0,96 g) ja palladioitua hiiltä (10-%:inen hiilen pinnalle valmistettu 20 seos, 0,96 g) EtOAc:ssa, pidettiin H2-atmosfäärissä (kaasupallo) yhden tunnin ajan, minkä jälkeen se suodatettiin ja konsentroitiin. Eristetty raakamateriaali otettiin talteen CH2Cl2:een (5 ml) ja seosta käsiteltiin p-syaanibentsoeha-polla (0,45 g, 3,1 mmol), EDCIrllä (0,64 g, 3,34 mmol), ja 25 DMAP:llä (katalyyttinen määrä). Tulokseksi saatua liuosta ··· pidettiin huoneenlämmössä 2 tuntia, minkä jälkeen se lai- I · · · mennettiin EtOAc:lla. Orgaaninen materiaali pestiin H20:lla, minkä jälkeen se konsentroitiin. Kromatografisesta käsittelystä (suhteessa 1 : 1 valmistettu heksaaniseoksen t · « 30 ja EtOAc:n seos) saatiin 1,09 g puhdasta yhdistettä 150.
. Osa C:
Seosta, joka sisälsi yhdistettä 150 (1,09 g, 2,59 mmol) ja TBAF:ää (5,2 ml 1-molaarista liuosta THF:ssä, ;·· 5,2 mmol), pidettiin huoneenlämmössä yhden tunnin ajan.
35 Tämä seos laimennettiin EtOAc:lla ja pestiin H20:lla, minkä < · · | · I · 1 · · « · · • · 106854 jälkeen se konsentroitiin, mistä saatiin 0,71 g olennaisesti puhdasta primaarista alkoholia. Tämä materiaali (0,65 g, 2,11 mmol) hapetettiin DMSO:lla, oksalyyliklori-dilla ja TEA:11a (Swernin menetelmä). Näin saatu eristetty 5 raakamateriaali otettiin talteen THF:ään (5 ml) ja tämä lisättiin seokseen, joka sisälsi t-butyylidietyylifosfono-asetaattia (0,71 g, 3,2 mmol), NaHrta (0,13 g 60-%:ista % dispersiota öljyssä, 3,2 mmol) ja THF:ää (10 ml). Seos laimennettiin 1 tunnin kuluttua EtOAc:11a ja pestiin 10 H20:lla. Tämän jälkeen orgaaninen materiaali konsentroitiin ja jäljelle jäänyt raakatuote fraktioitiin silikassa (suhteessa 5 : 1 valmistettu heksaaniseoksen ja EtOAc:n seos), mistä saatiin 0,27 g yhdistettä 151, 0,197 g yhdistettä 152 ja 0,47 g talteen saatua alkoholilähtöainetta.
15 Osa D:
Noudattaen yhdisteen 7 valmistukseen käytettyjä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osat E ja F) valmistettiin yhdistettä 155, jonka saanto oli 54 % käytettäessä lähtöaineena 0,27 g yhdistettä 152.
20 1H-NMR (300 MHz CD30D) 1,65 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 2,60 - 2,95 (m, 5 H), 5,85 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 7,05 (dd, J = 9,6, 15,8 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7.4 (m, 2 H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 8,17 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); IR (KBr) 3 313, 3 102, 1 670, 1 203 cm'1; MS 25 (FAB) m/e 364. Alkuaineanalyysi, laskennallinen tulos yh- ··· disteelle C23H22N305F3: C, 57,86; H, 4,65,; N, 8,80. Havaittu tulos: C, 57,59; H, 4,84; N, 8,78.
• ·
Esimerkki 38
Yhdisteen, jota edustaa kaava 154, valmistus • · · • · · 30
NH
HzN rl h :¾ uinoouw, 35 1 TFA (154) « i · 1 4 · · « · · 135 1 0 6 8 5 4
Osa A:
Seosta, joka sisälsi yhdistettä 151 (0,18 g, 0,43 mmol) ja palladioitua hiiltä (10-%:ista hiilen pinnalle valmistettua seosta, 0,18 g) EtOHissa, pidettiin H2-atmos-5 fäärissä (kaasupallo) 30 minuuttia, minkä jälkeen se suodatettiin ja konsentroitiin. Kromatografisesta käsittelystä (suhteessa 3 : 1 valmistettu heksaaniseoksen ja
Et0Ac:n seos) saatiin 0,09 g yhdistettä 153 kirkkaana öljynä.
10 Osa B:
Noudattaen yhdisteen 7 valmistukseen käytettyjä yleisiä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osat E ja F) valmistettiin yhdistettä 154, jonka saanto oli 51 % käytettäessä lähtöaineena 0,09 g yhdistettä 153.
15 1H-NMR (300 MHz CD3OD) 1,4 (m, 1 H), 1,7 (m, 3 H), 1,97 (m, 1 H), 2,4 (m, 3 H), 2,85 (m, 3 H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,40 (m, 2 .H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); IR (KBr) 3 317, 3 102, 2 926, 1 708, 1 666, 1 142 cm'1; MS (FAB) m/e 366,1815 (366,1818, 20 laskennallinen tulos yhdisteelle C21H24N303).
Esimerkki 39
Yhdisteen, jota edustaa kaava 161, valmistus NH
25 H2N 0 f 5 ui\)a,r' · TFA § • « *.
• « · • · c 30 Osa A: .:··· Seosta, joka sisälsi 6-bromitetralonia 156 (1,0 g, .···. 4,4 mmol) ja EtOH:ta (10 ml), käsiteltiin NaBH,:llä (1 g) • _ huoneenlämmössä. Seos laimennettiin 1 tunnin kuluttua ’ ’ EtOAc:lla ja pestiin H20:lla. Orgaaninen materiaali väke- « « · 35 voitiin kuivaksi ja eristetty raakamateriaali liuotettiin « · • · · « · • · 136 1 0 6 8 5 4 kuivaan DMF:ään (10 ml) ja käsiteltiin TBSCl:llä (1,0 g, 6,6 mmol) ja imidatsolilla (0,45 g, 6,6 mmol). Tulokseksi saadun liuoksen annettiin olla paikoillaan huoneenlämmössä yön yli. Tämä seos laimennettiin sitten EtOAc:lla ja pes-5 tiin H20:lla ja konsentroitiin. Eristetty raakamateriaali puhdistettiin silikassa (heksaaniseos), mistä saatiin 0,8 g yhdistettä 157 (52 %) kirkkaana öljynä.
Osa B:
Seosta, jota pidettiin -78 °C:ssa ja joka sisälsi 10 yhdistettä 157 (1,93 g, 5,7 mmol) ja THFrää (25 ml), käsiteltiin t-BuLi:llä (8,4 ml 1,7-molaarista liuosta pentaa-nissa). Liuoksen läpi kuplitettiin 30 minuutin kuluttua kuivaa C02:ta ja reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpöön. Tulokseksi saatu THF-seos laimennettiin H20:lla, 15 tehtiin happameksi 1-normaalisella HCl:llä ja uutettiin EtOAc:lla. Uutteet konsentroitiin, mistä saatiin raaka-tuotteena 1,50 grammaa happoa. 0,5 g:n suuruinen erä tätä materiaalia (1,63 mmol) liuotettiin CH2Cl2:een (2,0 ml) ja tulokseksi saatua liuosta käsiteltiin bentsyylialkoholilla 20 (0,19 g, 1,8 mmol), EDCIrllä (0,34 g, 1,8 mmol) ja DMAP:llä (katalyyttinen määrä). Tämän seoksen annettiin olla paikoillaan kaksi tuntia, minkä jälkeen se laimennet-, , tiin EtOAc:lla ja pestiin H20:lla. Orgaaninen materiaali konsentroitiin ja jäljelle jäänyt raakatuote käsiteltiin 25 TBAF:11a (1,8 ml 1-molaarista liuosta THF:ssä, 1,8 mmol).
.!:* Seos laimennettiin 25 minuutin kuluttua EtOAc:lla ja pes- • · V tiin H20:lla. Orgaaninen materiaali konsentroitiin, mistä ·:* saatiin 0,45 g yhdistettä 158 olennaisesti puhtaana öljy- * * * : : : na.
30 Osa C: ....: Seosta, joka sisälsi yhdistettä 158 (0,45 g, 1,59 • · .···. mmol), t-butyylibromiasetaattia (0,96 g, 4,9 mmol), bent- ' “ seeniä (5 ml), 50-%:ista vesipitoista NaOH:ta (5 ml) ja « '·*** Bu4NHS04:ää (katalyyttinen määrä), sekoitettiin nopeasti • * · 35 huoneenlämmössä 5 tuntia. Tämän jälkeen seos laimennettiin « · * • « » « · · • · · • · · • · 137 106854
EtOAcilla ja pestiin H20:lla. Orgaaninen materiaali konsentroitiin ja jäljelle jäänyt raakatuote puhdistettiin silakassa (suhteessa 5 : 1 valmistettu heksaaniseoksen ja
EtOAcrn seos), mistä saatiin 0,44 g (69 %) haluttua alky-5 loitua tuotetta kirkkaana öljynä. Seosta, joka sisälsi tätä materiaalia (0,44 g, 1,1 mmol), palladioitua hiiltä (10-%:inen hiilen pinnalle valmistettu seos, 0,44 g) ja EtOAc:ta (10 ml), sekoitettiin H2-atmosfäärissä (kaasupallo) 2 tuntia. Tämän jälkeen tämä materiaali suodatet-10 tiin ja konsentroitiin, mistä saatiin 0,29 g olennaisesti puhdasta yhdistettä 159.
Osa D:
Seosta, joka sisälsi yhdistettä 159 (0,29 g, 0,94 mmol), EDCI:tä (0,2 g, 1,0 mmol), 4-aminobentsonitriiliä 15 (0,12 g, 1,0 mmol), DMAP:tä (katalyyttinen määrä) ja CH2Cl2:ta (5 ml), pidettiin huoneenlämmössä 4 tuntia. Tämä seos laimennettiin sitten EtOAc:lla ja pestiin H20:lla. Tämän jälkeen orgaaninen materiaali konsentroitiin. Kromatografisesta käsittelystä (suhteessa 2,5 : 1 valmistettu 20 heksaaniseoksen ja Et0Ac:n seos) saatiin fraktio (0,28 g), joka sisälsi haluttua amidia 160 ja jonka otaksuttiin olevan yhdisteen 159 symmetrinen anhydridi. Tämä materiaali otettiin käytettäväksi seuraavassa vaiheessa.
« «
Osa E: " 25 Edellisessä vaiheessa saatu materiaali (0,28 g) t#*·' liuotettiin pyridiiniin (20 ml) ja TEA:hän (2 ml) ja tu- !*·*: lokseksi saatu liuos tehtiin kylläiseksi H2S:n suhteen.
·;· Tämän seoksen annettiin olla paikoillaan huoneenlämmössä »··· .*:*. 12 tuntia, minkä jälkeen se laimennettiin EtOAc:lla ja 30 pestiin H20:lla. Orgaaninen materiaali konsentroitiin ja raakatuotteeksi saadulle seokselle suoritettiin kromato- • · ... grafia silikassa (EtOAc), mistä saatiin 0,13 g puhdasta • · . tioamidivälituotetta. Tämän jälkeen tätä materiaalia käsi- teltiin lopuksi samalla tavalla kuin mitä on kuvattu esi- : 35 merkin 1 osassa E, mistä saatiin 0,07 g puhdasta Boc-ryh- • · · • · · • a · « a • · « 138 1 0 6 8 5 4 mällä suojattua materiaalia. Tämä materiaali otettiin talteen TFA:han ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä yhden tunnin ajan, minkä jälkeen se konsentroitiin, mistä saatiin 0,056 g yhdistettä'161.
5 1H-NMR (300 MHz CD30D) 1,92 - 2,17 ( m, 2 H), 2,80 - 3,22 (m, 4 H), 4,05 (m, 1 H), 4,22 (s, 2 H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,72 (m, 2 H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); IR (KBr) 3 318, 3 147, 1 739, 1 656, 1 137 cm'1; MS (FAB) m/e 368.
10 Esimerkki 40
Yhdisteen, jota edustaa kaava 168, valmistus
NH
* TFA (168)
Osa A: 20 Seosta, joka sisälsi yhdistettä 156 (1,25 g, 5,5 mmol), etyleeniglykolia (3,4 g, 55 mmol), TsOH:ta (katalyyttinen määrä) ja bentseeniä (25 ml), käsiteltiin 3 tunnin ajan palautusjäähdyttäen, minkä yhteydessä seoksesta poistettiin H20:ta. Tämän jälkeen seos laimennettiin 25 Et0Ac:lla ja tulokseksi saatu liuos pestiin 1-normaalisel-··· _ ...! la NaOHrlla. Tämän jälkeen orgaaninen materiaali konsent- >· · • *.* roitiin ja jäljelle jäänyt raakatuote puhdistettiin kroma- #*j* tografisesti (suhteessa 5:1 valmistettu heksaaniseoksen ja EtOAcrn seos), mistä saatiin 1,15 g (77 %) yhdistettä 30 162 kirkkaana öljynä.
....: Osa B: • · .···. Liuosta, jota pidettiin -78 °C:ssa ja joka sisälsi yhdistettä 162 (1,15 g 4,3 mmol) ja THF:ää (15 ml), käsiteltiin t-BuLi:llä (6,3 ml 1,7-molaarista liuosta pentaa- 35 nissa, 10,7 mmol) 30 minuuttia, minkä jälkeen reaktio lo- * 4 I » « · * ( · I · « 4 * • · * • · 139 106854 petettiin lisäämällä C02:ta (g). Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpöön, minkä jälkeen se laimennettiin H20:lla. Tulokseksi saatu seos tehtiin happameksi väkevällä HCl:llä ja se uutettiin EtOAo:lla. Orgaaniset uutteet kon-5 sentroitiin ja eristetty raakamateriaali otettiin talteen CH2Cl2:een (10 ml) ja seosta käsiteltiin bentsyylialkoho-lilla (0,58 g, 5,4 mmol), EDCI:llä (1,02 g, 5,4 mmol) ja DMAP:11a (katalyyttinen määrä). Tulokseksi saatua liuosta pidettiin huoneenlämmössä yön yli, minkä jälkeen se lai-10 mennettiin EtOAcrlla ja pestiin H20:lla. Orgaaninen materiaali konsentroitiin ja jäljelle jäänyt raakatuotteeksi saatu materiaali käsiteltiin kromatografisesti silikassa, mistä saatiin yksi fraktio (1,06 g), joka sisälsi haluttua tuotetta 163 ja bentsyylialkoholia suhteessa 1 : 1. Tämä 15 materiaali soveltui käytettäväksi seuraavassa reaktiossa.
Osa C:
Edellä oleva seos liuotettiin asetoniin (20 ml) ja käsiteltiin 1-normaalisella HCl:llä (2 ml) ja käsiteltiin palautusjäähdyttäen yhden tunnin ajan. Seos laimennettiin 20 sitten EtOAc:lla ja pestiin kylläisellä vesipitoisella NaHC03:lla. Tämän jälkeen orgaaninen materiaali konsentroitiin. Eristetty raakamateriaali otettiin talteen THF:ään ja tämä lisättiin seokseen, joka sisälsi t-butyylidietyy-lifosfonoasetaattia (1,1 g, 4,93 mmol), NaH:ta (0,1 g 25 60-%:ista dispersiota öljyssä, 4,93 mmol) sekä THF:ää • · · _ ***: (25 ml) -78 °C:ssa. Tulokseksi saadun liuoksen annettiin M · ' ' * ♦ · ί ·* lämmetä huoneenlämpöön, minkä jälkeen sitä käsiteltiin « <.<: palautusjäähdyttäen yhden tunnin ajan. Tämän jälkeen seos • · < V ‘ laimennettiin EtOAc:lla ja pestiin H20:lla. Orgaaninen ma- 30 teriaali konsentroitiin ja eristetty raakamateriaali puh- ·:*·: distettiin silikassa (suhteessa 2,5 : 1 valmistettu hek- ·***· saaniseoksen ja Et0Ac:n seos), mistä saatiin 0,47 g yhdis tettä 164 olefiini-isomeerien seoksena.
( I f i (I · . 1 1 < I «
( « i t f I
I 4 · 4 · · « · I » « « < · · • « · • · 140 106854
Osa D:
Seosta, joka sisälsi yhdistettä 164 (0,47 g) ja palladioitua hiiltä (10-%:inen hiilen pinnalle valmistettu seos, 0,47 g) EtOH;ssa, pidettiin H2-atmosfäärissä (kaasu-5 pallo) 2 tuntia, minkä jälkeen se suodatettiin ja konsentroitiin, mistä saatiin 0,29 g olennaisesti puhdasta yhdistettä 165.
Osa E:
Seosta, joka sisälsi yhdistettä 165 (0,29 g, 1,0 10 mmol), EDCIrtä (0,28 g, 1,5 mmol), p-syaanibentsoehappoa (0,12 g, 1,0 mmol), DMAPita (katalyyttinen määrä) ja CH2Cl2:ta (5 ml), pidettiin 100 °C:ssa suljetussa koeputkessa 2 h, minkä jälkeen seos laimennettiin EtOAc:lla ja pestiin H20:lla. Orgaaninen materiaali konsentroitiin ja 15 jäljelle jäänyt materiaali käsiteltiin kromatografisesti silikassa (suhteessa 80 : 1 valmistettu CHCl3:n ja THF:n seos), mistä saatiin 0,28 g (69 %) yhdistettä 166.
Osa F:
Noudattaen pääpiirteittäin kuvattuja suoritusvai-20 heitä yhdisteen 6 valmistamiseksi (esimerkki 1, osa E) valmistettiin yhdistettä 167, jonka saanto oli 56 % käytettäessä lähtöaineena 0,28 g yhdistettä 166.
Osa 6:
Noudattaen pääpiirteittäin kuvattuja suoritusvai-25 heitä yhdisteen 7 valmistamiseksi (esimerkki 1, osa F) t · valmistettiin yhdistettä 168, jonka saanto oli 91 % käy- ♦ ♦ - tettäessä lähtöaineena 0,22 g yhdistettä 167.
I". 1H-NMR (300 MHz CD30D) 1,5 (m, 1 H), 2,0 (m, 1 H), 2,2 (m, 1 H), 2,35 - 2,55 (m, 3 H), 2,95 (m, 3 H), 7,05 • · · ;;; 30 (d, J = 8,25 Hz, 1 H), 7,4 (m, 2 H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, • : : 2 H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); IR (KBr) 3 322, 3 104, 1 712, 1 667 cm·1; MS (FAB) m/e 352,1654 (352,1661, las-kemiallinen tulos yhdisteelle C20H22N3O3).
Il· 4 · • I « · « · • · · • · » • · · • · · • « • · • » ·
♦ M
I · 141 106854
Esimerkki 41
Yhdisteen, jota edustaa kaava (177), valmistus
NH
5 h ^VtOCXv
• TFA O
10 (177>
Osa A:
Seosta, joka sisälsi yhdistettä 169 (3,5 g) ja
Claisonin alkalia (NaOH:ta EtOHrssa) (75 ml), käsiteltiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia, minkä jälkeen sen annettiin 15 jäähtyä. Seos konsentroitiin puoleen alkuperäisestä tilavuudestaan ja jäljelle jäänyt ' vesipitoinen materiaali neutraloitiin pH-arvoon 7 väkevällä HCl:llä. Seos uutettiin sitten EtOAc:lla ja yhdistetyt uutteet konsentroitiin. Jäljelle jäänyt materiaali otettiin talteen THF:n ja 20 H20:n seokseen (seossuhde 1 : 1, 20 ml) ja käsiteltiin K2C03:lla (3,2 g, 23 mmol) ja CBz-kloridilla (3,92 g, 23 mmol). Seosta sekoitettiin nopeasti yhden tunnin ajan, minkä jälkeen se laimennettiin EtOAc:lla ja pestiin H20:lla. Orgaaninen materiaali konsentroitiin ja raakatuot-... 25 teeksi saatu jäljelle jäänyt materiaali asyloitiin Ac20:lla i1·.. (5 ml) pyridiinissä (10 ml). 2 tunnin kuluttua seos väke- vöitiin kuivaksi ja jäljelle jäänyt materiaali käsiteltiin kromatografisesti (suhteessa 3 : 1 valmistettu heksaani- • ♦ seoksen ja EtOAc:n seos), mistä saatiin 6,42 g puhdasta ΊΥ. 30 yhdistettä 170.
• ♦ · *·1 1 Osa B:
Seosta, joka sisälsi yhdistettä 170 (6,42 g, 19,75 mmol), MCPBA:ta (4,27 g, 24,69 mmol) ja CH2Cl2:ta (40 ml), i < 1 * pidettiin huoneenlämmössä 15 tuntia. Tässä vaiheessa seos 35 laimennettiin EtOAc:lla ja pestiin kylläisellä vesipitoi- • ♦ » « · « · • · » · 4 • · · • · • · • » · • # · « · 142 106854 sella NaHC03:lla ja HzO:lla. Tämän jälkeen orgaaninen materiaali konsentroitiin. Raakamateriaali otettiin talteen asetoniin (450 ml) ja sitä käsiteltiin Nal:llä (4 g). Tulokseksi saatua liuosta käsiteltiin palautusjäähdyttäen 5 4 tuntia, minkä jälkeen sen annettiin jäähtyä. Seos kon sentroitiin, liuotettiin EtOAcrhen, pestiin H20:lla ja konsentroitiin uudelleen. Tätä materiaalia käsiteltiin sitten 0,1-normaalisella LiOH:lla (290 ml) THFrssä (290 ml) 12 tuntia. Seos laimennettiin EtOAc:lla ja pestiin H20:lla ja 10 jäljelle jäänyt orgaaninen materiaali konsentroitiin. Kromatografisesta käsittelystä (suhteessa 2 : 1 valmistettu heksaaniseoksen ja EtOAc:n seos) saatiin 3,58 g yhdistettä 171.
Osa C: 15 Seosta, joka sisälsi yhdistettä 171 (6,8 g, 2,6 mmol), TBSCl:ää (0,43 g, 2,9 mmöl), imidatsolia (0,21 g, 3,2 mmol) ja DMF:ää (5 ml), sekoitettiin huoneenlämmössä 16 tuntia. Tämä materiaali laimennettiin sitten EtOAcrlla ja pestiin H20:lla. Orgaaninen materiaali konsentroitiin, 20 mistä saatiin olennaisen puhdasta TBS-eetteriä. Seosta, joka sisälsi tätä materiaalia (0,98 g, 2,4 mmol) ja THF:ää (10 ml), käsiteltiin NaHrlla (0,07 g 60-%:ista dispersiota öljyssä, 2,6 mmol) ja sen annettiin olla paikoillaan yhden tunnin ajan. Seosta käsiteltiin sitten bentsyylibromidilla 25 (0,45 g, 2,6 mmol) ja Bu4NI:llä (katalyyttinen määrä) ja « « —.
sen annettiin jäädä paikoilleen 5 tunniksi. Seos laimen- • · · nettiin sitten EtOAcrlla ja pestiin H20:lla. Tämän jälkeen « **** orgaaninen materiaali konsentroitiin. Jäljelle jäänyt raa- * ; katuote otettiin talteen THFrään ja käsiteltiin TBAFrllä »· t 30 (2,9 ml 1-molaarista liuosta THFrssä, 2,9 mmol). Kun seos- « · 1 • · · *.1 1 ta oli pidetty yksi tunti huoneenlämmössä, se laimennet tiin EtOAcrlla ja pestiin H20:lla. Orgaaninen materiaali konsentroitiin ja raakamateriaali käsiteltiin kromatogra- * 1 1 ' : fisesti silikassa (suhteessa 1 r 1 valmistettu heksaani- • 1 « « • · t t » 1 1 • » · • · • · • · · • · · • · 143 106854 seoksen ja EtOAc:n seos), mistä saatiin 0,94 g (95 %) yhdistettä 172.
Osa D:
Noudattaen yhdisteen 68 valmistukseen käytettyjä 5 suoritusvaiheita (esimerkki 24, osa B) valmistettiin yhdistettä 173, jonka saanto oli 80 % käytettäessä lähtöaineena 0,43 g yhdistettä 172.
Osa E:
Seosta, joka sisälsi yhdistettä 173 (0,65 g, 1,16 10 mmol) ja palladioitua hiiltä (10-%:inen hiilen pinnalle valmistettu seos, 0,65 g) EtOH:ssa (10 ml), pidettiin H2-atmosfäärissä (kaasupallo) 2,5 tuntia, minkä jälkeen se suodatettiin ja suodos konsentroitiin. Raakamateriaali otettiin sitten talteen CH2Cl2:een (5 ml) ja käsiteltiin 15 EDCI:llä (0,23 g, 1,2 mmol), p-syaanibentsoehapolla (0,18 g, 1,2 mmol) ja DMAP:llä (katalyyttinen määrä). Tulokseksi saatua liuosta pidettiin huoneenlämmössä yhden tunnin ajan, minkä jälkeen se laimennettiin EtOAcrlla. Tulokseksi saatu seos pestiin H20:lla, minkä jälkeen se 20 konsentroitiin. Jäljelle jääneelle raakatuotteelle suoritettiin kromatografia silikassa (suhteessa 1 : 2 valmistettu heksaaniseoksen ja Et0Ac:n seos), mistä saatiin 0,32 g (71 %) yhdistettä 175.
Osa F: 25 Noudattaen yhdisteen 6 valmistukseen käytettyjä • · —- suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa E) valmistettiin yhdis- « · · tettä 176, jonka saanto oli 59 % käytettäessä lähtöaineena « 0,31 g yhdistettä 175.
** I Osa G: « « « *··'. 30 Noudattaen yhdisteen 7 valmistukseen käytettyjä • i » - 1·1 1 suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa F) valmistettiin yhdis tettä 177, jonka saanto oli 70 % käytettäessä lähtöaineena 0,23 g yhdistettä 176.
1H-NMR (300 MHz CD30D) 2,85 (dd, J = 5,4, 16,4 Hz, 35 1 H), 3,06 (dd, J = 4,4, 16,5 Hz, 1 H), 4,0 - 4,2 (m, • » » • · • « t. · » « · 1 » · * · t • · · « · · • · 144 1 0 6 8 5 4 5 H), 7,05 (d, J = 8,25 Hz, 1 H), 7,18 (m, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); IR (KBr) 3 340, 1 667, 1 603, 1 201, cm'1; MS (FAB) m/e 370. Alkuaineanalyysi, laskennallinen tulos yhdisteel- 5 le C21H20N3O7F3: C, 52,18; H, 4,17; N, 8,69. Havaittu tulos: C, 52,15; H, 4,02; N, 8,54.
Esimerkki 42
Yhdisteen, jota edustaa kaava 186, valmistus 10 NH
-Yi • TFA n O 15 (186)
Osa A:
Seokseen, joka sisälsi yhdistettä 178 (2,17 g, 13,4 mmol) ja natriumglyoksylaattia (4,25 g, 37,4 mmol), lisät-20 tiin 1-normaalista NaOH:ta (50 ml, 50 mmol). Tätä liuosta sekoitettiin 4 tuntia huoneenlämmössä ja sen pH säädettiin arvoon 1 väkevällä HClillä, siihen lisättiin 5-normaalista HCl:ää (200 ml) ja seosta käsiteltiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Seoksen annettiin jäähtyä ja tulokseksi saatu 25 saostuma otettiin talteen. Suodos uutettiin EtOAc:lla, • ·.. yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin vakuumissa ja tästä saatiin kiin- • · ,·. teää ainetta, joka yhdistettiin edellä olevaan saostumaan, mistä saatiin 3,02 g (99 %) yhdistettä 179 ruskeana kiin- II# 30 teänä aineena, jota ei puhdistettu pidemmälle.
• ·
Osa B:
Liuokseen, joka sisälsi yhdistettä 179 (0,95 g, 4,36 mmol) jääetikan ja H20:n seoksessa (suhteessa 2 : 1 . ‘ valmistettu seos, 15 ml), lisättiin seosta samalla sekoit- ·;·< 35 taen sinkki jauhetta (1,0 g, 15,3 mmol). Seosta kuumennet- I I I « ·
I I
• · « * 1 • · • · · « t« • « 106854 145 tiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia, se jäähdytettiin huoneenlämpöön, laimennettiin EtOAc:lla ja pestiin 1-normaa-lisella Helillä, H20:lla ja suolaliuoksella. Orgaaninen materiaali kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin, mistä saa-5 tiin 0,89 g (93 %) yhdistettä 180 ruskeana kiinteänä aineena, jota ei puhdistettu pidemmälle.
Osa C:
Yhdistettä 180 (0,88 g, 4,0 nunol) liuotettiin THF:n ja EtOAc:n seokseen (suhteessa 1 : 4 valmistettu seos, 10 25 ml), seokseen lisättiin kiinteää difenyylidiatsometaa- nia (0,97 g, 5,0 mmol) ja punaisen liuoksen annettiin jäädä sekoittumaan 5 päivän ajaksi huoneenlämpöön, minkä jälkeen sitä käsiteltiin 4 tuntia palautusjäähdyttäen. Seos laimennettiin EtOAc:lla, pestiin 1-normaalisella HClrllä, 15 kylläisellä NaHC03:lla, H20:lla ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin vakuumissa. Eristetty raaka-materiaali puhdistettiin kromatografisesti (silikageeli, seulamitta 230 - 400 mesh, tolueenin ja EtOActn gradient-ti), mistä saatiin 0,77 g (50 %) yhdistettä 181 keltaisen-20 ruskeana kiinteänä aineena.
Osa D:
Liuokseen, joka sisälsi yhdistettä 181 (0,77 g, 2 mmol) DMFtssä (20 ml), lisättiin kiinteää K2C03:a (0,276 g, 2 mmol). Kun seosta oli sekoitettu 0,5 tuntia ... 25 huoneenlämmössä, siihen lisättiin kiinteää a-bromi-p-to- ···.. lueeninitriiliä (0,40 g, 2,0 mmol) ja liuoksen annettiin .:. jäädä sekoittumaan huoneenlämpöön 4 tunniksi. Seos laimen- nettiin Et0Ac:lla, pestiin H20:lla, 1-normaalisella • · '·' HCl:llä, kylläisellä NaHC03:lla ja suolaliuoksella, kui- « 30 vattiin (MgS04) ja konsentroitiin vakuumissa.
« « ·
Raakamateriaali puhdistettiin kromatografisesti (silikageeli, preparatiivinen levy, suhteessa 8:2 valmistettu tolueenin ja EtOActn seos), mistä saatiin 0,83 g (83 %) yhdistettä 184 vaaleankeltaisena kiinteänä aineena.
« | · I « « « · « « « « a · 1 • · · • · « 146 106854
Osa E:
Noudattaen yhdisteen 6 valmistukseen käytettyjä yleisiä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa E) valmistettiin yhdistettä 185, jonka saanto oli 41 % käytettäessä 5 lähtöaineena 0,8 g yhdistettä 184.
Osa F:
Noudattaen yhdisteen 6 valmistukseen käytettyjä yleisiä suoritusvaiheita (esimerkki 1, osa F) valmistettiin yhdistettä 186, jonka saanto oli 41 % käytettäessä 10 lähtöaineena 0,8 g yhdistettä 185. MS (FD) m/e 355.
Esimerkki 43
Yhdisteen, jota edustaa kaava 190, valmistus HN'^j 15 ---0
-HCI
O
(190)
Osa A: 20 Seosta, joka sisälsi yhdistettä 2 (1,0 g, 3,95 mmol) ja THF:ää (20 ml), käsiteltiin LiAlH4:llä (0,30 g, 7,9 mmol) ja seosta käsiteltiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpöön, minkä jälkeen reaktio lopetettiin vedellä ja 15-%:isella NaOH:lla.
. . 25 Tulokseksi saatu seos suodatettiin ja konsentroitiin. Näin ·.. saatu raakamateriaali liuotettiin pyridiiniin (10 ml) ja seosta käsiteltiin metyylioksalyylikloridilla (0,38 ml, 11 ,·. 4,3 mmol). Tulokseksi saatua seosta pidettiin huoneenläm- mössä yhden tunnin ajan, minkä jälkeen se laimennettiin II 30 EtOAcrlla ja pestiin H20:lla. Orgaaninen materiaali konsen troitiin ja jäljelle jäänyt raakatuote puhdistettiin silakassa (suhteessa 3:1 valmistettu heksaaniseoksen ja Et0Ac:n seos), mistä saatiin 0,65 g yhdistettä 187.
• 4 « < · « « • « · • · · • · « · • · · • · 147 106854
Osa B:
Seosta, joka sisälsi yhdistettä 187 (0,65 g), pal-ladioitua hiiltä (10-%:inen hiilen pinnalle valmistettu seos, 0,65 g) ja EtOH:ta (10 ml), pidettiin H2-atmosfääris-5 sä (kaasupallo) 2 tuntia, minkä jälkeen seos suodatettiin ja suodos konsentroitiin. Näistä valmistusvaiheista saatiin 0,45 g olennaisen puhdasta yhdistettä 188.
Osa C:
Seosta, joka sisälsi yhdistettä 188 (0,098 g, 0,42 10 mmol), NaH:ta (0,018 g 60-%:ista dispersiota öljyssä, 0,46 mmol) ja THF:ää (2 ml), sekoitettiin palautusjäähdyttäen 0,5 tuntia, minkä jälkeen sitä käsiteltiin l-tBOC-4-(3-bromipropyyli)piperidiinillä (0,141 g, 0,42 mmol). Tulokseksi. saatua seosta käsiteltiin palautusjäähdyttäen 15 8 tuntia, minkä jälkeen se laimennettiin Et0Ac:lla ja pes tiin H20:lla ja suolaliuoksella. Orgaaninen materiaali konsentroitiin ja eristetty raakamateriaali puhdistettiin silikassa (suhteessa 1,5: 1 valmistettu heksaaniseoksen ja EtOAc:n seos), mistä saatiin 0,11 g yhdistettä 189.
20 Osa D:
Seosta, joka sisälsi yhdistettä 189 (0,11 g, 0,25 mmol), NaOH:ta (0,02 g, 0,5 mmol) ja EtOH:ta (5 ml), pidettiin huoneenlämmössä yhden tunnin ajan, minkä jälkeen se konsentroitiin. Jäljelle jäänyt materiaali otettiin 25 talteen H20:hon ja seos tehtiin happameksi KHS04:llä siten, • 1 että sen pH arvoksi saatiin 4. Tämä seos uutettiin .:. EtOAcrlla ja uutteet konsentroitiin. Jäljelle jäänyttä ··.·, raakatuotetta käsiteltiin TFA: 11a (5 ml) yhden tunnin • · 1 #|( ajan, minkä jälkeen se konsentroitiin. Jäljelle jäänyt * **” 30 materiaali otettiin talteen 0,1-normaaliseen HCl:ään ja « · · *·1 1 seos lyofilisoitiin, mistä saatiin 0,051 g yhdistettä 190.
1H-NMR (300 MHz CD30D) 1,2 - 1,7 (m, 6 H), 1,8 (m, ‘ 2 H), 1,95 (m, 2 H), 2,9 (m, 4 H), 3,35 (m, 2 H), 3,75 (m, 2 H), 3,95 (m, 2 H), 4,6 (m, 2 H), 6,25 (m, 2 H), 7,1 (m, « · « « « • 1 ·. · • · « « · « · « · • · « · · « · · • · 148 1 0 6 8 5 4 1 H); IR (KBr) 2 940, 1 735, 1 653, 1 187 cm'1; MS (FAB) m/e 347.
Esimerkki 44
Yhdisteen, jota edustaa kaava 193, valmistus 5
NH
10 l (193)
Osa A:
Seosta, joka sisälsi yhdistettä 188 (0,19 g, 0,81 15 mmol), NaH:ta (0,021 g 60-%:ista dispersiota öljyssä, 0,89 mmol) ja THF:ää (5 ml), sekoitettiin huoneenlämmössä 0,5 tuntia, minkä jälkeen sitä käsiteltiin a-bromi-p-to-lueeninitriilillä (0,17 g, 0,89 mmol). Tulokseksi saatua seosta käsiteltiin palautusjäähdyttäen 8 tuntia, minkä 20 jälkeen se laimennettiin Et0Ac:lla ja pestiin H20:lla. Orgaaninen materiaali konsentroitiin ja jäljelle jäänyt raa-katuote puhdistettiin silikassa (suhteessa 1 ; 1 valmistettu heksaaniseoksen ja EtOAcrn seos), mistä saatiin 0,22 g yhdistettä 191.
. „ 25 Osa B: • 1 ϊ·.. Noudattaen pääpiirteittäin kuvattuja suoritusvai- heitä yhdisteen 6 valmistamiseksi (esimerkki 1, osa F) > · · · valmistettiin yhdistettä 192, jonka saanto oli 44 % käy- tettäessä lähtöaineena 0,22 g yhdistettä 191.
".V. 30 Osa C: • · * Seosta, joka sisälsi yhdistettä 192 (0,12 g, 0,27 mmol), NaOHrta (0,22 g, 0,55 mmol) ja EtOHrta (5 ml), pi- ' ' dettiin huoneenlämmössä yhden tunnin ajan, minkä jälkeen ...: se konsentroitiin. Jäljelle jäänyt materiaali liuotettiin :..j 35 H20:hon ja tulokseksi saatu liuos tehtiin happameksi • · « • · • ♦ • » · · · t · 1 • · • « • · • · · • · · • · 149 106854 KHS04:llä siten, että sen pH arvoksi saatiin 4. Tämän jälkeen tämä liuos lyofilisoitiin. Näin valmistettu jäljelle jäänyt raakamateriaali uutettiin MeOH:lla ja yhdistetyt uutteet suodatettiin ja konsentroitiin. Eristettyä mate-5 riaalia käsiteltiin TFA:lla (5 ml) yhden tunnin ajan, minkä jälkeen se konsentroitiin. Tällä tavoin eristettiin 0,05 g yhdistettä 193.
^H-NMR (300 MHz CD30D) 2,91 (m, 2 H), 3,72 (m, 2 H),
4,6 (m, 2 H), 5,25 (s, 2 H), 6,8 (m, 2 H), 7,0 (m, 1 H), 10 7,6 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,8 (m, J = 8,3 Hz, 2 H); IR
(KBr) 3 336, 3 114, 1 668, 1 506 cm'1; MS (FAB) m/e 354.
Määritysmenetelmät:
Verihiutaleiden aggregaation inhibiittoreina aktiiviset yhdisteet (PAI-yhdisteet) on mahdollista tunnistaa 15 sen havainnon perusteella, että yhdisteet, jotka estävät fibrinogeenin sitoutumisen GPIIb-IIIa-kompleksiin in vitro -olosuhteissa, kykenevät myös inhiboimaan trombiinin tai ADP:n aikaansaamaa ihmisen verihiutaleiden aggregaatiota ja verihiutaleiden muodostaman trombin syntymistä in vivo 20 -olosuhteissa. Tämä havainto muodostaa perustan voimakkaiden PAI-yhdisteiden löytämiselle sen avulla, että tutkittavista materiaaleista määritetään niiden kyky estää fibrinogeenin ja GP IIb-IIIa:n välisiä vuorovaikutuksia. Tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä tehtäviin määrityk- ... 25 siin käytettiin seuraavia määritysmenetelmiä.
* · _ :i... Nro 1 - Ilb-IIIa-ELISA-määritys .:. Puhdistettussa muodossa oleva GP Ilb-IIIa valmis- :v< tetaan seuraavissa määrityksissä menetelmällä, kuten jul- • · kaisussa Fitzgerald, L.A., et ai., Anal Biochem 151 (1985) 30 169 - 177, esitetty menetelmä (tämän selitys on liitetty • · · **’ tähän keksintöön siihen oikeuttavien säädösten nojalla).
Mikrotiitterilevyt päällystetään GP Ilb-IIIa:11a. Tämän ‘ jälkeen päällystetty kantajamateriaali saatetaan kosketuk- ‘...· seen fibrinogeenin ja tutkittavan materiaalia kanssa, min- 35 kä jälkeen inkubointia jatketaan niin pitkään, että fibri- • · • · « · · « · * • · · « · • « « · • · · • · · • · 150 106854 nogeenin on mahdollista sitoutua maksimaalisesta immobili-soituun GP IIb-IIIa:han. Fibrinogeeniä käytetään tyypillisesti noin 5 - 50-millimolaarisessa pitoisuudessa ja tutkittava materiaali voidaan haluttaessa lisätä laimennus-5 sarjana. Tyypillisen inkubointiolosuhteet ovat 2 - 4 h 25 eC:ssa ja inkubointiaika ja lämpötila ovat riippuvaiset toinen toisistaan.
Inkuboinnin jälkeen poistetaan fibrinogeeniä ja tutkittavaa materiaalia sisältävä liuos ja fibrinogeenin 10 sitoutumisaste arvioidaan määrittämällä GP IIb-IIIa:han sitoutuneen fibrinogeenin määrä. Tähän voidaan käyttää mitä tahansa sopivaa havaitsemiskeinoa, mutta on asianmukaista käyttää leimalla varustettua fibrinogeeniä esimerkiksi biotinyloituja leimoja käyttäen. Nämä menetelmät 15 ovat tällä alalla tunnettuja.
A. Määritysten kuvaus — Maljamääritykset Puhdistettu verihiutale-GP Ilb-IIla -reseptori valmistettiin julkaisussa Fitzgerald, L.A., et ai.. Anal Bio-chem (1985) 151 (1985) 169 - 177, kuvatulla tavalla. Vit-20 ronektiinireseptori valmistettiin julkaisussa Smith, J.
W., J. Biol Chem 263 (1988) 18 726 - 18 731 kuvatulla tavalla. Nämä reseptorit varastoitiin puhdistuksen jälkeen 0,l-%:isessa Triton X-100:ssa konsentraatiossa 0,1 - 1,0 mg/ml.
Y': 25 Tasapohjaiset kuopat sisältävien 96-kuoppaisten ·.. ELISA-levyjen (Linbro EIA-Plus -mikrotiitterilevyt, Flow
Laboratories) kuopat päällystettiin reseptoreilla, jotka • · .·. Triton X-100:n konsentraation pienentämiseksi kriittisen misellikonsentraationsa alapuolelle oli tätä ennen ensin 30 laimennettu suhteessa 1 : 200 liuoksella, jonka koostumus * · oli 20 mM Tris-HCl, 50 nM NaCl, CaCl2 ja jonka pH oli 7,4, ja kuhunkin kuoppaan lisättiin 100 μΐ näytettä. Kuoppien i f K t ' ’ annettiin jäädä inkuboitumaan yön yli 4 eC:ssa, minkä jäl- ...‘ . keen ne imettiin kuiviksi. Epäspesifisen sitoutumisen es- 35 tämiseksi ylimääräiset sitoutumiskohdat tehtiin reagoimat- II» • · • · ♦ · · 106854 torniksi lisäämällä kuoppiin naudan seerumin albumiinia (BSA), jonka konsentraatio oli 35 mg/ml, edellä mainitussa puskurissa ja antamalla sen vaikuttaa 2 tuntia 30 °C:ssa.
" Kuopat pestiin sitten kerran sitoutumispuskurilla (50 nM 5 Tris-HCl, 100 mM NaCl, 2 mM CaCl2, 1 mg BSA:ta millilitras-sa).
Vastaavat ligandit (fibrinogeeni, von Willebrandin tekijä tai vitronektiini) konjugoitiin biotiiniin käyttäen kaupallisesti saatavilla olevia reagensseja ja vakiomene-10 telmiä. Leimalla varustetut ligandit lisättiin reseptorilla päällystettyihin kuoppiin siten, että niiden lopullinen konsentraatio oli 10 nM (100 μΐ/kuoppa) ja seoksia inku-boitiin 3 tuntia 25 °C:ssa tutkittavien näytteiden kanssa tai ilman näitä näytteitä. Kuopat imettiin inkuboinnin 15 jälkeen kuiviksi ja sitoutuneen ligandin määrä määritettiin.
Sitoutunut proteiini havaitaan lisäämällä seokseen alkaliseen fosfataasiin konjugoitu anti-biotiinivasta-ainetta, minkä jälkeen siihen lisätään substraattia (p-nit-20 rofenyylifosfaattia) ja kunkin kuopan absorbanssi määritetään 405 nm:n kohdalta. Värin kehittymisen havaitaan olevan pienempää niissä kuopissa, joita on inkuboitu sellaisten tutkittavien näytteiden kanssa, jotka inhiboivat ligandin sitoutumista reseptoriin.
25 Nro 2 - Verihiutaleiden aggregaatiomääritys
Edellä kuvatun Ilb-IIIa-ELISA-määrityksen lisäksi ··· on humaani/PRP/ADP-aggregaatiomääritys käyttökelpoinen »· · · määritys terapeuttisten yhdisteiden määrittämiseksi.
• ·
Verihiutaleilla rikastettua veriplasmaa valmistet- /;·, 30 tiin terveistä vapaaehtoisista verenluovuttajista käytet- • · ♦ täväksi näiden yhdisteiden aikaansaaman verihiutaleiden aggregaation inhiboitumisen määrittämisessä. Veri otettiin käyttäen numeron 21 perhoskanyylia kahden ruiskun menetel- « ···' · mällä kymmenesosaan omaa tilavuuttaan !0-%:ista trinat- ·;··: 35 riumsitraattia.
« « « • « « · « · · « « * • · • · • · • · « « i t • · „2 106854
Verihiutaleilla rikastettua veriplasmaa valmistettiin huoneenlämmössä sentrifugoimalla sitraattikokoverta 100 x g:n voimalla 15 minuuttia. Verihiutaleilla rikastettu veriplasma sisälsi noin 200 - 400 000 verihiutaletta 5 mikrolitrassa. Niukasti verihiutaleita sisältävä veriplasma valmistettiin sentrifugoimalla sitraattikokoverta 12 000 x g:n voimalla 2 minuuttia.
Verihiutaleiden aggregaatio määritettiin 4-kanavai-sessa verihiutaleiden aggregaatioprofiilin määrityslait-10 teessä (PAP-4, Biodata, Hatboori, PA) valmistajan ohjeiden mukaisesti. Verihiutaleiden aggregaation inhiboitumista tutkittiin lisäämällä verihiutaleilla rikastettuun huraaa-niveriplasmaan eri määriä adenosiinidifosfaattia (ADP:ta). Tämä tehtiin yksityiskohdittain siten, että verihiutaleil-15 la rikastettua humaaniveriplasmaa inkuboitiin tutkittavien yhdisteiden kanssa 1 minuutti 37 °C:ssa ennen kuin seokseen lisättiin erilaisia aggregoivia yhdisteitä, joista useimmissa tapauksissa käytettiin ADP:tä, jonka konsen-traatio oli 5 μΜ, mutta käytettiin myös kollageenia, jon-20 ka konsentraatio oli 1 pg/ml, 1-mikromolaarista U466191:tä ja 0,3-mikromolaarista verihiutaleita aktivoivaa tekijää.
Taulukko määritystutkimuksen tuloksista Esimerkin ELISA Ilb/IIIa Agg: Humaani/PRP/ADP
numero IC50 μΜ μΜ 25 01 0,6 20 02 0,030 0,52 ··· 03 0,110 1,0 • · .·; 04 0,0033 0,1 .:. 05 0,033 7 :·. 30 06 0,05 0,7 • · 07 0,015 2 08 0,08 0,55 09 0,085 0,85 10 0,061 0,47 ·:··: 35 11 0,040 0,60 I ( · t « « *
• < I
« « « • · · : .* % • « · « · · • · 106854 153 12 0,024 0,57 13 0,1 0,68 14 0,045 0,4 15 0,05 0,23 5 16 0,007 0,2 17 45,0 >100,0 18 11,0 >100,0 19 13 >100,0 20 0,3 20 10 21 10 >100,0 22 0,2 2 23 0,19 25 24 . 0,76 6,5
25 0,22 ET
15 26 0,52 ET
27 0,11 ET
28 0,005 0,19 29 0,015 0,28 30 0,002 0,06 20 31 0,016 15 32 0,004 0,10
33 0,005 ET
34 0,22 2,3 !' 35 0,03 0,33 25 36 0,005 0,17 • f 37 0,1 44 38 0,24 2,8 • · · V: 39 0,031 0,36 40 0,053 1,6 ·:··: 30 41 0,046 0,3 ·***: 42 0,027 0,45 • · ·
43 1,0 ET
44 0,16 ET
’”·* Huomautus: ET = ei tutkittu « » · • « 106854 154
Farmaseuttiset koostumukset
Farmaseuttisia formulaatioita, jotka sisältävät kaavan I mukaisia yhdisteitä, voidaan antaa oraalisesti tablettien, kapseleiden, liuosten, emulsioiden tai suspen-5 sioiden muodossa, sisäänhengitettävinä nestemäisinä tai kiinteinä partikkeleina, sumutteena, ihon läpi apuvälineellä, kuten transdermaalisella laastarilla, tai rektaa-lisesti, esimerkiksi peräpuikkojen muodossa. Formulaatioita voidaan myös antaa parenteraalisesti esimerkiksi injek-10 tioliuosten muodossa.
Tabletit valmistetaan sekoittamalla aktiivinen ainesosa ("aktiivinen ainesosa" on yksi tai useampia yhdisteitä, jotka vastaavat kaavaa I farmaseuttisesti tehottomiin epäorgaanisiin tai orgaanisiin kantaja-aineisiin, 15 laimentimiin ja/tai lisäaineisiin. Esimerkkejä näistä li säaineista, joita voidaan käyttää'tabletteihin, ovat laktoosi, maissitärkkelys tai näiden johdannaiset, talkki ja steariinihappo tai sen suolat. Esimerkkeihin sopivista lisäaineista pehmeitä gelatiinikapseleita varten ovat kas-20 viöljyt, vahat, rasvat ja puolikiinteät ja nestemäiset polyolit.
Sopivia lisäaineita liuosten ja lääkesiirappien valmistukseen ovat vesi, polyolit, sakkaroosi, invertti-“ sokeri ja glukoosi.
25 Sopivia lisäaineita injektioliuoksia varten ovat • · · • vesi, alkoholit, polyolit, glyseroli ja kasviöljyt.
*:* Nämä farmaseuttiset tuotteet voivat lisäksi sisäl- • « · · tää säilytteitä, solubilisointiaineita, stabilointiainei-ta, kostutteita, emulgaattoreja, makeutusaineita, väriai-30 neita, aromiaineita, puskureita, päällystysaineita ja an- • « t...t tioksidantteja.
*!* Parenteraaliseen injektioon soveltuvat farma- seuttiset koostumukset käsittävät farmaseuttisesti hy-
III
väksyttäviä steriilejä vesipitoisia tai vedettömiä :*·. 35 liuoksia, dispersioita, suspensioita tai emulsioita » · 106854 155 sekä steriilejä jauheita, jotka on tarkoitettu steriilien injektioliuosten tai -dispersioiden tekoon juuri ennen käyttöä.
Aktiivinen ainesosa voidaan myös valmistaa mikro-5 kapselimuodossa.
Esimerkkiformulaatioita, joissa on käytetty aktiivista ainesosaa, on kuvattu tuonnempana.
Formulaatio 1
Kovia gelatiinikapseleita valmistetaan käyttäen 10 seuraavia ainesosia: (mg/kapseli)
Aktiivinen ainesosa 250,0 Tärkkelys 305,0
Magnesiumstearaatti 5.,0 15 Edellä olevat ainesosat sekoitetaan keskenään ja lisätään koviin gelatiinikapseleihin 560 mg:n suuruisina määrinä.
Formulaatio 2
Ohjeen mukaiset tabletit valmistetaan käyttäen seu-20 raavia ainesosia: (mg/tabletti)
Aktiivinen ainesosa 250,0
< I I
Selluloosa, mikrokiteinen 400,0
Kolloidinen piidioksidi 10,0 25 Steariinihappo 5,0 * · ·’ Komponentit sekoitetaan keskenään ja niistä puris- .!:* tetaan tabletteja, joista kukin painaa 665 mg.
• · · .· : Formulaatio 3
Valmistetaan kuiva jauhemainen inhalaatioformulaa- :··· 30 tio, joka sisältää seuraavat komponentit: -.···. paino-% ·♦* •. Aktiivinen ainesosa 5
Laktoosi 95
Aktiivinen seos sekoitetaan laktoosiin ja seos li-·'·; 35 sätään kuivaan jauheinhalaatiovälineeseen.
« · « # 4 4 • 4 106854 156
Formulaatio 4
Tabletit, joista kukin sisältää 60 mg aktiivista ainesosaa, valmistetaan seuraavasti: (milligrammaa) 5 Aktiivinen ainesosa 60,0 Tärkkelys 45,0
Mikrokiteinen selluloosa 35,0
Polyvinyylipyrrolidoni (10-%:isena liuoksena vedessä) 4,0 10 Natriumkarboksimetyylitärkkelys 4,5
Magnesiumstearaatti 0,5
Talkki 1,0
Yhteensä 150,0
Aktiivinen ainesosa, tärkkelys ja selluloosa seulo-15 taan US-seulasarjän nro 20 seulalla ja ne sekoitetaan keskenään perusteellisesti. Polyvinyylipyrrolidoniliuos sekoitetaan tulokseksi saatuihin jauheisiin, jotka puristetaan sitten US-seulasarjän seulan numero 16 läpi. Muodostuneet rakeet kuivataan 50 - 60 °C:ssa ja seulotaan 20 US-seulasar j an seulalla numero 16. Natriumkarboksimetyyli- tärkkelys, magnesiumstearaatti ja talkki, jotka on edeltä-käsin seulottu US-seulasar jän seulalla numero 30, lisätään sitten rakeisiin, jotka sekoitetaan ensin keskenään ja puristetaan sitten tablettikoneessa, mistä saadaan tab- 25 lettejä, joista kukin painaa 150 mg.
• ♦ — I Formulaatio 5 • · ·
Kapseleita, joista kukin sisältää 80 mg lääkettä, • « ♦ *♦* ‘ valmistetaan seuraavasti.
(milligrammaa) ****· 30 Aktiivinen ainesosa 80,0 Tärkkelys 109,0 • · · ‘ ' Magnesiumstearaatti 1,0 ,···, Yhteensä 190,0 • > V Aktiivinen ainesosa,, selluloosa, tärkkelys ja mag- * · · * ί *.· \ 35 nesiumstearaatti sekoitetaan keskenään, seulotaan US-seu- • « · 1 · · · I « « * « 106854 157 lasarjan seulalla numero 20 ja lisätään koviin gelatiini-kapseleihin 190 mg:n suuruisina määrinä.
Formulaatio 6
Peräpuikkoja, joista kukin sisältää 225 mg aktii-5 vista ainesosaa, valmistetaan seuraavasti:
Aktiivinen ainesosa 225 mg
Tyydyttyneistä rasvahapolleta muodostuvia glyseridejä, täydennetään 2 000 mg:ksi 10 Aktiivinen ainesosa seulotaan US-seulasarjan seu lalla numero 60 ja suspendoidaan tyydyttyneisitä rasvahapoista muodostuviin glyserideihin, jotka on sulatettu etukäteen vain niin vähäisellä lämmöllä kuin mikä on välttämätöntä. Seos kaadetaan sitten peräpuikkomuottiin, jonka 15 nimelliskapasiteetti on 2,0 g, ja seoksen annetaan jäähtyä.
Formulaatio 7
Suspensiot, joista kukin sisältää 50 mg lääkettä 5,0 ml:n suuruista annosta kohti, valmistetaan seuraavas-20 ti.
Aktiivinen ainesosa 50,0 mg
Ksantaanikumi 4,0 mg
Natriumkarboksimetyyliselluloosa (11 %)
Mikrokiteinen selluloosa (89 %) 50,0 mg ..^ 25 Sakkaroosi 1,-75 g « « "· * I Natriumbentsoaatti 10,0 mg « · · ***· Aromiaine q.v.
• · « * • t ' Väriaine q.v.
Puhdistettua vettä, täydennetään 5,0 ml:ksi 30 Lääke, sakkaroosi ja ksantaanikumi sekoitetaan kes- »·· kenään, seulotaan US-seulasarjan seulalla numero 10 ja se- ,: koitetaan sitten edeltä käsin valmistettuun liuokseen, < « ·.<, joka sisältää mikrokiteistä selluloosaa ja natriumkarbok- simetyyliselluloosaa vedessä. Natriumbentsoaatti, aromiai- i *.· 35 ne ja väriaine laimennetaan pienellä osalla käytettävästä • · • ♦ · • *» • · 106854 158 vesimäärästä ja lisätään seokseen sitä samalla sekoittaen. Seokseen lisätään riittävä määrä vettä vaaditun tilavuuden aikaansaamiseksi.
Formulaatio 8 5 Kapseleita, joista kukin sisältää 150 mg lääkettä, valmistetaan seuraavasti.
(milligrammaa)
Aktiivinen ainesosa 150,0 Tärkkelys 407,0 10 Magnesiumstearaatti 3,0
Yhteensä 560,0
Aktiivinen ainesosa, selluloosa, tärkkelys ja magnesiumstearaatti sekoitetaan keskenään, seulotaan US-seu-lasarjan seulalla numero 20 ja lisätään koviin gelatiini-15 kapseleihin 560 mg:n suuruisina määrinä.
Hoitomenetelmä
Kun ihmiselle tai nisäkkäälle annetaan terapeuttisesti tehokas määrä tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä, saadaan käyttöön menetelmä nisäkkäillä, erityisesti ihmi-20 sillä, olevan trombin vaatimaan hoitoon tai trombin muodostumisen estämiseen. Verihiutaleiden aggregaation inhi-.·. biittorit ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia estämään trombin muodostumista. Tällaisen hoidon suhteen asiaankuuluviin indikaatioihin kuuluvat tätä keksintöä rajoittamat- . . 25 ta ateroskleroosi ja arterioskleroosi, akuutti sydänin- ♦ · *’ farkti, krooninen epäpysyvä angiina, ohimenevät aivoveren- • · · ··· kiertohäiriöt ja halvaukset, perifeeristen verisuonten ··· * sairaus, valtimotukos, pre-eklampsia, embolia, angioplas- tian jälkeinen uudelleenahtautuminen ja/tai tukkeutuminen, 30 karotiksen endarterektomia, verisuonisiirteiden anastomoo- ·1“: si ja pitkään käytettävät sydänverisuonivälineet (esimer- • · · kiksi kestokatetrit tai suoniproteesit (shunts), "ruumiin ulkopuoliset verenkiertolaitteet"). Nämä syndroomat edus- ;·' tavat useita erilaisia ahtauttavia ja tukkeuttavia ve- • « 1 « · « · « • · « • · « • 4
15S
106854 risuonisairauksia, joiden, alkusyynä arvellaan olevan verihiutaleiden aktivoituminen verisuonen seinämissä.
PAI-yhdisteitä voidaan käyttää valtimotukoksen muodostumisen ehkäisemiseen tai poistamiseen epäpysyvässä 5 angiinassa ja valtimoiden embolioissa tai tromboosissa, sekä sydäninfarktin (MI) ja seinämään MI:n jälkeen syntyneen tukoksen hoitoon tai ehkäisemiseen. Aivoihin liittyvien sairauksien ollessa kyseessä näihin kuuluvat ohimenevän aivoverenkiertohäiriön hoito tai ehkäisy ja tukoksen 10 aiheuttaman halvauksen tai kehittymässä olevan halvauksen hoito.
PAI-yhdisteitä voidaan myös käyttää verihiutaleiden aggregaation, niiden aikaansaaman embolisaation tai niiden toiminnan ehkäisyyn ruumiin ulkopuolisissa verenkiertojär-15 jestelmissä, joihin kuuluvat munuaisdialyysin parantaminen, kardiopulmonaariset ohitukset, hemoperfuusiot ja plasmafereesi.
PAI-yhdisteet estävät verisuoniin vietäviin välineisiin liittyvää verihiutaleiden aggregaatiota, emboli-20 säätiötä tai toimintaa ja niitä antamalla on mahdollista käyttää aorttaan johdettavia laajennuspallopumppuja, läp-. pien apulaiteitta ja valtimokatetreja aiempaa tehokkaam- ' min.
PAI-yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia laskimotu-25 kosten, kuten syvän laskimotukoksen, IVC:n, munuaislaski- : mo- tai porttilaskimotukosten ja keuhkolaskimotukosten, hoidossa tai niiden ehkäisemisessä.
«If i/. : Useat erilaiset sairaudet, joihin liittyy verihiu taleiden toiminta, kuten microangiopathia thrombotica ·.·.< 30 (thrombotic thrombocytopenic purpura) , ovat myös hoidetta- - .···. vissa.
*·* Kaavan I mukaisia PAI-yhdisteitä voidaan käyttää useissa ei-terapeuttisissa sovellutuksissa, joissa veri- t I t hiutaleiden aggregaation inhiboiminen on haluttua.
« · * • « « • · « · I t · • »· 106854 160
Esimerkiksi verihiutaleiden ja kokoveren varastoinnissa voidaan saada aikaan paremmat tulokset lisäämällä riittäviä määriä näitä yhdisteitä, joiden määrä vaihtelee aiotun varastointiajan, varastointiolosuhteiden, varas-5 toidun materiaalin lopullisen käytön, ja niin edelleen, mukaan.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä annetaan edullisesti farmaseuttisen formulaation muodossa. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan siten antaa oraalisesti, parenteraali-10 sesti, paikallisesti, rektaalisesti ja niin edelleen asiaankuuluvina kerta-annoksina sen mukaan mitä näistä kulloinkin halutaan käyttää.
Termi parenteraalinen sisältää tässä keksinnössä ihonalaiset, suonensisäiset ja valtimonsisäiset injektio-15 tai infuusiomenetelmät, mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta. Termiin "paikallinen" kuuluvat antaminen rektaalisesti ja inhalaatiosumutteena sekä tavallisemmat annostelut iet ihon sekä suun ja nenän limakalvojen kautta.
Farmaseuttisissa koostumuksissa olevia aktiivisten 20 ainesosien todellisia annosmääriä voidaan muuttaa, jotta potilaan saama määrä aktiivista(ia) yhdistettä(itä) on tehokas halutun terapeuttisen vasteen synnyttämiseksi tie- .· tyssä nimenomaisessa potilaassa. Valittu annosmäärä on riippuvainen tietyn nimenomaisen yhdisteen aktiivisuudes-25 ta, annostelutiestä, hoidettavana olevan sairauden vaka- » · 1 : ·' vuusasteesta ja hoidettavan potilaan kunnosta ja anamnee- sista. Tämän alan ammattikokemukseen kuuluu kuitenkin : aloittaa hoito sellaisilla annoksilla yhdistettä, jotka ovat pienemmät kuin halutun terapeuttisen vaikutuksen *:·*: 3 0 aikaansaamiseen tarvittavat annokset, ja nostaa annosta •***: vähitellen, kunnes haluttu vaikutus saavutetaan. Teho- ··· • kas päiväannos voidaan haluttaessa jakaa annostelutar-koituksissa useisiin annoksiin, esimerkiksi kahdesta · neljään erilliseen annokseen päivässä. On kuitenkin sel- 35 vää, että tietty nimenomainen annosmäärä kunkin tie- i'.J tyn nimenomaisen potilaan kyseessä ollessa on riippu- • » 106854 161 vainen useista eri tekijöistä, joihin kuuluvat ruumiinpaino, yleinen terveydentila, ruokavalio, annosteluaika ja annostelutie, lääkkeen yhdistäminen muihin lääkkeisiin ja tietyn nimenomaisen hoidettavana olevan sairauden vaka-5 vuus.
Terapeuttiset annokset asettuvat alueelle noin 0,01 - noin 10 000 milligrammaa päivässä ja edulliset annokset ovat 1 - 300 milligrammaa päivässä.
Tätä keksintöä voidaan sen suojapiiristä poikkea-10 matta muuttaa ja muokata useilla erilaisilla tavoilla, jotka ovat ilmeisiä tämän alan ammattikokemuksen perusteella. Tässä keksinnössä selitetyt eri sovellutusmuodot on esitetty vain esimerkkeinä ja tätä keksintöä rajoittavat ainoastaan oheistettujen patenttivaatimusten asettamat 15 rajoitukset.
> · · • _ ,> » • · · » · · · ··« I · · • · · * • « 0 0 0 Λ · • * · · • < t
t « I
• i 1 « · « · «

Claims (3)

106854 162
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, joka sisältää dihydronaftaleeniin, 5 tetrahydronaftaleeniin tai naftaleeniin perustuvan keskuksen ja jolla on kaava 4H (^20)4 10 (II-A) 15 j ossa R3 on jokin ryhmistä 20 0 i I ' AH° ; O 0 CHS • · · I I · • · • · katkoviiva tarkoittaa mahdollista kaksoissidosta; • « · : ί ί n on luku 2-7;
30 R0 on itsenäisesti vety, tai =0; ·;··· R20 on itsenäisesti vety, tai halogeeni; .1·1. ja yhdistävä ryhmä, -(L)-, on ryhmä, jolla on kaava • · · t _C=c_ C2 C-_ _c_R_ ' 35 11 .. . _"2_ _ f 0 4 · 4 4 · “ • · · 4 · · 106854 163 tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava (R20)4
5 I (L) v. ____ (Ro)n \^(II-B) 10 ^Νχίίίί^Νί/// ^R3 jossa R3, R0, R20/ n ja L ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan (i)vetysulfidin kanssa tioamidin muodostamiseksi; 15 (ii) alkyloidaan tioamidivälituote metyylijodidilla tioimidaatin muodostamiseksi; (iii) saatetaan tioimidaattivälituote reagoimaan ammoniumasetaatin kanssa amidiinin muodostamiseksi; ja (iv) tämän jälkeen suojataan muodostettu amidiini 20 sopivalla suojaryhmällä, joka poistetaan myöhemmin reak tiolla hapon kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka . sisältää tetraliiniin perustuvan keskuksen ja jolla on 25 kaava ..... NH J . (R20)4 ·.· · (IV-A)
30 JL ♦ « i» ♦ » ♦ » • · • · • · » » « » »· • ♦ 106854 164 jossa R3, R0, R20, n ja L ovat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka 5 sisältää dihydronaftaleeniin perustuvan keskuksen ja jolla on kaava NH il (^20)4 I (VI-A) 15 jossa R3, R0, R2Q, n ja L ovat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka sisältää naftaleeniin perustuvan keskuksen ja jolla on , V; kaava NH 25 ^(R20)4 «· · *- I (vii-ai ♦ % · ^ 11^ - n ^ ^\(R0)n 3 0 \ /ss. /Ny. n/ • · ♦ • · • '·' 35 jossa R3, R„, R20, n ja L ovat patenttivaatimuksessa 1 mää- • riteltyjä. « I • * » 106854 165 Förfarande för tillverkning av en terapeutiskt an-vändbar förening, vilken innehäller en kärndel som baserar 5 sig pä dihydronaftalen, tetrahydronaftalen eller naftalen, med formeln: NH I · 0¾¾ H N^S^S H:N (ΙΙ-Ά) där
20 R3 är nägon av grupperna OL • · · O • ** CH ·:· 25 - __ -OH \ -»OH f II ί. · T Ά»· ’ ° ° *:·*: den streckade linjen innebär en eventuell dubbel- bindning; ♦ ·· 30 n är ett tai 2-7; < » _«·, Ro är självständigt väte, eller =0; I I R20 är självständigt väte, eller en halogen; • · 4 • ·* och den förenande gruppen - (L) - är en grupp med • · · *·' *· formeln: 106854 166 _ c_ _Hj H2 _c_jj_ . _£2_o_^0. 5 kännetecknad av att en förening med formeln: (1^20)4 10 _ vs,. (Ro)n (II-B) där R3, Ro, R201 n och L är enligt definitionen ovan, för-sättes att reagera med 20 (i) vätesulfid för bildande av tioamid; * t (ii) tioamid-mellanprodukten alkyleras med metyljo- did för bildande av tioimidat; (iii) tioamidat-mellanprodukten försättes att rea- • V gera med ammoniumacetat för bildande av amidin; och 25 (iv) efter detta skyddas det bildade amidinet med :,ί : en lämplig skyddsgrupp som avlägsnas senare genom en reak tion med en syra. ·:1·: 2. Förfarande enligt patent krav 1, ·1’1: kannet ecknat av att en förening tillverkas, • · · 30 vilken innehäller en kärndel som baserar sig pä tetralin, • · .··. och som har formeln: « t « « « « It · • I · • « • · · • < I · · • « 106854 167 NH (R2o)4 5 Η,Ν/V^A (rv-a)
10. Jv där B-3, R0, R2o, n och L har definierats i patentkrav 1.
3. Förfarande enligt patentkrav 1, 15 kännetecknat av att en förening tillverkas, vilken innehäller en kärndel som baserar sig pä dihydronaf-talen, och som har formeln: NH 20 11 (*20)4
FI943478A 1993-07-22 1994-07-22 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyyliamidiinijohdannaisten valmistamiseksi FI106854B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9622093A 1993-07-22 1993-07-22
US9622093 1993-07-22
US08/255,821 US5618843A (en) 1993-07-22 1994-07-08 Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
US25582194 1994-07-08

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI943478A0 FI943478A0 (fi) 1994-07-22
FI943478A FI943478A (fi) 1995-01-23
FI106854B true FI106854B (fi) 2001-04-30

Family

ID=22256420

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI943478A FI106854B (fi) 1993-07-22 1994-07-22 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyyliamidiinijohdannaisten valmistamiseksi
FI20000648A FI106858B (fi) 1993-07-22 2000-03-20 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen fenyyliamidiinijohdannaisen valmistamiseksi, joka sisältää 1-okso-2-isokinoliiniin perustuvan keskuksen

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI20000648A FI106858B (fi) 1993-07-22 2000-03-20 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen fenyyliamidiinijohdannaisen valmistamiseksi, joka sisältää 1-okso-2-isokinoliiniin perustuvan keskuksen

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5618843A (fi)
EP (1) EP0635492B1 (fi)
JP (1) JPH08188564A (fi)
KR (1) KR100347278B1 (fi)
CN (2) CN1057292C (fi)
AT (1) ATE225337T1 (fi)
AU (1) AU685807B2 (fi)
BR (1) BR9402916A (fi)
CA (1) CA2128348A1 (fi)
CO (1) CO4230241A1 (fi)
CY (1) CY2309B1 (fi)
CZ (1) CZ174094A3 (fi)
DE (1) DE69431462T2 (fi)
DK (1) DK0635492T3 (fi)
ES (1) ES2183830T3 (fi)
FI (2) FI106854B (fi)
HU (1) HUT70397A (fi)
IL (1) IL110172A (fi)
MY (1) MY115315A (fi)
NO (1) NO302885B1 (fi)
NZ (1) NZ264060A (fi)
PE (1) PE10995A1 (fi)
PL (1) PL181905B1 (fi)
PT (1) PT635492E (fi)
RU (1) RU2140907C1 (fi)
TW (1) TW450953B (fi)
UA (1) UA46692C2 (fi)
YU (1) YU49070B (fi)
ZA (1) ZA945251B (fi)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0702671A4 (en) * 1993-06-09 1996-06-19 Smithkline Beecham Corp BICYCLIC FIBRINOGEN ANTAGONISTS
US6448269B1 (en) 1993-07-22 2002-09-10 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
US6137002A (en) 1993-07-22 2000-10-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
US5731324A (en) * 1993-07-22 1998-03-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
CA2134192A1 (en) * 1993-11-12 1995-05-13 Michael L. Denney 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists
AU691677B2 (en) * 1994-11-01 1998-05-21 Terumo Kabushiki Kaisha Tetrahydroisoquinoline derivative and medicinal preparation containing the same
JPH10510537A (ja) * 1994-12-13 1998-10-13 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 二環式フィブリノーゲン拮抗薬
US5919795A (en) * 1995-06-07 1999-07-06 Pfizer Inc. Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquinolin-6-yl amide derivatives, their preparation and their use as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and/or apolipoprotein B (Apo B) secretion
EP0832069B1 (en) * 1995-06-07 2003-03-05 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
TW363051B (en) * 1995-08-31 1999-07-01 Mitsui Toatsu Chemicals Substituted amidine derivatives and platelet aggregation inhibitor containing the same
DE69633245T2 (de) 1995-09-29 2005-09-08 Eli Lilly And Co., Indianapolis Spiroverbindungen als Inhibitoren der Fibrinogen-abhängigen Blutplättchenaggregation
DE69715188T2 (de) * 1996-04-30 2003-01-02 Pfizer Inc., New York Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von 4-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonsaüre,(2-(2h-(1,2,4) triazol-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl)-amide
WO1997049698A1 (en) * 1996-06-21 1997-12-31 Glaxo Group Limited Piperidine acetic acid derivatives and their use in the treatment of thrombotic disorders
US6200967B1 (en) 1996-06-25 2001-03-13 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
AU3496297A (en) * 1996-06-25 1998-01-14 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
KR100637110B1 (ko) * 1996-07-25 2006-10-23 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 세포 유착 억제제
US6686350B1 (en) 1996-07-25 2004-02-03 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
IL129344A0 (en) * 1996-11-27 2000-02-17 Du Pont Pharm Co Novel integrin receptor antagonists
US6034256A (en) * 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6077850A (en) * 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
CN1265598A (zh) * 1997-06-05 2000-09-06 伊莱利利公司 治疗血栓形成性疾病的方法
US6089001A (en) * 1998-03-17 2000-07-18 Hurst; Richard F. Inclined tray bottle traying machine
AU3213799A (en) 1998-04-01 1999-10-18 Du Pont Pharmaceuticals Company Integrin antagonists
AR019190A1 (es) * 1998-07-08 2001-12-26 Sod Conseils Rech Applic Derivados de 2-aminopiridinas, productos intermedios para su preparacion, medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para preparar medicamentos
WO2000023437A1 (fr) * 1998-10-16 2000-04-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes azotes hererocycliques condenses; procede de fabrication et agents les renfermant
US6204282B1 (en) 1998-11-30 2001-03-20 Schering Corporation Benzimidazole compounds that are vitronectin receptor antagonists
US6344484B1 (en) 1999-02-12 2002-02-05 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Tyrosine alkoxyguanidines as integrin inhibitors
CA2378860A1 (en) 1999-07-21 2001-02-01 American Home Products Corporation Bicyclic antagonists selective for the .alpha.v.beta.3 integrin
AU2108601A (en) * 1999-12-15 2001-06-25 Axys Pharmaceuticals, Inc. Salicylamides as serine protease inhibitors
US6469026B2 (en) 2000-03-24 2002-10-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Isoquinolone inhibitors of factor Xa
AU2001249398A1 (en) * 2000-03-24 2001-10-08 Cor Therapeutics, Inc. Bicyclic sulfonyl amino inhibitors of factor xa
US6486174B2 (en) 2000-08-07 2002-11-26 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid alkoxyguanidines as integrin antagonists
AU2001288485A1 (en) * 2000-08-29 2002-03-13 Balekudru Devadas Compounds containing a bicyclic ring system useful as alpha v beta 3 antagonists
US6613930B2 (en) 2000-12-13 2003-09-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing 3-cyano-and 4-cyano- benzoic acid derivative compounds
EP1360170A1 (de) * 2001-02-02 2003-11-12 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Carbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
AU2002256361B2 (en) * 2001-04-24 2008-01-24 Arxy Therapeutics Coumarin derivatives to be used as anticoagulants
MXPA04010537A (es) 2002-04-26 2005-01-25 Hoffmann La Roche Derivados de isoquinolina.
WO2004078176A1 (en) 2003-03-03 2004-09-16 F. Hoffmann-La Roche Ag 2,5- and 2,6-substituted tetrahydroisoquinolines for use as 5-ht6 modulators
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
BRPI0410746A (pt) * 2003-05-19 2006-06-27 Irm Llc compostos e composições imunossupressoras
CN1874991A (zh) 2003-08-29 2006-12-06 小野药品工业株式会社 能够结合s1p受体的化合物及其药物用途
AU2004268455B2 (en) * 2003-08-29 2009-12-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound capable of binding S1P receptor and pharmaceutical use thereof
KR100856141B1 (ko) 2003-10-23 2008-09-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 모노아민 산화효소 ｂ 저해제로서의 벤즈아제핀 유도체
US7906549B2 (en) * 2004-12-13 2011-03-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aminocarboxylic acid derivative and medicinal use thereof
MX2007010572A (es) 2005-03-01 2007-10-04 Wyeth Corp Compuestos de cinolina y su uso como moduladores de receptor x de higado.
US20090317329A2 (en) * 2005-07-05 2009-12-24 Baker Idi Heart & Diabetes Institute Holdings Limited Anticoagulation agent and uses thereof
EP2061760A1 (en) 2006-09-07 2009-05-27 Amgen, Inc Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
TWI425945B (zh) * 2007-05-28 2014-02-11 Seldar Pharma Inc 四氫異喹啉－１－酮衍生物或其鹽
US20100280594A1 (en) * 2009-05-01 2010-11-04 Medi-Solve, Llc Antithrombotic Neurovascular Device Containing a Glycoprotein IIB/IIIA Receptor Inhibitor for The Treatment of Brain Aneurysms and/or Acute Ischemic Stroke, and Methods Related Thereto
CN104355979B (zh) * 2014-09-26 2016-05-04 浙江大学宁波理工学院 4-羟基-8-(2，3-二羟基丙氧基)-1-四氢萘酮及合成方法
CN104276935B (zh) * 2014-09-26 2016-05-04 浙江大学宁波理工学院 4-(3-羟基丙氧基)-8-羟基-1-四氢萘酮及合成方法
CN104276934B (zh) * 2014-09-26 2016-03-02 浙江大学宁波理工学院 4,8-二羟基-1-四氢萘酮的化学合成方法
CN114315651A (zh) * 2021-12-29 2022-04-12 安徽昊帆生物有限公司 对胍基苯甲酸盐酸盐的制备方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2164643B (en) * 1984-07-27 1988-11-02 Boehringer Biochemia Srl Tricyclic dihydropyridazinones and pharmaceutical compositions containing them
US4920130A (en) * 1987-11-02 1990-04-24 Rorer Pharamceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
US4920132A (en) * 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
US4920133A (en) * 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
US5039805A (en) * 1988-12-08 1991-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives
US5206428A (en) * 1989-11-16 1993-04-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydronaphthalene derivatives and preparation thereof
JPH0747582B2 (ja) * 1989-12-11 1995-05-24 杏林製薬株式会社 キナゾリン―３―アルカン酸誘導体とその塩およびその製造法
DE69017627T2 (de) * 1989-12-28 1995-10-26 Snow Brand Milk Prod Co Ltd Isochinolinderivate und ihre Salze als Proteasehemmer.
US5064814A (en) * 1990-04-05 1991-11-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives
US5041453A (en) * 1990-05-30 1991-08-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Quinolinyl-benzoheterobicyclic derivatives as antagonists of leukotriene D4
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
US5220050A (en) * 1991-05-17 1993-06-15 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
AU666318B2 (en) * 1991-06-28 1996-02-08 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
US5250679A (en) * 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
US5389631A (en) * 1991-10-29 1995-02-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
US5424334A (en) * 1991-12-19 1995-06-13 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
EP0702671A4 (en) * 1993-06-09 1996-06-19 Smithkline Beecham Corp BICYCLIC FIBRINOGEN ANTAGONISTS

Also Published As

Publication number Publication date
JPH08188564A (ja) 1996-07-23
MY115315A (en) 2003-05-31
TW450953B (en) 2001-08-21
KR100347278B1 (ko) 2002-11-23
CO4230241A1 (es) 1995-10-19
HU9402156D0 (en) 1994-09-28
KR950003276A (ko) 1995-02-16
FI943478A (fi) 1995-01-23
PL304388A1 (en) 1995-01-23
ATE225337T1 (de) 2002-10-15
PL181905B1 (pl) 2001-10-31
PT635492E (pt) 2003-02-28
DK0635492T3 (da) 2003-02-03
HUT70397A (en) 1995-10-30
NO942734D0 (no) 1994-07-21
EP0635492A1 (en) 1995-01-25
RU2140907C1 (ru) 1999-11-10
FI20000648A (fi) 2000-03-20
YU46694A (sh) 1997-05-28
CA2128348A1 (en) 1995-01-23
ZA945251B (en) 1996-01-18
CZ174094A3 (en) 1995-09-13
NZ264060A (en) 1997-08-22
CN1108248A (zh) 1995-09-13
US5618843A (en) 1997-04-08
ES2183830T3 (es) 2003-04-01
FI106858B (fi) 2001-04-30
CN1057292C (zh) 2000-10-11
CN1274723A (zh) 2000-11-29
FI943478A0 (fi) 1994-07-22
EP0635492B1 (en) 2002-10-02
CY2309B1 (en) 2003-11-14
AU685807B2 (en) 1998-01-29
YU49070B (sh) 2003-08-29
NO302885B1 (no) 1998-05-04
AU6750094A (en) 1995-02-02
IL110172A (en) 2001-10-31
DE69431462T2 (de) 2003-07-31
PE10995A1 (es) 1995-05-08
UA46692C2 (uk) 2002-06-17
IL110172A0 (en) 1994-10-07
DE69431462D1 (de) 2002-11-07
NO942734L (no) 1995-01-23
BR9402916A (pt) 1995-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI106854B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyyliamidiinijohdannaisten valmistamiseksi
US6020362A (en) Glycoprotein IIB IIIA antagonists
US6472405B1 (en) Glycoprotein IIB/IIIA antagonists
CA2263167C (en) Ether muscarinic antagonists
IL223856A (en) Heterocyclic compounds activate ampk and their methods
JPH0688957B2 (ja) 抗高脂質血性および抗アテローム動脈硬化性化合物および組成物
JP2000510472A (ja) 抗炎症および免疫抑制活性を有する化合物
SK89798A3 (en) Substituted n-[(aminoiminomethyl)phenyl]propyl amides or n-[(aminomethyl)phenyl]propyl amides
KR19980703601A (ko) 당단백질 IIb/IIIa 길항제
US5206428A (en) Tetrahydronaphthalene derivatives and preparation thereof
CN110981881A (zh) 白屈菜碱一氧化氮供体衍生物及其制备方法和用途
JPS62187452A (ja) 環状アミン誘導体
US6448269B1 (en) Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
US5559150A (en) N,N-disulfonylated aminobenzene carboxlic acids and the use thereof as thrombin inhibitors
JP2000516615A (ja) 薬学的に活性な化合物及びその使用方法
US5206418A (en) Amino-tetrahydronaphthalene derivatives
CA2616547A1 (en) Quinoline derivatives as neurokinin receptor antagonists
JP2019511477A (ja) ピペリジン誘導体およびその使用法
JPH05178814A (ja) 医薬組成物
JPH10265469A (ja) クロマン誘導体および血小板凝集抑制剤