UA46692C2 - Біциклічні сполуки, фармацевтична композиція на їх основі та їх використання як лікарських засобів - Google Patents

Біциклічні сполуки, фармацевтична композиція на їх основі та їх використання як лікарських засобів Download PDF

Info

Publication number
UA46692C2
UA46692C2 UA94075642A UA94075642A UA46692C2 UA 46692 C2 UA46692 C2 UA 46692C2 UA 94075642 A UA94075642 A UA 94075642A UA 94075642 A UA94075642 A UA 94075642A UA 46692 C2 UA46692 C2 UA 46692C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
group
mixture
ethyl acetate
evaporated
Prior art date
Application number
UA94075642A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Метью Джозеф Фішер
Метью Джозеф Фишер
Анна Марія Хапп
Джозеф Ентоні Якубовскі
Майкл Дін Кіннік
Аллен Дейл Клайн
мол. Джон Майкл Морін
Даніель Джон Селл
Маршалл Алан Скелтон
Роберт Теодор Василефф
Original Assignee
Елі Ліллі Енд Компані
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Елі Ліллі Енд Компані, Эли Лилли Энд Компани filed Critical Елі Ліллі Енд Компані
Publication of UA46692C2 publication Critical patent/UA46692C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Даний винахід відноситься до деяких біциклічних сполук, що мають ядро, утворене двома конденсованими шестичленними циклами, наприклад, ізохіноліном, ізохінолоном, тетрагідронафталіном, дигідронафталіном чи тетралоном, заміщеними як кислотними, так і основними функціональними групами, що викристовуються в інгібіюванні агрегації еритроцитів.

Description

Опис винаходу
Зта заявка является частичньім продолжением заявка на патент 08/096220 от 22.07.93. 2 Данное изобретение относится к бициклическим соединениям, используемьм в качестве антагонистов гликопротейина ІІв/Па для предупреждения тромбоза.
Найиболее распространеннье состояния сосудистьїх расстройств относятся к связанному с тромбоцитами уменьшению снабжения органов кровью. Зто атеросклероз и артериосклероз, острьій инфаркт миокарда, хроническая стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия, преходящее нарушение мозгового кровообращения и приступь, нарушение периферической сосудистой системьі), артериальньій тромбоз, презклампсия, змболия, рестеноз как последствие пластической операции на сосудах, каротидная зндатерзктомия, анастомоз сосудистьїх трансплантантов и т.д. Зти заболевания возникают посредством инициированного тромбоцитами активирования стенок сосудов.
Полагают, что адгезия тромбоцитов и их агрегация представляют собой важньй фактор образования 19 тромбов. Зта активность проводится рядом тромбоцитньїх адгезионньїх гликопротеинов. Связующие сайть! для фибриногена, фибронектина и других факторов образования сгустков располагаются на гликопротеиновом комплексе ІІв/ШПа оболочки тромбоцита. Когда тромбоцит активирован агонистом, таким как тромбин, связующий сайт до ІІв/Па становится доступньім для фибриногена, что в конечном итоге привадит к агрегации тромбоцитов и образованию сгустка.
Мсходя из зтого, біло предложено блокировать зти сайтьї образования тромбов при использований различньїх терапевтических агентов.
В патенте США Мо 5064814 в качестве антитромботических агентов предлагается использование
М-амидинопиперидиновьїх карбоксильньїх циклических аминокислот и их производньх.
В патенте США Мо 5039805 описаньї различнье производнье бензойной кислотьі и фенилуксусной кислоть в с 22 качестве агентов для ингибирования связьнвания фибриногена с фибриногеновьм рецептором, гликопротейном Го)
Пв/Па.
В международной заявке РСТУУО 93/00095 сообщается о том, что бициклические соединения, содержащие семичленньй цикл, являются антагонистами фибриногена.
В заявке ЕР 456835 описаньі бициклические соединения, содержащие шестичленнье конденсированнье с цикль! (производнье хиназолин-3-алкановьх кислот), которье, как сообщается, обладают ингибирующим Ге») действием на агрегацию тромбоцитов.
Непептиднье интегриновье ингибиторь, представляющие собой о бициклические б и 7-членнье о конденсированнье циклические системь и описаннье в заявке УМО 93/08174, обладают терапевтическим Ге) действием в леченийи болезней, для которьїх показано блокирование агрегации тромбоцитов.
Зо Производнье хинолина приводятся в патентной литературе как используемье с различньмми медицинскими М целями. Например, в заявке ЕР 0315339, патенте США Мо 5041453, международной заявке РСТУУО 89/04303 и международной заявке РСТУУО 89/04304 производнье хинолина оописаньй в качестве ингибиторов липоксигеназьі и/или антагонистов лейкотриенов (Іеикоїгіепе), обладающих противовоспалительньми и « противоаллергическими свойствами. Зти соединения должньі содержать три ароматических цикла, каждьй из З 70 которьїх содержит атом кислорода или серьї и возможно другие группь!. с Зти соединения необходимьі в области кардиососудистой и церебрососудистой терапиий для з» альтернативньх агентов, которье могут использоваться для профилактики и лечения тромбов.
В данном изобретений открьто, что некоторье нове бициклические соединения блокируют фибриногеновьй рецептор ГПІІв/Па, посредством чего ингибируется агрегация тромбоцитов и последующее образование тромба. Фармацевтические композиции, содержащие бициклические соединения данного е изобретения, ингибируют оагрегацию и являются, полезньми для профилактики и лечения
Ге»! тромбогенетических расстройств, таких как инфаркт миокарда, стенокардия, приступ, периферическое артериальное заболевание (регірпега! агегіа! дізедзе), диссеминированное внутрисосудистое свертьівание и б венознье тромбозь.
Те) 20 Данное изобретение представляет собой новое бициклическое соединение, имеющее ядро, образованное двумя шестичленними конденсированньіми циклами А и В, имеющее общую формулу (І), как определено далее, о и все фармацевтически приемлемнье соли, сольвать! и пролекарства, производнье данного соединения: 9 () й
М) А В (Ф) ча ил Їхоу Уше г! й г. тк о А ! -- (Ко)п й чу. ода
А В і ц й з (Кот
Другим аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая новье бициклические бо соединения изобретения.
Еще одним аспектом изобретения является способ ингибирования агрегации тромбоцитов, ингибирования связьвания фибриногена или предотвращения тромбоза введением млекопитающему бициклических соединений изобретения.
Следующим аспектом данного изобретения является способ лечения человека для облегчения, патологических действий атеросклероза и артериосклероза, острого инфаркта миокарда, хронической стабильной стенокардии, нестабильной стенокардии, преходящего нарушения мозгового кровообращения и приступов, расстройства периферической сосудистой системь), артериального тромбоза, презклампсии, змболии, рестеноза как последствия пластической операции на сосудах, каротидной зндатерзктомиий и /о анастамоза сосудистьїх трансплантантов, где способ включает введение указанному человеку нового бициклического соединения данного изобретения.
Термин "алкил", используемьїй здесь, относится к одновалентному радикалу с прямой или разветвленной цепью, содержащему от одного до десяти атомов углерода, включая (без ограничения) метил, зтил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил и т.п.
Термин "галоидзамещенньій алкил", используемьй здесь, относится к алкильной группе, определенной вьше, замещенной одним, двумя или тремя атомами галоида, вьібранного из фтора, хлора, брома или йода.
Примерами таких групп являются хлорметил, бромзтил, трифторметили т.п.
Термин "арил", когда используется один, означает гомоциклический ароматический радикал, конденсированньій или неконденсированньй. Примерами арильньїх групп являются фенил, нафтил, бифенил, фенантренил, нафтаценил и т.п.
Термин "замещенньй арил" обозначает арильную группу, замещенную одним, двумя, или тремя заместителями, вьібранньми из галоида, гидроксильной группьї, защищенной гидроксильной группь, циано-, нитрогруппьі, С4-Сіо-алкила, С4-Сіо-алкокси, трифторметила, аминогруппьі, аминометила и т.п. Примерами таких групп являются хлорфенил, 2-метилфенил, З-метил-4-гидроксифенил и З-зтоксифенил. сч
Термин "арилалкил" означает одну, две или три арильньїх группьї, имеющих определенное количество о атомов углерода, присоединенньїх к алкильному радикалу, имеющему определенное количество атомов углерода. Типичной арилалкильной группой является бензильная группа.
Термин "алкенил", используемьй здесь, относится к одновалентному радикалу с прямой или разветвленной цепью, включающей от двух до шести атомов углерода, содержащему двойную углеродную связь, в том числе сі
Зо (но не ограничивая) 1-пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенилии т.п.
Термин "алкилен", используемьй здесь, относится к двухвалентной группе с прямой или разветвленной б» цепью, включающей от одного до десяти атомов углерода, в том числе (но не ограничивая) -СН 5-, -"СНао)»-, Ге -«СНо)з-, -СН(СЬНв)-, -СН(СНУЗ)СН.-, и т.п.
Термин "алкилен", используемьй здесь, относится к двухвалентной группе с прямой или разветвленной ісе) з5 Чепью, включающей от двух до десяти атомов углерода и содержащей двойную углерод-углеродную связь, в «г том числе (но не ограничивая) -СН:СН-, -(СНі)-СН-, СНАСнН-СНо-, -«СНАС(СН)-СНо-, -СН СНІ(ІСН-СНО)СН» и тп.
Термин "алкинилен", используемьй здесь, относится к двухвалентной группе с прямой или разветвленной цепью, включающей. от двух до десяти атомов углерода и содержащей тройную углерод-углеродную связь, в том числе (но не ограничивая): « яю 0-0 БО -, но с пе 000 -ОтЕб-- Й -
Са ї» Я и т.п.
Ме, Термин "амидино" относится к радикалу, имеющему структурную формулу:
Ге»! МН о 50 Х о МН,
Термин "основной радикал" относится к органическому радикалу, которьій является акцептором протонов.
Примерами основньіїм радикалов являются амидино, пиперидил, гуанидино и аминогруппь. 59 Термин "основная группа" относится к органической группе, содержащей один или более основньх
ГФ) радикалов. Основная группа может содержать только основной радикал. 7 Термин "кислотньій радикал" относится, к органическому радикалу, которьій является донором протонов. К кислотньім радикалам относятся: 60 б5
Ї
; ут он
ГО) .
М. с Ше
М, и І о --рР--- он , он о сі
АХ
| о оц Їй
Ф о ї о з рт туя ; З он І о «
Й К ІЗ а с з нини а о 18 он їх ! їз о в І по С- ОН
Ф / ря с 50 й ХМ / о й і ще - - сс - -- 2 ор , бо м - 5 65 ко БА
Термин "кислотная, группа" относится к органической группе, содержащей один или более кислотньх радикалов. Кислотная группа может додержать только кислотньіїй радикал.
Соединения, данного изобретения имеют общую формулу (І), приведенную ниже: г () з-,
НІ
ГО Я щі -
Ще дей шля ту т, " маш " ' - Ї ' 1; я Ме, ГІ !
Ви; -Б а зач нс ї ке - і
Іл 4 шалі
Іди и все фармацевтически приемлемнье соли, сольвать! и пролекарства, производнье данньїх соединений.
Бициклическое ядро в формуле (І) образовано из конденсирования двух шестичленньїх циклов "А" и "В", имеющих связаннье атомь! углерода. Отрьвистье линии в структурной формуле (І) означают возможное присутствие дополнительной связи, которая является ненасьищщенной, что будет придавать ароматический характер циклической структуре. Будет понятно, что соединеннье атомь!ї углерода будут либо незамещенньми либо, замещенньми (водородом) в зависимости от степени ненасьіщенности бициклической структур системь!.
Атомь! Ві, Во, Вз, ВА В-цикла формульї (І) независимо вьібираются из углерода, кислорода, серь и азота, при условии, что по меньшей мере два атома из В, В», Вз, ВА являются углеродами. Таким образом, например, с бициклическое ядро соединений данного изобретения может бьть образовано из циклических систем, о включающих, но не ограничивающихся, любое из ядер (от а до г) показанньхх ниже: с (о) (Се) (Се) « - . и? щ» (о) (о) се)
Ко) іме) 60 б5
М
(а) (Б)
М
М ах ку то (с | (Ф) ; --- А ще М хх (с) | (0
М 1 (в й
М (в) з ' сем
М (о) с зо і; М
Ге) в () що 0) (се) ! «
Ж о (ю | () «
М
' - с 5 ;» о р (т) (п) те , о (в) ме) мох Ше со (0) 5 (р) о. ; Ек ; 5 о й 1 й о) ' Я бо Найболее предпочтительньмми ядрами для соединений данного изобретения являются изохХинолин, изохинолен, нафталин, тетрагидронафталин, тетралон, дигидронафталин и бензофуран.
Заместитель Кз являєтся кислотной группой или єе фармацевтически приемлемой солью или сольватом (или пролекарственньм производньм указанной кислотной группьї) и предпочтительно является кислотной группой, содержащей карбоксильную функциональную группу, Вз - может бьіть единственньім заместителем при 65 атоме Вз цикла. Альтернативно, когда атом Вз может образовьвать две связи, зти связи могут бьїть заполнень двойной связью на Кз-группу (с присоединением двойной связи Кз непосредственно к циклу В формульі І) или еще одной Кз группой или группой вьібранной из галоида, С1-Сіо-алкила, С1-Сіо-галоидзамещенного алкила,
Со-Сідо-алкенила, Со-Сіо-алкинила, С3-Сі0-циклоалкила, арила, С7-С4»-аралкила, гидроксила, С.4-Сіо-алкокси, 500 С1-Сіо-аралкокси, карбокси, ацила, циано-, галоид-, нитро- и сульфогруппь!.
Кз кислотная группа предпочтительно вьібирается из группьіь имеющей фрагментьі, представленнье следующими формулами: с щі 6) с (22) (Се) (Се) - - с . и? щ» (22) (22) с
Ко) іме) 60 б5
(0) чук , он
Н че шк
М з
Н о .
Я он стр . й , сч о у і) он сч й ваш | й зі і-й щи (Се) р «І он
Тр « - с о
І» о он й.
М ч їз
Ф о,
Ф й в) сСИз ї-о о ще) в о: о й , ко іо;
І чар
ОН
65 ,
Заместители Ко являются одинаковьми или отличаются друг от друга на каждом из атомов В 4, В» и В»з, являются одинаковьіми или отличаются друг от друга между атомами В 1, Во и В; и независимо вьібираются из водорода, сС.-Сіо-алкила, С.-Сіо-г-алоидзамещенного алкила, Со-Сід-алкенила, Со-Сід-алкинила,
Сз-"Сіо-циклоалкила, арила, Себ-Сі2-арилалкила, гидроксила, Сі-Суо-алкокси, /Св-С42-арилалкокси-, амино-группьї, замещенной амино-группьї, карбамила, ацила, циано-группьї, галоида, нитрогруппь, сульфо-группь; при условии, что только один из атомов В, В» и В; может бьіть также замещен группами 5О или
Е8.
Количество п Ко-заместителей, присоединенньїх к атомам В, В и В в цикле В, представляет собой целое 7/0 число от 2 до б в зависимости от суммь! количества незаполненньїх связей, присутствующих в отдельньх атомах В., В» и Ву. Таким образом, например, в том случає, когда цикл В является насьіщенньм, В » - кислород и В; и Ву - оба" углеродьі, ни одного заместителя Ко не будет при атоме Во, как показано на структурной формуле Іа, представленной ниже: (Іг) 75 о К Го! К Го;
Ву Ка ра: р ке ів) - се ря Для В-циклов, имеющих ненасьіщение, количество незаполненньїх связей у отдельньїх атомов В 4, В» и Ву уменьшаєется, и количество необходимьїх заместителей Ко соответственно меньше. Таким образом, например, в о том случає, когда цикл В являєтся ненасьщенньм, В 2 - азот, В. и В; - оба углерода, тогда ни одного заместителя не будет на атоме В», как показано на структурной формуле Ів, представленной ниже:
Ів : . - -7 дин З | "-, ве Ге») - ' ' - - 2 Ф
Ф
" я Ма пещоо но Ве ши «І т- що Ее
КІ 5
В том случае, когда цикл В имеет один заместитель Ко, которьій является карбонилом, предпочтительнь! « дю бициклические ядра для соединений данного изобретения включают, но не ограничиваются, любую из структур з с от (5) до (Х), представленньх ниже: є з. .
І» (6) (в) т» м) В (е)) (е)) (се)
Кз З (ц) | (у) ко Ж х) т | сх) ун бо Атомь А;, А», Аз и Ад цикла А независимо вьібираются из углерода, кислорода, серь и азота, при условии,
что по меньшей мере два из атомов А;, А», Аз и Ад являются углеродами.
Заместители К.о являются одинаковьми или отличаются друг от друга на каждом из атомов А 4, Аз и Ах, являются одинаковьіми или отличаются друг от друга между атомами А 1, Аз и Ау/, и независимо вьібираются из
Водорода, сС.-Сіо-алкила, С.-Сіо-г-алоидзамещенного алкила, Со-Сід-алкенила, Со-Сід-алкинила,
С3-Сіо-циклоалкила, арила, Се5-Сіо-арилалкила, гидроксила, С.і-Сіо-алкокси, Сев-С.4»о-арилалкокси-, карбокси-группьї, ацила, циано-группьї, галоида, нитро-группьі! и сульфо-группь!; при условийи, что только один из атомов А;, Аз и Ад может бьіть также замещен группами -О или -5, когда две связи (два сайта) доступнь! для замещения на одном атоме (визуально, когда одна или более пунктирньїх линий на цикле А в формуле 7/0 отсутствуют, и атом А является углеродом).
Количество заместителей К.од, т, присоединенньх к атомам А», Аз и Ауд цикла А, является цельім числом и изменяется от 2 до б в зависимости от суммь! числа незаполненньїх связей, присутствующих в отдельньх атомах А), Аз и Ах, аналогично замещению 50 группами в цикле В, как описано вьіше. А» - атом цикла А замещаеєтся одной связьвающей группой -(І)-, когда А » имеет только одну ненасьщенную связь, однако, /5 Когда А» имеет две ненасьіщенньєе связи, вторая связь может бьіть насьіщена группой, вьібранной из водорода, алкила, галоидзамещенного С.--Сіо-алкила, Со-Сіо-алкенила, Со-Сіо-алкинила, С3-С-о0-циклоалкила, арила,
С,-Сі2-арилалкила, гидроксила, С.4-Сіо-алкокси, С.-Сі52-арилалкокси-, ацила, циано-группь!, галоида, нитро-группьі,Осульфо-группь! и основной группь.
Связьівающая группа -(І)- присоединяется к атому А »5 цикла А и является (ї) связью или (ії) двухвалентной го Замещенной или незамещенной цепочкой, содержащей от 1 до 10 атомов (визуально, в цепи между двухвалентньіми связями находятся от 1 до 10 атомов со всеми другими атомами, отходящими от зтих атомов цепочки). Например, когда -(І)- является связью, соединение данного изобретения может иметь структурную формулу Іс, представленную ниже: (в) сч 58 А; Ві о р ї- у 2 т - ІКо)п. сч і
А с й - -7В Ге) 10) п Ф
В данном случає, когда -(І) - является связьівающей группой «Її соединение данного изобретения может иметь структурную формулу Ід: « (в) - со 8 о «Мох ч о ке ре БЕХ 2 "» 2 ! -прроетт (Ко),
І ве | В: о їх | ЕЕ - М
Ф (Ко) й Кз блт (о) с 50 Алкиленовая, алкениленовая и алкиниленовая группьї являются подходящими как связьвающие группь!.
Предпочтительнье связьівающие группьї имеют от 1 до 4 атомов в цепочке и соответствуют общим формулам:
Ко) іме) 60 б5 дл! / бо ,
Ху їз оду яру со КЗ где 2, 2, 23 и 2 являются атомами, вьібранньіми из группьі, содержащей углерод, азот, серу и кислород.
Могут использоваться также связьівающие группьї, сСодержащие три атома в цепочке, такие, как (6) с о, Н см 30 , Ф 35 «
В. о; В з мини «или пининлищицичних « 03-с М 40 З й ок з 45 (о) (о)
Фо ІФ) Вк ; г» где Кк- водород или алкил, особенно предпочтительньіїми являются связьівающие группьії, содержащие два атома в цепочке, такие как
Ф) іме) 60 бо пп оінінннінння т 0О0- - ч 2 0 рон сС- ссе--- - т- . ння сш- спявтАе-- 4
Н нн - сон,
НУ» Не
І нини (Сунниннию М понти т
Іти о с о) півонія (--- Оо- - ч с о (Се)
Н Н (се;
Связьівающая группа «І --- 0-5 50 л:т7т - - - с -- СЕ 0--- - . ;з» попноднйнни пня (З (Сн . те Н н (22) -30- (нн .
Ф Н» Но со 50
Ко) --20КМ-И2Кщ-- . г о
Ф) юю - 2 5х (Я- у бо
Н н 65 имеет цис- и транс- формь,, и обе зти формь, а таюке их смеси в любом соотношений включень! в область данного изобретения.
Асимметричнье связьівающие группьї, например, группь! о или о могут бьіть обращень относительно точки присоединения к циклу А и основной группе С), как изображено на формулах Іе и Її ниже
МН в (в)
М г н (є) он
МН
НОМ с н
М (о)
СО
9) ав он см то Ф
Подходящими основньми радикалами являются амино-группа, имино-группа, амидино-группа, аминометиленамино, иминометиламино, гуанидино, аминогуанидино, алкиламино, диалкиламино, «о диалкиламино, триалкиламино, алкилиденамино, пиранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридин, со пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолицинил, изоиндолил, ЗН-индолил, индолил, 1Н-индазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хино-ксалинил, хшазолинил, «Ж диннолинил, птеридинил, 4аН-карбозолил, карбозолил, бета-карболинил, фенатридинил, акридинил, пиримиди-нил, фенатролинил, феназинил, фенарсазинил (рпепагза?гіпії), фенотиазинил, пирролинил,Лимидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, « индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил или любой из вьішеупомянутьїх радикалов, замещенньх амино-группой, имино-группой, амидино-группой, аминометиленоамино-группой, иминометиламино-группой, -- с гуанидино огруппой, алкиламино, диалкиламино, триалкиламино- или алкилиденамино-группами. "з Предпочтительньми основньіми радикалами являются радикаль, вьібраннье из амино-, пиперидил-гуанидино , или амидино-групп.
Основная группа С) является органической группой, содержащей по меньшей мере один основной радикал.
Предпочтительной О-группой является, группа, отвечающая формуле: ї / , е я основной радикал/ а / нейнтерферирующий йку
З заместитель/
Ф
(Се) й г» такая, как например, специфическая основная группа т Кк: 60
Другой предпочтительной основной группой является группа, отвечающая формуле: б5
НМ
Предпочтительное воплощение соединения данного изобретения представляется формулой ІЇ, помещенной 70 ниже: рий й
Я щл ТЕ и лів ГИ ду, їх й | ія ше -. да, о , ! ;
Яви ну ші я АВ й -
ГА До с
В формуле ІІ основная группа при атоме А» ядра имеет две части, а именно (ї) шестичленний цикл 0, о присоединенньій к связьвающей группе -(І)-, и основная группа (ьі) С | (где МУ - целое число от 1 до 3), присоединенная к циклу 0.
Атомь 01, 02, Оз, Оу, Ов, и Од независимо вьібираются из углерода, азота, кислорода или серньі, при условии, что по меньшей мере два из атомов 01, ОО», Юз, 05, ОБ, и Ов являются углеродом. Предпочтительнье с циклические структурьї, имеющие боковой член СО) представляют собой структурь!, в которьїх атомь! 04, О», Юз, Фу 04, ОБ, и Ов образуют цикл, вьбранньй из группь), состоящей из бензола, пиридина, пиперидина, 1,2-пиперазина, 1,3-пиперазина, 1,4-пиперазина, пирана, тиопирана, тиабензола, диклогексана и циклогексанна, «0 при зтом найболее предпочтительньім циклом является бензол. с
Подходящие основнье группьі ОО содержат один или более атомов азота и включают амино-группу, имино-группу, амидино, аминометиленамино, иминометиламино, гуанидино, аминогуанидино, алкиламино, Ж диалкиламино, триалкиламино, алкилиденамино, пиранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридин, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолицинил, изоиндолил, ЗН-индолил, индолил, 1Н-индазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, изохшолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, « циннолинил, птеридинил, 4аН-карбозолил, карбозолил, бета-карболинил, фенантридинил, акридинил, пиррмидинил, фенантролинил, феназинил, фенарсазинил, фенотиазинил, пирролинил, имизазолидинил, т с имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, иИндолинил, в изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил или любой из вьшеупомянутьїх радикалов, замещенньй ни амино-группой, иминогруппой, амидано-группой, аминометиленамино-группой, иминометиламино-группой, гуанидино-группой, алкиламино-, диалкиламино-, триалкилами или алкилиденамино-группами. Предпочтительнье азот-содержащие группьі вьбираются из амино-, опиперидин, гуанидино- и ве амидино-радикалов. Найболее предпочтительная основная группа ОС) вьібирается из органического радикала, о содержащего амидино вую функциональность или амидино-груплу.
Заместители Код являются одинаковьіми или отличаются друг от друга на каждом из атомов О 5, Оз, ОБ и (2) Ов, являются одинаковьми или отличаются друг от друга между атомами ОО 5,03, Ю5 и Об и независимо со 20 Ввьібираются из водорода, алкила, галоидзамещенного алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, арилалкила, гидроксила, алкокси, аралкокси, аминогруппьї, замещенной амино-группьії, карбамида, карбокси, кі» ацила, циано-группьі, галоида, нитрогруппь! и сульфо-группьі. Количество р заместителей Кор является цельІм числом и изменяеєется от 0 до 8 в зависимости от суммарного количества ненасьшщенньїх связей, присутствующих в отдельньїхх атомах.
Зти предпочтительнье соединения данного изобретения содержат одну или более амино-, гуаницино- или о амидино-групп С),
Предпочтительнье соединения данного изобретения основаньь вна бензамидин замещенном ко изохинолиновом, изохинолоновом, нафталиновом, тетрагидронафталиновом, дигидронафталиновом, бензопирановом и тетралоновом ядрах, как показано на формулах с (І) по (МІЇ), представленньйх ниже: 60 б5 ік
Ж я пизи ЛШ - я й ; і
З що щі ра " фл но й тн те тя Га
В
' ЕНЕЙ гр що я І : -І.а і ше ПОИ с
Т- (о)
Пн ТУ. Га не о
А г : пон сх ам и шо і. ХК - я п: р в «
І ц т с и . їз» що т й з їх (22) (22) со 20
Ко)
Ф) іме) бо бе
МН
(Ко) р (У) ра й її (1) ( Ко ) п
Ів (Віо/и Кі
М
(Но) р (МП) н ої (1) (Ко) п сч
ДО й і) - са дДщ- (КІ1о т ВЗ с
Фо где -()- п, т, р, Ко, Кз, Кіо и Коо принимают значения, определеннье ранее. Наийболее предпочтительньіми являются соединения, в которьїх Ко и Код являются, водородом и -(І)- содержит два атома углерода. ісе)
Специфические соединения изобретения изохинлиновогоП типа, являющиеся особенно предпочтительньми, «о представленьї структурньіми формулами с Х по ХХХіІа или являются их фармацевтически приемлемой солью,
Зо сольватом или пролекарством: « (х)
ЯН
«
М ші с Не гч 0 б 6; (22) о 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5
МН шк? (ХІ)
Сх м. Ж он 70 о
МЕ
НОМ, Фф (ХІї) 15. і (6) к.Д г он й 6)
Ми
НІМ Н ! (ХІТІ) т
Фе о) , М . се ' й он (о) (8)
М
М
75 їй
М. аа а (се)
М о І (се) он те З
МН зв ще нм 2 "а, : (ху) « | о - с М М з о; що о чї»
Ге)
Ге) со до)
Ф) ко 60 65
МН
0); осн
Ів,
М
Її Й (ХУ) о бн в)
МН в (Мт) о (в
М
Мне 0 он
Мн о с о
НМ (ХМІЇЇІ) о (в) с що й ра (о)
Мне ок оф б о й Те) 5 «
МН . оо (ХЕХ) « о - с . . М . "» Я о що сон ї» й
Ге)
Ге) «со 20 до) (Ф) ко 60 65
МН ес (хх) (о; ще
Сл 70 о сон
Д щео (ХХІ) з
Ж г й
Ми сон
НМ (ХХІ) о сі
Ї о
Морено» о ері зо МН Й с
Ге) й ес (ХХІ) (Се) с о й со | М « ща
Ссо,Нн
МН з « р -
НОМ
- ? | (ХХІХ) ;» хх о
Й (й
М ть ІФ)
Ф сон
Ге) со 20 до)
Ф) ко во б5
МН
Но
Ох
Зоо о со в 2
Ї
Нам І (ХХМІ)
Ї н ша
МН о со, (ХХУТІ) а р м о с й 5 о зх он н ів) сч
НМ / (ХХУТІЇ) Ф то о. (Се)
Мн (се)
М ли бан « й « - с з с»
Ге)
Ге) со до) (Ф) ко 6о 65 н о (ХХІХ) ? о
М
; Да (в; сон
Ну г (ххх) водо ОБ о
Я ОС і хи он
МН
75 (ХХХІ) "о и тій 5 о
Ох он
МН с вом (б Ї о о ОЇ сш с
Фо (ХХХІа) Ге) и смесь соединений (Х) - (ХХХІа) Ге
Другие специфические соединения данного изобретения нафталин/тетралинового типа, которне являются внісоко предпочтительньіми, представлень! структурньіми формулами с ХХХІЇ по Хі ЇХ или представляют собой « их фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство, производное от них: « ші с ;» щ» (22) (22) о 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5
МН
(ХХХІ) 8 НМ (9)
Ї Ї | (в; он
Мн н еуЗ (ХХХІ) 2
Я в
Бити
МН й ? (ХХХІ) шо ул М ул сч во :
МН а: (ХХХУ) с зо ном (Ф) ї Ф терте (се о Ф Шо що « й
Мн (ХХХУЇ) «
НОМ н
Й що - с тут рак рані о » шо зла їз
Ге)
Ге) о 50 до) (Ф) ко бо 65
ІІ я СхукИтТя 5овій Я г ж, | . 16 І; Меч й І ша що
Ї шиті -- кв не ЧИ
Те З пт я
І (Як ел зичу -. є
Я 7 у Тим, | ЇЇ. пи ни ня щ г ї пи.» п Мене .
Кі о с о че т чо млі ол " Й
А
Й Пе и с ня п. сч
Не ! Некнии Ф . наш ШІ. (Се) пен ' й М | о з8 Педя тру га дл « т ' и Не т ни і ни и. тт «
ІЛ: ' й в) с шт: "з ях г з ши
І
' й 1 туди ї Ту о оббити ня
Ге) . т со до)
Ф) ко 60 65 й г ПЕДА тя г т, ї
І й. и я тр 7
ЩІ
70 ми -і 1
У Сак і: тат
І
" ". и У тт т ті й й ши І, ми З нят ХІТ
УШАН щ- 5. - с -- й пе З Го) кати
Й г сч і . що о мов Ше ! їй . Ку ві » орки - ' Т І І сш: й Б птн « "чі й Ж й ІЖЕАЛІ, З с пан ЗИ ;» Пеня пт, я . " и ння яру їм 45 З- ти п" (е)) п
Ге) со до)
Ф) ко 60 65 н -
Фе (ХЬУТІ) ваш у ра й
Ох 11 зциУ в'я ит - он
МН о (ХІІІ)
НМ (ФІ ЩІ 7 й ра
ІФ) о І чл й 7 ор що ' мА й що . (Хотх) "1 о - /а нава: "ШО (І
Ї о (о) и смеси соединений со ХХІ! по ХГ ІХ. (се)
Другими предпочтительньмми специфическими соединениями данного изобретения являются соединения, со представленньюе структурньіми формулами с ЇЇ по ХІІ, а также все фармацевтически приемлемье их соли, сольвать! и пролекарства, производнье данньїх соединений. «І « ші с з щ» (22) (22) о 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5
(9; дд
Г
- М ( 6) сон 70
Оу
ОО:
І); со
М вит
АК я | де
ЦІ
Ж жу () сч
Сон о п о то Ох ; (є) і (ШО со
М с "ДН сон «
Тий о «
Ор | у -
ЛУ с - щ (МУ) ;» 9)
СОози т» Мн
Ф НМ
Ф о я ОС
І» созн
Ф) ко 60 65
МН
- С
Н
? г? ре
Гм! о ТС я (-ч5
МН
ВМ
Н Н иї М
СУ о ваше С»
МН ния г н к М М сч
СМ що о І Ощ СУТ о
МН с
Фо
НІМ Я як на Ф в) Іза (х) М плн ве ак и з с з Мк г. лит ї» ті що ьо о с г Сон о їч
Ф мн
Ф Нам о 50 о.
ПК)
СО со з М
С о сон т бо б5
МН вм їн
У г дх | З 5 Дві
М
70 І о щ с. ' сон 75 й
Нам йй Моя М о) зо со (ОН) (8; и смеси любьїх соединений от І. до І ХІІ. с
Соединения данного изобретения обладают по меньшей мере одним кислотньм функциональньм заместителем (Кз формуль! І) и способньі образовьівать соли. Характерньми фармацевтически приемлемьми і) солями являются соли, включающие, но не ограничивающиеся, ими, соли щелочньїх и щелочноземельньмх металлов таких как литий, натрий, калий, кальций, магний, алюминий и т.п. Соли удобно получать из свободной кислоть! обработкой раствора кислоть! основанием или вьідерживанием кислоть! на анионно-обменной смолена су зо солевом цикле.
В определение фармацевтически приемлемьіїхсолей включень! относительно нетоксичнье неорганические б» основно-аддитивньсе если соединений данного изобретения, например, аммонийного, четвертично-аммонийного (ау и аминного действий, производнье азотистьїх оснований достаточной основности, позволяющей образовьівать соли с соеєдинениями данного изобретения (см. например, 5.М. Вегде еї а!., "Рпагтасеціїса! зайве" 9. РНаг. ісе) зв Зсі., 66: 1-19 (1977). «г
Основная часть соединений данного изобретения (группа ОО формуль І и группа С | формуль! ІЇ) может реагировать с подходящими органическими или неорганическими кислотами с образованием солей соединения данного изобретения. Характерньіми солями являются соли, вьібранньсе из группьії, включающей:
Ацетат «
Еензолсульфонат з с Бензоат
Бикарбонат ;» Бисульфат
Битартрат
Борат їх Бромид
Камсилат (сатвуїа(е)
Ме, Карбонат
Ге» Хлорид
Клавуланат, (сіаушапагце) се)
Цитрат
Ге Дигидрохлорид
Здетат (едейа(е)
Здисилат (едівуїа(е)
Зстолат (евіоїіайе)
Зсилат (езуїаіе)
Ф) Фумарат ка Глюкептат (діисеріа(е)
Глюконат во Глутамат
Гликоллиларсанллат (діусоПуІаггзапііа(е)
Гексилресорцинат (Пехуїгезогсіпа(е)
Гидрабамин (пуагоратіпе)
Гидробромид 65 Гидрохлорид
Гиброксинафтоат (пуагохупарпіпоаїге)
Йодид
Изотионат (ізоїпіопайе)
Лактат
Лактобионат (Іасіобіопаїйе)
Лаурат
Малат
Малсеат (тпаїзеаїйе)
Манделат (тапаеїга(е) 70 Месилат (тезуїаїе)
Метилбромид
Метилнитрат
Метилсульфат
Мукат
Напсилат (парзуїае)
Нитрат
Олеат
Оксалат
Пальмитат
Пантотенат (рапіоїНепаїгйе)
Фосфат
Полигалактуронат (роїудаЇасійгопаї(е)
Салицилат
Стеарат сч
Субацетат
Сукдинат (8)
Таннат (Іаппаїе)
Тартрат (Іагіга(е)
Тосилат (озуїайе) с зо Трифторацетат
Трифторметан сульфонал Ме
Валерат Ге
Соединения формуль! (І) могут образовьмвать цвиттерионь), так как они содержат как кислотную, так и основную функциональность и способньі к самопротонированию. ісе)
Некоторье соединения данного изобретения обладают одним или более хиральньми центрами, и могут, «г таким образом, находиться в оптически активньх формах. Аналогично, когда соединения содержат алкенильную или алкениленовую группу имеет место возможность наличия цис- и транс- изомерньїх форм соединений. К- и З-изомерь! и их смеси, включая рацемические смеси, а также смеси цис- и транс- изомеров рассматриваются данньм изобретением. Дополнительнье асимметричнье атомь углерода могут « 470 присутствовать в заместителях, таких как алкильная группа. Все такие изомерь! являются включенньми в в с область данного изобретения. Если необходим особьй стерисизомер, он может бьіть получен хорошо известньми методами с использованием стереоспецифических реакций и исходньїх материалов, которье ;» содержат асимметричнье центрь! и уже разделеньі, или методами, которье приводят к получению смесей при помощи известньїх методов.
Пролекарства являются производньмми соединений данного изобретения, которне имеют метаболически ї5» расщепляемьсе группьї и превращаются в результате сольволиза или под действием физиологических условий в соединения данного изобретения, фармацевтически активньюе іп мімо. Например, зфирнье производнье
Ме. соединений данного изобретения часто активнь! іп мімо но неактивнь! іп міго. Другие производнье соединений б данного изобретения проявляют активность как в кислотной форме, так и в форме производньїх кислот, но производнье кислот часто имеют преймущества в растворимости, тканевой совместимости или замедленном ік разложении в организме млекопитающего (см. Випадага, Н., Оевідп ої Ргодгидв р.р. 7 - 9, 21 - 24, ЕїІвемієвг,
Ге Атвіегаат 1985). Пролекарства включают кислотнье производньюе, хорошо известнье специалистам в зтой области такие, как например, зфирьї, полученнье реакцией исходной кислотьі с подходящим спиртом, или амидь, подученнье реакцией исходной кислоть! с амином. Простье алифатические или ароматические зфирньї, ов полученнье из кислотньїх групп, присутствующих в соединениях данного изобретения, являются предпочтительньми пролекарствами. (Ф, В некоторьїх случаях требуется подучить пролекарства двойного зфирного типа, такие как (ацилокси) ка алкиловье зфирьї или ((алкилоксикарбонил)окси)алкиловье зфирьі.
Особенно предпочтительньіми являются зтиловье зфирь! соединений данного изобретения (по формуле І), бо Как например, соединения, представленньіе формулами ХХХМІА и ХІМІПа, помещенньіми ниже: б5
МА н ца
М. /МОУїа; 1 й З с НЕ Чи й
А дл Щі вн й спе А й. ИХЛІта/ з ж ее и вищ «се воша 0 с
У
Ниже приведень общие схемь! синтеза 1 - 8, используемье для получения соединений данного изобретения. (С)
В схемах и примерах используются следующие сокращения
ТВАБЕ - тетрабутиламмоний-фторид
ТЕ - трифторметан сульфонат сч зо Вос - трет-бутоксикарбонил
Вп - бензил Ге)
Ви! - трет-бутил со
ОМЕ - диметилформамид
ТРА - трифторуксусная кислота (Се)
Ср - бензилоксикарбонил «
ЕОКІ - 1-(3-диметиламинопропил)-3-зтилкарбодиийимид
ОМАРО- диметиламинопиридин
ІНМОЗ5 - гексаметилдисилазан лития
ТНЕ - тетрагидрофуран « 20 ОПІВАН - гидрид диизобутилалюминия ш-в с ВосьО - ди-трет-бутилдикарбонат
НМОЗ5 - гексаметилдисилазан :з» Т8ОнН - толуолсульфокислота
МСРВА - мета-хлорпероксибензойная кислота
ММО - 4-метилморфолин-М-оксид їз ТЕАА - ангидрид трифторуксусной кислоть
ТВ - трет-бутилдиметилсилил хлорид (о) Реакции, представленнье на схемах 1, 2, З, 4, 5, 6, 7 и 8, проводят, используя стандартнье химические о методики, описаннье в стандартньїх учебниках. Исходньми материалами являются коммерчески доступнье 5р Беагенть, и реакции проводят с использованием стандартной лабораторной стеклянной посудь! при іс) стандартной температуре реакции и давлений, за исключением особо указанньїх условий
Ко)
Ф) іме) 60 б5
Схема 1 во во фл щі
Н ох о о 0 і вев За А «Вп, Х « Ви! - би | з» Не Ва, Х- Ме
Мн 4 в-нН хХ-Ви од веб і; о 9)
М | кА ох ови! ів) (в)
Суб» Вос, Х «Ви! 5 7 НаХаен
На схеме 1 показан способ получения 2,6-дизамещенньх изохинолинов, имеющих зфирньй мостик, с связьивающий изомер агринина с шестьм атомом и остаток уксусной кислоть! во втором положении. На первом о зтапе схемь! 1 идохинолин (1) реагирует с бензилбромидом в присутствий карбоната калия в кипящем ацетоне с получением бензилзащищенного фенола (2). Зто соединение реагирует с гидридом натрия, а затем алкилируется в азоте либо альфа-бромтретбутил ацетатом, либо альфа-бромметилацетатом с получением 2-замещенного изохинолина (За) (6-бензилокси-3,4-дигидро-1-оксо-2(1Н) изоХхинолон уксусной С Ккислоть-1,1-диметиловьій зфир) или (35). Бензильная группа при С д-атоме замещается водородом с б» использованием палладия, и последующее алкилирование вьіполняют с К»СОз и алкилбромидом с получением дизамещенного изохинолина (5). Соединение (5) затем трансформируют в Бос-защищенньій амидин (б) при «0 использованиий серии реакций, а именно: (ї) взаимодействие нитрила с Но, (ії) алкилирование промежуточного с тисамида метилйиодидом, (ії) взаимодействие промежуточного имидата с ацетатом аммония, и (ім) получение таким образом Вос-защищенного амидина - соединение (6). Защитную группу соединения (6) удаляют «І взаймодействием с чистой ТФУК с получением соединения (7) в виде соли ТФУК. - с . и? щ» (22) (22) о 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5
Схема 2 те о «Ж Ж
Г ови- 9) нк С. - ана "щі
С. 8 АСВ О» ій ек
Ул Кк
Н дахром то , 905- тем . ах МИ тк, нс Ї. , иа ше ве . ВИМ Ж я ще о ЗК т
І т п ; о 720 а мк. зе -- хе | М. її ори г зах о то а-ь Й с 11а-Ь А - Вос, Х - Ви! с | . "12ав Леха о й ' МН с
МО-- ІН '
З сис ще о ВИМ" -о | ко сч зо ей МО яння ша. І.
Г оБи" 600, ри ох о (Се) о о (Се) ! ІЗ 2-0 с 142а-0 А « бос, Х я 0! з я-15а- ПаХеН - « является необязательно ненасьіщенньм. «
На схеме 2 описан синтетический способ получения соединений с бициклическим ядром, замещенньім в
Шшестом атоме углерода (Свт). Согласно зтой схеме соединение (4) (б-гидрокси-3,4-дигидро-1-оксо-2(Н) - с изохинолин уксусной кислоть -1,1-диметиловьй зфир) из схемь! 1 превращают в трифторметан сульфонат (8) а при использований ангидрида трифторметансульфоновой кислотьї и пиридина. Полученное соединение є» реагирует с соединением (9а) или соединением (Зв), которне содержат ацетиленовьійй фрагмент, в присутствий палладия с получением бензонитрила (10а) или (10в), присоединенного к бициклическому ядру ацетиленовой связью. Соединение (104) или (108) снова подвергают превращению с использованием той же т. последовательности реакций, которье использовались для превращения соєединения (5) бу (6-Х4-цианофенил)метокси/-3,4-дигидро-1-оксо-2(1Н)изохинолонуксусной кислоть! -1,1-диметиловьій зфир) в соединение (6) (6-/4-(1,1-диметилотоксикарбониламиноиминометил)фенил/метокси)-3,4-дигидро-1-оксо-2(1Н) (22) изохинолон уксусной кислоть-1,1-диметиловьій зфир) с получением амидинового продукта (11а) или (118). с 50 Соединения (114) или (118) обрабатьвают трифторуксусной кислотой для снятия защитной группь, в результате чего получают соединение (12а) или (12). Альтернативно промежуточньій продукт (10а) или (10в)
Ко) может бьть частично или полностью гидрирован, как показано на схеме, с образованием соединения, содержащего алкиленовьій или алкениленовьій связующий фрагмент т.е. соединения (13а) или (13в).
Соединение (1За) или (13в) снова превращают в амидин с использованием нитрила и последовательности реакций, описанньїх ранее (схема 1, стадии 5, 6), в результате чего получают соединение (14а) или (14в), которье затем также обрабатьввают ТФУК для снятия защить с получением соединения (15а) или (15в).
Ф) іме) 60 б5
Схема 3 м "хо о (о) мк. -е----- во |В) ви; | «Ж
М У з о Ови" 70 в Щ и В В - Ме 7янАН
ЕН | Мо н ння й
Ф в овцс | Ж о о М Оовнс
С. 18 В - сь: І) в9зпиаяА.іН 2 с
МН
(8)
КАМ н
І
М. і о с о; м ох Ф
Що (се) рр А ж Вос, Х - Ви! ї-о 22н-н т
На схеме З показано получение изохинолонов, содержащих в шестом положений атом азота заместителя.
Исходньїм соединением на схеме является трифторметан сульфонат (8), получение которого описано на схеме « 2. ТЯ превращают в ариловьїй зфир (16) при использованиий палладия, окиси углерода и метанола. Зфир (16) далее омьіляют гидроокисью лития в водной ТЕА свободная кислота (7) затем подвергаєтся перегруппировке - с Курциуса (те. образование изоцианата термическим разложением ацилазида). Требуемьй ацилазид а образуется, с трифенилфосфорилазидом, и затем подвергается пирролизу с получением изоцианата, которьй ,» далее захватьівается бензиловим спиртом, в результата чего получают Сб2 - защищенньй анилин (18). Анилин (18) затем превращают в свободньій амин (19) посредством каталитического гидрирования. Амин (19) после зтого ацилируют пара-цианобензойной кислотой в присутствий ЕОСІ и ОМАР с получением соединения (20), в т» котором заместитель присоединяется к бициклическому ядру в шестом положениий посредством амидного
ФУ фрагмента. Соединение 20 далее трансформируют в Вос-защищенньй амидин (21), снова используя условия, показанньсе на схеме 1. После снятия защитной группьї посредством ТФУК получают соединение (22). (22) о 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5
Схема 4
Впо ко о о | у км. й о 2 ---Ч- - --- 5 жо
ОоМе п Ме в; оВи о о
З лаз ва 4 н-Нн
М Мо
ІФ З ІФ
| шо | о
М М
ОК ж МНК --3 9) ОовВи" о ови- с 29 др Я - Ме о о о 256 нен 27 вано с зо МН Аминьі (а)-(е) в ше (а) - гексиламин о о о (5) - бензиламин те
М
Ммнв о 0 (с) - п-метоксифениламин З 8! ох (4) - метиламин « о ю (е) - бета-амино-т-бутилаланин (р«в1У с С 28а-е В - Вос, Х - Ви! 29 а-е Е -Х хх Н ;» " На схеме 4 описано получение 2,6-дизамещенньх изохинилонов, у которьїх во втором положении. находится в качестве заместителя фрагмент аспаргиновой кислоть. ЙИсходньм соединением в схеме 4 является соєдинение 3, получение которого описано на схеме 1. пи Соединение (36) депротонируют с помощью нМо5 полученньй анион гасят б альфа-бром-трет-бутилацетатом, в результате чего образуется соединение (23). 6б-Бензильную группу соединения 23 заменяют водородом с использованием палладия, в результате получают свободньй фенол ме) (24). Соединение (24) алкилируют способом, описанньім для получения соединения (5) в схеме 1. Метиловьй о 20 зфир (25) затем омьіляют гидроокисью лития в ТГФ с получением свободного карбоксилата (26). Свободньй карбоксилат затем соединяеєется с различньми аминами в присутствий ЕЮОСІ и ОМАР с образованием г» полуамидньїх зфиров (27а) - (27е). Полуамиднье зфирь! (27а) - (27е) затем превращают в Вос-защищеннье амидинь (28а) - (28е), снова используя методику, описанную ранее для схемьі! 1 (стадии 5 - 6). После снятия защитной группьї с Вос-защищенньїх амидинов при помощи ТЕА получают соединения (29а) - (29е).
Ф) іме) 60 б5
Схема 5
ВпО ВПО птн око птіво тт рн.
ІФ: Івах (в) о Х 2 С 30 аз Ххо
Зі'а-е Х - Н, ОмМе
ОМе 37 с1
М
МС
6) оМе
Ма чо)
М ЕК м Т " АФ а-4 сови" 5 т см 29 сооває о щи С 32 а-9 В «Вп
Ззад ВН
К'НМ о с
Ї (с;
МК іс їй о соХ се; с ЗБа-д В « Вос, Х ж Ви! -
Звбаднех-Н
Типь кислот: (а) - 4-зтоксибутановая « 20 (р) -пентановая з с (с) - гексановая (а) - 2--2-метоксизтокси) уксусная :з» (е) - пропионовая (У - бутановая
На схеме 5 описано получение 2,6-дизамещенньїх изохинолонов, у которьіх при втором атоме углерода їз находится в качестве заместителя изомерньй фрагмент аспаргиновой кислотьі. Соединения, получаемье по схеме 5, отличаются от соединений, которніе получают по схеме 4, тем, что К-группа соединения (36) схемь! 5 (22) не содержит амидного мостика, которьій присутствует в соединениях: (29а) - (29е) схемь! 4. Исходное б соединение, полученное способом, описанньм на схеме І, затем алкилируют различньми активированньіми Киспотами (хлорангідридами кислот или ангидридами) с получением соответствующих имидов (З0а) - (ЗОе). іс) Далее имид селективно восстанавливают по его внеядерной карбонильной группе при помощи ОІВАН, а
ГЕ затемОдействуют подкисленньм метанолом с получением альфа-зтоксиамидов (31а) (- ЖК ки«(З31).
Альфа-метоксиамидь (31) могут бьіть полученьі другим способом, т.е. взаимодействием натриевой соли (2) с соответствующим альфа-хлорзфиром (37). Все альфа-метоксиамидь! (З31а) - (319) реагируют с зфирньм трифторидом бора в присутствии кетенацеталя с получением бета, бета-дизамещенньїх пропионатов (32а) - (32). Затем бензильная группа удаляется из 6-го положения каталитическим гидрированием, и феноль! могут (Ф) бьіть алкилировань! снова способом, описанньім на схеме І (стадии 4, 5) с получением соединений, в которьїх
ГІ фрагмент, содержащим нитрильную группу присоединен к бициклическому ядру посредством зфирного мостика (З4а) - (340). Зти нитриль! могут бьіть затем превращень! в Бок-защищеннье амидинь (З5а) - (350), как показано во на схеме І (стадии 5 - 6). После зтого в результате снятия защитной группьї получают соединения (Зба) - (360). б5
Схема 6
Мо Мео ті пит іі Дефо 70 | | го х 38 39
СОЕЕ
1548) с
К - Ме 40
МС о)
ГП. вен ол СооЕ о їй (22) (Се) (Се)
МН т й І 42 СОоЕЄ
М
- с в! з пн-пт нннниуманння ть В - Вис| У - ЕВ 43
Ф к- ви | У НІ 44
Ф -Н У -нНІ 45 СОзУ о 50
На схеме 6 показан способ получения соединений данного изобретения, содержащих тетралиновое ядро. г» 6-Метокси-2-тетралон (38) реагирует с трет-бутилдизтилфосфоноацетатом с поучением ненасьищенного зфира (39). В результате последующего гидрирования ненасьиіщенной связи получают соединение (40). Соединение (40) обрабатьвшают трибромидом бора, и полученньій технический продукт снова зтерифицируют соляной 292 Кислотой и зтайолом с получением соединения (41). Фенол (41) далеє алкилируют способом, показанньім на
ГФ! схеме І (стадия 4 - 5), с получением соединения (42). Нитрил после зтого может бьть превращен в
Вос-защищеньйкйй амидин (43), как показано на схеме І (стадии 5 - 6). Амидиновьій зфир (43) затем омьіляют о гидроокисью натрия, в результате чего получают соединение (44), которое после снятия защитной группь! ТРА и анисолом дает конечньй продукт (45). 60 б5
Сен т че З т НІ п- інн ой ці п ' й
Чи" а (в, га ' т щу (ле С б
Ця
А й 9 уви"ть ек " "с . - гі
І тт хм
СЕ І Піх к Х - ш паті ХВ - -- ' шШЯкН тен ан в с авт см (8)
У
Е: с й сі (22) (Се)
На схеме 7 описано получение соединений данного изобретения, имеющих в качестве основной группь! гуанидиновую группу. Фенол (4), полученньій по схеме 1, алкилируют бромидом (51) (получен из дибромида и іш фталимида натрия) с получением алдукта (46). Снятие защитной группь! зтого соединения осуществляют чЕ водньім гидразином, в результате чего получают амин (47). Соединение (47) превращают в защищенньй гуанидин (49) при помощи М,М'-бис(трет-бутоксикарбонил)-8-метилизотиомочевинь. Защитную группу соединения (49) удаляют ТЕА с получением продукта (50) в виде соли трифторацетоуксусной кислоти. « ші с з щ» (22) (22) о 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5
Схема 8 но ще: , дрнея то о й воси
Сови 2 он
ЗЗа
В
КМ о
М ол о зв сОозх с (8) 52 В - Вос, Х - Ви! с зо |, вв ВехХаен (22)
На схеме 8 показано получение соединений данного изобретения, содержащих в качестве основной «о функциональной группьї аминогруппу, соединение (З3За), полученное по схеме 5, взаимодействует со спиртом (51) (получен из 3-(4-пиридил)іпропанола стандартньм способом) с использованием трифенилфосфена и ісе) дизтилаздикарбоксилата с получением соединения (52). Защитную группу (52) удаляют чистой ТРА с «Е получением продукта (53) в виде соли трифторуксусной кислоть. « ші с ;» щ» (22) (22) о 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5
Схема 9 п. нини нні о он в 1
БосМ і Фе Х шеФі нотних - пит слини ут. он он 67 в
Ме ) восню
Го) о 7 пгФфі Фі от сових ов
МН г 53 н ш н 5в і ж-в4 В - СНоСОоВИи! сч
НИ вим ) о ню Фі о7бтсон об" сов сч і Г7об5 А еВос яви Ф --'56 Бе - Н (се)
На схеме 9 описано получение 2,6-дизамещенньх тетралинов, в которьїх во втором положений ісе) з5 бициклического ядра -находится остаток о-алкоксиуксусной кислотьі и в шестом положений либо зфирньй «г мостик, связьівающий бициклическое ядро с бензамидом, либо зфирньй мостик, связьівающий с бициклическим ядром 4-алкпиперидиновьій фрагмент. Исходньім соединением схемь! является б-ме-токси-2-тетралон (60),Окоторьій последовательно обрабатьвают Мавн; и ОБІВАН с получением дигидроксипроизводного (62). «
Гидроксил фенольного фрагмента может бьіть селективно, алкилирован либо альфа-бром-п-толуолнитрилом, либо соответствующим 4-алкилпиперидином с получением соединений 63 и 67 соответственно. Оба соєдинения ПП) с затем алкилируются трет-бутилфромацетатом в условиях, обеспечивающих получение соединений 64 и 68. й Нитрил 64 превращают в Вос-защищенньй амидин 65, а затем в продукт 66, используя последовательность «» реакций, описанную в схеме І. Полное снятие защитньїх групп соединения 68 с получением продукта 69 проводят обработкой ТРА.
Схема ї» : ме) « ше щ
Ф Ди т со 70 ше! їв г» й п фе
Ст
Ти
Ф) І іме) т ВСсН 60 й - бла
Ї в ла б5 ї; 7 т
На схеме 10 представлено получение 2,6-дизамещенньх тетралинов, в которьх остаток фрагмента о-аминоуксусной кислоть! находится во втором положенийи бициклического ядра, а зфирньій мостик присоединяет к бициклическому ядру в шестом положении алкилпиперидиновьій радикал. Спирт 67, полученньй по схеме 9, окисляют ДМСО и ТРА с использованием условий реакции Сверна (Зугепт) в результате чего получают кетон 70, которьій восстановительно аминируют глицином трет-бутилового зфира с получением соединения 71. В результате снятия защитной группьі с соединения 71 при помощи ТРА получают соединение 72.
Схема 11
Мо ще 7 те он о
МН 63 гг!
М
ВвВосниу )
Б нини
М сови Мо сови м
Вос В.
МН щі МН Слаенен | о 7 А Ас 76 Кк - Вос ям ВМ з о с. ся ач мл сон МО сон се)
Н с с 7 79 НН Вос В - Ви з Ст вив ч во нав
На схеме 11 представлено получение 2,6-дизамещенньїх тетрадинов, в которьїх остаток ос-аминоуксусной кислотьі находится во втором положении бициклического ядра, а зфирньй мостик присоединяет к « бициклическому ядру в шестом положениий бензамидминовьїй радикал. Синтез начинается со спирта 63 (схема З 10 9), которьій окисляют ТЕА и ДМСО (метод Сверна), в результате чего получают кетон 73. Зто соединение затем с селективно аминируют трет-бутиловьім зфиром глицина с получением соединения 74. Вторичньїй азот затем "з либо защищают Вос-группой (76), либо ацилируют (75). Вос-защищенное производное затем превращают в защищенньй амидин (77), используя последовательность реакций, приведенную на схеме 1. Далее защитнье группьї удаляют ТРА с получением соединения 78. Аналогично ацетил-замещенное производное превращают в соединение 80. щ» (22) (22) о 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5 леви 12
НА пихи
Й в
ЗІ
' сІНЧ пл
МЕН ЗМ Мінін ні 2
ХНН к м й - нн ' - й гі ГЕ топи - пи . Е
І-й с з Но іл. (о) кл І заст н виш її 4
С, І й -
З годе 1 Ф ри (Се)
УМ
Ж Еї (Се)
На схеме 12 представлено получение тетралинов, имеющих остаток уксусной кислоть! во втором положеним «Кк бициклического ядра, а зфирньїй мостик присоединяет к бициклическому ядру бензамидин в шестом пояснении.
На первой стадии тетралог 81 восстанавливают. МавНу, и образованньй нестабильная спирт дегидрируют
Т8ОН в бензоле ополчением гидиронафталина 82. Осимиляция Озутуїайоп 82 приводит к образованию диода « 83, которьій затем обрабатьвшают Т5ОН в кипящем бензоле. Нестабильньій 2-тетралон, полученньій таким образом, без вьіделения в чистом виде реагирует с натриевой солью трет-бутилдизтилфосфоноацетата, в з с результате чего образуется ненасьіщенньій зфир 84 в заде смеси олефиновьїх изомеров, Смесь гидрируют над . палладием, в результате чого происходит насьіщение олефинов и удаляется Ср2-группа, что дает анилин 85. а Ацилирование 85 4-цианобензойной кислотой вьполняют с использованием ВОСІ образующийся амид 86 превращаєет в Бос-защищенньій амидин 87 в условиях, описанньїх ранее в схеме І. Удаление Боефрагмента и расщепление трет-бутилового зфира вьіполняют, используя ТРА, в результате чего получают 68. щ» (о) (о) се)
Ко) іме) 60 б5
. " глима 13 зи сх
Ї : -ннн
ЗУ
ГЕ пе що бе
Ія- Е « Ел ' т5 Те Са Епі ' : --- -- 3: шия (А «КД. з т; - й СІ ух шк ЩоеБп Бе баг У ші те Че а
К- ї . ЕнЯ . с 2 : З о 7 ІФ спа тн в Ів сов! у у це . во с т НА Б; кВ
Зо | Є ! Ф
Я Ен и
На схеме 13 описано получение тетралин-производньйх, которьіе во втором положении бициклического ядра замещень фрагментом алкоксиуксусной кислотьї и в шестом положении бициклического ядра в качестве с заместителя содержат бензамид, присоединенньій к бициклическому ядру через амидньій фрагмент. Согласно зтой схеме соединение 82, из схемь! 12, реагирует с Ман и бензилбромидом, в результате чего образуется « третичньій карбамат 88. Зто соединение затем подвергают осимиляции (ОзутуїЇайоп) и дегидратации аналогично тому, как описано для соединения 83 на схеме 12. Обработанньй нестабильньй 2-тетралон немедленно восстанавливают до спирта 90 при помощи МаВоО). Полученньй продукт алкилируют « трет-бутилбромацетатом в условиях, приводящих к получению зфира 91. В результате каталитического гидрирования б-амино-фрагмент вьісвобождаєтся с получением соединения 92, которое ацилируют ші с 4-цианобензойной кислотой в присутствий ЕЮОСІ, в результате чего получают соединение 93. Нитрил 93 ч» превращают в Вос-защищенньй амидин 94, используя серию превращений, описанньїх в пояснений к схеме 1. " Одновременное снятие защитньїх групп с амидинового и кислотного фрагментов вьіполняют при помощи ТРА, в результате чего получают конечньїй продукт 95. щ» (о) (о)
Фо
Ко) іме) 60 б5 схема пс иа 98 М доз т " -Е
Ме п
І тр степені . - 7 - Моль тА 7 р : їв чн : - р. : : шо
ШТ й ! п'я ч- т "й
ПІ І їй Мо» а Мне с 7 о
Що т
Ще Н'к Пр й - Еш.
Ж ЧеНЕ Ве Шк Ба: яз ЕІ с
МІ ат:н і Ічя Я «кН НЕЇ | Ф тва Б Ні! (Се)
На схеме 14 представлен синтез тетралинов, имеющих во втором положений бициклического ядра фрагмент уксусной кислотьі, которье также в шестом положении бициклического ядра содержат либо бензамидин, ісе) присоединенньій к бициклическому ядру амидньм мостиком, либо 4-алкил пиперидин, присоединенньій к « бициклическому ядру амидиновьім мостиком. ИЙсходньім соединением в схеме является тетралон 96, которое реагирует с глиоксильной кислотой в присутствии Маон, в результате чего образуется продукт конденсации 97.
Ненасьіщенньй зфир 97 восстанавливают при помощи 7п в НОАс, и образующееся соединение превращают в анилин 98 сначала удалением ацетата посредством 6М соляной кислотьі, а затем зтерификацией кислотного « фрагмента зтанольной соляной кислотой. Полученньій продукт затем ацилируют 4-цианобензойной кислотой 2 с при помощи ЕОСІ с получением соединения 99. Нитрильньій фрагмент соединения 99 превращают в
Вос-защищенньй амидин 100, используя серию реакций, описанньхх в пояснениий к схеме 1. Омьіление зфирного и - - а фрагмента посредством МасонН с последующей обработкой продукта ТЕА приводит к получению соединения 106. щ» (о) (о) с
Ко) іме) 60 б5 ва |х по
Ї Нут г есуЕІ її , я з
І». п'ч
Н
С тс й й 5 пає" , МІ : 7 ме а
Ї
І 103 Пп". Ор К х ЕІ
Я Моя що ння см
ТО Ван чат я о тп н:ве ДК с
НН А НЕ Ф
НААН ВН лен;
На схеме 15 представлен способ получения тетранол-производньїх, у которьїх во втором положений ее, находится фрагмент ненасьщенной кислотьї, а шестой атом содержит в качестве заместителя либо Ге) бензамидин, присоединенньій к бициклическому ядру амидньім мостиком, либо 4-алкилпиперидин. На первой стадиий соєдинениє 97 (схема 14) может бьіть превращено в анилин 107 удалением ацетатного радикала при в помощи 6М-ой соляной кислоть! и последующей зтерификацией с зтанольной соляной кислотой. Зтот продукт затем ацилируют либо 4-цианобензойной кислотой, либо подходящим 4-алкилпиперидином (103). В первом случає нитрил 111 может бьїть превращен в амидин 112 при использовании последовательности реакций, «Ф которая приведена в описаний схемь! 1. Омьіление 112 и последующая обработка продукта ТРА должна З привести к получению соединения 114. Аддукт пиперидина 108 может бьіть подвергнут омьілению и обработке с ТЕА для удаления защитной группьї, что обеспечиваєт получение соединения 110 аналогичньім образом.
І» ума «і Кі щ»
БІсне ті бо - т Е " Я (22) Ї й с 50 7 плн Я Мить ш СЕ до) вм Тв ня ї о ти а іме) З
Г тб А еБос НУ ЕІ
МІ БУНЯАЕ бо ТВА КК
На схеме 16 описано получение дигидронафталин-производньїх, содержащих во втором положений бициклического ядра фрагмент уксусной кислотьі и в шестом положениий бензамидин, присоединенньй к бициклическому ядру амидиновьім мостиком. Тетралон 100 (схема 14) реагирует с Маво ; в зтаноле с образованием нестабильного спирта 115. Зтот продукт обрабатьншвают ТЗОН с ТРА, в результате чего получают дегидрированньй продукт 116.
Омьїіление зфира с последующим разблокированием амидина ТФУК дает требуемьй продукт 118.
Схема 17 си
НІВ й Н сен М
СО пн тн оннт-Вр
Е (6) сок а по й 58 о мн 129
МН
Нам Н воснМ )
М мн Я Н сч
М о о А ся Е О Соя о 123 (0, с 121 НЕЇ б
С 122 нн
На схеме 17 представлено в целом получение 2,6-дизамещенньх тетралонов в которьїх 2 позиция замещена що остатком уксусной кислоть! и 6 позиция содержит галоген-замещенньій бензамидин, присоеєдиненньій амидньм мостиком. Анилин 98 (полученньй по Схеме 14) реагирует с бензойной кислотой 119 (полученной из « 4-амино-2-фтортолуола стандартньми способами) в присутствим ВОСІ и ОМАР. Образующийся амидин 120 превращают в Вос-защищенньй амидин 121, используя методики, описаннье в пояснениий к схеме 1. Зфирньй фрагмент затем гидролизуют с образованием кислоть! 122, а затем обрабатьшают ТЕА, что обеспечивает получение соединения 123. « ші с з щ» (22) (22) о 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5 і, ші В) І;
ВІ БП ве ще ТЕ я 1 п - що г не і --- СО - . лев СЕТ ї2т
Кей "ЙОЕ
ЕЕ і . с
Й Сі 7 пі - с (о) тя в-во В: ЕЕ: ії: КН: ікс, 10 Яги й со з Схема 18 представляет собой способ получения 2,6-дизамещенньїх нафталинов, имеющих остаток уксусной « кислотьі при втором атоме бициклического ядра и изостерический аргинин, присоединенньій к бициклическому ядру посредством зфирного мостика в шестом положении бициклического ядра. На первой стадии схемь! 18 бромнафталин 124 подвергается переметаллированию трет-бутиллитием, и образующийся анион гасят зтилоксалатом. Полученньій аддукт 125 затем восстанавливают МавВвВНу; и образованньій спирт ацилируют « 70 Уксусньм ангидридом. Каталитическая гидрогенизация приводит к удалению бензильного ацетата и з с вьісвобождаєет б-гидрокси-фрагмент с получением соединения 126. Свободньй фенол затем алкилируют а-бром-пара-толуолнитрилом в присутствии К»СОз, в результате чего получают дизамещенньій нафталин 127. :з» Нитрильньій фрагмент затем превращают в Вос-защищенньй амидин 128, используя последовательность реакций, описанную ранее в схеме 1. Омьіление зфирного фрагмента в соединении 128 с последующим 15 удалением Вос-группь! посредством обработки ТЕА дает конечньїй продукт - соединение 130. щ» (о) (о) с
Ко) іме) 60 б5 їх |Л т. . -: нг ----- ля - .
Кк. и й ЕІ
Р "Л Я з Но 70 1 її Як НУО а шеф кЦее -
Я. соти -
Сенів СБК -ва я 7 Є ІНН : у І . и 1
МІ: І
Я. и СОчНи
І
1ї- їі та " с з А. У і "і й і ' це я Й в МД щи й УТ -я М сон чн с т -
Фо
Яни ' 2 ї ге; " щі п « ри Щарл Нв щи 142 Ка: в «
Схема 19 описьівает получение дизамещенньїх тетрагидроизохинолин-производньїх, содержащих фрагмент - уксусной кислотьь во втором положении бициклического ядра и либо бензамидин, присоединенньй к с бициклическому ядру зфирньм мостиком либо 4-алкил-пиперидиновьй фрагмент - в шестом положений. "» Мсходное изохинолиновое ядро получают восстановлением при помощи ГіАІН ; бензил-защищенного " изохинолона 2 (схема І). Зтот продукт подвергают либо защите Вос-группой с получением соединения 131, либо алкилированию трет-бутилбромацетатом, с получением соединения 132. Вос-защищенньій продукт подвергают далее гидрогенизации с вьісвобождением Се-фенола, которьій затем алкилируют о-бромтолуолнитрилом, с ве образованием аддукта 137. Вос-группу зтого соединения расщепляют ТРА и образующийся амин затем б алкилируют трет-бутилбромацетатом в результате чего получают соединение 138. Зто соединение превращают в Вос-защищенньй амидин 139, а затем в соединение 140, в котором защитная группа отсутствует, используя, б методики, описанньсе в схеме І. М-алкилированисое соединение 132 аналогично подвергается гидрогенизации, и (се) 20 образующийся фенол алкилируют подходящим 4-алкиллиперидином с получением соединения 134, После че снятия защитной группьї с зтого соединения посредством ТРА получают соединение 135.
Ф) іме) 60 б5
ВН. НІМ й
Її кб ння "Н с М. г Вос (о; б 141 А я Ас . 143 мо д-Нн .
МС МС
Н Н г" М нив зи Вос - і45 ча
МН МН
ВоснМ ц НІМ н
М а --й5- ,
Ок, М. иСОзВи! о Мк СОН сч вм о 146 що
На схеме 20 показано получение 2,6-ди замещенньїх производньїх тетрагидроизохинолина, содержащих сч зр остаток уксусной кислотьі во втором положении бициклического ядра и бензамидин, присоединенньй к бициклическому ядру в шестом положений при помощи амидного мостика. Синтез начинается сокислительного /-Ф) гидролиза б-ацетамидогрулльії изохинолина 141 с получением анилина 142. Технический продукт далее «со подвергают действию бензилбромида и КоСОз с СНаУСМ, в результате чего получают смесь моно- и дибензилзамещенньмх изохинолоновВ. Зту смесь восстанавливают ПАН, с образованием. з5 Тетрагидроизохинолина, которьій немедленно обрабатьвают ди-трет-бутилдикарбонатом. Полученньй «
Вос-защищенньй продукт далее гидрируют над палладием, в результате образуется анилин 143. Зтот продукт адилируют п-цианобензойной кислотой с получением соединения 144. Обработка зтого продукта ТЕА дает вторичньій амин, которьій алкилируют трет-бутилбромацетатом с получением соединения 145, Превращение соединения 145 в Вос-защищенньй амидин и затем в его аналог, в котором отсутствуют защитнье группь! - « 70 боединение 147, осуществляют при использований последовательности реакций, описанньх в схеме І. -о с . и? щ» (22) (22) о 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5 -БО0-
Схема 21. й Ох з М ти сеть др 148 ї«9
Ме Іо )
Н
СХ в й Ї в 7 о ІФ ї С. созвих о отв 153 (сів) 152 йПгапв) 150
МН
МС
Н На ї й пев 0 о, о со,вВих "Созн о 153 154
МН Га
М
Н НІМ Н (22)
М.
СО г і Ф о до пи пФ о сови" о й сон ? « 152 155
На схеме 21 представлен синтез, подходящий для получения 2,6-дизамещенньіхОтетралинов, содержащих фрагмент пропионовой или пропеновой кислотьі во втором положении бициклического ядра и бензамидин, « присоединенньій посредством амидного мостика к бициклическому ядру в шестом положении. На первой стадий нитрозфир 148 восстанавливают ГіІВНа и образующийся спирт защищают, переведя его в форму ТВ5 зфира. - с Соединение 149 затем гидрируют и образующийся анилин немедленно обрабатьвают ЕОСІ и п-дианобензойной и кислотой с получением амида 150. Силил-группу соединения 150 удаляют и полученньій спирт окисляют ДМСО є» и оксалилхлоридом (метод Сверта). Полученньій таким образом альдегид (без очистки) реагирует с натриевой солью трет-бутидизтилфосфоноацетата, в результате чего получают разделяемую смесь соединений 151 (цис) и 152 (транс), представляющих собой олефиновье изомерь!. Транс-изомер 152 превращают в Вос-защищенньй т» амидин, а затем в соединение 155 (без защитньх групп), используя реакции, описанньсе в схеме. І. Цис-изомер б гидрируют над палладием с получением насьищщенного аналога 153. Зтот продукт превращают также в
Вос-защищенньїй амидин, а затем в его аналог 154, в. котором отсутствуют защитнье группьї, как описано в (22) схеме 1. о 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5 гі Р "1
АН ше 70 не ма В ддеч ит, - і
Ба за оті
Ж п й "п і
Ре Рита зони оо яжнянн- я 000 ЕТ і лу А НЯ НИ і. ! дя М с: я з "а Ід сч -; 725 ка ї | ! (8)
І ї Н б
І , зн з зи ий ш І
КЕ --- т І.Ф ак й є сч ре и дай Е Іо є ту ен Ф цЦ , гг с (Се)
Зір ГП с
На схеме 22 описан способ синтеза дизамещенньїх тетралинов, содержащих остаток уксусной кислоть! при втором атоме бициклического ядра та бензамидин, присоєдиненньйй через карбоксильньій мостик к шестому Ж атому бициклического.ядра. Схема начинается с б-бром-2-тетралона (156), которьій восстанавливают Мавн у и полученньій спирт переводят в форму его трет-бутилдиметилсилила (Її В5) с получением соединения 157.
Обработка зтого соединения т-бутиллитием приводит к галоид-метал обмену, и образующийся анион гасят «
СО». Полученньій карбоксилат немедленно превращают в бензоловьій зфир при помощи бензилового спирта и
ЕОКІ ТВ5-группу удаляют посредством ТВАЕ, с получением спирта 158. Свободньй вторичньій гидроксил З с алкилируют трет-бутилбром ацетатом, используя условия фазового перехода и б-карбоксилат вьісвобождают "» посредством каталитического гидрирования с получением соединения 159. Амид 160 является результатом " взаймодействия соединения 159 с 4-цианоанилином з присутствий ЕОСІ и ОМАК. Нитрил 160 превращают в
Вос-защищенньй амидин и последующее снятие защитньх групп, как описано в схемей1, приводит к получению соединения 161. щ» (22) (22) о 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5
Схема 23 ву: - кн, А ше й Ф : -- ло | -й
Ше Б ст ; 155 Гр, 122
Ці б 1 с І - | щі Г Бпо ІФ й п
ГІЯ Щ; 11 ся 1 і Мо
Ка а но с ку І ги пана Зк се
А й ше 7- саце г - Ї с паче о іс ке 1
Д «Ме
Нм що З ж зо й с і воєн ще со і см зичу Й я Ф п | і -5еВ---- а: о с Е І. ї-оі
Он оди ї-оі 168 - 152
На схеме 23 показано в общих чертах получение тетралинов, содержащих остаток уксусной кислоть! при втором атоме бициклического ядра и бензамидин, присоединенньій через карбоксильньій мостик к шестому « 0 ВТОМУ бициклического ядра. На первой стадиий бромтетралон 156 обрабатьшвают зтиленгликолем и Т8ОН в - с условиях дегидратации с получением кеталя - Зтот продукт обрабатьвают третбутиллитием и 162. З браб б образующийся анион гасят СО 5. Образующуюся кислоту немедленно атерифицируют бензиловим спиртом и :з» ЕБСІ, в результате чего получают соединение 163. Спирокеталь, содержащийся в соединений 163, отщепляют воднОой солянОой о кКислотой ов о ацетоне, а образованньй кетон реагирует с о натриевой солью 415 трет-бутилфосфоноацетата с получением соединения 164 в виде смеси олефиновьїх изомером. Каталитическое ї» гидрированиг олефинов над палладием и вьісвобождение карбоксилата при шестом атоме бициклического ядра даєет соединение 165. Конденсация зтого соединения 4-аминобензонитрилом дает амид 166. Превращение (22) соединения 166 в Вос-защищенньй амидин 167, а затем в конечньій продукт 168 вьіполняют, используя бо последовательность реакций, описанньх в схеме |. о 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5
Схема 24 ц'нк " пеки У СШН-«----- «Ьк
Й ан ше а т 70 120 А'є бах ри - до сьх(ВпМ не; І я Спж(Вп) М я о с адне Щ ев ср стик І І! отр «т вдтт ті2 ше
Мам 2 ж 20 Ї к ше іч ож ОВ іл ! о ово о с
ІН т ший с
І СА
На ' 1 бос
ІМ С І Є и і о ев! нин й 30 г . Й ту Мо биисоутау во а (Се) 177 Щі (Се)
На схеме 24 описано получение З3,7-дизамещенньїх бензопиранов, содержащих в качестве заместителя в «г третьем положении фрагмент уксусной кислотьї, а в качестве заместителя в седьмом положений бензамидин, которьій присоединяєется к бициклическому ядру Через амидньй о мостик. Синтез начинается с аллил-замещенного ароматического соединения 169. Гидролиз ацетамида вьіполняют с гидроокисью натрия и зтиловьім спиртом (щелочь Клайсона), образующийся анилин снова защищают, в результате чего получают его « Вос-защищенньй аналог. Свободньй фенол затем ацилируют уксусньій ангидридом, с получением соединения Ше) с 170. Олефин реагирует с МСРВА с образованием соответствующего зпоксида, которьій перегруппировьіваєтся . в присутствиий МаЇ, давая смесь З-гидрокси- и З-ацетоксибензопиранов. Зту смесь обрабатьшвают ПОН с а получением спирта 171. Спиртовой фрагмент соединения 171 затем превращают во фрагмент ТВ5-зфира, образующееся соединение алкилкюкруют по азоту с получением полностью защищенного соединения 172. Вьісвобождение гидроксильной группьі в третьем положений с ТРА с последующим алкилированием їх трет-бутилацетатом в условиях фазового перехода дает соединение 173. Каталитическое гидрирование обеспечивает получение амида 174, которьій ацилируют 4-цианобензойной кислотой с получением амида 175. іа Зтот продукт сначала превращают в соответствующий защищенньй бензамидин 176, а затем в его аналог 177
Ге» без защитньх групп, используя последовательность реакций, описанную в схеме І. о 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5 -Б4-
сктема 25
ШІ НО. пе яти то й | що УС Н (9) 178 т 9 з
МО
Й С с Ох | НО
Боо пінні ж сОо.сн (РЕ) а сок (0) о 184 шк 180 Вин
МН Тв А: СН(РН);
Мк с ов ВЕНИ (8) со сов ? о с о ФУ 182 В - Вос В 5 СН(РН шк 185 Ах Вос В СН(РН)» Сх тва в-н-:нН ів с 186 хв (Се)
На схеме 25 представлено получение 2,6-дизамещенньїх тетралонов, замещенньх во втором положений /-«ф фрагментом уксусной кислотьї, а в шестом положении бензамидом, которьій соединяется с бициклическим ядром через зфирньій или алкокси-мостик, или 4-алкилпиридином, которьій соединяется, с бициклическим ядром алкокси-мостиком.ОНа первой стадии тетралон 178 обрабатьмвают гидроокисью натрия и глиоксильной кислотой, что дает получение аддукта 179. Зтот продукт восстанавливают цинком в уксусной кислоте и « Ообразующаяся кислота (180) реагирует с дифенилдиазометаном, давая зфир 181. Свободньй феном можно шщ с затем алкилировать о-бром-п--олуолнитрилом с получением соединения 184 или соответствующим й 4-алкилпиперидином с получением соединения 182. Нитрил 184 затем превращают в соответствующий "» Вос-защищенньй амидин 185, а затем в полностью защищенное освобожденное от защитньх групп, соединение 186, используя последовательность реакций, описанную в схеме І. Соединение 182 освобождают от защитньх групп посредством ТФУК с получением соединения 183. щ» (22) (22) о 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5 ї
Схема. 26
Вп ях ВпОо и 70 " як | ще пня лин Дріт
КІ 1з
З , ж ост
Го 187 М 2
КМ
(9; 49) р метан вина панна
ІВ, По 4 о 183 ПІ 189 АН: Вос ВН Ме «Н чо нн -Нн | с
МС ге) ; С порт он ж тк тксьня
М с зо " в ОС), 11 о о 9); (Се)
С А -Вос ВА - Ме ісе) - ' С 193 на аинН «
На схеме 26 показан способ получения, тетрагидроизохинолинов, в которьїх второй атом содержит в качестве заместителя остаток оксаминовой кислотьі и которье в шестом положениий содержат бензамидин, соединенньій с бициклическим ядром через зфирньій мостик. На первой стадии изохинолон 2 обрабатьвают «
ЦАЇІНу и образующийся продукт восстановления ацилируют метилоксалилхлоридом с получением соединения 187. Зтот продукт подвергают гидрированию и образующийся фенол алкилируют либо у-бромтолунитрилом или т с либо, підходящим алкилпиперидином с получением соединений 191 и 189 соответственно. Нитрильньй "» фрагмент соединения 191 превращают в Вос-замещенньійй амидин 192 с использованием последовательности " реакций, описанньій в схеме І. Зтот продукт затем омьіляют гидроокисью натрия и образующуюся кислоту обрабатьшают ТЕА, в результате чего получают соединение 193. Соединение 190 получают используя аналогичную последовательность омьіления и снятия защить!. ве Приведеннье ниже примерь! описьмшвают ополучение соединений данного изобретения (если не б указаноПдругое).
Примерь!
Ме, Приведеннье ниже примерьі! обеспечивают практическое применение данного изобретения. Зти примерь, о 20 однако не следуєт воспринимать как ограничениє области изобретения, как зто определено прилагаеємой формулой изобретения. г» Указаннье номера, использованнье в нижеследующих примерах, относятся к соответствующему соединению, показанному на описанньх ранее схемах 1 - 26.
Пример 1
Получение трифторуксусного зфира
Ф! 6-/4--аминоиминометил)фенил/метокси-3,4-дигидро-1-оксо-2(1Н)изохинолинуксусной кислотьІ, соединения, представленного формулой (7) іме) 60 б5 -58в-
МН о й
М
ТЕА 0
Часть А:
Смесь фенола (1) (б-гидрокси-3,4-дигидро-1-оксо-2(1Р)изохинолона (1,0г, 6,14ммоля), бензилбромида (1,ОГг, 7/5 б,14ммоля), К»СО»з (0,93г, 6,74ммоля) и ацетона (15мл) вьідерживают при кипений в течение 12 часов и затем дают остьть до комнатной температурь. Далее смесь разбавляют зтилацетатом и промьвают водой.
Органически слой сушат (М9505) и упаривают. Технический продукт перекристаллизовьвают из смеси зтилацетат/гексан, в результате получают 1,53гГ (9890) соединения (2) (6-бензилокси-3,4-дигидро-1-оксо-2(1Н)изохинолон) в виде твердого вещества белого цвета.
Часть Б:
К раствору лактама (2) (0,1г, О0,3Оммоля) в ТГФ (4мл) добавляют гидрид натрия (0,017г 6095 дисперсии в минеральном масле, 0,4Зммоля). Полученную смесь вьідерживают при кипении в течение 1 часа, а затем дают остьіть до комнатной температурь. Смесь далее обрабатьвшвают трет-булилбромацетатом (0,07г, 0,4Зммоля).
После вьідерживания смеси в течение часа ее охлаждают добавлением водьі (1Омл) и образованную смесь сч ов Зкстрагируют зтилацетатом. Соединенньюе зкстрактьі сушат (М95О5) и упаривают. Технический продукт подвергают очистке методом хроматографии (силикагель, гексан:зтилацетата - 2:1), в результате получают і)
О,14г (99965) соединения (За) в виде твердого вещества белого цвета.
Часть В:
Смесь (За) (0,13г, О,З7ммоля), Ра/С (0,14г, 1095 на углероде) и зтилацетата (бмл) перемешивают под с зо атмосферой водорода (баллон) в течение 1,5 часов, после чего фильтруют. Фильтрат упаривают, в результате получают 0,13г (10095) соединения (4) в виде по существу чистого твердого вещества белого цвета. Ме
Часть Г.: Ге
Смесь соединения (4) (1,00г, З,бОммоля), о-бром-п-толунитрила (0,71г, З, бОммоля), К 5СО3 (0,50Гг, 3,бОммоля) и ацетона (З5мл) вьідерживают при кипений в течение 4 часов и затем дают остьіть до комнатной о 3з5 температурьі. Полученную смесь упаривают, остаток хроматографируют на кремнеземе (гексан:зтилацетат - «ф 1:1) с получением 1,38г (98965) соединения (5) в виде прозрачного масла.
Часть Д:
Смесь соединения (5) (0,385г, 0,982ммоля), пиридина (5,5мл) и ЕЇЗзМ (0,55мл) насьіщают Ньз и оставляют на два дня. Затем зтот раствор разбавляют водой, полученную смесь зкстрагируют зтилацетатом и зкстракть « упаривают. Технический продукт помещают в смесь ацетона (5мл) и СНзі (2,5мл) и вьідерживают при кипений в. Пд с течение 1 часа. Затем смеси дают остьть до комнатной температурьі и упаривают. Технический продукт й помещают в метанол (5мл) и обрабатьвшвают МН.АОАс. Полученньїйй раствор вьідерживают при температуре 607С «» в течение двух часов, после чего упаривают. Технический продукт помещают в раствор ТГФ/НЬО (1:1,бмл) и обрабатьвают КСО» (0,179г, 1,30ммоля) и ВосьО (0,202г, 0,95ммоля) и полученную смесь перемешивают при
Комнатной температуру в течениє двух часов. Реакционную смесь затем разбавляют амилацетатом и «їз» промьшвают водой. Органическую часть упаривают и технический продукт подвергают очистке методом хроматографии (силикагель 200 - 400меш, СНСІЗСНЗОнН - 30:1), в результате чего получают 0,311г (62965)
Фо соединения (6) в виде прозрачного масла. б Часть Е:
Смесь соединения (6) (0,311г, 0,612ммоля) и ТГФ (5мл) вьідерживают при комнатной температуре в течение о 1 часа и затем упаривают. Остаток помещают в воду и смесь промьівают зтиловьім зфиром. Остающийся з водньій продукт лиофолизируют с получением 0,31г соединения (7) в виде твердого вещества белого цвета.
ЯМР (ЗО0МНЯА, СО300), 3,03 (т, 7 - 6,5Н2, 2Н), 3,68 (т, 9У - 6,5Н2, 2Н), 4,29 (с, 2Н), 5,30 (с, 2Н), 6,94 (д, 9У - 1,9Н2, 1Н), 7,0 (дд, У - 1,9, 8,6Ня, 2Н), 7,69 (д, у - 8,5Н2, 2Н), 7,84 (д, у - 8,5Н2, 2Н), 7,87 (д, У - 8,6Н2, 1Н), ИК (СНСІз) 2928, 1695, 1435, 1286 см"; МС (ЕАВ) т/е 354.1451 (вьічислено для С19Н2оМ3О4 354.1454).
ІФ) Пример 2 ко Получение трифторацетата 6-/4--аминоиминометил)фенил/-зтинил/-3,4-дигидро-1-оксо-2(1Н)-изохинолинуксусной кислотьІ, соединения, 60 представленного формулой (12а): б5
МН шо ше
ТЕА | їй то щу в он
Іга.
Часть А:
К раствору соединения (4) (9,5г, 34,2ммоля) и свежеперегнанного пиридина (250мл) добавляют ангидрид трифтометансульфоновой кислоть (5,8мл, 34,2ммоля) при температуре 0"С. Полученньй раствор оставляют до нагревания до комнатной температурь! и гасят добавлением водь (125мл). Смесь зкстрагируют етилацетатом, зкстракт сушат сульфатом магния и упаривают. Технический продукт подвергают очистке методом
Ххроматографии (силикагель, гексан:зтил-ацетат - 4:1), в результате чего получают 11,54г (82,496) соединение (8) 1,1-диметиловьій зфир 6-/трифторметил)сульфонил/окси-3,4-дигидро-1-оксо-2(1Н) изохинолоноуксусной кислоть/ в виде твердого вещества белого цвета,
Часть Б:
Смесь соединения (8) (0,325г, 0,79У9ммоля), соединения (9а) (0,141г, 1,1їммоля), бис Ге! трифенилфосфин-палладий (11) хлорида (0,014г, О0,02ммоля/, безводного ДМФА (95, 5мл) и свежеперегнанного (5)
ЕМз (О0,5мл) перемешивают при температуре 90"С в течение 1 часа. В зто время добавляют воду (25мл) и полученную смесь зкстрагируют зтилацетатом (2 х 75мл). Зкстрактьї сушат над сульфатом магния и упаривают.
Технический продукт подвергают очистке методом колоночной хроматографии (силикагель, гексан:зтилацетат - 5:2), в результате чего получают 0,173г (57905) соединения (10а) в виде твердого вещества оранжевого цвета. с
Часть Б: б»
Соединение (1148) получают с 53905 вьіходом, исходя из 0,13г соединения (1048), с использованием методики, приведенной для получения соединения (6) (пример 1 часть Д). (Се)
Часть Г.: с
Соединение (128) (трифторацетат 68-/4--аминоиминометил)фенил/зтинил/-3,4-дигидро-1-оксо-2(1Н)-изохинолинуксусной кислотьи получают с 76956 «Ж вьіходом, исхода из 0,089г соединения (118), с использованием общей методики получения соединения (7) пример 1 часть Е).
ЯМР (ЗООМН:, СО3О0) 3,11 (т, 9У - 6,6Н2, 2Н), 3,73 (т, У - 6,5Н2, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 7,51 (с, 1Н), 7,55 « (д, У - 7,8Ня, 1), 7,78 (д, У - 8,7Н2, 2Н), 7,83 (д, У - 7,4Н2, 2Н), 7,97 (д, У - 8,0Н2, 1Н); ИК (КВг) 3355, 3085, 1709, 1610, 1183 ст"; МС (ЕАВ) т/е 348,1332 (для С2оНів8М3О3 вьічислено 348,1348). - с Пример З ч» Получение трифторацетата " 6-/2--4-аминоиминометил)фенил/зтил/-3,4-дигидро-1-оксо-2(1Н)-изохинолинуксусной кислоть, соединенияг представленного формулой (1548)
МН щ»
Ф НІМ
(22) й Й ФІ Ж то М
ТЕА Он. о /5а.
Ф) кю Часть А:
Смесь соединения (1Оа) (0,10г, О,2бммоля), Ра/С (0,10г 1095 на углероде) и зтилацетата (15мл) перемешивают под атмосферой водорода (баллон) в течение 1,5 часов, затем фильтруют и упаривают с 60 получением 0,10г (10095) соединения 13а в виде твердого вещества белого цвета.
Часть Б:
Соединение (14а) получают с 7895 вьіїходом, исходя из 0,095г соединения (1За) и используя методику получения соединения (6) (пример 1 часть Д).
Часть В: бо Соединение (15424) получают с бОбо вьіходом, исходя из 0,09г соединения (14а) и используя методику получения соединения (7) (пример 1 часть Е).
ЯМР (ЗО0МН:, СО3О0) 3,01 (м, 6Н), 3,64 (т, У - 6,6Н7, 2Н), 4,28 (с, 2Н), 7,10 (м, ЗН), 7,39 (д, У - 8,2Н2, 2Н), 7,67 (д, 8,2Н2, 2Н), 7,77 (д, У - 84Н2, 1Н); ИК (КВг) 3337, 3112, 16,41,1210, 1188 см". МС (ГАВ). т/е 352, 1655 /внічислено для С20Н22М3Оз 352, 1661).
Пример 4
Получение фтрифторацетата 6-/4--аминоиминометил)бензоил/-амино/-3,4-дигидро-1-оксо-2(1Н)-изохинолинуксусной кислотьІ, соединения, представленного формулой (22):
МН т и о ' ча да
Часть А: с
Раствор соединения (8) (пример 2 часть А) (5,0г, 12,2ммоля/, ДМ ФА (25мл), палладий (ІЇ) - ацетата (0,082г, 0,37ммоля), трифенилфосфина (0,19г, О0,7Зммоля), свежеперегнанного Еї зМ (З4мл, 24,4ммоля) и і) безводного метанола (9,9мл, 244ммоля) перемешивают под атмосферой СО (баллон) при температуре 657С в течение 15 часов. Затем реакционную смесь оставляют охлаждаться и разбавляют водой. Полученную смесь зкстрагируют зтилацетатом (2 х 100мл). Соединеннье зкстрактьь сушат сульфатом магния и упаривают. с зо Технический продукт подвергают очистке методом колоночной хроматографии (силикагель, гексан:зтилацетат - 31), в результате чего получают 2,80г (79095) соединения (16) (1,1-диметиловьй /зфир Ме. 6-(метоксикарбонил)-3,4-дигидро-1-оксо-2(1Н) изохинолонуксусной кислоть) в виде твердого вещества белого (ду цвета.
Часть Б: ікс,
Раствор соединения (16) (2,8г, 8,7ммоля) и ТГФ (87мл) обрабатьвают водньім ГІОН (87мл 0,1М раствора, « 8,7ммоля) к полученньій раствор вбідерживают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем вьіпаривают половину обьема реакционной смеси и зкстрагируют етилацетатом. Водную фракцию затем подкисляют до рН - 5 водньім раствором 1 соляной кислоть! и зту смесь зкстрагируют зтилацетатом. Соединеннье зкстракть! затем сушат сульфатом магния и упаривают, в результате чего получают 0,37г соединения (17) в виде вязкого масла. « Оставшуюся водную фракцию лиофолизируют, получая 2,6бг соединения (17) в виде литиевой соли. шщ с Часть В: . Раствор соединения (17) /0,200г, 0,ббммоля) и безводного толуола (5Омл) обрабатьвают а дифенилфосфорилазидом (282,Змл, 1,31ммоля) и свежеперегнанньім ЕїЇзМ (0,18мл, 1,3їммоля) и полученньй раствор вьідерживают при температуре 852С в течение 2 часов. Реакционной массе затем дают охладиться до
Комнатной температурь, после чего обрабатьвают ее бензиловьм спиртом (0,14мл, 1,3їммоля) и «їз» перемешивают еще час. Далее реакционную смесь упаривают и технический продукт подвергают очистке методом колоночной хроматографии (селикагель, гексан:зтилацетат - 1:1), в результате чего получают 0,21г б (7995) осоединения (18) (1,1-диметиловьй зфир 6-(бензилоксикарбонил)амино/-3 4дигидро-1-оксо-2(1Н) б изохинолонуксусной кислоть!) в вида твердого вещества белого цвета.
Часть Г: о Смесь соединения (18) (0,20г, О,49ммоля, зтилового спирта (20мл), зтилацетата (2Омл) и Ра/С (0,2г 10965 на
Кз углероде) перемешивают под атмосферой водорода (баллон) в (течение 1 часа, затем, фильтруют и упаривают с получением 0,138г (10096) соединения (19) (1,1-диметиловьй зфир б-амино-3,4-дигидро-1-оксо-2(1Н)изохинолонуксусной кислотьї) в виде твердого вещества белого цвета.
Часть Д:
Раствор соединения (19) (0,125г, 045бммоля), безводного дихлорметана (2,5мл), парацианобензойной
Ф) кислоть! (0,066бг, 0,45ммоля), хлористоводородного 1-/З3-диметиламинопропил/-3-зтилкарбодиимида (ЕОСІ ко (0,095г, О0,5О0ммоля) и 4-диметиламинопиридина (ОМАР (10,Омг) вьідерживают при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем упаривают. Технический продукт подвергают очистке методом колоночной бо хроматографии (силикагель, зтилацетат:гексан - 2:1), в результате чего получают 0,176бг (9695) соединения (20) в виде твердого вещества белого цвета.
Часть в:
Соединение (21) получают с 3695 вьіходом, исходя из 0,17г соединения (20) при использовании общей' методики получения соединения (б), приведенной в примере 1 (часть Д). 65 Часть Ж.
Соединение (22) получают с 76 вьїходом, исходя из 0,07г соединения (21) при использований общей методики получения соединения (7), приведенной в примере 1 (часть Е).
ЯМР (ЗООМН:, СО3О0) 3,09 (1, 9 - 6,6НІ, 2Н), 3,72 (т, У - 6,6Но, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 7,67 (д, 1Н), 7,80 (уш. с, 1Н), 7,94 (д, У - 8,3Н2, ЗН), 8,16 (д, У - 8,2Н2, 2Н); ИК (СНСІз) 3354, 3007, 1634, 1538, 1196 см"; МС (ЕО) т/е 367. Вьічислено для С21НіоЕРзМаОв: С 52,50; Н 3,99; М 11,66. Найдено: С 52,62, Н 4,21; М 11,41.
Пример 5.
Получение трифторацетата (1-)-6-/4--аминоиминометил)фенил/-метокси/-3,4-дигидро-1-оксо-бета/гексилааминокарбонил/-2-(1Н)-изохиноло нпропановой кислоть!, соединения, представленного формулой (29а) в '
Що ес и пе нн НН | ' г пт а МИ ет и ол а
НЕ "| в те ст. і. 2ча
Часть А: Ге
Соединение (36) получают с 6095 вніходом, исходя из лактама (2) и метилбромацетата при использований о методики получения соединения (За), приведенной в примере 1 (часть Е).
Часть Б:
Раствор соединения (36) (1,95г, б, Оммоля) в ТГФ (10мл) добавляют к раствору | НМО5 (получен из н-бутиллития в гексаметилдисилазана по стандартной методике, б,бммоля) в ТГФ (1Омл) при температуре - с 789С. По истечений одного часа раствор обрабатьшвают трет-бутилбромацетатом (1,1мл, б,бммоля) и б полученной смеси дают нагреться до комнатной температурь!. Далее смесь разбавляют етилацетатом (100мл) и промьшвают водой. Органический слой сушат сульфатом магния и упаривают. После хроматографийи (Се) (силикагель, 200 - 400меш, гексан:зтилацетат - 2:1) получают 2,17г (82965) соединения (23) в виде прозрачного «со масла.
Часть В: «
Соединение (24) получают с 9495 вьіїходом, исходя из 2,17г соединения (23) при использованиий методики получения соединения (4) приведенной в примере 1 (часть В).
Часть Г.: «
Смесь соединения (24) (1,79, 5,12ммоля), альфа-бром-п-толунитрила (1,11г, 5,б4ммоля), К 2СОз (0,78г, 5,ба4ммоля), ВийМІі (кат.) и ДМФА (1Омл) перемешивают при температуре 80"С в течение З часов, а затем дают ші с смеси остьіть до комнатной температурьі. Далее смесь разбавляют етилацетатом (100мл) и промьівают водой. м Органическую часть упаривают и технический продукт подвергают очистке методом хроматографий я (силикагель, 200 - 40О0меш, гексан:"етилацетат), в результате чего получают 2,32г (98965) соединения (25) в виде прозрачного масла.
Часть Д: ї- Смесь соединения (25) (0,46бг, 1,0ммоля), водного ГІОН (1їмл 0,1 раствора, 1,1ммоля) и ТГФ (11мл) бо перемешивают при комнатной температуре в течение трех часов, а затем упаривают до половиньі! обьема.
Оставшийся водньій продукт промьівают дизтиловьім зфиром и подкисляют до рН - З 1М соляной кислотой. б» Полученную смесь зкстрагируют етилацетатом и соединеннье зкстрактьь упаривают. Технический остаток с 50 соединяют СН»оСі» (5мл) и обрабатьтвают гексиламином (0,15мл, 1,1ммоля), ЕОСІ (0,28г, 1,5ммоля) и ОМАР (кат). Полученную смесь вьідерживают при комнатной температуре в течение 4 часов, разбавляют
ІК) зтилацетатом и промьівают водой. Органическую часть упаривают и технический продукт подвергают очистке методом хроматографии (силикагель, 200 - 400меш, гексан:зтилацетат - 1:1), в результате получают 0,52г (9290) соединения (27а) в виде прозрачного масла.
Часть Е:
Ге! Соединение (28а) получают с 7590 вьіходом исходя из 0,52г соединения (27) при использованиий методики получения соединения (6), приведенной в примере 1 часть Д. де Часть Ж.
Соединение (29а) получают с 82905 вьіходом, исходя из 0,47г соединения (28а) при использованиий методики 60 получения, соединения (7), приведенной в примере 1 (часть Е).
ЯМР (ЗО0МН:, СО300) 0,83 (м, ЗН), 1,27 (м, 6Н), 1,45 (м, 2Н), 2,71 (дд, У - 8,0, 15,9Н7, 1Н), 31 (м, 5Н), 3,59 (м, 2Н), 5,28 (с, 2Н), 548 (т, 9 - 7,7Ня, 1Н), 6,90 (д, У - 2,0Н7, 1), 6,98 (дд, У - 2,0, 8,7Не, 1Н)У, 7,70 (д, У - 8,2Н2, 2Н), 7,83 (д, У - 8,2Н2, 2Н), 7,90 (д, У - 8,7Ня, 1Н); ИК (КВг) 3331, 1668, 1605, 1278, 1188см 7; МС (ЕАВ), т/е 495,2612 (вьічислено для Со7На5Ма4ОБ5 495, 2607). б5 Пример 6
Получение трифторацетата (14-)-6-/4--аминоиминометил)фенил/-метокси/-3,4-дигидро-1-оксо-бета-/«фенилметил)амино/карбонил-2(1Н)-изо хинолинпропановой кислотьї, соединения, представлено формулой (29в)
М
А й ьо о ; 70 | М М хх
ТРА "у
Н - 0
Часть А:
Соединением (27в) получают с 8495 вьіходом, исходя из 0,46бг соединения (26) (получено в примере 5 часть
Д) и 0,12г бензиламина при использовании методики получения, соединения (27а), приведенной в примере 5 (часть Д).
Часть Б:
Соединение (28в) получают с 76905 вьіходом, исходя из 0,45г соединения (27в) при использованиий методики получения соединений (б), приведенной в примере 1 (часть Д).
Часть В:
Соединение (29в) получают с 7290 вьіходом, исходя из 0,41г соединения (28в) при использованиий методики Ге! получения соединения (7), приведенной в примере 1 (часть Е). о
ЯМР (ЗООМНІ, СО300), 2,70 (дд, 9У - 7,2, 16,1Н72, 1Н), 2,90 (уш. т, У - 6,4Н7, 2Н), 3,08 (дд, У - 7,9, 15,8Н7, 1Н), 3,60 (м, 2Н), 4,30 (дд, У - 5,7, 14,9Н7, 1Н), 4,43 (дд, У - 6,3, 14,9Н7, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 5,50 (т, У - 7,5Н2, 1Н), 6,87 (м, 1Н), 6,97 (дд, У - 2,0, 8,6Ня, 1Н), 6,75 (м, 5Н), 7,71 (д, У - 8,3Ня, 2Н), 7,87 (д, 7 - 8,3Н2, 2Н), 7,90 (д, У - 8,5Н2, 1Н); ИК (КВг) 3333, 3092, 1668, 1604, 1278, 1185см'; МС (ЕАВ) т/е 501, СМ 2151 (внічислено для СовНооМА4 Об). Фо
Пример 7
Получение трифторацетата (Се) (14-)-6-/4--аминоиминометил)фенил/-метокси/-3,4-дигидро-1-оксо-бета-(4-метоксифенилотил)амино/карбонил/-2( «со 1Н)-изохинолонпропановой кислотьї, соединения, представленного формулой (29с).
МН «
БИ
0 (й СсЯз « | м АД в с дн рос їз Часть А:
Соединение (27с) получают с 7695 вніхоДдОм, исходя из 0,46г соединения (26) и 0,17г п-метоксифенетиламина (2) по методике получения соединения (27а), приведенной в примере 5 (часть Д). б Часть Б:
Соединение (28с) получают с 8590 вьіїходом, исходя из 0,44г соединения (27с) по методике получения іс), соединения (6), приведенной в примере 1 (часть Д).
Кз Часть В:
Соединение (29с) получают с 8095 вьіїходом, исходя из 0,45г соединения (28с) и используя, методику получения соединения (7), приведенную в примере 1 (часть Е).
ЯМР (300 МН, СО300) 2,75 (м, 5Н), 3,05 (дд, 7,4 15,8Н7, 1Н), 3,30 (м, 2Н), 3,50 (м, 2Н), 3,66 (с, ЗН), 5,30 (с, 2Н), 5,47 (т, У - 7,7Н2, 1Н), 6,65 (д, У - 8,4Н7, 2Н), 6,90 (м, 1Н), 6,98 (дд, У - 2,2, 8,5Н2, 1Н), (Ф. 7,05 (д, У - 8,4НІ, 2Н), 7,71 (д, У - 8,4Ня, 2Н), 7,81 (д, У - 8,4Н2, 2Н), 7,90 (д, У - 8,5Н2, 1Н).
ГІ Пример 8.
Получение во (14-)-6-/4--аминоиминометил)фенил/метокси)/-3,4-дигидробета-/(метиламино)карбонил/-1-оксо-2(1Н)изохинолинп ропановой кислоть! трифторацетата, соединения, представленного формулой б5
(й нт, ца й че ши є пан ди
Ей Ше т нрав є т 70 ' г і
Часть А:
Соединение (274) получают с 8095 вьходом, исходя из 0,4бг соединения (26), 0,07г метиламина хлористоводородного и 0,15мл ЕБМ при использованиий методики получения соединения (27а), приведенной в примере 5 (часть Д).
Часть Б:
Соединение (284) получают с 6395 вьіходом, исходя из 0,37г соединения (274) и используя методику получения соединения (6), приведенную в примере 1 (часть Д).
Часть В:
Соединение (294) получают, с 7695 вьіходом, исходя из 0,30г соединения (284) при использованиий методики получения соединения (7), приведенной в примере 1 (часть Е).
ЯМР (ЗООМН:, СО3О0) 2,75 (м, 4Н), 3,0 (М, 2Н), 3,10 (дд, у - 7,4, 15,9Н7, 1Н), 3,60 (м, 2Н), 5,29 (с, с ге 2Н), 544 (т, 9 - 7,6Н2, 1Н), 6,90 (д, у - 2,2Н2, 1Н), 6,98 (дд, У - 2,2, 8,4Н2, 1Н) 7,69 (д, У - 82Н2, 2Н), 7,82 (д, У - 8,2Н2, 2Н) 7,89 (д, У - 84Н, 1Н); ИК (КВг) 3335, 3105, 1668, 1605, 1480, 1278, 1185см7!; МС (ЕАВ) о т/е 425.1819 (для Со»НьМлОБ 425.1825).
Пример 9
Получение трифторацетата Ге (-)-6-иИА4--аминоиминометил)фенил/-метокси/-бета-/(2-карбоксизтил)амино/карбонил-3,4-дигидро-1-оксо-2(1Н)-и зохинолинпропановой кислотьї, соединения, представленного формулой (29е): о . (Се)
М
(Се) не «
Ше: . . «рі КІ м
І КА с в с р з 2УЧе ї- Часть А:
ФО Соединение (27е) получают с 7495 вьходом, исходя из 0,10г соединения (26), 0,2г бета-амино-трет-бутилаланина хлористоводородного и 0,15мл ЕМ при использований методики получения б» соединения (27), приведенной в примере 5 (часть Д). с 50 Часть Б:
Соединение (28е) получают с 65956 вьіходом, исходя из 0,42г соединения (27е) и используя методику
ІК) получения соединения (6), приведенную в примере 1 (часть Д).
Часть В:
Соединение (29е) получают с 8995 вьіходом, исходя из 0,45г соединения (28е) и используя методику 22 получения соединения (7), приведенную в примере 1 (часть Е). о ЯМР (ЗО0МН: , СО3500) 2,48 (т, У - 6,2Н2, 2Н), 2,65 (дд, У - 8,2, 15,8Н2, 1Н), 3,05 (м, ЗН), 3,35 (м, 2Н), 3,50 (м, 2Н), 5,28 (с, 2Н), 5,49 (т, У - 7,7Н7, 1Н), 6,89 (м, 1Н), 6,95 (дд, У - 2,2, 8,4Н7, 1Н), 7,68 о (д, У - 8,5Н2, 2Н), 7,84 (д, у - 8,5Н2, 2Н), 7,90 (д, у - 8,4Н2, 1Н); ИК (КВг) 338, 3108, 1669, 1604, 1278, 1187см";
МС (ЕАВ) т/е 483. Анал. Вьічислено для СобНо7МаОо з: С 52,35; Н 4,56; М 9,39. Найдено: С 52,43; Н 4,82; М 9,13. 6о Пример 10
Получение трифторацетата (-)-6-/4--аминоиминометил)фенил/-метокси/- р-(З-зтоксипропил)-3,4-дигидро-1-оксо-24(1Н)-изохинолинпропанов ой кислотьії, соединения, представленного формулой (Зба): б5
МН
«ТО з о.
Модр У» щу О
Й ТЕ гом зба
Часть А:
Раствор соединения (2) (пример 1 часть А) (6,53гГ, 25,8ммоля) и ТГФ (100мл) обрабатьвают гидридом натрия (1,13г 6095-ной дисперсии в масле, 28,3ммоля) и полученную смесь вьідерживают при кипениий в течение 1 часа.
После зтого смеси дают оохладиться до комнатной температурь, а затем ообрабатьвают ее 4-зтокси-бутаноилхлоридом (28,4ммоля, получен из кислотьі по стандартной методике) и ОМАР (кат.). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов, а затем разбавляют зтилацетатом. Органическую часть смеси промьшвают водой и упаривают. Технический продукт очищают методом хроматографии (силикагель, 200 - 40Омеш, гексан:зтклацетат - 4:1) с получением 6,12г (65965) соединения (З0а) в виде прозрачного масла.
Часть Б: сч
Раствор соединения (Зба) (6,12г, 16,7ммоля) в ТГФ (10мл) обрабатьввают ДИБАГ (3,9мл, 21,6вммоля) при температуре -7820С. По истечений одного часа реакцию гасят добавлением метанольной соляной кислоть (79мл і) 1,1М раствора). Далее смесь 1 разбавляют зтилацетатом и промьшвают водой и насьшщенньм раствором
МансСоОз. Органическую часть смеси упаривают и технический продукт очищают методом хроматографии (силикагель, 200 - 40О0меш, гексан:зтилацетат:"ЕїЇзМ - 3:1:0,1) с получением 4,09г (6490) соединения (За) в виде су
Зо прозрачного масла.
Часть Б: о
Смесь соединения (З1а) (3,25г, 8,4в8ммоля), диметил-третбутилсилилокси-1-трет-бутоксизтена (9,24г, Ге) 42,4ммоля) и хлористого метилена (ЗОмл) обрабатьвшвают ВЕ 3.Е2О (мл, 8,48ммоля) при температуре -787С.
Полученному раствору дают нагреться до комнатной температурь в течение 2 часов и затем гасят добавлением ее, насьщенного водного МанСоО»з (20мл). Полученную смесь зкстрагируют зтилацетатом и зкстрактьйупаривают. «ф
Технический продукт очищают методом хроматографии (силикагель, 200 - 400меш, гексан:зтилацетат - 41), в результате чего получают 6,1г (7895) соединения (32а) в виде прозрачного масла.
Часть Г.:
Соединение (3За) получают с 8895 вьіходом, исходя из З,1г соединения (3242) по методике получения « соединения (4), приведенной в примере 1 (часть В). шщ с Часть Д: й Соединение (34а8) получают с 95905 вьіходом, исходя из 0,53г соединения (З3За) при использованиий методики «» получения соединения (25), приведенной в примере 5 (часть Г).
Часть в:
Соединение (З35а) получают с 40905 вьіходом, исходя из 0,71г соединения (З4а) при использованиий методики ьч получения соединения (6), приведенной в примере 1 (часть Д).
Часть Ж. б Соединение (Зба) получают с 3595 вьіходом, исходя из 0,32г соединения (З5а) при использованиий методики
Ге) получения соединения (7), приведенной в примере 1 (часть Е).
ЯМР (ЗООМН:, СО3О0) 1,15 (т, У - 6,9Н2, ЗН), 1,40 - 1,80 (м, 4Н), 2,60 (м, 2Н), 2,95 (м, 2Н), 3,49 (м, шо б6Н), 5,10 (м, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 6,94 (д, 9У - 2,3Н7, 1Н), 6,97 (дд, У - 2,2, 8,7Ня, 1Н), 7,70 (д, у - 8,ЗНе,
Ко) 2Н), 7,82 (д, У - 8,5Н2, 2Н), 7,85 (д, У - 8,8Н2); ИК (КВг) 3334, 3105, 1668, 1604, 1134 см"!; МС (ГАВ) т/е 454,2380 (для Со5Ніз32М3О5 ввічислено 4542342).
Пример 11
Получение о (4-)-6-/4--аминоиминометил)фенил/метокси/- Д-бутил-3,4-дигидро-1-оксо-2(1Н)-изохинолинпропановой кислоть! юю трифторацетата, соединения, представленного формулой (З6в): 60 б5
ДИ
Би
ТЕА МИ р» 70 свя зеб
Часть А:
Соединение (З3Ов) получают с 9095 вьіходом, исходя из 0,Зг соединения (2) и ангидрида пентановой кислоть 79. (0,24г) и используя методику получения соединения (З0а), приведенную в примере 10 (часть А).
Часть Б:
Соединение (З1в) получают с 8095 вьіїходом, исходя из 0,39г соединения (ЗОв) и используя методику получения соединения (3142), Пприведенную в примере 10 (часть Б).
Часть В:
Соединение (32в) получают с 52905 вьіходом, исходя из 0,33г соединения (З1а) при использованиий методики получения соединения (32а), приведенной в примере 10 (часть В).
Часть Г:
Соединение (З3Зв) получают с 98905 вьіходом, исходя из 0,22г соединения (32в) при использованиий методики получения соединения (4), приведенной в примере 1 (часть В). с
Часть Д: о
Соединение (34в) получают с 9595 вьіходом, исходя из 0,17г соединения (33в) и используя методику получения соединения (25), приведенную в примере 5 (часть Г).
Часть Е:
Соединение (3З5в) получают с 5695 вьіходом, исходя из 0,23г соединения (348) и используя методику с получения соединения (6), приведенную в примере 1 (часть Д). Ге!
Часть Ж.
Соединение (Збв) получают с 8895 вьіходом, исходя из 0,14г соединения (358) и используя методику со получения соединения (7), приведенную в примере 1 (часть Е). Ге
ЯМР (ЗООМН:, 003500) 0,89 (т, У -7,15Н72, ЗН), 1,35 (м, 4Н), 1,65 (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 2,95 (м, 2Н), 3о 350 (м2Н), 5,05 (м, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 6,95 (м, 2), 7,70 (д, 9 - 84Н7, 2Н) 7,84 (т, У - 8,2нН2, ЗН); ИК « (КВг) 3333, 3107,1667, 1604, 1138см7!; МС (ЕАВ) т/е 424. Анал. Вьічислено для СобНзоМзОв:С 58,10 Н 5,12; М 7,82. Найдено: С 57,85; Н 5,56; М 7,56.
Пример 12 «
Получение трифторацетата - 70 (-)-6-/4--аминоиминометил)-фенил/-метокси//-3,4-дигидро-1-оксо- Д-пентил-2(1Н)изохинолинпропановой с кислотьії, представленного формулой (Збс): . а (й вони СС
Ф 0 З
Ф шк
Кз соя щі збе ко
Часть А: во Соединение (ЗОс) поучают с 9590 вьіїходом, исходя из 0,75г соединения (2) и гексаноилхлорида (0,43г) и используя методику получения соединения (З0а) приведенную в примере 10 (часть А).
Часть Б:
Соединение (31с) получают с 6495 вьіїходом, исходя из 1,1г соединения (ЗОс) и используя методику получения соединения (З1а), приведенную в примере 10 (часть Б). 65 Часть В:
Соединение (32с) получают с 7095 вьіходом, исходя из 0,80г соединения (31с) и используя методику получения соединения (32а), приведенную в примере 10 (часть В).
Часть Г.:
Соединение (3Зс) получают с 8795 вьіходом, исходя из 0,69г соединения (32с) и используя методику получения соединения (4), приведенную в примере 1 (часть В).
Часть Д:
Соединение (34с) получают с 8895 вьіходом, исходя из 0,13г соединения (3Зс) и используя методику получения соединения (25), приведенную в примере 5 (часть Г).
Часть Е: 76 Соединение (35с) получают с 6595 вьіходом, исходя из 0,18г соединения (34с) и используя методику получения соединения (6), приведенную в примере 1 (часть Д).
Часть Ж.
Соединение (Збс) получают с 8095 вьіїходом, исходя из соединения (35в) и используя методику получения соединения (7), приведенной в примере 1 (часть Е).
ЯМР (ЗО0МНа, СО300) 0,90 (м, ЗН), 1,30 (м, ЄН), 1,60 (м, 2Н), 1,26 (м, 2Н), 2,97 (м, 2Н), 3,45 (м, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 5,30 (2, 2Н), 6,88 (м, 71Н), 6,94 (м, 71Н), 7,70 (д, У - 8,3Н2, 2Н), 7,83 (д, У - 84Н7, 2Н), 7,85 (д, 9 - 9Нл, 1Н), ИК (КВг) 3335, 3115, 1668, 1481, 1188см"!; МС (ЕАВ) т/е 438, 2366 (для С о5НзоМ3О4 вьічислено 438,2393).
Пример 13
Гіолучениє трифторацетата (14-)-6-/4--аминоиминометил)фенил/-метокси/-3,4-дигидро-1-оксо-бета-(1,4-диоксигексил)-2(1Н)-изохинолинпроп ионовой кислотьії, представленного формулой (364): п с
НА (8) 0 зо зо о тд с (22)
ТЕ о сон Не (Се) « зва
Часть А: «
Соединение (804) ополучают с 81956 вьїходом, исходя из 2,0г соединения (2) и 2,35г З 70 2-метоксизтоксиацетилхлорида и используя методику получения соединения (З0а), приведенную в примере 10 с (часть А). з» Часть Б:
Соединение (314) получают с 5295 вьіходом, исходя из 2,35г соединения (304) и используя методику получения соединения (З1а), приведенную в примере 10 (часть В).
Часть В. е Соединение (324) получают с 4295 вьіїходом, исходя из 0,57г соединения (314) и используя методику
Ге») получения соединения (32а), приведенную в примере 10Д(часть В).
Часть Г.: б Соединение (334) получают с 9бОо вьіходом, исходя из 0,30г соединения (324) и используя методику (се) 20 получения соединения (4), приведенную в примере 1 (часть В).
Часть Д: із Соединение (344) получают с 9195 вьіїходом, исходя из 0,23г соединения (33За) и используя методику получения соединения (25), приведенную в примере 5 (часть Г).
Часть Е: 25 Соединение (354) получают с 1595 вьіходом, исходя из 0,27г соединения (344) и используя методику
ГФ) получения соединения (6), приведенную в примере 1 (часть Д).
Часть Ж. о Соединение (3ба) получают с 9895 вьіїходом, исходя из 0,05г соединения (354) и используя методику получения соединения (7), приведенную в примере 1 (часть Е). бо ЯМР (ЗО00МН2, СО300): 2,70 (т, 9 - 6,2Н2, 2), 2,93 (т, У - 6,2Н, 2Н), 3,30 (с, ЗН), 3,47 - 3,78 (м, 8Н), 5,09 (уш. с, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 6,88 (д, у - 2,2Н2, 1Н), 6,95 (дд, у - 2,2, 8,7Н2, 1"), 7,82 (д, У - 8,0Н2, 2Н), 7,84 - 7,86 (м, ЗН) ИК (КВг) 3350, 3114, 1669, 1604, 1482, 1385, 1279, 1186, 1029, 842см"; МС (ГАВ) т/е - 456,3. Анал.
Вьічислено для СовНзоРзМазОв: С 54,84; Н 5,31; М 7,38. Найдено: С 54,61; Н 5,26; М 7,37. 65 Пример 14
Получение трифторацетата
(4-)-6-/4--аминоиминометил)-:фенил/метокси/- Д-зтил-3,4-дигидро-1-оксо-2(1Н)-изохинолинпропановой кислоть, представленного формулой (Збе); І
МН
5 . -
НА о | А
ГРА йо НО 0 ся ве
Часть А:
Соединение (Збе) получают с 69905 вьіходом, исходя из 1,5г соединения (2) и 1,26г пропаноилхлорида и используя методику получения соединения (З0а), приведенную в примере 10 (часть А).
Часть Б:
Соединение (31е) получают с 4395 вьіїходом, исходя из 1,2г соединения (З0е) и используя методику получения соединения (З1а), приведенную в примере 10 (часть Б).
Часть В: Ге
Соединение (32е) получают с 4995 вьіїходом, исходя из 0,92г соединения (31е) и используя методику о получения (32а), приведенную в примере 10 (часть В).
Часть Г.:
Соединение (З3ЗЗе) получаются 8995 вьіїходом, исходя из 0,55г соединения (32е) и используя методику получения соединения (4), приведенную в примере 1 (часть В). с
Часть Д: Фу
Соединение (З4е) получают с 8695 вьіїходом, исходя, из 0,3бг соединения (З3ЗЗе) и используя методику получения соединения (25), приведенную в примере 5 (часть Г). (Се)
Часть Е: с
Соединение (Збе) получают с 36б90о-ньім вьіходом, исходя из 0,38г соединения (З4е) и используя методику получения соединения (б), приведенную в примере 1 (часть Д). «І
Часть Ж.
Соединение (Збе) получают с Зб вьіходом, исходя из 0,38г соединения (34е) и используя методику получения соединения (6), приведенную в примере 1 (часть Д). «
ЯМР (ЗООМН:, СО300): 0,91 (т, 9У - 7,3НІ, ЗН), 1,62 - 1,69 (м, 2Н), 2,55 - 2,62 (м, 2Н), 2,92 - 2,97 (м, 2Н), 3,42 - 3,53 (м, 2Н), 4,94 (м, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 6,89 (д, 9) - 2,5Н7, 1Н), 6,95 (дд, 9У - 2,5, 8,6Н2, 1Н), - с 7,70 (д, У - 84Н2, 2Н), 7,84 - 7,87 (м, ЗН), ИК (КВг) 3330, 3109, 2973, 1670, 1604, 1481, 1344, 1256, 1041, 83Бсм"; "» МС (ЕАВ) т/е 396, 1923 (вьічислено для С22НовМ3О4 396,1923). " Пример 15
Получение трифторацетата (--)-6-/4--аминоиминометил)фенил/-метокси/-3,4-дагидро-1-оксо- Д-пропил-2(1Н)-изохинолинпропановой шк кислотьії, представленного формулой (3610):
Ф МН
(22) юю 0 НА їз о й я
ГФ) ТЕКА о сон іме) бо б5
Часть А:
Соединение (ЗОЇ) получают с 7795 вьіходом, исходя из 1,0г соединения (2) и бутаноилхлорида (0,98г) и используя методику получения соединения (З0а), приведенную в примере 10 (часть А).
Часть Б:
Соединение (31) получают с 7390 вьіходом, исходя из 0,бг соединения (301) и используя методику получения соединения (31а), приведенную в примере 10, (часть Б).
Часть В:
Соединение (321) получают с 4695 вьіїходом, исходя из 0,44г соединения (317) и используя методику получения соединения (32а), приведенную в примере 10 (часть В). 70 Часть Г.:
Соединение (33) получают с 9095 вьіїходом, исходя из 0,24г соединения (321) и используя методику получения соединения (4), приведенную в примере 1 (часть В).
Часть Д:
Соединение (34Ї) получают с 8895 вьіїходом, исходя из 0,1бг соединения (33) и используя методику /5 получения соединения (25), приведенную в примере 5 (часть Г).
Часть Е:
Соединение (35) получают с 4495 вьіїходом, исходя из 0,19г соединения (341) и используя методику получения соединения (6), приведенную в примере 1 (часть Д).
Часть Ж.
Соединение (36Ї) получают с 6ббОо вьіводом, исходя из 0,085г соединения (35Ї) и используя методику получения соединения (7), приведенную в примере 1 (часть Е).
ЯМР (ЗО0МН2:, СО3о0): 0,95 (т, у) - 7,3Н2, ЗН), 1,29 - 1,36 (м, 2Н), 1,54 - 1,71 (м, 2Н), 2,56 - 2,62 (м, 2Н), 2,91 - 2,96 (м, 2Н), 3,43 - 3,53 (м, 2Н), 5,09 (уш. с, 1"), 5,29 (с, 2Н), 6,88 (д, у - 2,1Н2, 1"), 6,96 (дд, У - 2,1, 8,5Н2, 1Н), 7,70 (д, У - 827, 2Н), 7,82 (д, У - 82Н, 2Н), 7,85 (д, У - 8,5Н2, 1); МК (КВг) 3327, с 3106, 2963, 2874, 1670, 1628, 1604, 1480, 1278, 113бсм"!; МС (ЕАВ) т/е 410,2077 /вьічислено для С 23Н2вМ3О4 о 410,2079).
Пример 16
Получение трифторацетата (1-)-6-/4--аминоиминометил)фенил/-метокси/3,4-дигидро-1-оксо- р-фенил-(1Н)изохинолинпропановой кислотьї, с представленного формулой (369): Фо
МН те
І (Се) зв ТМ Й « й й | «
ТКА Мо - с сон 2» 569,
Часть А: т. Изохинолон (2) (1,0г, З3,95ммоля) и бОвес. 95 Ман, суспендированньй в минеральном масле (0,174г, бу 4,3Б5ммоля) кипятят в ТГФ в течение одного часа. После зтого смесь охлаждают до комнатной температурь и одной порцией добавляют альфа-метоксибензилхлорид (0,683г, 4,35ммоля) (Гіерідз Апп. Спет., 191(1932)). (о) Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь разбавляют водой с 50 (100мл) и зкстрагируют зтилацетатом (2 х 5Омл). Соединенньюе зкстрактьї сушат над безводньім сульфатом натрия и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле, злюируя смесью гексан/зтилацетат - 2:1.
І» Получают 1,2г соединения (319) виде прозрачного масла (вьіход 6890 от теор.).
Часть Б:
Соединение (329) получают с 3695 вьіїходом, исходя из 2,29г соединения (319) и используя методику получения соединения (32а), приведенную в примере 10 (часть В). о Часть В:
Соединение (339) получают с 8395 вьіїходом, исходя из 1,02г соединения (329) и используя методику їмо) получения соединения (4), приведенную в примере 1 (часть В).
Часть Г.: 60 Соединение (349) получают с 9195 вьїходом, исходя из 0,675г соединения (339) и используя методику получения соединения (25), приведенную в примере 5 (часть Г).
Часть Д:
Соединение (359) получают с 5095 вьіїходом, исходя из 0,80г соединения (349) и используя методику получения соединения (б), приведенную в примере 1 (Часть Д). 65 Часть Е:
Соединение (3б9) получают с 7995 вьіїходом, исходя из 0,43г соединения (359) и используя методику получения соединения (7), приведенную в примере 1 (часть Е).
ЯМР (ЗО0МНа:, СО300: 2,76 - 3,30 (м, 5Н), 3,47 - 3,54 (м, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 6,38 (т, 9У - 7,4Н7, 1Н), 6,84 (д, 9У - 2,3Нл, 1Н), 6,96 (дд, У - 8,2Ня7, 2Н), 7,81 (д, У - 8,2Н7, 1) ИК (КВг) 3328, 3107, 1671, 1604, 1421, 1278, 1189, 1134, 1020см"; МС (ЕАВ) т/е 444,1931 (вьічислено для СовНовМ3О4 444,1923).
Пример 17
Получение трифторацетата 6-/3--аминоиминометил)фенил/зтинил/-3,4-дигидро-1-оксо-2(1Н)-изохинолинуксусной кислотьіІ, представленного формулой (12в):
НМ і шо о ій д Ф ЦИ Ж Оу
ТЕА 0 ю 125
Часть А:
Соединение (10в) получают с 5495 вьіїходом, исходя из 0,20г соединения (8) (пример 2 часть А) и 0,09г соединения (96), используя методику получения соединения (10а), приведенную в примере 2 (часть Б).
Часть Б: Га
Соединение (11в) получают с 1095 вьіходом, исходя из 0,1г соединения (9в) и используя методику получения о соединения (6), приведенную в примере 1 (часть Д).
Часть В:
Соединение (128) получают с 87906 вьіходом, исходя из О0,01г соединения (118) и используя методику получения соединения (7), приведенную в примере 1 (часть Е). Ге
ЯМР (ЗООМН:, СО300) 3,07 (т, 9У - 6,5Н2, 2Н), 3,70 (т, У - 6,5Н2, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 7,46 (с, 1Н), 7,50 (д, У - 8,2Ня, 1Н), 7,63 (т, У - 7,8Ня, 1Н), 7,78 (д, 9У - 7,6Н2, 1Н), 7,88 (д, 9 - 7,7НІ, 1Н), 7,92 (с, 1Н), б 7,96 (д, У - 4,8Н2, 1Н); ИК (СНСІз) 3010, 1647, 1607, 1277, 1156см"!; МС (ЕАВ) т/е 348,1338 (вьічислено для, (Се)
СооНівМзО»з 348,1348). со
Пример 18
Получение трифторацетата 6-(2-(3--аминоиминометил)фенил)--зтил)-3,4-дигидро-1-оксо-2 Ж (1Н)-изохинолинуксусной кислотьї, представленного формулой (158в): о «
НМ й | шк ? - МН с | он » " ТЕА о м ІБВ б Часть А:
Соединение (13в) получают с 9895 вьіїходом, исходя из 0,13г соединения (108) и используя методику б» получения соединения (13а), приведенную в примере 2 (часть д). со 020 Часть Б:
Соединение (148в) получают с 6495 вьіїходом, исходя из 0,09г соединения (138) и используя методику г» получения соединения (6), приведенную в примере 1 (часть Д).
Часть В:
Соединение (158) получают с 8695 вьіходом, исходя из 0,09г соединения (148) и используя методику го получения соединения (7), приведенную в примере 1 (часть Е).
Ге) ЯМР (ЗО0МН:, СО3О0) 3,00 (м, 6Н), 3,65 (т, У - 6,6Н2, 2Н), 4,28 (с, 2Н), 7,09 (с, 1Н), 7,13 (д, У - 8,2Н2, тн), 7,49 (м, 2Н), 7,59 (м, 2Н), 7,79 (д, У - 7,9Н2, 1Н); ИК (КВг) 1716, 1679, 1639, 1195, 1134см"!, МС (ЕО) іме) т/е 352.
Анал. Вьічислено для С22Но»ЕРзМзОв: С 56,77; Н 4,76; М 9,03. 60 Найдено: С 56,65; Н 4,71; М 8,73.
Пример 19
Получение трифторацетата 6-Ї(4-аминоиминометил)фенил|метиламинокарбонил/д-3,4-дигидро-1-оксо-2(1Н)изохинолонуксусной кислоти, представленного формулой 50: б5
МН 0 й Що 24 у
ГЕА 0 ' 50
Часть А:
Раствор соединения (17) (б-карбокси-3,4-дигидро-1-оксо-2(1Н)изохинолинуксусной кислоть 1,1-диметиловьй зфир) (0,20г, О,6ббммоля), п-дианобензиламин (0,10г, О,ббммоля), СОСІ (0,15г, О,вммоля) и ОМАР (0,18Гг,
Мдммоля) в СНоСі» (7,О0мл) вбідерживают при комнатной температуре в течение 18часов, а затем упаривают.
Остаток очищают методом хроматографии (силикагель, 200-400меш, СНСІ:Меон - 25:1) с получением 0,098г (3795) 6-Ї(4-цианофенил)метиламино|карбонилі|-3,4-дигидро-1-оксо-2 (1Н) изохинолинуксусной //кислоть 1,1-диметилового зфира в виде твердого вещества белого цвета.
Часть Б: Ге! 1,1-Диметилазтиловьій зфир (4-1,1-диметилазтоксикарбонил)-3,4-дигидро-1-о0ксо-2 1Н изохинолинуксусной о
КИСлОТтЬІ получают с 3890 входом, исходя из 0,09г 6-(Ї(4-цианофенил)метиламино|карбонил/)-3,4-дигидро-1-оксо-2 пн) изохинолинуксусной кИслОтьІ 1,1-диметилотолового зфира с использованием методики получения соединения (6), приведенной в примере 1 (часть Д). с
Часть В:
Трифторацетат 6-Ї(4-аминоиминометил)фенил|метиламинокарбонил!/д-3,4-дигидро-1-оксо-2 пн) Ф изохинолинуксусной кислотьі получают с 8395 вьходом, исходя из 0,05г 1,1-диметилзтилового зфира (Со) (Ц4-(1,1-диметилотоксикарбониламиноиминометил)фенил|метиламинокарбониліЗ,4-дигидро-1-оксо-2 (1Н) изохинолинуксусной кислоть! с использованием методики получения соединения (7), приведенной в примере 1 і (часть Е). «І
ЯМР (ЗООМН:, СО3О00) 3,14 (т; 9 - 6,4Н2, 2Н), 3,73 (т, У - 6,7Ня, 2Н), 4,34 (уш. с, 2Н), 4,68 (д, У - 5,9Н2, 2Н), 7,6 (д, У - 8,4Н2, 2Н), 7,73 (м, 4Н), 8,03 (д, У - 8,0Н2, 1Н), ИК (КВ) 3327, 3109, 1670, 1639, 1190см';
МС (БО) т/е 381. «
Пример 20
Получение трифторацетата 40 т с (1-)-6-ІЇ(4-пминоимидометил)фенил|метокси!|-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-уксусной кислотьі, представленного ч формулой (45): и?
АК р т вот їй о они
Ф !
ФО «ТРА С. сбзя
Ко) й ря 45
Ге! Часть А:
Суспензию 6б5Омг (16,3ммоля 60956-ной дисперсии в минеральном масле) гидрида натрия в бОмл ТГФ при де температуре 0"С обрабатьввают 2,7Омл (3,0г, 13,6бммоля) тризтилфосфоноацетатом. После перемешивания при температуре 0"С в течение 0,25часа по каплям добавляют раствор 2,0г (11,3ммоля) б-метокси-2-тетралона (38) 60 (см. схему 6) в ї0мл ТГФ. Охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1бчасов. Реакцию гасят добавлением 5Омл рассола. После разделения двух слоев, органический слой сушат над сульфатом натрия.
Растворитель далее отгоняют, получая 3,50г коричневого масла. Очистка тонкослойной хроматографией (5іО»; 2095 зтилацетат в гексане) приводит к получению 2,10г (8,52ммоля; 7590) соединения (39) в виде б5 масла светло-желтого цвета.
Часть Б:
Раствор 1,00г (4, 0бммоля) соединения (39) в ЗОмл зтанола загружают в суспензию 0,2г 10956 Ра/С в 1Омл зтанола. Смесь гидрируют под давлением 5О0пси в течение З,О0часов при комнатной температуре. Катализатор фильтруют и реакционную смесь упаривают под вакуумом с получением 1,10г прозрачного масла.
Часть В:
Раствор 1,00мг (0,4О0ммоля) соединения (40) в 4мл СН 5Сі» при температуре -78"С обрабатьшвают ВВгз (1Омл 1М раствора в СНьЬСІ»). Реакционной массе дают нагреться до температурь.окружающей средь! в течение 4часйв и перемешивают при комнатной температуре в течение 18часов. Реакционную смесь охлаждают до -78"с и обрабатьшвают мл зтанола. Смеси снова дают нагреться до комнатной температурь и 7/0 перемешивают при комнатной температуре в течение Зчасов. Растворитель отгоняют под вакуумом, а остаток растворяют в 5мл зтанола и полученную смесь перемешивают в течение 2часов. После испарения зтанола получают коричневое масло, которое снова растворяют в 20мл зтанола и раствор обрабатьвают газообразньм хлористьім водородом в течение 10минут. Затем реакционную массу закрьівают и перемешивают при комнатной температуре в течение 1бчасов. Упаривание под вакуумом приводит к получению бімг фенола (41). Продукт /5 переносят в 2мл ДМФА и обрабатьвают 41мг (0,3О0ммоля) К 2СОз, мг (0,05ммоля) Ма! и 57мг (0,29ммоля) альфабром-п-толуннтрила. Снова реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 1бчасов, после чего ДМФА удаляют, отгоняя под вакуумом. Остаток парционируют мезду 1Омл водьі и 1Омл зтилацетата. Органический слой отделяют, промьівают 10мл водьі и сушат над сульфатом натрия. Испарение растворителя под вакуумом приводит к получению 91мг твердого вещества. Очистку продукта радиальной хроматографией (5105; 2595 зтилацетата в гексане) дает 82мг (0,24ммоля 6095 от (40)) соединения (42) в виде твердого вещества белого цвета.
Часть Г.:
Соединение (43) получают с 5095 вьіїходом, исходя из 0,429г соединения (42) и используя методику получения соединения (6), приведенную в примере 1 (часть Д). сч
Часть Д:
Раствор 250мг (0,54ммоля) соединения (43) в 5мл зтанола обрабатьвают О,бБмл 5М водной гидроокиси і) натрия (2,5ммоля). Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение бчасов, во время чего З, Омл 1М водной лимонной кислоть! (З,0ммоля) добавляют. Зтанол вьшпаривают под вакуумом. Твердое вещество белого цвета фильтруют, промьівают водой и сушат под вакуумом, в результате чего получают 130мг. су зо Кислоть (44) в виде порошка белого цвета. Порошок суспендируют в мл анизола и смесь обрабатьвают 10мл трифторуксусной кислотьі. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре еще три часа и б» растворитель вьіпаривают под вакуумом. Остаток суспендируют с 1Омл водь и смесь зкстрагируют гексаном (о (Бхбмл). Водньй слой лиофолизируют, что приводит к получению Обмг (0,2бммоля; 4895 от (43) кислотно-аддитивной соли трифторуксусной кислоть (45) в виде твердого вещества белого цвета. ісе)
МС (БО) т/е 339 (М-1, 100). «г
ИК (КВг) 3301, 3145, 2915, 1711, 1664, 1503, 1437, 1196, 1143, 1057см7.
Вьічислено для С27НізАМ»2О5П1,5Н820: С 55,11, Н 5,47, М 5,84;
Найдено: С 55,46, Н 5,15, М 5,45. «
Пример 21
Получение трифторацетата 6-(Ц4-(гуанидинометил)фенилі|метокси1-3,4-дигидро-1-оксо-2 ШО с (1Н)-изохинолонуксусной кислотьі, представленного формулой: ху Н і 75 Нам ЄЕК о
Ф МН НО со,
СТЕ -4 (22) І 0 с Часть А:
Кз Смесь соединений (4) и (51) (получено из дибромида и фталимидаСкалия по стандартной методике), К»СО»з и ДМФА задерживают при температуре 80"С в течение 4часов, а затем дают охладиться до комнатной температурьі Полученную смесь разбавляют зтилацетатом и промьшвают водой. Органический продукт св упаривают й технический продукт очищают на кремнеземе с получением соединения (46) в виде прозрачного масла. (Ф. Часть Б:
ГІ Смесь гидразингидрата (0,079У9мл 8590-ного раствора в воде, 1,4ммоля) (46) соединения (46) (0,1075г, 0О,14ммоля) и зтанола (Змл) вьідерживают-при температуре 60"С в течение часа, а затем дают ей охладиться водо комнатной температурь. Далее реакционную смесь разбавляют зтилацетатом и промьвают водньм
Мансоз. Органическую часть упаривают с получением 0,055г (10095) соединения (47) в виде прозрачного масла.
Часть В:
Смесь соединения (47) (0,049г, 0,12ммоля), М,М'-бис-третбутоксикарбонил-5-метилизотиомочевинь! (0,043Г, 65 0О,1бммоля) и ТГФ (мл) вьідерживают при комнатной температуре в течение боОчасов, а затем упаривают.
Хроматографирование реакционной массь! (гексан:сзтилацетат - 2:1) приводит к получению 0,073Зг (90905)
соединения (49) в виде прозрачного масла.
Часть Г.:
Соединение (50) получают с 7890ІвБіходомМ, исходя из 0,07г соединения (49) и используя методику получения соединения (7), приведенную в примере 1 (часть Е).
ЯМР (ЗООМН:, СО3О0) 3,05 (уш, т, 2Н), 3,65 (уш. т, 2Н), 4,28 (с, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 6,90 (м, 2Н), 7,35 (д, 2Н), 7,50 (д, 2Н), 67,85 (д, 2Н); ИК (КВг) 3364, 33199, 1736, 1687, 1633, 1609, 1179см"!; МС (ЕАВ) т/е 383,1732 (383,1717 вьічислено для С2оН»зМ4О»5).
Пример 22 70 Получение трифторацетата 6-(4-(пиперидин-4-ил)пропилокси)|-3,4-дигидро-1-оксо-В-(3-зтоксипропил)-1-оксо-2(1Н)изохинолинпропановой кислотьі, представленного формулой:
Н
ОО
0 -к то с рай о сь
Часть А:
Раствор соединения (ЗЗа) (0,053г, О,14ммоля) и спирта (51) (получен из 3-(4-пиридил)пропанола по стандартной методике) трифенилфосфина (0,046г, 0,17ммоля), дизтилазодикарбоксилата (0,028мл, 0,17ммоля) Га
В ТГФ (1,3мл) вьідерживают при комнатной температуре в течение Ічаса, а затем упаривают. Технический продукт очщают методом хроматографии (гексан:зтилацета - 1:1) с получением 0,047г (6195) соединения (52) в і) виде прозрачного масла.
Часть Б:
Соединение (53) получают о 9595 вьіходом, исходя из 0,042г соединения (52) по методике получения Ге соединения (7), которая приведена в примере 1 (часть Е).
ЯМР (ЗООМН:, СО3О0) 1,13 (т; 9 - 7,0Н2ОЗН), 1,27-1,98 (м, 15Н); 2,58 (м, 2Н), 2,96 (м, 4Н), 3,28-3,51 б (м, 6Н), 4,02 (т, 9У - 6,1Н27, 2Н), 05,05 (м, 1Н), 6,75 (уш. с, 1Н), 683 (д, У - 8,7Н7, 1н), 7,82 (д, 4 - «о 8,6Н2, 1Н); МО (РАВ) т/е 447. Вьчислено для С27НзоМ»О;: С 57,85; Н 7,01; М 5,00. Найдено: С 58,13, Н 7,18;
М 5,28. ї-оі
Пример 23 «Її
Получение соединения, представленного формулой 66 и ої. ї іл пр й С. 7 й 4 " тро
ГЕД с їх дитя сен
Й щ»
Ф б
Ге») Часть А:
Раствор ДИБАГ в толуоле (100мл 1,5М раствора, 150ммоля) и б-метокси-2-тетралона (60) (5,19г, 28ммоля) ї-о ввідерживают при гашении в течение 17часов, а затем охлаждают до 0"С. Зту смесь гасят медленньм
Кз добавлением насьщенного водного МНАСІ (25мл), а затем 1М соляной кислоть! (25мл) и оставляют для медленного нагрева реакционной массьй до комнатной температурь при перемешивании. Подученную гелеобразную смесь фильтруют через целит и бесцветньй водньій фильтрат зкстрагируют зтилацетатом. Соединеннье зкстракть! промьївают 1М раствором соляной кислоть, водой, рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом. Технический продукт очищают методом хроматографии (селикагель 230-40О0меш,
Ф, градиентная смесь толуол:зтилацетат), что приводят к получению 1,75г (3895) соединения (62) в виде твердого ко вещества рьїжевато-коричневого цвета.
Часть Б: во К раствору соединения 62 (1,64г, 10ммоля) в ДМФА (40мл) при температуре -5"С медленно добавляют гидроокись бензилтриметиламмония (Тритон Б, 4,5мл, 1Омл). После перемешивания в течение 0,75часов добавляют в виде твердого вещества о-бром-п-толунитрил (1,98г,10ммоля) и раствору дают нагреться до комнатной температурьі в течение ночи. Смесь разбавляют зтилацетатом, промьівают водой, 1М соляной кислотой, насьіщщенньм Мансо», рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом. Технический 65 продукт очищают методом хроматографии (селикагель 230-400меш, градиентная смесь толуол:зтилацетат), в результате чего получают 2,05г (7395) соединения 63 в виде твердого вещества белого цвета.
Часть В:
К смеси соєдинения 63 (2,0г, 7,1бммоля), КОН (5095 вес/об. водн., 20мл) и тетрабутиламмония гидросульфата (1,26бг, З,5вммоля) в бензоле при интенсивном перемешивании добавляют чистьнй трет-бутилбромацетат (3,51мл, 21,72ммоля) по каплям. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение Зчасов, затем разбавляют зтилацетатом и пропивают 1М соляной кислотой, насьіщщенньім Мансо з, водой, рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом. Технический продукт очищают методом хроматографии (селикагель 230-400меш, градиентная смесь толуол:зтилацетат), после чего получают 2,38г (8595) соединения 64 в виде твердого вещества белого цвета. 70 Часть Г.:
Соединение (65) получают с 6395 вьіходом, исходя из 2,33г соединения (64) при использованиий методики получения соединения (64) приведенной в примере 1 (часть Д).
Часть Д:
Соединение 66 получают с 9895 вьіходом, исходя из 1,78г соединения 65 и используя методику получения /5 боединения (7), приведенную в примере 1 (часть Е). МС (ГЕО) т/е 355.
Пример 24
Получение соединения, представленного формулой 69:
НИ г «ТЕА пе со с о /69) с зо Часть А
К раствору соединения (62) 0,64г, З Уммоля) в ДМФА (25мл) при температуре -5"С медленно добавляют Ме гидроокись бензилтриметиламмония (Тритон Б, 1,77мл, З,Уммоля). После перемешивания в течение 0,5часа Ге добавляют чистьїй 1-т-Бутилоксикарбонил-4-(3-бромпропил)пиперидин (1,19г, З,Уммоля) и позволяют раствору нагреться до комнатной температурь! в течение ночи. Смесь, разбавленную зтилацетатом, промьвают водой, ісе) 1М соляной кислотой, насьіщенньм Мансо з, рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом. «Е
Технический продукт очищают методом хроматографии (селикагель 230-400меш, градиентная смесь толуол:зтилацетат), в результате чего получают 1,37г (9095) соединения (67) в виде бесцветной смольі.
Часть Б:
К смеси соединения 67 (1,32г, З4ммоля), КОН (5095 вес/об. водньй, 1Омл) и гидросульфата « тетрабутиламмония (0,6бг, 1,7ммоля) в бензоле (15мл) при интенсивном перемешиваний добавляют чистьй з с трет-бутилбромацетат (0,61мл, 3,74ммоля) по каплям. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение Зчасов, разбавляют зтилацетатом и промьшвают 1М соляной кислотой, водой, рассолом, далее сушат ;» сульфатом магния и упаривают под вакуумом. Технический продукт очищают хроматографией (селикагель 230-400меш, градиентная смесь толуол:зтилацетат), в результате чего получают 1,56г (9195) соединения 63 в виде масла бледно-желтого цвета. їх Часть В:
Смесь соединения (68) (1,51г, Зммоля) и ТРА (15мл) перемешивают при комнатной температуре в течение
Ме. 2часов, а затем упаривают под вакуумом. К полученному маслу добавляют смесь дизтиловьій зфир:гексан и под б действием ультразвука получают твердое вещество. Продукт фильтруют, промьівают дизтиловьим зфиром и 5р бушат с получением г (7795) соединения 69 в виде твердого вещества рьіжевато-коричневого цвета. МС (РО) ее, т/е 348.
Ге Пример 25
Получение соединения, представленного формулой 72:
Н
Ф) іме) "ТЕА М сон бо нн 2 б5 7
Часть А:
К раствору ДМСО (0,2бмл, 8,бммоля) в СН 2Сі» (13 мл), охлажденному до -78"С, чистьій ангидрид трифторуксусной кислоть! (0,5їмл, З, бммоля) добавляют по каплям. Бесцветньій раствор перемешивают в течение 0,25часа при температуре -78"С, после чего соединение (67) (0,7г, 1,8мл) в СНоСі» (12мл) добавляют по каплям в течение 5минут. Раствор перемешивают в продолжение часа при температуре -78"С, а затем дают ему нагреться до комнатной температурь и перемешивают еще 1,5часа. Диизопропилзтиламин (0,72мл, 4,14ммоля) добавляют в чистом виде и продолжают перемешивание при комнатной температуре 1,5часа.
Раствор разбавляют СН »Сі» (5Омл), затем, промьівают 1М соляной кислотой, насьщенньм Мансо»з, водой и /о рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают до получения 0,7г (79995) соединения 70 в виде масла, которое без дополнительной очистки используют на следующей стадии синтеза.
Часть Б:
Смесь соединения (70) (0,70г, 1,8ммоля), Мавн зем (0,12г, 1,8ммоля), т-бутилового зфира глицина (0,47тг,
З,бммоля), ледяной уксусной кислоть! (0,1мл, 1,аммоля) и порошкообразньїх молекулярньїх сит (ЗЕ, 0,4г) в абсолютном зтаноле (20мл) перемешивают в течение 17часов. Далее смесь фильтруют, фильтрат упаривают, полученное масло снова растворяют в смеси зтилацетат/вода и доводят рН смеси до значения 7,4 добавлением 1М МаонН. Слои разделяют и водньій слой зкстрагируют етилацетатом. Зкстракть! зтилацетата соединяют и промьівают насьіщенньм Мансо»з, водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают,
Технический продукт очищают методом хроматографии (селикагель 230-400меш, градиентная смесь 2о толуол:зтилацетат), в результате чего получают 0,17тг (1995) соединения 71 в виде бесцветной смоль.
Часть В:
Смесь соединения 71 (0,2г, О0,4ммоля) и ТРА (10мл) перемешивают при комнатной температуре в течение
Зчасов, а затем упаривают под вакуумом. К полученному маслу добавляют зтиловьій зфир (медленно) и под действием ультразвука получают твердое вещество. Продукт фильтруют, промьівают дизтиловьим зфиром и с ов сушат с получением 0,2г (8796) соединения 72 в виде твердого вещества рьіжевато-коричневого цвета. МС (РО) т/е 347. о
Пример 26
Получение соединения, представленного формулой 78:
МН сч ц М о 7 те) ше (се) « мтс «ТЕА й « - с ;» 78 їх Часть А:
К раствору ДМСО (0,28мл, 4ммоля) в СН»сСі» (1Змл, охлажденному до -78"С; добавляют чистьій ангидрид
Ме, трифторуксусной кислоть! (0,5бмл, 4ммоля) по каплям. Бель мутньй раствор перемешивают в течение
Ге» 0,25часа при температуре -78"С, после чего по каплям в течение 5минут добавляют соединение (63) (0,558Г, во гМммоля) в СН 2Сі» (12мл). Раствор перемешивают в течение часа при температуре -78"С, а затем дают і, нагреться до комнатной температурьії и перемешивают еще 1,5часа. Чистьій диизопропилензтиламин (0,8мл,
Із 4,бммоля) добавляют при комнатной температуре, продолжая перемешивание в продолжений часа. Раствор разбавляют СН »СіІ» (5О0мл) промьмшвают 1М соляной кислотой, насьіщенньм МанНсо з, водой, рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают с получением 0,55г ( 29995) соединения 73 в виде твердого вещества в светло-желтого цвета, которое без дополнительной очистки используют в следующей стадии синтеза.
Часть Б:
Ф) Смесь соединения 73 (0,55г, 2гммоля) Мавнзем (0,13г, 2ммоля) т-бутилового зфира глицина (0,52г, 4ммоля), ка ледяной уксусной кислоть! (0,11мл, 2ммоля) и порошкообразньїх молекулярньїх сит (ЗЕ, 0,4г) в абсолютном зтиловом спирте (25мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 17часов. Смерь фильтруют, бо фильтрат упаривают, и полученную смолу снова растворяют в смеси зтилацетат/вода и доводят рН смеси до 7,5 1М раствором МаонН. Слои разделяют, водньій слой зкстрагируют зтилацетатом. Соединеннье зкстракть! зтилацетата промьувают насьщенньм МанНсСоОз, водой и рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают до получения 0,8г (9995) соединения 74 в виде бесцветной смоль! без дальнейшей очистки.
Часть В: 65 Смесь соединения 74 (0,784г, 2ммоля), К 2СО3 (0,829г, бммоля) и Вос2О (0,873г, 4-ммоля) в ТГФ/Н2ЬО (1:1, 20мл) перемешивают при комнатной температуре в течение бчасов. ТГФ отгоняют под вакуумом и водньй остаток разбавляют рассолом (5Омл) и зкстрагируют зтилацетатом. Соединеннье зкстрактьї промьввают рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают. Технический продукт очищают методом хгроматографии (селикагель 230-400меш, градиентная смесь толуол:зтилацетат), в результате чего получают 0,74г (75905) боединения 76 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Часть Г.:
Соединение 77 получают с 3195 вьіходом, исходя из 0,б0г соединения 76 и используя методику получения соединения 6, приведенную в примере 1 (часть Д).
Часть Д: 76 Соединение 78 получают с 8195 вьіходом, исходя из 0,23г соединения 77 и используя методику получения соединения 7, приведенную в примере 1 (часть Е). МС (БО) пт/е 354.
Пример 27
Получение соединения, представленного формулой 80:
МН
15.
НМ
0 7 пе
І:
ТЕА Мтесо, й
Аз см жи о
Часть А:
К соединению 74, растворенному (1,96г, бммоля) в СН»Сі» (20мл), добавляют пиридин (2мл, 2бммоля) и с затем по каплям добавляют чистьій ангидрид уксусной кислоть! (0,47мл, 5ммоля). Раствор золотистого цвета Ге! перемешивают при комнатной температуре в течение бчасов, далее упаривают и полученное масло снова растворяют в зтилацетате, промьівают 1М соляной кислотой, водой и рассолом, сушат сульфатом магния и ісе) упаривают. Технический продукт очищают методом хроматографии (селикагель 230-400меш, градиентная Ге смесь толуол:зтилацетат), в результате чего получают 0,3бг (3995) соединения 75 в виде твердого вещества белого цвета. «
Часть Б:
Соединение 79 получают с 8195 вьіходом, исходя из 1,19г соединения 75 и используя методику получения соединения З, приведенную в примере 1 (часть Д). «
Часть В:
Соединение 80 получают с 9295 вьіходом, исходя из 0,96бг соединения 79 и используя методику получения о) с соединения 7, приведенную в примере 1 (часть Е). МС (БО) т/е 396. "» Пример 28. " Получение соединения, представленного формулой 88:
МН щ» щ БМ Ф) Н (22) з ї-о О сон
Ко) "ТЕА
Ф) т 88 во Часть А:
Смесь соединения 81 (3,9г, 13,3ммоля) и зтилового спирта (2О0мл) обрабатьвшают Мавн у; (1,0г, 26,6).
Смесь вьідерживают при кипениий в течение їчаса, а затем дают ей остьіть. Далее реакционную смесь разбавляют зтилацетатом и промьшвают водой. Органический слой упаривают, и полученньій таким образом остаток дегидрируют Т8ОН (кат.) в кипящем бензоле. Техническую смесь, полученную после дегидрирования, 65 разбавляют зтилацетатом и промьввают водой. Органическую часть упаривают и технический остаток очищают методом хроматографии (гексан:зтилацетат - 5:1), с получением 2,6бг соединения 32.
Часть Б:
Смесь соединения 82 (2,6г, 9,5ммоля), ММО (1,53г, 11,З3ммоля) трет-бутилового спирта (8мл), водь! (8мл) и ацетона (мл) обрабатьвают Оз50О, (0,1мл раствора мг/мл в ССІ/)) и образующуюся смесь перемешивают при Комнатной температуре в течение ночи. Далее смесь разбавляет зтилацетатом и промьвают водой и насьщенньм водньм МанНсСОз. Органический продукт затем упаривают. Технический продукт перекристаллизовьівают из зтилацетат/гексана, с получением 2,8г соединения 83 в виде твердого вещества белого цвета.
Часть В: 70 Диол 33 (2,8г) суспендируют в бензоле и добавляют Т5ОН (0,1г). Зту смесь вьідерживают при кипений в течение 15минут. Далее раствор разбавляют зтилацетатом и промьівают 0,1М водной Маон. Органический слой после зтого упаривают. Технический остаток переносят в ТГФ (25мл) и полученньйй раствор добавляют к смеси гидрида натрия (0,5г 6095 дисперсии в масле, 14,7ммоля), тризтилфосфоноацетата (3,Зг, 14,7ммоля) и
ТГФ (25мл) при температуре 0"С. Образованной смеси дают нагреться до комнатной температурь и по /5 прошествий трех часов ее снова растворяют в зтилацетате и промьшвают водой. Органический продукт упаривают и полученньій технический остаток очищают на кремнеземе (гексан:зтилацетат - 3:1) с получением 2,52г соединения 84 в виде прозрачного масла.
Часть Г.:
Смесь соединения 84 (2,51г, б,8/ммоля), Ра/С (1095 на углероде 2,5г) и зтилового спирта (2Омл) Вьідерживают под атмосферой водорода (баллон) в течение 2часов, после чего смесь фильтруют и упаривают.
Остаток растворяют в СНоСіо (5мл) и обрабатьвают п-цианобензойной кислотой (1,21г, 8,3ммоля), ЗДКИ (1,6г, 8,Зммоля) ОМАР (кат.). Полученньй раствор перемешивают в течение 4часов, а затем разбавляют зтилацетатом и промьівают водой. Органический продукт перекристаллизовьівают из смеси зтилацетат/гексан, с получением 1,35г (5495) соединения 86 в виде твердого вещества белого цвета. сч
Часть Д:
Соединение 87 получают с 8095 вьіходом, исходя из 1,35г соединения 86 и используя методику получения (8) соединения 6 (пример 1, часть Д).
Часть Е:
Соединение 88 получают с 7090 вьіходом, исходя из 0,2г соединения 87 и используя методику получения с зо соединения 7, приведенную в примере 1 (часть Е).
ЯМР (ЗО0МНа, СО3О0) 1,5 (м, 1Н), 2,0 (м, 1Н), 2,2 (м, 1Н), 2,4 (м, 2Н), 2,45 (дд, У - 10,2 16,2Н2, 1Н), Ме 2,91 (м, 1Н), 7,05 (д, У - 8,2Н2, 1Н), 7,40 (м, 2Н), 7,92 (д, у - 84Н2, 2Н), 812 (д, 1 - 84Н2, 2 ИК (о (КВо) 3322, 3104, 1712, 1667, 1207см"!; МС (ГАВ) т/е 352.1661 (вьічислено для СооНо»Ма3Оз 352,1654).
Пример 29 о
Получение соединения, представленного формулой 95: «Її
ДН
НМ,
Н «
М - я Кос хз 0 тр 2 «ТЕА о щ» (22)
Ге). 95 ї-о Часть А:
Кз Смесь соединения 82 и гидрида натрия в ТГФ обрабатьввают бензилбромидом и Ви МІ (кат.), полученньй раствор оставляют при комнатной температуре на 2часа. Затем раствор разбавляют зтилацетатом и промьівают водой. Органический продукт упаривают, получая в результате по существу чистое соединение 88 в виде масла желтого цвета.
Часть Б: іФ) К смеси соединения 88 (1,0г, 2,71ммоля), ММО (0,40г, З,Оммоля), трет-бутилового спирта (2,О0мл), ацетона ко (2,Омл) и водь (2мл) добавляют ОБО, (0,1мл раствора 1 мг/мл в ССІ/) и полученньй раствор оставляют на ночь.
Затем смесь разбавляют зтилацетатом и промьівают насьлщщенньм водньмм Мансо з и водой. Органический бо продукт упаривают и технический остаток переносят в бензол (25мл), а затем обрабатьшвают Т8ОН (кат.).
Полученную смесь вьідерживают при кипении и течение 15минут и после зтого упаривают. Технический остаток переносят в зтиловьій спирт и обрабатьшают М ВН. (0,25г) и вьідерживают в течение часа. Зту смесь разбавляют зтилацетатом и промьівают водой. Органический продукт упаривают и полученньій технический остаток очищают методом хроматографии (гексан:зтилацетат - 1:1) с получением 0,19г соединения 90 в виде 65 прозрачного масла.
Часть В:
Смесь соединения 90 (0,18г, О0,б4ммоля), трет-бутилбромацетата (0,18г, О,95ммоля), бензола (5мл) к
Ви МНЗО, (кат.) интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 12часов. Зту смесь затем разбавляют зтилацетатом и промьівают водой. Органическую часть смеси затем упаривают и технический статок очищают методом хроматографии (гексан:гзтилацетат - 5:1), получая в результате 0,09г (35905) соединения 91 в виде прозрачного масла.
Часть Г.:
Смесь соединения 91 (0,31г) и 1095 Ра/С (0,3г) в зтилацетате вьідерживают под атмосферой водорода (баллон) в течение 4часов, затем фильтруют и фильтрат упаривают. Технический остаток переносят в СН »Сі»о 7/0. (бмл) и обрабатьвают п-цианобензойной кислотой (0,12г, 0,7Оммоля), ЕДСІ (0,23г, 0,79ммоля) и ОМАР (кат.).
Полученньій раствор вьідерживают при комнатной температуре 2часа, а затем разбавляют зтилацетатом и промьшвают водой. Органический продукт упаривают и технический остаток очищают на кремнеземе (гексан:зтилацетат - 3:1), получая в результате соединение 93 в виде прозрачного масла.
Часть Д:
Соединение 94 получают с 5695 вьіходом, исходя из 0,23г соединения 83 и используя методику получения соединения 6, приведенную в примере 1 (часть Д).
Часть Е:
Соединение 95 получают с 6395 вьіходом, исходя из 0,1бг соединения 94 и используя методику получения соединения 7, приведенную в примере 1 (часть Е).
ЯМР (ЗООМН:, СО3О0) 1,90 (м, 1Н), 2,05 (м, 1Н), 2,7-3,3 (м, 4Н), 3,30 (м, 1Н), 4,20 (с, 2Н), 7,10 (д, 9 - 8,0Н2, 1Н), 7,40 (м, 2Н), 7,90 (д, У - 8,3Н2, 2Н), 8,15 (д, У - 8,3Н2, 2Н), 8,15 (д, У - 8,3На, 2Н); ИК (КВг) 3326, 2936, 1664, 1598см" МС (ЕАВ) т/е 368. Вьчислено для С22НоМ3зОвЕз: С 54,89; Н 4,61; М 8,73.
Найдено: С 54,90; Н 4,67; М 8,50.
Пример 30. Га
Получение соединения, представленного формулой 102: о
АН ай
БМ | Н с - г" Ф о СО шо "ТЕА | се; о, « 102 їх - с Часть А: ц Смесь тетралона 96 (5,0г, 24,б6ммоля), моногидрата глиоксильной кислоть (8,4г, 93,бммоля), гидроокиси "» натрия (4,35г, 108,9ммолей), метанола (5Омл) и водьі (5ХОмл) задерживают при кипении 1,25часа, а затем охлаждают до 0"С. Реакционную смесь подкисляют (при перемешиваний) концентрированной соляной кислотой. Полученньй осадок соединения (97) (5,8г) вьіделяют фильтрацией. «г» Часть В:
Смесь соединения 97 (20,0г, 77,2ммоля), 7п (14,1г, 21бммолей) в уксусной кислоте (16бОмл) и водь (бОмл) б вьідерживают при кипении 1,25часа и затем фильтруют. Фильтрат разбавляют водой и полученною смесь б зкстрагируют зтилацетатом. Соединеннье зкстрактьь упаривают. Технический осадок опереносят в Концентрированную соляную кислоту (100мл) и вьідерживают при кипении в течение О,5часа. Далее смесь іш разбавляют водой (З0Омл) и охлаждают до 5"С. После зтого смесь осторожно нейтрализуют до рН 4, добавляя
Кз твердьй Ма»СО5з. Образующийся осадок вьіделяют фильтрацией и сушат под вакуумом. Затем зтот продукт суспендируют в зтиловом спирте и полученньй раствор насьщают хлористьім водородом (газ). После зтого смесь упаривают. Оставшийся осадок суспендируют в воде и доводят рН полученного раствора до 10 при помощи твердой гидроокиси натрия. Зтот продукт зкстрагируют зтилацетатом и зкстрактьі! упаривают.
Технический продукт перекристаллизовьвают из смеси зтилацетат/гексан, получают 12,грамма чистого о соединена 98 в виде твердого вещества рьіїжевато-коричневого цвета. ко Часть В:
Смесь соединения 93 (6б,8г; 27,5ммоля), п-цианобензойной кислоть! (4,4г, 30,2ммоля), ЕОСІ (7,86г, бо А1,2ммоля), ОМАР (0,1г) и СН»СІ» (10мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4часов. Зту смесь затем разбавляют зтилацетатом и промьівают водой. Органическую фракцию смеси упаривают, получая технический продукт - соединение 99 в виде риіжевато-коричневого твердого вещества. Перекристаллизация из смеси зтилацетат:гексан дает 7,86г чистого соединения 99.
Часть Г.: 65 Соединение 100 получают с 74905 вьіходом, исходя из 7,85г соединения 99 и используя методику получения соединения 6, приведенную в примере 1 (часть Д).
Часть Д:
Соединение 101 получают с 90905 вьіходом, исходя из 5,0г соединения 100 и используя методику получения соединения 7, приведенную в примере 1 (часть Е).
Часть Е:
Смесь соединения 100 (2,0г, 4,1ммоля) и зтилового спирта обрабатьвают гидроокисью натрия (0,49Гг, 12,ммоля) и полученньїй раствор вьідерживают при комнатной температуре 2часа. Дадве раствор упаривают и полученньїй остаток переносят в воду. Водньйй раствор один раз промьівают зтилацетатом и подкисляют до рН 4, осторожно добавляя КНБЗО ;. Образованньій осадок вбіделяют фильтрацией и сушат под вакуумом. После 7/0 Зтого продукт вьідерживают в ТРА (1Омл) в течение одного часа, а затем снова вьіпаривают. Технический продукт переносят в теплую воду, фильтруют и леофилизируют получая чистое соединение 102 в виде порошка белого цвета.
ЯМР (ЗО0МНІ:, СО30О0) 2,0 (м, 1Н), 2,25 (м, 71Н), 2,50 (дд, У - 64, 16,4Н7, 1Н), 2,90 (дд, У - 442, 16,5Н7, 1Н), 2,90-3,2 (м, ЗН), 7,6 (дд, У - 1,9, 8,6Н7, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,85 (м, ЗН), 8,14 (д, 9 - 8,3Н»2, 75. 2Н); ИК (КВг) 3330, 3108, 1712, 1669, 1538см"!; МС (ЕБАВ) 366. Вьічислено для СооНооМаОвЕз: С 55,12; Н 4,20;
М 8,76. Найдено: С 54,88; Н 4,31; М 8,46.
Пример 31
Получение соединения, представленного формулой 118: ю Ме
Нам и с "ТЕА сч
Фо (Се)
ТІВ Ге
Часть А: «Її
Смесь соединения 100 (0,2г, О4ммоля) и зтанола (1Омл) обрабатьвают Мавн у; (0,025г, О4ммоля) и оставляют при комнатной температуре на час. Затем зту смесь упаривают и остаток растворяют в зтилацетате. Смесь после зтого промьівают водой и упаривают. Технический продукт переносят в ТГФ (15мл) и « обрабатьшвают Т5ОН (кат.). Полученньій раствор вьідерживают при кипениий в течение 1,5часа. Зту смесь 70 упаривают и остаток переносят в зтилацетат, полученньй раствор промьвают 0,1 МаонН, а затем снова - с упаривают. Хроматография дает (гексан/зтилацетат - 1:1) 0,8г чистого соединения 116 в виде твердого й вещества белого цвета. "» Часть В:
Соединение 118 получают с 8095 вьіходом, исходя из 0,08г соединения 116 и используя методику получения соединения 102, приведенную в примере З0 (часть Е). «» ЯМР (ЗООМН:, СО3О00) 2,34 (уш. т, У - 8,0Н2, 2Н), 2,83 (уш. т, У - 8,0Н2, 2Н), 3,28 (с, 2Н), 6,40 (с,
Ф 1Н), 7,0 (д, 9У - 8,7Ня, 1Н); 7,5 (м, 2Н), 7,92 (д, У - 8,3Н2, 2Н), 810 (д, У - 2Н2); ИК (КВг) 3385, 9089, 1716, 1672, 1194см7!; МС (ЕАВ) т/е 350, 1505 (вьічислено для С2о0НооМзОз 350, 1505). (о) Пример 32 со 50 Получение соединения, представленного формулой 123: я чн
М Н
М о сон ко ' Е 60 о «ТЕКА вв т23
Часть А:
Смесь соединения 98 (0,14г, О,58ммоля), кислоть!ї 119 (0,095г, О,58ммоля), ЕОСІ (0,16г, О,8бммоля), ОМАР (кат) и СНЬСІ» (Змл) вьідерживают при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь разбавляют Зтилацетатом и промьввают водой. Органическую часть смеси упаривают и технический продукт очищают на кремнеземе (гексан:зтилапетат - 2:1), в результате получают 0,095г (4095) соединения 120.
Часть Б:
Соединение 121 получают с 3795 вьіходом, исходя из 0,95г соединения 120 и используя методику получения соединения 6, приведенную в примере 1 (часть Д). 70 Часть В:
Смесь соединения 121 (0,04г, 0,О0вммоля), гидроокиси натрия (0,003г, О,О08ммоля) и зтанола (5мл) вьідерживают при комнатной температуре в течение бчасов, а затем упаривают. Остаток растворяют в воде и подкисляют КНБО 5 до рН 4. Полученную смесь зкстрагируют зтилацетатом и зкстрактьі упаривают.
Хроматография (зтилацетат) дает 0,014г соединения 122. Обработка продукта ТЕА (5мл) в течение часа с 7/5 последующим упариванием приводит к получению 0,014г соединения 123.
ЯМР (ЗО0МНа, СО300) 2,0 (ддд, у) - 4,5, 13,0, 25,8Н7, 1Н), 2,30 (м, 1Н), 2,45 (дд, У - 6,4, 16,5Н2, 1Н), 2,30 (дд, у - 5,7, 16,5Н7, 1Н), 2,9-3,2 (м, ЗН), 7,6 (м, 1Н), 7,75 (м, ЗН), 7,95 (м, 2Н); ИК (КВг) 3341, 3118, 1664, 1205см7; МС (ЕАВ) т/е 384.
Пример 33
Получение соединения, представленного формулой 130:
МН нос с 0 о
ТЕКА Ф
(Се) (Се) 130 «
Часть А: «
Смесь 2-бром-6-бензилоксинафталина (124) (1,0г, З,2ммоля) и ТГФ (25мл) обрабатьвают трет-бутиллитием (42мл, 1,7М раствора в пентане, 7,О0ммоля) при -78"С. По истечение одного часа, к смеси добавляют - с дизтилоксалат (0,5мл, З,5ммоля) и полученной смеси дают нагреться до комнатной температурьі. После зтого в реакционную смесь разбавляют зтилацетатом и промьівают водой. Органический слой упаривают. Технический » продукт очищают методом хроматографии (гексан:зтилацетат - З3:1), в результате чего получают 0,52г чистого соединения 125.
Часть Б: ї Смесь соединения 125 (7,0г, б, Оммоля) и зтанола (5Омл) обрабатьвают Мавн ) (0,12г, б, Оммоля) и о перемешивают час. Затем смесь разбавляют зтилацетатом и промьівают 1М соляной кислотой. Органический слой далее упаривают. Технический продукт переносят в пиридин (1Омл) и обрабатьвают АсоО (1Омл). По (2) истеченийи їчаса раствор упаривают досуха и остаток пропускают через пробку кремнезема (гексан:зтилацетат со 20 4:71). Полученньій таким образом продукт гидрируют, используя 1095 Ра/С (баллон). После удаления катализатора фильтрацией и упаривания получают 0,43г (3595) требуемого соединения 126. кі» Часть В:
Смесь соединения 126 (0,48г, 2,1ммоля), о-бром-п-толунитрила (0,45г, 2,3ммоля), К»еСО»з (0,32г, 2,3мМмоля),
ВиМІ (кат.) и ДМФА (5мл) задерживают при 80"С в течение 4часов, а затем дают ей охладиться до комнатной 22 температурні. Зтот раствор разбавляют зтилацетатом и полученньій раствор промьшвают водой. Органическую
Ге) фракцию упаривают. Технический продукт перекристаллизовьувают из смеси зтилацетат/гексан, в результате чего получают 0,3Зг (4595) соединения 127 в виде твердого вещества риьіїжевато-коричневого цвета. о Часть Г.:
Соединение 128 получают с 5095 вьіходом, исходя из 0,33г соединения 127 и используя методику получения 60 соединения 6, приведенную в примере 1 (часть Д).
Часть Д:
Смесь соединения 128 (0,10г, 0,22ммоля), зтанола (бмл) и водной гидроокиси натрия (0,22мл 2М раствора,
О,44ммоля) перемешивают при комнатной.температуре 5часов, а затем упаривают. Остаток переносят в воду и полученньій раствор зкстрагируют зтилацетатом. Добавлением 1М соляной кислоть! доводят рН реакционного бо раствора до 4 и полученную смесь зкстрагируют зтилацетатом. Зкстрактьіь упаривают и технический продукт обрабатьшают ТРА (1Омл), оставляя реакционную массу на їчас при комнатной температуре. Затем реакционную смесь упаривают досуха, в результате чего получают 0,07г соединения 130 в виде твердого вещества белого цвета.
ЯМР (ЗО0МНа:, СО3О0) 3,85 (с, 2Н), 5,2 (с, 2), 7,2-7,4 (м, ЗН), 7,6-7,9 (м, 7Н); ИК (КВг) 3334, 3106, 1695, 1669, 1130см7!; МС (ЕГАВ) т/е 335. Вьчислено для С22НіоМоОБЕз: С 58,93; Н 4,27; М 6,25. Найдено: С 58,70; Н 4,46; М 5,97.
Пример 34
Получение соединения, представленного формулой: о 7 ІЗ5
Часть А:
Смесь соединения 2 (0,5г, 2,О0ммоля) и ТГФ (10мл) обрабатьшвают ГіІАІН ; (0,15г, 04,О0ммоля), а затем сч ов Відерживают при кипений в течение 2часов. После зтого смеси дают охладиться до комнатной температурь и гасят реакцию водой и 1596 МасоН. Полученную смесь фильтруют и упаривают. В результате вьіделяют 0,45Г, (о) которьій является достаточно чистьім для дальнейшего превращения. Часть зтого продукта (0,25г, 1,1ммоля),
КСО» (0,16г, 1,17ммоля), трет-бутилбромаацетат (0,25г, 1,17ммоля) и СН зСсСМ (мл) перемешивают при комнатной температуре 15часов. Далее смесь разбавляют зтилацетатом и промьівают водой. Органическую сч зр часть упаривают и технический остаток очищают на кремнеземе (гексан:зтилацетат - 2,5:1), в результате чего получают 0,34г (90965) соединения 132. б»
Часть В: «со
Смесь соединения 132 (0,1г, 0,28ммоля) Ра/С (1095 на углероде 0,1г) и зтилацетата вьідерживают под атмосферой водорода 12часов, затем фильтруют и упаривают. После хроматографирования (гексан-зтилацетат зв 7 1:5:1) получают 0,039г (5295) соединения 133. «т
Часть Г.:
Смесь соединения 133 (0,073г, О0,29ммоля), гидрида натрия (0,012г 60956 дисперсии в масле, 0,Зіммоля) в
ТГФ (10мл) перемешивают при комнатной температуре 1/2часа, а затем обрабатьвают раствором 1-трет-Вос-4-(3-бромпропил)пиперидина (0,093г, 0,3!ммоля) в ТГФ (мл). Полученньій раствор вьідерживают « 70 при кипений 2часа, а затем дают ему охладиться до комнатной температурьі. Реакционную смесь разбавляют -о с зтилацетатом и промьівают водой. Органическую часть упаривают и полученньйй продукт хроматографируют на кремнеземе (гексан:зтилацетат - 3:1), в результате чего получают 0,086бг алкилированного продукта. Продукт :з» растворяют (0,076бг) в ТРА (мл) и вьідерживают при комнатной температуре їчас, после чего упаривают.
Технический продукт переносят в 1095 соляную кислоту (бБмл) и после леофилизации получают 0,51г соединения 135 в виде белого порошка. їз ЯМР (300 МН, СО3О0) 1,30-1,58 (м, 4Н), 1,60-1,75 (м, 71Н), 1,85 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 3,0 (м, 2Н), 3,2 (м, 2Н), 3,4 (м, 2Н), 3,65 (уш. с, 2Н), 4,0 (т, 9У - 6,2Н7, 2Н), 4,18 (с, 2Н), 445 (с, 2Н), 6,85 (м, 2Н), ме) 7,15 (д, У - 8,4Н2, 1Н); ИК (КВг) 3406, 2946, 1741, 1614см7!; МС (ЕАВ) т/е 333,2182 (вьічислено для С19НооМ2Оз б 333,2178).
Пример 35 ік Полтгтшние соединения, представленного формулой 140: то МН о Ат со, Н "ТЕКА 60
ІА0 65 Часть А:
Смесь соединения 2 (0,5г, 2,0ммоля) и ТГФ (1Омл) обрабатьвают ГІАІН у (0,15г, 4, 0ммоля) и полученную смесь вьідерживают при кипении 1бчасов. Затем смеси дают охладиться до комнатной температурь! и гасят реакцию водой и 1595 гидроокисью натрия. Полученную смесь фильтруют и упаривают. Технический продукт восстановления переносят в смесь ТГФ:вода - 1:11 (1Омл) и обрабатьвают Вос 250 (0,64г, 2,9ммоля) и К»СОз (041г, 2,9ммоля). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 2часа и затем разбавляют зтилацетатом. Органическую часть промьівают водой и упаривают. Технический продукт хроматографируют на кремнеземе (гексан:зтилацетат - 1:1), в результате чего получают 0,58г чистого соединения 131.
Часть Б:
Смесь соединения 131 (0,58г), Ра/С (1095 на углероде, 0,58г) и зтилацетата (ЗОмл) вьідерживают под 70 атмосферой водорода (баллон) в течение часа, а затем фильтруют и упаривают. Получают 0,46г по существу чистого соеєдинения 136.
Часть В:
Смесь соединения 136 (0,466г, 1,95ммоля), КСО» (0,3г, 2,1ммоля), «-бром-п-толунитрила (0,42г, 2,1ммоля),
ВиАМІі (кат.) и ацетона вьідерживают при кипенийи бчасов. Затем реакционную смесь разбавляют зтилацетатом и 7/5 промьвают водой. Органическую часть упаривают и технический продукт очищают методом хроматографии (гексан:зтилацетат - 1:1) с получением 0,34г соединения 137.
Часть Г.:
Смесь соединения 137 (0,34г, О0,94ммоля) и ТРА (1Омл) вьідерживают при комнатной температуре час, а затем упаривают. Остаток переносят в насьіщенньй водньйй раствор МансСоО» и полученную смесь зкстрагируют го зтилацетатом. Зкстрактьь соеєдиняют и упаривают. Технический остаток переносят в СН зСМ (1Омл) и полученньій раствор обрабатьвают К»СО»з (0,14г, 1,0ммоля) и трет-бутилбромацетатом (0,20г, 1,0ммоля).
Полученную смесь перемешивают при температуре 60"С в течение 2,5часов, после чего разбавляют зтилацетатом. Органический слой промьівают водой и упаривают. Технический остаток очищают на кремнеземе (гексан:зтилацетат - 2,5:1), получая в результате 0,18г соединения 138. с
Часть Д:
Соединение 139 получают с 3395 вьіходом, исходя из 0,16бг соединения 138 и используя методику получения і) соединения 6, приведенную в примере 1 (часть Д).
Часть Е:
Соединение 140 получают с 6ббУю вьіїходом, исходя из 0,075г соединения 139 и используя методику Га получения соединения 7, приведенную в примере 1 (часть Е).
ЯМР (ЗООМН:, СО3О0) 3,19 (м, 2Н), 3,62 (м, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 4,21 (с, 2Н), 6,92 (м, 2Н), 7,11 (д, У - о 8,3На, 1Н), 7,65 (д, У - 8,4Н2, 2Н), 7,82 (д, У - 8,4Н2, 2Н); ИК (КВг) 3333, 3104, 1668, 1617, 1191см"; МС (БО) т/е. «о 3401.
Пример 36 шо
Получение соединения, представленного формулой 146: ч;Е
МН
Би « де - -
І» 0 Фф чл СН «ТЕА щ» (22) (22) юю 146
Ко) Часть А:
Смесь соединения 141 (12,3г, 60,2ммоля) и 5 соляной кислоть (75мл) вбідерживают при кипений 12часов, а затем упаривают досуха. Остаток переносят в насьіщенньїй водньій раствор МансСО»з и зту смесь зкстрагируют зтилацетатом. Зкстрактьї затем сушат над сульфатом натрия и упаривают. Технический продукт очищают на кремнеземе (метанол:хлористьій метилен - 15:85), в результате получают 5,0г соединения 142 в виде твердого о вещества рьїжевато-коричневого цвета. іме) Часть Б:
Смесь соединения 142 (2,6г, 16,0ммолей), бензилбромида (5,5г, З2ммоля), К»СОз (4,43г, 32,0ммоля), СНЗСМ бо (ЗОмл) и ВцАМІі (кат.) внідерживают при кипений 3,5часа, а затем разбавляют зтилацетатом и промьівают водой.
Органическую часть сушат и упаривают.
При помощи хроматографии (метанол:хлористьій метилен - 15:85) вьіделяют фракцию, содержащую как моно-, так и дибензилированньій продукт. Зту смесь растворяют в ТГФ и полученньій раствор обрабатьвают
ПАН, (1,52г, 4Оммолей). Смесь кипятят 4часа, а затем гасят водой и 1595 МаонН. Полученную смесь фильтруют 65 и упаривают. Технический продукт, вьіделенньій таким образом, немедленно помещают в ТГФ/НоО и обрабатьвают БокоО (3,84г, 17,бммолей) и КСО» (6,бг, 48,0ммолей). По истечениий їчаса смесь разбавляют зтилацетатом и промьтваюх водой и рассолом. Органическую часть упаривают и технический продукт очищают на кремнеземе, в результате чего получают смесь моно-бензил и дибензилированньїх тетрогидроизохинолинов.
Зту смесь подвергают каталитическому ггдрированию (Ра/С) в зтаноле, в результате чего получают 1,92г чистого соединения 143 после хроматографирования на кремнеземе (метанол:хлористьй метилен - 1:3).
Часть В:
Смесь соединения 143 (1,92г, 8,2ммоля), п-дцианобензойной кислоть (1,2г, 8,2ммоля) ЗДКИ (1,7г, 9,Оммолей) и ОМАР (кат.) в СНЬСІ» (20мл) вьідерживают при комнатной температуре 2часа. Затем смесь разбавляют зтилацетатом и промьшвают водой. Органическую часть смеси упаривают, получая технический продукт - 7/0 соединение 144, которое является достаточно чистьім для последующего взаймодействия. Техническое соединение 144 растворяют в ТФУК и оставляют на час при комнатной температуре, а затем упаривают.
Остаток переносят в насьіщенньій водньій раствор МансСО з и полученную смесь зкстрагируют зтилацетатом.
Органические зкстрактьь упаривают с получением требуемого амина. В результате хроматографирования (кремнезем, 1095 ТРА в метаноле) получают 1,23г продукта с достаточной для последующего синтеза чистотой. 75 Смесь зтого продукта (1,2г, 4,7ммоля), трет-бутилбромацетата (0,99г, 5,1ммоля), К»СО»з (0,7г, 5,1ммоля), Ви, МІ (кат) и СНЗСМ перемешивают при комнатной температуре в течение Зчасов. Затем смесь разбавляют зтилацетатом и промьмшвают водой. Органическую фракцию сушат сульфатом натрия и упаривают.
Хроматография (метанол: СНСЇІЗ - 1:9) приводит к получению 0,62г соединения 145 в виде желтого масла.
Часть Д:
Соединение 14бполучают с 2695 вьіходом, исходя из 0,1г соединения 145 и используя методику получения соединения 5, приведенную в примере 1 (часть Д).
Часть Е:
Соединение 147 получают с 8095 вьїходом, исходя из 0,034г соединения 146 и используя методику получения соединения 7, приведенную в примере 1 (часть Е). с
ЯМР (ЗО0МНа, СО300) 3,23 (м, 2Н), 3,62 (м, 2Н), 4,10 (с, 2Н), 4,51 (м, 2Н), 7,2 (д, У - 8,2Н2, 1Н), 7,6 (м, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,92 (д, У - 8,4Н2, 2Н), 8,16 (д, У - 8,4Н2, 2Н). о
Пример 37
Получение соединения, представленного формулой 155:
Н см
Фо
НгА ц со
М г) ол се, у «ТЕКА « - с ;»
Кк 16 155 т. Часть А: бо Раствор зфира 148 (0,81г, 3,2З3ммоля) и ТГФ (7мл) обрабатьввают І ІВН у (0,14г, 6б,5ммоля) и оставляют при комнатной температуре на бчасов. Затем смесь разбавляют зтилацетатом и промьівают водой. Органическую (22) фракцию упаривают, получая 0,65г продукта с достаточной для последующего синтеза чистотой. Смесь зтого с 50 продукта (0,65г, З, 1ммоля), ТВ5СЇІ (0,51г, З, 5ммоля), имидазола (0,24г, 3,47ммоля) и ДМФА (5мл) вьідерживают при комнатной температуре час. Затем смесь разбавляют зтилацетатом и промьівают водой. Органическую
Із фракцию упаривают и технический продукт оочищают методом хроматографии на кремнеземе (гексан:зтилацетат - 5:1), в результате чего получают 0,96 чистого соединения 149.
Часть Б:
Смесь соединения 149 (0,96) и Ра/С (1095 на углероде, 0,96г) в зтилацетате вьідерживают под атмосферой о водорода (баллон) їчас, а затем фильтруют и упаривают. Технический остаток переносят в СН Сі» (5мл) и обрабатьввают п-цианобензойной кислотой (0,45г, З, 1ммоля), ЕОСІ (0,64г, 3,34ммоля) ОМАР (кат.). Полученньй іме) раствор вьідерживают при комнатной температуре 2часа, после чего разбавляют зтилацетатом. Органическую фракцию промьшвают водой и упаривают. После хроматографии (гексан:зтилацетат - 1:1) получают 1,09г 60 чистого соединения 150.
Часть В:
Смесь соединения 150 (1,09г, 2,59Уммоля) и ТБАФ (5,2мл 1М раствора в ТГФ, 5,2ммоля) вьідерживают при комнатной температуре 1час. Зту смесь разбавляют зтилацетатом, промьівают водой и упаривают, получая в результате 0,71г по существу чистого первичного спирта. Зтот продукт (0,65г, 2,11ммоля) окисляют ДМСО, 65 оксалилхлоридом и ТЕА (метод Сверна). Технический продукт, полученньій таким образом, помещают в ТГФ (бБмл) и добавляют в смесь трет-бутилдизтилфосфоноацетата (0,71г, З, 2ммоля), гидрида натрия (0,13г 6095 дисперсии в масле, З2ммоля) и ТГФ (1Омл). По истечений одного часа смесь разбавляют зтилацетатом и промьївают водой. Органическую фракцию упаривают и тохнический продукт фракционируют на кремнеземе (гексан:зтилацетат - 5:1), получая в результате 0,27г соединения 151, 0,197г соединения 152 и 0,47г исходного спирта.
Часть Г.:
Соединение 155 получают с 5495 вьіходом, исходя из 0,27г соединения 152 и используя методику получения соединения 7, приведенную в примере 1 (часть Е).
ЯМР (ЗООМН:, СО3О0) 1,65 (м, 1Н), 2,05 (м, 1Н), 2,60-2,95 (м, 5Н), 5,85 (д, 9У - 15,5Н7, 1Н), 7,05 (да, 70.94 8 9,6, 15,8Н2, 1Н), 7,10 (д, У - 8,3Н2, 1Н), 7,4 (м, 2Н), 7,91 (д, У - 84Н2, 2Н), 8,17 (д; У - 84Н2, 2Н);
ИК (КВг) 3313, 3102, 1670, 120Зсм""; МС (РАВ) т/е 364. Вьічислено для С 23Но2МзОБЕз: С 57,06; Н 4,65; М 8,80. Майдено: С 57,59; Н 4,84; М 8,78.
Пример 38
Получение соединения, представленного формулой 154:
МН
" Ом 0 сон «ТЕА , с
Й
(8)
І5А
Часть А: с
Смесь соединения 151 (0,18г, 0,4Зммоля) и Ра/С (1095 на углероде, 0,18г) в зтаноле вбідерживают под о атмосферой водорода (баллон) в течение ЗОминут, затем фильтруют и упаривают. После хроматографийи (гексан:зтилацетат - 3:1) получают 0,09г соединения 153 в виде прозрачного масла. (Се)
Часть Б: «со
Соединение 154 получают с 5195 вьіходом, исходя из 0,09г соединения 135 и используя методику получения соединения 7, приведенного в примере 1 (часть Е). «
ЯМР (ЗООМНІ:, СО3О0) 1,4 (м, 1Н), 1,7 (м, ЗН); 1,97 (м, 1Н), 2,4 (м, ЗН); 2,85 (м, ЗН), 7,08 (д; У - 8,3
На, 1Н), 7,40 (м, 2Н), 7,90 (д, У - 84Н2, 2Н), 8,17 (д, У - 8,4Н7, 2Н); ИК (КВг) 3317, 3102, 2926; 1708, 1666, 1142см 7; МС (ЕАВ) т/е 366,1815 (вьічислено для Со1Но4Ма3Оз: 366,1818). «
Пример 39 З
Получение соединения представленного, формулой 161: с МА з
М й 2» їх Н.
Ге) зо ОН
Ф «РЕА 0 ік .
Ко) отв
Часть А:
Ф) Смесь бромтетралона 156 (1,0г; 44ммоля) и зтанола (1Омл) обрабатьвшают Мавн ; (1г) при комнатной ко температуре. По истечении одного часа смесь разбавляют зтилацетатом и промьївают водой. Органическую фракцию упаривают досуха, а технический остаток растворяют в сухом ДМФА (10мл) и обрабатьшвают ТВ5СІ. 6о Чбг б,бммоля) и имидазолом (0,45г, б,бммоля). Полученньій раствор оставляют на ночь при комнатной температуре. После зтого смесь разбавляют зтилацетатом и промьшвают водой и упаривают. Технический продукт очищают на кремнеземе методом хроматографии (гексан), получая О,8г соединения 157 (5290) в виде прозрачного масла.
Часть Б: 65 Смесь соединения 157 (1,93г, 5,7ммоля) и ТГФ (25мл) обрабатьввают третбутиллитием (8х4мл 1,7М раствора в пентане) при температуре -78"С. Спустя ЗоОминут через раствор пропускают сухой СО» и реакционной массе дают нагреться до комнатной температурь Полученную смесь в ТГФ разбавляют водой, подкисляют 1М соляной кислотой и зкстрагируют зтилацетатом. Зкстракть! упаривают, получая 1,50г технической кислоть, 0,5г (1,83ммоля) зтого продукта растворяют в СН 25Сі» (2,0мл) и полученньій раствор обрабатьввают бензиловьй спиртом (0,19г, 1,8ммоля), ЗДКИ (0,34г, 1,8ммоля) и ОМАР (кат.). Зту смесь оставляют на два часа, а затем разбавляют зтилацетатом и промьівают водой. Органическую фракцию упаривают и технический остаток обрабатьввают ТВАБЕ (1,вмл 1М раствора в ТГФ, 1,8ммоля). Спустя 25минут смесь разбавляют зтилацетатом и промьівают водой. Органическую фракцию упаривают с получением 0,45г соединения 158 в виде по существу чистого масла. 70 Часть В:
Смесь соединения 158 (0,45г, 1,59ммоля), трет-бутилбромацетата (0,96г, 4,3ммоля), бензола (мл), 5095 водной гидроокиси натрия (мл) и ВИММНЗО у (кат.) интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 5часов. Далее смесь разбавляют зтилацетатом и промьівают водой. Органическую фракцию упаривают и технический продукт очищают на кремнеземе (гексан:зтилацетат - 5:1), в результате получают 0,44г (69905) требуемого алкилированного продукта в виде прозрачного масла. Смесь зтого продукта (0,44г, 1,1ммоля) Ра/с (1095 на углероде, 0,44г) и зтилацетата (1Омл) перемешивают под атмосферой водорода (баллон) в течение 2часов. Продукт затем фильтруют и упаривают, получая 0,29г по существу чистого соединения 159.
Часть Г.:
Смесь соединения 159 (0,29г, О0,94ммоля), ЕОСІ (0,2г, 1,0ммоля), 4-аминобензонитрила (0,12г, 1,0ммоля),
МАР (кат.) и СНоСІ» (5мл) вьідерживают при комнатной температуре 4 часа. Зту смесь разбавляют зтилацетатом и промьшвают водой. Органическую фракцию упаривают. После хроматографирования (гексан:зтилацетат - 2,5:1) получают фракцию (0,28г), содержащую требуемьй амид 160 и симметричньй ангидрид 159. Зтот продукт используют на следующей стадии.
Честь Д: сч
Продукт, полученньій на предьідущей стадии (0,20г) помещают в пиридин (20мл) и ТЕА (2мл) и полученньй раствор насьіщают Ноб5. Зту смесь оставляют при комнатной температуре на 12часов, после чего разбавляют і) зтилацетатом и промьшвают водой. Органическую фракцию упаривают и технический продукт хроматографируют на кремнеземе (зтилацетат), получая 0,13г чистого промежуточного тисамида. Затем зтот продукт обрабатьшают по о методике, приведенной в примере 1 (часть Д), получая 0,07г чистого с зо Вос-защищенного вещества, которое переносят ТРА и после перемешивания при комнатной температуре вОтечение часа и последующего упаривания получают 0,056бг соединения 161. Ме
ЯМР (ЗО0МН:, СО3О0) 1,92-2,17 (м, 2Н), 2,80-3,22 (м, 4Н), 4,05 (м, 1Н), 422 (с, 23), 727 (ід, 3 - «о 8,3Н, 1Н), 7,72 (м, 2Н), 7,82 (д, У - 8,4Н2, 2Н), 8,02 (д, У - 84Н2, 2Н); ИК (КВг) 3318, 3147, 1739, 1656, 1137см";
МС (ЕАВ) т/е 368. о
Пример 40 «Її
Получение соединения, представленного формулой 168: що ! « " «ЗД й с й ї Ос ' Н 18 ОО 2» -.
Ф 27 Ей (22) о 50
Ко)
Тов
Часть А
Смесь соединения 156 (1,25г, 5,5ммоля), зтиленгликоля (3,4г, 5бБмоля), ТОН (кат.) и бензола (25мл) о вьідергивают при кипений с отгонкой водьі в течение Зчасов. Затем смесь разбавляют в зтилацетатом и ко полученньій раствор промьівают 1 гидроокисью натрия. Органическую фракцию упаривают и технический остаток очищают методом хроматографии (гексан:зтилацетат - 5:1), получая 1,55г (77905) соединения 162 в виде бо прозрачного масла.
Часть Б:
Раствор соединения 162 (1,15г, 4,3ммоля) и ТГФ (15мл) обрабатьвают трет-бутиллитием (б,Змл 1,7М раствора в пентане, 10,7ммоля) при температуре -78"С в течение ЗОминут, а затем гасят реакцию добавлением
СО.» (г). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температурь и затем разбавляют ее водой. 65 Полученную смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой и зкстрагируют зтилацетатом.
Органические зкстрактьь упаривают и технический остаток переносят в СН 2Сі» (1О0мл) и обрабатьввают бензиловьм спиртом (0,58г, 5,4ммоля), ЕОСІ (1,02г, 54ммоля) и ОМАР (кат.). Полученньій раствор оставляют при комнатной температуре на ночь, после чего разбавляют зтилацетатом и промьівают водой. Органическую фракцию упаривают и технический продукт хроматографируют на кремнеземе, получая фракцию (1,Обг),
Которая содержит требуемьй продукт 163 и бензиловьій спирт в соотношений 1:1. Зтот продукт используют на следующей стадии синтеза.
Часть В:
Смесь, полученную на предьідущей стадии, растворяют в ацетоне (20мл) и обрабатьшают 1М соляной кислотой (2мл), после чего вьідерживают при кипении їчас. Далее смесь разбавляют зтилацетатом и 7/0 промьвают насьщенньм водньм МанНсСО»з. Органическую фракцию затем упаривают. Технический остаток помещают в ТГФ и добавляют к смеси трет-бутилдизтилфосфоноацетата (1,1г, 4,83ммоля), гидрида натрия (0,1г 6095 дисперсии в масле, 4,9З3ммоля) и ТГФ (25мл) при температуре -78"С. Полученньій раствор оставляют до нагревания до комнатной температурь; а затем вьідерживают при кипений один час. Смесь разбавляют зтилацетатом и промьівают водой. Органическую фракцию упаривают и технический остаток хроматографируют /5 на кремнеземе (гексан:зтилацетат - 2,5:1), получая 0,47г продукта 164 в виде смеси олефиновьх изомеров.
Часть Г.:
Смескт продукта 164 (0,47г) и Ра/С (1095 на углероде, 0,47г) в зтаноле вьідерживают под атмосферой водорода (баллон) в течение 2часов, а затем фильтруют и упаривают, получая 0,29г по существу чистого соединения 165.
Часть Д:
Смесь соединения 165 (0,29г, 1,0ммоля), ЕОСІ (0,28г,01,5ммоля), п-цианобензойной кислотьш (0,12г, 1,0ммоля), ОМАР (кат.) и СНьЬСІ» (Бмл) вьідерживают в запаянной стеклянной трубке при температуре 1007 в течение 2часов, затем разбавляют зтилацетатом и промьівают водой. Органическую фракцию упаривают и после хроматографирования остатка на кремнеземе (СНСІз3:ТГФ - 80:1) получают 0,28г (6995) соединения 166. с
Часть Е:
Соединение 167 получают с 5695 вьіходом, исходя из 0,28г соединения 166 и используя методику получения (8) соединения 6, приведенную в примере 1 (часть Д).
Часть Ж.
Соединение 168 получают с 9195 вьіходом, исходя из 0,22г соединения 167 и используя методику получения с зо соединения 7, приведенную в примере 1 (часть Е).
ЯМР (ЗО0МН:, СО3О0) 1,5 (м, 1Н), 2,0 (м, 1Н), 2,2 (м, 1Н), 2,35-2,55 (м, ЗН), 2,95 (м, ЗН), 7,05 (д, У б» - 8,25Н2, 1Н), 7,4 (м, 2Н), 7,93 (д, У - 8,4Н2, 2Н), 8,15 (д, У - 8,4Н2, 2Н); ИК (КВг) 3322, 3104, 1712, 1667см"; МС Ге) (ЕАВ) т/е 352, 1654 (вьічислено для С290Но2М3Оз: 352,1661).
Пример 41 о
Получение соединения, представленного формулой 177: «Її
МН
СУ М - і- Он з т е ГЕА у; щ»
Ф 177
Часть А: б» Смесь соединения 169 (3,5г) и щелочи Клайсона (МаоН в зтаноле) (/бмл) вьідерживают при кипений в о 50 течение бчасов, а затем дают охладиться. Далее смесь упаривают до 1/2 обьема и оставшийся водньій продукт нейтрализуют до рН 7 концентрированной соляной кислотой. Затем смесь зкстрагируют зтилацетатом и
ІК) соединеннье зкстрактьі упаривают. Остаток переносят в смесь ТГФ/вода (1:11, 20мл) и обрабатьшвают К»СО»з (3,2г, 2З3ммоля), а затем Кба-хлоридом (3,92г, 23ммоля). После зтого смесь интенсивно перемешивают час и разбавляют зтилацетатом с последующим промьванием водой. Органическую фракцию упаривают и технический остаток адцилируют АсоО (5мл) в пиридине (1Омл). Спустя 2часа смесь упаривают досуха и остаток
ГФ! хроматографируют (гексан:зтилацетат - 3:1), получая 6,42г чистого соединения 170.
Часть Б: ю Смесь соединения 170 (6,42г, 19,75ммоля), МХПВК (4,27г, 24,69ммоля) и СН 5Сі» (40мл) вьідерживают при комнатной температуре 15часов. Затем смесь разбавляют зтилацетатом и промьївают насьіщенньім водньм 60 Мансо» и водой. Органическую фракцию затем упаривают. Технический продукт переносят в ацетон (450мл) и обрабатьввают Маї (4г). Полученньій раствор вьідерживают при кипенийи 4часа, а затем дают ему охладиться.
Смесь упаривают, остаток растворяют в зтилацетате, промьівают водой и повторно упаривают. Зтот продукт обрабатьшают 0,1 ПОН (290мл) в ТГФ (290мл) в течение 12часов. Смесь разбавляют зтилацетатом и промьмшвают водой, оставшуюся органическую фракцию упаривают. После хроматографирования остатка бо (гексан:зтилацетат - 2:1) получают 3,58г соединения 171.
Часть 33:
Смесь соединения 171 (6,8г, 2,бммоля), ТВЗСІ (0,43г, 2,9Оммоля), имидазола (0,21г, З3,2ммоля) и ДМФА (5мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1бчасов. Реакционную массу разбавляют зтилацетатом и промьівают водой. Органическую фракцию упаривают, получают по существу чистьій ТВ5-зфир. Смесь зтого продукта (0,98г, 2,4ммоля) и ТГФ (1Омл) обрабатьвшают гидридом натрия (0,07г 6095 дисперсии в масле, 2,бммоля) и оставляют на час. Затем смесь обрабатьшвают бензилбромидом (0,45г, 2,бммоля) и Ви МІ (кат.) и оставляют на 5 часов. Далее смесь разбавляют зтилацетатом и промьівают водой. Органическую фракцию упаривают. Технический остаток переносят в ТГФ и обрабатьвают ТВАЕ (2,9мл 1М раствора в ТГФ, 2,9ммоля) и оставляют на їчас при комнатной температуре. Затем смесь разбавляют зтилацетатом и промьвают водой. 7/0 Органическую фракцию упаривают и после хроматографирования технического остатка на кремнеземе (гексан:зтилацетат - 1:1) получают 0,94г (9595) соединения 172.
Часть Г.:
Соединение 173 получают с 8095 вьіходом, исходя из 0,43г соединения 172 и используя методику получения соединения 68, приведенную в примере 24 (часть Б).
Часть Д:
Смесь соединения 173 (0,65г, 1,1бммоля) и Ра/сС (1095 на углероде, 0,65г) в зтаноле (1Омл) вбідерживают под атмосферой водорода (баллон) в течение 2,Б5часов и затем фильтруют с последующим упариванием фильтрата. Технический остаток, полученньій таким образом, помещают в СНьЬСі» (5мл) и обрабатьшвают ЕОСІ (0,23г, 1,2ммоля), п-цианобензойной кислотой (0,18г, 1,2ммоля) и ОМАР (кат.). Полученньій раствор 2о Вьідерживают при комнатной температуре їчас, а затем разбавляют зтилацетатом. Полученную смесь промьівают водой и упаривают.
После хроматографирования технического остатка на кремнеземе (гексан:зтилацетат - 1:2) получают 0,32гГ (7190) соединения 175.
Часть Е: сч
Соединение 176 получают с 5995 вьіходом, исходя из 0,31г соединения 175 и используя методику получения соединения 6 (пример часть Д). і)
Часть Ж.
Соединение 177 получают с 7095 вьіходом, исходя из 0,23г соединения 176 и используя методику получения соединения 7, приведенную в примере 1 (часть В). с зо ЯМР (ЗО0МН:, СО3О00) 2,85 (дд, 9У - 5,4, 16,4Н7, 1Н), 13,06 (дд, У - 4,4, 16,5Н7, 1Н), 4,0-4,2 (м, 5Н), 7,05 (д, 9У - 8,25Н7, 1Н), 7,18 (м, 71), 7,22 (с, 1Н), 7,92 (д, У - 84Н7, 2Н), 8,10 (д, У - 8,4Н7, 2Н); ИК б» (КВг) 3340, 1667, 1603, 1201см7; МС (ЕБАВ) т/е 370. Вьічислено для С241Н20М3О7Ез: С 52,18; Н 4,17; М 8,69. (Те)
Найдено: С 52,15; Н 4,02; М 8,54.
Пример 42 о
Получение соединения, представленного формулой 186: «Її
МН
- с ;» сон "ТЕА " о щ» (22)
Ф ї8б6 с 50 Часть А:
К смеси соединения 178 (2,17г, 13,4ммоля) и глиоксилата натрия (4,25г, 37,4ммоля) добавляют 1 гидроокись
ІК) натрия (5Омл, 5БОммолей). Раствор перемешивают 4часа при окомнатной температуре, доводят концентрированной соляной кислотой рН до 1, добавляют 5М соляную кислоту (200мл) и кипятят 24часа. Дают смеси охладиться и собирают образовавшийся осадок. Фильтрат зкстрагируют зтилацетатом, соединеннье зкстрактьї промьівают рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом до получения твердого
Ге! вещества, которое соединяют с полученньім ранее осадком, получая таким образом 3,2г (99905) соединения 179 в виде твердого вещества коричневого цвета, которое дальнейшей очистке не подвергают. ко Часть Б:
К раствору соединения 179 (0,95г, 4,3бммоля) смеси лед. уксусная кислота/вода (2:1,15мл) добавляют 60 порошкообразньй цинк (1,0г, 15,3ммоля). Смесь кипятят 2часа, охлаждают до комнатной температурь, разбавляют зтилацетатом, промьівают 1М соляной кислотой, водой и рассолом. Органическую фракцию сушат сульфатом магния и упаривают до получения 0,89г (9395) соединения 180 в виде твердого вещества коричневого цвета, которое не подвергают дальнейшей очистке.
Часть В: 65 Соединение 180 (0,88г, 4, Оммоля) растворяют в смеси ТГФ/зтилацетат (1:4, 25мл), добавляют дифенилдиазометан (0,97г, 5,О0ммоля) в виде твердого вещества и полученньй раствор красного цвета перемешивают бдней при комнатной температуре, с последующим кипячением в течение 4часов. Смесь разбавляют зтилацетатом, промьївают 1М соляной кислотой, насьіщщенньм Мансо з, водой и рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом. После очистки технического продукта хроматографией (селикагель 230-400меш, градиентная смесь толуол:зтилацетат) получают 0,77г (5095) соединения 181 в виде твердого вещества рьіжевато-коричневого цвета.
Часть Г.:
К раствору соединения 181 (0,77г, 2гммоля) в ДМФА (20мл) добавляют К 25СО3 (0,276бг, 2ммоля) в виде твердого вещества. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2часов 7/0 добавляют о-бром-п-полунитрил (0,40г, 2,0ммоля) в виде твердого вещества и полученньй раствор перемешивают при комнатной температуре 4часа. Смесь разбавляют зтилацетатом, промьмвают водой, 1М соляной кислотой, насьіщенньм Мансо з и рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом.
Технический продукт очищают методом хроматографии (селикагель на пластине, толуол:зтилацетата - 8:2) с получением 0,83г (3395) соединения 184 в виде твердого вещества желтого цвета.
Часть Д:
Соединение 185 получают с 4195 вьіходом, исходя из 0,8г соединения 184 и используя методику получения соединения 6, приведенную в примере 1 (часть Д).
Часть Е:
Соединение 186 получают с 4195 вьіходом, исходя из 0,8г соединения 185 и используя методику получения соединения 6 (пример 1 часть Т). МС (РАВ) пт/е 355.
Пример 43
Получение соединения, представленного формулой 190:
Н сч 0 о є НСЕ 0 ФО (Се) (Се) « (І90)
Часть А: «
Смесь соединения 2 (1,0г, 3,95ммоля) и ТГФ (20мл) обрабатьвают ГІАІН у (030г, 17, 9ммоля) и вьідерживают - с при кипении 2часа. Смеси дают остьіть до комнатной температурьі, после чего гасят реакцию водой и 1590 ц гидроокисью натрия. Полученную смесь фильтруют и упаривают. Полученньій технический продукт растворяют "» в пиридине (1Омл) и обрабатьввают метилоксалилхлоридом (0,38мл 4,Зммоля). Полученную смесь вьідерживают при комнатной температуре їчас, а затем разбавляют зтилацетатом и промьвают водой. Органическую фракцию упаривают и технический продукт очищают на кремнеземе (гексан:зтилацетат - 3:1), в результате чего г» получают 0,65г соединения 187. б» Часта Б:
Смесь соединения 187 (0,65г) и Ра/С (1095 на углероде, 0,6б5г) и зтанола (1Омл) вьідерживают под (о) атмосферой водорода (баллон) 2часа, а затем фильтруют и упаривают, получая таким образом 0,45г по с 50 существу чистого соединения 188.
Часть В: до) Смесь соединения 188 (0,98г, 0,42ммоля), гидрида натрия (0,018г, 6095 дисперсии в масле, 04бммоля) и ТГФ (2мл) перемешивают при кипенийи в течение 0,5часа, а затем обрабатьівают 1-тВос-4-(3-бромпропил)пиперидина (0,141г, О0,42ммоля). Полученную смесь вьідерживают при кипении 8часов, а затем растворяют в зтилацетате и промьівают водой и рассолом. Органическую фракцию упаривают и после очистки технического продукта на кремнеземе (гексан:зтилацетат - 1,5:1) получают 0,11г соединения 189. о Часть Г.: ко Смесь соединения 189 (0,11г, 0,25ммоля), гидроокиси натрия (0,2г, О,5ммоля) и зтанола (5мл) вбідерживают при комнатной температуре час, а затем упаривают. Остаток помещают в воду и смесь подкисляют до рН 4 бо КНБЗО,). Смесь зкстрагируют зталацетатом и зкстрактьь упаривают. Технический продукт обрабатьшвают ТЕА (бмл) в течение їІчаса, а затем раствор упаривают. Остаток переносят в 0,1М соляную кислоту и смесь леофилизируют, получая 0,051г соегдинения 190.
ЯМР (ЗООМН:, СО3О0) 1,2-1,7 (м, 6Н), 1,8 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 2,9 (м, 4Н), 3,35 (м, 2Н), 3,75 (м, 2Н), 3,95 (м, 2Н), 4,6 (м, 2Н), 6,25 (м, 2Н), 7,1 (м, 1Н); ИК (КВ) 2940, 1735, 1653, 1187см" (ЕАВ) т/е 347. 65 Пример 44
Получение соединения, представленного формулой 193:
Ба
НН
ТО
А
Он й еТЕА 0 й 193
Часть А:
Смесь соединения 188 (0,19г, О0,81ммоля) гидрида натрия (0,021г 6095 дисперсии в масле, О0,89ммоля) и ТГФ (бБмл) перемешивают при комнатной температуре 0,5часа, затем, обрабатьввают о-бром-п-толунитрилом (0,17г, 0О,89ммоля). Полученную смесь вьідерживают при кипении 8часов и затем разбавляют зтилацетатом и промьвают водой. Органическую фракцию упаривают и после очистки технического остатка на кремнеземе (гексан:зтилацетат - 1:1) получают 0,22г соединения 191.
Часть Б:
Соединение 192 получают с 44905 вьіїходом, исходя из 0,22г соединения 191, по методике получения с соєдинения 6, приведенной в примере 1 (часть Д). Го)
Часть В:
Смесь соединения 192 (0,12г, 0,27ммоля), гидроокиси натрия (0,2г, 0,55ммоля) и зтанола вьідерживают при комнатной температуре їчас, после чего упаривают. Остаток растворяют в воде, полученньій раствор подкисляют до рН КНБЗО у. Зтот раствор лиофилизируют, полученньій таким образом технический остаток с
З0 зкстрагируют метанолом и соєдиненнье зкстрактьі фильтруют и упаривают. Вьделенньй продукт Ге»! обрабатьівают ТЕА (5мл) час, а затем упаривают. Таким образом получают 0,05г соединения 193.
ЯМР (ЗО0МНа:, СО3О0) 2,91 (м, 2Н), 3,72 (м, 2Н), 4,6 (м, 2Н), 5,25 (с, 2Н), 6,8 (м, 2Н), 7,0 (м, 1Н), ее, 7,6 (д, У - 8,3Н2, 2Н), 7,8 (м, у - 8,3Н2, 2Н); ИК (КВг) 3336, 3114, 1668, 1506см"!; МС (ЕАВ) т/е 354. (Се)
Методь оценки
Зо Установлено что соединения, которье блокируют связьивание фибриногена с СРІЇІв-Ша комплексом, т способньії также ингибировать агрегацию зритроцитов крови человека, которая обусловлена действием тромбина или искусственно вьізьівается, и ингибировать образование взаймодействия зритроцит-тромбин. Зто дает возможность осуществить идентификацию соединений, которне обладают способностью ингибировать « агрегацию зритроцитов (МАЗ). Зто наблюдение положено в основу получения данньїх о силе ИЙАЗ оценкой 7 70 способности испьітьваємого соединения разрушать взаимодействие фибриноген-ОРІІв-Па. с Для изучения соединений данного изобретения бьіли использованьі! следующие методь!: :з» Мо 1 - Оценка твердофазньм иммуноферментньїм анализом ІІв-ПШа:
Согласно зтому методу ОРІЇв-Ша получают в чистой форме способом, описанньім ранее (Ріїдегаїй І.А. еї а!., Апа!. Віоспет (1985) 151: 169-177) (данная публикация приведена в списке ссьілок). ОР наносят на пластинь 395 микротитратора. Покрьїтая подставка затем контактирует с фибриногеном и с испьітьваемьм веществом и е инкубируется в течение времени, достаточного для достижения максимального связьівания фибриногена с (є) неподвижньм СРІЇв-Ша. Фибриноген обьчно используется в концентрации приблизительно 5-5О0нНМ, а испьітьіваемое вещество может, при необходимости, добавляться при различньїх концентрациях. Обьічно
Ф инкубирование продолжается 2-4часа при 25"С, при зтом время и температура являются независимьми (се) 50 переменньми.
После инкубирования раствор, содержащий фибриноген и испьітьїваемое вещество, удаляется и уровень їз связьявания фибриногена определяется подсчетом связанного с ОРІІв-Ша фибриногена. Для зтого могут использоваться любье приемлемье методьй обнаружения фибриногена, но удобно использовать меченьй фибриноген, например, биотинлированньсєе метки (бБіоїіпуїіа(ед). Такие методьії хорошо известньї. 59 А. Описание метода оценки при помощи опьітньїх пластин
ГФ) (Аззаувз-Ріа(е Авзауз) т Очищенньй зритроцитньій СРІЇв-Ша рецептор получают по методу, описанному Фитжеральдом с соавт. в публикации Апаї. Віоспет (1985) 151: 169-177 (1985). Витронектиновьіїй (міїгопесііп) рецептор приготавливают по методу, описанному Смитом с соавт. (). Віої. Спет (1988) 263: 18726-18731. После очистки рецепторь! хранят в бо растворе 0,195 Топ Х-100 при концентрации 0,1-1,Омг/мл.
Рецепторь! наносят в ячейки 96б-ячеечньїх плоскодонньїх плат аппарата твердофазного иммуноферментного анализа (ЕГІЗА ріайев, І іпрго ЕІА-РіІизті пісгоїйег ріаїе Ріом/ І арогагіезз) после растворения в соотношений 1:200 раствором 20мММ Ттівз-НСІ, 150мМ Масі, 1мМ Сасі», рН 7,4, для уменьшения концентрации Тгийоп Х-100 до уровня, меньшего критической концентрации мицелообразования и добавления аликвотьї 100мл в каждую бо ячейку. Ячейки инкубируют в течение ночи при 4"С, а затем сушат досуха. Дополнительнье сайть! блокируют добавлением альбумина бьічьей сьіворотки альбумина (АБО) в концентрации Зб5мл/мл в вьішеуказанньій буфер на 2часа при температуре 30"С. Затем ячейки промьівают связьівающим буфером (50пМ Ттгіз-НСІ, 100мМ масі, 2ММ Сасі», 1 мг/мл СПК).
Соответствующие лигандь! (фибриноген, моп УМПергапа Расіог или витронектин) коньюгируют к биотину при использований коммерчески доступньїх реагентов и стандартньхх методик. Меченье лигандьдобавляют к ячейкам, покрьїітьім рецепторами в конечной концентрации ТонМ/10Омкл (ячейка) и инкубируют в течение Зчасов при 257С в присутствий и в отсутствий тестируемьїх образцов. После инкубирования ячейки вьісушивают досуха и количество связанньїх лигандов подсчитьівают. 70 Связанньій белок обнаруживают добавлением антибиотинового антитела, коньюгированного со щелочной фосфатазой с последующим добавлением субстрата (п-нитрофенилфосфата) и определением оптической плотности каждой ячейки при 405нМ. Уменьшение цветного проявления наблюдают в ячейках, инкубированньх с испьітьіваемьіїми образцами, которье ингибируют связьівание лиганда с рецептором.
Мо 2 - Оценка агрегации зритроцитов
Кроме вьішеописанного метода твердофазного иммуноферментного анализа для изучения терапевтического действия соединений полезньім является так назьіваемая оценка агрегаций с помощью плазмь! человека, обогащенной зритроцитами.
Для определения ингибирования агрегации зритроцитов используют обогащенную зритроцитами плазму, полученную от здоровьїх добровольцев. Кровь собирают через 21-калибровую канюлю, используя двухшприцевьїй метод в 1/10 обьема 1095 цитрата натрия.
Плазму, обогащенную зритроцитами (ПОЗ), получают при комнатной температуре центрифугированием цитрированной цельной крови при 100х9 в течение 15минут. Плазма, обогащенная зритроцитами, содержит приблизительно 200-400,000зритроцитов/мкл.
Плазму с пониженньм содержанием зритроцитов получают центрифугированием цитрированной цельной с ов крови 12,000хХ0О в течение 2минут.
Агрегацию зритроцитов оценивают на 4-х канальном графопостроителе агрегации зритроцитов (ріайеїеї і) адаогедайоп ргойег РАР-4, Віодайа, Наїбого, РА) в соответствии с указаниями производителя. Ингибирование агрегации зритроцитов изучают при добавлениий изменяющихся количеств аденозиндифосфата (АДФ) к плазме, обогащенной зритроцитами, при перемешиваний. Точнеєе, плазма человека с повьішенньм содержаниєем су зо Зритроцитов инкубируется с испьітьїваемьм соединением в течение минуть! при 37"С перед добавлением различньїх агрегирующих агентов качеств которого чаще других используется АДФ Б5мкм, а также 1мкг/мл б» коллагена, їмкМ 46619 и О0,ЗмкМ активатора зритроцитов). Ге
Таб еЗульт МОопух (Се) пшона на аа а м о а а а а а а о о а а а а а ов ОК ВО о ОВО
Пример Ж ТФИФА ІІВ/1І1Іа / Агрег. гЧел./ПОЗ/АДО «т 70 50 МЕМ МКМ пт пкт те тиною ект тн пеню пе пп тати тт піт ню
І 2 З 01 0,5 20 « - . и? щ» (о) (о) се)
Ко) іме) 60 б5
І 2 З 02 0,030 0,52 оз 0,110 І, о2 0,0033 0,1 о о5 0,033 й 6 0,05 0,? 07 0,015 2 ов 0,08 0,55 5 09 0,085 о,85
Іо 0,06ї 0,4? її 0,040 0,60
І? 0,024 0,57
ІЗ 0,1 о,68
Іа 0,045 0,4
ІБ 0,5 0,23 сч
І6 0.007 0,2 о
І? 45,0 У100,0
ІВ 11,0 У 100,0 сч
ІЗ ІЗ 100,0 Ф 20 0,3 20 с яї Іо У 100,0 с -- 0.2 е « 23 0,19 25 24 0,76 5.5 25 0,2 Мт ч то 26 0,52 Мт - - 27 0, Кт т 28 0,005 0.19
Сг»
Ф
Ф о 50 "з (Ф.
По бо б5
Продолжениє табл. нан жа жа ан ан ан нта тн а а а а а а н а а а на а, нна ан чан в ам аа аа а аа
Ї - З повна чн а а а а аа во а а а м аа а о о а о в о в п а В 2З 0.015 0,28 зо 0.002 0.06
ЗІ 0.016 І5
За 0.004 0.10
З 0.005 МТ ту
За 0.22 2.3 35 0.03 0.33
Зб 0.005 О.І? 37 0.1 4.4 су 38 0.24 2,8 - 39 0.ОЗІ 0.36 40 0.053 І.6 сч ря 4 0.046 0. З о 42 0.027 0.45 43 1.0 ит се зо 44 0.І6 Мт
Ге)
МТ - не испьітьівалось
Фармацевтические композиции со
Фармацевтические композиции, содержащие соединения данного изобретения, могут бьіть введеньі орально Ге - в форме таблеток, капсул, растворов, змульсий или суспензий, ингаляционньїх жидкостей или твердьх частиц, в виде азрозоля, через кожу - применением на трансдермальной бляшке как таковой, или ректально - в форме « суппозиториев. Введение может бьіть осуществлено также, например, в форме растворов для иньекций.
Таблетки получают смешением активного ингредиента (активньій ингредиент - одно или более веществ, соответствующих формуле изобретения) с фармацевтически инертньіми неорганическими или органическими « носителями, разбавителями и/или наполнителями. Примерами наполнителей, которье могут бьть - использованьії в таблетках являются лактоза, рисовьій крахмал или его производньсе, тальк, стеариновая с кислота или ее соли. Примерами подходящих наполнителей для мягких желатиновьх капсул являются "» растительнье масла, воски, жирьії, полутвердье и жидкие полиоли. п
Подходящими наполнителями для приготовления растворов и сиропов являются вода, полиоли, сахароза, инвертньїй сахар и глюкоза.
Подходящими наполнителями для растворов для иньекций являются вода, спиртьії, полиоли, глицерин и ве растительнье масла.
Ге» Зти фармацевтические средства могут дополнительно содержать консерванть), солюбилизаторьї, стабилизаторьї, смачивающие агентьї, змульгаторьї, вещества для улучшения вкуса, корригентьі, буфернье
Ме агентьї, агентьї для образования покрьїтия и антиоксиданти.
Ге) 20 Фармацевтические композиции данного изобретения для парентерального введения включают фармацевтически приемлемье стерильнье воднье и неводнье растворьі, дисперсии, суспензии или змульсии, г» а такюке стерильнье порошки для получения на их основе растворов для иньекций непосредственно перед применением.
Активньй ингредиент может бьїіть изготовлен также в форме микрокапсул.
Примернье составьії, включающие активньй ингредиент описань! ниже:
ГФ) Состав 1 юю Твердье желатиновье капсуль! приготавливают, используя следующие ингредиенть!: мг/капсула бо Активньй ингредиент 250,0
Крахмал 305,0
Стеарат магния 50
Вьішеуказаннье ингредиентьь смешивают и ими наполняют твердье желатиновье капсульі в количестве 65 5бОмг на капсулу.
Состав 2
Таблетки приготавливают, используя следующие ингредиенть!: мг/таблетка
Активньй ингредиент 250,0
Целлюлоза микрокристаллическая 400,0
Коллоидная двуокись кремния 10,0
Стеариновая кислота БО
Компоненть! смешивают и формуются в таблетки весом 6б5мг каждая. то Состав З
Состав для сухого порошка для ингаляции включают следующие компоненть!:
Вес.
Активньй ингредиент 5 19 Лактоза 95
Активньй ингредиент смешиваєтся с лактозой и зта смесь добавляеєется к сухому порошку для ингаляционного применения.
Состав 4
Таблетки, содержащие бОмг активного ингредиента каждая, приготавливают следующим образом: миллиграммь!
Активньй ингредиент 60,0
Крахмал 450 Ге
Микрокристаллическая целлюлоза 35,0 Ге)
Поливинилпирролидон (1095 р-р в воде) 4,0
Натрий карбоксиметил крахмал 4,5
Стеарат магния 0,5 тальк 1,0 с б
Активньй ингредиент, крахмал и целлюлоза пропускаются через сита 20меш и смешиваются. Раствор поливинилпирролидона смешиваєется с полученньім порошком, которьй затем пропускаєтся через сита 1бмеш. (Се)
Гранульі, полученнье таким образом, сушат при 50-60 и пропускают через сита 1бмеш. Натрий с карбоксиметил крахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущеннье через сита ЗОмеш, затем добавляют к гранулам, которне после смешения сдавливают на формовочной машине, в результате чего « получают таблетки, весом 150мг каждая.
Состав 5
Капсульі, содержащие 8Омг лекарства каждая, получают следующим образом: « миллиграммь! - с Активньй ингредиент 80,0 ч » Крахмал 109,0 и Стеарат магния 1,0
Всего 190,0 с» Активньй ингредиент, целлюлоза, крахмал и стеарат магния смешивают и пропускают через сита 20меш и полученной смесью наполняют твердье желатиновнье капсуль! в количестве 190мг на каждую капсулу. б Состав 6
Ге») Суппозитории, содержащие по 225мг активного ингредиента каждьй, приготавливают следующим образом: іс), 7о Активньй ингредиент 225мМг
Кз Глицеридь! насьіщенньх жирньх кислот 2000мг
Активньй ингредиент пропускают через сита бомеш и суспендируют в глицеридах насьіщенньіїх жирньмх 5Б кислот, предварительно расплавленньїх с использованием минимума необходимого тепла. Затем смесь ввіливают в суппозиторную матрицу номинального размера 2,0г и дают ей охладиться.
ГФ) Состав 7
Ге Суспензии, включающие 5Омг дарственного средства на 5,0мл, изготавливают следующим образом:
Активньй ингредиент 50,0мг 60 Ксантановая смола 4,0мг
Натрий карбометилцеллюлоза (11595)
Микрокристаллическая целлюлоза (8995) 50,Омг
Сахароза 1,75г
Бензоат натрия 10,Омг б5
Корригент дм
Краситель Ям.
Очищенная вода до 5,Омл "дм. - достаточное количество
Лекарство, сахарозу и ксантановую смолу смешивают, пропускают через сито 1їОмеш и смешивают с предварительно приготовленньім раствором микрокристаллической целлюлозь и натрий карбометилцеллюлозь! в воде. Бензоат натрия, корриген и краситель растворяют в некотором количестве водь! и добавляют при перемешиваний. Затем добавляют достаточное для необходимого обьема количество водь. 70 Состав 8
Капсуль, содержащие по 150мг лекарственного средства каждая, изготавливают следующим образом: миллиграммь!
Активньй ингредиент 150,0
Крахмал 407,0
Стеарат магния 3,0
Всего 5бОО
Активньй ингредиент, целлюлоза, крахмал и стеарат магния смешивают, пропускают через сито 20меш и помещают в твердьіе желатиновье капсуль! в количестве 5бОмг/капсула.
Способ лечения
Данное изобретение предлагает способ предотвращения или лечения тромбоза у млекопитающих, в частности у человека, которьій включаєт введение человеку или млекопитающему терапевтически зффективного количества соединений данного изобретения. Ингибиторь! агрегации зритроцитов являются терапевтически полезньіми для предотвращения образования тромбов. Показания, соответствующие такому с 29 дечению, включают, но не ограничиваются, атеросклероз и артериосклероз, острьій инфаркт миокарда, Ге) хроническую нестабильную стенокардию, временное нарушение мозгового кровообращения и приступь, нарушение периферической сосудистой системьі, артериальньй тромбоз, презклампсию, змболию, рестеноз и/или тромбоз после операции на сосудьі, каротидную здатерзктомию, анастомоз сосудистьїх трансплантатов и постояннье сердечно-сосудистье устройства (например, вживленнье катетерь или шунть с "зкстракорпоральньїх циркуляционньїх устройств"). Зти синдромь! представляют различнье стонотические Ге»! (віепоїіс) и закупоривающие сосудь! заболевания, которьіе вьізьіваются активацией зритроцита на стенках сосуда. і-й
Ингибиторь! агрегациий зритроцитов (МАЗ) могут использоваться для предотвращения или остановки Ге) образования артериальньїх тромбов в нестабильной стенокардиий и артериальной змболиий или тромбозе, а также для лечения или предотвращения инфаркта миокарда (ИМ) и пристеночного образования тромба в З период после ИМ. Что касается заболеваний, связанньїх с головньім мозгом, то действие соединений данного изобретения включает лечение или предотвращение преходящего нарушения мозгового кровообращения и лечение тромботических приступов или приступов "в развитии". «
ИАЗ могут использоваться для предотвращения агрегации зритроцитов, змболизации или ослабления З т0 зкстракорпорального кровообращения, включая улучшение почечного диализа, искусственного с кровообращения, кровотока и плазмафереза.
Із» ИАЗ предотвращают агрегацию зритроцитов, змболизацию или истощение, связанное с внутрисосудистьми устройствами, и их введение приводит к улучшению использования внутриаортньхх балоновьх насосов (іпігааопіс баїоп ритрз), внутрижелудочковьїх вспомогательньїх устройств и артериальньх катетеров.
ИАЗ будут также полезньі в лечений или предотвращений венозньїх тромбозов как в глубоких венозньх ве тромбозах, тромбозе нижней полой вень), тромбозе почек или тромбозе воротной вень, так и в легочньх б венозньїх тромбозах.
Различнье заболевания, включая зритроцитное истощение, таков как тромбоцитопенический б акроангиотромбоз, являются также излечимьми. (Те) 250 Кроме того, МАЗ данного изобретения могут использоваться в многочисленньїх нетерапевтических вариантах применения, где необходимо ингибирование агрегации зритроцитов. Например, улучшение ї» сохранности зритроцитов и цельнойОкрови может бьть получено добавлением достаточньїх количеств соединений данного изобретения, причем, количество добавляемого соединения будет изменяться в зависимости от продолжительности предполагаемого промежутка времени хранения, условий хранения, 22 назначения хранимого материала и т.д.
ГФ) Предпочтительньм является введение соединений данного изобретения в форме фармацевтической композиции. Таким образом, соединения данного изобретения могут бьіть введень! орально, парентерально, по локально, ректально и т.д. в соответствующих необходимости дозах.
Термин "парентерально", используемьй здесь, включает подкожное, внутривенное, внутриартериальное 60 введениє или вливание, без ограничения методов. Термин "локально" включаєт ректальное введение и ингаляционное впрьіскивание, а также более общепринятье способь - через кожу и слизистье оболочки рта и носа.
Уровни действующих доз активньїх ингредиентов в фармацевтических композициях данного изобретения могут изменяться. для достижения необходимого терапевтического действия для каждого отдельного пациента. бо Вьібираемьй уровень дозьі будет зависеть от активности отдельного соединения, способа введения,
жесткости режима лечения, условий жизни и истории болезни пациента, подлежащего лечению. Однако общепринято начинать лечение с доз соединения, несколько меньших, чем требуется для достижения необходимого терапевтического действия и постепенно увеличивать дозу до тех пор, пока требуемь!й зффект не будет достигнут. Если необходимо, ежедневная зффективная доза может бьіть поделена на множество доз, например от двух до четьірех отдельньїх доз в день. Следует, однако, понимать, что конкретная доза для любого отдельного пациента будет зависеть от ряда факторов, включая вес тела, общее состояние здоровья, диетьї, времени и пути введения, сочетания с другими лекарствами и тяжести отдельного заболевания, которое подлежит лечению. 70 Область терапевтических доз составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 10,000миллиграмм в день, предпочтительно от 1 до ЗОбмиллиграмм.
Множество модификаций и вариаций данного изобретения могут бьіть вьіполненьі без отделения их от области данного изобретения могут бьїть вьіполненьі без отделения их от областиПданного изобретения.
Специфические воплощения, приведеннье здесь, являются только примерами, и изобретение ограничиваєется 7/5 только условиями формуль! изобретения, прилагаемой далее.

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Бициклическое соединениєе, имеющее ядро, образованное из двух конденсированньїх шестичленньмх циклов А и В, представленное формулой (1):
    о . ' (1) А ВІ ду 5 ва сч й | А ЇЇ В лю» Ф о 1 оз у ДЗ Аз В Ез3 (Ел1о) т | се 30 где: Фо В, В», Вз, Ви - независимо вьібрань из углерода, кислорода, серь и азота, причем по меньшей мере два из атомов В., В», Вз, Ві являются углеродом; ікс, Кз - кислотная группа; Ге п - число от 2 до 6; Зо Ко - являются одинаковьми или различньми и независимо вьбрань из водорода, алкила, « галоидзамещенного алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, арилалкила, гидроксила, алкокси, аралкокси, аминогруппьї, замещенной аминогруппьі, карбамила, карбокси, ацила, цианогруппьї, галоида, нитрогруппьії, сульфогруппьі, хО и -5, при условии, что если Ко является -О или -5, то тогда только один из « Ву, В», Вз, Ва может бьїть азотом; 40 А, Аг, Аз, Ад могут бьіть независимо вьібрань! из углерода, серьі и азота, причем по меньшей мере два З с из А, Аг, Аз, Ад являются углеродом; "з т - число от 2 до 6; Ко - являются одинаковьми или различньми и независимо вьібраньй из водорода, алкила, галоидзамещенного алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, арилалкила, гидроксила, алкокси, 35 аралкокси, карбокси, ацила, цианогруппьі, галоида, нитрогруппьі, сульфогруппьі, ОО и -5; при условийи, что ве только один К.о может бьіть 5О или -5; Ге) мостиковая группа -(1)- является связью или двухвалентной замещенной или незамещенной цепочкой, содержащей от 1 до 10 атомов, вьібранньх из группьї, состоящей из углерода, азота, серьі и кислорода; и Ф ОО - пиперидил или фенил, замещенньй одной из нижеперечисленньіїх групп: амино, имино, амидино, (Се) 20 аминометиленамино, иминометиламино, гуанидино, аминогуанидино, алкиламино, диалкиламино, триалкиламино, алкилиденамино, пиранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, ї» пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, ЗН-индолил, индолил, 1Н-индазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, 4анН-карбозолил, карбозолил, бета-карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, фенарсазинил, фенотиазинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, ГФ) пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил, юю а также любая из вьішеперечисленньйх групп, замещенная аминогруппой, иминогруппой, амидиногруппой, аминометиленаминогруппой, иминометиламиногруппой, гуанидиногруппой, алкиламиногруппой, диалкиламиногруппой, триалкиламино-группой или алкилиденаминогруппой, или его фармацевтически 60 приемлемая соль, сольват или пролекарство.
    2. Соединение по пункту 1, где: (А) - бициклическое ядро циклов А и В вьібирают из группьі, состоящей из формул (а), (Б), (с), (4), (є), (О, (9), (п), (0), 0), ХЮ, (0, (т), (п), (0), (р), (9) 6 (г), приведенньх ниже: б5
    (а)
    М (Б) 70 М (с) Фе в р (Ф Мих -
    о (г) с М о «і хх Ф сч М Ф (се) (в (Се) М « м - - о "» і е М Ф ем Ф 0) со ко ж Ж (43; М (Ф, | о ко (09) 60 о (т) 65
    (п) 5 : ; ро) м7 Ф)
    Ів. Ж-О Ьь-- (в) с о (В)- Ез вьібран из группьії, содержащей: й : ще о , он ' " З Тон І. Ф ту" Е аа о о Ав « ОН Й ше щк що Й он , ту , Ш--
    і А. їх й | 9) (в) сна З - Гн) ч Гн) и? ни к чраири , ан ан щ» и Ме, /"(С)-мостиковая группа-(І)-вьібрана из группьі, представленной формулами: (о) ій й що ! Ї. 5О ИН Ко) ; . В о нн ше «Соня, Ф) іме) . є Щі т Ух що Кк - сис нн б5 вн ши , о І54 лин хи пи 2 Но гоніння С посі» (З носно М пні , І троязя (о; 9 -яесн.--о-.
    З. Бициклическое соединение, имеющее ядро, образованное двумя конденсированньми шестичленньіми циклами А и В, представленное формулой (11): вир ви хв, и--0 нь це не (Во) п ре (1) А В с заг х Во о А В | а) п ; з
    А В. В (Бо) т сі где: Ге»! Ві, В», Вз, Ві независимо вьібрань из углерода, кислорода, серь! и азота, причем по меньшей мере два из атомов В/, В», Вз, Ві являются углеродом; ее, Кз - кислотная группа; Ге) п - число от 2 до 6; 3о Ко - являются одинаковьми или различньми и независимо вьбрань из водорода, алкила, З галоидзамещенного алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, арилалкила, гидроксила, алкокси, арилалкокси, аминогруппьї, замещенной аминогруппьі, карбамила, карбоксила, ацила, цианогруппь!, галоида, нитрогруппьії, сульфогруппьі, 50, -5, при условийи, что если Ко является ОО или -5, тогда только один из В 3, « В2, Вз, Ва может бьть азотом; А, Аз, Аз, Ад могут бьіть независимо вьібраньі из углерода, серь и азота, при - 70 условий, что по меньшей мере два из А, Аз, Аз, Ах являются углеродом; с т - число от 2 до 6; :з» Ко - являются одинаковьми или различньми и независимо вьібраньй из водорода, алкила, галоидзамещенного алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, арилалкила, гидроксила, алкокси, арилалкокси, карбоксила, ацила, цианогруппьї, галоида, нитрогруппьі, сульфогруппьі, хО и -5; при условиий, что ї» 15 только один Кіо может бьіть -О или -5; мостиковая группа -(1)- является связью или двухвалентной замещенной или незамещенной цепочкой, содержащей от 1 до 10 атомов, вьібранньх из группьії, состоящей из (е)) углерода, азота, серьі и кислорода; и ФУ О - шестичленньій цикл, где атомьі 03, ОО», Оз, Юм, О5 и Об независимо вьібраньі из углерода, азота, кислорода или серньі, при условийи, что по меньшей мере два из 0.4, О», Юз, О4, Ов и Об являются углеродом; (се) 20 01 - основная группа, вьібранная из следующих групп: амино, имино, амидино, аминометиленамино, "з иминометиламино, гуанидино, аминогуанидино, алкиламино, диалкиламино, триалкиламино, алкилиденамино, пиранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, ЗН-индолил, индолил, 1Н-индазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, 4аН-карбозолил, карбозолил, бета-карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, фенарсазинил, ГФ) фенотиазинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, 7 пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил, а также любая из вьішеперечисленньх групп, замещенная аминогруппой, иминогруппой, амидиногруппой, аминометиленаминогруппой, иминометиламиногруппой, гуанидиногруппой, алкиламиногруппой, диалкиламиногруппой, 60 триалкиламиногруппой или алкилиденаминогруппой; МУ - целое число от 1 до 3; Кор - являются одинаковьми или различньми и независимо вьібраньй из водорода, алкила, галоидзамещенного алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, арилалкила, гидроксила, алкокси, арилалкокси, аминогруппьї, замещенной аминогруппьі, карбамила, карбоксила, ацила, цианогруппь!, галоида, бо нитрогруппьї и сульфогруппь; и р - целое число от 0 до 8;
    или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
    4. Соединение по пункту З, в котором: (ї) основная группа СО); вьібрана из аминогруппьі, пиперидила, гуанидиногруппь! и амидиногруппьї, и (її О-цикл образует ядро, вьібранное из группь, состоящей из бензола, пиридина, пиперидина, 1,2-пиперазина, 1,3-пиперазина, 1,4-пиперазина, пирана, тиопирана, тиабензола, циклогексена и циклогексана.
    5. Соединение по пункту З, имеющее ядро на основе изохинолина, представленное структурной формулой (ПВ): Мн р (Ко) р (ФП) Й с Ж (Вв) І, п/п (в) Ж й ра 4 Тв (Вів) З о
    6. Соединение по пункту 3, имеющее ядро на основе тетралина, как представлено структурной формулой (М): їй (Ков) | с зар 7 Жах У) о Й Фе с ; сч (1) (Ко) п | 7 Же Х (о) (Ко) м Кз (Се)
    7. Соединение по пункту 3, имеющее ядро на основе тетралона, как представлено структурной формулой «г (М): Мн Ж оду» о їх ОМ 4 шщ с Бе ч Ко) з» | | (1) (Ко)п и в 7 | Д ї» Же (Віо7а Кз (22) Ф о .
    8. Соеднение по пункту З, имеющее ядро на основе дигидронафталина, как представлено структурной ік формулой (МІ): МН Ко) Ж . деко (У) нок: Ох (Ф; Ж (п (Ка)п ю | зи 60 ЖК й (Віола В.
    9. Соединение по пункту З, имеющее ядро на основе нафталина, как представлено структурной формулой (МІ): б5
    МН . (Аго)р (М) -сї 2 с во) (1) (Ко й ЗІ -З Ук -дЙйД (Кола Аз
    10. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что включает в качестве активного ингредиента зффективное количество соединения формул (І), (1), (ІІ), (ІМ), (М), (МІ) и (МІЇ) или его фармацевтически 75 приемлемой соли, сольвата или пролекарства, как определено в пунктах 1, 2, 3,4, 5,6, 7, 8 и 9, в сочетаний с одним или более фармацевтически приемлемьми носителями.
    11. Соединение по пунктам 1-9, общей формуль (І), (І), (ПО, (М) (М), (МІ) и (МіІЇ)Й или ег фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство для использования в лечении человека для облегчения патологических зффектов атеросклероза, артериосклероза, острого инфаркта миокарда, Хронической стабильной стенокардии, нестабильной стенокардии, преходящего нарушения мозгового кровообращения и приступов, расстройства периферической сосудистой системьі, артериального тромбоза, презклампсии, змболии, послеоперационного рестеноза, каротидной зндартерзктомий и анастомоза сосудистьх трансплантатов. с Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних о мікросхем", 2002, М 6, 15.06.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с (о) (Се) (Се) « -
    с . и? щ» (о) (о) се) Ко) іме) 60 б5
UA94075642A 1993-07-22 1994-07-19 Біциклічні сполуки, фармацевтична композиція на їх основі та їх використання як лікарських засобів UA46692C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9622093A 1993-07-22 1993-07-22
US08/255,821 US5618843A (en) 1993-07-22 1994-07-08 Glycoprotein IIb/IIIa antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA46692C2 true UA46692C2 (uk) 2002-06-17

Family

ID=22256420

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA94075642A UA46692C2 (uk) 1993-07-22 1994-07-19 Біциклічні сполуки, фармацевтична композиція на їх основі та їх використання як лікарських засобів

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5618843A (uk)
EP (1) EP0635492B1 (uk)
JP (1) JPH08188564A (uk)
KR (1) KR100347278B1 (uk)
CN (2) CN1057292C (uk)
AT (1) ATE225337T1 (uk)
AU (1) AU685807B2 (uk)
BR (1) BR9402916A (uk)
CA (1) CA2128348A1 (uk)
CO (1) CO4230241A1 (uk)
CY (1) CY2309B1 (uk)
CZ (1) CZ174094A3 (uk)
DE (1) DE69431462T2 (uk)
DK (1) DK0635492T3 (uk)
ES (1) ES2183830T3 (uk)
FI (2) FI106854B (uk)
HU (1) HUT70397A (uk)
IL (1) IL110172A (uk)
MY (1) MY115315A (uk)
NO (1) NO302885B1 (uk)
NZ (1) NZ264060A (uk)
PE (1) PE10995A1 (uk)
PL (1) PL181905B1 (uk)
PT (1) PT635492E (uk)
RU (1) RU2140907C1 (uk)
TW (1) TW450953B (uk)
UA (1) UA46692C2 (uk)
YU (1) YU49070B (uk)
ZA (1) ZA945251B (uk)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994029273A1 (en) * 1993-06-09 1994-12-22 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
US5731324A (en) * 1993-07-22 1998-03-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
US6137002A (en) 1993-07-22 2000-10-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
US6448269B1 (en) 1993-07-22 2002-09-10 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
CA2134192A1 (en) * 1993-11-12 1995-05-13 Michael L. Denney 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists
AU691677B2 (en) * 1994-11-01 1998-05-21 Terumo Kabushiki Kaisha Tetrahydroisoquinoline derivative and medicinal preparation containing the same
EP0799189A4 (en) * 1994-12-13 1999-03-17 Smithkline Beecham Corp BICYCLIC FIBRINOGENIC ANTAGONISTS
EP0832069B1 (en) * 1995-06-07 2003-03-05 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
US5919795A (en) * 1995-06-07 1999-07-06 Pfizer Inc. Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquinolin-6-yl amide derivatives, their preparation and their use as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and/or apolipoprotein B (Apo B) secretion
TW363051B (en) * 1995-08-31 1999-07-01 Mitsui Toatsu Chemicals Substituted amidine derivatives and platelet aggregation inhibitor containing the same
US6291469B1 (en) 1995-09-29 2001-09-18 Eli Lilly And Company Spiro compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation
HUP9902157A3 (en) * 1996-04-30 2000-07-28 Pfizer Process and intermediates for preparing 4'trifluoromethylbiphenyl-2-carboxylic acid [2-(2h-[1,2,4]triazol-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl]-amide
AU3261097A (en) * 1996-06-21 1998-01-14 Glaxo Group Limited Piperidine acetic acid derivatives and their use in the treatment of thrombotic disorders
US6200967B1 (en) 1996-06-25 2001-03-13 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
AU3496297A (en) * 1996-06-25 1998-01-14 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
US6686350B1 (en) 1996-07-25 2004-02-03 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
CZ298089B6 (cs) * 1996-07-25 2007-06-20 Biogen Idec Ma Inc. Inhibitory bunecné adheze, zpusob jejich prípravya farmaceutické prostredky s jejich obsahem
DE69736812T2 (de) * 1996-11-27 2007-08-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Neue integrin rezeptor antagonisten
US6034256A (en) 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6077850A (en) 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
JP2002502421A (ja) * 1997-06-05 2002-01-22 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 血栓障害の処置方法
US6089001A (en) * 1998-03-17 2000-07-18 Hurst; Richard F. Inclined tray bottle traying machine
CA2333927A1 (en) 1998-04-01 1999-10-07 Dupont Pharmaceuticals Company Pyrimidines and triazines as integrin antagonists
AR019190A1 (es) * 1998-07-08 2001-12-26 Sod Conseils Rech Applic Derivados de 2-aminopiridinas, productos intermedios para su preparacion, medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para preparar medicamentos
CA2347095A1 (en) * 1998-10-16 2000-04-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Nitrogen-containing condensed heterocyclic derivatives, their production and agent
US6204282B1 (en) 1998-11-30 2001-03-20 Schering Corporation Benzimidazole compounds that are vitronectin receptor antagonists
US6344484B1 (en) 1999-02-12 2002-02-05 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Tyrosine alkoxyguanidines as integrin inhibitors
EP1198231A1 (en) 1999-07-21 2002-04-24 American Home Products Corporation Bicyclic antagonists selective for the(alpha)v(beta)3 integrin
AU2108601A (en) * 1999-12-15 2001-06-25 Axys Pharmaceuticals, Inc. Salicylamides as serine protease inhibitors
EP1268432A1 (en) 2000-03-24 2003-01-02 Millenium Pharmaceuticals, Inc. ISOQUINOLONE INHIBITORS OF FACTOR Xa
AU2001249398A1 (en) * 2000-03-24 2001-10-08 Cor Therapeutics, Inc. Bicyclic sulfonyl amino inhibitors of factor xa
US6486174B2 (en) 2000-08-07 2002-11-26 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid alkoxyguanidines as integrin antagonists
AU2001288485A1 (en) * 2000-08-29 2002-03-13 Balekudru Devadas Compounds containing a bicyclic ring system useful as alpha v beta 3 antagonists
US6613930B2 (en) 2000-12-13 2003-09-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing 3-cyano-and 4-cyano- benzoic acid derivative compounds
JP2004517955A (ja) * 2001-02-02 2004-06-17 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト カルボン酸アミド、その調製及びそれらの医薬組成物としての使用
PT1383756E (pt) * 2001-04-24 2008-06-19 Aryx Therapeutics Derivados de cumarina a utilizar como anticoagulantes
KR100681585B1 (ko) * 2002-04-26 2007-02-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 아이소퀴놀린 유도체
DE602004010791T2 (de) 2003-03-03 2008-12-04 F. Hoffmann-La Roche Ag 2,5-substituiertetetrahydroisochinoline zur verwendung als 5-ht6 modulatoren
CA2524027C (en) * 2003-05-19 2013-03-19 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
BRPI0413923A (pt) * 2003-08-29 2006-11-07 Ono Pharmaceutical Co composto capaz de ligar o receptor de s1p e uso farmacêutico do mesmo
CN1874991A (zh) 2003-08-29 2006-12-06 小野药品工业株式会社 能够结合s1p受体的化合物及其药物用途
CA2543287A1 (en) 2003-10-23 2005-05-06 F.Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine derivatives as mao-b inhibitors
ATE541830T1 (de) * 2004-12-13 2012-02-15 Ono Pharmaceutical Co Aminocarbonsäurederivat und dessen medizinische verwendung
AU2006218661A1 (en) 2005-03-01 2006-09-08 Wyeth Cinnoline compounds and their use as liver X receptor modilators
WO2007003010A1 (en) 2005-07-05 2007-01-11 Baker Medical Research Institute Anticoagulation agent and uses thereof
CA2662242C (en) 2006-09-07 2012-06-12 Amgen Inc. Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
TWI425945B (zh) * 2007-05-28 2014-02-11 Seldar Pharma Inc 四氫異喹啉－１－酮衍生物或其鹽
US20100280594A1 (en) * 2009-05-01 2010-11-04 Medi-Solve, Llc Antithrombotic Neurovascular Device Containing a Glycoprotein IIB/IIIA Receptor Inhibitor for The Treatment of Brain Aneurysms and/or Acute Ischemic Stroke, and Methods Related Thereto
CN104276934B (zh) * 2014-09-26 2016-03-02 浙江大学宁波理工学院 4,8-二羟基-1-四氢萘酮的化学合成方法
CN104276935B (zh) * 2014-09-26 2016-05-04 浙江大学宁波理工学院 4-(3-羟基丙氧基)-8-羟基-1-四氢萘酮及合成方法
CN104355979B (zh) * 2014-09-26 2016-05-04 浙江大学宁波理工学院 4-羟基-8-(2，3-二羟基丙氧基)-1-四氢萘酮及合成方法
CN114315651A (zh) * 2021-12-29 2022-04-12 安徽昊帆生物有限公司 对胍基苯甲酸盐酸盐的制备方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2164643B (en) * 1984-07-27 1988-11-02 Boehringer Biochemia Srl Tricyclic dihydropyridazinones and pharmaceutical compositions containing them
US4920130A (en) * 1987-11-02 1990-04-24 Rorer Pharamceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
US4920132A (en) * 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
US4920133A (en) * 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
US5039805A (en) * 1988-12-08 1991-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives
US5206428A (en) * 1989-11-16 1993-04-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydronaphthalene derivatives and preparation thereof
JPH0747582B2 (ja) * 1989-12-11 1995-05-24 杏林製薬株式会社 キナゾリン―３―アルカン酸誘導体とその塩およびその製造法
ATE119523T1 (de) * 1989-12-28 1995-03-15 Snow Brand Milk Products Co Ltd Isochinolinderivate und ihre salze als proteasehemmer.
US5064814A (en) * 1990-04-05 1991-11-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives
US5041453A (en) * 1990-05-30 1991-08-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Quinolinyl-benzoheterobicyclic derivatives as antagonists of leukotriene D4
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
US5220050A (en) * 1991-05-17 1993-06-15 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
ES2190428T3 (es) * 1991-06-28 2003-08-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistas biciclicos de fibrinogeno.
US5250679A (en) * 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
US5389631A (en) * 1991-10-29 1995-02-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
US5424334A (en) * 1991-12-19 1995-06-13 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
WO1994029273A1 (en) * 1993-06-09 1994-12-22 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
FI943478A (fi) 1995-01-23
PE10995A1 (es) 1995-05-08
FI943478A0 (fi) 1994-07-22
AU6750094A (en) 1995-02-02
JPH08188564A (ja) 1996-07-23
YU49070B (sh) 2003-08-29
KR100347278B1 (ko) 2002-11-23
CZ174094A3 (en) 1995-09-13
NO302885B1 (no) 1998-05-04
US5618843A (en) 1997-04-08
NO942734L (no) 1995-01-23
FI106858B (fi) 2001-04-30
ATE225337T1 (de) 2002-10-15
HUT70397A (en) 1995-10-30
ES2183830T3 (es) 2003-04-01
IL110172A (en) 2001-10-31
PL181905B1 (pl) 2001-10-31
NZ264060A (en) 1997-08-22
DE69431462T2 (de) 2003-07-31
FI20000648A (fi) 2000-03-20
CN1108248A (zh) 1995-09-13
NO942734D0 (no) 1994-07-21
KR950003276A (ko) 1995-02-16
HU9402156D0 (en) 1994-09-28
CA2128348A1 (en) 1995-01-23
TW450953B (en) 2001-08-21
YU46694A (sh) 1997-05-28
IL110172A0 (en) 1994-10-07
ZA945251B (en) 1996-01-18
RU2140907C1 (ru) 1999-11-10
FI106854B (fi) 2001-04-30
EP0635492A1 (en) 1995-01-25
MY115315A (en) 2003-05-31
CN1057292C (zh) 2000-10-11
CN1274723A (zh) 2000-11-29
BR9402916A (pt) 1995-04-11
AU685807B2 (en) 1998-01-29
PL304388A1 (en) 1995-01-23
CO4230241A1 (es) 1995-10-19
PT635492E (pt) 2003-02-28
DE69431462D1 (de) 2002-11-07
EP0635492B1 (en) 2002-10-02
CY2309B1 (en) 2003-11-14
DK0635492T3 (da) 2003-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA46692C2 (uk) Біциклічні сполуки, фармацевтична композиція на їх основі та їх використання як лікарських засобів
RU2169146C2 (ru) Бициклические соединения, способ подавления слипания тромбоцитов и композиция для его осуществления
EP0931060B1 (en) Substituted n- (aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl propyl amides
US6693109B2 (en) Spiro compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation
CN100549004C (zh) 螺环杂环衍生物及其应用方法
US6472405B1 (en) Glycoprotein IIB/IIIA antagonists
JP2003514777A (ja) フィブリノゲン依存性血小板凝集の阻害剤としてのピリジル含有スピロ環化合物
JP2003522733A (ja) Ｘａ因子の阻害剤としてのアルケニルおよびアルキニル化合物
JP2003500384A (ja) Ｘａ因子阻害剤
JP2003500385A (ja) Ｘａ因子阻害剤
JP2001506632A (ja) インテグリン拮抗物質
JP2003500390A (ja) Ｘａ因子阻害剤
UA70285C2 (en) Carboxamide derivatives of piperidine, a compositicarboxamide derivatives of piperidine, a composition based thereon and a method for treatment of thron based thereon and a method for treatment of thrombotic disorders ombotic disorders
KR100328287B1 (ko) 항혈전제화합물로서의니페코트산유도체
JP2003514897A (ja) ベータ−アミノ酸系、アスパラギン酸系およびジアミノプロピオン酸系Ｘａ因子阻害剤
KR19980703601A (ko) 당단백질 IIb/IIIa 길항제
CN113227036B (zh) 乙二胺类化合物及其用途
IL257809A (en) A compound having the effect of inhibiting the accumulation of platelets and its salt, and a preparation for the prevention or treatment of thrombotic diseases containing it
JPH08508501A (ja) フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト
JP2018520128A (ja) 重水素化チエノピペリジン誘導体、調製方法、及びその使用
CA3117549A1 (en) Therapeutic compounds and compositions
CN104418938B (zh) 一种抗凝血化合物、其制备方法和用途、及包含其的药物组合物
US20030130342A1 (en) Glycoprotein llb/llla antagonists
TW445146B (en) Imidazo [1,5a] pyridine derived serine protease inhibitors
EA003674B1 (ru) Биспиперидины в качестве противотромботических агентов, их применение, способ их получения (варианты), промежуточные продукты и терапевтическая композиция