JP2003514897A - ベータ−アミノ酸系、アスパラギン酸系およびジアミノプロピオン酸系Ｘａ因子阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 哺乳動物の第Ｘａ因子に抗する活性を有する一般式Ａ−Ｑ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｊ−Ｘ（式中、Ａ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＪおよびＸは明細書に記載の意味を有する）の新規なベータ−アミノ酸系、アスパラギン酸系、およびジアミノプロピオン酸系化合物、その塩、およびそれらに関連する組成物を開示する。当該化合物は、凝固障害の予防および治療にあたって生体外でも生体内でも有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の分野 本発明は、単離された第Ｘａ因子、または、これがプロトロンビナーゼ複合体
に組み込まれた場合に、その強力かつ非常に選択的な阻害剤となる新規の化合物
に関する。これらの化合物は、第Ｘａ因子に対して、他の凝固カスケードのプロ
テアーゼ（例えばトロンビン、ｆＶＩＩａ、ｆＩＸａ）や線維素溶解カスケード
のプロテアーゼ（例えばプラスミノーゲンアクチベータ、プラスミン）よりも、
高い選択性を示す。別の面で、本発明は、哺乳動物の血液凝固に対する強力かつ
特異的な阻害剤として有用な新規のベータ−アミノ酸系、アスパラギン酸系およ
びジアミノプロピオン酸系の第Ｘａ因子阻害化合物、それらの薬学的に許容可能
な塩、およびそれらの薬学的に許容可能な組成物に関する。さらに別の面で、本
発明は、望ましくない血栓形成または凝固障害を特徴とする哺乳動物の疾病用の
治療薬としてこれらの阻害剤を使用する方法に関する。

【０００２】 発明の背景 止血、すなわち出血の制御は、外科的手段、あるいは血管収縮や凝固などの生
理的性状を利用して行われる。本発明は、特に、血液凝固に関するものであり、
また外傷、炎症、疾病、先天的欠損、機能障害その他の損傷状態を被った哺乳動
物における血液循環の健全性維持を補助する方法に関するものである。血栓形成
には血小板と血液凝固が関与するが、凝固カスケードのある種の要素が、血小板
の凝集や線維素沈着にかかわるプロセスを増幅または加速させる主因となってい
る。

【０００３】 トロンビンは、止血だけではなく、凝固カスケードにおいても主要酵素の一つ
である。トロンビンは、フィブリノゲンをフィブリンに転化する触媒能と、強力
な血小板活性化作用を発揮することにより、血栓形成の中心的役割を果たしてい
る。Ｇ． Ｃｌａｅｓｏｎ著「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ
Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ ａｓ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ ａｎｄ Ｉ
ｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｔｈｒｏｍｂｉｎ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｐｒｏｔ
ｅａｓｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅ
ｍ」（Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇ． Ｆｉｂｒｉｎｏｌ． ５、４１１−４３６（１
９９４））にも述べられているように、トロンビンの活性を直接的・間接的に阻
害することは、抗凝固手段に関する最近の各種研究の中心課題である。現在臨床
において使用されている数種の異なるクラスの抗凝固剤は、直接的または間接的
にトロンビンに対して影響を及ぼしている（すなわち、ヘパリン、低分子量ヘパ
リン、ヘパリンに類似した化合物やクマリン）。

【０００４】 第Ｘａ因子（セリンプロテアーゼ、その第Ｘ因子前駆体の活性型、およびカル
シウムイオン結合性、ガンマ−カルボキシグルタミン酸（Ｇｌａ）含有、ビタミ
ンＫ依存性の多数の血液凝固グリコプロテイン類）などのプロトロンビナーゼ複
合体は、チモーゲンプロトロンビンを活性な凝血促進トロンビンに転化する。特
定の受容体だけではなく、様々な蛋白質基質に対して働くトロンビンとは異なり
、第Ｘａ因子は、プロトロンビンという唯一の生理学的基質を有していると考え
られる。第Ｘａ因子の分子１個から、最大１３８個のトロンビン分子が発生しう
るため（Ｅｌｏｄｉら、Ｔｈｒｏｍｂ． Ｒｅｓ． １５、６１７−６１９（１
９７９））、トロンビン形成を間接的に阻害するための手段として第Ｘａ因子を
直接的に阻害することは、効率の良い凝固阻止法である。したがって、第Ｘａ因
子を選択的に阻害する化合物は、生体外診断薬として、またある種の血栓性疾病
の治療薬として役立つだろうと言われてきた（例えばＷＯ ９４／１３６９３参
照）。

【０００５】 吸血性生物から作成したある種のポリペプチドは、第Ｘａ因子に対する非常に
強力かつ特異的な阻害剤になるという報告がある。米国特許４，５８８，５８７
には、メキシコのヒル（Ｈａｅｍｅｎｔｅｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）の
唾液が有する抗凝固活性について記述されている。この唾液の主成分は、ポリペ
プチド第Ｘａ因子阻害剤アンチスタシン（ＡＴＳ）であることがＥ． Ｎｕｔｔ
ら著の「Ｔｈｅ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ Ａｎｔｉｓ
ｔａｓｉｎ、ａ Ｐｏｔｅｎｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｆａｃｔｏｒ Ｘ
ａ Ｒｅｖｅａｌｓ ａ Ｒｅｐｅａｔｅｄ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｓｔｒｕｃｔ
ｕｒｅ」（Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．、２６３、１０１６２−１０１６７（
１９８８））に示されている。また、ダニ抗凝固ペプチド（ＴＡＰ）と呼ばれる
別の強力かつ特異的な第Ｘａ因子阻害剤が、ヒメダニ（Ｏｒｎｉｔｈｉｄｏｒｏ
ｓ ｍｏｕｂａｔａ）の全身抽出物から分離されることが、Ｌ． Ｗａｘｍａｎ
ら著の「Ｔｉｃｋ Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ Ｐｅｐｔｉｄｅ （ＴＡＰ）
ｉｓ ａ Ｎｏｖｅｌ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕ
ｌａｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ」（Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４８、５９３−５９
６（１９９０））に報告されている。

【０００６】 大型ポリペプチド型阻害剤でない第Ｘａ因子阻害化合物も、以下の論文などに
報告されている：Ｒ． Ｒ． Ｔｉｄｗｅｌｌら著「Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆ
ｏｒ Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｒ
ｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ． Ｘａ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｖｅｒ
ｓｕｓ Ｔｈｒｏｍｂｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」（Ｔｈｒｏｍｂ． Ｒｅｓ
．、１９、３３９−３４９（１９８０））、Ａ． Ｄ． Ｔｕｒｎｅｒら著「ｐ
−Ａｄｉｍｉｎｏ Ｅｓｔｅｒｓ ａｓ Ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｉｎｈｉ
ｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｆａｃｔｏｒ ＩＸａ ａｎｄ Ｘａ ａｎｄ Ｔｈｒｏ
ｍｂｉｎ」（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２５、４９２９−４９３５（１９８６
））、Ｙ． Ｈｉｔｏｍｉら著「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ
Ｎｅｗ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ （ＦＵ
Ｔ−１７５） ｏｎ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ」（Ｈａｅｍｏ
ｓｔａｓｉｓ、１５、１６４−１６８（１９８５））、Ｊ． Ｓｔｕｒｚｅｂｅ
ｃｈｅｒら著「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｂｏｖｉｎ
ｅ Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｉｎ． Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ
ｏｆ Ｔｈｅｉｒ Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ」（
Ｔｈｒｏｍｂ． Ｒｅｓ．、５４、２４５−２５２（１９８９））、Ｃ． Ｍ．
Ｋａｍら著「Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ Ｂａｓｅｄ Ｉｓｏｃｏｕｍａｒｉｎ Ｉ
ｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｔｒｙｐｓｉｎ ａｎｄ Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇ
ｕｌａｔｉｏｎ Ｓｅｒｉｎｅ Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ： Ｎｅｗ Ａｎｔｉｃｏ
ａｇｕｌａｎｔｓ」（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２７、２５４７−２５５７（
１９８８））、Ｊ． Ｈａｕｐｔｍａｎｎら著「Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ
Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ ａｎｄ Ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ Ｅｆｆ
ｅｃｔｓ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｔｈｒｏｍｂｉｎ ａｎｄ Ｆａｃｔｏ
ｒ Ｘａ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」（Ｔｈｒｏｍｂ． Ｈａｅｍｏｓｔ．、６３ 、２２０−２２３（１９９０））。

【０００７】 これ以外にも、アミジノ置換基を有する窒素含有複素環式化合物で、その内部
の２個の官能基が第Ｘａ因子と２個の活性点で結合するものなど、小分子有機化
合物の第Ｘａ因子阻害剤が報告されている。例えば、ＷＯ ９８／２８２６９に
は、末端にＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２基を有するピラゾール化合物について記述され
、ＷＯ ９７／２１４３７には、直鎖型または分岐型のアルキレン、−Ｃ（＝Ｏ
）または−Ｓ（＝Ｏ）_２架橋基を介してナフチル基に結合している塩基性ラジカ
ル置換ベンズイミダゾール化合物について記述され、ＷＯ ９９／１０３１６に
は、カルボキサミドアルキレンアミノ架橋を介して３−アミジノフェニル基に結
合した４−フェノキシ−Ｎ−アルキルアミジノ−ピペリジン基と４−フェニル−
Ｎ−アルキルアミジノ−ピペリジンとからなる化合物について記述され、またＥ
Ｐ７９８２９５には、置換または非置換スルホンアミドまたはカルボキサミド架
橋基によってアミジノナフチル基に結合した４−フェノキシ−Ｎ−アルキルアミ
ジノ−ピペリジン基を有する化合物について記述されている。

【０００８】 止血調整用の効果的な治療薬、および血栓形成や、その他、再狭窄や炎症など
トロンビンに誘発される脈管系内の病理学的プロセスの予防及び治療に効果のあ
る治療薬が必要とされている。特に、第Ｘａ因子あるいはその前駆体を選択的に
阻害する化合物は今後も必要とされ続ける。選択的または優先的に第Ｘａ因子と
結合する化合物が必要とされている。またトロンビンよりも第Ｘａ因子に対して
より強く結合する化合物、特に良好な生物学的利用能又はその他の薬理学的に望
ましい性質を有する化合物が望まれている。

【０００９】 発明の概要 本発明は、第Ｘａ因子を阻害する新規な化合物、及びその薬学的に許容可能な
異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤、並びにそれらの薬学的に許容
可能な組成物に関し、これらは、特有の生物学的性質を有し、哺乳動物の望まし
くない血栓形成または血液凝固に対する強力かつ特異的な阻害剤として有用であ
る。別の面において、本発明は、これらの阻害剤を、望ましくない血栓形成また
は凝固障害を特徴とする哺乳動物の疾病状態の診断試薬または治療薬として使用
する方法に関するものである。例えば、本発明の化合物は、血栓性の急性冠不全
または脳血管症候群、静脈系内で発生する血栓性症候群、凝血異常、および体外
循環法や機器使用に起因する血栓性合併症の治療や予防に使用できる。また、本
発明の化合物は、生物学的サンプル内の凝固を阻害するために使用することもで
きる。

【００１０】 ある実施態様において、本発明は、プロトロンビナーゼ複合体に組み込まれた
状態の単離第Ｘａ因子に対して強力かつ非常に選択的な阻害剤となる新規の化合
物に関する。これらの化合物は、第Ｘａ因子に対して、他の凝固カスケードのプ
ロテアーゼ（例えばトロンビンなど）や線維素溶解カスケードのプロテアーゼよ
りも高い選択性を示し、抗血栓症用薬剤としてだけではなく診断試薬としても有
用である。

【００１１】 一つの実施態様において、本発明は、ベータ−アミノ酸、アスパラギン酸およ
びジアミノプロピオン酸からなる群より選ばれる架橋基を備える化合物を提供す
る。本発明化合物の特定の実施態様を以下に好ましい実施態様として説明するが
、これらには、該化合物の薬学的に許容可能なあらゆる異性体、塩、水和物、溶
媒化合物および前駆薬剤が包含される。

【００１２】 別の面において、本発明は、薬学的有効量の本発明化合物と薬学的に許容可能
なキャリアとを含む薬学的組成物を包含する。さらに別の面において、本発明は
、望ましくない血栓形成や血液凝固プロセスの障害を特徴とする哺乳動物の疾病
状態の予防や治療を行うため、または保存中の血液製品や血液サンプルなどのよ
うな生物学的サンプルにおける凝固の予防を行うために、本発明の化合物および
薬学的組成物を使用する方法を包含する。任意的選択であるが、本発明の上記の
方法には、上記の薬学的組成物を、抗血栓薬および／または血栓溶解剤および／
または抗凝固剤などの追加の治療用薬剤とともに投与することも含まれる。

【００１３】 発明の詳細な説明 用語の定義 本発明に従い且つ本書中で使用される如く、以下の各用語は、特段の断りがな
い限り、以下の意味を有するものとする。

【００１４】 「アルケニル」とは三価の直鎖型または分岐鎖型の不飽和脂肪族ラジカルを指
す。また「アルキニル」とは、直鎖型または分岐鎖型の脂肪族ラジカルで、三重
結合によって結合した少なくとも２個の炭素原子を含むものを指す。炭素原子の
数が具体的に示されていない場合、アルケニルおよびアルキニルは、いずれも２
〜１２個の炭素原子を有するラジカルを指す。

【００１５】 「アルキル」とは、指定数の炭素原子を、また数が指定されていない場合には
１２個までの炭素原子を有する直鎖状、分岐鎖状および環状などの飽和脂肪族基
を意味する。本発明において「シクロアルキル」とは、３〜１４個の炭素原子、
好ましくは３〜７個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式の脂肪族環
を意味する。

【００１６】 本発明において「炭素環式環構造」および「Ｃ_３−１６炭素環式の単環式、二
環式または三環式の環構造」などは、それぞれ、環原子として炭素原子のみを含
む安定な環構造で、上記環構造が以下の群より選ばれる置換または非置換の成分
であるものを意味する：６個の環原子を有する芳香環（アリール）である安定な
単環式の環；環内に３〜７個の環原子を有する安定な単環式非芳香環；２個の環
内に合計７〜１２個の環原子を有する安定な二環式の環構造であって、上記二環
式環構造が、両環とも芳香環である環構造か、一方の環のみ芳香環である環構造
か、あるいは両環とも芳香環でない環構造であるもの；および３個の環内に合計
１０〜１６個の環原子を有する安定三環式の環構造であって、上記三環式環構造
が以下の群より選ばれる環構造であるもの：三環とも芳香環である環構造、二環
のみ芳香環である環構造、および三環とも芳香環でない環構造。いずれも、非芳
香族の環が単環式、二環式または三環式の環構造内に存在する場合、それらは独
立して部分的あるいは完全に飽和していてもよい。そのような炭素環式環構造の
例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３
．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２
．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、ア
ダマンチル、テトラヒドロナフチル（テトラリン）などがあるが、これに限られ
るものではない。さらに、ここに挙げた環構造は、安定な構造をとるように炭素
原子を介して１以上の適切なペンダント基に結合していてもよい。炭素環式環構
造に関連して「置換」という用語を使用する場合、ここに挙げる環構造の環内炭
素原子に結合した水素原子は、置換基によって安定な化合物が生成される場合に
限り、当該構造に適切な１個以上の置換基で置換されていてもよいことを意味す
る。

【００１７】 「炭素環式環構造」の定義内における「アリール」とは、非置換芳香環、また
は、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、カルボキサ
ルデヒド、カルボキシル、カルボアルコキシおよびカルボキシアミドから選ばれ
る１個、２個または３個の置換基で置換された置換芳香環を意味するが、これら
の例としては炭素環式アリール、複素環式アリール、およびビアリールなどの基
があって、これらはいずれも任意に置換されいてもよい。好ましいアリール基と
しては、フェニル、ハロフェニル、低級アルキルフェニル、ナフチル、ビフェニ
ル、フェナントレニルおよびナフタセニルなどがある。

【００１８】 「炭素環式アリール」の定義とともに挙げた「アリールアルキル」とは、指定
数の炭素原子を有する１個、２個または３個のアリール基で、指定数の炭素原子
を有するアルキル基に付加されているものを意味する。好適なアリールアルキル
基の例としてはベンジル、ピコリル、ナフチルメチル、フェネチル、ベンジヒド
リル、トリチルなどがあるが、これらはいずれも任意に置換されいてもよい。

【００１９】 本発明において、「複素環」または「複素環系」とは、以下の群より選ばれる
置換または非置換の成分を意味する：自身の内部に５〜７員を有し、Ｎ、Ｏよび
Ｓの群より選ばれるヘテロ環原子を１〜４個含む安定な単環式の環；２個の環が
合計７〜１２個の原子からなり、当該２個の環のうち少なくとも一方がＮ、Ｏお
よびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜４個有している安定な二環式環構造であっ
て、たとえば上記の安定な単環式複素環がヘキサンまたはベンゼンの環に縮合し
てなる二環式の環構造など；３個の環が合計１０〜１６個の原子からなり、当該
３個の環のうち少なくとも１個がＮ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子を１〜
４個有している安定な三環式複素環構造。これら複素環構造内の複素環に含まれ
る窒素原子およびイオウ原子は酸化されていてもよい。特段の断りがない限り、
「複素環」または「複素環系」には芳香環のほか、部分的または完全に飽和した
非芳香環も含まれる。また、特段の断りがない限り、「複素環系」には、すべて
の環が少なくとも１個のヘテロ原子を含む環構造のほか、環構造内の環の中に少
なくとも１個のヘテロ原子を含んでいないものがある構造が含まれる。たとえば
１個の環がベンゼン環で、全環のうち１個が１個以上のヘテロ原子を有する二環
式環構造のほか、２個の環のそれぞれが少なくとも１個のヘテロ原子を有する二
環式環構造も「複素環系」に含まれる。さらに、ここに挙げる環構造は、安定な
構造をとるようにヘテロ原子または炭素原子を介して１個以上の適切なペンダン
ト基に結合していてもよい。さらに、「置換」とは、ここに挙げる環構造内の各
環に含まれる炭素原子または窒素原子に結合した１個以上の水素原子は、置換に
よって安定な化合物が生成される場合に限り、１個以上の適切な置換基で置換さ
れていてもよいことを意味する。環構造内の窒素原子は第４級化されていてもよ
いが、そのような化合物は特定的に表示されているか、または特定化合物の「薬
学的に許容可能な塩」に含められる。１個の複素環に含まれるＯおよびＳ原子の
合計数が１より大きい場合、それらの原子は互いに隣接していないことが好まし
い。好ましくは、複素環構造内の同一の環に、１個を超えるＯまたはＳの環原子
が存在しない方がよい。

【００２０】 以下に、単環式および二環式の複素環系の例をアルファベット順に挙げる：ア
クリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフ
ラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズ
トリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチア
ゾリル、ベンズイミダザリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボ
リニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ
，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロ
フラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾ
リル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ
−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソ
インドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンズイミダゾリル）、イソ
チアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリディニル、オクタヒドロ
イソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，
４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジ
アゾリル、オキサゾリディニル、オキサゾリル、オキサゾリディニル、ピリミデ
ィニル、フェナントリディニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチ
アジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニ
ル、ピペリディニル、プテリディニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロ
アゾリディニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリイドオキサゾ
ル、ピリドイミダゾル、ピリドチアゾル、ピリディニル、ピリジル、ピリミディ
ニル、ピロリディニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル
、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリディニル、テト
ラヒドロフラニル、テトラヒドロｉｓｏキノリニル、テトラヒドロキノリニル、
６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４
−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル
、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾ
リル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリア
ゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−
トリアゾリル、およびキサンテニル。好ましい複素環構造の例としては以下のも
のがあるが、これに限るものではない：ピリディニル、フラニル、チエニル、ピ
ロリル、ピラゾリル、ピロリディニル、イミダゾリル、インドリル、ベンズイミ
ダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリニル、およびイサチノイル。さらに
、上記の複素環構造などを内部に含む縮合環やスピロ化合物も含まれる。

【００２１】 本発明において、「芳香族複素環系」とは、基本的には単環式および二環式の
環系の定義と同一であるが、当該環系内の少なくとも１個の環が芳香族複素環で
あるか、あるいは二環式の環が芳香族または非芳香族の複素環を有し、それが芳
香族炭素環構造と縮合しているものをいう。

【００２２】 本発明において、「ハロ」または「ハロゲン」とは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ
の各置換基を指す。「ハロアルキル」などは、少なくとも１個の水素原子がＣｌ
、Ｂｒ、ＦまたはＩの原子（異なるハロゲン原子の混合体を含む）で置換された
脂肪族炭素ラジカルを指す。トリハロアルキルの場合、好ましいラジカルとして
例えばトリフルオロメチルなどがある。

【００２３】 「メチレン」とは−ＣＨ_２−である。

【００２４】 「薬学的に許容可能な塩」とは、化合物と有機酸または無機酸の混合物から誘
導された塩を包含する。これらの化合物は、遊離塩基としてもまた塩の形態でも
有用である。実際的には、塩の形態での使用も、塩基の形態での使用も類似であ
り、酸および塩基の付加塩は、両方とも本発明の範囲に含まれる。

【００２５】 「薬学的に許容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的な有効性と性質を
保持し、生物学的にもその他の点でも有害でない塩であって、塩酸、臭化水素酸
、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、および酢酸、プロピオン酸、グリコール酸
、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、琥珀酸、フマル酸、酒石酸、
クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸とともに生成される。

【００２６】 「薬学的に許容可能な塩基付加塩」とは、以下の無機塩基から誘導されたもの
を指す：ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネ
シウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウムの塩など。特に好ましい
ものは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム
の塩である。薬学的に許容可能な有機無害塩基から誘導された塩には以下のもの
がある：第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミンの塩、天然の置換アミ
ンなどの置換アミン、環状アミン、および塩基性のイオン交換樹脂で、イソプロ
ピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロ
ピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン
、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プ
ロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン
、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エ
チルピペリジン、ポリアミンの樹脂など。特に好ましい有機無害塩基は、イソプ
ロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘ
キシルアミン、コリン、およびカフェインである。

【００２７】 本発明において「生物学的性質」とは、生体内(in vivo)エフェクターまたは
抗原的な機能や活性であって、本発明の化合物によって直接的または間接的に達
成されるもので、生体外(in vitro)測定によってしばしば示される。エフェクタ
ー機能には以下のものがある：受容体結合またはリガンド結合、あらゆる酵素活
性または酵素モジュラー活性、あらゆる担体結合活性、あらゆるホルモン活性、
細胞外基質や細胞表面分子への細胞付着を促進・阻害するあらゆる活性、および
あらゆる構造的役割。抗原的な機能とは、それに対する抗体と反応する能力を有
するエピトープまたは抗原部位を有することなどである。

【００２８】 本発明の化合物においては、４個の異なる置換基と結合した炭素原子は不斉炭
素である。したがって、当該化合物は、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、
またはそれらの混合物として存在可能である。本発明の合成過程では、ラセミ体
、エナンチオマーまたはジアステレオマーを出発物質または中間体として用いて
もよい。そのような合成過程で生じたジアステレオマー生成物はクロマトグラフ
ィーや結晶法、あるいはその他の公知の方法で分離してもよい。同様に、エナン
チオマー混合生成物も同様の技術あるいはその他の公知の方法で分離してもよい
。本発明の化合物においてこれらの不斉炭素原子が存在する場合には、それらは
２つの配置（ＲまたはＳ）の何れであってもよく、その両方が本発明の範囲内に
含まれる。

【００２９】 好ましい実施態様 本発明は、下記の式に従う化合物： Ａ−Ｑ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｊ−Ｘ および、その薬学的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および
前駆薬剤を提供する。なお、式中、

【００３０】 Ａは以下の群から選ばれるものであり： （ａ）０〜３個のＲ^１基で置換されたフェニル基； （ｂ）０〜３個のＲ^１基で置換されたナフチル基；および （ｃ）５〜１０員の芳香族または非芳香族複素環系；ただし該複素環系
は単環または縮合した二環系であってよく、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４
個の異種原子を含有し且つ０〜２個のＲ^１基で置換されている；

【００３１】 Ｒ^１は以下の群から選ばれるものであり： ハロゲン、−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキロキシ、Ｃ_２−６アル
ケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アルキルＣ_{３ −８} シクロアルキル、−Ｓ（＝０）_２−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−（ＣＨ_２） _ｍ −ＮＲ^２Ｒ^３、−ＮＨＲ^２Ｒ^３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^２Ｒ^３、−Ｃ（＝Ｏ）−
ＯＲ^２、−Ｓ（＝０）_２−ＮＲ^２Ｒ^３、−Ｓ（＝０）_２−Ｒ^２、−ＣＦ_３、−（
ＣＨ_２）_ｍ−ＯＲ^２、炭素環式アリール基、および、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれ
る１〜４個の異種原子を含む５〜６員の芳香族複素環；

【００３２】 Ｒ^２およびＲ^３は以下より独立に選ばれるものであり： Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキロキシ、Ｃ_２−６アルケニル
、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−６アルキルＣ_３−８シ
クロアルキル、および−Ｃ_０−６アルキル−（炭素環式アリール）、または、Ｒ ^２ およびＲ^３はこれらが結合するＮ原子とともにＮ、ＯおよびＳからなる群より
選ばれた１〜４個の異種原子を含む５〜８員の複素環系を形成してもよい；ただ
し上記炭素環式アリール成分の環原子上の０〜４個の水素原子がハロゲン、Ｃ_{１ −４} アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアル
キル、Ｃ_０−４アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−Ｓ（＝０）_２−ＯＨ、−Ｃ
Ｎ、−ＣＦ_３、および−ＮＯ_２からなる群より選ばれる成分で独立に置換されて
いてもよい；

【００３３】 ｍは０〜３の整数である、

【００３４】 Ｑは以下の群より選ばれるものであり： 直接結合、２価のＣ_１−Ｃ_４アルキル、２価のＣ_２−Ｃ_４アルキニル、
２価のＣ_２−Ｃ_４アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ^４）−、−Ｎ（
−Ｒ^４）−、−ＮＲ^４−ＣＨ_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ^４）−、−Ｎ（−Ｒ ^４ ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝０）_２−，−Ｏ−、−Ｓ（＝０）_２−Ｎ（−Ｒ^４ ）−および−Ｎ（−Ｒ^４）−Ｓ（＝０）_２−；ただし上記２価のＣ_１−Ｃ_４アル
キル、２価のＣ_２−Ｃ_４アルキニルおよび２価のＣ_２−Ｃ_４アルケニル成分のそ
れぞれの１以上の水素原子はＲ^４基によって置換されていてもよい；

【００３５】 Ｒ^４は以下の群から選ばれるものであり： Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキロキシ、Ｃ_２−６アルケニル
、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−６アルキルＣ_３−８シ
クロアルキル、および−Ｃ_０−６アルキル−（炭素環式アリール）；ただし上記
炭素環式アリール成分の環原子上の０〜４個の水素原子がハロゲン、Ｃ_１−４ア
ルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、
Ｃ_０−４アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−Ｓ（＝０）_２−ＯＨ、−ＣＮ、−
ＣＦ_３、および−ＮＯ_２からなる群より選ばれる成分で独立に置換されていても
よい、

【００３６】 Ｄは以下の群から選ばれるものであり： （ａ）０〜２個のＲ^１ａ基で置換されたフェニル基； （ｂ）５〜１０員の芳香族または非芳香族複素環系；ただし該複素環系
は単環または縮合した二環系であってよく、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４
個の異種原子を含有し且つ０〜２個のＲ^１ａ基で置換されている；

【００３７】 Ｒ^１ａは以下の群から選ばれるものであり： ハロゲン、−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキロキシ、Ｃ_２−６アル
ケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−６アルキルＣ_{３ −８} シクロアルキル、−Ｓ（＝０）_２−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−（ＣＨ_２） _ｎ −ＮＲ^２ａＲ^３ａ、−Ｓ（＝０）_２ＮＲ^２ａＲ^３ａ、−Ｓ（＝０）_２−Ｒ^２ａ 、−ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＲ^２ａ、−Ｃ（＝０）−Ｏ−Ｒ^２ａ、−Ｃ（＝
０）ＮＲ^２ａＲ^３ａ、およびＮ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個の異種原子を
含む５〜６員の芳香族複素環、ならびに−Ｃ_０−６アルキル−（炭素環式アリー
ル）；ただし上記芳香族複素環および上記炭素環式アリール成分の環原子上の０
〜４個の水素原子がハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_{２− ６} アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アルキルＣ_３−８シクロアル
キル、−ＣＮ、−ＣＦ_３、および−ＮＯ_２からなる群より選ばれる成分で独立に
置換されていてもよい；

【００３８】 ｎは０〜２の整数である；

【００３９】 Ｒ^２ａおよびＲ^３ａは以下の群から独立に選ばれるものであり： Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキロキシ、Ｃ_２−６アルケニル
、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−６アルキルＣ_３−８シ
クロアルキル、および−Ｃ_０−６アルキル−（炭素環式アリール）；ただし上記
炭素環式アリール成分の環原子上の０〜４個の水素原子がハロゲン、Ｃ_１−４ア
ルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、
Ｃ_０−４アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−Ｓ（＝０）_２−ＯＨ、−ＣＮ、−
ＣＦ_３、および−ＮＯ_２からなる群より選ばれる成分で独立に置換されていても
よい、

【００４０】 Ｅは以下より選ばれるものであり： −（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^５−Ｃ（＝Ｏ）
−（ＣＨ_２）_ｘ−、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^５−（ＣＨ_２）_ｘ−、−
（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^５−ＣＯ−ＮＲ^６（ＣＨ_２）_ｘ−、および−Ｓ０_２−；

【００４１】 ｑおよびｘは独立に０〜２の整数である；

【００４２】 Ｒ^５およびＲ^６は以下の群より独立に選ばれるものであり： 水素原子、−Ｃ_１−６アシル、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキ
ロキシ，−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^２ｂＲ^３ｂ、−Ｃ_２−６アルケ
ニル、−Ｃ_２−６アルキニル、−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_０−６アルキル
Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ_０−６ アルキル−（炭素環式アリール）、−Ｃ_０−４アルキル−（単環式へテロアリー
ル）および−Ｃ_１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル；ただし、
上記炭素環式アリール成分および上記単環式へテロアリール成分の環原子上の０
〜４個の水素原子はハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_{２− ６} アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アルキルＣ_３−８シクロアル
キル、−Ｓ（＝０）_２−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、および−ＮＯ_２からなる群よ
り選ばれる成分で独立に置換されていてもよい；

【００４３】 Ｒ^２ｂおよびＲ^３ｂは以下の群から独立に選ばれるものであり： Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキロキシ、Ｃ_２−６アルケニル
、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−６アルキルＣ_３−８シ
クロアルキル、および−Ｃ_０−６アルキル−（炭素環式アリール）；ただし上記
炭素環式アリール成分の環原子上の０〜４個の水素原子がハロゲン、Ｃ_１−４ア
ルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、
Ｃ_０−４アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−Ｓ（＝０）_２−ＯＨ、−ＣＮ、−
ＣＦ_３、および−ＮＯ_２からなる群より選ばれる成分で独立に置換されていても
よい、

【００４４】 Ｇは−ＣＨＲ^６−および−ＣＨＲ^６−ＣＨＲ^７−であり；

【００４５】 Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ以下の群より独立に選ばれるものであり： 水素原子、アルキル、−Ｃ_０−２−アルキル−アリール、−Ｃ_０−２−
アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ_０−２−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^８、−Ｃ _０−２ −アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_０−２−アルキル−ＯＲ^９ 、−Ｃ_０−２−アルキル−Ｏ−Ｃ_０−２−アルキル−ＯＲ^９、−Ｃ_０−２−アル
キル−Ｏ−Ｃ_０−２−アルキル−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_０−２−アルキル−ＮＲ^９ Ｒ^１０、−Ｃ_０−２−アルキル−ＮＲ^９−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１０、−Ｃ_０−２−ア
ルキル−ＮＲ^９−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ^１０、−ＮＲ^９−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_０−２−
アルキルアリール、−Ｃ_０−２−アルキル−ＮＲ^８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０ 、−Ｃ_０−２−アルキル−ＮＲ^９−ＳＯ_２Ｒ^１０、および−Ｃ_０−２−アルキル
−ＮＲ^８−ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０；

【００４６】 Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ以下の群より独立に選ばれるものであり： 水素原子、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_０−４−アルキル−炭素環式アリ
ール、−Ｃ_０−４−アシル、−Ｃ_０−４−アルキル−ヘテロ環、および、Ｒ^８と
Ｒ^９およびＲ^９とＲ^１０は、それぞれ独立に、これらが結合するＮ原子とともに
Ｎ、ＯおよびＳから選ばれた１〜４個の異種原子を含む５〜８員の複素環を形成
してもよい；ただし上記複素環は０〜２個のＲ^１ｄ基で置換されていてもよい；

【００４７】 Ｒ^１ｄは以下の群から選ばれるものであり： ハロゲン、−Ｃ_１−４−アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（＝Ｏ）−
ＮＲ^２ｄＲ^３ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２ｄ、−（ＣＨ_２）_ｔ−ＮＲ^２ｄＲ^３ｄ、
−ＳＯ_２−ＮＲ^２ｄＲ^３ｄ、−ＳＯ_２Ｒ^２ｄ、−ＣＦ_３、および、−（ＣＨ_２） _ｔ −ＯＲ^２ｄ；

【００４８】 ｔは０〜３の整数であり、

【００４９】 Ｒ^２ｄおよびＲ^３ｄはそれぞれ以下の群から独立に選ばれるものであり： Ｈ、−Ｃ_１−４−アルキルおよび−Ｃ_１−４−アルキル−アリール、

【００５０】 Ｊは以下の群より選ばれるものであり： −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ^１１）−、−Ｎ（−Ｒ^１１）−Ｃ（＝Ｏ）−お
よび−Ｎ（−Ｒ^１１）−ＳＯ_２−；

【００５１】 Ｒ^１１は以下の群より選ばれるものである： Ｈ、−Ｃ_１−４−アルキル、および−Ｃ_０−４−アルキル−炭素環式ア
リール、

【００５２】 Ｘは以下の群から選ばれるものであり： （ａ）０〜３個のＲ^１ｅ基で置換されたフェニル基； （ｂ）０〜３個のＲ^１ｅ基で置換されたナフチル基； （ｃ）１〜３個の窒素原子を含み、０〜３個のＲ^１ｅ基で置換された０
〜３個の環原子を有する６員の芳香族複素環系；および （ｄ）Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個の異種原子を含む縮合した
芳香族複素二環系；ただし、この縮合した複素二環系の０〜３個の環原子は０〜
３個のＲ^１ｅ基で置換されている；

【００５３】 Ｒ^１ｅは以下の群より独立に選ばれるものであり： ハロゲン、−Ｃ_１−４−アルキル、炭素環式アリール、−ＣＮ、−Ｃ（
＝Ｏ）−ＯＲ^２ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^２ｅＲ^３ｅ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^２ｅＲ^{３ ｅ} 、−ＣＨ_２−ＮＲ^２ｅＲ^３ｅ、−ＳＯ_２−ＮＲ^２ｅＲ^３ｅ、−ＳＯ_２Ｒ^２ｅ、
−ＣＦ_３、−ＯＲ^２ｅ、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２ｅ、−ＮＲ^２ｅ−Ｃ
（＝Ｏ）−Ｒ^３ｅ、−Ｎ（−Ｒ^２ｅ）−ＳＯ_２−Ｒ^３ｅ、−ＣＨ_２−Ｎ（−Ｒ^{２ ｅ} ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^３ｅ、および−ＣＨ_２−Ｎ（−Ｒ^２ｅ）−ＳＯ_２−Ｒ^３ｅ ；

【００５４】 Ｒ^２ｅおよびＲ^３ｅはそれぞれ以下の群から独立に選ばれるものであり： Ｈ、−Ｃ_１−４−アルキル、−Ｃ_１−４−アルキル−炭素環式アリール
、−Ｃ_１−４−アルキル−複素環、および、Ｒ^２ｅとＲ^３ｅは、これらが結合す
る窒素原子によって相互に結合して、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれた１〜４個の異
種原子を含み、０〜２個のＲ^１ｇ基で置換されてもよい５〜８員の複素環を形成
してもよい；

【００５５】 Ｒ^１ｇは以下の群から選ばれるものであり： ハロゲン、−Ｃ_１−４−アルキル、炭素環式アリール基；飽和、部分不
飽和または芳香族の複素環基、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^２ｇＲ^３ｇ、−Ｃ（
＝Ｏ）−ＯＲ^２ｇ、−ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｓ−ＮＲ^２ｇＲ^３ｇ、−ＳＯ_２ＮＲ ^２ｇ Ｒ^３ｇ、−ＳＯ_２Ｒ^２ｇ、−ＣＦ_３、および、−（ＣＨ_２）_ｓＯＲ^２ｇ；

【００５６】 ｓは０〜３の整数であり、

【００５７】 Ｒ^２ｇおよびＲ^３ｇはそれぞれ以下の群から独立に選ばれるものである： Ｈ、Ｃ_１−４−アルキル、および、−Ｃ_０−４−アルキル−炭素環式ア
リール。

【００５８】 本発明は、下記の式の化合物： Ａ−Ｑ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｊ−Ｘ および、その薬学的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および
前駆薬剤を提供する。なお、式中、

【００５９】 Ａは以下の群から選ばれるものであり： （ａ）０〜２個のＲ^１基で置換されたフェニル基； （ｂ）０〜２個のＲ^１基で置換されたナフチル基；および （ｃ）Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個の異種原子を含有する芳香
族または非芳香族複素環系；ただし該複素環系の０〜２個の環原子は０〜２個の
Ｒ^１基で置換されている；

【００６０】 Ｒ^１は以下の群から選ばれるものであり： ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、炭素環式アリール基、飽和、部分不飽和
または芳香族の複素環基、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^２Ｒ^３、−Ｃ（＝Ｏ）−
ＯＲ^２、−ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｓ−ＮＲ^２Ｒ^３、−Ｓ０_２ＮＲ^２Ｒ^３、−Ｓ０ _２ Ｒ^２、−ＣＦ_３、および−（ＣＨ_２）_ｓＯＲ^２；

【００６１】 Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ以下の群より独立に選ばれるものであり： Ｈ、−Ｃ_１−４アルキルおよび−Ｃ_０−４−アルキル−炭素環式アリー
ル、または、Ｒ^２およびＲ^３はこれらが結合するＮ原子とともにＮ、ＯおよびＳ
からなる群より選ばれた１〜４個の異種原子を含む５〜８員の複素環系を形成し
てもよい；

【００６２】 ｍは０〜２の整数である、

【００６３】 Ｑは以下の群より選ばれるものであり： 直接結合、２価のＣ_１−Ｃ_４−アルキル基、２価のＣ_２−Ｃ_４−アルキ
ニル基、２価のＣ_２−Ｃ_４−アルケニル基、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ^４ ）−、−Ｎ（−Ｒ^４）−、−Ｎ（−Ｒ^４）−ＣＨ_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ ^４ ）−、−Ｎ（−Ｒ^４）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ０_２−，−Ｏ−、−Ｓ０_２−Ｎ（
−Ｒ^４）−および−Ｎ（−Ｒ^４）−Ｓ０_２−；

【００６４】 Ｒ^４は以下の群から選ばれるものであり： Ｈ、−Ｃ_１−４アルキルおよび−Ｃ_０−４−アルキル−炭素環式アリー
ル、

【００６５】 Ｄは以下の群から選ばれるものであり： （ａ）０〜２個のＲ^１ａ基で置換されたフェニル基； （ｂ）Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個の異種原子を含有する５〜
６員の芳香族または非芳香族複素環系；ただし該複素環系上の０〜２個の環原子
は０〜２個のＲ^１ａ基で置換されている；

【００６６】 Ｒ^１ａは以下の群から選ばれるものであり： ハロゲン、−Ｃ_１−４−アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（＝０）−
ＮＲ^２ａＲ^３ａ、−Ｃ（＝０）−ＯＲ^２ａ、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^２ａＲ^３ａ、
−Ｓ０_２−ＮＲ^２ａＲ^３ａ、−Ｓ０_２Ｒ^２ａ、−ＣＦ_３、および−（ＣＨ_２）_ｎ −ＯＲ^２ａ；

【００６７】 ｎは０〜２の整数である；

【００６８】 Ｒ^２ａおよびＲ^３ａはそれぞれ以下の群から独立に選ばれるものであり： Ｈ、−Ｃ_１−４−アルキルおよび−Ｃ_１−４−アルキル−（炭素環式ア
リール）、

【００６９】 Ｅは以下の群より選ばれるものであり： −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ^５）−および−Ｎ（−Ｒ^５）−Ｃ（＝Ｏ）−；

【００７０】 Ｒ^５は以下の群より選ばれるものであり： 水素原子、−Ｃ_１−４−アルキル、−Ｃ_０−４−アルキル−（炭素環式
アリール）、−Ｃ_０−４−アルキル−（単環式へテロアリール）、−Ｃ_１−４−
アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ_１−４−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_{１− ４} −アルキルおよび−Ｃ_１−４−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^２ｂＲ^３ｂ；

【００７１】 Ｒ^２ｂおよびＲ^３ｂはそれぞれ以下の群から独立に選ばれるものであり： Ｈ、−Ｃ_１−４−アルキル、−Ｃ_０−４アルキル−アリール、−Ｃ_{０− ４} −アルキル−複素環式基、および、Ｒ^２ｂおよびＲ^３ｂはこれらが結合するＮ
原子とともにＮ、ＯおよびＳから選ばれた１〜４個の異種原子を含む５〜８員の
複素環を形成してもよく、該複素環は０〜２個のＲ^１ｃ基で置換されていてもよ
い；

【００７２】 Ｒ^１ｃ以下の群から選ばれるものであり： ハロゲン、−Ｃ_１−４−アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（＝０）−
ＮＲ^２ｃＲ^３ｃ、−Ｃ（＝０）−ＯＲ^２ｃ、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^２ｃＲ^３ｃ、
−Ｓ０_２−ＮＲ^２ｃＲ^３ｃ、−Ｓ０_２Ｒ^２ｃ、−ＣＦ_３、および−（ＣＨ_２）_ｍ −ＯＲ^２ｃ；

【００７３】 Ｒ^２ｃおよびＲ^３ｃはそれぞれ以下の群から独立に選ばれるものであり： Ｈ、−Ｃ_１−４−アルキルおよび−Ｃ_１−４−アルキル−アリール、

【００７４】 Ｇは−ＣＨＲ^６−ＣＨＲ^７−であり；

【００７５】 Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ以下の群より独立に選ばれるものであり： 水素原子、アルキル、−Ｃ_０−２−アルキル−アリール、−Ｃ_０−２−
アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ_０−２−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^８、−Ｃ _０−２ −アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_０−２−アルキル−Ｏ−Ｒ ^９ 、−Ｃ_０−２−アルキル−Ｏ−Ｃ_２−４−アルキル−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ_０−２−
アルキル−Ｏ−Ｃ_２−４−アルキル−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_０−２−アルキル−Ｎ
Ｒ^９Ｒ^１０、−Ｃ_０−２−アルキル−Ｎ（−Ｒ^９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１０、−Ｃ _０−２ −アルキル−Ｎ（−Ｒ^９）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^１０、−Ｃ_０−２−アルキ
ル−Ｎ（−Ｒ^８）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_０−２−アルキル−Ｎ（−
Ｒ^９）−ＳＯ_２−Ｒ^１０、および−Ｃ_０−２−アルキル−Ｎ（−Ｒ^８）−ＳＯ_２ −ＮＲ^９Ｒ^１０；

【００７６】 Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ以下の群より独立に選ばれるものであり： 水素原子、−Ｃ_１−４−アルキル、−Ｃ_０−４−アルキル−炭素環式ア
リール、−Ｃ_０−４−アルキル−ヘテロ環、および、Ｒ^９とＲ^１０は、それぞれ
独立に、これらが結合するＮ原子とともにＮ、ＯおよびＳから選ばれた１〜４個
の異種原子を含む５〜８員の複素環を形成してもよい；ただし上記複素環は０〜
２個のＲ^１ｄ基で置換されていてもよい；

【００７７】 Ｒ^１ｄは以下の群から選ばれるものであり： ハロゲン、−Ｃ_１−４−アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（＝Ｏ）−
ＮＲ^２ｄＲ^３ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２ｄ、−（ＣＨ_２）_ｔ−ＮＲ^２ｄＲ^３ｄ、
−ＳＯ_２−ＮＲ^２ｄＲ^３ｄ、−ＳＯ_２Ｒ^２ｄ、−ＣＦ_３、および、−（ＣＨ_２） _ｔ −ＯＲ^２ｄ；

【００７８】 ｔは０〜２の整数であり、

【００７９】 Ｒ^２ｄおよびＲ^３ｄはそれぞれ以下の群から独立に選ばれるものであり： Ｈ、−Ｃ_１−４−アルキルおよび−Ｃ_１−４−アルキル−アリール、

【００８０】 Ｊは以下の群より選ばれるものであり： −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ^１１）−、−Ｎ（−Ｒ^１１）−Ｃ（＝Ｏ）−お
よび−Ｎ（−Ｒ^１１）−ＳＯ_２−；

【００８１】 Ｒ^１１は以下の群より選ばれるものである： Ｈ、−Ｃ_１−４−アルキル、および−Ｃ_０−４−アルキル−炭素環式ア
リール、

【００８２】 Ｘは以下の群から選ばれるものであり： （ａ）０〜３個のＲ^１ｅ基で置換されたフェニル基； （ｂ）０〜３個のＲ^１ｅ基で置換されたナフチル基； （ｃ）１〜３個の窒素原子を含み、０〜３個のＲ^１ｅ基で置換された０
〜３個の環原子を有する６員の芳香族複素環系；および （ｄ）Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個の異種原子を含み且つ０〜
３個の環原子が０〜３個のＲ^１ｅ基で置換されている縮合した芳香族複素二環系
；

【００８３】 Ｒ^１ｅは以下の群より独立に選ばれるものであり： ハロゲン、−Ｃ_１−４−アルキル、炭素環式アリール、−Ｃ_０−２−Ｃ
Ｎ、−Ｃ_０−２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２ｅ、−Ｃ_０−２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^２ｅＲ ^３ｅ 、−Ｃ_０−２−ＮＯ_２、−Ｃ_０−２−ＮＲ^２ｅＲ^３ｅ、−ＣＨ_２−ＮＲ^２ｅ Ｒ^３ｅ、−Ｃ_０−２−ＳＯ_２−ＮＲ^２ｅＲ^３ｅ、−Ｃ_０−２−ＳＯ_２−Ｒ^２ｅ、
トリハロアルキル、−Ｃ_０−２−ＯＲ^２ｅ、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^{２ ｅ} 、−Ｃ_０−２−Ｎ（−Ｒ^２ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^３ｅ、−Ｃ_０−２−Ｎ（−Ｒ ^２ｅ ）−ＳＯ_２−Ｒ^３ｅ、−ＣＨ_２−Ｎ（−Ｒ^２ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^３ｅ、お
よび−ＣＨ_２−Ｎ（−Ｒ^２ｅ）−ＳＯ_２−Ｒ^３ｅ；

【００８４】 Ｒ^２ｅおよびＲ^３ｅはそれぞれ以下の群から独立に選ばれるものであり： 水素原子、−Ｃ_１−４−アルキル、−Ｃ_１−４−アルキル−炭素環式ア
リール、−Ｃ_１−４−アルキル−ヘテロ環、および、Ｒ^２ｅとＲ^３ｅは、これら
が結合するＮ原子とともにＮ、ＯおよびＳから選ばれた１〜４個の異種原子を含
む５〜８員の複素環を形成してもよい；ただし上記複素環は０〜２個のＲ^１ｇ基
で置換されていてもよい；

【００８５】 Ｒ^１ｇは以下の群から選ばれるものであり： ハロゲン、−Ｃ_１−４−アルキル、炭素環式アリール基；飽和、部分不
飽和または芳香族の複素環基、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^２ｇＲ^３ｇ、−Ｃ（
＝Ｏ）−ＯＲ^２ｇ、−ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｓ−ＮＲ^２ｇＲ^３ｇ、−ＳＯ_２ＮＲ ^２ｇ Ｒ^３ｇ、−ＳＯ_２Ｒ^２ｇ、−ＣＦ_３、および、−（ＣＨ_２）_ｓＯＲ^２ｇ；

【００８６】 ｓは０〜２の整数であり、

【００８７】 Ｒ^２ｇおよびＲ^３ｇはそれぞれ以下の群から独立に選ばれるものである： Ｈ、Ｃ_１−４−アルキル、および、−Ｃ_０−４−アルキル−炭素環式ア
リール。

【００８８】 好ましい実施態様において、本発明は、下記の式の化合物： Ａ−Ｑ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｊ−Ｘ および、その薬学的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および
前駆薬剤を提供する。なお、式中、

【００８９】 Ａは以下の群から選ばれるものであり：

【００９０】

【化３６】

【００９１】 Ｑは以下の群より選ばれるものであり： 直接結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ_３）−、−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ _２ −、−Ｃ（＝ＮＨ）−および−ＣＨ_２−；

【００９２】 Ｄは以下の群より選ばれるものであり：

【００９３】

【化３７】

【００９４】 Ｅは以下の群より選ばれるものであり： −ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；

【００９５】 Ｇは−ＣＨＲ^６−ＣＨＲ^７−であって、Ｒ^６および^７はそれぞれ以下の群より
独立に選ばれるものであり： Ｈ、−Ｍｅ、フェニル、ベンジル、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、
−（ＣＨ_２）_２−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ_３）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ａｃ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｂｎ
、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｍｅ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｂｎ、−ＮＨ
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｅｔ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｂｕ、−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｍ
ｅ、−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｂｕ、−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｐｈ、−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｎ（−Ｃ
Ｈ_３）_２、−ＣＨ_２−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−Ｎ（−ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＮＨ−
Ａｃ、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｍｅ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ａｃ、および

【００９６】

【化３８】

【００９７】 Ｊは以下の群より選ばれるものであり： −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＮＨ−ＳＯ_２−
；

【００９８】 Ｘは以下の群より選ばれるものであり： （ａ）０〜３個のＲ^１ｅ基で置換されたフェニル基； （ｂ）０〜３個のＲ^１ｅ基で置換されたナフチル基； （ｃ）０〜３個のＲ^１ｅ基で置換されたピリジル基；および （ｄ）０〜３個のＲ^１ｅ基で置換されたピリミジニル基；

【００９９】 Ｒ^１ｅはそれぞれ以下の群より独立に選ばれるものである： −Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ
ＯＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ
（−Ｍｅ）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｍｅ、−ＣＨ_２−ＮＨ_２ 、−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｍｅ、−ＳＯ_２−Ｍｅ、−ＳＯ_２−ＮＨ_２、および−ＳＯ_２ −ＮＨ−Ｍｅ。

【０１００】 他の好ましい実施態様において、本発明は、下記の式の化合物、その薬学的に
許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤を提供する。

【０１０１】

【化３９】

【０１０２】 なお、式中、上記式の夫々におけるＡ−Ｑ部分は以下の群から独立に選ばれる
ものであり：

【０１０３】

【化４０】

【０１０４】 上記式のフェニルおよびピリジル部分におけるＲ^１ａは以下の群から独立に選
ばれるものであり： −Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｍｅ、−Ｏ−Ｍｅ、−ＮＯ_２、−ＣＯ
ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｍｅ；

【０１０５】 上記式のそれぞれにおけるＲ^６は以下の群から独立に選ばれるものである： Ｈ、−Ｍｅ、フェニル、ベンジル、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、
−（ＣＨ_２−）_２−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（
＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−Ｎ（−ＣＨ_３）_２、
−ＣＨ_２−ＮＨ−Ａｃ、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｍｅ、−ＣＨ_２−ＯＨ、−Ｃ
Ｈ_２−Ｏ−Ｍｅ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ａｃ、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−Ｍ
ｅ、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（−Ｍｅ）_２、

【０１０６】

【化４１】

【０１０７】 他の好ましい実施態様において、本発明は、下記の式の何れかを備える化合物
、その薬学的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬
剤を提供する。

【０１０８】

【化４２】

【０１０９】 なお、式中、Ｒ^１ａは、式中に存在する場合、以下の群から選ばれるものであ
り： Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｍｅ、−Ｏ−Ｍｅ、−ＮＯ_２、−Ｃ（＝
Ｏ）−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｍｅ；

【０１１０】 Ｒ^７は以下の群から選ばれるものであり： Ｈ、−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｍｅ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−
Ｅｔ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｂｕ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｂｎ、−ＮＨ
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｍｅ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｂｕ、−ＮＨ−ＳＯ_２ −Ｍｅ、−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｍｅ、−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｐｈ、−ＮＨ−ＳＯ_２−ＮＨ
−Ｍｅおよび−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｎ（−Ｍｅ）_２；

【０１１１】 各式におけるＡ−Ｑは以下の群から独立に選ばれるものである。

【０１１２】

【化４３】

【０１１３】

【化４４】

【０１１４】 他の実施態様において、本発明は、下記の式から選ばれる化合物、その薬学的
に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤を提供する
。

【０１１５】

【化４５】

【０１１６】 なお、式中、Ｒ^１ａは、式中に存在する場合、以下の群から独立に選ばれるも
のであり： Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｍｅ、−Ｏ−Ｍｅ、−ＮＯ_２、−ＣＯＯ
Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｍｅ；

【０１１７】 Ｒ^６は以下の群から独立に選ばれるものであり： Ｈ、−Ｍｅ、フェニル、ベンジル、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、
−（ＣＨ_２−）_２−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（
＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−Ｎ（−ＣＨ_３）_２、
−ＣＨ_２−ＮＨ−Ａｃ、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｍｅ、−ＣＨ_２−ＯＨ、−Ｃ
Ｈ_２−Ｏ−Ｍｅ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ａｃ、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−Ｍ
ｅ、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（−Ｍｅ）_２；

【０１１８】

【化４６】

【０１１９】 Ａ−Ｑは以下の群から選ばれるものである。

【０１２０】

【化４７】

【０１２１】 或る実施態様において、本発明は、下記の式から選ばれる化合物、その薬学的
に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤を提供する
。

【０１２２】

【化４８】

【０１２３】 なお、式中、Ｒ^１ａは以下の群から選ばれるものであり： Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｍｅ、−Ｏ−Ｍｅ、−ＮＯ_２、−Ｃ（＝
Ｏ）−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｍｅ；

【０１２４】 Ｒ^７は以下の群から選ばれるものであり： Ｈ、−Ｍｅ、フェニル、ベンジル、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、
−（ＣＨ_２−）_２−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（
＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−Ｎ（−ＣＨ_３）_２、
−ＣＨ_２−ＮＨ−Ａｃ、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｍｅ、−ＣＨ_２−ＯＨ、−Ｃ
Ｈ_２−Ｏ−Ｍｅ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ａｃ、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−Ｍ
ｅ、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（−Ｍｅ）_２、

【０１２５】

【化４９】

【０１２６】 Ａ−Ｑはそれぞれの式として以下の群から選ばれるものである。

【０１２７】

【化５０】

【０１２８】 別の実施態様において、本発明は、下記の式から選ばれる化合物、その薬学的
に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤を提供する
。

【０１２９】

【化５１】

【０１３０】 なお、式中、Ｒ^１ａは、式中に存在する場合、以下の群から独立に選ばれるも
のであり： Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ_２、ＯＭｅ、Ｍｅ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−
（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ＣＯＮＨ_２；

【０１３１】 Ｒ^６およびＲ^７は以下から独立に選ばれるものであり： Ｈ、−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｍｅ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−
Ｅｔ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｂｕ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｂｎ、−ＮＨ
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｍｅ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｂｕ、−ＮＨ（−ＳＯ _２ ）−Ｍｅ、−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｍｅ、−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｐｈ、−ＮＨ−ＳＯ_２−
ＮＨ−Ｍｅおよび−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｎ（−Ｍｅ）_２；

【０１３２】 上記式のそれぞれのＡ−Ｑは以下の群から独立に選ばれるものである。

【０１３３】

【化５２】

【０１３４】 或る実施態様において、本発明は、下記の式から選ばれる化合物、その薬学的
に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤を提供する
。

【０１３５】

【化５３】

【０１３６】 なお、式中、Ｒ^１ａは、式中に存在する場合、以下の群から選ばれるものであ
り： Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ_２、−Ｏ−Ｍｅ、−Ｍｅ、−
Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、および−Ｃ（
−Ｏ）−ＮＨ_２；

【０１３７】 Ｒ^６は、式中に存在する場合、以下の群から選ばれるものであり： Ｈ、−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｍｅ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−
Ｅｔ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｂｕ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｂｎ、−ＮＨ
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｍｅ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｂｕ、−ＮＨ（−ＳＯ _２ ）−Ｍｅ、−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｍｅ、−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｐｈ、−ＮＨ−ＳＯ_２−
ＮＨ−Ｍｅおよび−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｎ（−Ｍｅ）_２；

【０１３８】 Ｒ^７は、式中に存在する場合、以下の群から選ばれるものであり： Ｈ、−Ｍｅ、フェニル、ベンジル、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、
−（ＣＨ_２−）_２−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（
＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−Ｎ（−ＣＨ_３）_２、
−ＣＨ_２−ＮＨ−Ａｃ、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｍｅ、−ＣＨ_２−ＯＨ、−Ｃ
Ｈ_２−Ｏ−Ｍｅ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ａｃ、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−Ｍ
ｅ、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（−Ｍｅ）_２、

【０１３９】

【化５４】

【０１４０】 Ａ−Ｑは以下から選ばれるものである。

【０１４１】

【化５５】

【０１４２】

【化５６】

【０１４３】 別の実施態様において、本発明は、下記の式から選ばれる化合物（式中、Ｘは
図示のように０〜３個のＲ^１ｅで置換されている）、その薬学的に許容可能な全
ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤を提供する。

【０１４４】

【化５７】

【０１４５】 なお、式中、Ｒ^１ａは、存在する場合、以下の群から独立に選ばれるものであ
り： Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＮＯ_２、−Ｏ−Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ
Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＥｔおよびＣ（＝Ｏ）−ＮＨ_２；

【０１４６】 Ｒ^１ｅ１は、存在する場合、以下の群から独立に選ばれるものであり： Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−Ｏ−Ｍｅ、−ＮＨ_２、−Ｃ
Ｈ_２−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｍｅ、−ＣＨ_２−ＯＨ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｍｅ、−ＣＮ、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｍｅ、−ＳＯ_２−Ｍｅ、−ＳＯ_２ −ＮＨ_２および−ＳＯ_２−ＮＨ−Ｍｅ；

【０１４７】 Ｒ^１ｅ２は、存在する場合、以下の群から独立に選ばれるものであり： Ｈ、−Ｍｅ、−Ｏ−Ｍｅ、−Ｃｌ、−Ｆｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ_３、−Ｃ（
＝Ｏ）−ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｍｅ、−Ｓ
Ｏ_２−Ｍｅ、−ＳＯ_２−ＮＨ_２、−ＳＯ_２−ＮＨ−Ｍｅおよび−ＮＯ_２；

【０１４８】 Ｒ^６は独立に以下の群から選ばれるものであり： Ｈ、−Ｍｅ、フェニル、ベンジル、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、
−（ＣＨ_２−）_２−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（
＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−Ｎ（−ＣＨ_３）_２、
−ＣＨ_２−ＮＨ−Ａｃ、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｍｅ、−ＣＨ_２−ＯＨ、−Ｃ
Ｈ_２−Ｏ−Ｍｅ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ａｃ、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−Ｍ
ｅ、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（−Ｍｅ）_２、

【０１４９】

【化５８】

【０１５０】 上式の夫々においてＡ−Ｑは独立に以下の群から選ばれるものである。

【化５９】

【０１５１】 最も好ましくは、本発明は、下記の式からなる群より選ばれる化合物、その薬
学的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤を提供
する。

【０１５２】

【化６０】

【０１５３】 なお、式中、Ｒ^１ａは独立に以下の群から選ばれるものであり： Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｍｅ、−ＮＯ_２、−Ｏ−Ｍｅ、−Ｃ（＝
Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｍｅおよび−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２；

【０１５４】 Ｒ^６は以下の群から選ばれるものであり： Ｈ、−Ｍｅ、フェニル、ベンジル、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、
−（ＣＨ_２）_２−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−Ｎ（−ＣＨ_３）_２、−
ＣＨ_２−ＮＨ−Ａｃ、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｍｅ、−ＣＨ_２−ＯＨ、−ＣＨ _２ −Ｏ−Ｍｅ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ａｃ、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−Ｍｅ
、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（−Ｍｅ）_２、

【０１５５】

【化６１】

【０１５６】 Ａ−Ｑは以下の群から選ばれるものである。

【０１５７】

【化６２】

【０１５８】 更により好ましくは、本発明は、下記の式からなる群より選ばれる化合物、そ
の薬学的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤を
提供する。

【０１５９】

【化６３】

【０１６０】 なお、式中、Ａ−Ｑは独立に以下の群から選ばれるものであり：

【０１６１】

【化６４】

【０１６２】 Ｒ^６は以下の群から選ばれるものである。 Ｈ、−Ｍｅ、フェニル、ベンジル、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、
−（ＣＨ_２）_２−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−Ｎ（−ＣＨ_３）_２、−
ＣＨ_２−ＮＨ−Ａｃ、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｍｅ、−ＣＨ_２−ＯＨ、−ＣＨ _２ −Ｏ−Ｍｅ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ａｃ、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−Ｍｅ
、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（−Ｍｅ）_２、

【０１６３】

【化６５】

【０１６４】 更に一層好ましくは、本発明は、下記の表１（Ｔａｂｌｅ １）の式に従う化
合物を提供する。

【０１６５】 表１

【化６６】

【０１６６】 表１（続き）

【化６７】

【０１６７】 表１（続き）

【化６８】

【０１６８】 表１（続き）

【化６９】

【０１６９】 表１（続き）

【化７０】

【０１７０】 本発明はまた、上記式の化合物の薬学的に許容可能な異性体、塩、水和物、溶
媒化合物および前駆薬剤をすべて含む。さらに、上記式の化合物は各種の同質異
性および互変異性の形態で存在することが可能であるが、それらのすべての形態
は、そのような同質異性体および互変異性体の薬学的に許容可能な塩、水和物、
溶媒化合物および前駆薬剤とともに本発明に含まれる。

【０１７１】 本発明の化合物は遊離酸または遊離塩基として分離されていてもよく、また各
種の無機および有機の酸および塩基の塩に転換されていてもよい。そのような塩
も本発明の範囲に含まれる。無毒および生理的に適合な塩が特に有用であるが、
その他の有用性の低い塩も分離や精製などのプロセスに利用することができる。

【０１７２】 上記の塩の生成には多くの方法が有用であり、この分野の専門家に知られてい
る。たとえば、上記のいずれかの化学式に従う化合物の遊離酸または遊離塩基は
、当該塩が溶解しない溶媒または溶媒混合物中に入れた１モル等量以上の好適な
酸または塩基と、あるいは水などの溶媒に入れた後に当該溶媒を蒸発、蒸留また
はフリーズドライイングによって除去することによって、反応させることができ
る。また、当該生成物の遊離酸または遊離塩基は、イオン交換樹脂に通すことに
よって望ましい塩を形成することが可能であり、また該生成物のある形態の塩を
同様の一般法によって別の形態の塩に転換することもできる。

【０１７３】 化合物の前駆薬剤 本発明はまた、ここに挙げる化合物の前駆薬剤も含んでいる。「前駆薬剤」と
は、親薬剤分子の誘導体で薬理学的に不活性なものであって、活性な薬剤を生成
するには生体中における自発的または酵素的な生体内変換を必要とするものを指
す。前駆薬剤とは、本発明の化合物の変異形または誘導体であり、代謝性条件下
で開裂する基を有するものである。前駆薬剤は、生理的条件下における加溶媒反
応を受け、あるいは酵素的分解を受けると、生体内で薬学的に活性な本発明の化
合物になる。本発明の前駆薬剤化合物は、生体内で活性な薬剤を生成するために
必要な生体内転換のステップ数に応じて、また前駆体内の機能性の数を示すもの
としてシングル、ダブル、トリプルなどと呼ばれる。前駆薬剤の形態はしばしば
、溶解度、組織親和性、または哺乳動物生体内における徐放性能に関して有利で
ある（Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、ｐｐ．７−
９、２１−２４、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９８５、およびＳ
ｉｌｖｅｒｍａｎ、Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒ
ｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ、ｐｐ．３５２−４０１
、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、１９９２、を参
照）。本技術分野において公知の前駆薬剤には、本技術分野の実務家の間でよく
知られる酸誘導体が含まれるが、これには、たとえば、親となる酸を適当なアル
コールと反応させて生成されるエステル、親となる酸化合物をアミンと反応させ
て生成されるアミド、塩基性基の反応によって生成するアシル化塩基誘導体など
がある。さらに、本発明の前駆薬剤は本明細書に挙げる他の特徴と組み合わせる
ことによって生物学的利用能を向上させることができる。

【０１７４】 上記のように、本発明の化合物は、不安定な扁桃炎、難治性の扁桃炎、心筋梗
塞、一過性脳虚血発作、血栓性脳卒中、塞栓性脳卒中、播種性血管内凝固などの
治療及び予防中において血液凝固障害を示す哺乳動物の疾病状態に使用する治療
薬として、敗血症性ショックや、肺塞栓の予防における深静脈血栓形成などの治
療、または再潅流した冠動脈の再閉塞や再狭窄の治療に有用である。さらにこれ
らの化合物は、第Ｘａ因子／プロトロンビナーゼ複合体の生成および／または作
用に起因する疾病の治療や予防にも有用である。これには凝固カスケードが活性
化される様々な血栓および前血栓状態が含まれ、その例として以下のものが挙げ
られるがこれに限るものではない：深静脈血栓形成、肺動脈塞栓症、心筋梗塞、
脳卒中、外科手術による血塞栓合併症よび末梢動脈閉塞。

【０１７５】 したがって、望ましくない血栓形成を特徴とする哺乳動物の状態を予防または
治療する方法は、当該の哺乳動物に本発明の化合物を治療に効果的な量だけ投与
することからなる。上記の疾病状態のほかにも、本発明の化合物を投与すること
によって治療または予防が可能な疾病があり、その例には以下のものが含まれる
がこれらに限定されるものではない：血栓溶解治療または経腔的血管形成術から
生じる閉塞性冠状動脈血栓の形成、静脈血管内での血栓形成、播種性血管内凝固
障害、凝固因子が急速に消費され全身性凝固が生じて生命に危険を及ぼす血栓が
微小血管系全体に形成されることによって広範囲の器官機能不全、出血性脳卒中
、腎臓透析、血液酸素処理、および心臓カテーテルなどに至る状態。

【０１７６】 本発明の化合物はまた、生物学サンプルの凝固を阻害する方法としても使用が
可能であり、それは本発明の化合物を投与して行う。

【０１７７】 本発明の化合物はまた、他の治療薬や診断薬とともに使用することもできる。
好ましい実施態様において、本発明の化合物は、一般的な医療法に従ってこれら
の状態に通常処方される他の化合物とともに投与してもよいが、当該の他の化合
物には以下のものがある：抗凝固剤および血栓溶解剤、ならびに血小板凝集阻害
剤、組織プラスミノーゲンアクチベータ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ス
トレプトキナーゼ、ヘパリン、アスピリンおよびワルファリンなどの抗血栓剤。
本発明の化合物は、血栓溶解治療が成功した後に生じる再閉塞を防止したり、再
潅流の時間を短縮するよう、相乗的作用することができる。またこれらの化合物
は、血栓溶解剤の使用量を減少させ、よって潜在的出血性副作用を減少させるこ
とが可能である。本発明の化合物は、一般には霊長目（人間など）、羊、馬、牛
、豚、犬、猫、ラット、マウスなどの哺乳動物の生体内(in vivo)で使用できる
ほか、生体外(in vitro)でも使用可能である。

【０１７８】 本発明の化合物の生物学的性質は、実施例で説明されているように、たとえば
生体外(in vitro)のプロテアーゼ活性測定のほか、抗血栓効力、止血効果、血液
パラメータを評価するための生体内(in vivo)研究など、本技術分野で広く知ら
れた方法で容易に明確化できる。

【０１７９】 本発明による化合物を診断に利用する方法としては、溶液または懸濁液の形態
の剤形を利用するのが典型的である。血栓障害の管理においては、本発明の化合
物は、タブレット、カプセル、エリキシル剤などの経口投与用、あるいは、坐薬
、無菌溶液、無菌懸濁液、注射などによる投与用の組成物として利用され、また
成形製品に含有させることができる。本発明の化合物による治療を必用とする患
者（一般に哺乳動物）には、最適な効力を発揮する投与量を与える。その投与量
および投与方法は、患者によって様々であり、また治療を受ける哺乳動物の種類
、性別、体重、食物、併用薬物、全体的な臨床的状態、使用中の特殊な化合物、
これら化合物の具体的使用法などの因子、さらには本医学分野の精通者が認知す
るその他の因子に依存する。

【０１８０】 本発明の化合物による製剤形態は、望ましい純度を有する化合物を、生理学的
に許容可能なキャリア、賦形剤、安定剤などと混合することにより、保存用ある
いは投与用として作成することが可能であり、また徐放性・持効性製剤形態とし
て提供することが可能である。治療用に許容可能なキャリアや希釈剤は、製薬分
野で広く知られており、たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ａ
．Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄｉｔ． １９８５）に説明されている。これらの
物質は、使用された投与量および濃度において摂取者に対して非毒性であり、以
下の緩衝剤が含まれる：リン酸塩、クエン酸塩および酢酸塩などの有機酸塩、ア
スコルビン酸などの酸化防止剤、ポリアルギニンなどの低分子量（残基数約１０
未満）ペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、免疫グロブリンなどの蛋白質類、
ポリビニルピロリジノンなどの親水性ポリマー、グリシン、グルタミン酸、アス
パラギン酸、アルギニンなどのアミノ酸、単糖類、２糖類、およびその他セルロ
ースやその誘導体、グルコース、マンノース、デキストリンなどの炭水化物、Ｅ
ＤＴＡなどのキレート剤、マンニトールやソルビトールなどの糖アルコール、ナ
トリウムなどの対イオン、トウィーン、プルロニックス、ポリエチレングリコー
ルなどの非イオン界面活性剤。

【０１８１】 治療のために投与する場合、本発明の化合物の製剤形態は無菌でなければなら
ない。無菌性は０．２ミクロン膜などの無菌膜を通してろ過することにより、ま
たその他の通常的方法によっても、容易に行うことができる。一般に製剤は凍結
乾燥状態あるいは水溶液として保存される。本発明による調合品のｐＨは３〜１
１であり、より好ましくは５〜９、特に好ましくは７〜８である。上記の賦形剤
、キャリアおよび安定剤の中には、使用すると環式ポリペプチド塩を形成するも
のがあることが分かるであろう。好ましい投与経路は注射であるが、経口、静脈
（塊状および輸液）、皮下、筋肉内、結腸、直腸、鼻、経皮または腹膜などを通
した投与方法も予期され、これらの場合には、坐剤、埋込み型のペレット剤や小
型シリンダー、エアロゾル、および経口投薬用製剤形態、ならびに軟膏、滴剤、
皮膚パッチなどの局所用製剤形態など、様々な製剤形態が使用される。本発明の
化合物は、望ましくは、生物分解性高分子、シラスティックなどの合成シリコー
ン、シリコーンゴム、またはその他の市販ポリマー製品などの不活性材料を用い
た植込錠などの成型品に組み込むのがよい。

【０１８２】 本発明の化合物はまた、小単層ベシクル、大単層ベシクル、多ラメラベシクル
などのリポソームデリバリー系の形で投与することができる。リポソームは、コ
レステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなど、様々な脂質から
形成することができる。

【０１８３】 本発明の化合物はまた、当該化合物の分子を抗体、抗体フラグメント、成長因
子、ホルモンまたはその他のターゲッティング成分などにカップリングして用い
ることにより提供することも可能である。さらに本発明の化合物には、適当なポ
リマーをターゲット性のある薬剤キャリアとしてカップリングすることもできる
。そのようなポリマーには以下のものがある：ポリビニルピロジノン、ピラン共
重合体、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒド
ロキシエチル−アスパルタミド−フェノール、パルミトイル残基で置換されたポ
リエチレンオキシド−ポリリシンなど。さらに、本発明の化合物は、薬剤の制御
放出を達成できる生物分解性高分子とカップリングすることも可能であり、それ
らにはたとえば以下のものがある：ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポ
リグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪
酸、ポリオルソエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノア
クリル酸塩、および架橋型または両親媒性ヒドロゲルブロック共重合体。ポリマ
ーおよび半透水性ポリマーのマトリックス材は弁膜、ステント、細管、プロテー
ゼなどの成型品に成形することができる。

【０１８４】 治療用化合物の液体の薬剤は、一般に、たとえば皮下注射針で穴をあけられる
ストッパーを有する静脈溶液用の袋やバイアルなど、無菌のアクセスポート付き
の容器に入れられる。

【０１８５】 治療に効果的な投与量は、生体外(in vitro)あるいは生体内(in vivo)の方法
で求められる。特定の本発明の化合物に対し、それぞれに定量を行って必要とさ
れる最適投与量を決定してもよい。治療に効果的な投与量の範囲は、投与の経路
、治療目的、および患者の状態によって影響される。皮下注射針で注射を行う場
合には、製剤を体液中へ入れることが想定されるであろう。その他の投与経路の
場合、吸収効率は、薬理学でよく知られた方法により、各化合物に対して個々に
決定しなければならない。したがって、治療医にとっては、投与量の滴定を行っ
て、最適な治療効果を得るのに必要に応じて投与経路を修正する必要があるだろ
う。効果的な投与量レベル、すなわち望ましい結果を達成するのに必要な投与量
レベルの決定は、本技術分野の専門家にとっては容易に行うことができる。一般
に、化合物の使用は低い投与量から開始し、望ましい効果が得られるまで次第に
投与量を増加する。

【０１８６】 本発明の化合物は、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜５０
ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約１〜２０ｍｇ／ｋｇの投薬量範囲の中の有効量
を、１日に１回または２〜４回に分けたスケジュール及び／又は連続輸液のスケ
ジュールで経口的または非経口的に投与することができる。

【０１８７】 通常、本発明の化合物またはその混合物の約５〜５００ｍｇを、遊離酸または
遊離塩基あるいは薬学的に許容可能な塩の形として、生理学的に許容可能なビヒ
クル、キャリア、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、色素、芳香薬などと、容
認された薬学的手法に応じて、調合する。これら製剤中における活性成分の量は
、指定範囲内の適切な投与量が得られるようにする。

【０１８８】 タブレットやカプセルなどに入れる一般的なアジュバンドには以下のものがあ
る：アカシア、コーンスターチ、ゼラチンなどの結合剤、微結晶性セルロースな
どの賦形剤、コーンスターチやアルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシ
ウムなどの滑剤、スクロースやラクトースなどのスイートニング剤、および芳香
剤など。投与形態がカプセルである場合には、上記の物質のほかに、水、食塩水
、脂肪油などの液体キャリアを含有していてもよい。様々な種類の他の物質もコ
ーティング剤として、あるいは投与単位の物理的形態の変性剤として使用しても
よい。注射用の無菌組成物は、通常の薬学的手法に従って作られる。たとえば、
活性化合物を油などのビヒクル、あるいはオレイン酸エチルなどの合成脂肪ビヒ
クル中へ、あるいはリポソームへ、溶解または懸濁してもよい。緩衝剤、保存剤
、抗酸化剤なども、容認された薬学的手法に従って組み入れることができる。

【０１８９】 化合物の調製 本発明の化合物は、標準的なテキストブックに記述・参照されている標準的な
有機化学合成法により合成することができる。これらの方法は本技術分野ではよ
く知られている。例えば、ＭｏｒｒｉｓｏｎおよびＢｏｙｄ、「Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ａｌｌｙｎ ａｎｄ Ｂａｃｏｎ，Ｉｎｃ．,Ｂｏｓｔｏ
ｎ、１９５９以降を参照を参照されたい。

【０１９０】 これらの方法の何れにおいても、使用する出発物質は、アルドリッヒ社、シグ
マ社、ノヴァ・バイオケミカルズ社、バケム・バイオサイエンス社などの化学薬
品販売会社から商品として入手可能であり、また既知の手法によって容易に合成
することができる。

【０１９１】 反応は、特段の指示がない限り、標準温度と標準気圧の反応条件下において、
標準的な実験室用のガラス器具と反応容器の中で行われる。

【０１９２】 これらの化合物の合成中には、置換基の官能基は所望により封鎖基によって保
護することにより、カップリング手順中に交差反応が起こることを防止する。適
切な封鎖基とその使用法の例は、「Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ： Ａｎａｌｙｓ
ｉｓ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｂｉｏｌｏｇｙ」、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ
、Ｖｏｌ．３（Ｇｒｏｓｓら、Ｅｄｓ．、１９８１）およびＶｏｌ．９（１９８
７）に説明されており、その開示内容は、引用により、本明細書に加入する。

【０１９３】 制限的でなく例示的な合成スキーム（Ｓｃｈｅｍｅ）を以降に概説するが、具
体的な工程は実施例（Ｅｘａｍｐｌｅ）に記載する。反応生成物は、通常の方法
、すなわち一般的には相溶性溶媒への溶媒抽出によって、単離・精製する。当該
生成物は、カラム・クロマトグラフィーなどの適切な方法により、さらに精製し
てもよい。

【０１９４】 スキーム１

【化７１】

【０１９５】 スキーム２

【化７２】

【０１９６】 スキーム３

【化７３】

【０１９７】 スキーム４

【化７４】

【０１９８】 スキーム５

【化７５】

【０１９９】 スキーム６

【化７６】

【０２００】 スキーム７

【化７７】

【０２０１】 スキーム８

【化７８】

【０２０２】 組成物および製剤形態 本発明の化合物は遊離酸または遊離塩基として分離されていてもよく、また各
種の無機および有機の酸および塩基の塩に転換されていてもよい。そのような塩
も本発明の範囲に含まれる。非毒性および生理的に適合な塩が特に有用であるが
、その他の有用性の低い塩も分離や精製などのプロセスに利用することができる
。

【０２０３】 上記の塩の生成には多くの方法が有用であり、この分野の専門家に知られてい
る。たとえば、上記構造の化合物の遊離酸または遊離塩基の反応は、当該塩が溶
解しない溶媒または溶媒混合物中に入れた１モル等量以上の好適な酸または塩基
と、あるいは水などの溶媒に入れた後に当該溶媒を蒸発、蒸留またはフリーズド
ライングによって除去することによって行うことができる。また、当該生成物の
遊離酸または遊離塩基は、イオン交換樹脂に通すことによって望ましい塩を形成
することが可能であり、またある形態の塩を同様の一般法によって別の形態の塩
に転換することもできる。

【０２０４】 本発明による化合物を診断に利用する方法としては、溶液または懸濁液などの
製剤形態を利用するのが典型的である。血栓障害の管理においては、本発明の化
合物は、タブレット、カプセル、エリキシル剤などの経口投与用、あるいは、坐
薬、無菌溶液、無菌懸濁液、注射などによる投与用の組成物として利用され、ま
た成形製品に含有させることができる。本発明の化合物による治療を必用とする
患者（一般に哺乳動物）には、最適な効力を発揮する投与量を与える。その投与
量および投与方法は、患者によって様々であり、また治療を受ける哺乳動物の種
類、性別、体重、食物、併用薬物、全体的な臨床的状態、使用中の特殊な化合物
、これら化合物の具体的使用法などの因子、さらには本医学分野の精通者が認知
するその他の因子に依存する。

【０２０５】 本発明の化合物による製剤形態は、望ましい純度を有する化合物を、生理学的
に許容可能なキャリア、賦形剤、安定剤などと混合することにより、保存用ある
いは投与用として作成することが可能であり、また徐放性・持効性製剤形態とし
て提供することが可能である。治療用に許容可能なキャリアや希釈剤は、製薬分
野で広く知られており、たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ａ
．Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄｉｔ． １９８５）に説明されている。これらの
物質は、使用された投与量および濃度において摂取者に対して非毒性であり、以
下の緩衝剤が含まれる：リン酸塩、クエン酸塩および酢酸塩などの有機酸塩、ア
スコルビン酸などの酸化防止剤、ポリアルギニンなどの低分子量（残基数約１０
未満）ペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、免疫グロブリンなどの蛋白質類、
ポリビニルピロリジノンなどの親水性ポリマー、グリシン、グルタミン酸、アス
パラギン酸、アルギニンなどのアミノ酸、単糖類、２糖類、およびその他セルロ
ーズやその誘導体、グルコース、マンノース、デキストリンなどの炭水化物、Ｅ
ＤＴＡなどのキレート剤、マンニトールやソルビトールなどの糖アルコール、ナ
トリウムなどの対イオン、トウィーン、プルロニックス、ポリエチレングリコー
ルなどの非イオン界面活性剤。

【０２０６】 治療のために投与する場合、本発明の化合物の製剤形態は無菌でなければなら
ない。無菌性は０．２ミクロン膜などの無菌膜を通してろ過することにより、ま
たその他の通常的方法によっても、容易に行うことができる。一般に製剤は凍結
乾燥状態あるいは水溶液として保存される。本発明による調合品のｐＨは３から
１１の間であり、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８である。上記の
賦形剤、キャリアおよび安定剤の中には、使用すると環式ポリペプチド塩を形成
するものがあることが分かるであろう。好ましい投与経路は注射であるが、静脈
（塊状および輸液）、皮下、筋肉内、結腸、直腸、鼻または腹膜などを通した投
与方法も予期され、これらの場合には、坐剤、埋込み型のペレット剤や小型シリ
ンダー、エアロゾル、および経口投薬用製剤形態、ならびに軟膏、滴剤、皮膚パ
ッチなどの局所用製剤形態など、様々な製剤形態が使用される。本発明の化合物
は、望ましくは、生物分解性高分子、シラスティックなどの合成シリコーン、シ
リコーンゴム、またはその他の市販ポリマー製品などの不活性材料を用いた植込
錠などの成型品に組み込むのがよい。

【０２０７】 本発明の化合物はまた、小単層ベシクル、大単層ベシクル、多ラメラベシクル
などのリポソームデリバリー系の形で投与することができる。リポソームは、コ
レステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなど、様々な脂質から
形成することができる。

【０２０８】 本発明の化合物はまた、当該化合物の分子を抗体、抗体フラグメント、成長因
子、ホルモンまたはその他のターゲッティング成分などにカップリングして用い
ることにより提供することも可能である。さらに本発明の化合物には、適当なポ
リマーをターゲット性のある薬剤キャリアとしてカップリングすることもできる
。そのようなポリマーには以下のものがある：ポリビニルピロリドン、ピラン共
重合体、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒド
ロキシエチル−アスパルタミド−フェノール、パルミトイル残基で置換されたポ
リエチレンオキシド−ポリリシンなど。さらに、本発明の第Ｘａ因子阻害剤は、
薬剤の制御放出を達成できる生物分解性高分子とカップリングすることも可能で
あり、それらにはたとえば以下のものがある：ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポ
リ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒ
ドロキシ酪酸、ポリオルソエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポ
リシアノアクリル酸塩、および架橋型または両親媒性ヒドロゲルブロック共重合
体。ポリマーおよび半透水性ポリマーのマトリックス材は弁膜、ステント、細管
、プロテーゼなどの成型品に成形することができる。

【０２０９】 治療用化合物の液体の薬剤は、一般に、たとえば皮下注射針で穴をあけられる
ストッパーを有する静脈溶液用の袋やバイアルなど、無菌のアクセスポート付き
の容器に入れられる。

【０２１０】 治療に効果的な投与量は、生体外(in vitro)あるいは生体内(in vivo)の方法
で求められる。特定の本発明の化合物に対し、それぞれに定量を行って必要とさ
れる最適投与量を決定してもよい。治療に効果的な投与量の範囲は、当然のこと
ながら、投与の経路、治療目的、および患者の状態によって影響される。皮下注
射針で注射を行う場合には、製剤を体液中へ入れることが想定されるであろう。
その他の投与経路の場合、吸収効率は、薬理学でよく知られた方法により、各阻
害剤に対して個々に決定しなければならない。したがって、治療医にとっては、
投与量の滴定を行って、最適な治療効果を得るのに必要に応じて投与経路を修正
する必要があるだろう。効果的な投与量レベル、すなわち望ましい結果を達成す
るのに必要な投与量レベルの決定は、本技術分野の専門家にとっては容易に行う
ことができる。一般に、化合物の使用は低い投与量から開始し、望ましい効果が
得られるまで次第に投与量を増加する。

【０２１１】 典型的な投与量はおそらく約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、
好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約０
．１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである。好都合には、本発明の化合物は、
１日に数回投与してもよく、これ以外の投与計画が有用な場合もあるであろう。

【０２１２】 通常、本発明の化合物またはその混合物の約０．５〜５００ｍｇを、遊離酸ま
たは遊離塩基あるいは薬学的に許容可能な塩の形として、生理学的に許容可能な
ビヒクル、キャリア、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、色素、芳香薬などと
、容認された薬学的手法に応じて、調合する。これら製剤中における活性成分の
量は、指定範囲内の適切な投与量が得られるようにする。

【０２１３】 タブレットやカプセルなどに入れる一般的なアジュバンドには以下のものがあ
る：アカシア、コーンスターチ、ゼラチンなどの結合剤、微結晶性セルロースな
どの賦形剤、コーンスターチやアルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシ
ウムなどの滑剤、スクロースやラクトースなどのスイートニング剤、および芳香
剤など。投与形態がカプセルである場合には、上記の物質のほかに、水、食塩水
、脂肪油などの液体キャリアを含有していてもよい。様々な種類の他の物質もコ
ーティング剤として、あるいは投与単位の物理的形態の変性剤として使用しても
よい。注射用の無菌組成物は、通常の薬学的手法に従って作られる。たとえば、
活性化合物を油などのビヒクル、あるいはオレイン酸エチルなどの合成脂肪ビヒ
クル中へ、あるいはリポソームへ、溶解または懸濁してもよい。緩衝剤、保存剤
、抗酸化剤なども、容認された薬学的手法に従って組み入れることができる。

【０２１４】 本発明の方法を実行する場合、本発明の化合物は、単独で、または複数で、ま
たは他の治療剤や診断剤とともに用いてもよい。ある好ましい実施態様において
、本発明の化合物は、一般に認知された医学的方法に従ってこれらの疾病状態用
として通常に処方される他の化合物とともに投与してもよく、そのようなものと
しては抗凝固剤、血栓溶解剤、およびその他の抗血栓剤、たとえば血小板凝集阻
害薬、組織プラスミノーゲンアクチベータ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、
ストレプトキナーゼ、ヘパリン、アスピリン、ワルファリンなどがある。本発明
の化合物は、一般には霊長目、例えば、ヒト、羊、馬、牛、豚、犬、猫、ラット
、マウスなどの哺乳動物の生体内(in vivo)で使用できるほか、生体外(in vitro
)でも使用可能である。

【０２１５】 好ましい本発明の化合物の特徴としては血栓形成を阻害する能力の他に、凝固
パラメータ、血小板および血小板機能の古典的パラメータに対する影響が従来程
度の許容できる範囲であること、およびそれらの使用に起因する出血合併症が許
容レベルにあることが挙げられる。望ましくない血栓形成を特徴とする状態とは
、動脈および静脈の血管系にかかわるものを包含する。

【０２１６】 冠状動脈血管系については、異常な血栓形成を特徴とするものに、急性心筋梗
塞や不安定な扁桃炎の主因となる定着したアテローム斑の破裂があるほか、血栓
溶解治療や経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）によって生じる閉塞性冠状動脈血栓
形成がある。

【０２１７】 静脈血管系については、異常な血栓形成を特徴とするものに、下肢または腹部
に大きい外科手術を受けたことで、しばしば静脈血管系に血栓形成が発生するこ
とを原因とする当該下肢への血流低下および肺動脈塞栓症体質が起こる患者に見
られる状態がある。異常な血栓形成はまた、播種性血管内凝固障害の特徴でもあ
るが、これは何れの血管系においても、敗血症性ショック、ある種のウイルス性
感染症および癌、すなわち凝固因子の急速な消費と全身性凝固により生命に危険
を及ぼす血栓が微小血管系全体に形成されることによって広範囲の器官機能不全
が生じる状態の際によく起こる。

【０２１８】 本明細書で開示されているように選択・使用される本発明の化合物は望ましく
ない血栓形成を特徴とする状態を予防または治療するために有用であると考えら
れるが、それには以下のようなものがある：（ａ）心筋梗塞、不安定な狭心症、
難治性の狭心症、および血栓溶解治療や冠状動脈形成術に続く閉塞性冠状動脈血
栓など、血栓に起因して生じる急性冠状動脈症候群の治療又は予防、（ｂ）塞栓
性脳卒中、血栓脳卒中または一過性脳虚血発作など、血栓に起因して生じる脳血
管障害症候群の治療又は予防、（ｃ）自然発生的に、または悪性病変、外科手術
、外傷などに起因して起こる深静脈血栓症や肺塞栓など、静脈系内で生じる血栓
症候群の治療または予防、（ｄ）播種性血管内凝固（敗血症性ショックまたはそ
の他の感染症、外科手術、妊娠、外傷または悪性腫瘍など、多器官機能不全に伴
なうかどうかにかかわらず）、血栓血小板減少性紫斑病、血栓性閉塞性動脈炎、
またヘパリンによる血小板減少症に起因する血栓症などの凝固障害の治療または
予防、（ｅ）体外循環法（たとえば腎臓透析、心−肺バイパス、その他の酸素添
加法、血漿交換療法）に起因する血栓合併症の治療または予防、（ｆ）器機使用
（たとえば心臓内その他の血管内テーテル法、動脈内バルーンポンプ、冠状動脈
ステント、心臓弁）に起因する血栓合併症の治療または予防、（ｇ）人工器管の
取り付けに関連するもの。

【０２１９】 抗凝固剤治療法も、保存全血の凝固を予防し、またその他の試験用・保存用の
生物学的サンプルの凝固を予防するために有用である。したがって、本発明の化
合物は、第Ｘａ因子を含み（あるいは含むを考えられ）かつ血液凝固の阻害が望
まれる媒体に添加または接触させることが可能であるが、その例としては、哺乳
動物の血液が人工血管、ステント、矯正用人工器官、心臓用のステントや弁およ
び人工器官、体外循環システムなどの材料と接触せしめられる場合などがある。

【０２２０】 これ以上の説明がなくても、本技術分野における通常の知識を有する者であれ
ば、上記の説明と下記の実例を使用して、本発明の化合物を作成・利用し、また
本発明の方法を実行することが可能であろうと考えられる。したがって、下記の
実施例は本発明の好ましい実施態様を具体的に指摘するものであって、それ以外
の開示内容を些かも制限するものでないと解すべきである。

【０２２１】 実施例 実施例１ 以下のスキームに従って実施例１の合成を行う。

【０２２２】

【化７９】

【０２２３】 １（１．１２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、β−アラニ
ンエチルエステル塩酸塩（０．６２ｇ、４ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１．７９ｇ、４
ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．９４ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室
温で終夜攪拌した。溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュカラム（ヘキサン
中４０％〜５０％酢酸エチル）により精製し、２を１．４６ｇ得た（収率１００
％）。

【０２２４】 ２−アミノ−５−ブロモピリジン（６４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（
２ｍｌ）溶液に、２．０Ｍトリメチルアルミニウムのヘキサン溶液（０．５６ｍ
ｌ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間室温で攪拌し、メタンガス
が発生した。２（１６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液を加
えた。混合物を室温で終夜攪拌した。１ＮのＨＣｌ水溶液を加えて、溶液をｐＨ
＝２に酸性化した。Ｈ_２ＯおよびＤＣＭを加えた後、有機層を分離し、水層をＤ
ＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下に濃縮し
て、３を３０ｍｇ（１５％）得た。

【０２２５】 ３０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の３をニートのＴＦＡ（２ｍｌ）で処理した。
混合物を室温で３時間攪拌した。ＴＦＡを除去した後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ
により精製し、２２ｍｇ（７８％）の４を得た。ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ
＝５０３．０および５０５．０。

【０２２６】 実施例に記載した一般方法を用い、反応スキーム１〜８に関して上記に示した
方法に従って、以下の実施例２〜２３（Ｅｘａｍｐｌｅ ２〜２３）を合成した
。

【０２２７】

【化８０】

【０２２８】

【化８１】

【０２２９】 以下の実施例２４〜２６は、上記に示したように、実施例２〜２３（Ｅｘａｍ
ｐｌｅ ２〜２３）の化合物と同様な化合物を合成するための実施例である。

【０２３０】 実施例２４ ステップ１：

【化８２】

【０２３１】 ４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）安息香
酸（３３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびβ−アラニンエチルエステル（１５４ｍｇ
、１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、ＢＯＰ試薬（５３１
ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２７９μｌ、２ｍｍｏｌ）を
加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。真空下に溶媒を留去した後、溶離液
としてヘキサン中２５％酢酸エチルの溶媒系を用いるシリカゲルカラムクロマト
グラフィにより粗残査を精製し、固体として３−｛［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ
−ブチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）フェニル］カルボニルアミノ｝プロ
パン酸エチルを得た（３２０ｍｇ、７４％）。Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ５Ｓでの質量
分析実測値（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４３３．５。

【０２３２】 ステップ２：

【化８３】

【０２３３】 ３−｛［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝フェニル
）フェニル］カルボニルアミノ｝プロパン酸エチル（１６０ｍｇ、０．３７ｍｍ
ｏｌ）および２−アミノ−５−ブロモピリジン（６４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）
のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、２Ｍトリメチルアルミニウムのヘキサン溶
液（０．５６ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。
１Ｎの塩化水素を加えて、溶液をｐＨ＝２に酸性化した。水およびジクロロメタ
ンを加えた後、有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有
機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮した。溶離液としてヘキサ
ン中３０％酢酸エチルの溶媒系を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによ
り粗残査を精製し、３−｛［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スル
ホニル｝フェニル）フェニル］カルボニルアミノ｝−Ｎ−（５−ブロモ（２−ピ
リジル））プロパンアミド（３０ｍｇ、１５％）を得た。Ｃ２５Ｈ２７ＢｒＮ４
Ｏ４Ｓでの質量分析実測値Ｍ^＋＝５５９．５、（Ｍ＋２）^＋＝５６１．５。

【０２３４】 ステップ３：

【化８４】

【０２３５】 ３−｛［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝フェニル
）フェニル］カルボニルアミノ｝−Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））プロパ
ンアミド（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）に溶
解した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。真空下に溶媒を留去した後、粗残
査をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））−３−
｛［４−（２−スルファモイルフェニル）フェニル］カルボニルアミノ｝プロパ
ンアミド（２２ｍｇ、８０％）を得た。Ｃ２１Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ４Ｓでの質量分
析実測値Ｍ^＋＝５０３．４、（Ｍ＋２）^＋＝５０５．４。

【０２３６】 実施例２５ ステップ１：

【化８５】

【０２３７】 Ｎ−ｂｏｃ−Ｄ−アスパラギン酸（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｂｏ
ｃ−Ｌ−アスパラギン酸（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（
０．８６ｍｌ、６．２ｍｍｏｌ）およびジメチルアミンピリジン（０．１９ｇ、
１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、０℃でクロロギ酸メチル
（０．２９ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で攪拌し、１時
間で徐々に室温にした。水（５ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、そして真空下に濃縮した。粗生成物を４Ｎの塩化水素ジオキサン
溶液（６ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）で２時間処理した。真空下に溶媒を留去した後、
２−アミノブタン−１，４−ジカルボン酸メチル、フェニルメチル（０．９８ｇ
、１００％）を得た。Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ４での質量分析実測値（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２
３８．３。

【０２３８】 ステップ２：

【化８６】

【０２３９】 ４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）安息香
酸（５ｇ、１５ｍｍｏｌ）および２−アミノブタン−１，４−ジカルボン酸メチ
ル、フェニルメチル（４．２８ｇ、１８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１
０ｍｌ）溶液に、ＢＯＰ試薬（７．９７ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルア
ミン（４．１９ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し
た。真空下に溶媒を留去した後、溶離液としてヘキサン中２０％酢酸エチルの溶
媒系を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより粗残査を精製し、２−｛
［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）フェニ
ル］カルボニルアミノ｝ブタン−１，４−ジカルボン酸メチル、フェニルメチル
（７ｇ、８５％）を得た。Ｃ２９Ｈ３２Ｎ２Ｏ７Ｓでの質量分析実測値（Ｍ＋Ｈ
）^＋＝５５３．６。

【０２４０】 ステップ３：

【化８７】

【０２４１】 ２−｛［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝フェニル
）フェニル］カルボニルアミノ｝ブタン−１，４−ジカルボン酸メチル、フェニ
ルメチル（７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に、１０％
パラジウム炭素担持（７００ｍｇ）を加えた。混合物を終夜水素気球で充たした
。セライトを用いて濾過した後、濾液を真空下に濃縮して、３−（メトキシカル
ボニル）−３−｛［４−（２−｛［（メチルエチル）アミノ］スルホニル｝フェ
ニル）フェニル］カルボニルアミノ｝プロパン酸（５．６６ｇ、９６．５％）を
得た。Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ７Ｓでの質量分析実測値（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４６３．５。

【０２４２】 ステップ４：

【化８８】

【０２４３】 ３−（メトキシカルボニル）−３−｛［４−（２−｛［（メチルエチル）アミ
ノ］スルホニル｝フェニル）フェニル］カルボニルアミノ｝プロパン酸（５．６
６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、塩化オキサリ
ル（２．１ｌ、２４．３ｍｍｏｌ）および数滴のジメチルホルムアミドを加えた
。混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を留去した後、残査をジクロロメタン（
１０ｍｌ）に溶解した。２−アミノ−５−ブロモピリジン（２．５２ｇ、１４．
６ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．９４ｍｌ、３６．４ｍｍｏｌ）を溶液に加え
た。混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を留去した後、溶離液としてヘキサン中
２５％酢酸エチルの溶媒系を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより粗
残査を精製し、２−｛［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニ
ル｝フェニル）フェニル］カルボニルアミノ｝−３−［Ｎ−（５−ブロモ（２−
ピリジル））カルバモイル］プロパン酸メチル（３．２ｇ、４３％）を得た。Ｃ
２７Ｈ２９ＢｒＮ４Ｏ６Ｓでの質量分析実測値Ｍ^＋＝６１７．５、（Ｍ＋２）^＋ ＝６１９．５。

【０２４４】 ステップ５：

【化８９】

【０２４５】 ２−｛［４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］スルホニル｝フェニル
）フェニル］カルボニルアミノ｝−３−［Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））
カルバモイル］プロパン酸メチル（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のメタノー
ル（２ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化リチウム（０．４９ｍｌ、０．４９ｍｍｏｌ）
を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。１Ｎ塩化水素を加えてｐＨ＝２
に酸性化した。ジクロロメタンを抽出物に加えた。有機層を分離し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして真空下に濃縮した。残査をジメチルホルムアミド（５ｍ
ｌ）に溶解した。ピペリジン（２９μｌ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（１
２７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６７μｌ、０．４８ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜で攪拌した。真空下に溶媒を留去した後、
残査をトリフルオロ酢酸に溶解した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。濃縮後
、粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル）
）−４−オキソ−４−ピペリジル−３−｛［４−（２−スルファモイルフェニル
）フェニル］−カルボニルアミノ｝ブタンアミド（２８ｍｇ、１９％）を得た。
Ｃ２７Ｈ２８ＢｒＮ５Ｏ５Ｓでの質量分析実測値Ｍ^＋＝６１４．５、（Ｍ＋２） ^＋ ＝６１６．５。

【０２４６】 実施例２６ ステップ１：

【化９０】

【０２４７】 ２−ブロモチオアニソール（４．８ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）および４−カルボ
キシベンゼンホウ酸（３．９２ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍｌ
）、水（５０ｍｌ）および２Ｍ炭酸カリウム（３５．５ｍｌ、７１ｍｍｏｌ）溶
液に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８３０ｍ
ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間還流した。真空下に溶媒を
留去した後、残査を１Ｎ塩化水素により中和し、ジクロロメタンで抽出した。有
機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下に濃縮して、４−（２
−メチルチオフェニル）安息香酸（５．９ｇ、１００％）を得た。Ｃ１４Ｈ１２
Ｏ２Ｓでの質量分析実測値（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２４５．３。

【０２４８】 ステップ２：

【化９１】

【０２４９】 ４−（２−メチルチオフェニル）安息香酸（３．４３ｇ、１４ｍｍｏｌ）の水
（２０ｍｌ）およびアセトン（２０ｍｌ）溶液に、オキソン（３４．６ｇ、５６
ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜で攪拌した。沈殿物を少量のジクロロメ
タンで洗浄し、４−［２−（メチルスルホニル）フェニル］安息香酸（２．１６
ｇ、６３％）を得た。Ｃ１４Ｈ１２Ｏ４Ｓでの質量分析実測値（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２
７７．３。

【０２５０】 ステップ３：

【化９２】

【０２５１】 ４−［２−（メチルスルホニル）フェニル］安息香酸（１．３６ｇ、４．９５
ｍｍｏｌ）および２−アミノブタン−１，４−ジカルボン酸メチル、フェニルメ
チル（１．６４ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液
に、ＢＯＰ試薬（３．１１ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１
．６３ｍｌ、１１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した
。真空下に溶媒を留去した後、溶離液としてヘキサン中２０％酢酸エチルの溶媒
系を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより粗残査を精製し、２−（｛
４−［２−（メチルスルホニル）フェニル］フェニル｝カルボニルアミノ）ブタ
ン−１，４−ジカルボン酸メチル、フェニルメチル（１．６５ｇ、８４％）を得
た。Ｃ２５Ｈ２５ＮＯ７Ｓでの質量分析実測値（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９６．５。

【０２５２】 ステップ４：

【化９３】

【０２５３】 ２−（｛４−［２−（メチルスルホニル）フェニル］フェニル｝−カルボニル
アミノ）ブタン−１，４−ジカルボン酸メチル、フェニルメチル（１．６５ｇ、
３．３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素担持（
１６５ｍｇ）を加えた。混合物を２時間水素気球で充たした。セライトを用いて
濾過した後、濾液を真空下に濃縮し，３−（メトキシカルボニル）−３−（｛４
−［２−（メチルスルホニル）フェニル］フェニル｝カルボニルアミノ）プロパ
ン酸（１．３９ｇ、１００％）を得た。Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ７Ｓでの質量分析実測
値（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４０６．４。

【０２５４】 ステップ５：

【化９４】

【０２５５】 ３−（メトキシカルボニル）−３−（｛４−［２−（メチルスルホニル）フェ
ニル］フェニル｝−カルボニルアミノ）プロパン酸（１．３６ｇ、３．３６ｍｍ
ｏｌ）のジクロロメタン（７ｍｌ）溶液に、塩化オキサリル（５８７μｌ、６．
７３ｍｍｏｌ）および数滴のジメチルホルムアミドを加えた。混合物を室温で２
時間攪拌した。溶媒を留去した後、残査をジクロロメタン（７ｍｌ）に溶解した
。２−アミノ−５−ブロモピリジン（０．７ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）およびピリ
ジン（８１６μｌ、１０．０９ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。混合物を室温で終夜
攪拌した。溶媒を留去した後、溶離液としてヘキサン中２５％酢酸エチルの溶媒
系を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより粗残査を精製し、３−［Ｎ
−（５−ブロモ（２−ピリジル））−カルバモイル］−２−（｛４−［２−（メ
チルスルホニル）フェニル］フェニル｝カルボニルアミノ）プロパン酸メチル（
４００ｍｇ、２１％）を得た。Ｃ２４Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ６Ｓでの質量分析実測値
Ｍ^＋＝５６０．４、（Ｍ＋２）^＋＝５６１．４。

【０２５６】 ステップ６：

【化９５】

【０２５７】 ３−［Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））−カルバモイル］−２−（｛４−
［２−（メチルスルホニル）フェニル］フェニル｝カルボニルアミノ）プロパン
酸メチル（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に、１
Ｎ水酸化リチウム（１０７μｌ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を
２時間攪拌した．１Ｎ塩化水素を加えてｐＨ＝２に酸性化した。ジクロロメタン
を抽出物に加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下
に濃縮した。残査をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、３−［Ｎ−（５−ブロモ（２
−ピリジル））カルバモイル］−２−（｛４−［２−（メチルスルホニル）フェ
ニル］フェニル｝カルボニルアミノ）プロパン酸メチル（７ｇ、２４％）を得た
。Ｃ２３Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ６Ｓでの質量分析実測値（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５４７．４。

【０２５８】 生物活性の例 本発明の化合物の評価は、蛋白質分解酵素の活性に関する生体外(in vitro)の
分析（下記を参照）と、抗血栓効力および止血や血液学的パラメータへの影響を
評価するための生体内(in vivo)検査に基づいている。

【０２５９】 本発明の化合物を緩衝液に溶解し、分析濃度が０〜１００μＭの範囲になるよ
うな濃度の溶液を作成した。トロンビン、プロトロンビナーゼおよび第Ｘａ因子
の分析では、発色性合成基質を、試験化合物と対象酵素を含む溶液に加え、当該
酵素の残存触媒活性を吸光光度法で求める。化合物のＩＣ_５０は基質の転換量か
ら求められる。ＩＣ_５０は基質の転換を５０％阻害する試験化合物濃度である。
第Ｘａ因子分析における本発明の化合物のＩＣ_５０は、５００ｎＭ未満、好まし
くは２００ｎＭ未満であるのが望ましく、さらに第Ｘａ因子分析において、これ
らの化合物は約１００ｎＭ以下のＩＣ_５０を有しているのがより望ましい。プロ
トロビナーゼの分析においては、本発明の化合物のＩＣ_５０は４．０μＭ未満、
好ましくは２００ｎＭ未満であるのが望ましく、さらにプロトロビナーゼの分析
においては、これらの化合物は約１０ｎＭ以下のＩＣ_５０を有しているのがより
好ましい。トロンビンの分析においては、本発明の化合物のＩＣ_５０は１．０μ
Ｍより、好ましくは１０．０μＭより大きいのが望ましく、さらにトロンビンの
分析において、これらの化合物は１００．０μＭより大きいＩＣ_５０を有してい
るのがより好ましい。

【０２６０】 蛋白質分解酵素阻害活性を決定するためのアミド分解分析 第Ｘａ因子およびトロンビンの分析は室温において、ｐＨが７．５、０．１５
ＭのＮａＣｌを含有する０．０２ＭトリスＨＣｌ緩衝液中で行う。第Ｘａ因子に
対するパラ−ニトロアニリド基質Ｓ−２７６５（クロモジェニックス）の加水分
解速度、および阻害剤による酵素のプレインキュベーションを室温で５分間行っ
た後のトロンビンに対する基質クロモザイムＴＨ（ベーリンガー・マンハイム）
の加水分解速度を、ソフトマックス９６穴プレートリーダー（モレキュラー・デ
バイシーズ）で測定し、４０５ｎｍで観測して、時間依存するｐ−ニトロアニリ
ンの出現を測定した。

【０２６１】 プロトロンビナーゼ阻害分析は、Ｕ．Ｓｉｎｈａら著、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ
．、７５、４２７−４３６（１９９４）に記載された方法用に改造した無血漿シ
ステムで行う。具体的には、ｐ−ニトロアニリド基質クロモザイムＴＨを用いて
トロンビン発生の時間過程を測定することによって、プロトロビナーゼ複合体の
活性を求める。この分析では、阻害剤として試験用に選択した化合物のプレイン
キューベーション（５分間）を、２０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５、０
．１５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＣａＣｌ_２および０．１％ウシ血清アルブミンを
含む）中で第Ｘａ因子（０．５ｎＭ）、第Ｖａ因子（２ｎＭ）、ホスファチジル
セリン：ホスファチジルコリン（２５：７５、２０μＭ）から形成した複合体に
よって行う。複合体−阻害剤混合物の部分標本をプロトロンビン（１ｎＭ）とク
ロモザイムＴＨ（０．１ｍＭ）に加え、基質開裂の速度を４０５ｎｍで２分間観
測する。８種類の異なる濃度の阻害剤濃度について測定を２回行う。阻害率を求
めるために、同等量の未処理複合体によるトロンビン発生の標準曲線を用いる。

【０２６２】 静脈性血栓形成のウサギモデルにおける抗血栓効力 Ｓ．Ｈｏｌｌｅｎｂａｃｈら著、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．７１、３５
７−３６２（１９９４）に記載のウサギ深静脈血栓形成モデルを使用して、試験
化合物の生体内(in vivo)抗血栓活性を求めた。ウサギは、ケタミン、キシラジ
ン、およびアセプロマジンカクテルの筋肉注射で麻酔する。標準実験手順では、
血栓形成用木綿糸と銅線の器具を麻酔したウサギの腹部大静脈に挿入する。非閉
塞性血栓を中枢静脈循環流内に形成させ、血栓成長の阻害度を試験対象化合物の
抗血栓活性の尺度として用いる。試験薬または対照食塩水を耳の辺縁部の静脈カ
テーテルを通して投与する。試験化合物への注入が定常的になる前、および定常
注入中に、大腿静脈カテーテルを用いて血液のサンプルを採取する。血栓形成は
木綿糸器具が中枢静脈循環流内に入るとすぐに始まる。試験化合物の投与は３０
分後に開始し、１５０分後に終了する。ウサギを安楽死させ、血栓を外科的解剖
によって切除し、重量と組織によって性状解析した。血液サンプルを分析し、血
液パラメータと凝固パラメータの変化を調べた。

【０２６３】 ウサギの静脈内血栓形成モデルにおける化合物の効果 ウサギの静脈内血栓形成モデルへの化合物投与は高い投与量で抗血栓効力を示
したが、最大投与量（１００μｇ／ｋｇ＋２．５７μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）でもａ
ＰＴＴおよびＰＴ時間に対しては、これら化合物による有意の影響は見られなか
った。また化合物は、食塩水対照試料と比較して、血液パラメータへ有意の効果
を及ぼさなかった。測定値はすべて、ビヒクルまたは（Ｄ）−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−
Ａｒｇ−チアゾルを定常状態で投与した後の全サンプルについての平均値である
。値は平均±ＳＤで表されている。

【０２６４】 これ以上の説明がなくても、本技術分野における通常の知識を有する者であれ
ば、上記の説明と実例を参照して、本発明の化合物を作成・利用し、また本発明
の方法を実行することが可能であろうと考えられる。前述の考察および実例は単
にある種の好ましい実施態様を詳細に記述したものに過ぎないと理解すべきであ
る。本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々な改変や均等技術を成し
得ることは、本技術分野における通常の知識を有するものには明らかである。以
上で考慮または引用した全ての特許、雑誌記事およびその他の書類は引用によっ
て本明細書中に加入する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/44 Ａ６１Ｋ 31/44 31/4545 31/4545 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/00 9/00 9/10 9/10 11/00 11/00 Ｃ０７Ｃ 311/16 Ｃ０７Ｃ 311/16 311/18 311/18 311/19 311/19 311/46 311/46 Ｃ０７Ｄ 207/04 Ｃ０７Ｄ 207/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ハン，ウェンロン アメリカ合衆国、95014 カリフォルニア、 カパーティノ、ハントリッジ レーン 7723 (72)発明者 ウー，ヤンホン アメリカ合衆国、94404 カリフォルニア、 フォスター シティ、＃２ カタマラン ストリート 731 (72)発明者 ズケット，ファン ジンメイ アメリカ合衆国、94402 カリフォルニア、 サン マテオ、＃１ バーネソン アベニ ュー 130 (72)発明者 スー，ティン アメリカ合衆国、94002 カリフォルニア、 ベルモント、アッパー ロック アベニュ ー 3222 (72)発明者 スカボロー，ロバート アメリカ合衆国、94019 カリフォルニア、 ハーフ ムーン ベイ、グリーンブライア コート 22 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA02 BA39 CA02 CA53 CB17 DA01 4C069 AA02 BB08 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 BC17 BC21 GA08 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA40 ZA54 4C206 AA01 AA02 AA03 JA13 KA01 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA40 ZA54 4H006 AA01 AA03 AB20 AB23

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の式に従う化合物： Ａ−Ｑ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｊ−Ｘ および、その薬学的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および
   前駆薬剤。 なお、式中、 Ａは以下の群から選ばれるものであり： （ａ）０〜３個のＲ^１基で置換されたフェニル基； （ｂ）０〜３個のＲ^１基で置換されたナフチル基；および （ｃ）５〜１０員の芳香族または非芳香族複素環系；ただし該複素環系
   は単環または縮合した二環系であってよく、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４
   個の異種原子を含有し且つ０〜２個のＲ^１基で置換されている； Ｒ^１は以下の群から選ばれるものであり： ハロゲン、−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキロキシ、Ｃ_２−６アル
   ケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アルキルＣ_{３ −８} シクロアルキル、−Ｓ（＝０）_２−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−（ＣＨ_２） _ｍ −ＮＲ^２Ｒ^３、−ＮＨＲ^２Ｒ^３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^２Ｒ^３、−Ｃ（＝Ｏ）−
   ＯＲ^２、−Ｓ（＝０）_２−ＮＲ^２Ｒ^３、−Ｓ（＝０）_２−Ｒ^２、−ＣＦ_３、−（
   ＣＨ_２）_ｍ−ＯＲ^２、炭素環式アリール基、および、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれ
   る１〜４個の異種原子を含む５〜６員の芳香族複素環； Ｒ^２およびＲ^３は以下より独立に選ばれるものであり： Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキロキシ、Ｃ_２−６アルケニル
   、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−６アルキルＣ_３−８シ
   クロアルキル、および−Ｃ_０−６アルキル−炭素環式アリール、または、Ｒ^２お
   よびＲ^３はこれらが結合するＮ原子とともにＯ、ＮおよびＳからなる群より選ば
   れた１〜４個の異種原子を含む５〜８員の複素環系を形成してもよい；ただし上
   記炭素環式アリール成分の環原子上の０〜４個の水素原子がハロゲン、Ｃ_１−４ アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル
   、Ｃ_０−４アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−Ｓ（＝０）_２−ＯＨ、−ＣＮ、
   −ＣＦ_３、および−ＮＯ_２からなる群より選ばれる成分で独立に置換されていて
   もよい； ｍは０〜３の整数である、 Ｑは以下の群より選ばれるものであり： 直接結合、２価のＣ_１−Ｃ_４アルキル、２価のＣ_２−Ｃ_４アルキニル、
   ２価のＣ_２−Ｃ_４アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ^４）−、−Ｎ（
   −Ｒ^４）−、−ＮＲ^４−ＣＨ_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ^４）−、−Ｎ（−Ｒ ^４ ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝０）_２−，−Ｏ−、−Ｓ（＝０）_２−Ｎ（−Ｒ^４ ）−および−Ｎ（−Ｒ^４）−Ｓ（＝０）_２−；ただし上記２価のＣ_１−Ｃ_４アル
   キル、２価のＣ_２−Ｃ_４アルキニルおよび２価のＣ_２−Ｃ_４アルケニル成分のそ
   れぞれの１以上の水素原子はＲ^４基によって置換されていてもよい； Ｒ^４は以下の群から選ばれるものであり： Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキロキシ、Ｃ_２−６アルケニル
   、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−６アルキルＣ_３−８シ
   クロアルキル、および−Ｃ_０−６アルキル−（炭素環式アリール）；ただし上記
   炭素環式アリール成分の環原子上の０〜４個の水素原子がハロゲン、Ｃ_１−４ア
   ルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、
   Ｃ_０−４アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−Ｓ（＝０）_２−ＯＨ、−ＣＮ、−
   ＣＦ_３、および−ＮＯ_２からなる群より選ばれる成分で独立に置換されていても
   よい、 Ｄは以下の群から選ばれるものであり： （ａ）０〜２個のＲ^１ａ基で置換されたフェニル基； （ｂ）５〜１０員の芳香族または非芳香族複素環系；ただし該複素環系
   は単環または縮合した二環系であってよく、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４
   個の異種原子を含有し且つ０〜２個のＲ^１ａ基で置換されている； Ｒ^１ａは以下の群から選ばれるものであり： ハロゲン、−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキロキシ、Ｃ_２−６アル
   ケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−６アルキルＣ_{３ −８} シクロアルキル、−Ｓ（＝０）_２−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−（ＣＨ_２） _ｎ −ＮＲ^２ａＲ^３ａ、−Ｓ（＝０）_２ＮＲ^２ａＲ^３ａ、−Ｓ（＝０）_２−Ｒ^２ａ 、−ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＲ^２ａ、−Ｃ（＝０）−Ｏ−Ｒ^２ａ、−Ｃ（＝
   ０）ＮＲ^２ａＲ^３ａ、およびＮ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個の異種原子を
   含む５〜６員の芳香族複素環、ならびに−Ｃ_０−６アルキル−（炭素環式アリー
   ル）；ただし上記芳香族複素環および上記炭素環式アリール成分の環原子上の０
   〜４個の水素原子がハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_{２− ６} アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アルキルＣ_３−８シクロアル
   キル、−ＣＮ、−ＣＦ_３、および−ＮＯ_２からなる群より選ばれる成分で独立に
   置換されていてもよい； ｎは０〜２の整数である； Ｒ^２ａおよびＲ^３ａは以下の群から独立に選ばれるものであり： Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキロキシ、Ｃ_２−６アルケニル
   、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−６アルキルＣ_３−８シ
   クロアルキル、および−Ｃ_０−６アルキル−（炭素環式アリール）；ただし上記
   炭素環式アリール成分の環原子上の０〜４個の水素原子がハロゲン、Ｃ_１−４ア
   ルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、
   Ｃ_０−４アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−Ｓ（＝０）_２−Ｏ⁻、−ＣＮ、−
   ＣＦ_３、および−ＮＯ_２からなる群より選ばれる成分で独立に置換されていても
   よい、 Ｅは以下より選ばれるものであり： −（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^５−Ｃ（＝Ｏ）
   −（ＣＨ_２）_ｘ−、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^５−（ＣＨ_２）_ｘ−、−
   （ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^５−ＣＯ−ＮＲ^６（ＣＨ_２）_ｘ−、およびＳ０_２−； ｑおよびｘは独立に０〜２の整数である； Ｒ^５およびＲ^６は以下の群より独立に選ばれるものであり： 水素原子、−Ｃ_１−６アシル、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキ
   ロキシ，−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^２ｂＲ^３ｂ、−Ｃ_２−６アルケ
   ニル、−Ｃ_２−６アルキニル、−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_０−６アルキル
   Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ_０−６ アルキル−（炭素環式アリール）、−Ｃ_０−４アルキル−（単環式へテロアリー
   ル）および−Ｃ_１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル；ただし、
   上記炭素環式アリール成分および上記単環式へテロアリール成分の環原子上の０
   〜４個の水素原子はハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_{２− ６} アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−４アルキルＣ_３−８シクロアル
   キル、−Ｓ（＝０）_２−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、および−ＮＯ_２からなる群よ
   り選ばれる成分で独立に置換されていてもよい； Ｒ^２ｂおよびＲ^３ｂは以下の群から独立に選ばれるものであり： Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキロキシ、Ｃ_２−６アルケニル
   、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_０−６アルキルＣ_３−８シ
   クロアルキル、および−Ｃ_０−６アルキル−（炭素環式アリール）；ただし上記
   炭素環式アリール成分の環原子上の０〜４個の水素原子がハロゲン、Ｃ_１−４ア
   ルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、
   Ｃ_０−４アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−Ｓ（＝０）_２−Ｏ⁻、−ＣＮ、−
   ＣＦ_３、および−ＮＯ_２からなる群より選ばれる成分で独立に置換されていても
   よい、 Ｇは−ＣＨＲ^６−および−ＣＨＲ^６−ＣＨＲ^７−であり； Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ以下の群より独立に選ばれるものであり： 水素原子、アルキル、−Ｃ_０−２−アルキル−アリール、−Ｃ_０−２−
   アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ_０−２−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^８、−Ｃ _０−２ −アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_０−２−アルキル−ＯＲ^９ 、−Ｃ_０−２−アルキル−Ｏ−Ｃ_０−２−アルキル−ＯＲ^９、−Ｃ_０−２−アル
   キル−Ｏ−Ｃ_０−２−アルキル−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_０−２−アルキル−ＮＲ^９ Ｒ^１０、−Ｃ_０−２−アルキル−ＮＲ^９−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１０、−Ｃ_０−２−ア
   ルキル−ＮＲ^９−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ^１０、−ＮＲ^９−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_０−２−ア
   ルキルアリール、および−Ｃ_０−２−アルキル−ＮＲ^８−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ ^１０ 、−Ｃ_０−２−アルキル−ＮＲ^９−ＳＯ_２Ｒ^１０、−Ｃ_０−２−アルキル−
   ＮＲ^８−ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０； Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ以下の群より独立に選ばれるものであり： 水素原子、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_０−４−アルキル−炭素環式アリ
   ール、−Ｃ_０−４−アシル、および−Ｃ_０−４−アルキル−ヘテロ環、または、
   Ｒ^８とＲ^９およびＲ^９とＲ^１０は、それぞれ独立に、これらが結合するＮ原子と
   ともにＮ、ＯおよびＳから選ばれた１〜４個の異種原子を含む５〜８員の複素環
   を形成してもよい；ただし上記複素環は０〜２個のＲ^１ｄ基で置換されていても
   よい； Ｒ^１ｄは以下の群から選ばれるものであり： ハロゲン、−Ｃ_１−４−アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（＝Ｏ）−
   ＮＲ^２ｄＲ^３ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２ｄ、−（ＣＨ_２）_ｔ−ＮＲ^２ｄＲ^３ｄ、
   −ＳＯ_２−ＮＲ^２ｄＲ^３ｄ、−ＳＯ_２Ｒ^２ｄ、−ＣＦ_３、および、−（ＣＨ_２） _ｔ −ＯＲ^２ｄ； ｔは０〜３の整数であり、 Ｒ^２ｄおよびＲ^３ｄはそれぞれ以下の群から独立に選ばれるものであり： Ｈ、−Ｃ_１−４−アルキルおよび−Ｃ_１−４−アルキル−アリール、 Ｊは以下の群より選ばれるものであり： −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ^１１）−、−Ｎ（−Ｒ^１１）−Ｃ（＝Ｏ）−お
   よび−Ｎ（−Ｒ^１１）−ＳＯ_２−； Ｒ^１１は以下の群より選ばれるものである： Ｈ、−Ｃ_１−４−アルキル、および−Ｃ_０−４−アルキル−炭素環式ア
   リール、 Ｘは以下の群から選ばれるものであり： （ａ）０〜３個のＲ^１ｅ基で置換されたフェニル基； （ｂ）０〜３個のＲ^１ｅ基で置換されたナフチル基； （ｃ）１〜３個の窒素原子を含み、０〜３個のＲ^１ｅ基で置換された０
   〜３個の環原子を有する６員の芳香族複素環系；および （ｄ）Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個の異種原子を含む縮合した
   芳香族複素二環系；ただし、この縮合した複素二環系の０〜３個の環原子は０〜
   ３個のＲ^１ｅ基で置換されている； Ｒ^１ｅは以下の群より独立に選ばれるものであり： ハロゲン、−Ｃ_１−４−アルキル、炭素環式アリール、−ＣＮ、−Ｃ（
   ＝Ｏ）−ＯＲ^２ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^２ｅＲ^３ｅ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^２ｅＲ^{３ ｅ} 、−ＣＨ_２−ＮＲ^２ｅＲ^３ｅ、−ＳＯ_２−ＮＲ^２ｅＲ^３ｅ、−ＳＯ_２Ｒ^２ｅ、
   −ＣＦ_３、−ＯＲ^２ｅ、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２ｅ、−ＮＲ^２ｅ−Ｃ
   （＝Ｏ）−Ｒ^３ｅ、−Ｎ（−Ｒ^２ｅ）−ＳＯ_２−Ｒ^３ｅ、−ＣＨ_２−Ｎ（−Ｒ^{２ ｅ} ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^３ｅ、および−ＣＨ_２−Ｎ（−Ｒ^２ｅ）−ＳＯ_２−Ｒ^３ｅ ； Ｒ^２ｅおよびＲ^３ｅはそれぞれ以下の群から独立に選ばれるものであり： Ｈ、−Ｃ_１−４−アルキル、−Ｃ_１−４−アルキル−炭素環式アリール
   、−Ｃ_１−４−アルキル−複素環、および、Ｒ^２ｅとＲ^３ｅは、これらが結合す
   る窒素原子によって相互に結合して、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれた１〜４個の異
   種原子を含み、０〜２個のＲ^１ｇ基で置換されてもよい５〜８員の複素環を形成
   してもよい； Ｒ^１ｇは以下の群から選ばれるものであり： ハロゲン、−Ｃ_１−４−アルキル、炭素環式アリール基；飽和、部分不
   飽和または芳香族の複素環基、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^２ｇＲ^３ｇ、−Ｃ（
   ＝Ｏ）−ＯＲ^２ｇ、−ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｓ−ＮＲ^２ｇＲ^３ｇ、−ＳＯ_２ＮＲ ^２ｇ Ｒ^３ｇ、−ＳＯ_２Ｒ^２ｇ、−ＣＦ_３、および、−（ＣＨ_２）_ｓＯＲ^２ｇ； ｓは０〜３の整数であり、 Ｒ^２ｇおよびＲ^３ｇはそれぞれ以下の群から独立に選ばれるものである： Ｈ、Ｃ_１−４−アルキル、および、−Ｃ_０−４−アルキル−炭素環式ア
   リール。
2. 【請求項２】 以下のようにしてなる請求項１の化合物、その薬学的に許容可
   能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤。 なお、式中、 Ａは以下の群から選ばれるものであり： （ａ）０〜２個のＲ^１基で置換されたフェニル基； （ｂ）０〜２個のＲ^１基で置換されたナフチル基；および （ｃ）Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個の異種原子を含有する芳香
   族または非芳香族複素環系；ただし該複素環系の０〜２個の環原子は０〜２個の
   Ｒ^１基で置換されている； Ｒ^１は以下の群から選ばれるものであり： ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、炭素環式アリール基、飽和、部分不飽和
   または芳香族の複素環基、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^２Ｒ^３、−Ｃ（＝Ｏ）−
   ＯＲ^２、−ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｓ−ＮＲ^２Ｒ^３、−Ｓ０_２ＮＲ^２Ｒ^３、−Ｓ０ _２ Ｒ^２、−ＣＦ_３、および−（ＣＨ_２）_ｓＯＲ^２； Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ以下の群より独立に選ばれるものであり： Ｈ、−Ｃ_１−４アルキルおよび−Ｃ_０−４−アルキル−炭素環式アリー
   ル、または、Ｒ^２およびＲ^３はこれらが結合するＮ原子とともにＮ、ＯおよびＳ
   からなる群より選ばれた１〜４個の異種原子を含む５〜８員の複素環系を形成し
   てもよい； ｍは０〜２の整数である、 Ｑは以下の群より選ばれるものであり： 直接結合、２価のＣ_１−Ｃ_４−アルキル基、２価のＣ_２−Ｃ_４−アルキ
   ニル基、２価のＣ_２−Ｃ_４−アルケニル基、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ^４ ）−、−Ｎ（−Ｒ^４）−、−Ｎ（−Ｒ^４）−ＣＨ_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ ^４ ）−、−Ｎ（−Ｒ^４）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ０_２−，−Ｏ−、−Ｓ０_２−Ｎ（
   −Ｒ^４）−および−Ｎ（−Ｒ^４）−Ｓ０_２−； Ｒ^４は以下の群から選ばれるものであり： Ｈ、−Ｃ_１−４アルキルおよび−Ｃ_０−４−アルキル−炭素環式アリー
   ル、 Ｄは以下の群から選ばれるものであり： （ａ）０〜２個のＲ^１ａ基で置換されたフェニル基； （ｂ）Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個の異種原子を含有する５〜
   ６員の芳香族または非芳香族複素環系；ただし該複素環系上の０〜２個の環原子
   は０〜２個のＲ^１ａ基で置換されている； Ｒ^１ａは以下の群から選ばれるものであり： ハロゲン、−Ｃ_１−４−アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（＝０）−
   ＮＲ^２ａＲ^３ａ、−Ｃ（＝０）−ＯＲ^２ａ、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^２ａＲ^３ａ、
   −Ｓ０_２−ＮＲ^２ａＲ^３ａ、−Ｓ０_２Ｒ^２ａ、−ＣＦ_３、および−（ＣＨ_２）_ｎ −ＯＲ^２ａ； ｎは０〜２の整数である； Ｒ^２ａおよびＲ^３ａはそれぞれ以下の群から独立に選ばれるものであり： Ｈ、−Ｃ_１−４−アルキルおよび−Ｃ_１−４−アルキル−（炭素環式ア
   リール）、 Ｅは以下の群より選ばれるものであり： −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ^５）−および−Ｎ（−Ｒ^５）−Ｃ（＝Ｏ）−；
   Ｒ^５は以下の群より選ばれるものであり： 水素原子、−Ｃ_１−４−アルキル、−Ｃ_０−４−アルキル炭素環式アリ
   ール、−Ｃ_０−４−アルキル−単環式へテロアリール、−Ｃ_１−４−アルキル−
   Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ_１−４−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−４−アルキ
   ルおよび−Ｃ_１−４−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^２ｂＲ^３ｂ； Ｒ^２ｂおよびＲ^３ｂはそれぞれ以下の群から独立に選ばれるものであり： Ｈ、−Ｃ_１−４−アルキル、−Ｃ_０−４アルキル−アリール、および−
   Ｃ_０−４−アルキル−複素環式基、または、Ｒ^２ｂおよびＲ^３ｂはこれらが結合
   するＮ原子とともにＮ、ＯおよびＳから選ばれた１〜４個の異種原子を含む５〜
   ８員の複素環を形成してもよく、該複素環は０〜２個のＲ^１ｃ基で置換されてい
   てもよい； Ｒ^１ｃ以下の群から選ばれるものであり： ハロゲン、−Ｃ_１−４−アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（＝０）−
   ＮＲ^２ｃＲ^３ｃ、−Ｃ（＝０）−ＯＲ^２ｃ、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^２ｃＲ^３ｃ、
   −Ｓ０_２−ＮＲ^２ｃＲ^３ｃ、−Ｓ０_２Ｒ^２ｃ、−ＣＦ_３、および−（ＣＨ_２）_ｍ −ＯＲ^２ｃ； Ｒ^２ｃおよびＲ^３ｃはそれぞれ以下の群から独立に選ばれるものであり： Ｈ、−Ｃ_１−４−アルキルおよび−Ｃ_１−４−アルキル−アリール、 Ｇは−ＣＨＲ^６−ＣＨＲ^７−であり； Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ以下の群より独立に選ばれるものであり： 水素原子、アルキル、−Ｃ_０−２−アルキル−アリール、−Ｃ_０−２−
   アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ_０−２−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^８、−Ｃ _０−２ −アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_０−２−アルキル−Ｏ−Ｒ ^９ 、−Ｃ_０−２−アルキル−Ｏ−Ｃ_２−４−アルキル−Ｏ−Ｒ^９、−Ｃ_０−２−
   アルキル−Ｏ−Ｃ_２−４−アルキル−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_０−２−アルキル−Ｎ
   Ｒ^９Ｒ^１０、−Ｃ_０−２−アルキル−Ｎ（−Ｒ^９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１０、−Ｃ _０−２ −アルキル−Ｎ（−Ｒ^９）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^１０、−Ｃ_０−２−アルキ
   ル−Ｎ（−Ｒ^８）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ_０−２−アルキル−Ｎ（−
   Ｒ^９）−ＳＯ_２−Ｒ^１０、および−Ｃ_０−２−アルキル−Ｎ（−Ｒ^８）−ＳＯ_２ −ＮＲ^９Ｒ^１０； Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ以下の群より独立に選ばれるものであり： 水素原子、−Ｃ_１−４−アルキル、−Ｃ_０−４−アルキル−炭素環式ア
   リール、および−Ｃ_０−４−アルキル−ヘテロ環、または、Ｒ^９とＲ^１０は、そ
   れぞれ独立に、これらが結合するＮ原子とともにＮ、ＯおよびＳから選ばれた１
   〜４個の異種原子を含む５〜８員の複素環を形成してもよい；ただし上記複素環
   は０〜２個のＲ^１ｄ基で置換されていてもよい； Ｒ^１ｄは以下の群から選ばれるものであり： ハロゲン、−Ｃ_１−４−アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（＝Ｏ）−
   ＮＲ^２ｄＲ^３ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２ｄ、−（ＣＨ_２）_ｔ−ＮＲ^２ｄＲ^３ｄ、
   −ＳＯ_２−ＮＲ^２ｄＲ^３ｄ、−ＳＯ_２Ｒ^２ｄ、−ＣＦ_３、および、−（ＣＨ_２） _ｔ −ＯＲ^２ｄ； ｔは０〜２の整数であり、 Ｒ^２ｄおよびＲ^３ｄはそれぞれ以下の群から独立に選ばれるものであり： Ｈ、−Ｃ_１−４−アルキルおよび−Ｃ_１−４−アルキル−アリール、 Ｊは以下の群より選ばれるものであり： −Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ^１１）−、−Ｎ（−Ｒ^１１）−Ｃ（＝Ｏ）−お
   よび−Ｎ（−Ｒ^１１）−ＳＯ_２−； Ｒ^１１は以下の群より選ばれるものである： Ｈ、−Ｃ_１−４−アルキル、および−Ｃ_０−４−アルキル−炭素環式ア
   リール、 Ｘは以下の群から選ばれるものであり： （ａ）０〜３個のＲ^１ｅ基で置換されたフェニル基； （ｂ）０〜３個のＲ^１ｅ基で置換されたナフチル基； （ｃ）１〜３個の窒素原子を含み、０〜３個のＲ^１ｅ基で置換された０
   〜３個の環原子を有する６員の芳香族複素環系；および （ｄ）Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜４個の異種原子を含み且つ０〜
   ３個の環原子が０〜３個のＲ^１ｅ基で置換されている縮合した芳香族複素二環系
   ； Ｒ^１ｅは以下の群より独立に選ばれるものであり： ハロゲン、−Ｃ_１−４−アルキル、炭素環式アリール、−Ｃ_０−２−Ｃ
   Ｎ、−Ｃ_０−２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２ｅ、−Ｃ_０−２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^２ｅＲ ^３ｅ 、−Ｃ_０−２−ＮＯ_２、−Ｃ_０−２−ＮＲ^２ｅＲ^３ｅ、−ＣＨ_２−ＮＲ^２ｅ Ｒ^３ｅ、−Ｃ_０−２−ＳＯ_２−ＮＲ^２ｅＲ^３ｅ、−Ｃ_０−２−ＳＯ_２−Ｒ^２ｅ、
   トリハロアルキル、−Ｃ_０−２−ＯＲ^２ｅ、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^{２ ｅ} 、−Ｃ_０−２−Ｎ（−Ｒ^２ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^３ｅ、−Ｃ_０−２−Ｎ（−Ｒ ^２ｅ ）−ＳＯ_２−Ｒ^３ｅ、−ＣＨ_２−Ｎ（−Ｒ^２ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^３ｅ、お
   よび−ＣＨ_２−Ｎ（−Ｒ^２ｅ）−ＳＯ_２−Ｒ^３ｅ； Ｒ^２ｅおよびＲ^３ｅはそれぞれ以下の群から独立に選ばれるものであり： 水素原子、−Ｃ_１−４−アルキル、−Ｃ_１−４−アルキル−炭素環式ア
   リール、および−Ｃ_１−４−アルキル−ヘテロ環、または、Ｒ^２ｅとＲ^３ｅは、
   これらが結合するＮ原子とともにＮ、ＯおよびＳから選ばれた１〜４個の異種原
   子を含む５〜８員の複素環を形成してもよい；ただし上記複素環は０〜２個のＲ ^１ｇ 基で置換されていてもよい； Ｒ^１ｇは以下の群から選ばれるものであり： ハロゲン、−Ｃ_１−４−アルキル、炭素環式アリール基；飽和、部分不
   飽和または芳香族の複素環基、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^２ｇＲ^３ｇ、−Ｃ（
   ＝Ｏ）−ＯＲ^２ｇ、−ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｓ−ＮＲ^２ｇＲ^３ｇ、−ＳＯ_２ＮＲ ^２ｇ Ｒ^３ｇ、−ＳＯ_２Ｒ^２ｇ、−ＣＦ_３、および、−（ＣＨ_２）_ｓＯＲ^２ｇ； ｓは０〜２の整数であり、 Ｒ^２ｇおよびＲ^３ｇはそれぞれ以下の群から独立に選ばれるものである： Ｈ、Ｃ_１−４−アルキル、および、−Ｃ_０−４−アルキル−炭素環式ア
   リール。
3. 【請求項３】 以下のようにしてなる請求項１の化合物、その薬学的に許容可
   能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤。 なお、式中、 Ａは以下の群から選ばれるものであり： 【化１】 Ｑは以下の群より選ばれるものであり： 直接結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ_３）−、−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ _２ −、−Ｃ（＝ＮＨ）−および−ＣＨ_２−； Ｄは以下の群より選ばれるものであり： 【化２】 Ｅは以下の群より選ばれるものであり： −ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−； Ｇは−ＣＨＲ^６−ＣＨＲ^７−であって、Ｒ^６および^７は以下の群より独立に選ば
   れるものであり： Ｈ、−Ｍｅ、フェニル、ベンジル、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、
   −（ＣＨ_２）_２−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝
   Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ_３）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ａｃ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｂｎ
   、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｍｅ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｂｎ、−ＮＨ
   −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｅｔ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｂｕ、−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｍ
   ｅ、−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｂｕ、−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｐｈ、−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｎ（−Ｃ
   Ｈ_３）_２、−ＣＨ_２−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−Ｎ（−ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＮＨ−
   Ａｃ、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｍｅ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ａｃ、および 【化３】 Ｊは以下の群より選ばれるものであり： −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＮＨ−ＳＯ_２−
   ； Ｘは以下の群より選ばれるものであり： （ａ）０〜３個のＲ^１ｅ基で置換されたフェニル基； （ｂ）０〜３個のＲ^１ｅ基で置換されたナフチル基； （ｃ）０〜３個のＲ^１ｅ基で置換されたピリジル基；および （ｄ）０〜３個のＲ^１ｅ基で置換されたピリミジニル基； Ｒ^１ｅはそれぞれ以下の群より独立に選ばれるものである： −Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ
   ＯＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ
   （−Ｍｅ）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｍｅ、−ＣＨ_２−ＮＨ_２ 、−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｍｅ、−ＳＯ_２−Ｍｅ、−ＳＯ_２−ＮＨ_２、および−ＳＯ_２ −ＮＨ−Ｍｅ。
4. 【請求項４】 下記の群から選ばれたものである請求項１の化合物、その薬学
   的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤。 【化４】 なお、式中、 上記式の夫々におけるＡ−Ｑ部分は以下の群から独立に選ばれるものであり： 【化５】 上記式のフェニルおよびピリジル部分におけるＲ^１ａは以下の群から独立に選ば
   れるものであり： −Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｍｅ、−Ｏ−Ｍｅ、−ＮＯ_２、−ＣＯ
   ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｍｅ； 上記式のそれぞれにおけるＲ^６は以下の群から独立に選ばれるものである： Ｈ、−Ｍｅ、フェニル、ベンジル、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、
   −（ＣＨ_２−）_２−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（
   ＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−Ｎ（−ＣＨ_３）_２、
   −ＣＨ_２−ＮＨ−Ａｃ、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｍｅ、−ＣＨ_２−ＯＨ、−Ｃ
   Ｈ_２−Ｏ−Ｍｅ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ａｃ、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−Ｍ
   ｅ、および−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（−Ｍｅ）_２、ならびに 【化６】
5. 【請求項５】 下記の群から選ばれたものである請求項１の化合物、その薬学
   的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤。 【化７】 なお、式中、 Ｒ^１ａは以下の群から選ばれるものであり： Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｍｅ、−Ｏ−Ｍｅ、−ＮＯ_２、−Ｃ（＝
   Ｏ）−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｍｅ；
   Ｒ^７は以下の群から選ばれるものであり： Ｈ、−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｍｅ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−
   Ｅｔ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｂｕ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｂｎ、−ＮＨ
   −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｍｅ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｂｕ、−ＮＨ−ＳＯ_２ −Ｍｅ、−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｍｅ、−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｐｈ、−ＮＨ−ＳＯ_２−ＮＨ
   −Ｍｅおよび−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｎ（−Ｍｅ）_２； 各式におけるＡ−Ｑは以下の群から独立に選ばれるものである。 【化８】 【化９】
6. 【請求項６】 下記の群から選ばれたものである請求項１の化合物。 【化１０】 なお、式中、 Ｒ^１ａは以下の群から独立に選ばれるものであり： Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｍｅ、−Ｏ−Ｍｅ、−ＮＯ_２、−ＣＯＯ
   Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｍｅ； Ｒ^６は以下の群から独立に選ばれるものであり： Ｈ、−Ｍｅ、フェニル、ベンジル、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、
   −（ＣＨ_２−）_２−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（
   ＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−Ｎ（−ＣＨ_３）_２、
   −ＣＨ_２−ＮＨ−Ａｃ、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｍｅ、−ＣＨ_２−ＯＨ、−Ｃ
   Ｈ_２−Ｏ−Ｍｅ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ａｃ、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−Ｍ
   ｅ、および−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（−Ｍｅ）_２； 【化１１】 Ａ−Ｑは以下の群から選ばれるものである。 【化１２】
7. 【請求項７】 下記の群から選ばれたものである請求項１の化合物、その薬学
   的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤。 【化１３】 なお、式中、 Ｒ^１ａは以下の群から選ばれるものであり： Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｍｅ、−Ｏ−Ｍｅ、−ＮＯ_２、−Ｃ（＝
   Ｏ）−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｍｅ； Ｒ^７は以下の群から選ばれるものであり： Ｈ、−Ｍｅ、フェニル、ベンジル、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、
   −（ＣＨ_２−）_２−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（
   ＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−Ｎ（−ＣＨ_３）_２、
   −ＣＨ_２−ＮＨ−Ａｃ、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｍｅ、−ＣＨ_２−ＯＨ、−Ｃ
   Ｈ_２−Ｏ−Ｍｅ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ａｃ、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−Ｍ
   ｅ、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（−Ｍｅ）_２、および 【化１４】 Ａ−Ｑはそれぞれの式として以下の群から選ばれるものである。 【化１５】
8. 【請求項８】 下記の群から選ばれたものである請求項１の化合物、その薬学
   的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤。 【化１６】 なお、式中、 Ｒ^１ａは以下の群から独立に選ばれるものであり： Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ_２、ＯＭｅ、Ｍｅ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−
   （Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ＣＯＮＨ_２； Ｒ^６およびＲ^７は以下から独立に選ばれるものであり： Ｈ、−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｍｅ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−
   Ｅｔ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｂｕ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｂｎ、−ＮＨ
   −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｍｅ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｂｕ、−ＮＨ（−ＳＯ _２ ）−Ｍｅ、−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｍｅ、−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｐｈ、−ＮＨ−ＳＯ_２−
   ＮＨ−Ｍｅおよび−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｎ（−Ｍｅ）_２； Ａ−Ｑは以下の群から独立に選ばれるものである。 【化１７】
9. 【請求項９】 下記の群から選ばれたものである請求項１の化合物、その薬学
   的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤。 【化１８】 なお、式中、 Ｒ^１ａは以下の群から選ばれるものであり： Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ_２、−Ｏ−Ｍｅ、−Ｍｅ、−
   Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、および−Ｃ（
   −Ｏ）−ＮＨ_２； Ｒ^６は以下の群から選ばれるものであり： Ｈ、−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｍｅ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−
   Ｅｔ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｂｕ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｂｎ、−ＮＨ
   −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｍｅ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｂｕ、−ＮＨ（−ＳＯ _２ ）−Ｍｅ、−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｍｅ、−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｐｈ、−ＮＨ−ＳＯ_２−
   ＮＨ−Ｍｅおよび−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｎ（−Ｍｅ）_２； Ｒ^７は以下の群から選ばれるものであり： Ｈ、−Ｍｅ、フェニル、ベンジル、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、
   −（ＣＨ_２−）_２−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（
   ＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−Ｎ（−ＣＨ_３）_２、
   −ＣＨ_２−ＮＨ−Ａｃ、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｍｅ、−ＣＨ_２−ＯＨ、−Ｃ
   Ｈ_２−Ｏ−Ｍｅ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ａｃ、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−Ｍ
   ｅ、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（−Ｍｅ）_２、および 【化１９】 Ａ−Ｑは以下の群から独立に選ばれるものである。 【化２０】 【化２１】
10. 【請求項１０】 下記の群から選ばれたものである請求項１の化合物、その薬
    学的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤。 【化２２】 なお、式中、 Ｒ^１ａは以下の群から独立に選ばれるものであり： Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＮＯ_２、−Ｏ−Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ
    Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＥｔおよびＣ（＝Ｏ）−ＮＨ_２； Ｒ^１ｅ１は以下の群から独立に選ばれるものであり： Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−Ｏ−Ｍｅ、−ＮＨ_２、−Ｃ
    Ｈ_２−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｍｅ、−ＣＨ_２−ＯＨ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｍｅ、−ＣＮ、
    −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｍｅ、−ＳＯ_２−Ｍｅ、−ＳＯ_２ −ＮＨ_２および−ＳＯ_２−ＮＨ−Ｍｅ； Ｒ^１ｅ２は以下の群から独立に選ばれるものであり： Ｈ、−Ｍｅ、−Ｏ−Ｍｅ、−Ｃｌ、−Ｆｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ_３、−Ｃ（
    ＝Ｏ）−ＮＨ_２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｍｅ、−Ｓ
    Ｏ_２−Ｍｅ、−ＳＯ_２−ＮＨ_２、−ＳＯ_２−ＮＨ−Ｍｅおよび−ＮＯ_２； Ｒ^６は独立に以下の群から選ばれるものであり： Ｈ、−Ｍｅ、フェニル、ベンジル、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、
    −（ＣＨ_２−）_２−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（
    ＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−Ｎ（−ＣＨ_３）_２、
    −ＣＨ_２−ＮＨ−Ａｃ、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｍｅ、−ＣＨ_２−ＯＨ、−Ｃ
    Ｈ_２−Ｏ−Ｍｅ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ａｃ、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−Ｍ
    ｅ、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（−Ｍｅ）_２、および 【化２３】 Ａ−Ｑは独立に以下の群から選ばれるものである。 【化２４】
11. 【請求項１１】 下記の群から選ばれたものである請求項１の化合物。 【化２５】 なお、式中、 Ｒ^１ａは独立に以下の群から選ばれるものであり： Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｍｅ、−ＮＯ_２、−Ｏ−Ｍｅ、−Ｃ（＝
    Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｍｅおよび−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２； Ｒ^６は以下の群から選ばれるものであり： Ｈ、−Ｍｅ、フェニル、ベンジル、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、
    −（ＣＨ_２−）_２−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（
    ＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−Ｎ（−ＣＨ_３）_２、
    −ＣＨ_２−ＮＨ−Ａｃ、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｍｅ、−ＣＨ_２−ＯＨ、−Ｃ
    Ｈ_２−Ｏ−Ｍｅ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ａｃ、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−Ｍ
    ｅ、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（−Ｍｅ）_２、および 【化２６】 Ａ−Ｑは以下の群から選ばれるものである。 【化２７】
12. 【請求項１２】 下記構造を有する請求項１の化合物、その薬学的に許容可能
    な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤。 【化２８】 なお、式中、 Ａ−Ｑは独立に以下の群から選ばれるものであり： 【化２９】 Ｒ^６は以下の群から選ばれるものである。 Ｈ、−Ｍｅ、フェニル、ベンジル、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、
    −（ＣＨ_２）_２−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝
    Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−Ｎ（−ＣＨ_３）_２、−
    ＣＨ_２−ＮＨ−Ａｃ、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｍｅ、−ＣＨ_２−ＯＨ、−ＣＨ _２ −Ｏ−Ｍｅ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ａｃ、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−Ｍｅ
    、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（−Ｍｅ）_２、および 【化３０】
13. 【請求項１３】 下記の群から選ばれたものである請求項１の化合物、その薬
    学的に許容可能な全ての異性体、塩、水和物、溶媒化合物および前駆薬剤。 【化３１】 【化３２】 【化３３】 【化３４】 【化３５】
14. 【請求項１４】 望ましくない血栓形成を特徴とする哺乳動物の状態を予防ま
    たは治療するための薬学的組成物であって、薬学的に許容可能なキャリアと薬学
    的に効果的な量の請求項１の化合物とを含有する組成物。
15. 【請求項１５】 望ましくない血栓形成を特徴とする哺乳動物の状態を予防ま
    たは治療するための方法であって、治療に効果的な量の請求項１の化合物を当該
    哺乳動物に投与することからなる方法。
16. 【請求項１６】 請求項１５の方法であって、当該状態が以下の群から選ばれ
    るものである方法：急性冠状動脈症候群、心筋梗塞、不安定な狭心症、難治性の
    狭心症、血栓溶解治療や冠状動脈形成術に続いて起こる閉塞性冠状動脈血栓、血
    栓が媒介する脳血管症候群、塞栓性脳卒中、血栓脳卒中、一過性脳虚血発作、静
    脈性血栓形成、深静脈性血栓形成、肺塞栓、凝固障害、播種性血管内凝固、血栓
    血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓血管炎、ヘパリン性血小板減少症に起因する血
    栓性疾病、体外循環法に起因する血栓合併症、心臓内もしくはその他の血管内カ
    テーテル法や動脈内バルーンポンプ、冠状動脈ステントまたは心臓弁などの機器
    使用に起因する血栓合併症、および人工器管器具の取り付けを必要とする状態。
17. 【請求項１７】 請求項１の化合物を投与する段階を含む、生物学的サンプル
    の凝固を阻害する方法。
18. 【請求項１８】 望ましくない血栓形成を特徴とする哺乳動物の状態を予防ま
    たは治療するための薬学的組成物であって、薬学的に許容可能なキャリアと薬学
    的に効果的な量の請求項２の化合物とを含有する組成物。
19. 【請求項１９】 望ましくない血栓形成を特徴とする哺乳動物の状態を予防ま
    たは治療するための方法であって、治療に効果的な量の請求項２の化合物を当該
    哺乳動物に投与することからなる方法。
20. 【請求項２０】 請求項１９の方法であって、当該状態が以下の群から選ばれ
    るものである方法：急性冠状動脈症候群、心筋梗塞、不安定な狭心症、難治性の
    狭心症、血栓溶解治療や冠状動脈形成術に続いて起こる閉塞性冠状動脈血栓、血
    栓が媒介する脳血管症候群、塞栓性脳卒中、血栓脳卒中、一過性脳虚血発作、静
    脈性血栓形成、深静脈性血栓形成、肺塞栓、凝固障害、播種性血管内凝固、血栓
    血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓血管炎、ヘパリン性血小板減少症に起因する血
    栓性疾病、体外循環法に起因する血栓合併症、心臓内もしくはその他の血管内カ
    テーテル法や動脈内バルーンポンプ、冠状動脈ステントまたは心臓弁などの機器
    使用に起因する血栓合併症、および人工器管器具の取り付けを必要とする状態。
21. 【請求項２１】 請求項２の化合物を投与する段階を含む、生物学的サンプル
    の凝固を阻害する方法。