JP2003500385A - Ｘａ因子阻害剤 - Google Patents

Ｘａ因子阻害剤

Info

Publication number
JP2003500385A
JP2003500385A JP2000619767A JP2000619767A JP2003500385A JP 2003500385 A JP2003500385 A JP 2003500385A JP 2000619767 A JP2000619767 A JP 2000619767A JP 2000619767 A JP2000619767 A JP 2000619767A JP 2003500385 A JP2003500385 A JP 2003500385A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
group
independently
substituted
cycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000619767A
Other languages
English (en)
Inventor
スー，ティン
シュ，ビン‐ヤン
ケイン‐マグワイア，キム
スカーボロ，ロバート・エム
シャン，ペンリー
Original Assignee
コア・セラピューティクス，インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by コア・セラピューティクス，インコーポレイテッド filed Critical コア・セラピューティクス，インコーポレイテッド
Publication of JP2003500385A publication Critical patent/JP2003500385A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

(57)【要約】 哺乳動物のＸａ因子に対する活性を有する、新しい化合物、その塩及びそれに関連した組成物を開示する。この化合物は、インビトロ又はインビボで、凝固不全の予防又は治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （関連出願） 本出願は、１９９９年５月２４日に提出された、米国仮出願番号第６０／１３
５，８４９号に、米国特許法第１１９条第（ｅ）項の下で優先権の特典を請求し
、これは本明細書にその全体を参考として取込む。
【０００２】 （発明の分野） 本発明は、単離Ｘａ因子、又はプロトロンビナーゼ錯体に会合されるとき、単
離Ｘａ因子に対して効力があり、且つ選択性が高い阻害剤である新しい化合物に
関する。これらの化合物は、Ｘａ因子と、他の凝固に関わるプロテアーゼ（例え
ば、トロンビン、ｆＶＩＩａ、ｆＩＸａ）又は線維素溶解カスケードに関わるプ
ロテアーゼ（例えば、プラスミノーゲン活性化因子、プラスミン）について選択
性を示す。他の態様において、本発明は、哺乳動物において血液凝固に対して効
力があり、且つ特異的な阻害剤として有用である、新しいモノアミジノ含有化合
物、その薬学的に許容されうる塩、及びその薬学的に許容されうる組成物に関す
る。さらに別の態様において、本発明は、凝固不全によって特徴づけられる哺乳
動物の疾病状態用の治療剤として、これらの阻害剤を使用する方法にも関する。
【０００３】 （発明の背景） 出血の制御である止血は、手術により、又は、血管収縮及び凝固の生理学的特
性によりもたらされる。本発明は、特に、血液凝固、及び、血液凝固が損傷、炎
症、疾病、先天性欠損、機能不全又は他の破壊後の哺乳動物の循環の完全性を維
持するのを補助する様式に関する。血小板と血液凝固は、いずれも血栓形成に関
与するが、凝固カスケードの特定成分が、血小板凝集とフィブリン沈着に関与す
る過程の拡大又は加速の主な原因である。
【０００４】 トロンビンは、凝固カスケードと止血における重要な酵素である。トロンビン
は、フィブリノーゲンをフィブリンに変換する触媒能を有することによって、ま
た、その効力のある、血小板を活性化する活性によって、血栓症に中心的な役割
を果たす。トロンビン活性の直接的又は間接的阻害は、Ｃｌａｅｓｏｎ，Ｇによ
る"Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅ
ｔｉｃｓ ａｓ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ ａｎｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ
Ｔｈｒｏｍｂｉｎ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ ｉｎ ｔｈｅ
Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ"，Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａ
ｇ．Ｆｉｂｒｉｎｏｌ．５：４１１−４３６（１９９４）で概説されたように、
最近の各種の抗凝固方法の焦点であった。近年、直接的又は間接的に臨床で用い
られている抗凝固剤の数個のクラスは、トロンビンに影響を及ぼす（すなわち、
ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパリンに類似した化合物及びクマリン）。
【０００５】 Ｘａ因子（セリンプロテアーゼであり、その前駆体であるＸ因子の活性化形で
あり、そして、カルシウムイオンに結合し、γカルボキシグルタミル（Ｇｌａ）
を含みビタミンＫ依存性である血液凝固糖タンパク質ファミリーの一員である）
を含むプロトロンビナーゼ錯体は、酵素前駆体のプロトロンビンを、活性前駆凝
固因子であるトロンビンに変換する。多種多様のタンパク質基質に、並びに、特
異的受容体で作用するトロンビンと異なり、Ｘａ因子は、単一の生理学的基質、
すなわちプロトロンビンを有するようである。１分子のＸａ因子は、最大１３８
分子のトロンビンを産生し得るので（Ｅｌｏｄｉら、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．１
５、６１７〜６１９（１９７９））、トロンビンの形成を間接的に阻害する方法
として、Ｘａ因子を直接阻害することは、効果的な抗凝固法であり得る。それ故
、Ｘａ因子を選択的に阻害する化合物は、インビトロの診断薬として、又は、特
定の血栓疾患の治療的投与に有用であり得ることが示唆されている。例えば第Ｗ
Ｏ９４／１３６９３号参照。
【０００６】 Ｘａ因子に対して非常に効力があり、且つ特異的な阻害剤である、吸血性生物
由来のポリペプチドが報告されている。米国特許第４，５８８，５８７号には、
メキシコヒルのＨａｅｍｅｎｔｅｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓの唾液の抗凝
固活性が記載されている。この唾液の主な成分が、Ｎｕｔｔ．Ｅらによる"Ｔｈ
ｅ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ Ａｎｔｉｓｔａｓｉｎ，
ａ Ｐｏｔｅｎｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ Ｒｅｖｅ
ａｌｓ ａ Ｒｅｐｅａｔｅｄ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ"，Ｊ
．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６３：１０１６２−１０１６７（１９８８）によって
、ポリペプチドのＸａ因子阻害剤のアンチスタシン（ＡＴＳ）であることが示さ
れている。ダニ抗凝固ペプチド（ＴＡＰ）と呼ばれる、別の効力があり特異性が
高いＸａ因子の阻害剤は、Ｗａｘｍａｎ，Ｌらによる"Ｔｉｃｋ Ａｎｔｉｃｏ
ａｇｕｌａｎｔ Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＴＡＰ）ｉｓ ａ Ｎｏｖｅｌ Ｉｎｈｉｂ
ｉｔｏｒ ｏｆ Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ"
，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４８：５９３−５９６（１９９０）に報告されているよう
に、軟体ダニＯｒｎｉｔｈｉｄｏｒｏｓ ｍｏｕｂａｔａの全身エキスから単離
されている。
【０００７】 大型のポリペプチドタイプの阻害剤ではないＸａ因子阻害剤化合物としては、
以下の文献を含めて報告されてきた。Ｔｉｄｗｅｌｌ，Ｒ．Ｒ．ら、"Ｓｔｒａ
ｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｓｙｎｔ
ｈｅｔｉｃ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ． Ｘａ Ｉｎｈｉｂｉ
ｔｏｒｓ Ｖｅｒｓｕｓ Ｔｈｒｏｍｂｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ"，Ｔｈｒ
ｏｍｂ．ＲＥＳ．１９：３３９−３４９（１９８０）；Ｔｕｒｎｅｒ，Ａ．Ｄ．
ら、"ｐ−Ａｍｉｄｉｎｏ Ｅｓｔｅｒｓ ａｓ Ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ
Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｆａｃｔｏｒ ＩＸａ ａｎｄ Ｘａ ａｎｄ
Ｔｈｒｏｍｂｉｎ"，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２５：４９２９−４９３５（
１９８６）；Ｈｉｔｏｍｉ，Ｙ．ら、"Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｅｆｆｅｃｔ
ｏｆ Ｎｅｗ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（
ＦＵＴ−１７５）ｏｎ ｔｈｅ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ"，Ｈ
ａｅｍｏｓｔａｓｉｓ １５：１６４−１６８（１９８５）；Ｓｔｕｒｚｅｂｅ
ｃｈｅｒ，Ｊ．ら、"Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｂｏ
ｖｉｎｅ Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｉｎ．Ｃｏｍｐａｒｉｓ
ｏｎ ｏｆ Ｔｈｅｉｒ Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ
"，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．５４：２４５−２５２（１９８９）；Ｋａｍ，Ｃ．
Ｍ．ら、"Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ Ｂａｓｅｄ Ｉｓｏｃｏｕｍａｒｉｎ Ｉｎｈ
ｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｔｒｙｐｓｉｎ ａｎｄ Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌ
ａｔｉｏｎ Ｓｅｒｉｎｅ Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ：Ｎｅｗ Ａｎｔｉｃｏａｇｕ
ｌａｎｔｓ"，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７：２５４７−２５５７（１９８
８）；Ｈａｕｐｔｍａｎｎ．Ｊ．ら、"Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ
Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ ａｎｄ Ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ Ｅｆｆ
ｅｃｔｓ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｔｈｒｏｍｂｉｎ ａｎｄ Ｆａｃｔｏ
ｒ Ｘａ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ"Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．６３：２２
０−２２３（１９９０）他。
【０００８】 アミジノ置換基を有する窒素含有複素環化合物（ここで、化合物の２つの官能
基が、Ｘａ因子に、Ｘａ因子の活性部位の２つで結合できる）のような小型分子
有機化合物であるＸａ因子阻害剤も他の研究者により報告されている。例えば、
ＷＯ９８／２８２６９は、末端Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2基を有するピラゾール化合
物を記載し；ＷＯ９７／２１４３７は、直鎖又は分枝鎖アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ
）又はＳ（＝Ｏ）2架橋基を介してナフチル基に接続している塩基性基により置
換されたベンズイミダゾール化合物を記載し；ＷＯ９９／１０３１６は、カルボ
キシアミドアルキレンアミノ架橋を介して３−アミジノフェニル基に接続した４
−フェニル−Ｎ−アルキルアミジノ−ピペリジン及び４−フェノキシ−Ｎ−アル
キルアミジノ−ピペリジンを有する化合物を記載し；そして、ＥＰ７９８２９５
は、置換又は非置換スルホンアミド又はカルボキシアミド架橋基を介してアミジ
ノナフチル基に接続した４−フェノキシ−Ｎ−アルキルアミジノ−ピペリジン基
を有する化合物を記載する。
【０００９】 止血の調節に、並びに、血栓形成、及び、狭窄及び炎症などのトロンビンによ
り誘発される脈管系における他の病理過程の予防及び治療に効果的な治療剤が必
要である。特に、Ｘａ因子又はその前駆体を選択的に阻害する化合物が依然とし
て必要である。以前に発見された化合物とは異なる架橋基と官能基の組合せを有
する化合物が必要であり、特に、Ｘａ因子に選択的に又は優先的に結合する化合
物が必要である。トロンビンよりもＸａ因子への結合度の高い化合物が望ましく
、特に、良好なバイオアベイラビリティー及び／又は溶解度を有する化合物が望
ましい。
【００１０】 （発明の要約） 本発明は、特定の生物学的特性を有し、哺乳動物の血液凝固の効力があり且つ
特異的な阻害剤として有用である、Ｘａ因子を阻害する新しい化合物、その薬学
的に許容されうる異性体、塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグ誘導体、及び
、その薬学的に許容されうる組成物に関する。別の態様において、本発明は、診
断試薬として、又は、凝固不全を有する哺乳動物の疾病状態の治療剤として、例
えば血栓により媒介される急性冠動脈又は脳血管症候群、静脈系の任意の血栓症
候群、任意の凝固障害、及び体外循環又は器具使用に関連した任意の血栓合併症
の治療又は予防に、及び生物試料の凝固を阻害するために、これらの阻害剤を使
用する方法に関する。
【００１１】 ある実施形態において、本発明は、プロトロンビナーゼ錯体に会合されるとき
、単離Ｘａ因子に対して効力があり、且つ選択性が高い阻害剤である新しい化合
物に関する。これらの化合物は、Ｘａ因子と、他の凝固カスケードに関わるプロ
テアーゼ（例えば、トロンビン他）又は線維素溶解カスケードに関わるプロテア
ーゼについて選択性を示し、診断試薬並びに抗トロンビン剤として有用である。
【００１２】 （好ましい実施形態） 本発明は、式 Ａ−Ｙ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｊ−Ｚ−Ｌ ［式中、 Ａは、 （ａ）Ｃ1〜Ｃ6−アルキル； （ｂ）Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル； （ｃ）−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ（＝ＮＲ2）−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ（＝ＮＲ2）−Ｒ3、−Ｎ （Ｒ3）−Ｃ（＝ＮＲ2）−ＮＲ2Ｒ3； （ｄ）０〜２個のＲ1置換基で独立的に置換されたフェニル； （ｅ）０〜２個のＲ1置換基で独立的に置換されたナフチル； （ｆ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む、３〜８員環の
飽和、部分不飽和又は芳香族のヘテロ環系、ここでの複素環系の０〜２個の環原
子は０〜２個のＲ1基により置換され得る； （ｇ）８〜１０個の環原子を有する、芳香族又は非芳香族縮合二環複素環系、こ
こでの環系の１〜４個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、ここでの環系は
、０〜２個のＲ1置換基で置換され得る；から選択され、 Ｒ1は、ハロ；塩素、臭素、ヨウ素及びフッ素原子からなる群から独立的に選
択された４つまでの同じ又は異なるハロゲン原子により置換された−Ｃ1〜4アル
キル；−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルキル−フェニル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ 2 〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル
、−ＣＮ、−ＮＯ2、−（ＣＨ2）mＮＲ2Ｒ3、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、−ＳＯ2Ｒ2、Ｃ
Ｆ3、−（ＣＨ2）mＯＲ2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）Ｒ3、−Ｃ（＝ＮＲ2）−Ｎ
Ｒ2Ｒ3、−Ｃ（＝ＮＲ2）−Ｒ3、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ2、及び、Ｎ、Ｏ及びＳか
ら選択された１〜４個のヘテロ原子を含む飽和、部分不飽和又は芳香族の複素環
系から選択され、ここでの複素環系上の１〜４個の水素原子は、独立的に、ハロ
、−ＣＮ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ2〜6アルケニル、−Ｃ2〜6アルキニル、−Ｃ 3 〜8シクロアルキル、−Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−Ｎ（−Ｃ1〜4 アルキル、−Ｃ0〜4アルキル）、−ＮＨ2及びＮＯ2からなる群から選択されたメ
ンバーで置換され得； ｍは、０〜２の整数であり； Ｒ2及びＲ3は、各々独立的に、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2
〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル
、Ｃ0〜4アルキルフェニル及びＣ0〜4アルキルナフチル、Ｃ0〜4アルキル複素環
からなる群から選択され、ここでのアリール部分の環原子上の１〜４個の水素原
子は、独立的に、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ2〜6アルケニル、−Ｃ 2 〜6アルキニル、−Ｃ3〜8シクロアルキル、−Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアル
キル、−Ｎ（−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ0〜4アルキル）、−ＮＨ2及びＮＯ2からな
る群から選択されたメンバーで置換され得るか、又は、Ｒ2及びＲ3は、それらが
結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択された１〜４個の
ヘテロ原子を含む５〜８員複素環系を形成でき； Ｙは、直接連結；二価Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、二価Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル基、
二価Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル基、−ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ4）
−、−Ｎ（−Ｒ4）−、−Ｎ（−Ｒ4）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｎ（−Ｒ4）−、−
Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ4）−、−Ｎ（−Ｒ4）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｏ
−、−ＳＯ2−Ｎ（−Ｒ4）−及びＮ（−Ｒ4）−ＳＯ2−からなる群から選択され
たメンバーであり； Ｒ4は、Ｈ、−Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、−Ｃ0 〜4アルキル−アリール、Ｃ0〜4アルキル−複素環からなる群から選択されたメ
ンバーであり；ここでのアリール部分の環原子上の１〜４個の水素原子は、独立
的に、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜8シ
クロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−ＣＮ、及びＮＯ2から
なる群から選択されたメンバーで置換され得； Ｄは、直接連結であるか、又は、 （ａ）０〜２個のＲ1a基で置換されたフェニル； （ｂ）０〜２個のＲ1a基で置換されたナフチル； （ｃ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族
又は非芳香族複素環、ここでの複素環上の０〜２個の環原子は、０〜２個のＲ1a 基で置換されている；からなる群から選択されたメンバーであり、 Ｒ1aは、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルキル−フェニル、Ｃ2〜6アル
ケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シク
ロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−（ＣＨ2）mＮＲ2aＲ3a、−ＳＯ2ＮＲ2aＲ3a、
−ＳＯ2 2a、ＣＦ3、−（ＣＨ2）nＯＲ2a、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ2a）Ｒ3a、−Ｃ
（＝ＮＲ2a）−ＮＲ2aＲ3a、−Ｃ（＝ＮＲ2a）−Ｒ3a；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ2a、
及び、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む飽和、部分不飽
和又は芳香族の複素環系からなる群から選択されたメンバーであり、ここでの複
素環系上の１〜４個の水素原子は、独立的に、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ1〜4アルキル
、−Ｃ2〜6アルケニル、−Ｃ2〜6アルキニル、−Ｃ3〜8シクロアルキル、−Ｃ0
〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−Ｎ（−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ0〜4アルキ
ル）、−ＮＨ2、及びＮＯ2からなる群から選択されたメンバーで置換され得； ｎは、０〜２の整数であり； Ｒ2a及びＲ3aは、各々独立的に、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ 2 〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル
、Ｃ0〜4アルキルフェニル及びＣ0〜4アルキルナフチル、Ｃ0〜4アルキル複素環
からなる群から選択され、ここでのアリール部分の環原子上の１〜４個の水素原
子は、独立的に、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ2〜6アルケニル、−Ｃ 2 〜6アルキニル、−Ｃ3〜8シクロアルキル、−Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアル
キル、−Ｎ（−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ0〜4アルキル）、−ＮＨ2、及びＮＯ2から
なる群から選択されたメンバーで置換され得る；又は、Ｒ2a及びＲ3aは、それら
が結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択された１〜４個
のヘテロ原子を含む５〜８員複素環系を形成でき； Ｅは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ5）−、−Ｎ（−Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（
−Ｒ5）−、−Ｎ（−Ｒ5）−（ＣＨ）0〜2−からなる群から選択されたメンバー
であり； Ｒ5は、Ｈ；−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｃ0〜4−アルキルアリール、−Ｃ0〜4−
アルキル−ヘテロアリール、及びＣ1〜4アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ0〜4−ア
ルキル、−Ｃ1〜4アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ2b、−Ｒ3b）からなる群から
選択されたメンバーであり； Ｒ2b及びＲ3bは、各々、Ｈ、−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｃ0〜4−アルキル−アリ
ール、−Ｃ0〜4−アルキル−複素環からなる群から独立的に選択されたメンバー
であり、そして、Ｒ2b及びＲ3bは、それらが結合しているＮ原子と共に、Ｎ、Ｏ
及びＳからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜８員複素環を
形成でき、ここでの複素環は、０〜２個のＲ1c基で置換され得； Ｒ1cは、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−
Ｒ2c、−Ｒ3c）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ2c、−（ＣＨ）0〜2−Ｎ（−Ｒ2c、−Ｒ3c ）、−ＳＯ2−Ｎ（−Ｒ2c、−Ｒ3c）、−ＳＯ2Ｒ2c、−ＣＦ3、及び（ＣＨ2）0
〜2−ＯＲ2cからなる群から選択されたメンバーであり； Ｒ2c及びＲ3cは、各々独立的に、Ｈ、−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｃ0〜4−アルキ
ル−アリール、−Ｃ0〜4−アルキル−複素環基からなる群から選択されたメンバ
ーであり； Ｇは、−ＣＲ6Ｒ6a−、−ＣＲ6Ｒ6a−ＣＲ7Ｒ7a−、−ＣＲ6Ｒ6a−ＣＲ7Ｒ7a
−ＣＲ7bＲ7c−であり、 Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7a、−Ｒ7b、Ｒ7cは、各々、 （ａ）Ｈ、アルキル、−Ｃ0〜2−アルキル−アリール、−Ｃ0〜2アルキル−ヘテ
ロアリール、ここでのアリールの１〜２個の環Ｈ原子は、ハロ、ＯＲ9、−ＣＮ
、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｏ−Ｃ2〜4−アルキル−Ｏ−Ｒ9、
−Ｃ0〜2−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ9、−Ｒ10）、−Ｃ0〜2−アルキル
−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ8及びＣ0〜2アルキル−Ｎ（−Ｒ9、−Ｒ10）で置換され得る
； （ｂ）−Ｃ0〜2−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ8、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｎ（−Ｒ9、−Ｒ10）、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｏ−Ｒ9、−Ｃ0〜2−アルキ
ル−Ｏ−Ｃ2〜4−アルキル−Ｏ−Ｒ9、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｏ−Ｃ2〜4−アル
キル−Ｎ（Ｒ9、Ｒ10）、−Ｃ0〜2アルキル−Ｎ（−Ｒ9、−Ｒ10）、−Ｃ0〜2ア
ルキル−Ｎ（−Ｒ9）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ10、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｎ（−Ｒ9）−
Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｎ（−Ｒ8）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（
−Ｒ9、−Ｒ10）、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｎ（−Ｒ9）−ＳＯ2−Ｒ10、−Ｃ0〜2
−アルキル−Ｎ（−Ｒ8）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ9、−Ｒ10）、及び天然又は合成アミ
ノ酸側鎖； からなる群から独立的に選択されたメンバーであり、 Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々、Ｈ、−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｃ0〜4−アルキル−
炭素環式アリール、−Ｃ0〜4−アルキル−複素環からなる群から独立的に選択さ
れたメンバーであり、Ｒ9とＲ10は、それらが結合しているＮ原子と共に、各々
独立的に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜８員複
素環を形成し得、ここでの複素環は、０〜２個のＲ1d基で置換され得； Ｒ1dは、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−
Ｒ2d、−Ｒ3d）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ2d、−（ＣＨ2）m−Ｎ（−Ｒ2d、−Ｒ3d）
；−ＳＯ2−Ｎ（−Ｒ2d、−Ｒ3d）；−ＳＯ2Ｒ2d；−ＣＦ3及び（ＣＨ2）m−Ｏ
Ｒ2dからなる群から選択されたメンバーであり； Ｒ2d及びＲ3dは、各々独立的に、Ｈ、−Ｃ1〜4−アルキル及びＣ1〜4アルキル
−アリールからなる群から選択されたメンバーであり； Ｊは、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ11）−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ（Ｒ11）−、−Ｓ
（＝Ｏ）−；−Ｓ（＝Ｏ）2−；−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ11）−、−Ｓ（＝Ｏ）2 −ＣＨ（Ｒ11）−からなる群から選択されたメンバーであり； Ｒ11は、Ｈ、アルキル、−Ｃ0〜2−アルキル−アリール、−Ｃ0〜2−アルキル
−ヘテロアリールからなる群から選択されたメンバーであり、ここでのアリール
の１〜２個の環Ｈ原子は、ハロ、ＯＲ9、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−Ｃ0〜2
−アルキル−Ｏ−Ｃ2〜4−アルキル−Ｏ−Ｒ9、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｃ（＝Ｏ
）−Ｎ（−Ｒ9、−Ｒ10）、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ8及びＣ0〜2 −アルキル−Ｎ（−Ｒ9、−Ｒ10）で置換され得； Ｋは、 （ａ）０〜２個のＲ1e基で独立的に置換されたフェニル； （ｂ）０〜２個のＲ1e基で独立的に置換されたナフチル； （ｃ）５〜１０個の環原子を有する単環又は縮合二環複素環系、ここでの環系の
１〜４個の原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、環系は、０〜２個のＲ1e基で置
換され得る、からなる群から選択されたメンバーであり； Ｒ1eは、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3
〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルア
リール、−Ｃ0〜2−ＣＮ、ＣＦ3、−Ｃ0〜2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ2e、−Ｃ0〜2
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ2e、−Ｒ3e）、−Ｃ0〜2−ＮＯ2、−Ｃ0〜2−Ｎ（−Ｒ2 e 、−Ｒ3e）、−Ｃ0〜2−ＳＯ2−Ｎ（−Ｒ2e、−Ｒ3e）、−Ｃ0〜2−ＳＯ2−Ｒ2 e 、トリハロアルキル、−Ｃ0〜2−Ｏ−Ｒ2e、Ｃ0〜2−Ｎ（−Ｒ2e）−ＣＨ2−Ｏ
−Ｒ2e、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ2e、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ2e、−Ｏ−ＣＨ2 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ2e、−Ｃ0〜2−Ｎ（−Ｒ2e）−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＲ2e、−Ｃ 0 〜2−Ｎ（−Ｒ2e）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ3e、−Ｃ0〜2−Ｎ（−Ｒ2e）−ＳＯ2−Ｒ3 e 、−ＣＨ2−Ｎ（−Ｒ2e）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ3e及びＣＨ2−Ｎ（−Ｒ2e）−ＳＯ2 −Ｒ3eからなる群から独立的に選択されたメンバーであり； Ｒ2e及びＲ3eは、各々独立的に、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ 2 〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル
、−Ｃ1〜4アルキル−炭素環式アリール；−Ｃ1〜4−アルキル−複素環からなる
群から選択されたメンバーであり、ここでのアリール部分の環原子上の１〜４個
の水素原子は、独立的に、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6ア
ルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−Ｃ
Ｎ及びＮＯ2からなる群から選択されたメンバーで置換され得る、そして、Ｒ2e
及びＲ3eは、それらが結合しているＮ原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された
１〜４個のヘテロ原子を含む５〜８員複素環（０〜２個のＲ１で置換）を形成で
き、これは０〜２個のＲ1g基で置換でき； Ｒ1gは、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、炭素環式アリール基、飽和、部分不飽和又
は芳香族の複素環基、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ2g）Ｒ3g、−Ｃ（＝Ｏ）−
ＯＲ2g、−ＮＯ2、−（ＣＨ2）m−ＮＲ2gＲ3g、−ＳＯ2Ｒ2gＲ3、−ＳＯ2Ｒ2g、
−ＣＦ3、及び（ＣＨ2）mＯＲ2gからなる群から選択されたメンバーであり； Ｒ2g及びＲ3gは、各々独立的に、Ｈ；Ｃ1〜4アルキル及びＣ0〜4アルキル−炭
素環式アリールからなる群から選択され； Ｌは、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、（ＣＨ2）0〜2ＮＲ12Ｒ13、Ｃ（
＝ＮＲ12）ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ12Ｒ13、ＯＲ12、−ＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ12）ＮＲ12 Ｒ13及びＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ12）−Ｒ13から選択され； Ｒ12及びＲ13は、独立的に、水素、−ＯＲ14、−ＮＲ14Ｒ15、Ｃ1〜4アルキル
、Ｃ0〜4アルキルアリール、ＣＯＯＣ1〜4アルキル、及びＣＯＯ−Ｃ0〜4アルキ
ルアリール、ＯＣＯ−ＮＲ14Ｒ15；ＯＣＯ−ＮＲ14Ｒ15（ＣＨ2）0〜4ＮＲ14Ｒ1 5 から選択され、そして、Ｒ12及びＲ13は、それらが結合しているＮ原子と共に
、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜８員複素環を形
成でき、ここでの複素環は、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ2〜6アルケニル、−
Ｃ2〜6アルキニル、−Ｃ3〜8シクロアルキル、−Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロア
ルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2及びＣＯＯ−Ｃ0〜4アルキルからなる基で置換され得
； Ｒ14及びＲ15は、独立的に、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル；Ｃ0〜4アルキルアリール；
Ｃ0〜4アルキルアリールから選択され、そして、Ｒ14及びＲ15は、それらが結合
しているＮ原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含
む５〜８員複素環を形成でき、ここでの複素環は、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−
Ｃ2〜6アルケニル、−Ｃ2〜6アルキニル、−Ｃ3〜8シクロアルキル、−Ｃ0〜4ア
ルキルＣ3〜8シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2及びＣＯＯ−Ｃ0〜4アルキルか
らなる基で置換され得る］ で示されるＸａ因子阻害剤化合物、並びに、全てのその薬学的に許容されうる異
性体、塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグ誘導体を提供する。
【００１３】 本発明のある態様において、診断試薬として有用である化合物も提供される。
別の態様において、本発明は、薬学的に有効な量の本発明の化合物及び薬学的に
許容されうる担体を含む薬学的組成物を含む。さらに別の態様において、本発明
は、哺乳動物の望ましくない血栓症又は血液凝固過程の疾患によって特徴づけら
れる疾病を予防又は治療するために、又は、例えば保管血液製剤及び試料などの
生物試料の凝固を予防するために、上記の化合物及び薬学的組成物を使用するこ
とを含む。所望により、本発明の方法は、抗トロンビン剤及び／又は血栓溶解剤
及び／又は抗凝固剤などの追加の治療剤と組合せた薬学的組成物を投与すること
を含む。
【００１４】 好ましい化合物は、その薬学的に許容されうる異性体、水和物、溶媒和物、塩
及びプロドラッグ誘導体を含む。
【００１５】 （発明の詳細な説明） （定義） 本発明に従い、そして本明細書中で使用するように、別途記載がある場合を除
き、以下の用語を以下の意味で定義する。
【００１６】 用語「アルケニル」は、三価直鎖又は分枝鎖不飽和脂肪族基を意味する。用語
「アルキニル（ａｌｋｉｎｙｌ）」（又は「アルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）」）
は、三重結合により接続した少なくとも２つの炭素を含む、直鎖又は分枝鎖脂肪
族基を意味する。炭素原子数の指定がない場合には、アルケニル及びアルキニル
は、各々、２〜１２個の炭素原子を有する基を意味する。
【００１７】 用語「アルキル」は、指定される炭素原子数か、数の指定がない場合には、最
大１２個までの炭素原子を有する、直鎖、分枝鎖及び環式基を含む飽和脂肪族基
を意味する。本明細書に使用したような用語「シクロアルキル」は、３〜１４個
の炭素原子、好ましくは３〜７個の炭素原子を有する、単環、二環又は三環脂肪
族環を意味する。
【００１８】 本明細書に使用したような用語「炭素環式環構造」及び「Ｃ3〜16炭素環式単
環、二環又は三環式環構造」又は類似物は、各々、環原子として炭素原子のみを
有する安定な環構造を意味すると捉えられ、ここでの環構造は、６つの環原子を
有する芳香族環（「アリール」）である安定な単環式環；環に３〜７個の環原子
を有する安定な単環式非芳香族環；２つの環に計７〜１２個の環原子を有する安
定な二環式環構造（ここでの二環式環構造は、両方の環が芳香族である環構造、
一方の環が芳香族である環構造、両方の環が非芳香族である環構造からなる群か
ら選択される）；及び、３つの環に計１０〜１６個の原子を有する安定な三環式
環構造（ここでの三環式環構造は、３つの環が芳香族である環構造、２つの環が
芳香族である環構造及び３つの環が非芳香族である環構造からなる群から選択さ
れる）からなる群から選択された置換又は非置換メンバーである。各場合におい
て、非芳香族環が、単環式、二環式又は三環式環構造に存在する場合、これは、
独立的に、飽和、部分飽和又は完全飽和であり得る。かかる炭素環式環構造の例
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマ
ンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビ
シクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、２．２．２］ビシ
クロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル
又はテトラヒドロナフチル（テトラリン）を含むがこれに限定されない。さらに
、本明細書に記載した環構造は、安定な環構造をもたらす、任意の炭素原子を介
した１つ又はそれ以上の示された吊り下がり基に結合し得る。炭素環式環構造に
関連して使用した用語「置換」は、本明細書に記載した環構造の環炭素原子に結
合した水素原子を、かかる置換（群）が安定な化合物をもたらすならば、その構
造について示された１つ又はそれ以上の置換基により置換し得ることを意味する
。
【００１９】 用語「炭素環式環構造」に含まれる用語「アリール」は、炭素環式アリール、
複素環式アリール、及びビアリール基等（これらは全て、所望により置換され得
る）を含むがこれに限定されない、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキ
ルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、ニトロ
、チオアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボキシル、カルボアルコキシ及
びカルボキシアミドから選択された１つ、２つ又は３つの置換基により置換され
た、非置換又は置換芳香族環を意味する。好ましいアリール基は、フェニル、ハ
ロフェニル、低級アルキルフェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル
及びナフタセニルを含む。
【００２０】 用語「炭素環式アリール」に含まれる用語「アリールアルキル」は、指定され
た炭素原子数を有するアルキル基に付加した、指定された炭素原子数を有する１
つ、２つ又は３つのアリール基を意味する。適切なアリールアルキル基は、ベン
ジル、ピコリル、ナフチルメチル、フェネチル、ベンジルヒドリル、トリチル等
（全て所望により置換され得る）を含むがこれに限定されない。
【００２１】 本明細書に使用したような用語「複素環式環」又は「複素環式環系」は、環そ
れ自体は５〜７員であり、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択された１〜４個のヘ
テロ環原子を有する安定な単環式環；記載の任意の安定な単環式複素環式環がヘ
キサン又はベンゼン環に縮合した二環式環構造を含む、２つの環の少なくとも１
つが、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を有する、２つの環に
計７〜１２個の原子を有する安定な二環式環構造；及び、３つの環の少なくとも
１つがＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を有する、
３つの環に計１０〜１６個の原子を有する、安定な三環式複素環構造からなる群
から選択される置換又は非置換メンバーを意味すると捉えられる。かかる複素環
式環構造の複素環に存在する任意の窒素及び硫黄原子を酸化し得る。別途記載が
ある場合を除き、「複素環式環」又は「複素環式環系」は、芳香族環、並びに、
非芳香族環（これは飽和、部分飽和又は完全飽和非芳香族環であり得る）を含む
。また、別途記載がある場合を除き、用語「複素環式環系」は、全ての環が少な
くとも１つのヘテロ原子を含む環構造、並びに、環構造の全て又はそれ以下の環
が少なくとも１つのヘテロ原子を含む構造を含み、例えば、一方の環はベンゼン
環であり、他方の環は１つ又はそれ以上のヘテロ原子を有する二環式環構造、並
びに、２つの各々の環が少なくとも１つのヘテロ原子を有する二環式環構造は、
用語「複素環式環系」に含まれる。さらに、本明細書に記載した環構造は、安定
な構造をもたらす、任意のヘテロ原子又は炭素原子を介して、１つ又はそれ以上
の示した吊り下がった基に結合し得る。さらに、用語「置換」は、本明細書に記
載の環構造中の各環の環炭素原子（群）又は窒素原子（群）上の１つ又はそれ以
上の水素原子は、かかる置換（群）が安定な化合物をもたらすならば、１つ又は
それ以上の示した置換基により置換し得ることを意味する。環構造中の窒素原子
は４級化し得るが、かかる化合物は特に示されるか、又は、特定の化合物につい
ての用語「薬学的に許容されうる塩」に含まれる。１つの複素環式環中のＯ及び
Ｓ原子の総数が１より多い場合、かかる原子は互いに隣接しないことが好ましい
。好ましくは、ある複素環式環構造の同じ環に１つ以上のＯ又はＳ原子は存在し
ない。
【００２２】 単環式及び二環式複素環式環系の例は、アルファベット順に、アクリジニル、
アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベン
ゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル
、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾ
イミダザリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマ
ニル、クロメニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，
２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル
、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−イン
ダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イ
ソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イ
ソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソ
キサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オ
キサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリ
ル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾ
リジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニ
ル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニ
ル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジ
ニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピ
ラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチ
アゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、
２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、
キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキ
ノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアダジニル、１，２
，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾ
リル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、
チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、
トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２
，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルである。好ま
しい複素環式環構造は、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリ
ル、ピロリジニル、イミダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリルを含むがこ
れに限定されない。また、例えば上記の複素環式環構造を含む、縮合環及びスピ
ロ化合物も含まれる。
【００２３】 本明細書に使用したような用語「芳香族複素環式環系」は、環系の少なくとも
１つの環が、芳香族複素環であるか、又は二環式環が、芳香族炭素環式環構造に
縮合した芳香族又は非芳香族複素環を有する以外は、単環又は二環式環系と実質
的に同じ定義を有する。
【００２４】 本明細書に使用した用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＩ
置換基を意味する。用語「ハロアルキル」等は、異なるハロ原子の混合物を含む
、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＩ原子により置換された少なくとも１つの水素原子を有す
る脂肪族炭素基を意味する。トリハロアルキルは、例えば、好ましい基として、
トリフルオロメチル等を含む。
【００２５】 用語「メチレン」は、−ＣＨ2−を意味する。
【００２６】 用語「薬学的に許容されうる塩」は、化合物と有機酸又は無機酸の組合せから
誘導される化合物の塩類を含む。これらの化合物は、遊離塩基及び塩の形態で有
用である。実用的には、塩の形態の使用量は、塩基の形態の使用量に等しく、酸
及び塩基の付加塩類の両方が、本発明の範囲内である。
【００２７】 「薬学的に許容されうる酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的効果性及び特性
を保持し、生物学的、その他において望ましくなくはない塩類を意味し、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、硝酸、及び燐酸等の無機酸、並びに酢酸、プロピオン酸、グ
リコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル
酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルフォン酸
、エタンスルフォン酸、ｐ−トルエンスルフォン酸、サリチル酸等の有機酸とで
形成されている塩類を意味する。
【００２８】 「薬学的に許容されうる塩基付加塩」とは、ナトリウム、カリウム、リチウム
、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミ
ニウム塩などの、無機塩基から誘導されるものを含む。特に、好ましくは、アン
モニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマンガンの塩である。薬学的
に許容されうる無毒な有機塩基から誘導される塩類は、第一級アミン、第二級ア
ミン、第三級アミン、並びに天然の置換アミン、環式アミン及び塩基性イオン交
換樹脂を含む置換アミンであり、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミ
ン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミ
ン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、
リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コ
リン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブ
ロミン、プリン、ピペリジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン
樹脂等である。特に好ましい無毒な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチル
アミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及
びカフェインである。
【００２９】 本発明の目的では、「生物学的特性」は、インビトロアッセイにより示される
ことの多い、直接的又は間接的に本発明の化合物によって実行されるインビボエ
フェクター若しくは抗原性機能、又は活性を意味する。エフェクター機能には、
レセプター又はリガンドの結合、すべての酵素活性又は酵素変調活性、すべての
担体結合活性、すべてのホルモン活性、細胞を細胞外マトリックス又は細胞表面
分子に付着することを促進又は阻害するすべての活性、或いは、すべての構造的
役割を含む。抗原機能には、エピトープ又は抗原部位に対して生じる抗体と反応
することのできるエピトープ又は抗原部位の所有を含む。
【００３０】 本発明の化合物では、４つの同一でない置換基に結合した炭素原子は、不斉で
ある。したがって、本発明の化合物は、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、
又はそれらの混合物として存在してもよい。本明細書に記載されている合成には
、ラセミ体、エナンチオマー、又はジアステレオマーを出発原料又は中間体とし
て使用してもよい。こうした合成から生じるジアステレオマー生成物は、クロマ
トグラフィー法又は結晶化法等や、当該分野で知られている他の方法で分離して
もよい。同様に、エナンチオマー生成物の混合物は、同一の手法又は当該分野で
知られている他の方法で分離してもよい。不斉炭素原子の各々は、本発明の化合
物に存在する場合には、２つの立体配置のうちの１つであり得（Ｒ又はＳ）、両
配置とも本発明の範囲内である。
【００３１】 （好ましい実施形態） 本発明は、式 Ａ−Ｙ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｊ−Ｚ−Ｌ ［式中、 Ａは、 （ａ）Ｃ1〜Ｃ6−アルキル； （ｂ）Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル； （ｃ）−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ（＝ＮＲ2）−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ（＝ＮＲ2）−Ｒ3、−Ｎ （Ｒ3）−Ｃ（＝ＮＲ2）−ＮＲ2Ｒ3； （ｄ）０〜２個のＲ1置換基で独立的に置換されたフェニル； （ｅ）０〜２個のＲ1置換基で独立的に置換されたナフチル； （ｆ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む、３〜８員環の
飽和、部分不飽和又は芳香族の複素環系、ここでの複素環系の０〜２個の環原子
は０〜２個のＲ1基により置換され得る； （ｇ）８〜１０個の環原子を有する、芳香族又は非芳香族縮合二環複素環系、こ
こでの環系の１〜４個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、ここでの環系は
、０〜２個のＲ1置換基で置換され得る；から選択され、 Ｒ1は、ハロ；塩素、臭素、ヨウ素及びフッ素原子からなる群から独立的に選
択された４つまでの同じ又は異なるハロゲン原子により置換された−Ｃ1〜4アル
キル；−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルキル−フェニル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ 2 〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル
、−ＣＮ、−ＮＯ2、−（ＣＨ2）mＮＲ2Ｒ3、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、−ＳＯ2Ｒ2、Ｃ
Ｆ3、−（ＣＨ2）mＯＲ2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）Ｒ3、−Ｃ（＝ＮＲ2）−Ｎ
Ｒ2Ｒ3、−Ｃ（＝ＮＲ2）−Ｒ3、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ2、及び、Ｎ、Ｏ及びＳか
ら選択された１〜４個のヘテロ原子を含む飽和、部分不飽和又は芳香族の複素環
系から選択され、ここでの複素環系上の１〜４個の水素原子は、独立的に、ハロ
、−ＣＮ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ2〜6アルケニル、−Ｃ2〜6アルキニル、−Ｃ 3 〜8シクロアルキル、−Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−Ｎ（−Ｃ1〜4 アルキル、−Ｃ0〜4アルキル）、−ＮＨ2及びＮＯ2からなる群から選択されたメ
ンバーで置換され得； ｍは、０〜２の整数であり； Ｒ2及びＲ3は、各々独立的に、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2
〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル
、Ｃ0〜4アルキルフェニル及びＣ0〜4アルキルナフチル、Ｃ0〜4アルキル複素環
からなる群から選択され、ここでのアリール部分の環原子上の１〜４個の水素原
子は、独立的に、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ2〜6アルケニル、−Ｃ 2 〜6アルキニル、−Ｃ3〜8シクロアルキル、−Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアル
キル、−Ｎ（−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ0〜4アルキル）、−ＮＨ2及びＮＯ2からな
る群から選択されたメンバーで置換され得るか、又は、Ｒ2及びＲ3は、それらが
結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択された１〜４個の
ヘテロ原子を含む５〜８員複素環系を形成でき； Ｙは、直接連結、二価Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、二価Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル基、
二価Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル基、−ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ4）
−、−Ｎ（−Ｒ4）−、−Ｎ（−Ｒ4）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｎ（−Ｒ4）−、−
Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ4）−、−Ｎ（−Ｒ4）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｏ
−、−ＳＯ2−Ｎ（−Ｒ4）−及びＮ（−Ｒ4）−ＳＯ2−からなる群から選択され
たメンバーであり； Ｒ4は、Ｈ、−Ｃ1〜4−アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、−
Ｃ0〜4アルキル−アリール、−Ｃ0〜4アルキル−複素環からなる群から選択され
たメンバーであり；ここでのアリール部分の環原子上の１〜４個の水素原子は、
独立的に、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3
〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−ＣＮ、及びＮＯ2 からなる群から選択されたメンバーで置換され得； Ｄは、直接連結であるか、又は、 （ａ）０〜２個のＲ1a基で置換されたフェニル； （ｂ）０〜２個のＲ1a基で置換されたナフチル； （ｃ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族
又は非芳香族複素環、ここでの複素環上の０〜２個の環原子は、０〜２個のＲ1a 基で置換されている；からなる群から選択されたメンバーであり、 Ｒ1aは、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルキル−フェニル、Ｃ2〜6アル
ケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シク
ロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−（ＣＨ2）mＮＲ2aＲ3a、−ＳＯ2ＮＲ2aＲ3a、
−ＳＯ2 2a、ＣＦ3、−（ＣＨ2）nＯＲ2a、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ2a）Ｒ3a、−Ｃ
（＝ＮＲ2a）−ＮＲ2aＲ3a、−Ｃ（＝ＮＲ2a）−Ｒ3a；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ2a、
及び、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む飽和、部分不飽
和又は芳香族の複素環系からなる群から選択されたメンバーであり、ここでの複
素環系上の１〜４個の水素原子は、独立的に、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ1〜4アルキル
、−Ｃ2〜6アルケニル、−Ｃ2〜6アルキニル、−Ｃ3〜8シクロアルキル、−Ｃ0
〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−Ｎ（−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ0〜4アルキ
ル）、−ＮＨ2、及びＮＯ2からなる群から選択されたメンバーで置換され得； ｎは、０〜２の整数であり； Ｒ2a及びＲ3aは、各々独立的に、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ 2 〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル
、Ｃ0〜4アルキルフェニル及びＣ0〜4アルキルナフチル、Ｃ0〜4アルキル複素環
からなる群から選択され、ここでのアリール部分の環原子上の１〜４個の水素原
子は、独立的に、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ2〜6アルケニル、−Ｃ 2 〜6アルキニル、−Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキ
ル、−Ｎ（−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ0〜4アルキル）、−ＮＨ2、及びＮＯ2からな
る群から選択されたメンバーで置換され得る；又は、Ｒ2a及びＲ3aは、それらが
結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択された１〜４個の
ヘテロ原子を含む５〜８員複素環系を形成でき； Ｅは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ5）−、−Ｎ（−Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（
−Ｒ5）−、−Ｎ（−Ｒ5）−（ＣＨ）0〜2−からなる群から選択されたメンバー
であり； Ｒ5は、Ｈ；−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｃ0〜4−アルキルアリール、−Ｃ0〜4−
アルキル−ヘテロアリール、及びＣ1〜4アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ0〜4アル
キル、−Ｃ1〜4アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ2b、−Ｒ3b）からなる群から選択
されたメンバーであり； Ｒ2b及びＲ3bは、各々、Ｈ、−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｃ0〜4−アルキル−アリ
ール、−Ｃ0〜4−アルキル−複素環からなる群から独立的に選択されたメンバー
であり、そして、Ｒ2b及びＲ3bは、それらが結合しているＮ原子と共に、Ｎ、Ｏ
及びＳからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜８員複素環を
形成でき、ここでの複素環は、０〜２個のＲ1c基で置換され得； Ｒ1cは、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−
Ｒ2c、−Ｒ3c）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ2c、−（ＣＨ）0〜2−Ｎ（−Ｒ2c、−Ｒ3c ）、−ＳＯ2−Ｎ（−Ｒ2c、−Ｒ3c）、−ＳＯ2Ｒ2c、−ＣＦ3、及び（ＣＨ2）0
〜2−ＯＲ2cからなる群から選択されたメンバーであり； Ｒ2c及びＲ3cは、各々独立的に、Ｈ、−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｃ0〜4−アルキ
ル−アリール、−Ｃ0〜4−アルキル−複素環基からなる群から選択されたメンバ
ーであり； Ｇは、−ＣＲ6Ｒ6a−、−ＣＲ6Ｒ6a−ＣＲ7Ｒ7a−、−ＣＲ6Ｒ6a−ＣＲ7Ｒ7a
−ＣＲ7bＲ7c−であり、 Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7a、−Ｒ7b、Ｒ7cは、各々、 （ａ）Ｈ、アルキル、−Ｃ0〜2−アルキル−アリール、−Ｃ0〜2アルキル−ヘテ
ロアリール、ここでのアリールの１〜２個の環Ｈ原子は、ハロ、ＯＲ9、−ＣＮ
、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｏ−Ｃ2〜4−アルキル−Ｏ−Ｒ9、
−Ｃ0〜2−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ9、−Ｒ10）、−Ｃ0〜2−アルキル
−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ8及びＣ0〜2−アルキル−Ｎ（−Ｒ9、−Ｒ10）で置換され得
る； （ｂ）−Ｃ0〜2−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ8、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｎ（−Ｒ9、−Ｒ10）、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｏ−Ｒ9、−Ｃ0〜2−アルキ
ル−Ｏ−Ｃ2〜4−アルキル−Ｏ−Ｒ9、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｏ−Ｃ2〜4−アル
キル−Ｎ（Ｒ9、Ｒ10）、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｎ（−Ｒ9、−Ｒ10）、−Ｃ0〜2 アルキル−Ｎ（−Ｒ9）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ10、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｎ（−Ｒ9）
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｎ（−Ｒ8）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ
（−Ｒ9、−Ｒ10）、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｎ（−Ｒ9）−ＳＯ2−Ｒ10、−Ｃ0〜 2 −アルキル−Ｎ（−Ｒ8）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ9、−Ｒ10）、及び天然又は合成アミ
ノ酸側鎖； からなる群から独立的に選択されたメンバーであり、 Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々、Ｈ、−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｃ0〜4−アルキル−
炭素環式アリール、−Ｃ0〜4−アルキル−複素環からなる群から独立的に選択さ
れたメンバーであり、Ｒ9とＲ10は、それらが結合しているＮ原子と共に、各々
独立的に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜８員複
素環を形成し得、ここでの複素環は、０〜２個のＲ1d基で置換され得； Ｒ1dは、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ2 d 、−Ｒ3d）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ2d、−（ＣＨ2）m−Ｎ（Ｒ2d、−Ｒ3d）；−
ＳＯ2−Ｎ（−Ｒ2d、−Ｒ3d）；−ＳＯ2Ｒ2d；−ＣＦ3及び（ＣＨ2）m−ＯＲ2d
からなる群から選択されたメンバーであり； Ｒ2d及びＲ3dは、各々独立的に、Ｈ、−Ｃ1〜4−アルキル及びＣ1〜4アルキル
−アリールからなる群から選択されたメンバーであり； Ｊは、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ11）−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ（Ｒ11）−、−Ｓ
（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ11）−、−Ｓ（＝Ｏ）2 −ＣＨ（Ｒ11）−からなる群から選択されたメンバーであり； Ｒ11は、Ｈ、アルキル、−Ｃ0〜2−アルキル−アリール、−Ｃ0〜2−アルキル
−ヘテロアリールからなる群から選択されたメンバーであり、ここでのアリール
の１〜２個の環Ｈ原子は、ハロ、ＯＲ9、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−Ｃ0〜2
−アルキル−Ｏ−Ｃ2〜4−アルキル−Ｏ−Ｒ9、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｃ（＝Ｏ
）−Ｎ（−Ｒ9、−Ｒ10）、−Ｃ0〜Ｃ2−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ8及びＣ0
〜2−アルキル−Ｎ（−Ｒ9、−Ｒ10）で置換され得； Ｋは、 （ａ）０〜２個のＲ1e基で独立的に置換されたフェニル； （ｂ）０〜２個のＲ1e基で独立的に置換されたナフチル； （ｃ）５〜１０個の環原子を有する単環又は縮合二環複素環系、ここでの環系の
１〜４個の原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、環系は、０〜２個のＲ1e基で置
換され得る、からなる群から選択されたメンバーであり； Ｒ1eは、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3
〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルア
リール、−Ｃ0〜2−ＣＮ、ＣＦ3、−Ｃ0〜2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ2e、−Ｃ0〜2
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ2e、−Ｒ3e）、−Ｃ0〜2−ＮＯ2、−Ｃ0〜2−Ｎ（−Ｒ2 e 、−Ｒ3e）、−Ｃ0〜2−ＳＯ2−Ｎ（−Ｒ2e、−Ｒ3e）、−Ｃ0〜2−ＳＯ2−Ｒ2 e 、トリハロアルキル、−Ｃ0〜2−Ｏ−Ｒ2e、Ｃ0〜2−Ｎ（−Ｒ2e）−ＣＨ2−Ｏ
−Ｒ2e、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ2e、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ2e、−Ｏ−ＣＨ2 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ2e、−Ｃ0〜2−Ｎ（−Ｒ2e）−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＲ2e、−Ｃ 0 〜2−Ｎ（−Ｒ2e）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ3e、−Ｃ0〜2−Ｎ（−Ｒ2e）−ＳＯ2−Ｒ3 e 、−ＣＨ2−Ｎ（−Ｒ2e）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ3e及びＣＨ2−Ｎ（−Ｒ2e）−ＳＯ2 −Ｒ3eからなる群から独立的に選択されたメンバーであり； Ｒ2e及びＲ3eは、各々独立的に、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ 2 〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル
、−Ｃ1〜4−アルキル−炭素環式アリール；−Ｃ1〜4アルキル−複素環からなる
群から選択されたメンバーであり、ここでのアリール部分の環原子上の１〜４個
の水素原子は、独立的に、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6ア
ルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−Ｃ
Ｎ及びＮＯ2からなる群から選択されたメンバーで置換され得る、そして、Ｒ2e
及びＲ3eは、それらが結合しているＮ原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された
１〜４個のヘテロ原子を含む５〜８員複素環（０〜２個のＲ１で置換）を形成で
き、これは０〜２個のＲ1g基で置換でき； Ｒ1gは、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、炭素環式アリール基、飽和、部分不飽和又
は芳香族の複素環基、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ2g）Ｒ3g、−Ｃ（＝Ｏ）−
ＯＲ2g、−ＮＯ2、−（ＣＨ2）m−ＮＲ2gＲ3g、−ＳＯ2Ｒ2gＲ3、−ＳＯ2Ｒ2g、
−ＣＦ3、及び（ＣＨ2）mＯＲ2gからなる群から選択されたメンバーであり； Ｒ2g及びＲ3gは、各々独立的に、Ｈ；Ｃ1〜4アルキル及びＣ0〜4アルキル−炭
素環式アリールからなる群から選択され； Ｌは、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、（ＣＨ2）0〜2ＮＲ12Ｒ13、Ｃ（
＝ＮＲ12）ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ12Ｒ13、ＯＲ12、−ＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ12）ＮＲ12 Ｒ13及びＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ12）−Ｒ13から選択され； Ｒ12及びＲ13は、独立的に、水素、−ＯＲ14、−ＮＲ14Ｒ15、Ｃ1〜4アルキル
、Ｃ0〜4アルキルアリール、ＣＯＯＣ1〜4アルキル、及びＣＯＯ−Ｃ0〜4アルキ
ルアリール、ＯＣＯ−ＮＲ14Ｒ15；ＯＣＯ−ＮＲ14Ｒ15（ＣＨ2）0〜4ＮＲ14Ｒ1 5 から選択され、そして、Ｒ12及びＲ13は、それらが結合しているＮ原子と共に
、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜８員複素環を形
成でき、ここでの複素環は、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ2〜6アルケニル、−
Ｃ2〜6アルキニル、−Ｃ3〜8シクロアルキル、−Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロア
ルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2及びＣＯＯ−Ｃ0〜4アルキルからなる基で置換され得
； Ｒ14及びＲ15は、独立的に、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル；Ｃ0〜4アルキルアリール；
Ｃ0〜4アルキルアリールから選択され、そして、Ｒ14及びＲ15は、それらが結合
しているＮ原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含
む５〜８員複素環を形成でき、ここでの複素環は、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−
Ｃ2〜6アルケニル、−Ｃ2〜6アルキニル、−Ｃ3〜8シクロアルキル、−Ｃ0〜4ア
ルキルＣ3〜8シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2及びＣＯＯ−Ｃ0〜4アルキルか
らなる基で置換され得る］ で示されるＸａ因子阻害剤化合物、並びに、全てのその薬学的に許容されうる異
性体、塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグ誘導体を提供する。
【００３２】 さらに好ましい実施形態において、本発明は、式 Ａ−Ｙ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｊ−Ｚ−Ｌ ［式中、 Ａは、 （ａ）−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ（＝ＮＲ2）−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ（＝ＮＲ2）−Ｒ3、−Ｎ （Ｒ3）−Ｃ（＝ＮＲ2）−ＮＲ2Ｒ3； （ｂ）０〜２個のＲ1置換基で独立的に置換されたフェニル； （ｃ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む、３〜７員の飽
和、部分不飽和又は芳香族複素環系、ここでの複素環系の０〜２個の環原子は、
０〜２個のＲ1基で置換され得る； （ｄ）８〜１０個の環原子を有する、芳香族又は非芳香族縮合二環複素環系、こ
こでの環系の１〜４個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、ここでの環系は
、０〜２個のＲ1置換基で置換され得る； から選択され； Ｒ1は、ハロ；Ｃ1〜4アルキル、炭素環アリール基、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群
から選択された１〜４個のヘテロ原子を含む、飽和、部分不飽和又は芳香族複素
環基、−ＣＮ、−ＮＯ2、−（ＣＨ2）mＮＲ2Ｒ3、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、−ＳＯ2Ｒ2 、ＣＦ3、−（ＣＨ2）mＯＲ2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）Ｒ3；−Ｃ（＝ＮＲ2）
−ＮＲ2Ｒ3；−Ｃ（＝ＮＲ2）−Ｒ3；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ2からなる群から選択
されたメンバーであり； Ｒ2及びＲ3は、各々独立的に、Ｈ、−Ｃ1〜4アルキル及びＣ0〜4−アルキル−
炭素環式アリールからなる群から選択されるか；又は、Ｒ2及びＲ3は、それらが
結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択された１〜４個の
ヘテロ原子を含む５〜８員複素環系を形成でき； ｍは、０〜２の整数であり； Ｙは、直接連結、−ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ4）−、−Ｎ（
−Ｒ4）−、−Ｎ（−Ｒ4）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｎ（−Ｒ4）−、−Ｃ（＝Ｏ）
−Ｎ（−Ｒ4）−、−Ｎ（−Ｒ4）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｏ−、−ＳＯ2 −Ｎ（−Ｒ4）−及びＮ（−Ｒ4）−ＳＯ2−からなる群から選択されたメンバー
であり； Ｒ4は、Ｈ、−Ｃ1〜4アルキル及びＣ0〜4−アルキル−アリールからなる群か
ら選択されたメンバーであり； Ｄは、直接連結であるか、又は （ａ）０〜２個のＲ1a基で置換されたフェニル；及び （ｂ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族
又は非芳香族複素環、ここでの複素環上の０〜２個の環原子は、０〜２個のＲ1a 基で置換されている；からなる群から選択されたメンバーであり； Ｒ1aは、ハロ、−Ｃ1〜4−アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（
−Ｒ2a、−Ｒ3a）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ2a、−（ＣＨ2）m−Ｎ（−Ｒ2a、−Ｒ3a ）、−ＳＯ2−Ｎ（−Ｒ2a、−Ｒ3a）、−ＳＯ2Ｒ2a、−ＣＦ3及び（ＣＨ2）m−
ＯＲ2aからなる群から選択されたメンバーであり； Ｒ2a及びＲ3aは、各々独立的に、Ｈ；−Ｃ1〜4アルキル及びＣ1〜4アルキルア
リールからなる群から選択されたメンバーであり； Ｅは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ5）−及びＮ（−Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−からなる
群から選択されたメンバーであり； Ｒ5は、Ｈ；−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ0〜4−アルキルアリール、−Ｃ0〜4−ア
ルキル−ヘテロアリール；−Ｃ1〜4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ及びＣ1〜4−
アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｃ1〜4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ
）−Ｎ（−Ｒ2b、−Ｒ3b）からなる群から選択されたメンバーであり； Ｒ2b及びＲ3bは、各々、Ｈ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ0〜4−アルキル−アリー
ル；−Ｃ0〜4−アルキル−複素環式基からなる群から選択されたメンバーであり
、そして、Ｒ2b及びＲ3bは、それらが結合しているＮ原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳ
からなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜８員複素環系を形成
でき、ここでの複素環系は、０〜２個のＲ1c基で置換され得； Ｒ1cは、ハロ；−Ｃ1〜4アルキル；−ＣＮ、−ＮＯ2；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−
Ｒ2c、−Ｒ3c）；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ2c；−（ＣＨ2）m−Ｎ（−Ｒ2c、−Ｒ3c）
；−ＳＯ2−Ｎ（−Ｒ2c、−Ｒ3c）；−ＳＯ2Ｒ2c、−ＣＦ3、及び（ＣＨ2）m−
ＯＲ2cからなる群から選択されたメンバーであり； Ｒ2c及びＲ3cは、各々独立的に、Ｈ；−Ｃ1〜4−アルキル及びＣ1〜4アルキル
−アリールからなる群から選択されたメンバーであり； Ｇは、−ＣＲ6Ｒ6a−、−ＣＲ6Ｒ6a−ＣＲ7Ｒ7a−であり、 Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7aは、各々、 （ａ）Ｈ、アルキル、−Ｃ0〜2−アルキル−アリール、−Ｃ0〜2−アルキル−ヘ
テロアリール、ここでのアリールの１〜２個の環Ｈ原子は、ハロ、ＯＲ9、−Ｃ
Ｎ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｏ−Ｃ2〜4−アルキル−Ｏ−Ｒ9
、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ9、−Ｒ10）、−Ｃ0〜2−アルキ
ル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ8及びＣ0〜2−アルキル−Ｎ（−Ｒ9、−Ｒ10）で置換され
得る； （ｂ）−Ｃ0〜2−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ8、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｎ（−Ｒ9、−Ｒ10）、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｏ−Ｒ9、−Ｃ0〜2−アルキ
ル−Ｏ−Ｃ2〜4−アルキル−Ｏ−Ｒ9、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｏ−Ｃ2〜4−アル
キル−Ｎ（Ｒ9、Ｒ10）、−Ｃ0〜2アルキル−Ｎ（−Ｒ9、−Ｒ10）、−Ｃ0〜2ア
ルキル−Ｎ（−Ｒ9）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ10、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｎ（−Ｒ9）−
Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｎ（−Ｒ8）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（
−Ｒ9、−Ｒ10）、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｎ（−Ｒ9）−ＳＯ2−Ｒ10、−Ｃ0〜2
−アルキル−Ｎ（−Ｒ8）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ9、−Ｒ10）、及び天然又は合成アミ
ノ酸側鎖； からなる群から独立的に選択されたメンバーであり、 Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々、Ｈ、−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｃ0〜4−アルキル−
炭素環式アリール；−Ｃ0〜4−アルキル−複素環からなる群から独立的に選択さ
れたメンバーであり、Ｒ9とＲ10は、それらが結合しているＮ原子と共に、各々
独立的に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜８員複
素環を形成し、ここでの複素環は、０〜２個のＲ1d基で置換され得； Ｒ1dは、ハロ、−Ｃ1〜4−アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（
−Ｒ2d、−Ｒ3d）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ2d、−（ＣＨ2）m−Ｎ（−Ｒ2d、−Ｒ3d ）；−ＳＯ2−Ｎ（−Ｒ2d、−Ｒ3d）；−ＳＯ2Ｒ2d；−ＣＦ3及び（ＣＨ2）m−
ＯＲ2dからなる群から選択されたメンバーであり； Ｒ2d及びＲ3dは、各々独立的に、Ｈ、−Ｃ1〜4−アルキル及びＣ1〜4−アルキ
ル−アリールからなる群から選択されたメンバーであり； Ｊは、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ11）−からなる群から選択されたメンバーであ
り； Ｒ11は、Ｈ；−Ｃ1〜4−アルキル、及びＣ0〜4−アルキル−炭素環式アリール
からなる群から選択されたメンバーであり； Ｋは、 （ａ）０〜２個のＲ1e基で独立的に置換されたフェニル； （ｂ）０〜２個のＲ1e基で独立的に置換されたナフチル； （ｃ）５〜１０個の環原子を有する単環又は縮合二環複素環系、ここでの環系の
１〜４個の原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、ここでの環系は、０〜２個のＲ 1e 基で置換され得る、からなる群から選択されたメンバーであり； Ｒ1eは、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3
〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルア
リール；−Ｃ0〜2−ＣＮ；ＣＦ3、−Ｃ0〜2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ2e；−Ｃ0〜2
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ2e、−Ｒ3e）；−Ｃ0〜2−ＮＯ2；−Ｃ0〜2−Ｎ（−Ｒ2 e 、−Ｒ3e）；−Ｃ0〜2−ＳＯ2−Ｎ（−Ｒ2e、−Ｒ3e）、−Ｃ0〜2−ＳＯ2−Ｒ2 e ；トリハロアルキル；−Ｃ0〜2−Ｏ−Ｒ2e；Ｃ0〜2−Ｎ（−Ｒ2e）−ＣＨ2−Ｏ
−Ｒ2e、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ2e、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ2e、−Ｏ−ＣＨ2 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ2e；−Ｃ0〜2−Ｎ（−Ｒ2e）−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＲ2e；−Ｃ 0 〜2−Ｎ（−Ｒ2e）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ3e；−Ｃ0〜2−Ｎ（−Ｒ2e）−ＳＯ2−Ｒ3 e ；−ＣＨ2−Ｎ（−Ｒ2e）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ3e及びＣＨ2−Ｎ（−Ｒ2e）−ＳＯ2 −Ｒ3eからなる群から独立的に選択されたメンバーであり； Ｒ2e及びＲ3eは、各々独立的に、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ 2 〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル
、−Ｃ1〜4−アルキル−炭素環式アリール；−Ｃ1〜4−アルキル−複素環からな
る群から選択されたメンバーであり、ここでのアリール部分の環原子上の１〜４
個の水素原子は、独立的に、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6 アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−
ＣＮ及びＮＯ2からなる群から選択されたメンバーで置換され得る、そして、Ｒ2 e 及びＲ3eは、それらが結合しているＮ原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され
た１〜４個のヘテロ原子を含む５〜８員複素環（０〜２個のＲ１で置換）を形成
でき、これは０〜２個のＲ1g基で置換でき； Ｒ1gは、ハロ；−Ｃ1〜4−アルキル、炭素環式アリール基；飽和、部分不飽和
又は芳香族の複素環基、−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ2g）Ｒ3g；−Ｃ（＝Ｏ）
−ＯＲ2g；−ＮＯ2、−（ＣＨ2）m−ＮＲ2gＲ3g；−ＳＯ2ＮＲ2gＲ3；−ＳＯ2Ｒ 2g 、−ＣＦ3；及び（ＣＨ2）mＯＲ2gからなる群から選択されたメンバーであり
； Ｒ2g及びＲ3gは、各々独立的に、Ｈ；Ｃ1〜4アルキル及びＣ0〜4−アルキル−
炭素環式アリールからなる群から選択され； Ｌは、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、（ＣＨ2）nＮＲ12Ｒ13、Ｃ（＝ＮＲ 12 ）ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ12Ｒ13、ＯＲ12、−ＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ12）ＮＲ12Ｒ13及
びＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ12）−Ｒ13から選択され； Ｒ12及びＲ13は、独立的に、水素、−ＯＲ14、−ＮＲ14Ｒ15、Ｃ1〜4アルキル
、Ｃ0〜4アルキルアリール、ＣＯＯＣ1〜4アルキル、及びＣＯＯ−Ｃ0〜4アルキ
ルアリール、ＯＣＯ−ＮＲ14Ｒ15；ＯＣＯ−ＮＲ14Ｒ15（ＣＨ2）0〜4ＮＲ14Ｒ1 5 から選択され、そして、Ｒ12及びＲ13は、それらが結合しているＮ原子と共に
、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜８員複素環を形
成でき、ここでの複素環は、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ2〜6アルケニル、−
Ｃ2〜6アルキニル、−Ｃ3〜8シクロアルキル、−Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロア
ルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2及びＣＯＯ−Ｃ0〜4アルキルからなる基で置換され得
； Ｒ14及びＲ15は、独立的に、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ0〜4アルキルアリール；
Ｃ0〜4アルキルアリールから選択され、そして、Ｒ14及びＲ15は、それらが結合
しているＮ原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含
む５〜８員複素環を形成でき、ここでの複素環は、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−
Ｃ2〜6アルケニル、−Ｃ2〜6アルキニル、−Ｃ3〜8シクロアルキル、−Ｃ0〜4ア
ルキルＣ3〜8シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2及びＣＯＯ−Ｃ0〜4アルキルか
らなる基で選択され得る］ で示されるＸａ因子阻害剤化合物、並びに、全てのその薬学的に許容されうる異
性体、塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグ誘導体を提供する。
【００３３】 さらに好ましい実施形態において、本発明は、式 Ａ−Ｙ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｊ−Ｚ−Ｌ ［式中、 Ａは、 （ａ）−ＮＲ2Ｒ3、―Ｃ（＝ＮＲ2）−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ（＝ＮＲ2）−Ｒ3、−Ｎ （Ｒ3）−Ｃ（＝ＮＲ2）−ＮＲ2Ｒ3； （ｂ）０〜２個のＲ1置換基で独立的に置換されたフェニル； （ｃ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む、３〜７員の飽
和、部分不飽和又は芳香族複素環系、ここでの複素環系の０〜２個の環原子は、
０〜２個のＲ1基で置換され得る； から選択され； Ｒ1は、ハロ；Ｃ1〜4アルキル；−（ＣＨ2）mＮＲ2Ｒ3、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、−
ＳＯ2Ｒ2、ＣＦ3、−（ＣＨ2）mＯＲ2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）Ｒ3、−Ｃ（＝
ＮＲ2）−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ（＝ＮＲ2）−Ｒ3、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ2からなる群か
ら選択されたメンバーであり； Ｒ2及びＲ3は、各々独立的に、Ｈ；−Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択され
るか；又は、Ｒ2及びＲ3は、それらが結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｎ及びＳ
からなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜８員複素環系を形成
でき； ｍは、０〜２の整数であり； Ｙは、直接連結、−ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ4）−、−Ｎ（
−Ｒ4）−、−Ｎ（−Ｒ4）−ＣＨ2−及びＳＯ2−からなる群から選択されたメン
バーであり； Ｒ4は、Ｈ、−Ｃ1〜4−アルキルからなる群から選択されたメンバーであり； Ｄは、直接連結であるか、又は （ａ）０〜２個のＲ1a基で置換されたフェニル； （ｂ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族
又は非芳香族複素環、ここでの複素環上の０〜２個の環原子は、０〜２個のＲ1a 基で置換されている；からなる群から選択されたメンバーであり； Ｒ1aは、ハロ、−Ｃ1〜4−アルキルからなる群から選択されたメンバーであり
； Ｅは、−Ｎ（−Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択されたメンバーであ
り； Ｒ5は、Ｈ；−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｃ0〜4−アルキルアリール、−Ｃ0〜4−
アルキル−ヘテロアリール；−Ｃ1〜4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ及びＣ1〜4 −アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｃ1〜4−アルキル−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｎ（−Ｒ2b、−Ｒ3b）からなる群から選択されたメンバーであり； Ｒ2b及びＲ3bは、各々、Ｈ、−Ｃ1〜4−アルキルからなる群から独立的に選択
されたメンバーであり； Ｇは、−ＣＲ6Ｒ6a−、−ＣＲ6Ｒ6a−ＣＲ7Ｒ7a−であり、 Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7aは、各々、Ｈ、アルキル、−Ｃ0〜2−アルキル−アリー
ル、−Ｃ0〜2−アルキル−ヘテロアリールからなる群から独立的に選択されたメ
ンバーであり、ここでのアリールの１〜２個の環Ｈ原子は、ハロ、ＯＲ9、−Ｃ
Ｎ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｏ−Ｃ2〜4−アルキル−Ｏ−Ｒ9
、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ9、−Ｒ10）、−Ｃ0〜2−アルキ
ル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ8及びＣ0〜2−アルキル−Ｎ（−Ｒ9、−Ｒ10）で置換され
得、 Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々、Ｈ、−Ｃ1〜4−アルキルからなる群から独立的に
選択されたメンバーであり； Ｊは、−Ｏ−からなる群から選択されたメンバーであり； Ｋは、 （ａ）０〜２個のＲ1e基で独立的に置換されたフェニル； （ｂ）０〜２個のＲ1e基で独立的に置換されたナフチル；及び （ｃ）５〜１０個の環原子を有する単環又は縮合二環複素環系、ここでの環系の
１〜４個の原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、ここでの環系は、０〜２個のＲ 1e 基で置換され得る、からなる群から選択されたメンバーであり； Ｒ1eは、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ0〜2−Ｎ（−Ｒ2e、−Ｒ3e）、−Ｃ0〜2 −Ｏ−Ｒ2e、Ｃ0〜2−Ｎ（−Ｒ2e）−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ2e、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−
Ｏ−Ｒ2e、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ2e、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ2e、−Ｃ 0 〜2−Ｎ（−Ｒ2e）−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＲ2eからなる群から独立的に選択されたメ
ンバーであり； Ｒ2e及びＲ3eは、各々独立的に、Ｈ、Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択され
たメンバーであり、 Ｌは、（ＣＨ2）0〜2ＮＲ12Ｒ13、Ｃ（＝ＮＲ12）ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ12Ｃ（
＝ＮＲ12）ＮＲ12Ｒ13から選択され； Ｒ12及びＲ13は、独立的に、水素、−ＯＲ14、−ＮＲ14Ｒ15、Ｃ1〜4アルキル
、ＣＯＯＣ1〜4アルキル、及びＣＯＯ−Ｃ0〜4アルキルアリール、ＯＣＯ−ＮＲ 14 Ｒ15；ＯＣＯ−ＮＲ14Ｒ15（ＣＨ2）0〜4ＮＲ14Ｒ15から選択され、そして、
Ｒ12及びＲ13は、それらが結合しているＮ原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択さ
れた１〜４個のヘテロ原子を含む５〜８員複素環を形成でき、ここでの複素環は
、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ2〜6アルケニル、−Ｃ2〜6アルキニル、−Ｃ3
〜8シクロアルキル、−Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2 及びＣＯＯ−Ｃ0〜4アルキルからなる基で置換され得； Ｒ14及びＲ15は、独立的に、Ｈ、Ｃ1〜4アルキルから選択される］ で示されるＸａ因子阻害剤化合物、並びに、全てのその薬学的に許容されうる異
性体、塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグ誘導体を提供する。
【００３４】 より好ましい実施形態において、本発明は、式 Ａ−Ｙ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｊ−Ｚ−Ｌ ［式中、 Ａは、
【化２４】 からなる群から選択され； Ｙは、直接連結、−ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ3）−
、−Ｎ（−ＣＨ3）−ＣＨ2−、−Ｃ（＝ＮＨ）−及びＳＯ2−からなる群から選
択されたメンバーであり； Ｄは、
【化２５】 からなる群から選択されたメンバーであり； Ｅは、−Ｎ（−Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択されたメンバーであ
り； Ｒ5は、Ｈ；−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ0〜4アルキルアリール；−Ｃ0〜4アルキ
ル−ヘテロアリール；−Ｃ1〜4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ及びＣ1〜4アルキ
ル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｃ1〜4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ
（−Ｒ2b、−Ｒ3b）からなる群から選択されたメンバーであり； Ｒ2b及びＲ3bは、各々、Ｈ、−Ｃ1〜4−アルキルからなる群から独立的に選択
されたメンバーであり； Ｇは、−ＣＲ6Ｒ6a−、−ＣＲ6Ｒ6a−ＣＲ7Ｒ7a−であり、 Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7aは、各々、Ｈ、アルキル、−Ｃ0〜2−アルキル−アリー
ル、−Ｃ0〜2−アルキル−ヘテロアリールからなる群から独立的に選択されたメ
ンバーであり、ここでのアリールの１〜２個の環Ｈ原子は、ハロ；−ＣＮ；−Ｃ
Ｆ3；−ＮＯ2；−Ｃ0〜2−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2；−Ｃ0〜2−アルキル
−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；及びＣ0〜2−アルキル−ＮＨ2；Ｃ0〜2−アルキル−ＯＨ
；Ｃ0〜2−アルキル−ＯＭｅで置換され得； Ｊは、−Ｏ−であり； Ｋ及びＬは共に、
【化２６】 からなる群から選択されたメンバーである］ で示される化合物Ｘａ因子阻害剤化合物、並びに、全てのその薬学的に許容され
うる異性体、塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグ誘導体を提供する。
【００３５】 別の好ましい実施形態において、本発明は、以下の式
【化２７】 ［式中、 上記の各式のＡ部分は、独立的に、
【化２８】 からなる群から選択されたメンバーであり、 Ｙは、直接連結、−ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ3）−
、−Ｎ（−ＣＨ3）−ＣＨ2−、−Ｃ（＝ＮＨ）−及びＳＯ2−からなる群から選
択されたメンバーであり；そして Ｒ1aは、−Ｈ；−Ｃｌ；−Ｆ；−Ｂｒ；−Ｍｅ；−Ｏ−Ｍｅ；−ＮＯ2；−Ｃ
ＯＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｍｅからなる群か
ら選択される］ で示される化合物を提供する。
【００３６】 別の好ましい実施形態において、本発明は、以下の式
【化２９】 ［式中、 上記の各式のＡ部分は、独立的に、
【化３０】 からなる群から選択されたメンバーであり、 Ｙは、直接連結、−ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ3）−
、−Ｎ（−ＣＨ3）−ＣＨ2−、−Ｃ（＝ＮＨ）−及びＳＯ2−からなる群から選
択されたメンバーであり；そして Ｒ1aは、−Ｈ；−Ｃｌ；−Ｆ；−Ｂｒ；−Ｍｅ；−Ｏ−Ｍｅ；−ＮＯ2；−Ｃ
ＯＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｍｅからなる群か
ら選択される］ の１つを有する化合物を提供する。
【００３７】 別の好ましい実施形態において、本発明は、以下の式
【化３１】 ［式中、 上記の各式のＡ部分は、独立的に、
【化３２】 からなる群から選択されたメンバーであり； Ｙは、直接連結、−ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ3）−
、−Ｎ（−ＣＨ3）−ＣＨ2−、−Ｃ（＝ＮＨ）−及びＳＯ2−からなる群から選
択されたメンバーであり； Ｒ1aは、−Ｈ；−Ｃｌ；−Ｆ；−Ｂｒ；−Ｍｅ；−Ｏ−Ｍｅ；−ＮＯ2；−Ｃ
ＯＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｍｅからなる群か
ら選択される］ の１つを有する化合物を提供する。
【００３８】 別の好ましい実施形態において、本発明は、以下の式
【化３３】 ［式中、 上記の各式のＡ部分は、独立的に、
【化３４】 からなる群から選択されたメンバーであり； Ｙは、直接連結、−ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ3）−
、−Ｎ（−ＣＨ3）−ＣＨ2−、−Ｃ（＝ＮＨ）−及びＳＯ2−からなる群から選
択されたメンバーであり；そして Ｒ1aは、−Ｈ；−Ｃｌ；−Ｆ；−Ｂｒ；−Ｍｅ；−Ｏ−Ｍｅ；−ＮＯ2；−ＣＯ
ＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｍｅからなる群から
選択される］ の１つを有する化合物を提供する。
【００３９】 別の好ましい実施形態において、本発明は、以下の式
【化３５】 ［式中、 上記の各式のＤ部分は、独立的に、
【化３６】 からなる群から選択されたメンバーである］ の１つを有する化合物を提供する。
【００４０】 別の好ましい実施形態において、本発明は、以下の式
【化３７】 ［式中、 上記の各式のＤ部分は、独立的に、 からなる群から選択されたメンバーである］ の１つを有する化合物を提供する。
【００４１】 別の好ましい実施形態において、本発明は、以下の式
【化３８】 ［式中、 Ｒ1bは、各々、Ｈ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＭｅ、−ＣＮ、−Ｃ
Ｆ3、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｍｅからなる群から選択されたメンバーである
］ の１つを有する化合物を提供する。
【００４２】 別の好ましい実施形態において、本発明は、以下の式
【化３９】 ［式中、 上記の各式のＺ−Ｌ部分は、独立的に、
【化４０】 からなる群から選択されたメンバーである］ の１つを有する化合物を提供する。
【００４３】 以下の非制限的実施例は、本発明の代表的な化合物を示す。
【００４４】
【化４１】
【００４５】
【化４２】
【００４６】
【化４３】
【００４７】
【化４４】
【００４８】
【化４５】
【００４９】 本発明は、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩで示される化合物の薬学的に許容されうる異
性体類、塩類、水和物類及び溶媒和物類のすべてをも含む。さらに、式Ｉ、ＩＩ
及びＩＩＩの化合物は、種々の異性体及び互変異性体の形態で存在してもよく、
このようなすべての形態が、このような異性体及び互変異性体の薬学的に許容さ
れうる塩、水和物及び溶媒和物と共に本発明に含まれることとする。
【００５０】 本発明の化合物は、遊離酸又は塩基として単離してもよいし、種々の無機酸及
び有機酸ならびに塩基の塩に転化してもよい。こうした塩は、本発明の範囲内で
ある。非毒性で生理的適合性の塩は特に有用であるが、その他のそれほど望まし
くない塩も単離及び精製の工程に利用してもよい。
【００５１】 数々の方法が上記の塩の製造に有用であり、当業者に知られている。例えば、
上記式の１つの化合物の遊離酸又は遊離塩基を、塩が不溶性である溶媒又は溶媒
混合物中で、或いは、溶媒がその後で蒸発、蒸留又は凍結乾燥によって除去され
る水のような溶媒中で、１モル等量以上の酸又は塩基と反応させることができる
。別法として、遊離酸又は遊離塩基の形態の生成物をイオン交換樹脂に通して所
望の塩を形成してもよいし、生成物の１つの塩の形態を同じ一般的工程を使用し
て別の形態に転化してもよい。
【００５２】 （化合物のプロドラッグ誘導体） 本発明は、本明細書に含まれる化合物のプロドラッグ誘導体類も含む。用語「
プロドラッグ」は、活性薬剤を放出するために生物内でそれが自発的又は酵素的
のいずれかの生体内変化を必要とする親薬剤分子の薬学的に不活性な誘導体を意
味する。プロドラッグは、代謝条件下で切断可能な基を有する、本発明の化合物
の変異体又は誘導体である。プロドラッグは、生理学的条件下で加溶媒分解又は
酵素分解を経る場合に、インビボで薬学的に活性がある本発明の化合物となる。
本発明のプロドラッグ化合物は、生物内で活性薬剤を放出するのに要する生体内
変化の段階数によって、一価、二価、三価等と呼ばれることもあり、この数は、
前駆体タイプの形態に存在する官能基数を示す。プロドラッグの形態は、哺乳動
物組織では、可溶性、組織適合性、又は遅延放出等の利益をしばしば提供する（
Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２
１−２４ Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５及びＳｉｌｖｅｒ
ｍａｎ，Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅ
ｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，ｐｐ．３５２−４０１，Ａｃａｄ
ｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，１９９２を参照）。一般に
当該分野で知られているプロドラッグには、当業者に周知の酸誘導体、例えば、
適当なアルコールと親酸の反応によって製造されるエステル、又はアミンと親酸
化合物の反応によって製造されるアミド、或いは、反応してアシル化塩基誘導体
を形成する塩基性基等が挙げられる。さらに、本発明のプロドラッグ誘導体は、
バイオアベイラビリティを高めるために本明細書で教示されるその他の特徴と組
合せられてもよい。
【００５３】 上述のように、本発明の化合物は、例えば不安定型アンギナ、難治性アンギナ
、心筋梗塞、一過性虚血発作、血栓性発作、塞栓性発作、敗血症性ショックの治
療を含む散在血管内凝固、肺塞栓症の予防、又は再潅流冠状動脈の再閉塞又は再
狭窄の治療での深在静脈血栓症等の治療又は予防のような凝固不全を有する哺乳
動物の病的状態の治療剤として用途がある。さらに、これらの化合物は、Ｘａ因
子／プロトロンビナーゼ錯体の生成及び／又は作用を伴う上述の疾病の治療又は
予防に有用である。これには、凝固カスケードが活性化される複数の血栓性状態
及び前血栓性状態、限定しない一例では、深在静脈血栓症、肺塞栓、心筋梗塞、
発作、外科手術による血栓塞栓症の合併症と、周辺動脈の閉塞等が挙げられる。
【００５４】 従って、望まれない血栓症を特徴とする哺乳動物の状態を予防又は治療する方
法は、前記哺乳動物に治療に有効な量の本発明の化合物を投与することからなる
。上述の病的状態に加えて、本発明の化合物の投与によって治療又は予防可能な
その他の病気には、限定しない１例として、血栓溶解治療又は経皮経管的冠状血
管形成手術のいずれかから生じる閉塞性冠血栓の形成、静脈脈管構造の血栓形成
、散在血管内凝固障害、凝固因子が急速に消費され、全身性凝固により微小血管
全体に生命に関わる血栓が形成されて広範な臓器不全に至る状態、出血性発作、
腎透析、血液への酸素投与、及び心臓カテーテル法の適用等が挙げられる。
【００５５】 本発明の化合物は、生物試料の凝固を抑制する方法にも有用であり、この方法
は、本発明の化合物の投与からなる。
【００５６】 本発明の化合物は、他の治療薬又は診断薬と組合せて使用することもできる。
ある好ましい実施の形態では、本発明の化合物は、一般的に許容された医学的方
法に従ってこれらの状態について、典型的に処方されるその他の化合物、例えば
、抗凝固剤、血栓溶解剤、あるいはその他の抗血栓剤、例えば、血小板凝集阻害
剤、組織プラスミノーゲン活性因子、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ストレ
プトキナーゼ、ヘパリン、アスピリン又はワーファリン等と、共に投与してもよ
い。本発明の化合物は、相乗的な様式で作用して、うまくいった血栓溶解治療後
の再閉塞を防止したり、再潅流までの時間を短縮することもできる。これらの化
合物は、用いられる血栓溶解剤の用量を減少させることができ、起こりうる出血
性の副作用を最低限に抑えることもできる。本発明の化合物は、霊長類（ヒト等
）、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット及びマウス等の哺乳動物で
は通常、インビボで、又は、インビトロで使用することができる。
【００５７】 本発明の化合物の生物学的特性は、以下の実施例に示したように、当該分野に
おいて周知の方法、例えば、インビトロプロテアーゼアッセイやインビボ試験で
、抗血栓溶解性効能、ならびに止血及び血液学的パラメータに対する効果を評価
して容易に特徴付けることができる。
【００５８】 本発明の化合物を診断に適応するには、溶液又は懸濁液の形態の製剤を典型的
に、利用する。血栓性障害の管理では、本発明の化合物を、経口投与のための錠
剤、カプセル剤又はエリキシル剤、坐薬、無菌溶液又は無菌懸濁液、或いは注射
可能な投与剤等の組成物に使用してもよいし、造形品に取り込んでも良い。本発
明の化合物を使用する治療が必要な対象（典型的には哺乳動物）には、最適な薬
効が得られる用量を投与することかできる。投与の用量及び方法は、対象ごとに
異なるであろうし、治療される哺乳動物の種類、性別、体重、食習慣、同時に投
与する薬剤、全体的な臨床条件、使用される特定の化合物、これらの化合物を使
用する特定の用途等の因子や、医療分野の当業者が認識するその他の因子に依存
する。
【００５９】 本発明の化合物を含む製剤は、所望の純度を有する化合物と、生理学的に許容
されうる担体、賦形剤、安定剤等とを混合することによって、保管又は投与用に
製造され、そして遅延放出又は、経時放出の製剤として提供されてもよい。治療
用に許容されうる担体又は希釈剤は、薬学分野では良く知られており、例えば、
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍ
ａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、１９８
５）に記載されている。このような物質は、使用される用量及び濃度でレシピエ
ントには無毒であり、例えば、リン酸、クエン酸、酢酸及びその他の有機酸塩等
の緩衝剤、アスコルビン酸等の抗酸化剤、ポリアルギニン等の低分子量（約１０
残基未満）のペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタ
ンパク質、ポリビニルピロリジノン等の親水性ポリマー、グリシン、グルタミン
酸、アスパラギン酸、又はアルギニン等のアミノ酸、単糖類、二糖類、及びセル
ロース若しくはその誘導体、グルコース、マンノース又はデキストリンを含むそ
の他の炭水化物、ＥＤＴＡ等のキレート化剤、マンニトール又はソルビトール等
の糖アルコール、ナトリウム等の対イオン、及び／又はトゥイーン、プルロニッ
ク又はポリエチレングリコール等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。
【００６０】 治療的投与に用いられる本発明の化合物の投薬用製剤は、無菌でなければなら
ない。無菌性は、０．２ミクロン膜等の無菌膜を通過させる、ろ過によって、又
は、その他の従来の方法によって容易に達成することができる。製剤は、典型的
に、凍結乾燥された形態か水溶性溶液として貯蔵される。本発明の投与剤のｐＨ
は、典型的には３−１１、より好ましくは５−９、最も好ましくは７−８である
。前述の賦形剤、担体、又は安定化剤の特定のものは、環式ポリペプチド塩の形
成をもたらすことは理解されよう。好ましい投与経路は、注射によるものである
が、その他の投与方法、例えば、経口、静脈（丸薬及び／又は注入）、皮下、筋
肉内、結腸、直腸、又は鼻を通して、経皮的若しくは腹腔内的な方法も、各種の
投薬形態、例えば、坐薬、移植ペレット又は小型円柱、エアゾール、経口投与製
剤、及び軟膏、滴剤、皮膚貼付パッチ等の局所用製剤等を用いて行うことが期待
される。本発明の化合物は、生物分解ポリマー又は合成シリコーン等の不活性物
質、例えば、シラスティックシリコーンゴム、又はその他の市販のポリマー等を
採用するインプラント等の造形品に取り込むことが望ましい。
【００６１】 本発明の化合物は、小型の単層胞体、大型の単層胞体、及び多層胞体等のリポ
ソームデリバリー系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロ
ール、ステアロイルアミン、又はホスファチジルコリン等の各種の脂質から形成
することができる。
【００６２】 本発明の化合物は、抗体、抗体フラグメント、成長因子、ホルモン、又はその
他の標的部分を使用して、それらに化合物分子を結合させてデリバリーしてもよ
い。本発明の化合物は、標的を定めることが可能な薬物担体として適切なポリマ
ーと結合してもよい。このようなポリマーには、ポリビニルピロリジノン、ピラ
ンコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミドフェノール、ポリ
ヒドロキシエチル−アスパルタミド−フェノール、又はパルミトイル残基で置換
したポリエチレンオキシド−ポリリシン等が挙げられる。さらに、本発明の化合
物は、薬剤の制御放出を実現するのに有用な一種の生物分解性ポリマー、例えば
、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸及びポリグリコール酸のコポリマー、
ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポ
リアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及び架橋される
か、若しくは両親媒性のヒドロゲルのブロックコポリマーに結合してもよい。ポ
リマーと半透性ポリマーマトリックスを、弁、ステント、管、プロテーゼ等の造
形品に形成してもよい。
【００６３】 一般に、治療化合物の液体製剤は、無菌アクセスロを有する容器、例えば、皮
下注射針によって貫通可能な栓を有する静脈内溶液用バッグ又はバイアルに、入
れられる。
【００６４】 治療に効果的な用量は、インビトロ又はインビボのいずれかの方法によって決
定することができる。本発明の各具体的な化合物については、必要とされる最適
用量を決めるのに個別の決定をおこなう。治療に効果的な用量の範囲は、投与経
路、治療の目的、及び患者の状態によって影響される。皮下注射針による注射の
場合、投薬は体液にデリバリーされると仮定できる。その他の投与経路の場合に
は、吸収効率は、薬学でよく知られた方法によって各化合物について個別に決定
しなければならない。従って、テラピストが投薬を滴定し、最適な治療効果を得
るために必要な投与経路を変更することも必要であろう。効果的な用量レベルの
決定、すなわち、所望の結果を得るために必要な用量レベルは、当業者によって
容易に求められよう。典型的には、化合物の適用は、最初は低い用量レベルで開
始し、最終的に所望の効果を達成するまで用量レベルを増加してゆく。
【００６５】 本発明の化合物は、経口的に又は非経口的に、有効な量、すなわち、約０．１
〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、
約１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲内で、１日あたり、単回又は２〜４回に分割するか
、連続的に注入する治療方式で投与することができる。
【００６６】 典型的には、本発明の化合物又は化合物の混合物、約５〜５００ｍｇが、遊離
酸若しくは塩基の形態又は薬学的に許容されうる塩として、許容された薬学的実
務が要求するように、生理学的に許容されうるビイクル、担体、賦形剤、結合剤
、保存剤、安定化剤、着色剤、芳香剤等と一緒に配合される。これらの組成物中
の活性成分の量は、記述された範囲の適切な用量が得られるような量である。
【００６７】 錠剤、カプセル等に取り込むことができる典型的なアジュバントは、アカシア
、コーンスターチ又はゼラチン等の結合剤、及び微晶質セルロース等の賦形剤、
コーンスターチやアルギン酸等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤
、スクロースやラクトース等の甘味剤、又は芳香剤である。投薬の形態がカプセ
ルである場合には、上述の材料に加えて、水、生理食塩水、脂肪油等の液状担体
も含んでよい。各種のその他の材料は、投薬単位の物理的形態のコーティング又
は調節剤として使用してもよい。注射用の無菌組成物は、従来の薬学的実務に従
って配合することができる。例えば、油等のビイクル若しくはオレイン酸エチル
等の合成脂肪ビイクルへ、或いはリポソームへの溶解又は懸濁が望ましい。緩衝
剤、保存剤、抗酸化剤等を許容されうる薬学的実務に従って、取り込んでもよい
。
【００６８】 （化合物の製造） 本発明の化合物は、標準的なテキストに記載され、そして文献引用されている
固相法又は液相法のいずれか、或いは両方の方法を組合せて合成してもよい。こ
れらの方法は、当該分野ではよく知られている。Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，"Ｔｈｅ
Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"Ｈａｎ
ｆｅｒ，ら、Ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，１９
８４を参照。
【００６９】 これらの方法のいずれで使用される出発原料も、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｉｇｍａ
、Ｎｏｖａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｂａｃｈｅｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ等の薬品供給業者から市販で入手できるか、或いは既知の手順で容易に合成す
ることができる。
【００７０】 反応は、別途記載がない限り、標準的な温度と圧力の反応条件下で、標準的な
実験室のガラス器具及び反応容器内で行われる。
【００７１】 これらの化合物の合成中、これらの方法で使用されるアミノ酸誘導体の官能基
は、カップリング操作中の副反応を防止するため保護基によって保護される。適
当な保護基とその使用の実例については、"Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ：Ａｎａｌ
ｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ"，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅ
ｓｓ，Ｖｏｌ．３（Ｇｒｏｓｓら編、１９８１）とＶｏｌ．９（１９８７）に記
載されており、その開示内容を本明細書中に文献として援用する。
【００７２】 非制限的な合成スキームの例を、すぐ以下に概略を示し、特定の段階を実施例
に記載する。反応生成物は、従来の方法によって、典型的には、適合する溶媒へ
の溶媒抽出によって単離及び精製される。前記生成物は、カラムクロマトグラフ
ィー又はその他の適切な方法によってさらに精製することができる。
【００７３】 スキーム１
【化４６】
【００７４】 スキーム２
【化４７】
【００７５】 スキーム３
【化４８】
【００７６】 スキーム４
【化４９】
【００７７】 スキーム５
【化５０】
【００７８】 スキーム６
【化５１】
【００７９】 スキーム７
【化５２】
【００８０】 スキーム８
【化５３】
【００８１】 スキーム９
【化５４】
【００８２】 スキーム１０
【化５５】
【００８３】 （組成物及び製剤） 本発明の化合物は、遊離酸又は塩基として単離してもよいし、種々の無機酸及
び有機酸ならびに塩基の塩に転化してもよい。こうした塩は、本発明の範囲内で
ある。非毒性で生理的適合性の塩は特に有用であるが、その他のそれほど望まし
くない塩も単離及び精製の工程に利用してもよい。
【００８４】 数々の方法が上記の塩の製造に有用であり、当業者に知られている。例えば、
上記に引用した構造で示される遊離酸又は遊離塩基の形態の化合物を、塩が不溶
性である溶媒又は溶媒混合物中で、或いは、溶媒がその後で蒸発、蒸留又は凍結
乾燥によって除去される水のような溶媒中で、１モル等量以上の所望の酸又は塩
基と反応させることができる。別法として、遊離酸又は遊離塩基の形態の生成物
をイオン交換樹脂に通して所望の塩を形成してもよいし、生成物の１つの塩の形
態を同じ一般的工程を使用して別の形態に転化してもよい。
【００８５】 本発明の化合物を診断に適応するには、溶液又は懸濁液の形態の製剤を典型的
に、利用する。血栓性障害の管理では、本発明の化合物を、経口投与のための錠
剤、カプセル剤又はエリキシル剤、坐薬、無菌溶液又は無菌懸濁液、或いは注射
可能な投与剤等の組成物に使用してもよいし、造形品に取り込んでも良い。本発
明の化合物を使用する治療が必要な対象（典型的には哺乳動物）には、最適な薬
効が得られる用量を投与することかできる。投与の用量及び方法は、対象ごとに
異なるであろうし、治療される哺乳動物の種類、性別、体重、食習慣、同時に投
与する薬剤、全体的な臨床条件、使用される特定の化合物、これらの化合物を使
用する特定の用途等の因子や、医療分野の当業者が認識するその他の因子に依存
する。
【００８６】 本発明の化合物を含む製剤は、所望の純度を有する化合物と、生理学的に許容
されうる担体、賦形剤、安定剤等とを混合することによって、保管又は投与用に
製造され、そして遅延放出又は、経時放出の製剤として提供されてもよい。治療
用に許容されうる担体又は希釈剤は、薬学分野では良く知られており、例えば、
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍ
ａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編１９８５
）に記載されている。このような物質は、使用される用量及び濃度でレシピエン
トには無毒であり、例えば、リン酸、クエン酸、酢酸及びその他の有機酸塩等の
緩衝剤、アスコルビン酸等の抗酸化剤、ポリアルギニン等の低分子量（約１０残
基未満）のペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタン
パク質、ポリビニルピロリジノン等の親水性ポリマー、グリシン、グルタミン酸
、アスパラギン酸、又はアルギニン等のアミノ酸、単糖類、二糖類、及びセルロ
ース若しくはその誘導体、グルコース、マンノース又はデキストリンを含むその
他の炭水化物、ＥＤＴＡ等のキレート化剤、マンニトール又はソルビトール等の
糖アルコール、ナトリウム等の対イオン、及び／又はトゥイーン、プルロニック
又はポリエチレングリコール等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。
【００８７】 治療的投与に用いられる本発明の化合物の投薬用製剤は、無菌でなければなら
ない。無菌性は、０．２ミクロン膜等の無菌膜を通過させる、ろ過によって、又
は、その他の従来の方法によって容易に達成することができる。製剤は、典型的
に、凍結乾燥された形態か水溶性溶液として貯蔵される。本発明の投与剤のｐＨ
は、典型的には３〜１１、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８である
。前述の賦形剤、担体、又は安定化剤の特定のものは、環式ポリペプチド塩の形
成をもたらすことは理解されよう。好ましい投与経路は、注射によるものである
が、その他の投与方法、例えば、経口、静脈（丸薬及び／又は注入）、皮下、筋
肉内、結腸、直腸、又は鼻を通して、腹腔内的な方法も、各種の投薬形態、例え
ば、坐薬、移植ペレット又は小型円柱、エアゾール、経口投与製剤、及び軟膏、
滴剤、皮膚貼付パッチ等の局所用製剤等を用いて行うことが期待される。本発明
の化合物は、生物分解ポリマー又は合成シリコーン等の不活性物質、例えば、シ
ラスティックシリコーンゴム、又はその他の市販のポリマー等を採用するインプ
ラント等の造形品に取り込むことが望ましい。
【００８８】 本発明の化合物は、小型の単層胞体、大型の単層胞体、及び多層胞体等のリポ
ソームデリバリー系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロ
ール、ステアロイルアミン、又はホスファチジルコリン等の各種の脂質から形成
することができる。
【００８９】 本発明の化合物は、抗体、抗体フラグメント、成長因子、ホルモン、又はその
他の標的部分を使用して、それらに化合物分子を結合させてデリバリーしてもよ
い。本発明の化合物は、標的を定めることが可能な薬物担体として適切なポリマ
ーと結合してもよい。このようなポリマーには、ポリビニルピロリジノン、ピラ
ンコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミドフェノール、ポリ
ヒドロキシエチル−アスパルタミド−フェノール、又はパルミトイル残基で置換
したポリエチレンオキシド−ポリリシン等が挙げられる。さらに、本発明のＸａ
因子阻害剤は、薬剤の制御放出を実現するのに有用な一種の生物分解性ポリマー
、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸及びポリグリコール酸のコポ
リマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエス
テル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及び架
橋されるか、若しくは両親媒性のヒドロゲルのブロックコポリマーに結合しても
よい。ポリマーと半透性ポリマーマトリックスを、弁、ステント、管、プロテー
ゼ等の造形品に形成してもよい。
【００９０】 一般に、治療化合物の液体製剤は、無菌アクセスロを有する容器、例えば、皮
下注射針によって貫通可能な栓を有する静脈内溶液用バッグ又はバイアルに、入
れられる。
【００９１】 治療に効果的な用量は、インビトロ又はインビボのいずれかの方法によって決
定することができる。本発明の各具体的な化合物については、必要とされる最適
用量を決めるのに個別の決定をおこなう。治療に効果的な用量の範囲は、投与経
路、治療の目的、及び患者の状態によって影響される。皮下注射針による注射の
場合、投薬は体液にデリバリーされると仮定できる。その他の投与経路の場合に
は、吸収効率は、薬学でよく知られた方法によって各阻害剤について個別に決定
しなければならない。従って、テラピストが投薬を滴定し、最適な治療効果を得
るために必要な投与経路を変更することも必要であろう。効果的な用量レベルの
決定、すなわち、所望の結果を得るために必要な用量レベルは、当業者によって
容易に求められよう。典型的には、化合物の適用は、最初は低い用量レベルで開
始し、最終的に所望の効果を達成するまで用量レベルを増加してゆく。
【００９２】 典型的な用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましく
は約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１０ｍｇ
／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。有利には、本発明の化合物は、１
日に数回投与し得るが、他の投与方式も有用であり得る。
【００９３】 典型的には、本発明の化合物又は化合物の混合物、約０．５〜５００ｍｇが、
遊離酸若しくは塩基の形態又は薬学的に許容されうる塩として、許容された薬学
的実務が要求するように、生理学的に許容されうるビイクル、担体、賦形剤、結
合剤、保存剤、安定化剤、着色剤、芳香剤等と一緒に配合される。これらの組成
物中の活性成分の量は、記述された範囲の適切な用量が得られるような量である
。
【００９４】 錠剤、カプセル等に取り込むことができる典型的なアジュバントは、アカシア
、コーンスターチ又はゼラチン等の結合剤、及び微晶質セルロース等の賦形剤、
コーンスターチやアルギン酸等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤
、スクロースやラクトース等の甘味剤、又は芳香剤である。投薬の形態がカプセ
ルである場合には、上述の材料に加えて、水、生理食塩水、脂肪油等の液状担体
も含んでよい。各種のその他の材料は、投薬単位の物理的形態のコーティング又
は調節剤として使用してもよい。注射用の無菌組成物は、従来の薬学的実務に従
って配合することができる。例えば、油等のビイクル若しくはオレイン酸エチル
等の合成脂肪ビイクルへ、或いはリポソームへの活性化合物の溶解又は懸濁が望
ましい。緩衝剤、保存剤、抗酸化剤等を許容されうる薬学的実務に従って、取り
込んでもよい。
【００９５】 本発明の方法の実施にあたり、本発明の化合物は、単独で又は組合せて、すな
わち他の治療薬又は診断薬と組合せて使用することもできる。ある好ましい実施
の形態では、本発明の化合物は、一般的に許容された医学的方法に従ってこれら
の状態について、典型的に処方されるその他の化合物、例えば、抗凝固剤、血栓
溶解剤、あるいはその他の抗血栓剤、例えば、血小板凝集阻害剤、組織プラスミ
ノーゲン活性因子、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ヘ
パリン、アスピリン又はワーファリン等と、共に投与してもよい。本発明の化合
物は、霊長類、例えばヒト、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット及
びマウス等の哺乳動物では通常、インビボで、又は、インビトロで使用すること
ができる。
【００９６】 本発明の好ましい化合物は、凝固パラメータ、血小板及び血小板機能という古
典的パラメータに対する許容されうる効果、及びその使用に関連した許容される
レベルの出血性合併症と共に、血栓形成阻害能によって特徴づけられる。望まし
くない血栓症によって特徴づけられる状態は、動脈及び静脈脈管構造に関与する
ものを含む。
【００９７】 冠状動脈脈管構造に関連した異常な血栓形成は、急性心筋梗塞及び不安定型ア
ンギナの主原因である、確立されたアテローム硬化斑の破裂を特徴とし、並びに
、血栓溶解治療又は経皮経管的冠状血管形成手術（ＰＴＣＡ）のいずれかから生
じる閉塞性冠血栓の形成を特徴とする。
【００９８】 静脈脈管構造に関連した異常な血栓形成は、下肢又は腹部の大手術を受け、罹
患四肢への血流減少及び肺閉塞素因を引き起こす静脈脈管構造における血栓形成
にしばしば罹患している、患者に観察される状態を特徴とする。異常血栓形成は
さらに、凝固因子が急速に消費され、微小血管全体に生命に関わる血栓が形成さ
れ広範な臓器不全を引き起こす全身性凝固の状態である、敗血症ショック、特定
のウイルス感染及び癌での両方の血管系に一般に起こる散在血管内凝固障害を特
徴とする。
【００９９】 本明細書に開示したように選択し使用する本発明の化合物は、望ましくない血
栓症によって特徴づけられる状態の予防又は治療に、例えば、（ａ）心筋梗塞、
不安定型アンギナ、難治性アンギナ、血栓溶解療法後又は冠状動脈形成手術後に
生じる閉塞性冠血栓を含む、あらゆる血栓により媒介される急性冠動脈症候群の
治療又は予防、（ｂ）塞栓性発作、血栓性発作又は一過性虚血発作を含む、あら
ゆる血栓により媒介される脳血管症候群の治療又は予防、（ｃ）自然発生的に又
は悪性疾患、手術又は外傷の処置中に生じる深在静脈血栓症又は肺閉塞を含む、
静脈系で生じるあらゆる血栓症候群の治療又は予防、（ｄ）散在血管内凝固障害
（敗血症ショック又は他の感染、手術、妊娠、外傷又は悪性疾患の処置を含み、
多臓器不全に関連しているかどうかに関係なく）、血栓性血小板減少性紫斑病、
閉塞性血栓血管炎、又はヘパリン誘導血小板減少症に関連した血栓性疾患を含む
、あらゆる凝固障害の治療又は予防、（ｅ）体外循環（例えば、腎透析、心肺バ
イパス又は他の酸素投与操作、血漿交換）に関連した血栓性合併症の治療又は予
防、（ｆ）器具使用（例えば、心又は他の血管内カテーテル挿入、大動脈内バル
ーンポンプ、冠動脈ステント、又は心臓弁）に関連した血栓性合併症の治療又は
予防、及び（ｇ）プロテーゼ装置の装着に関連したものに有用であると考えられ
ている。
【０１００】 抗凝固療法また、保管全血の凝固を防止するのに、及び、試験又は保管用の他
の生物試料の凝固を防止するのに有用である。従って、本発明の化合物は、Ｘａ
因子を含む又は含むと疑われる任意の媒体に添加又はそれと接触でき、ここで、
例えば、哺乳動物の血液を、血管移植片、ステント、整形外科プロテーゼ、心ス
テント、弁及びプロテーゼなどの材料、体外循環系等と接触した場合に血液凝固
が抑制されることが望ましい。
【０１０１】 さらに説明することなく、当業者は、前記載及び以下の説明的実施例を使用し
て、本発明の化合物を製造し利用し、特許請求された方法を実施できると考えら
れる。それ故、以下の作業実施例は、本発明の好ましい実施形態を特に示してい
るが、いずれにしても残りの開示を限定するものとは捉えられない。
【０１０２】 実施例 実施例１ ３−（｛Ｎ−［４−（２−スルファモイルフェニル）フェニル］カルバモイル
｝メトキシ）ベンゼンカルボキシアミジンの製造
【化５６】
【０１０３】 Ａ．２−（３−シアノフェノキシ）酢酸の製造 ブロモ酢酸ｔ−ブチル（１．６２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、３−シアノフェノー
ル（１．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）
のＣＨ3ＣＮ（１５ｍＬ）及びアセトン（５ｍＬ）溶液に、ＫＩ（１６５ｍｇ、
１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し
、溶媒を真空で除去した。エーテル及び水を混合物に加え、有機層を２Ｎ Ｎａ
ＯＨ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空で濃縮すると
、標題化合物（２．５３ｇ、１００％）が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝
２３４．１。
【０１０４】 Ｂ．（ｔｅｒｔ−ブチル）（フェニルスルホニル）アミンの製造
【化５７】 氷浴中のｔｅｒｔ−ブチルアミン（４１．４ｇ、５６６ｍｍｏｌ）及びトリエ
チルアミン（１１８ｍＬ、８４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０００ｍＬ）溶液に、
塩化ベンゼンスルホニル（１００ｇ、５６６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合
物を室温で一晩撹拌した。水を混合物に加え、有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空で濃縮すると、標題化合物が明黄色の固
体（１１７．６３ｇ、９７．６％）として得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝
２１４．１。
【０１０５】 Ｃ．２−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）スルホニル］フェニルホウ酸の製造
【化５８】 氷浴中の化合物Ｂ（５３．２５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）
溶液に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２００ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）を
滴下して加えた。厚い沈降物が形成され、この時、反応混合物を１０℃まで加温
された。トリイソプロピルボレートを、温度を３５℃以下に維持しながら加えた
。１時間後、混合物を氷浴で冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（４０５ｍＬ）を加え、混合
物を一晩撹拌した。混合物をエーテル（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた
有機抽出物を１Ｎ ＮａＯＨ（１３０ｍＬ）で３回抽出した。水性抽出物を１２
Ｎ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性とし、次いでエーテルで３回（１４０ＭＬ）抽出し
た。合わせたエーテル抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空で蒸発した。ヘ
キサン及びエーテルを加えると、白色沈降物が形成された。固体を集め、１０％
エーテル／ヘキサンで洗浄すると、標題化合物が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ
）＋＝２５８．１。
【０１０６】 Ｄ．｛［２−（４−アミノフェニル）フェニル］スルホニル｝（ｔｅｒｔ−ブチ
ル）アミンの製造
【化５９】 化合物Ｃ（６．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）のトルエン（１２０ｍＬ）の溶液に、水
（１５ｍＬ）、５Ｎ ＮａＯＨ溶液（３８．５ｍＬ）、イソプロパノール（６０
ｍＬ）、４−ブロモアニリン及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）を加えた。混合物を６時間還流し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希
釈した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。これを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶出液として、ヘキサン中３０％
ＥｔＯＡｃの溶媒系を使用して精製すると、標題化合物（５ｇ、６６％）が得ら
れた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０５．１。
【０１０７】 Ｅ．下記化合物
【化６０】 の製造 化合物Ａ（０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中５０％ＴＦＡ（４ｍｌ）で処理した
。混合物を室温で３０分間撹拌し、溶媒を蒸発すると、白色固体が得られた。こ
れをＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却した。溶液をＤＩＥＡ（８７μｌ
、０．５ｍｍｏｌ）で中和し、次いで実施例４の化合物（７６ｍｇ、０．２５ｍ
ｍｏｌ）及びカップリング試薬ＢＯＰ（１３２．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加
えた。溶液を室温で１５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏ（１０
ｍＬ：５ｍＬ）の混合物に希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3（２×１０ｍＬ
）、飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、溶
媒を蒸発すると、粗生成物が得られた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより、溶出液として、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃの溶媒系を使用して精
製すると、標題化合物（１２１ｍｇ、１００％）が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋
Ｎａ）＋＝４８６．１５。
【０１０８】 Ｆ．３−（｛Ｎ−［４−（２−スルファモイルフェニル）フェニル］カルバモイ
ル｝メトキシ）ベンゼンカルボキシアミジンの製造 化合物Ｅ（１２１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（３６
．１４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１０９μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）の
無水エタノール（４ｍＬ）の溶液を、６０℃まで加熱し、１５時間撹拌した。溶
液を冷却し、溶媒を蒸発した。残渣をＡｃＯＨ（２ｍＬ）に溶かした。Ａｃ2Ｏ
（９８．５μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５０分間撹拌し
、溶媒を蒸発した。残渣をＭｅＯＨ（２−３ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（
触媒量）を加えた。混合物をバルーン下で一晩水素化し、セライトろ過し触媒を
除去し、ろ液を蒸発した。ＴＦＡ（２−３ｍＬ）を残渣に加え、混合物を室温で
２−３時間撹拌した。ＴＦＡを減圧下で除去し粗生成物を得た。得られた残渣を
ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製すると、標題化合物が白色粉末として得られた。ＥＳ
−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２５．１。
【０１０９】 実施例２ ７−（｛Ｎ−［４−（２−スルファモイルフェニル）フェニル］カルバモイル
｝メトキシ）ナフタレン−２−カルボキシアミジンの製造
【化６１】
【０１１０】 Ａ．下記化合物
【化６２】 の製造 ブロモ酢酸ｔ−ブチル（１．６２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、７−シアノ−２−ナ
フトール（１．６９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍ
ｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（１５ｍＬ）及びアセトン（５ｍＬ）の溶液に、ＫＩ（１６
５ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間加熱還流した。混合物を室温
まで冷却し、溶媒を真空で除去した。エーテル及び水を混合物に加え、有機層を
２Ｎ ＮａＯＨ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空で
濃縮すると、標題化合物（２．７６ｇ、９７．５％）が得られた。ＥＳ−ＭＳ（
Ｍ＋Ｈ）＋＝２８４．１。
【０１１１】 Ｂ．下記化合物
【化６３】 の製造 化合物Ａ（０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中５０％ＴＦＡ（４ｍｌ）で処理した
。混合物を室温で３０分間撹拌し、溶媒を蒸発すると、白色固体が得られた。こ
れをＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却した。溶液をＤＩＥＡ（８７μｌ
、０．５ｍｍｏｌ）で中和し、次いで実施例１の化合物Ｄ（７６ｍｇ、０．２５
ｍｍｏｌ）及びカップリング試薬ＢＯＰ（１３２．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を
加えた。溶液を室温で１５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏ（１
０ｍＬ：５ｍＬ）の混合物に希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3（２×１０ｍ
Ｌ）、飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、
溶媒を蒸発すると、粗生成物が得られた。これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより、溶出液として、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃの溶媒系を使用して
精製すると、標題化合物（１４２ｍｇ、９２．２％）が得られた。ＥＳ−ＭＳ（
Ｍ＋Ｎａ）＋＝５３６．１５。
【０１１２】 Ｃ．７−（｛Ｎ−［４−（２−スルファモイルフェニル）フェニル］カルバモイ
ル｝メトキシ）ナフタレン−２−カルボキシアミジンの製造 化合物Ｂ（１４２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（３８
．５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１１５μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）の無
水エタノール（４ｍＬ）の溶液を、６０℃まで加熱し、１５時間撹拌した。溶液
を冷却し、溶媒を蒸発した。残渣をＡｃＯＨ（２ｍＬ）に溶かした。Ａｃ2Ｏ（
１０４μＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５０分間撹拌し、溶
媒を蒸発した。残渣をＭｅＯＨ（２−３ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒
量）を加えた。混合物をバルーン下で一晩水素化し、セライトろ過し触媒を除去
し、ろ液を蒸発した。ＴＦＡ（２−３ｍＬ）を残渣に加え、混合物を室温で２−
３時間撹拌した。ＴＦＡを減圧下で除去すると、粗生成物が得られた。得られた
残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製すると、標題化合物が白色粉末として得られた
。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７５．１。
【０１１３】 実施例３ ３−［２−オキソ−１−フェニル−２−（４−（４−ピリジル）ピペ
ラジニル）エトキシ］ベンゼンカルボキシアミドの製造
【化６４】
【０１１４】 Ａ．下記化合物
【化６５】 の製造 実施例１の化合物Ａ（１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中５０％ＴＦＡ（４ｍｌ）で処
理した。混合物を室温で３０分間撹拌し、溶媒を蒸発すると、白色固体が得られ
た。これをＤＭＦ（８ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却した。溶液をＤＩＥＡ（３
４９μｌ、２ｍｍｏｌ）で中和し、次いで１−（４−ピリジル）−ピペラジン（
１９４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びカップリング試薬ＢＯＰ（５３１ｍｇ、１．
２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡ
ｃ／Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ：５ｍＬ）の混合物に希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3 （２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥
し、ろ過し、溶媒を蒸発すると、標題化合物（１３２ｍｇ、４１％）が得られた
。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２２．１。
【０１１５】 Ｂ．３−［２−オキソ−１−フェニル−２−（４−（４−ピリジル）ピペラジニ
ル）エトキシ］ベンゼンカルボキシアミジンの製造 化合物Ａ（１３２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液を、Ｈ
Ｃｌガスの気流で１０分間０℃で処理した。得られた溶液にキャップをし、室温
で一晩撹拌し、真空で蒸発した。残渣をＭｅＯＨ（３ｍｌ）中で再構成し、混合
物をＮＨ4ＯＡｃ（１４２．６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合
物を１．５時間還流し、真空で濃縮した。得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより
精製すると、標題化合物が白色粉末として得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝
３４０．１。
【０１１６】 実施例４ ７−［２−オキソ−１−フェニル−２−（４−（４−ピリジル）ピペ
ラジニル）エトキシ］ナフタレン−２−カルボキシアミジンの製造
【化６６】
【０１１７】 Ａ．下記化合物
【化６７】 の製造 実施例２の化合物Ａ（１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中５０％ＴＦＡ（４ｍｌ）で処
理した。混合物を室温で３０分間撹拌し、溶媒を蒸発すると、白色固体が得られ
た。これをＤＭＦ（８ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却した。溶液をＤＩＥＡ（３
４９μｌ、２ｍｍｏｌ）で中和し、次いで１−（４−ピリジル）−ピペラジン（
１９４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びカップリング試薬ＢＯＰ（５３１ｍｇ、１．
２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡ
ｃ／Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ：５ｍＬ）の混合物に希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3 （２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥
し、ろ過し、溶媒を蒸発すると、標題化合物（２０９ｍｇ、５６．３％）が得ら
れた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７２．１。
【０１１８】 Ｂ．７−［２−オキソ−１−フェニル−２−（４−（４−ピリジル）ピペラジニ
ル）エトキシ］ナフタレン−２−カルボキシアミジンの製造 化合物Ａ（１１３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液を、ＨＣ
ｌガスの気流で１０分間０℃で処理した。得られた溶液にキャップをし、室温で
一晩撹拌し、真空で蒸発した。残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中で再構成し、混合物
をＮＨ4ＯＡｃ（１１５．６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を
１．５時間還流し、真空で濃縮した。得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製
すると、標題化合物が白色粉末として得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９
０．１。
【０１１９】 実施例５ ３−（｛Ｎ−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］カルバモ
イル｝メトキシ）−ベンゼンカルボキシアミジンの製造
【化６８】
【０１２０】 Ａ．２−（３−シアノフェノキシ）酢酸の製造 ３−シアノフェノール（０．１８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）の
凍結溶液に、固体炭酸セシウム（１．２２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を加え、次い
でブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．２４ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）をピペットにより
加えた。反応混合物を激しく室温で１．５時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水
及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮すると、粗エステル
（０．４１ｇ）が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３４。
【０１２１】 この残渣のジクロロメタン（４ｍＬ）の凍結溶液に、ニートＴＦＡ（４ｍＬ）
を加えた。室温で１．５時間後、反応液を真空で濃縮し、高真空下で乾燥すると
、２−（３−シアノフェノキシ）酢酸が白色固体（０．３ｇ）として得られた。
ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７８。
【０１２２】 Ｂ．４−［２−（３−シアノフェノキシ）アセチルアミノ］安息香酸の製造 粗２−（３−シアノフェノキシ）酢酸（０．３ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）及びＤ
ＩＥＡ（０．７８５ｍＬ）の凍結溶液に、４−アミノ安息香酸メチル（０．２５
ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（０．８０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合物を室温で６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、５％ＮａＨＣＯ3、１
Ｎ ＨＣｌ、及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮すると
、粗アミド（０．６５ｇ）が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１１。
【０１２３】 この残渣のメタノール（８ｍＬ）及びアセトニトリル（９ｍＬ）懸濁液に、１
Ｎ ＬｉＯＨ（１．５ｍＬ）を加えた。１日間室温で撹拌した後、反応液を１Ｎ
ＨＣｌ（４ｍＬ）で酸性とし、酢酸エチルに抽出し、水及び食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製すると、４−［２−（３−シアノフェノキシ）ア
セチルアミノ］安息香酸（０．１７ｇ、３−シアノフェノールから３８％の収率
、Ａ部）が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９７。
【０１２４】 Ｃ．４−［２−（３−アミジノフェノキシ）アセチルアミノ］安息香酸の製造 ４−［２−（３−シアノフェノキシ）アセチルアミノ］安息香酸（０．１７ｇ
、０．５７ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミンＨＣｌ（８０ｍｇ、１．１５ｍｍ
ｏｌ）の乾燥エタノール（４ｍＬ）及びＤＩＥＡ（０．３ｍＬ、１．７２ｍｍｏ
ｌ）の溶液を６０℃で３．５時間撹拌した。反応液を真空で濃縮し、氷酢酸（１
．５ｍＬ）及び無水酢酸（０．１０９ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）に再溶解した。
１時間後、メタノール（１．５ｍＬ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（７４ｍｇ、０．０７
ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１気圧のＨ2下で１７時間水素化した。反応混合物
をろ過し、濃縮し、ＨＰＬＣにより精製すると、４−［２−（３−アミジノフェ
ノキシ）アセチルアミノ］安息香酸（０．１２ｇ、６７％）が白色のふんわりし
た固体として得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１４。
【０１２５】 Ｄ．３−（｛Ｎ−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］カルバモイル｝
メトキシ）−ベンゼンカルボキシアミジンの製造 ４−［２−（３−アミジノフェノキシ）アセチルアミノ］安息香酸（１５ｍｇ
、０．０４８ｍｍｏｌ）及びピロリジン（６μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（０．１ｍＬ）及びＤＩＥＡ（６６μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｐ
ｙＢＯＰ（２８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で
２時間撹拌し、酸性とし、ＨＰＬＣにより精製すると、３−（｛Ｎ−［４−（ピ
ロリジニルカルボニル）フェニル］カルバモイル｝メトキシ）ベンゼンカルボキ
シアミジン（１６ｍｇ、７３％）がふんわりとした白色固体として得られた。Ｅ
Ｓ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７。
【０１２６】 実施例６ ３−（｛Ｎ−［４−（アザペルヒドロエピニルカルボニル）フェニル
］カルバモイル｝メトキシ）−ベンゼンカルボキシアミジンの製造
【化６９】
【０１２７】 実施例５Ｃの４−［２−（３−アミジノフェノキシ）アセチルアミノ］安息香
酸とヘキサメチレンイミンのＰｙＢＯＰカップリングにより、３−（｛Ｎ−［４
−（アザペルヒドロエピニルカルボニル）フェニル］カルバモイル｝メトキシ）
ベンゼンカルボキシアミジンが中程度の収率で得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）
＋＝３９５。
【０１２８】 実施例７ ３−（｛Ｎ−［４−（ピペリジルカルボニル）フェニル］カルバモイ
ル｝メトキシ）−ベンゼンカルボキシアミジンの製造
【化７０】
【０１２９】 実施例５Ｃの４−［２−（３−アミジノフェノキシ）アセチルアミノ］安息香
酸とピペリジンのＰｙＢＯＰカップリングにより、３−（｛Ｎ−［４−（ピペリ
ジルカルボニル）フェニル］カルバモイル｝メトキシ）−ベンゼンカルボキシア
ミジンが中程度の収率で得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８１。
【０１３０】 実施例８ ３−（｛Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］
カルバモイル｝−メトキシ）ベンゼンカルボキシアミジンの製造
【化７１】
【０１３１】 実施例５Ｃの４−［２−（３−アミジノフェノキシ）アセチルアミノ］安息香
酸とモルホリンのＰｙＢＯＰカップリングにより、３−（｛Ｎ−［４−（モルホ
リン−４−イルカルボニル）フェニル］カルバモイル｝−メトキシ）ベンゼンカ
ルボキシアミジンが中程度の収率で得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３
。
【０１３２】 実施例９ ３−［（Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジニル）カルボニル］フェ
ニル｝カルバモイル）メトキシ］ベンゼンカルボキシアミジンの製造
【化７２】
【０１３３】 実施例５Ｃの４−［２−（３−アミジノフェノキシ）アセチルアミノ］安息香
酸とＮ−メチルピペラジンのＰｙＢＯＰカップリングにより、３−［（Ｎ−｛４
−［（４−メチルピペラジニル）カルボニル］フェニル｝−カルバモイル）メト
キシ］ベンゼンカルボキシアミジンが中程度の収率で得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ
＋Ｈ）＋＝３９６。
【０１３４】 実施例１０ １−（｛４−［２−（３−アミジノフェノキシ）アセチルアミノ］
−フェニル｝カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化７３】
【０１３５】 実施例５Ｃの４−［２−（３−アミジノフェノキシ）アセチルアミノ］安息香
酸とプロリンｔ−ブチルエステルのＰｙＢＯＰカップリングにより、１−（｛４
−［２−（３−アミジノフェノキシ）アセチルアミノ］−フェニル｝カルボニル
）ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが中程度の収率で得られた。Ｅ
Ｓ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６７。
【０１３６】 実施例１１ １−（｛４−［２−（３−アミジノ−フェノキシ）−アセチルアミ
ノ］フェニル｝カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸の製造
【化７４】
【０１３７】 実施例１０の１−（｛４−［２−（３−アミジノフェノキシ）アセチルアミノ
］−フェニル｝−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの
ＴＦＡ脱保護により、１−（｛４−［２−（３−アミジノ−フェノキシ）アセチ
ルアミノ］−フェニル｝カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸が得られた。
ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１。
【０１３８】 実施例１２ ３−（｛Ｎ−［４−（アゼチジニルカルボニル）フェニル］カルバ
モイル｝−メトキシ）ベンゼンカルボキシアミジンの製造
【化７５】
【０１３９】 実施例５Ｃの４−［２−（３−アミジノフェノキシ）アセチルアミノ］安息香
酸とアゼチジン塩酸塩のＰｙＢＯＰカップリングにより、３−（｛Ｎ−［４−（
アゼチジニルカルボニル）フェニル］カルバモイル｝−メトキシ）ベンゼンカル
ボキシアミジンが中程度の収率で得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３５３。
【０１４０】 実施例１３ ３−（｛Ｎ−［４−（３−ピロリニルカルボニル）フェニル］カル
バモイル｝メトキシ）−ベンゼンカルボキシアミジンの製造
【化７６】
【０１４１】 実施例５Ｃの４−［２−（３−アミジノフェノキシ）アセチルアミノ］安息香
酸と３−ピロリンのＰｙＢＯＰカップリングにより、３−（｛Ｎ−［４−（３−
ピロリニルカルボニル）フェニル］カルバモイル｝メトキシ）−ベンゼンカルボ
キシアミジンが中程度の収率で得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３６５。
【０１４２】 実施例１４ ３−（３−｛［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］アミノ
｝プロポキシ）ベンゼンカルボキシアミジンの製造
【化７７】
【０１４３】 Ａ．（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル
］カルボキシアミドの製造 Ｂｏｃ−４−アミノ安息香酸（０．７１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びピロリジン
（０．２７５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（１２ｍＬ）及びＤＩＥ
Ａ（１．６ｍＬ）溶液に、ＢＯＰ（１．５９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反
応液を室温で１．５時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、５％ＮａＨＣＯ3、１０
％クエン酸、及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、シ
リカゲル（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製すると、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）
−Ｎ−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］カルボキシアミド（０．８
３ｇ、９５％）が泡状固体として得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９１。
【０１４４】 Ｂ．３−（３−ブロモプロポキシ）ベンゼンカルボニトリルの製造 １，３−ジブロモプロパン（０．５１ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウ
ム（０．９８ｇ、３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）の凍結懸濁液に、固体の
３−シアノフェノール（０．１２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。室温
で１時間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、真空で濃縮し、シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2）で精製すると、３−（
３−ブロモプロポキシ）ベンゼン−カルボニトリルが油状物として得られた（０
．１８ｇ、６１％）。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４０、２４２（Ｂｒ）。
【０１４５】 Ｃ．（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［３−（３−シアノフェノキシ）プロピル］
−Ｎ−［４−（ピロリジニル−カルボニル）フェニル］カルボキシアミドの製造 （ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］
―カルボキシアミド（７３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．２
０７ｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）の凍結溶液に、３−（３−ブ
ロモプロポキシ）ベンゼンカルボニトリル（６７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。反応液を３日間室温で撹拌し、いくらか加熱して
４０℃とし、さらに臭化物（１７ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで
、反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空で濃縮し、シリカゲルで精製すると、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［
３−（３−シアノフェノキシ）プロピル］−Ｎ−［４−（ピロリジニル−カルボ
ニル）フェニル］カルボキシアミド（９９ｍｇ、８２％）が得られた。ＥＳ−Ｍ
Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５０。
【０１４６】 Ｄ．３−（３−｛［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］アミノ｝プロポ
キシ）−ベンゼンカルボキシアミジンの製造 （ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［３−（３−シアノフェノキシ）プロピル］−
Ｎ−［４−（ピロリジニル−カルボニル）フェニル］カルボキシアミド（４６ｍ
ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミンＨＣｌ（１４ｍｇ、０．２０ｍ
ｍｏｌ）の乾燥エタノール（１．５ｍＬ）及びＤＩＥＡ（０．０５０ｍｍｏｌ）
の溶液を５５℃で６時間撹拌した。反応液を真空で濃縮し、氷酢酸（１．５ｍＬ
）及び無水酢酸（０．０１９ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）に再溶解した。４０分後、
メタノール（１ｍＬ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を
加え、反応液を１気圧のＨ2下で５時間水素化した。次いで、反応混合物をろ過
し、真空で濃縮すると、３−（３−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［４−（ピ
ロリジニルカルボニル）フェニル］カルボニルアミノ｝プロポキシ）−ベンゼン
カルボキシアミジンが得られ、これを氷上でニートＴＦＡ（１ｍＬ）で４０分間
処理し、濃縮し、ＨＰＬＣにより精製すると、３−（３−｛［４−（ピロリジニ
ルカルボニル）フェニル］アミノ｝プロポキシ）−ベンゼンカルボキシアミジン
（３７ｍｇ、９５％）が白色のふんわりした固体として得られた。ＥＳ−ＭＳ（
Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７。
【０１４７】 実施例１５ ３−（３−｛Ｎ−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］ア
セチルアミノ｝−プロポキシ）ベンゼンカルボキシアミジンの製造
【化７８】
【０１４８】 ３−（３−｛［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］アミノ｝プロポキ
シ）ベンゼン−カルボキシアミジン（７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の氷酢酸（
０．２ｍＬ）溶液に、無水酢酸（６μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加えた。３時
間後、反応液を、０．１％ＴＦＡで希釈し、ＨＰＬＣにより精製すると、３−（
３−｛Ｎ−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］アセチルアミノ｝−プ
ロポキシ）ベンゼンカルボキシアミジン（５ｍｇ、６３％）が得られた。ＥＳ−
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０９。
【０１４９】 実施例１６ ３−（３−｛２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−（ピロリジニ
ルカルボニル）フェニル］アセチルアミノ｝プロポキシ）−ベンゼンカルボキシ
アミジンの製造
【化７９】
【０１５０】 ３−（３−｛２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−（ピロリジニルカルボニ
ル）フェニル］アセチルアミノ｝プロポキシ）−ベンゼンカルボキシアミジンを
、実施例１５と同じように合成した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４６。
【０１５１】 実施例１７ ３−（２−｛［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］アミノ
｝エトキシ）ベンゼンカルボキシアミジンの製造
【化８０】
【０１５２】 ３−（２−｛［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］アミノ｝エトキシ
）ベンゼンカルボキシアミジンは、３−（３−｛［４−（ピロリジニルカルボニ
ル）フェニル］アミノ｝−プロポキシ）ベンゼンカルボキシアミジン（実施例１
４）と同じように合成した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３。
【０１５３】 実施例１８ ３−（２−｛Ｎ−［４−（ピロリジニル−カルボニル）フェニル］
アセチルアミノ｝エトキシ）ベンゼンカルボキシアミジンの製造
【化８１】
【０１５４】 ３−（２−｛［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］アミノ｝エトキシ
）ベンゼン−カルボキシアミジン（実施例１３）の無水酢酸によるアセチル化に
より、３−（２−｛Ｎ−［４−（ピロリジニル−カルボニル）フェニル］アセチ
ルアミノ｝エトキシ）ベンゼンカルボキシアミジンが得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ
＋Ｈ）＋＝３９５。
【０１５５】 実施例１９ ４−ヒドロキシ−３−（｛Ｎ−［４−（２−スルファモイルフェニ
ル）フェニル］カルバモイル｝メトキシ）−ベンゼンカルボキシアミジンの製造
【化８２】
【０１５６】 Ａ．２−［３−シアノ−６−（フェニルメトキシ）フェノキシ］酢酸の製造 ３−ヒドロキシ−４−（フェニルメトキシ）ベンゼンカルボニトリル（０．２
２８ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．８２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）
の乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）の懸濁液に、ブロモ酢酸メチル（０．１ｍＬ、１．
０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、
水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮すると、２−［３
−シアノ−６−（フェニルメトキシ）−フェノキシ］酢酸メチル（０．２９ｇ、
９５％）が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９８。
【０１５７】 この残渣をメタノール（２ｍＬ）及び１Ｎ ＬｉＯＨ（０．７２ｍＬ）に溶か
し、３時間室温で撹拌した。濃縮すると、２−［３−シアノ−６−（フェニルメ
トキシ）フェノキシ］酢酸（０．２１８ｇ、９９％）がオフホワイトの固体とし
て得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８４。
【０１５８】 Ｂ．Ｎ−［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝フェニル
）フェニル］−２−［３−シアノ−６−（フェニルメトキシ）フェノキシ］アセ
トアミドの製造 ２−［３−シアノ−６−（フェニルメトキシ）フェノキシ］酢酸（５９ｍｇ、
０．２０８ｍｍｏｌ）及び｛［２−（４−アミノフェニル）フェニル］スルホニ
ル｝（ｔｅｒｔ−ブチル）アミン（６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）（実施例ＸＸ）
のＤＭＦ（１ｍＬ）及びＤＩＥＡ（０．１０ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液にＢ
ＯＰ（９７ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２３時間撹拌
し、酢酸エチルで希釈し、５％ＮａＨＣＯ3、１Ｎ ＨＣｌ及び食塩水で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、シリカゲル（１０％ＥｔＯＡｃ／Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2）で精製すると、Ｎ−［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］
スルホニル｝フェニル）フェニル］−２−［３−シアノ−６−（フェニルメトキ
シ）フェノキシ］−アセトアミド（７７ｍｇ、６８％）が得られた。ＥＳ−ＭＳ
（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９２。
【０１５９】 Ｃ．３−（｛Ｎ−［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝
フェニル）フェニル］−カルバモイル｝メトキシ）−４−ヒドロキシベンゼンカ
ルボキシアミジンの製造 Ｎ−［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）
フェニル］−２−［３−シアノ−６−（フェニルメトキシ）フェノキシ］アセト
アミド（４３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミンＨＣｌ（１１
ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の乾燥エタノール（１．５ｍＬ）及びＤＩＥＡ（０
．０４ｍＬ）の溶液を、６５℃で２５時間撹拌した。反応液を真空で濃縮し、氷
酢酸（０．８ｍＬ）及び無水酢酸（９μＬ、０．０９５ｍｍｌ）に再溶解した。
１時間後、メタノール（１ｍＬ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１８ｍｇ、０．０１７ｍ
ｍｏｌ）を加え、反応液を１気圧のＨ2下で４時間水素化した。次いで、反応混
合物をろ過し、真空で濃縮し、ＨＰＬＣにより精製すると、３−（｛Ｎ−［４−
（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）フェニル］カ
ルバモイル｝−メトキシ）−４−ヒドロキシベンゼンカルボキシアミジン（１２
ｍｇ、３２％）が白色のふんわりした固体として得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ
）＋＝４９７。
【０１６０】 Ｄ．４−ヒドロキシ−３−（｛Ｎ−［４−（２−スルファモイルフェニル）フェ
ニル］カルバモイル｝−メトキシ）ベンゼンカルボキシアミジンの製造 ３−（｛Ｎ−［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝フ
ェニル）フェニル］−カルバモイル｝メトキシ）−４−ヒドロキシベンゼンカル
ボキシアミジン（１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のニートＴＦＡ（０．３ｍＬ）
の溶液を、氷浴で２時間撹拌した。環化副生成物の生成を回避するために、溶液
を直ちに、冷０．０１％ＴＦＡで希釈し、ＨＰＬＣにより精製すると、４−ヒド
ロキシ−３−（｛Ｎ−［４−（２−スルファモイルフェニル）フェニル］カルバ
モイル｝メトキシ）−ベンゼンカルボキシアミジンが得られた（６ｍｇ、６８％
）。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４１。
【０１６１】 実施例２０ ４−ヒドロキシ−３−（｛Ｎ−［４−（３−ピロリニルカルボニル
）フェニル］カルバモイル｝メトキシ）−ベンゼンカルボキシアミジンの製造
【化８３】
【０１６２】 Ａ．４−アミノ安息香酸フェニルメチルの製造 Ｂｏｃ４−アミノ安息香酸（０．３５６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウ
ム（０．５３２ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）の凍結溶液に、
臭化ベンジル（０．１８ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２
．５時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、真空で濃縮すると、４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ
］安息香酸フェニルメチル（０．４５ｇ、９２％）が白色固体として得られた。
ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝３５０。
【０１６３】 この固体（０．２９ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）の凍
結溶液に、ニートＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。氷浴中で１時間撹拌した後、反応
液を真空で濃縮し、ヘキサンと共に共沸蒸留し、高真空下で乾燥すると、４−ア
ミノ安息香酸フェニルメチル（０．２９ｇ、９９％）が黄褐色の固体として得ら
れた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２８。
【０１６４】 Ｂ．４−｛２−［３−シアノ−６−（フェニルメトキシ）フェノキシ］―アセチ
ルアミノ｝安息香酸フェニルメチルの製造 ４−アミノ安息香酸フェニルメチル（０．１９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のジク
ロロメタン（５ｍＬ）及びＴＥＡ（０．２４ｍＬ）の凍結溶液に、クロロアセチ
ルクロリド（５０μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２．５時間冷却
して撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空で濃縮すると、４−（２−クロロアセチルアミノ）安息香酸フェニル
メチル（０．１７ｇ）が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０４、２０６（
Ｃｌ）。
【０１６５】 ４−（２−クロロアセチルアミノ）安息香酸フェニルメチル（０．１７ｇ、０
．５６ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシ−４−（フェニルメトキシ）ベンゼンカル
ボニトリル（０．１２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）の凍結溶
液に、炭酸セシウム（０．５５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時
間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、真空で濃縮し、シリカゲル（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製すると
、４−｛２−［３−シアノ−６−（フェニルメトキシ）フェノキシ］―アセチル
アミノ｝安息香酸フェニルメチル（０．２６ｇ、９１％）が得られた。ＥＳ−Ｍ
Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９３。
【０１６６】 Ｃ．４−［２−（３−アミジノ−６−ヒドロキシフェノキシ）アセチルアミノ］
安息香酸の製造 ４−｛２−［３−シアノ−６−（フェニルメトキシ）フェノキシ］―アセチル
アミノ｝安息香酸フェニルメチル（０．２６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びヒドロ
キシルアミンＨＣｌ（７４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の乾燥エタノール（４ｍＬ
）及びＤＩＥＡ（０．２７ｍＬ）の溶液を、６０℃で４８時間撹拌した。反応液
を真空で濃縮し、氷酢酸（４ｍＬ）及び無水酢酸（７４μＬ、０．７８ｍｍｏｌ
）に再溶解した。１．５時間後、メタノール（５ｍＬ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０
．１３ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１気圧のＨ2下で４時間水素
化した。次いで、反応混合物をろ過し、真空で濃縮し、ＨＰＬＣにより精製する
と、４−［２−（３−アミジノ−６−ヒドロキシフェノキシ）アセチルアミノ］
安息香酸（０．１０ｇ、６１％）が白色のふんわりした固体として得られた。Ｅ
Ｓ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３０。
【０１６７】 Ｄ．４−ヒドロキシ−３−（｛Ｎ−［４−（３−ピロリニルカルボニル）フェニ
ル］カルバモイル｝−メトキシ）−ベンゼンカルボキシアミジンの製造 ４−［２−（３−アミジノ−６−ヒドロキシフェノキシ）アセチルアミノ］−
安息香酸（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びピロリン（１２μＬ、０．１６ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２５ｍＬ）及びＤＩＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍ
ｏｌ）の凍結溶液に、ＰｙＢＯＰ（５７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。室
温で２．５時間後、反応液を０．１％ＴＦＡで希釈し、ＨＰＬＣにより精製する
と、４−ヒドロキシ−３−（｛Ｎ−［４−（３−ピロリニルカルボニル）フェニ
ル］カルバモイル｝−メトキシ）−ベンゼンカルボキシアミジン（１１ｍｇ、３
１％）が白色のふんわりとした固体として得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝
３８１。
【０１６８】 実施例２１ ４−ヒドロキシ−３−（｛Ｎ−［４−（ピロリジニルカルボニル）
フェニル］カルバモイル｝メトキシ）ベンゼンカルボキシアミジンの製造
【化８４】
【０１６９】 ４−［２−（３−アミジノ−６−ヒドロキシフェノキシ）アセチルアミノ］−
安息香酸（実施例２０−Ｄ）とピロリジンのＰｙＢＯＰカップリングにより、４
−ヒドロキシ−３−（｛Ｎ−［４−（ピロリジニルカルボニル）−フェニル］カ
ルバモイル｝メトキシ）ベンゼンカルボキシアミジンが得られた。ＥＳ−ＭＳ（
Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３。
【０１７０】 実施例２２ ４−ヒドロキシ−３−（｛Ｎ−［４−（ピロリジニルスルホニル）
フェニル］カルバモイル｝メトキシ）−ベンゼンカルボキシアミジンの製造
【化８５】
【０１７１】 Ａ．４−ニトロ−１−（ピロリジニルスルホニル）ベンゼンの製造 ピロリジン（４６μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）
及びＤＩＥＡ（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の凍結溶液に、４−ニトロベン
ゼンスルホニルクロリド（０．１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を固体として少しずつ
加えた。室温で１．５時間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ及び
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮すると、４−ニトロ−１
−（ピロリジニルスルホニル）ベンゼン（０．１１ｇ、８８％）が得られた。Ｅ
Ｓ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５７。
【０１７２】 Ｂ．４−（ピロリジニルスルホニル）フェニルアミンの製造 ４−ニトロ−１−（ピロリジニルスルホニル）ベンゼン（６８ｍｇ、０．２７
ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２ｍＬ）の凍結溶液に、亜鉛末（０．１７５ｇ、２．６８
ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン下で室温で１．５時間撹拌した後、反応液をろ過
し、真空で濃縮し、酢酸エチルに溶かし、５％ＮａＨＣＯ3及び食塩水で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮すると、４−（ピロリジニルスルホニル
）−フェニルアミン（５０ｍｇ、８３％）が得られた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋
＝２２７。
【０１７３】 Ｃ．４−ヒドロキシ−３−（｛Ｎ−［４−（ピロリジニルスルホニル）フェニル
］カルバモイル｝−メトキシ）ベンゼンカルボキシアミジンの製造 実施例１５−Ｂ、Ｃに記載したのと類似した手順を使用して、４−（ピロリジ
ニル−スルホニル）−フェニルアミンを、２−［３−シアノ−６−（フェニルメ
トキシ）フェノキシ］酢酸とカップリングし、ニトリルをアミジンに変換すると
、４−ヒドロキシ−３−（｛Ｎ−［４−（ピロリジニル−スルホニル）フェニル
］カルバモイル｝メトキシ）−ベンゼンカルボキシアミジンが得られた。ＥＳ−
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９。
【０１７４】 実施例２３ ２−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェノキシ）−Ｎ−［４−（ピ
ロリジニルカルボニル）フェニル］−アセトアミドの製造
【化８６】
【０１７５】 Ａ．２−［５−ニトロ−２−（フェニルメトキシ）フェノキシ］酢酸の製造 実施例１９−Ａに記載したのと類似した手順を使用して、２−［５−ニトロ−
２−（フェニルメトキシ）フェノキシ］酢酸を、５−ニトロ−２−（フェニルメ
トキシ）−フェノールから合成した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０４。
【０１７６】 Ｂ．２−［５−ニトロ−２−（フェノキシメトキシ）フェノキシ］−Ｎ−［４−
（ピロリジニル−カルボニル）フェニル］アセトアミドの製造 ２−［５−ニトロ−２−（フェニルメトキシ）フェノキシ］酢酸（０．２１６
ｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）及び４−アミノフェニルピロリジニルケトン（０．７
ｍｍｏｌ）（実施例１０−Ａ）のＤＭＦ（１．８ｍＬ）及びＤＩＥＡ（０．７３
ｍＬ）の凍結溶液に、ＰｙＢＯＰ（０．４０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。
室温で１．５時間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、５％ＮａＨＣＯ3、１Ｎ
ＨＣｌ及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮すると、２−
［５−ニトロ−２−（フェノキシメトキシ）フェノキシ］−Ｎ−［４−（ピロリ
ジニルカルボニル）フェニル］アセトアミド（０．３６ｇ、９９％）が得られた
。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７６。
【０１７７】 Ｃ．２−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェノキシ）−Ｎ−［４−（ピロリジニ
ルカルボニル）−フェニル］アセトアミドの製造 ２−［５−ニトロ−２−（フェノキシメトキシ）フェノキシ］−Ｎ−［４−（
ピロリジニル−カルボニル）フェニル］アセトアミド（３４ｍｇ、０．０７２ｍ
ｍｏｌ）の酢酸エチル（１．５ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）の懸濁液に、ア
ルゴン下で、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応
液を、１気圧のＨ2で４時間水素化し、ろ過し、真空で濃縮し、ＨＰＬＣにより
精製すると、２−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェノキシ）−Ｎ−［４−（ピ
ロリジニルカルボニル）−フェニル］アセトアミド（１１ｍｇ、４４％）が得ら
れた。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５６。
【０１７８】 実施例２４ ３−（フェニル｛Ｎ−［４−（２−スルファモイルフェニル）フェ
ニル］カルバモイル｝メトキシ）ベンゼンカルボキシアミジンの製造
【化８７】
【０１７９】 Ａ．下記化合物
【化８８】 の製造 実施例１−Ａに記載したのと類似した手順を使用して、標題化合物を、ブロモ
酢酸ｔ−ブチルの代わりに、ａ−ブロモフェニル酢酸メチルを使用して合成した
。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９０．０。
【０１８０】 Ｂ．
【化８９】 の製造 ｛［２−（４−アミノフェニル）フェニル］スルホニル｝（ｔｅｒｔ−ブチル
）アミン（３．０４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）の撹拌溶液に、ト
リメチルアルミニウム（１５ｍｌの２Ｍヘキサン溶液、３０ｍｍｏｌ）を滴下し
て加えた。これを２．５時間撹拌し、その後Ａ（２．６７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を
加えた。反応液を一晩撹拌し、その後、１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。水層を２
回ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮
した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、生成物が得られた。ＥＳ−ＭＳ（
Ｍ＋Ｎａ）＋＝５６２．２。
【０１８１】 Ｃ．３−（フェニル｛Ｎ−［４−（２−スルファモイルフェニル）フェニル］カ
ルバモイル｝メトキシ）ベンゼンカルボキシアミジンの製造 標題化合物を、１−Ｆの手順に従って合成した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５
０１．１。
【０１８２】 実施例２５ ３−（｛Ｎ−［４−（４，５−ジクロロイミダゾリル）フェニル］
カルバモイル｝フェニルメトキシ）ベンゼンカルボキシアミジンの製造
【化９０】
【０１８３】 実施例２４に記載したのと類似した手順を使用して、標題化合物を、Ａの｛［
２−（４−アミノフェニル）フェニル］スルホニル｝（ｔｅｒｔ−ブチル）アミ
ンの代わりに４−（４，５−ジクロロイミダゾール−イル）アニリンを使用して
合成した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６３．０。
【０１８４】 実施例２６ ３−｛［Ｎ−（２，５−ジクロロ−４−ピロリルフェニル）カルバ
モイル］フェニルメトキシ｝ベンゼンカルボキシアミジンの製造
【化９１】
【０１８５】 実施例２４に記載したのと類似した手順を使用して、標題化合物を、Ａの｛［
２−（４−アミノフェニル）フェニル］スルホニル｝（ｔｅｒｔ−ブチル）アミ
ンの代わりに２，５−ジクロロ−４−（ピロール−イル）アニリンを使用して合
成した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６２．０。
【０１８６】 実施例２７ ３−［フェニル（Ｎ−｛４−［３−（トリフルオロメチル）ピラゾ
リル］フェニル｝カルバモイル）メトキシ］ベンゼンカルボキシアミジンの製造
【化９２】
【０１８７】 実施例２４に記載したのと類似した手順を使用して、標題化合物を、Ａの｛［
２−（４−アミノフェニル）フェニル］スルホニル｝（ｔｅｒｔ−ブチル）アミ
ンの代わりに１−（４−アミノフェニル）−３−トリフルオロメチルピラゾール
を使用して合成した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８０．１。
【０１８８】 実施例２８ ３−（フェニル｛Ｎ−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル
］カルバモイル｝メトキシ）ベンゼンカルボキシアミジンの製造
【化９３】
【０１８９】 実施例５に記載したのと類似した手順を使用して、標題化合物を、ブロモ酢酸
ｔ−ブチルの代わりにα−ブロモフェニル酢酸メチルを使用して合成した。ＥＳ
−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４３．１。
【０１９０】 実施例２９ ２−（１−アミノ（７−イソキノリルオキシ））−２−フェニル−
Ｎ−［４−（２−スルファモイルフェニル）フェニル］アセトアミドの製造
【化９４】
【０１９１】 Ａ．下記化合物
【化９５】 の製造 実施例１−Ａに記載したのと類似した手順を使用して、標題化合物を、３−シ
アノフェノールの代わりに７−ヒドロキシイソキノリンを使用して合成した。
【０１９２】 Ｂ．下記化合物
【化９６】 の製造 実施例２４−Ｂに記載したのと類似した手順を使用して、標題化合物を、２４
−Ａの代わりに２９−Ａを使用して合成した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６６
．２。
【０１９３】 Ｃ．２−（１−アミノ（７−イソキノリルオキシ））−２−フェニル−Ｎ−［４
−（２−スルファモイルフェニル）フェニル］アセトアミドの製造 ２９−Ｂ（１３７．５ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）の溶
液に、室温で、ｍ−クロロ過安息香酸（８８ｍｇ、約５７〜８６％、０．２９２
ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去した。残
渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3の間に分配した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ 4 で乾燥し、真空で濃縮すると固体が得られた。
【０１９４】 固体を無水ピリジン（３ｍＬ）に溶かした。この溶液に、塩化トルエンスルホ
ニル（５２．４ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を加えた。それを５分間室温で撹拌
した。溶媒を真空で除去すると、油状物が得られた。
【０１９５】 油状物をエタノールアミン（４ｍＬ）に溶かした。溶液を室温で３時間撹拌し
た。水及びＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽
出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮すると油状物が得ら
れた。
【０１９６】 油状物をＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶かした。溶液を室温で一晩放置した。ＴＦＡ
を真空で除去した。残渣をＨＰＬＣにより、Ｈ2Ｏ中５％ＣＨ3ＣＮ（０．１％Ｔ
ＦＡを含む）から９５％ＣＨ3ＣＮの勾配を使用して６５分間かけて精製した。
生成物を含む画分をプールし、凍結乾燥すると、標題化合物が得られた。ＥＳ−
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８１．３。
【０１９７】 実施例３０ ２−（１−アミノ（７−イソキノリルオキシ））−２−フェニル−
Ｎ−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］アセトアミドの製造
【化９７】 標題化合物を、実施例２９に記載したのと類似した手順を使用して合成した。
ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６７．１。
【０１９８】 実施例３１ ３−（｛Ｎ−［２−フルオロ−４−（２−スルファモイルフェニル
）フェニル］カルバモイル｝フェニルメトキシ）ベンゼンカルボキシアミジンの
製造
【化９８】
【０１９９】 Ａ．｛［２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）フェニル］スルホニル｝（
ｔｅｒｔ−ブチル）アミンの製造
【化９９】 標題化合物は、実施例１−Ｄに記載したのと類似した手順を使用して、４−ブ
ロモアニリンの代わりに４−ブロモ−２−フルオロアニリンを使用して合成した
。
【０２００】 Ｃ．３−（｛Ｎ−［２−フルオロ−４−（２−スルファモイルフェニル）フェニ
ル］カルバモイル｝フェニルメトキシ）ベンゼンカルボキシアミジンの製造 標題化合物は、実施例２４に記載したのと類似した手順を使用して、｛［２−
（４−アミノ−３−フルオロフェニル）フェニル］スルホニル｝（ｔｅｒｔ−ブ
チル）アミンを使用して合成した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１９．１。
【０２０１】 実施例３２ ３−（｛Ｎ−［２−ブロモ−４−（２−スルファモイルフェニル）
フェニル］カルバモイル｝フェニルメトキシ）ベンゼンカルボキシアミジンの製
造
【化１００】
【０２０２】 Ａ．｛［２−（４−アミノ−３−ブロモフェニル）フェニル］スルファモイル｝
（ｔｅｒｔ−ブチル）アミンの製造
【化１０１】 標題化合物は、実施例１−Ｄに記載したのと類似した手順を使用して、４−ブ
ロモアニリンの代わりに２，４−ブロモアニリンを使用して合成した。
【０２０３】 Ｂ．３−（｛Ｎ−［２−ブロモ−４−（２−スルファモイルフェニル）フェニル
］カルバモイル｝フェニルメトキシ）ベンゼンカルボキシアミジンの製造 標題化合物は、実施例２４に記載したのと類似した手順を使用して、｛［２−
（４−アミノ−３−ブロモフェニル）フェニル］スルホニル｝（ｔｅｒｔ−ブチ
ル）アミンを使用して合成した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８０．１。
【０２０４】 実施例３３ ２−（１−アミノ（７−イソキノリルオキシ））−Ｎ−［２−フル
オロ−４−（２−スルファモイルフェニル）フェニル］−２−フェニルアセトア
ミドの製造
【化１０２】 標題化合物は、実施例２９に記載したのと類似した手順を使用して合成した。
ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４３．１。
【０２０５】 実施例３４ ２−（１−アミノ（７−イソキノリルオキシ））−Ｎ−［２−ブロ
モ−４−（２−スルファモイルフェニル）フェニル］−２−フェニルアセトアミ
ドの製造
【化１０３】 標題化合物は、実施例２９に記載したのと類似した手順を使用して合成した。
ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０４．１。
【０２０６】 実施例３５ ２−（１−アミノ（７−イソキノリルオキシ））−Ｎ−［２−クロ
ロ−４−（２−スルファモイルフェニル）フェニル］−２−フェニルアセトアミ
ド
【化１０４】
【０２０７】 Ａ．｛［２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）フェニル］スルホニル｝（ｔ
ｅｒｔ−ブチル）アミンの製造
【化１０５】 標題化合物は、実施例１−Ｄに記載したのと類似した手順を使用して、４−ブ
ロモ−２−クロロアニリンを使用して合成した。
【０２０８】 Ｂ．２−（１−アミノ（７−イソキノリルオキシ））−Ｎ−［２−クロロ−４−
（２−スルファモイルフェニル）フェニル］−２−フェニルアセトアミドの製造 標題化合物は、実施例２９に記載したのと類似した手順を使用して、｛［２−
（４−アミノ−３−クロロフェニル）フェニル］スルホニル｝（ｔｅｒｔ−ブチ
ル）アミンを使用して合成した。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６０．１。
【０２０９】 実施例３６ ２−（１−アミノ（７−イソキノリルオキシ））−２−（４−ブロ
モフェニル）−Ｎ−［４−（２−スルファモイルフェニル）フェニル］アセトア
ミドの製造
【化１０６】 標題化合物は、実施例２９に記載したのと類似した手順を使用して合成した。
ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０４．１。
【０２１０】 実施例３７ ２−（１−アミノ（７−イソキノリルオキシ））−２−（４−クロ
ロフェニル）−Ｎ−［４−（２−スルファモイルフェニル）フェニル］アセトア
ミド
【化１０７】 標題化合物は、実施例２９に記載したのと類似した手順を使用して合成した。
ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６０．１。
【０２１１】 実施例３８ ２−（１−アミノ（７−イソキノリルオキシ））−２−（２−クロ
ロフェニル）−Ｎ−［４−（２−スルファモイルフェニル）フェニル］アセトア
ミドの製造
【化１０８】 標題化合物は、実施例２９に記載したのと類似した手順を使用して合成した。
ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６０．１。
【０２１２】 実施例３９ ３−（｛Ｎ−［２−ブロモ−４−（ピロリジニルカルボニル）フェ
ニル］カルバモイル｝フェニルメトキシ）ベンゼンカルボキシアミジンの製造
【化１０９】 標題化合物は、実施例２４に記載したのと類似した手順を使用して合成した。
ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２２．１。
【０２１３】 実施例４０ ２−（１−アミノ（７−イソキノリルオキシ））−Ｎ−［２−ブロ
モ−４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］−２−フェニルアセトアミドの
製造
【化１１０】 標題化合物は、実施例２９に記載したのと類似した手順を使用して合成した。
ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４６．１。
【０２１４】 （生物学的活性の実施例） 本発明の化合物の評価は、インビトロプロテアーゼ活性アッセイ（下記参照）
及びインビボ試験により誘導され、抗トロンビン効力、及び止血及び血液学的パ
ラメータに対する効果を評価する。
【０２１５】 本発明の化合物を、緩衝液に溶解して、アッセイ濃度の範囲が０乃至１００μ
Ｍであるような濃度を含む溶液を得る。トロンビン、プロトロンビナーゼ及びＸ
ａ因子のアッセイでは、合成色素産生基質を試験化合物と問題の酵素を含む溶液
に添加してから、その酵素の残留触媒活性を分光光度法によって測定する。化合
物のＩＣ50は、基質のターンオーバーから求められる。ＩＣ50は、基質ターンオ
ーバーを５０％阻害する試験化合物の濃度である。本発明の化合物は、望ましく
は、Ｘａ因子のアッセイでは、望ましくは５００ｎＭ未満、好ましくは、２００
ｎＭ未満、より好ましくは約１００ｎＭ以下のＩＣ50を有する。本発明の化合物
は、プロトロンビナーゼアッセイでは、望ましくは４．０μＭ未満、好ましくは
、２００ｎＭ未満、より好ましくは約１０ｎＭ以下のＩＣ50を有する。本発明の
好適な化合物は、トロンビンアッセイでは、望ましくは１．０μＭを超え、好ま
しくは、１０．０μＭを超え、より好ましくは１００．０μＭを超えるＩＣ50を
有する。
【０２１６】 （プロテアーゼ阻害活性を測定するためのアミド分解アッセイ） Ｘａ因子とトロンビンのアッセイは、室温で、０．１５ＭのＮａＣｌを含み、
ｐＨ７．５である０．０２Ｍのトリス−ＨＣｌ緩衝液中で実施する。Ｘａ因子に
対するパラニトロアニリド基質Ｓ−２７６５（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）とトロ
ンビンに対する基質Ｃｈｒｏｍｏｚｙｍ ＴＨ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎ
ｎｈｅｉｍ）を室温で５分間、酵素と試験化合物を予めインキュベートした後、
Ｓｏｆｔｍａｘ ９６−ウェルプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖ
ｉｃｅ）を用いて、４０５ｎｍでモニターし、ｐ−ニトロアニリドが時間依存的
に現れるのを測定することで求める。
【０２１７】 プロトロンビナーゼ阻害アッセイは、Ｓｉｎｈａら、Ｔｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．，
７５：４２７−４３６（１９９４）によって記載された方法に変更を加えた、血
漿フリーシステムで実施する。特に、プロトロンビナーゼ錯体の活性は、ｐ−ニ
トロアニリド基質Ｃｈｒｏｍｏｚｙｍ ＴＨを用いるトロンビン生成の時間経過
を測定することによって求める。このアッセイは、ｐＨ７．５で０．１５ＭのＮ
ａＣｌ、５ｍＭのＣａＣｌ2と０．１％のウシ血清アルブミンを含む２０ｍＭの
トリス−ＨＣｌ緩衝液中、Ｘａ因子（０．５ｎＭ）、Ｖａ因子（２ｎＭ）、ホス
ファチジルセリン：ホスファチジルコリン（２５：７５、２０μＭ）から形成さ
れる錯体と、阻害剤として試験すべき選択化合物を５分間、予めインキュベート
することから成る。錯体−阻害剤の混合物のアリコートをプロトロンビン（１ｎ
Ｍ）とＣｈｔｏｍｏｚｙｍ ＴＨ（０．１ｍＭ）に添加する。基質の開裂率を４
０５ｎｍで２分間測定する。８つの異なる試験化合物濃度を二重にアッセイする
。等量の未処理の錯体によるトロンビン生成の標準曲線を使用して阻害率を測定
する。
【０２１８】 （静脈血栓症のウサギモデルにおける抗血栓効果） Ｈｏｌｌｅｎｂａｃｈ，Ｓらの、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．７１：３５
７−３６２（１９９４）に記載されたようにウサギの深在静脈血栓症モデルを用
いて、試験化合物のインビボ抗血栓活性について測定する。ウサギは、ケタミン
、ジラジン、及びアセプロマジンのカクテルで筋注により麻酔した。標準化され
たプロトコルは、凝塊形成綿糸と銅線装置を麻酔したウサギの腹部大静脈に挿入
ことから成る。非閉塞性血栓を中心静脈循環で発現させてから、血栓の成長阻害
を評価される化合物の抗血栓活性の基準として使用する。試験剤又は対照である
生理食塩水を、縁耳静脈カテーテルを介して投与する。大腿静脈カテーテルを評
価される化合物の定常状態注入前と定常状態注入中に血液採取するために使用す
る。血栓形成開始は、綿糸装置を中心静脈循環に送った直後に起きる。評価され
る化合物を３０分から始めて１５０分の間投与して、その時点で実験を終了する
。ウサギを安楽死させて、外科的切除により血栓を切開し、重量及び組織学によ
って特徴づける。次いで、血液試料について血液学的パラメータと凝固パラメー
タの変化について分析する。
【０２１９】 （静脈血栓症のウサギモデルにおける化合物の効果） 静脈血栓症のウサギモデルへの化合物の投与により、評価したより高い用量で
の抗トロンビン活性が実証される。最も高い用量（１００μｇ／ｋｇ＋２．５７
μｇ／ｋｇ／分）での化合物の、ａＰＴＴ及びＰＴ延長に対する有意な効果はな
い。化合物は、食塩水対照に比べて、血液学的パラメータに対する有意な効果は
ない。全ての測定は、ビイクル又は（Ｄ）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−チアゾー
ルの定常投与後の全てのサンプルの平均である。数値は、平均±ＳＤとして表現
される。
【０２２０】 さらに説明することなく、当業者は、前記載及び以下の説明的実施例を使用し
て、本発明の化合物を製造し利用し、特許請求された方法を実施できると考えら
れる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4164 Ａ６１Ｋ 31/4164 ４Ｈ００６ 31/44 31/44 31/4427 31/4427 31/4453 31/4453 31/472 31/472 31/4725 31/4725 31/495 31/495 31/496 31/496 31/5375 31/5375 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/10 9/10 １０３ １０３ Ｃ０７Ｄ 205/04 Ｃ０７Ｄ 205/04 207/16 207/16 207/20 207/20 207/325 207/325 213/72 213/72 213/75 213/75 213/82 213/82 217/22 217/22 231/12 231/12 Ｅ 233/68 233/68 295/18 295/18 Ａ Ｚ 295/22 295/22 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ケイン‐マグワイア，キム アメリカ合衆国カリフォルニア州94002， ベルモント，ロッジ・ドライヴ 3425 (72)発明者 スカーボロ，ロバート・エム アメリカ合衆国カリフォルニア州94019， ハーフ・ムーン・ベイ，グリーンブライ ア・コート 22 (72)発明者 シャン，ペンリー アメリカ合衆国カリフォルニア州94132， サン・フランシスコ，セラノ・ドライヴ 224 Ｆターム(参考） 4C034 DB02 4C055 AA01 BA02 BA53 BB08 CA02 CA21 CA58 CB02 CB17 DA01 4C069 AA18 AB02 AC05 BB02 BB22 BD02 BD03 CC13 4C086 AA01 AA02 AA03 BC02 BC05 BC06 BC07 BC17 BC21 BC30 BC31 BC36 BC38 BC50 BC73 GA08 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA54 ZC20 4C206 AA02 AA03 HA10 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA40 ZA54 4H006 AA01 AA03 AB23 AB24

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 Ａ−Ｙ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｊ−Ｚ−Ｌ ［式中、 Ａは、 （ａ）Ｃ1〜Ｃ6−アルキル； （ｂ）Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル； （ｃ）−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ（＝ＮＲ2）−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ（＝ＮＲ2）−Ｒ3、−Ｎ （Ｒ3）−Ｃ（＝ＮＲ2）−ＮＲ2Ｒ3； （ｄ）０〜２個のＲ1置換基で独立的に置換されたフェニル； （ｅ）０〜２個のＲ1置換基で独立的に置換されたナフチル； （ｆ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む、３〜８員環の
    飽和、部分不飽和又は芳香族の複素環系、ここでの複素環系の０〜２個の環原子
    は０〜２個のＲ1基により置換されてもよく； （ｆ）８〜１０個の環原子を有する、芳香族又は非芳香族縮合二環複素環系、こ
    こでの環系の１〜４個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、ここでの環系は
    、０〜２個のＲ1置換基で置換されてもよい；から選択され、 Ｒ1は、ハロ；塩素、臭素、ヨウ素及びフッ素原子からなる群から独立的に選
    択された４つまでの同じ又は異なるハロゲン原子により置換された−Ｃ1〜4アル
    キル；−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルキル−フェニル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ 2 〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル
    、−ＣＮ、−ＮＯ2、−（ＣＨ2）mＮＲ2Ｒ3、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、−ＳＯ2Ｒ2、Ｃ
    Ｆ3、−（ＣＨ2）mＯＲ2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）Ｒ3、−Ｃ（＝ＮＲ2）−Ｎ
    Ｒ2Ｒ3、−Ｃ（＝ＮＲ2）−Ｒ3、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ2、及び、Ｎ、Ｏ及びＳか
    ら選択された１〜４個のヘテロ原子を含む飽和、部分不飽和又は芳香族の複素環
    系から選択され、ここでの複素環系上の１〜４個の水素原子は、独立的に、ハロ
    、−ＣＮ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ2〜6アルケニル、−Ｃ2〜6アルキニル、−Ｃ 3 〜8シクロアルキル、−Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−Ｎ（−Ｃ1〜4 アルキル、−Ｃ0〜4アルキル）、−ＮＨ2及びＮＯ2からなる群から選択されたメ
    ンバーで置換され得； ｍは、０〜２の整数であり； Ｒ2及びＲ3は、各々独立的に、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2
    〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル
    、Ｃ0〜4アルキルフェニル及びＣ0〜4アルキルナフチル、Ｃ0〜4アルキル複素環
    からなる群から選択され、ここでのアリール部分の環原子上の１〜４個の水素原
    子は、独立的に、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ2〜6アルケニル、−Ｃ 2 〜6アルキニル、−Ｃ3〜8シクロアルキル、−Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアル
    キル、−Ｎ（−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ0〜4アルキル）、−ＮＨ2及びＮＯ2からな
    る群から選択されたメンバーで置換されてもよく、又は、Ｒ2及びＲ3は、それら
    が結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択された１〜４個
    のヘテロ原子を含む５〜８員複素環系を形成でき； Ｙは、直接連結；二価Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、二価Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル基、
    二価Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル基、−ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ4）
    −、−Ｎ（−Ｒ4）−、−Ｎ（−Ｒ4）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｎ（−Ｒ4）−、−
    Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ4）−、−Ｎ（−Ｒ4）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｏ
    −、−ＳＯ2−Ｎ（−Ｒ4）−及びＮ（−Ｒ4）−ＳＯ2−からなる群から選択され
    たメンバーであり； Ｒ4は、Ｈ、−Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、−Ｃ0 〜4アルキル−アリール、Ｃ0〜4アルキル−複素環からなる群から選択されたメ
    ンバーであり；ここでのアリール部分の環原子上の１〜４個の水素原子は、独立
    的に、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜8シ
    クロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−ＣＮ、及びＮＯ2から
    なる群から選択されたメンバーで置換されてもよく； Ｄは、直接連結であるか、又は、 （ａ）０〜２個のＲ1a基で置換されたフェニル； （ｂ）０〜２個のＲ1a基で置換されたナフチル； （ｃ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族
    又は非芳香族複素環、ここでの複素環上の０〜２個の環原子は、０〜２個のＲ1a 基で置換されている；からなる群から選択されたメンバーであり、 Ｒ1aは、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルキル−フェニル、Ｃ2〜6アル
    ケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シク
    ロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−（ＣＨ2）mＮＲ2aＲ3a、−ＳＯ2ＮＲ2aＲ3a、
    −ＳＯ2 2a、ＣＦ3、−（ＣＨ2）nＯＲ2a、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ2a）Ｒ3a、−Ｃ
    （＝ＮＲ2a）−ＮＲ2aＲ3a、−Ｃ（＝ＮＲ2a）−Ｒ3a；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ2a、
    及び、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む飽和、部分不飽
    和又は芳香族の複素環系からなる群から選択されたメンバーであり、ここでの複
    素環系上の１〜４個の水素原子は、独立的に、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ1〜4アルキル
    、−Ｃ2〜6アルケニル、−Ｃ2〜6アルキニル、−Ｃ3〜8シクロアルキル、−Ｃ0
    〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−Ｎ（−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ0〜4アルキ
    ル）、−ＮＨ2、及びＮＯ2からなる群から選択されたメンバーで置換されてもよ
    く； ｎは、０〜２の整数であり； Ｒ2a及びＲ3aは、各々独立的に、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ 2 〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル
    、Ｃ0〜4アルキルフェニル及びＣ0〜4アルキルナフチル、Ｃ0〜4アルキル複素環
    からなる群から選択され、ここでのアリール部分の環原子上の１〜４個の水素原
    子は、独立的に、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ2〜6アルケニル、−Ｃ 2 〜6アルキニル、−Ｃ3〜8シクロアルキル、−Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアル
    キル、−Ｎ（−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ0〜4アルキル）、−ＮＨ2、及びＮＯ2から
    なる群から選択されたメンバーで置換されてもよく；又は、Ｒ2a及びＲ3aは、そ
    れらが結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択された１〜
    ４個のヘテロ原子を含む５〜８員複素環系を形成でき； Ｅは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ5）−、−Ｎ（−Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（
    −Ｒ5）−、−Ｎ（−Ｒ5）−（ＣＨ）0〜2−からなる群から選択されたメンバー
    であり； Ｒ5は、Ｈ；−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｃ0〜4−アルキルアリール、−Ｃ0〜4−
    アルキル−ヘテロアリール、及びＣ1〜4アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ0〜4アル
    キル、−Ｃ1〜4アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ2b、−Ｒ3b）からなる群から選択
    されたメンバーであり； Ｒ2b及びＲ3bは、各々、Ｈ、−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｃ0〜4−アルキル−アリ
    ール、−Ｃ0〜4−アルキル−複素環からなる群から独立的に選択されたメンバー
    であり、そして、Ｒ2b及びＲ3bは、それらが結合しているＮ原子と共に、Ｎ、Ｏ
    及びＳからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜８員複素環を
    形成でき、ここでの複素環は、０〜２個のＲ1c基で置換されてもよく； Ｒ1cは、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−
    Ｒ2c、−Ｒ3c）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ2c、−（ＣＨ）0〜2−Ｎ（−Ｒ2c、−Ｒ3c ）、−ＳＯ2−Ｎ（−Ｒ2c、−Ｒ3c）、−ＳＯ2Ｒ2c、−ＣＦ3、及び（ＣＨ2）0
    〜2−ＯＲ2cからなる群から選択されたメンバーであり； Ｒ2c及びＲ3cは、各々独立的に、Ｈ、−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｃ0〜4−アルキ
    ル−アリール、−Ｃ0〜4−アルキル−複素環基からなる群から選択されたメンバ
    ーであり； Ｇは、−ＣＲ6Ｒ6a−、−ＣＲ6Ｒ6a−ＣＲ7Ｒ7a−、−ＣＲ6Ｒ6a−ＣＲ7Ｒ7a
    −ＣＲ7bＲ7c−であり、 Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7a、−Ｒ7b、Ｒ7cは、各々、 （ａ）Ｈ、アルキル、−Ｃ0〜2−アルキル−アリール、−Ｃ0〜2アルキル−ヘテ
    ロアリール、ここでのアリールの１〜２個の環Ｈ原子は、ハロ、ＯＲ9、−ＣＮ
    、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｏ−Ｃ2〜4−アルキル−Ｏ−Ｒ9、
    −Ｃ0〜2−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ9、−Ｒ10）、−Ｃ0〜2−アルキル
    −Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ8及びＣ0〜2−アルキル−Ｎ（−Ｒ9、−Ｒ10）で置換されて
    もよく； （ｂ）−Ｃ0〜2−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ8、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｃ（＝
    Ｏ）−Ｎ（−Ｒ9、−Ｒ10）、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｏ−Ｒ9、−Ｃ0〜2−アルキ
    ル−Ｏ−Ｃ2〜4−アルキル−Ｏ−Ｒ9、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｏ−Ｃ2〜4−アル
    キル−Ｎ（Ｒ9、Ｒ10）、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｎ（−Ｒ9、−Ｒ10）、−Ｃ0〜2 アルキル−Ｎ（−Ｒ9）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ10、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｎ（−Ｒ9）
    −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｎ（−Ｒ8）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ
    （−Ｒ9、−Ｒ10）、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｎ（−Ｒ9）−ＳＯ2−Ｒ10、−Ｃ0〜 2 −アルキル−Ｎ（−Ｒ8）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ9、−Ｒ10）、及び天然又は合成アミ
    ノ酸側鎖； からなる群から独立的に選択されたメンバーであり、 Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々、Ｈ、−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｃ0〜4−アルキル−
    炭素環式アリール、−Ｃ0〜4−アルキル−複素環からなる群から独立的に選択さ
    れたメンバーであり、Ｒ9とＲ10は、それらが結合しているＮ原子と共に、各々
    独立的に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜８員複
    素環を形成してもよく、ここでの複素環は、０〜２個のＲ1d基で置換されてもよ
    く； Ｒ1dは、ハロ、−Ｃ1〜4−アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（
    Ｒ2d、−Ｒ3d）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ2d、−（ＣＨ2）m−Ｎ（Ｒ2d、−Ｒ3d）；
    −ＳＯ2−Ｎ（−Ｒ2d、−Ｒ3d）；−ＳＯ2Ｒ2d；−ＣＦ3及び（ＣＨ2）m−ＯＲ2 d からなる群から選択されたメンバーであり； Ｒ2d及びＲ3dは、各々独立的に、Ｈ、−Ｃ1〜4−アルキル及びＣ1〜4アルキル
    −アリールからなる群から選択されたメンバーであり； Ｊは、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ11）−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ（Ｒ11）−、−Ｓ
    （＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ11）−、−Ｓ（＝Ｏ）2 −ＣＨ（Ｒ11）−からなる群から選択されたメンバーであり； Ｒ11は、Ｈ、アルキル、−Ｃ0〜2−アルキル−アリール、−Ｃ0〜2−アルキル
    −ヘテロアリールからなる群から選択されたメンバーであり、ここでのアリール
    の１〜２個の環Ｈ原子は、ハロ、ＯＲ9、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−Ｃ0〜2
    −アルキル−Ｏ−Ｃ2〜4−アルキル−Ｏ−Ｒ9、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｃ（＝Ｏ
    ）−Ｎ（−Ｒ9、−Ｒ10）、−Ｃ0〜Ｃ2−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ8及びＣ0
    〜2−アルキル−Ｎ（−Ｒ9、−Ｒ10）で置換されてもよく； Ｋは、 （ａ）０〜２個のＲ1e基で独立的に置換されたフェニル； （ｂ）０〜２個のＲ1e基で独立的に置換されたナフチル； （ｃ）５〜１０個の環原子を有する単環又は縮合二環複素環系、ここでの環系の
    １〜４個の原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、環系は、０〜２個のＲ1e基で置
    換されてもよい、からなる群から選択されたメンバーであり； Ｒ1eは、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3
    〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルア
    リール、−Ｃ0〜2−ＣＮ、ＣＦ3、−Ｃ0〜2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ2e、−Ｃ0〜2
    −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ2e、−Ｒ3e）、−Ｃ0〜2−ＮＯ2、−Ｃ0〜2−Ｎ（−Ｒ2 e 、−Ｒ3e）、−Ｃ0〜2−ＳＯ2−Ｎ（−Ｒ2e、−Ｒ3e）、−Ｃ0〜2−ＳＯ2−Ｒ2 e 、トリハロアルキル、−Ｃ0〜2−Ｏ−Ｒ2e、Ｃ0〜2−Ｎ（−Ｒ2e）−ＣＨ2−Ｏ
    −Ｒ2e、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ2e、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ2e、−Ｏ−ＣＨ2 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ2e、−Ｃ0〜2−Ｎ（−Ｒ2e）−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＲ2e、−Ｃ 0 〜2−Ｎ（−Ｒ2e）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ3e、−Ｃ0〜2−Ｎ（−Ｒ2e）−ＳＯ2−Ｒ3 e 、−ＣＨ2−Ｎ（−Ｒ2e）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ3e及びＣＨ2−Ｎ（−Ｒ2e）−ＳＯ2 −Ｒ3eからなる群から独立的に選択されたメンバーであり； Ｒ2e及びＲ3eは、各々独立的に、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ 2 〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル
    、−Ｃ1〜4アルキル−炭素環式アリール；−Ｃ1〜4アルキル−複素環からなる群
    から選択されたメンバーであり、ここでのアリール部分の環原子上の１〜４個の
    水素原子は、独立的に、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アル
    キニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−ＣＮ
    及びＮＯ2からなる群から選択されたメンバーで置換されてもよく、そして、Ｒ2 e 及びＲ3eは、それらが結合しているＮ原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され
    た１〜４個のヘテロ原子を含む５〜８員複素環（０〜２個のＲ１で置換）を形成
    でき、これは０〜２個のＲ1g基で置換でき； Ｒ1gは、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、炭素環式アリール基、飽和、部分不飽和又
    は芳香族の複素環基、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ2g）Ｒ3g、−Ｃ（＝Ｏ）−
    ＯＲ2g、−ＮＯ2、−（ＣＨ2）m−ＮＲ2gＲ3g、−ＳＯ2Ｒ2gＲ3、−ＳＯ2Ｒ2g、
    −ＣＦ3、及び（ＣＨ2）mＯＲ2gからなる群から選択されたメンバーであり； Ｒ2g及びＲ3gは、各々独立的に、Ｈ；Ｃ1〜4アルキル及びＣ0〜4−アルキル−
    炭素環式アリールからなる群から選択され； Ｌは、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、（ＣＨ2）0〜2ＮＲ12Ｒ13、Ｃ（
    ＝ＮＲ12）ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ12Ｒ13、ＯＲ12、−ＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ12）ＮＲ12 Ｒ13及びＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ12）−Ｒ13から選択され； Ｒ12及びＲ13は、独立的に、水素、−ＯＲ14、−ＮＲ14Ｒ15、Ｃ1〜4アルキル
    、Ｃ0〜4アルキルアリール、ＣＯＯＣ1〜4アルキル、及びＣＯＯ−Ｃ0〜4アルキ
    ルアリール、ＯＣＯ−ＮＲ14Ｒ15；ＯＣＯ−ＮＲ14Ｒ15（ＣＨ2）0〜4ＮＲ14Ｒ1 5 から選択され、そして、Ｒ12及びＲ13は、それらが結合しているＮ原子と共に
    、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜８員複素環を形
    成でき、ここでの複素環は、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ2〜6アルケニル、−
    Ｃ2〜6アルキニル、−Ｃ3〜8シクロアルキル、−Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロア
    ルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2及びＣＯＯ−Ｃ0〜4アルキルからなる基で置換されて
    もよく； Ｒ14及びＲ15は、独立的に、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル；Ｃ0〜4アルキルアリール； Ｃ0〜4アルキルアリールから選択され、そして、Ｒ14及びＲ15は、それらが結合
    しているＮ原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含
    む５〜８員複素環を形成でき、ここでの複素環は、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−
    Ｃ2〜6アルケニル、−Ｃ2〜6アルキニル、−Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アル
    キルＣ3〜8シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2及びＣＯＯ−Ｃ0〜4アルキルから
    なる基で置換されてもよい］ で示される化合物、並びに、全てのその薬学的に許容されうる異性体、塩、水和
    物、溶媒和物及びプロドラッグ誘導体。
  2. 【請求項２】 式 Ａ−Ｙ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｊ−Ｚ−Ｌ ［式中、 Ａは、 （ａ）−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ（＝ＮＲ2）−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ（＝ＮＲ2）−Ｒ3、−Ｎ （Ｒ3）−Ｃ（＝ＮＲ2）−ＮＲ2Ｒ3； （ｂ）０〜２個のＲ1置換基で独立的に置換されたフェニル； （ｃ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む、３〜７員の飽
    和、部分不飽和又は芳香族複素環系、ここでの複素環系の０〜２個の環原子は、
    ０〜２個のＲ1基で置換されてもよく； （ｄ）８〜１０個の環原子を有する、芳香族又は非芳香族縮合二環複素環系、こ
    こでの環系の１〜４個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、ここでの環系は
    、０〜２個のＲ1置換基で置換されてもよい； から選択され； Ｒ1は、ハロ；Ｃ1〜4アルキル、炭素環アリール基、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群
    から選択された１〜４個のヘテロ原子を含む、飽和、部分不飽和又は芳香族複素
    環基、−ＣＮ、−ＮＯ2、−（ＣＨ2）mＮＲ2Ｒ3、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、−ＳＯ2Ｒ2 、ＣＦ3、−（ＣＨ2）mＯＲ2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）Ｒ3；−Ｃ（＝ＮＲ2）
    −ＮＲ2Ｒ3；−Ｃ（＝ＮＲ2）−Ｒ3；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ2からなる群から選択
    されたメンバーであり； Ｒ2及びＲ3は、各々独立的に、Ｈ、−Ｃ1〜4アルキル及びＣ0〜4−アルキル−
    炭素環式アリールからなる群から選択されるか；又は、Ｒ2及びＲ3は、それらが
    結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択された１〜４個の
    ヘテロ原子を含む５〜８員複素環系を形成でき； ｍは、０〜２の整数であり； Ｙは、直接連結；−ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ4）−、−Ｎ（
    −Ｒ4）−、−Ｎ（−Ｒ4）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｎ（−Ｒ4）−、−Ｃ（＝Ｏ）
    −Ｎ（−Ｒ4）−、−Ｎ（−Ｒ4）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｏ−、−ＳＯ2 −Ｎ（−Ｒ4）−及びＮ（−Ｒ4）−ＳＯ2−からなる群から選択されたメンバー
    であり； Ｒ4は、Ｈ、−Ｃ1〜4アルキル及びＣ0〜4−アルキル−アリールからなる群か
    ら選択されたメンバーであり； Ｄは、直接連結であるか、又は （ａ）０〜２個のＲ1a基で置換されたフェニル；及び （ｂ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族
    又は非芳香族複素環、ここでの複素環上の０〜２個の環原子は、０〜２個のＲ1a 基で置換されている；からなる群から選択されたメンバーであり； Ｒ1aは、ハロ、−Ｃ1〜4−アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（
    −Ｒ2a、−Ｒ3a）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ2a、−（ＣＨ2）m−Ｎ（−Ｒ2a、−Ｒ3a ）、−ＳＯ2−Ｎ（−Ｒ2a、−Ｒ3a）、−ＳＯ2Ｒ2a、−ＣＦ3及び（ＣＨ2）m−
    ＯＲ2aからなる群から選択されたメンバーであり； Ｒ2a及びＲ3aは、各々独立的に、Ｈ；−Ｃ1〜4−アルキル及びＣ1〜4−アルキ
    ルアリールからなる群から選択されたメンバーであり； Ｅは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ5）−及びＮ（−Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−からなる
    群から選択されたメンバーであり； Ｒ5は、Ｈ；−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ0〜4−アルキルアリール、−Ｃ0〜4−ア
    ルキル−ヘテロアリール；−Ｃ1〜4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ及びＣ1〜4−
    アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｃ1〜4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ
    ）−Ｎ（−Ｒ2b、−Ｒ3b）からなる群から選択されたメンバーであり； Ｒ2b及びＲ3bは、各々、Ｈ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ0〜4−アルキル−アリー
    ル；−Ｃ0〜4−アルキル−複素環式基からなる群から選択されたメンバーであり
    、そして、Ｒ2b及びＲ3bは、それらが結合しているＮ原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳ
    からなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜８員複素環系を形成
    でき、ここでの複素環系は、０〜２個のＲ1c基で置換されてもよく； Ｒ1cは、ハロ；−Ｃ1〜4−アルキル；−ＣＮ、−ＮＯ2；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（
    −Ｒ2c、−Ｒ3c）；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ2c；−（ＣＨ2）m−Ｎ（−Ｒ2c、−Ｒ3c ）；−ＳＯ2−Ｎ（−Ｒ2c、−Ｒ3c）；−ＳＯ2Ｒ2c、−ＣＦ3、及び（ＣＨ2）m
    −ＯＲ2cからなる群から選択されたメンバーであり； Ｒ2c及びＲ3cは、各々独立的に、Ｈ；−Ｃ1〜4−アルキル及びＣ1〜4−アルキ
    ル−アリールからなる群から選択されたメンバーであり； Ｇは、−ＣＲ6Ｒ6a−、−ＣＲ6Ｒ6a−ＣＲ7Ｒ7a−であり、 Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7aは、各々、 （ａ）Ｈ、アルキル、−Ｃ0〜2−アルキル−アリール、−Ｃ0〜2−アルキル−ヘ
    テロアリール、ここでのアリールの１〜２個の環Ｈ原子は、ハロ、ＯＲ9、−Ｃ
    Ｎ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｏ−Ｃ2〜4−アルキル−Ｏ−Ｒ9
    、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ9、−Ｒ10）、−Ｃ0〜2−アルキ
    ル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ8及びＣ0〜2−アルキル−Ｎ（−Ｒ9、−Ｒ10）で置換され
    もよい； （ｂ）−Ｃ0〜2−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ8、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｃ（＝
    Ｏ）−Ｎ（−Ｒ9、−Ｒ10）、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｏ−Ｒ9、−Ｃ0〜2−アルキ
    ル−Ｏ−Ｃ2〜4−アルキル−Ｏ−Ｒ9、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｏ−Ｃ2〜4−アル
    キル−Ｎ（Ｒ9、Ｒ10）、−Ｃ0〜2アルキル−Ｎ（−Ｒ9、−Ｒ10）、−Ｃ0〜2ア
    ルキル−Ｎ（−Ｒ9）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ10、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｎ（−Ｒ9）−
    Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｎ（−Ｒ8）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（
    −Ｒ9、−Ｒ10）、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｎ（−Ｒ9）−ＳＯ2−Ｒ10、−Ｃ0〜2
    −アルキル−Ｎ（−Ｒ8）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ9、−Ｒ10）、及び天然又は合成アミ
    ノ酸側鎖； からなる群から独立的に選択されたメンバーであり、 Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々、Ｈ、−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｃ0〜4−アルキル−
    炭素環式アリール；−Ｃ0〜4−アルキル−複素環からなる群から独立的に選択さ
    れたメンバーであり、Ｒ9とＲ10は、それらが結合しているＮ原子と共に、各々
    独立的に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜８員複
    素環を形成し、ここでの複素環は、０〜２個のＲ1d基で置換されてもよく； Ｒ1dは、ハロ、−Ｃ1〜4−アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（
    −Ｒ2d、−Ｒ3d）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ2d、−（ＣＨ2）m−Ｎ（−Ｒ2d、−Ｒ3d ）；−ＳＯ2−Ｎ（−Ｒ2d、−Ｒ3d）；−ＳＯ2Ｒ2d；−ＣＦ3及び（ＣＨ2）m−
    ＯＲ2dからなる群から選択されたメンバーであり； Ｒ2d及びＲ3dは、各々独立的に、Ｈ、−Ｃ1〜4−アルキル及びＣ1〜4−アルキ
    ル−アリールからなる群から選択されたメンバーであり； Ｊは、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ11）−からなる群から選択されたメンバーであ
    り； Ｒ11は、Ｈ；−Ｃ1〜4−アルキル、及びＣ0〜4−アルキル−炭素環式アリール
    からなる群から選択されたメンバーであり； Ｋは、 （ａ）０〜２個のＲ1e基で独立的に置換されたフェニル； （ｂ）０〜２個のＲ1e基で独立的に置換されたナフチル；及び （ｃ）５〜１０個の環原子を有する単環又は縮合二環複素環系、ここでの環系の
    １〜４個の原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、ここでの環系は、０〜２個のＲ 1e 基で置換され得る、からなる群から選択されたメンバーであり； Ｒ1eは、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3
    〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルア
    リール；−Ｃ0〜2−ＣＮ；ＣＦ3、−Ｃ0〜2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ2e；−Ｃ0〜2
    −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ2e、−Ｒ3e）；−Ｃ0〜2−ＮＯ2；−Ｃ0〜2−Ｎ（−Ｒ2 e 、−Ｒ3e）；−Ｃ0〜2−ＳＯ2−Ｎ（−Ｒ2e、−Ｒ3e）、−Ｃ0〜2−ＳＯ2−Ｒ2 e ；トリハロアルキル；−Ｃ0〜2−Ｏ−Ｒ2e；Ｃ0〜2−Ｎ（−Ｒ2e）−ＣＨ2−Ｏ
    −Ｒ2e、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ2e、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ2e、−Ｏ−ＣＨ2 −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ2e；−Ｃ0〜2−Ｎ（−Ｒ2e）−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＲ2e；−Ｃ 0 〜2−Ｎ（−Ｒ2e）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ3e；−Ｃ0〜2−Ｎ（−Ｒ2e）−ＳＯ2−Ｒ3 e ；−ＣＨ2−Ｎ（−Ｒ2e）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ3e及びＣＨ2−Ｎ（−Ｒ2e）−ＳＯ2 −Ｒ3eからなる群から独立的に選択されたメンバーであり； Ｒ2e及びＲ3eは、各々独立的に、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ 2 〜6アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル
    、−Ｃ1〜4−アルキル−炭素環式アリール；−Ｃ1〜4−アルキル−複素環からな
    る群から選択されたメンバーであり、ここでのアリール部分の環原子上の１〜４
    個の水素原子は、独立的に、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6 アルキニル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−
    ＣＮ及びＮＯ2からなる群から選択されたメンバーで置換されてもよく、そして
    、Ｒ2e及びＲ3eは、それらが結合しているＮ原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択
    された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜８員複素環（０〜２個のＲ１で置換）を
    形成でき、これは０〜２個のＲ1g基で置換でき； Ｒ1gは、ハロ；−Ｃ1〜4−アルキル、炭素環式アリール基；飽和、部分不飽和
    又は芳香族の複素環基、−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ2g）Ｒ3g；−Ｃ（＝Ｏ）
    −ＯＲ2g；−ＮＯ2、−（ＣＨ2）m−ＮＲ2gＲ3g；−ＳＯ2ＮＲ2gＲ3；−ＳＯ2Ｒ 2g 、−ＣＦ3；及び（ＣＨ2）mＯＲ2gからなる群から選択されたメンバーであり
    ； Ｒ2g及びＲ3gは、各々独立的に、Ｈ；Ｃ1〜4−アルキル及びＣ0〜4−アルキル
    −炭素環式アリールからなる群から選択され； Ｌは、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、（ＣＨ2）nＮＲ12Ｒ13、Ｃ（＝Ｎ
    Ｒ12）ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ12Ｒ13、ＯＲ12、−ＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ12）ＮＲ12Ｒ13 及びＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ12）−Ｒ13から選択され； Ｒ12及びＲ13は、独立的に、水素、−ＯＲ14、−ＮＲ14Ｒ15、Ｃ1〜4アルキル
    、Ｃ0〜4アルキルアリール、ＣＯＯＣ1〜4アルキル、及びＣＯＯ−Ｃ0〜4アルキ
    ルアリール、ＯＣＯ−ＮＲ14Ｒ15；ＯＣＯ−ＮＲ14Ｒ15（ＣＨ2）0〜4ＮＲ14Ｒ1 5 から選択され、そして、Ｒ12及びＲ13は、それらが結合しているＮ原子と共に
    、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜８員複素環を形
    成でき、ここでの複素環は、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ2〜6アルケニル、−
    Ｃ2〜6アルキニル、−Ｃ3〜8シクロアルキル、−Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロア
    ルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2及びＣＯＯ−Ｃ0〜4アルキルからなる基で置換されて
    もよく； Ｒ14及びＲ15は、独立的に、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ0〜4アルキルアリール；
    Ｃ0〜4アルキルアリールから選択され、そして、Ｒ14及びＲ15は、それらが結合
    しているＮ原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含
    む５〜８員複素環を形成でき、ここでの複素環は、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−
    Ｃ2〜6アルケニル、−Ｃ2〜6アルキニル、−Ｃ3〜8シクロアルキル、−Ｃ0〜4ア
    ルキルＣ3〜8シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2及びＣＯＯ−Ｃ0〜4アルキルか
    らなる基で選択されてもよい］ で示される化合物、並びに、全てのその薬学的に許容されうる異性体、塩、水和
    物、溶媒和物及びプロドラッグ誘導体。
  3. 【請求項３】 式 Ａ−Ｙ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｊ−Ｚ−Ｌ ［式中、 Ａは、 （ａ）−ＮＲ2Ｒ3、―Ｃ（＝ＮＲ2）−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ（＝ＮＲ2）−Ｒ3、−Ｎ （Ｒ3）−Ｃ（＝ＮＲ2）−ＮＲ2Ｒ3； （ｂ）０〜２個のＲ1置換基で独立的に置換されたフェニル； （ｃ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む、３〜７員の飽
    和、部分不飽和又は芳香族複素環系、ここでの複素環系の０〜２個の環原子は、
    ０〜２個のＲ1基で置換されてもよい； から選択され； Ｒ1は、ハロ；Ｃ1〜4アルキル；−（ＣＨ2）mＮＲ2Ｒ3、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、−
    ＳＯ2Ｒ2、ＣＦ3、−（ＣＨ2）mＯＲ2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）Ｒ3、−Ｃ（＝
    ＮＲ2）−ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ（＝ＮＲ2）−Ｒ3、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ2からなる群か
    ら選択されたメンバーであり； Ｒ2及びＲ3は、各々独立的に、Ｈ；−Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択され
    るか；又は、Ｒ2及びＲ3は、それらが結合しているＮ原子と共に、Ｏ、Ｎ及びＳ
    からなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜８員複素環系を形成
    でき； ｍは、０〜２の整数であり； Ｙは、直接連結、−ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ4）−、−Ｎ（
    −Ｒ4）−、−Ｎ（−Ｒ4）−ＣＨ2−及びＳＯ2−からなる群から選択されたメン
    バーであり； Ｒ4は、Ｈ、−Ｃ1〜4−アルキルからなる群から選択されたメンバーであり； Ｄは、直接連結であるか、又は （ａ）０〜２個のＲ1a基で置換されたフェニル； （ｂ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族
    又は非芳香族複素環、ここでの複素環上の０〜２個の環原子は、０〜２個のＲ1a 基で置換されている；からなる群から選択されたメンバーであり； Ｒ1aは、ハロ、−Ｃ1〜4−アルキルからなる群から選択されたメンバーであり
    ； Ｅは、−Ｎ（−Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択されたメンバーであ
    り； Ｒ5は、Ｈ；−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｃ0〜4−アルキルアリール、−Ｃ0〜4−
    アルキル−ヘテロアリール；−Ｃ1〜4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ及びＣ1〜4 −アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｃ1〜4−アルキル−Ｃ（＝
    Ｏ）−Ｎ（−Ｒ2b、−Ｒ3b）からなる群から選択されたメンバーであり； Ｒ2b及びＲ3bは、各々、Ｈ、−Ｃ1〜4−アルキルからなる群から独立的に選択
    されたメンバーであり； Ｇは、−ＣＲ6Ｒ6a−、−ＣＲ6Ｒ6a−ＣＲ7Ｒ7a−であり、 Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7aは、各々、Ｈ、アルキル、−Ｃ0〜2−アルキル−アリー
    ル、−Ｃ0〜2−アルキル−ヘテロアリールからなる群から独立的に選択されたメ
    ンバーであり、ここでのアリールの１〜２個の環Ｈ原子は、ハロ、ＯＲ9、−Ｃ
    Ｎ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｏ−Ｃ2〜4−アルキル−Ｏ−Ｒ9
    、−Ｃ0〜2−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ9、−Ｒ10）、−Ｃ0〜2−アルキ
    ル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ8及びＣ0〜2−アルキル−Ｎ（−Ｒ9、−Ｒ10）で置換され
    てもよく、 Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々、Ｈ、−Ｃ1〜4−アルキルからなる群から独立的に
    選択されたメンバーであり； Ｊは、−Ｏ−からなる群から選択されたメンバーであり； Ｋは、 （ａ）０〜２個のＲ1e基で独立的に置換されたフェニル； （ｂ）０〜２個のＲ1e基で独立的に置換されたナフチル；及び （ｃ）５〜１０個の環原子を有する単環又は縮合二環複素環系、ここでの環系の
    １〜４個の原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、ここでの環系は、０〜２個のＲ 1e 基で置換されてもよい、からなる群から選択されたメンバーであり； Ｒ1eは、ハロ、Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ0〜2−Ｎ（−Ｒ2e、−Ｒ3e）、−Ｃ0〜2 −Ｏ−Ｒ2e、Ｃ0〜2−Ｎ（−Ｒ2e）−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ2e、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−
    Ｏ−Ｒ2e、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ2e、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ2e、−Ｃ 0 〜2−Ｎ（−Ｒ2e）−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＲ2eからなる群から独立的に選択されたメ
    ンバーであり； Ｒ2e及びＲ3eは、各々独立的に、Ｈ、Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択され
    たメンバーであり、 Ｌは、（ＣＨ2）0〜2ＮＲ12Ｒ13、Ｃ（＝ＮＲ12）ＮＲ12Ｒ13、−ＮＲ12Ｃ（
    ＝ＮＲ12）ＮＲ12Ｒ13から選択され； Ｒ12及びＲ13は、独立的に、水素、−ＯＲ14、−ＮＲ14Ｒ15、Ｃ1〜4アルキル
    、ＣＯＯＣ1〜4アルキル、及びＣＯＯ−Ｃ0〜4アルキルアリール、ＯＣＯ−ＮＲ 14 Ｒ15；ＯＣＯ−ＮＲ14Ｒ15（ＣＨ2）0〜4ＮＲ14Ｒ15から選択され、そして、
    Ｒ12及びＲ13は、それらが結合しているＮ原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択さ
    れた１〜４個のヘテロ原子を含む５〜８員複素環を形成でき、ここでの複素環は
    、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ2〜6アルケニル、−Ｃ2〜6アルキニル、−Ｃ3
    〜8シクロアルキル、−Ｃ0〜4アルキルＣ3〜8シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2 及びＣＯＯ−Ｃ0〜4アルキルからなる基で置換されてもよく； Ｒ14及びＲ15は、独立的に、Ｈ、Ｃ1〜4アルキルから選択される］ で示される化合物、並びに、全てのその薬学的に許容されうる異性体、塩、水和
    物、溶媒和物及びプロドラッグ誘導体。
  4. 【請求項４】 式 Ａ−Ｙ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｊ−Ｚ−Ｌ ［式中、 Ａは、 【化１】 からなる群から選択され； Ｙは、直接連結、−ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ3）−
    、−Ｎ（−ＣＨ3）−ＣＨ2−、−Ｃ（＝ＮＨ）−及びＳＯ2−からなる群から選
    択されたメンバーであり； Ｄは、 【化２】 からなる群から選択されたメンバーであり； Ｅは、−Ｎ（−Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択されたメンバーであ
    り； Ｒ5は、Ｈ；−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ0〜4アルキルアリール；−Ｃ0〜4アルキ
    ル−ヘテロアリール；−Ｃ1〜4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ及びＣ1〜4アルキ
    ル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜4−アルキル、−Ｃ1〜4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ
    （−Ｒ2b、−Ｒ3b）からなる群から選択されたメンバーであり； Ｒ2b及びＲ3bは、各々、Ｈ、−Ｃ1〜4アルキルからなる群から独立的に選択さ
    れたメンバーであり； Ｇは、−ＣＲ6Ｒ6a−、−ＣＲ6Ｒ6a−ＣＲ7Ｒ7a−であり、 Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7aは、各々、Ｈ、アルキル、−Ｃ0〜2−アルキル−アリー
    ル、−Ｃ0〜2−アルキル−ヘテロアリールからなる群から独立的に選択されたメ
    ンバーであり、ここでのアリールの１〜２個の環Ｈ原子は、ハロ；−ＣＮ；−Ｃ
    Ｆ3；−ＮＯ2；−Ｃ0〜2−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2；−Ｃ0〜2−アルキル
    −Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；及びＣ0〜2−アルキル−ＮＨ2；−Ｃ0〜2−アルキル−Ｏ
    Ｈ；−Ｃ0〜2−アルキル−ＯＭｅで置換されてもよく； Ｊは、−Ｏ−からなる群から選択されたメンバーであり； Ｋ及びＬは共に、 【化３】 からなる群から選択されたメンバーである］ で示される化合物、並びに、全てのその薬学的に許容されうる異性体、塩、水和
    物、溶媒和物及びプロドラッグ誘導体。
  5. 【請求項５】 下記式 【化４】 ［式中、 上記の各式のＡ部分は、独立的に、 【化５】 からなる群から選択されたメンバーであり、 Ｙは、直接連結、−ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ3）−
    、−Ｎ（−ＣＨ3）−ＣＨ2−、−Ｃ（＝ＮＨ）−及びＳＯ2−からなる群から選
    択されたメンバーであり；そして Ｒ1aは、−Ｈ；−Ｃｌ；−Ｆ；−Ｂｒ；−Ｍｅ；−Ｏ−Ｍｅ；−ＮＯ2；−Ｃ
    ＯＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｍｅからなる群か
    ら選択される］ からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 下記式 【化６】 ［式中、 上記の各式のＡ部分は、独立的に、 【化７】 からなる群から選択されたメンバーであり、 Ｙは、直接連結、−ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ3）−
    、−Ｎ（−ＣＨ3）−ＣＨ2−、−Ｃ（＝ＮＨ）−及びＳＯ2−からなる群から選
    択されたメンバーであり；そして Ｒ1aは、−Ｈ；−Ｃｌ；−Ｆ；−Ｂｒ；−Ｍｅ；−Ｏ−Ｍｅ；−ＮＯ2；−Ｃ
    ＯＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｍｅからなる群か
    ら選択される］ からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 下記式 【化８】 ［式中、 上記の各式のＡ部分は、独立的に、 【化９】 からなる群から選択されたメンバーであり； Ｙは、直接連結、−ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ3）−
    、−Ｎ（−ＣＨ3）−ＣＨ2−、−Ｃ（＝ＮＨ）−及びＳＯ2−からなる群から選
    択されたメンバーであり；そして Ｒ1aは、−Ｈ；−Ｃｌ；−Ｆ；−Ｂｒ；−Ｍｅ；−Ｏ−Ｍｅ；−ＮＯ2；−Ｃ
    ＯＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｍｅからなる群か
    ら選択される］ からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 下記式 【化１０】 ［式中、 上記の各式のＡ部分は、独立的に、 【化１１】 からなる群から選択されたメンバーであり； Ｙは、直接連結、−ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＣＨ3）−
    、−Ｎ（−ＣＨ3）−ＣＨ2−、−Ｃ（＝ＮＨ）−及びＳＯ2−からなる群から選
    択されたメンバーであり；そして Ｒ1aは、−Ｈ；−Ｃｌ；−Ｆ；−Ｂｒ；−Ｍｅ；−Ｏ−Ｍｅ；−ＮＯ2；−Ｃ
    ＯＯＨ；−ＣＮ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｍｅからなる群か
    ら選択される］ からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 下記式 【化１２】 ［式中、 上記の各式のＤ部分は、独立的に、 【化１３】 からなる群から選択されたメンバーである］ からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 下記式 【化１４】 ［式中、 上記の各式のＤ部分は、独立的に、 【化１５】 からなる群から選択されたメンバーである］ からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 下記式 【化１６】 ［式中、 Ｒ1bは、各々、Ｈ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＭｅ、−ＣＮ、−
    ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｍｅからなる群から選択されたメンバーであ
    る］ からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 下記式 【化１７】 ［式中、 上記の各式のＺ−Ｌ部分は、独立的に、 【化１８】 からなる群から選択されたメンバーである］ からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 下記式 【化１９】 【化２０】 【化２１】 【化２２】 【化２３】 からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 薬学的に許容されうる担体及び請求項１に記載の化合物を
    含む、望ましくない血栓症によって特徴づけられる哺乳動物の状態を予防又は治
    療するための薬学的組成物。
  15. 【請求項１５】 哺乳動物に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与
    する段階を含む、望ましくない血栓症によって特徴づけられる哺乳動物の状態を
    予防又は治療する方法。
  16. 【請求項１６】 上記状態が、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、不安定型アン
    ギナ、難治性アンギナ、血栓溶解療法後又は冠状血管形成術後に生じる閉塞性冠
    血栓、血栓により媒介される脳血管症候群、塞栓性発作、血栓性発作、一過性虚
    血性発作、静脈血栓症、深在静脈血栓症、肺塞栓症、凝固障害、散在血管内凝固
    、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓性血管炎、ヘパリン誘発血小板減少症
    に関連した血栓性疾患、体外循環に関連した血栓性合併症、心臓又は他の血管内
    カテーテル法などの器具使用に関連した血栓性合併症、大動脈内バルーンパンプ
    、冠動脈ステント又は心臓弁、プロテーゼ装置の装着を必要とする状態からなる
    群から選択される、請求項１５に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む、生物試料
    の凝固を抑制する方法。
JP2000619767A 1999-05-24 2000-05-24 Ｘａ因子阻害剤 Pending JP2003500385A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13584999P 1999-05-24 1999-05-24
US60/135,849 1999-05-24
PCT/US2000/014195 WO2000071510A2 (en) 1999-05-24 2000-05-24 INHIBITORS OF FACTOR Xa

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003500385A true JP2003500385A (ja) 2003-01-07

Family

ID=22469994

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000619765A Pending JP2003500383A (ja) 1999-05-24 2000-05-24 第Ｘａ因子阻害剤
JP2000619767A Pending JP2003500385A (ja) 1999-05-24 2000-05-24 Ｘａ因子阻害剤
JP2000619768A Pending JP2003500386A (ja) 1999-05-24 2000-05-24 Ｘａ因子阻害剤

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000619765A Pending JP2003500383A (ja) 1999-05-24 2000-05-24 第Ｘａ因子阻害剤

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000619768A Pending JP2003500386A (ja) 1999-05-24 2000-05-24 Ｘａ因子阻害剤

Country Status (6)

Country Link
US (1) US6638980B1 (ja)
EP (3) EP1185508A2 (ja)
JP (3) JP2003500383A (ja)
AU (3) AU5723500A (ja)
CA (3) CA2374650A1 (ja)
WO (3) WO2000071510A2 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009504756A (ja) * 2005-08-17 2009-02-05 シェーリング コーポレイション 新規な高親和性のチオフェンベースおよびフランベースのキナーゼリガンド

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU8875398A (en) 1997-08-29 1999-03-22 Proteus Molecular Design Ltd 1-amino-7-isoquinoline derivatives as serine protease inhibitors
US6740682B2 (en) * 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
AU753675B2 (en) 1998-03-19 2002-10-24 Ajinomoto Co., Inc. Aminoisoquinoline derivatives
WO2000076971A2 (en) 1999-06-14 2000-12-21 Eli Lilly And Company Serine protease inhibitors
AU1770001A (en) * 1999-11-24 2001-06-04 Cor Therapeutics, Inc. Beta-amino acid-, aspartic acid- and diaminopropionic-based inhibitors of factorxa
DE10008329A1 (de) * 2000-02-23 2001-08-30 Merck Patent Gmbh Aminosulfonylbiphenylderivate
DE10014645A1 (de) * 2000-03-24 2001-09-27 Merck Patent Gmbh Substituierte Biphenylderivate
GB0030306D0 (en) 2000-12-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Compounds
GB0030305D0 (en) 2000-12-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Compounds
GB0030304D0 (en) 2000-12-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Compounds
GB0030303D0 (en) 2000-12-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Compounds
DE10036852A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Merck Patent Gmbh Urethanderivate
DE10037146A1 (de) * 2000-07-29 2002-02-07 Merck Patent Gmbh Acetamidderivate
PE20020506A1 (es) * 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
DE10046272A1 (de) * 2000-09-19 2002-03-28 Merck Patent Gmbh Aminoheterocyclen (Faktor Xa Inhibitoren 14)
DE10102322A1 (de) 2001-01-19 2002-07-25 Merck Patent Gmbh Phenylderivate
DE10110325A1 (de) * 2001-03-03 2002-09-05 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 2
DE10121003A1 (de) * 2001-04-28 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide, Verfahren zur Herstellung, ihrer Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
EP1435955A2 (en) * 2001-05-05 2004-07-14 SmithKline Beecham P.L.C. N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists
CN100448874C (zh) 2001-05-05 2009-01-07 史密斯克莱·比奇曼公司 N-芳酰基环胺
GB0115862D0 (en) * 2001-06-28 2001-08-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
DE10139060A1 (de) * 2001-08-08 2003-02-20 Merck Patent Gmbh Phenylderivate
GB0124933D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124932D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW200306819A (en) 2002-01-25 2003-12-01 Vertex Pharma Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
JP2005526024A (ja) 2002-02-08 2005-09-02 スミスクライン ビーチャム コーポレーション インスリン分泌を阻害するための化合物及びそれに関連する方法
DE60316913T2 (de) 2002-02-12 2008-11-20 Smithkline Beecham Corp. Nicotinamide und deren verwendung als p38 inhibitoren
AR040126A1 (es) 2002-05-29 2005-03-16 Glaxo Group Ltd Compuesto de fenilsulfonilo, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para la elaboracion de un medicamento
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
DE10238002A1 (de) * 2002-08-20 2004-03-04 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
DE10254336A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamide
JP4744149B2 (ja) 2002-12-03 2011-08-10 ファーマサイクリックス インコーポレイテッド 第ｖｉｉａ因子阻害剤としての２−（２−ヒドロキシビフェニル−３−イル）−１ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミジン誘導体
GB0308201D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308185D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308186D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
US7074765B2 (en) 2003-05-01 2006-07-11 The Regents Of The University Of Michigan Synthetic peptide analogs of Arg-Pro-Pro-Gly-Phe as selective inhibitors of thrombin and thrombin activation of protease activated receptors 1 and 4
TW200505894A (en) * 2003-08-08 2005-02-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd Tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxamide derivative
GB0318814D0 (en) * 2003-08-11 2003-09-10 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
AU2004276341B2 (en) 2003-09-23 2011-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyrrole derivatives as protein kinase inhibitors
GB0402143D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
EP1571154A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-07 Aventis Pharma Deutschland GmbH Beta-aminoacid-derivatives as factor Xa inhibitors
KR20070006891A (ko) 2004-05-04 2007-01-11 화이자 인코포레이티드 치환된 메틸 아릴 또는 헤테로아릴 아미드 화합물
US20080051416A1 (en) * 2004-10-05 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Novel Compounds
MX2007005113A (es) 2004-11-03 2007-06-26 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de dicarboxamida.
WO2006101937A1 (en) 2005-03-18 2006-09-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Acylhydrazones as kinase modulators
GB0512429D0 (en) * 2005-06-17 2005-07-27 Smithkline Beecham Corp Novel compound
WO2007100657A2 (en) 2006-02-28 2007-09-07 Merck & Co., Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2007103996A1 (en) * 2006-03-09 2007-09-13 Bristol-Myers Squibb Company 2-(aryloxy)acetamide factor viia inhibitors useful as anticoagulants
US8455513B2 (en) 2007-01-10 2013-06-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-aminoisoquinoline compounds
UY30892A1 (es) * 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
KR20180099916A (ko) 2007-02-09 2018-09-05 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. 글루카곤 수용체의 길항제
US8455514B2 (en) * 2008-01-17 2013-06-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-and 7-amino isoquinoline compounds and methods for making and using the same
US8450344B2 (en) 2008-07-25 2013-05-28 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
EP3153501B1 (en) 2008-08-13 2018-11-28 Metabasis Therapeutics, Inc. Glucagon antagonists
MX2011008073A (es) * 2009-01-30 2011-11-18 Glaxosmithkline Llc Hidrocloruro de n-{(1-s)-2-amino -1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5- cloro-4-(4-cloro-1-metil-1h-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida cristalino.
ES2834451T3 (es) 2009-05-01 2021-06-17 Aerie Pharmaceuticals Inc Inhibidores de mecanismo doble para el tratamiento de enfermedades
JP5830534B2 (ja) 2010-07-09 2015-12-09 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化合物
US8980924B2 (en) 2010-11-24 2015-03-17 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Non-retinoid RBP4 antagonist for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease
AU2012245082A1 (en) 2011-04-20 2013-10-24 Biota Scientific Management Pty Ltd Aromatic amides and uses thereof
WO2013031930A1 (ja) * 2011-08-31 2013-03-07 味の素株式会社 イミン誘導体
EP2811997B1 (en) * 2012-02-07 2018-04-11 Eolas Therapeutics Inc. Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists
US9333202B2 (en) 2012-05-01 2016-05-10 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Non-retinoid antagonists for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease
EP2968304B1 (en) 2013-03-14 2018-10-10 The Trustees of Columbia University in the City of New York 4-phenylpiperidines, their preparation and use
WO2014151959A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York N-alkyl-2-phenoxyethanamines, their preparation and use
US9944644B2 (en) 2013-03-14 2018-04-17 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydropyrrolopyrroles their preparation and use
ES2700541T3 (es) 2013-03-14 2019-02-18 Univ Columbia Octahidrociclopentapirroles, su preparación y uso
CA2904662A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Shifa Biomedical Corporation Anti-pcsk9 compounds and methods for the treatment and/or prevention of cardiovascular diseases
FI3811943T3 (fi) 2013-03-15 2023-04-14 Aerie Pharmaceuticals Inc Yhdiste käytettäväksi silmäsairauksien hoidossa
WO2015168286A1 (en) 2014-04-30 2015-11-05 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Substituted 4-phenylpiperidines, their preparaiton and use
WO2015191900A1 (en) 2014-06-12 2015-12-17 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists
WO2016025669A1 (en) 2014-08-13 2016-02-18 Eolas Therapeutics, Inc. Difluoropyrrolidines as orexin receptor modulators
LT3414241T (lt) 2016-02-12 2022-08-25 Astrazeneca Ab Halogenu pakeisti piperidinai kaip oreksino receptoriaus moduliatoriai
EP3484876A1 (en) 2016-07-14 2019-05-22 Pfizer Inc Novel pyrimidine carboxamides as inhibitors of vanin-1 enzyme
US11389441B2 (en) 2016-08-31 2022-07-19 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Ophthalmic compositions
WO2018183964A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 Genentech, Inc. Isoquinolines as inhibitors of hpk1
JP2020515583A (ja) 2017-03-31 2020-05-28 アエリエ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アリールシクロプロピル−アミノ−イソキノリニルアミド化合物
WO2020056345A1 (en) 2018-09-14 2020-03-19 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds
US11612606B2 (en) 2018-10-03 2023-03-28 Genentech, Inc. 8-aminoisoquinoline compounds and uses thereof
JP2023533982A (ja) 2020-07-10 2023-08-07 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｇａｓ４１阻害剤及びその使用方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1062253B (de) 1957-06-29 1959-07-30 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von aether- bzw. thioaether- und carbon-saeureamidgruppenhaltigen Verbindungen
US3235597A (en) * 1963-08-12 1966-02-15 Lilly Co Eli N-aryloxyalkyl and arylthioalkyl derivatives of cyclopropylamine
US3895010A (en) * 1972-12-13 1975-07-15 Dow Chemical Co 1-(Arylthio)methanesulfonamides
DE69720773T2 (de) 1996-12-23 2004-01-29 Bristol Myers Squibb Pharma Co SAUERSTOFF ODER SCHWEFEL ENTHALTENDE 5-GLIEDRIGE HETEROAROMATISHE DERIVATIVE ALS FACTOR Xa HEMMER
EP0946508B1 (en) * 1996-12-23 2009-09-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company NITROGEN CONTAINING HETEROAROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS
TW542822B (en) * 1997-01-17 2003-07-21 Ajinomoto Kk Benzamidine derivatives
EP0993448A1 (en) * 1997-06-19 2000-04-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (AMIDINO)6-MEMBERED AROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS
AU8747598A (en) 1997-08-27 1999-03-16 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. 3-amidinoaniline derivatives, activated blood coagulation factor x inhibitors, and intermediates for producing both

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009504756A (ja) * 2005-08-17 2009-02-05 シェーリング コーポレイション 新規な高親和性のチオフェンベースおよびフランベースのキナーゼリガンド

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000071508A3 (en) 2001-08-23
CA2374947A1 (en) 2000-11-30
CA2374793A1 (en) 2000-11-30
JP2003500383A (ja) 2003-01-07
EP1185509A2 (en) 2002-03-13
CA2374650A1 (en) 2000-11-30
WO2000071508A2 (en) 2000-11-30
EP1185508A2 (en) 2002-03-13
AU5041300A (en) 2000-12-12
WO2000071511A2 (en) 2000-11-30
WO2000071511A3 (en) 2001-08-09
AU5283800A (en) 2000-12-12
JP2003500386A (ja) 2003-01-07
EP1183235A2 (en) 2002-03-06
WO2000071510A2 (en) 2000-11-30
AU5723500A (en) 2000-12-12
WO2000071510A3 (en) 2001-08-30
US6638980B1 (en) 2003-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003500385A (ja) Ｘａ因子阻害剤
US6545054B1 (en) Alkenyl and alkynyl compounds as inhibitors of factor Xa
US20030114448A1 (en) Inhibitors of factor Xa
US6545055B1 (en) Inhibitors of factor Xa
US7312235B2 (en) Benzamide inhibitors of factor Xa
JP2003500384A (ja) Ｘａ因子阻害剤
WO2002026712A2 (en) Quaternary amines and related inhibitors of factor xa
KR20020050784A (ko) 벤즈아미드 및 관련된 Ｘａ 인자의 억제제
JP2003500390A (ja) Ｘａ因子阻害剤
JP2003514897A (ja) ベータ−アミノ酸系、アスパラギン酸系およびジアミノプロピオン酸系Ｘａ因子阻害剤
US20040082786A1 (en) Piperazine based inhibitors of factor xa
WO2002026718A2 (en) Bicyclic pyrimidin-4-one based inhibitors of factor xa
US20040077690A1 (en) Quaternary amidino based inhibitors of factor xa
US20020019394A1 (en) Bicyclic sulfonyl amino inhibitors of factor Xa
US20040072860A1 (en) Piperazin-2-one amides as inhibitors of factor xa