JP2005535710A - アリールおよびヘテロアリール化合物ならびに凝固を調節する方法 - Google Patents
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- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
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- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
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- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
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- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/66—Nitrogen atoms
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- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
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- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
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- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
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Abstract
Description
本出願書は、合衆国法典第35編(特許法)第119条に基づき、出願番号60/402,272、2002年8月9日出願の「アリールおよびヘテロアリール化合物ならびに凝固を調節する方法」と題する米国仮出願の優先権を主張するもので、その全文を参照により本書に組み込む。
本発明は、第IX因子の機能と結合し、その機能を阻害することによって内因性凝固経路の拮抗薬となる化合物に関する。
止血、すなわち損傷した血管からの出血の阻止には、最終的な止血性シールつまり血液凝固の形成のために血管、血小板、および血漿因子の協奏的な働きを要する。正常な止血では、これらの要因の連合的な働きは、損傷の部位における血小板やフィブリンの蓄積を制限するための調節機構により釣り合っている。
本発明は、心血管疾患の治療用の組成および方法を提供する。さらに詳しく言えは、本発明は、内因性凝固経路における第IX因子の凝固活動を阻害する単一または複数の薬剤を投与することにより、血栓の形成と発達の調節に関連する。本発明の実施の形態では、下図の式(I)の化合物を提供する。また、本発明の実施の形態では、式(I)の化合物の調剤方法、式(I)の化合物で構成される薬剤の成分、ならびに式(I)の化合物やヒトまたは動物の疾患治療において式(I)の化合物から成る薬剤成分の利用方法なども提供する。式(I)の化合物は、第IX因子の生物活性を阻害することによる内因性凝固経路の修飾因子として有用である。式(I)の化合物は、第IX因子を利用した内因性凝固経路を部分的な原因とするヒトの疾患の管理・治療・制御、および/またはその補助剤として、多様な用途において有用である。これに該当する疾患や病状には、人工心肺、脳卒中、心筋梗塞、外科的処置や長期間の拘束に伴う深部静脈血栓、急性・慢性炎症、ならびに血液透析に伴う凝固などがある。
二通りの血液凝固経路が、内因性および外因性の正常な止血に関連している。これら二通りの凝固経路は、第Xa因子の形成に収束される。ところが、内因性経路を完全に絶つと出血が制御できない状態になるため、これら二通りの凝固経路は相互依存している。例えば、Bタイプの血友病者は、第IX因子または第IX因子の機能が完全に不足し、重症の出血性障害で特徴付けられる表現型を有する。こうして、第X因子の第VIIa因子/組織因子を直接活性化すると、第VIII因子と第IX因子の必要がなくなり、正常な止血にとって不十分となる。逆に、第VIIIa因子/第IXa因子リン脂質の第X因子活性剤(テナーゼ複合体)(20) の形成は、正常な止血にとって不可欠である。
ここで、cは0、1、または2に等しく、ここで、値0、1、および2は、直接結合、−CH2−、および−CH2−CH2−からなり、任意に置換基による1〜4回の置換をしうる。ここで、この置換基または置換という用語は、−アルキル、−アリール、−アルキレン−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリーレン−アルキル、−O−アルキル、−O−アリール、または−ヒドロキシルからなる基を意味する。望ましい実施例において、cは0または1に等しい。特に望ましい実施例において、cは0に等しい。
ここで、R10はH、アルキル、アルキレン−アリール、アルキレン−ヘテロアリール、アリール、またはヘテロアリールからなり、R11はH、−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アリール、−ヘテロアリール、−C(O)−O−アルキル、−C(O)−O−アルキレン−アリール、−C(O)−O−アルキレン−ヘテロアリール、−C(O)−アルキル、−C(O)−アルキレン−アリール、−C(O)−アルキレン−ヘテロアリール、−S(O)2−アルキル、−S(O)2−アリール、−S(O)2−ヘテロアリール、−S(O)2−アルキレン−アリール、−S(O)2−アルキレン−ヘテロアリール、−S(O)2−NH−アルキル、−S(O)2−NH−アルキレン−アリール、−S(O)2−NH−アルキレン−ヘテロアリール、−S(O)2−NH−アリール、または−S(O)2−NH−ヘテロアリールからなる。
R10およびR11が、それらが連結している窒素または炭素原子と一つにまとまり、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成することもできる。
a)−フルオロ
b)−クロロ
c)−ブロモ
d)−ヨード
e)−シアノ
f)−ニトロ
g)−ペルフルオロアルキル
h)−D1−R13
i)−アルキル
j)−アリール
k)−ヘテロアリール
l)−ヘテロシクリル
m)−シクロアルキル
n)−アルキレン−アリール
o)−アルキレン−ヘテロアリール
p)−アルキレン−アリーレン−D1−R13
q)−アルキレン−ヘテロアリーレン−D1−R13
r)−アルキレン−アリーレン−アリール
s)−アルキレン−ヘテロアリーレン−アリール
t)−アルキレン−アリーレン−ヘテロアリール
u)−アルキレン−アリーレン−アリーレン−D1−R13
v)−アルキレン−アリーレン−アルキル
w)−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキル
x)−アリーレン−アルキル
y)−アリーレン−シクロアルキル
z)−ヘテロアリーレン−アルキル
aa)−アリーレン−アリーレン−アルキル
bb)−D1−アルキル
cc)−D1−アリール
dd)−D1−ヘテロアリール
ee)−D1−アリーレン−D2−R14
ff)−D1−ヘテロアリーレン−D2−R14
gg)−D1−アルキレン−ヘテロアリール
hh)−D1−アルキレン−アリール
ii)−D1−アルキレン−アリーレン−D2−R14
jj)−D1−アルキレン−ヘテロアリーレン−D2−R14
kk)−D1−アリーレン−アルキル
ll)−D1−ヘテロアリーレン−アルキル
mm)−D1−アルキレン−アリーレン−アリール
nn)−D1−アルキレン−ヘテロアリーレン−アリール
oo)−D1−アリーレン−アリーレン−アリール
pp)−D1−アルキレン−アリーレン−アルキル
qq)−D1−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキ
ss)−アルキレン−D1−アルキレン−アリール
tt)−アルキレン−D1−アルキレン−アリーレン−D2−R14
uu)−アリーレン−D1−アルキル
vv)−アリーレン−D1−シクロアルキル
ww)−アリーレン−D1−ヘテロシクリル
xx)−アルキレン−D1−アリール
yy)−アルキレン−D1−ヘテロアリール
zz)−アルキレン−D1−アリーレン−D2−R14
aaa)−アルキレン−D1−ヘテロアリーレン−D2−R14
bbb)−アルキレン−D1−ヘテロアリール
ccc)−アルキレン−D1−シクロアルキル
ddd)−アルキレン−D1−ヘテロシクリル
eee)−アルキレン−D1−アリーレン−アルキル
fff)−アルキレン−D1−ヘテロアリーレン−アルキル
ggg)−アルキレン−D1−アルキレン−アリーレン−アルキル
hhh)−アルキレン−D1−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキル
iii)−アルキレン−D1−アルキル
jjj)−アルキレン−D1−R13
kkk)−アリーレン−D1−R13
lll)−ヘテロアリーレン−D1−R13
mmm)−水素
ここで、D1は、−CH2−、−アルキレン−、−アルケニリン−、−アルキレン−S−、−S−アルキレン−、−アルキレン−O−、−O−アルキレン−、−アルキレン−S(O)2−、−S(O)2−アルキレン、−O−、−N(R15)−、−C(O)−、−CON(R15)−、−N(R15)C(O)−、−N(R15)CON(R16)−、−N(R15)C(O)O−、−OC(O)N(R15)−、−N(R15)SO2−、−SO2N(R15)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−、−N(R15)SO2N(R16)−、
からなり、
ここで、R13、R15、R16、およびR17は、独立的に、−水素、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−アリーレン−アルキル、−ヘテロアリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−アリーレン−アルキル、または−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキルからなる。
a)−フルオロ
b)−クロロ
c)−ブロモ
d)−ヨード
e)−シアノ
f)−ニトロ
g)−ペルフルオロアルキル
h)−T1−R20
i)−アルキル
j)−アリール
k)−ヘテロアリール
l)−ヘテロシクリル
m)−シクロアルキル
n)−アルキレン−アリール
o)−アルキレン−アリーレン−アリール
p)−アルキレン−アリーレン−アルキル
q)−アリーレン−アルキル
r)−アリーレン−アリール
s)−アリーレン−ヘテロアリール
t)−ヘテロアリーレン−アリール
u)−ヘテロアリーレン−ヘテロアリール
v)−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリル
w)−アリーレン−ヘテロシクリル
x)−アリーレン−アリーレン−アルキル
y)−T1−アルキル
z)−T1−アリール
aa)−T1−アルキレン−アリール
bb)−T1−アルケニリン−アリール
cc)−T1−アルキレン−ヘテロアリール
dd)−T1−アルケニリン−ヘテロアリール
ee)−T1−シクロアルキレン−アリール
ff)−T1−シクロアルキレン−ヘテロアリール
gg)−T1−ヘテロシクリレン−アリール
hh)−T1−ヘテロシクリレン−ヘテロアリール
ii)−T1−アリーレン−アルキル
jj)−T1−アリーレン−アルケニル
kk)−T1−アルキレン−アリーレン−アリール
ll)−T1−アリーレン−T2−アリール
mm)−T1−アリーレン−アリーレン−アリール
nn)−T1−アルキレン−アリーレン−アルキル
oo)−アルキレン−T1−アルキレン−アリール
pp)−アリーレン−T1−アルキル
qq)−アリーレン−T1−アルキレン−アリール
rr)−T1−アルキレン−T2−アリール
ss)−T1−アルキレン−アリール
tt)−アルキレン−T1−ヘテロアリール
uu)−アルキレン−T1−シクロアルキル
vv)−アルキレン−T1−ヘテロシクリル
ww)−アルキレン−T−アリーレン−アルキル
xx)−アルキレン−T1−アルキレン−アリーレン−アルキル
yy)−アルキレン−T1−アルキル
zz)−アルキレン−T1−R20
aaa)−アリーレン−T1−R20
bbb)−水素
ここで、T1は、−CH2−、−O−、−N(R21)−、−C(O)−、−CON(R21)−、−N(R21)C(O)−、−N(R21)CON(R22)−、−N(R21)C(O)O−、−OC(O)N(R21)−、−N(R21)SO2−、−SO2N(R21)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−、−N(R21)SO2N(R22)−、
からなり、
また、ここで、R20、R21、R22およびR23は、独立的に、−水素、−アルキル、−アルケニル、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキネン−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリーレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−アルキレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−O−アリーレン、またはアルキレン−アリーレン−O−アルキレン−アリールからなり、
また、ここで、T2は、直接結合、CH2−、−O−、−N(R24)−、−C(O)−、−CON(R24)−、−N(R24)C(O)−、−N(R24)CON(R25)−、−N(R24)C(O)O−、−OC(O)N(R24)−、−N(R24)SO2−、−SO2N(R24)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−、−N(R24)SO2N(R25)−からなり、ここで、R24およびR25は、独立的に、−水素、−アルキル、−アルケニル、−アルキレン−シクロアルキル、アルキネン−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、および−アルキレン−アリーレン−アルキルからなる。
a)−フルオロ
b)−クロロ
c)−ブロモ
d)−ヨード
e)−シアノ
f)−ニトロ
g)−ペルフルオロアルキル
h)−T1−R20
i)−アルキル
j)−アリール
k)−アリーレン−アルキル
l)−T1−アルキル
m)−T1−アルキレン−アリール
n)−T1−アルキレン−アリーレン−アリール
o)−T1−アルキレン−アリーレン−アルキル
p)−アリーレン−T1−アルキル
q)−水素
ここで、T1は、−CH2−、−O−、−N(R21)−、−CON(R21)−、または−N(R21)C(O)−からなり、ここで、R20およびR21は、独立的に−水素、−アルキル、または−アリールからなる。
a)−水素
b)−フルオロ
c)−クロロ
d)−ブロモ
e)−ヨード
f)−シアノ
g)−ニトロ
h)−ペルフルオロアルキル
i)−Q−ペルフルオロアルキル
j)−Q−R24
k)−Q−アルキル
l)−Q−アリール
m)−Q−アルキレン−アリール
n)−Q−アルキレン−NR25R26
o)−Q−アルキル−W−R27
ここで、QおよびWは、独立的に−CH2−、−O−、−N(R28)−、−C(O)−、−CON(R28)−、−N(R28)C(O)−、−N(R28)CON(R29)−、−N(R28)C(O)O−、−OC(O)N(R28)−、−N(R28)SO2−、−SO2N(R28)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、または−N(R28)SO2N(R29)−からなり、ここで、R24、R25、R26、R27、R28、およびR29は、独立的に、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、または−アルキレン−アリーレン−アルキルからなる。
図式Xで、別の実施例において、ベータケトエステル(33)は、無水酢酸および熱の存在下で、オルトギ酸トリエチル あるいはオルト酢酸トリエチルなどの試薬を用いて処理することができ、エトキシオレフィン誘導体(34)が生成される。R41は、アリール基、ヘテロアリール基、またはアルキル基(これには限定されない)などの基である。誘導体(34)は、ヒドラジン誘導体(35)を用いて処理することができ、ピラゾール(36)が生成される。(36)のエステルを水溶性アルカリを用いて加水分解し、水溶性クエン酸などの弱酸を用いて弱酸性化すると(37)が生成される。
図式XIで、別の実施例において、アニリンおよびアミンの窒素原子の誘導体化を説明する。L1は、直接結合またはアルキレン基などの基のいずれかである。アミド誘導体(38)は、実質的に(30)と同じ方法で調製ができ、保護を解いて(39)を生成できる。例えば、PG1がtert−ブトキシカルボニル基である場合には、(38)をTFAで処理した後、中和すると(39)が生成される。(39)は、HBTUまたはDCCなどのカップリング剤の存在下で、R44−C(O)OHで処理すると(40)を生成しうるが、トリエチルアミンなどの弱塩基の存在下で、R44−COClで処理すると(40)を生成しうる。(39)を、アルデヒドまたはケトン、およびシアノホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの還元剤で処理すれば(42)を生成しうる。(39)を、トリエチルアミンまたはピリジンなどの弱塩基の存在下で、塩化スルホニルR44SO2Clで処理すると(43)を生成しうる。また、(39)を、DIEAなどの弱塩基の存在下で、4−フルオロベンゾニトリルなどの活性化芳香性ハロゲン化物で、DMFなどの溶剤中で、温度25oC〜120 oCで処理して、イプソ ハライド置換の生成物(41)を生成することもできる。その他の活性化されているか電子不足のヘテロアリール基またはアリール基をこの反応に導入することもできる。別の方法として、L1が直接結合の場合に、(39)を、塩化第一銅およびAr14−B(OH)2、ならびにトリエチルアミンなどの弱塩基をDCMまたは1,2−ジクロロエタンなどの溶剤で溶かした溶液で処理することでアニリンをアリール化して(41)を生成することもできる。
図式XIIは、追加の実施例を説明する。図式XIIで、アミノエステルおよび保護されたフェノール酸アリールカルボン酸または類似した種類のものを、図式1のとおりカップリング反応させる。保護基PG2が除去されるが、ここでPG2は、ヒドロキシル保護基またはアルコール保護基である。例えば、PG2がtert−ブチルジメチルシリル基である場合、(49)をTHFに溶かしたものを、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理することで(50)が生成される。(50)を、炭酸カリウム(これには限定されない)などの試薬およびハロゲン化アルキルR47−X(ここでR47は、アルキルまたは置換アルキルなどの基で、Xは、ブロモまたはヨードなどの基)で処理すると(51)が生成されうる。別の方法として、R47が活性化されているか、または活性化されていない芳香族もしくは複素環式芳香族環系で、Xがフルオロの場合、(50)を、炭酸カリウムをDMFなどの溶剤に溶かしたもの(これには限定されない)などの塩基の存在下で、温度25oC〜120oCでR47−Xで処理すると(51)が生成される。上記説明のとおりエステルを加水分解すると(52)が生成される。
図式XIIIは、別の実施例の説明である。L3は、−アルキレン−などの基である。アミノエステル(53)を、図式Iの説明のとおり、カルボン酸とカップリングさせると(54)を生成しうる。保護基PG3は除去される。JがNHで、PG3が例えばtert−ブトキシカルボニルアミノ基の場合、(54)をTFAまたはHClをジオキサン溶媒に溶かしたもので処理するとアミン塩(55)が生成される。JがOでPG3が例えばベンジル基の場合、(54)を、水素雰囲気下、炭素上のパラジウムをメタノールまたはエタノールなどの溶剤に溶かしたもの(これには限定されない)などの試薬で処理すると(55)が生成される。JがSでPG3が例えばトリチル基の場合、窒素雰囲気下、(54)を、触媒HClまたはその他の酸をメタノールなどの溶剤に溶かしたものと処理すると(55)が生成される。JがOまたはSの場合、(55)は、試薬R48−X(ここでR48は(未)置換アルキルで、Xはブロモまたはヨードまたはクロロ)でアルキル化でき、これは(55)を、水素化ナトリウムをTHFまたはDMFなどの溶剤に溶かしたものなどの塩基で反応させ、その反応混合物をR48−Xで処理することによる。結果として生じる化合物(56)および(57)は、式(I)の化合物上にプロセスすることができる。さらに、(56)は、m−クロロ過安息香酸をDCMまたは1,2−ジクロロエタンなどの溶剤に溶かしたものなど1〜2当量の酸化剤で処理すると、酸化してそれぞれスルホキシドまたはスルホンが得られる。(55)を、上記説明済みの条件下で、カルボン酸R49−COOHおよびDCCなどのカップリング剤で処理すると(59)を生成できるが、ここでL4は−C(O)−である。別の方法として、(55)を、TEAまたはピリジンなどの塩基の存在下で、塩化スルホニルR49−SO2Clで処理しても(59)を生成できるが、ここでL4は−SO2−である。アミン(55)を、上記説明の条件下で、ケトンまたはアルデヒドを導入して還元的にアミノ化すると(58)を生成でき、また(58)を、ケトンまたはアルデヒドで還元的にアミノ化すると(60)を生成できる。別の方法として、アミン(58)を、上記説明のとおりスルフェニル化またはアシル化しても(61)を生成できるが、ここでL4は−SO2−または−C(O)−である。
本書で使用するとき、「アミノ保護基」という用語は、一方で化合物の他の官能基とは反応しながらも、アミノ官能性を遮断または保護するために一般に採用されるアミノ基の置換基のことである。こうしたアミノ保護基の例としては、ホルミル基、トリチル基、フタルイミド基、トリクロロアセチル基、クロロアセチル基、ブロモアセチル基、ヨードアセチル基のほか、ベンジルオキシカルボニル、4−フェニルベンジルオキシカルボニル、2−メチルベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、4−フルオロベンジルオキシカルボニル、4−クロロベンジルオキシカルボニル、3−クロロベンジルオキシカルボニル、2−クロロベンジルオキシカルボニル、2,4−ジクロロベンジルオキシカルボニル、4−ブロモベンジルオキシカルボニル、3−ブロモベンジルオキシカルボニル、4−ニトロベンジルオキシカルボニル、4−シアノベンジルオキシ−カルボニル、2−(4−キセニル)イソ−プロポキシカルボニル、1,1−ジフェニルエト−1−イルオキシカルボニル、1,1−ジフェニルプロプ−1−イルオキシカルボニル、2−フェニルプロプ−2−イルオキシカルボニル、2−(p−トルイル)プロプ−2−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、1−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、1−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、2−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、2−(4−トルイルスルホニル)エトキシカルボニル、2(メチルスルホニル)エトキシカルボニル、2−(トリフェニルホスフィノ)エトキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル(「FMOC」)、t−ブトキシカルボニル(「BOC」)、2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、1−(トリメチルシリルメチル)プロプ−1−エニルオキシカルボニル、5−ベンゾイソキサリルメトキシカルボニル、4−アセトキシベンジルオキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、2−エチニル−2−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、4−(デシルオキシ)ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、1−ピペリジルオキシカルボニルおよびこれに類似するウレタン型封鎖基、さらにベンゾイルメチルスルホニル基、2−(ニトロ)フェニルスルフェニル基、ジフェニルホスフィンオキシド基、および類似したアミノ保護基などがある。採用するアミノ保護基の種は、誘導されたアミノ基が式(I)の化合物の他の位置でのその後の反応条件に対して安定である限り重要ではなく、分子の残りの部分を混乱させることなく、希望する地点で除去することができる。好ましいアミノ保護基としては、アリルオキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、9−フルオレニルメトキシカルボニル基、およびトリチル基がある。セファロスポリン、ペニシリンおよびペプチドの技術で使用される類似したアミノ保護基も、上記の用語に包含される。上記の用語により言及されている基のその他の例については、J.W.Barton著「Protective Groups In Organic Chemistry(有機化学における保護基)」,J.G.W.McOmie,Ed.,Plenum Press,New York,N.Y.,1973、およびT.W.Greene著「Protective Groups in Organic Synthesis(有機合成における保護基)」、John Wiley and Sons,New York,N.Y.,1981に記載がある。関連性のある「保護されたアミノ」または「保護されたアミノ基」という用語は、上記に説明したアミノ保護基で置換されたアミノ基のことである。
LC−MSデータは、2487 二波長検出器およびLeap Technologies HTS PAL Autosamplerを搭載したWaters 600 コントローラで、YMC Combiscreen ODS−A 50x4.6mm カラムを用い、勾配溶離を利用して得られた。25%B(97.5%アセトニトリル、2.5%水、0.05%TFA)および75%A(97.5%水、2.5%アセトニトリル、0.05%TFA)から100%Bまでで、3分間の勾配を実施した。使用した質量分析計は、Micromass ZMD機器である。全てのデータは、特に注記のない限り正モードで得られた。1H NMR データは、Varian 400 MHz 分光計で得られた。
本開示で使用した樹脂試薬の慣用名および定義は以下のとおりである。
Merrifield p−クロロメチルポリスチレン
ヒドロキシ−Merrifield p−ヒドロキシメチルポリスチレン
Wang (4−ヒドロキシメチル)フェノキシメチルポリスチレン
Wang炭酸塩 4−(p−炭酸ニトロフェニル)フェノキシメチルポリスチレン
Rink樹脂 4−(2’,4’−ジメトキシフェニル−Fmco−アミノメチル)−フェノキシポリスチレン樹脂
Wang Bromo樹脂 (4−ブロモメチル)フェノキシメチルポリスチレン
THP樹脂 3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イルメトキシメチルポリスチレン
アルデヒド樹脂は、以下のいずれかを言及しうる。
3−ベンジルオキシベンズアルデヒドポリスチレン
4−(4−ホルミル−3−メトキシフェノキシ)ブチリル−アミノメチルポリスチレン
2−(4−ホルミル−3−メトキシフェノキシ)エチルポリスチレン
2−(3,5−ジメトキシ−4−ホルミルフェノキシ)エトキシ−メチルポリスチレン
2−(3,5−ジメトキシ−4−ホルミルフェノキシ)エトキシポリスチレン
(3−ホルミルインドリル)アセトアミドメチルポリスチレン
(4−ホルミル−3−メトキシフェノキシ)グラフト済み(ポリエチレングリコール)−ポリスチレン
(4−ホルミル−3−メトキシフェノキシ)メチルポリスチレン
例で使用した略語は以下のとおりである。
APCI=大気圧化学イオン化
BOC=tert−ブトキシカルボニル
BOP=(1−ベンゾトリアゾリルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ヘキサフルオロリン酸ホスホニウム
d=日
DIAD=ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE=1,2−ジクロロエタン
DCM=ジクロロメタン
DIC=ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMA=N,N−ジメチルアセトアミド
DMAP=ジメチルアミノピリジン
DME=1,2ジメトキシエタン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMPU=1,3−ジメチプロピレン尿素
DMSO=ジメチルスルホキシド
EDC=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩
EDTA=エチレンジアミン四酢酸
ELISA=酵素結合免疫吸着検査法
ESI=エレクトロスプレーイオン化
エーテル=ジエチルエーテル
EtOAc=酢酸エチル
FBS=ウシ胎児血清
g=グラム
h=時間
HBTU=O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−ヘキサフルオロリン酸テトラメチルウロニウム
HMPA=ヘキサメチルリン酸トリアミド
HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Hz=ヘルツ
i.v.=静脈内
kD=キロダルトン
L=リットル
LAH=水素化アルミニウムリチウム
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
LPS=リポ多糖
M=モル
m/z=質量対電荷比
mbar=ミリバール
MeOH=メタノール
mg=ミリグラム
min=分
mL=ミリリットル
mM=ミリモル
mmol=ミリモル
mol=モル
mp=融点
MS=質量分析法
N=規定濃度
NMM=N−メチルモルホリン、4−メチルモルホリン
NMR=核磁気共鳴分光法
p.o.=経口的
PBS=リン酸塩で緩衝化した食塩水
PMA=ミリスチン酸ホルボール アセタート
ppm=ppm
psi=ポンド/平方インチ
Rf=相対TLC移動度
室温=室温
s.c.=皮下
SPA=シンチレーション近接アッセイ
TEA=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
THP=テトラヒドロピラニル
TLC=薄層クロマトグラフィー
TMSBr=ブロモトリメチルシラン、臭化トリメチルシリル
Tr=保持時間
こうして、実施例において、下記の化合物が、本書に説明した図式に従い合成された。
一般的手順A:
カルボン酸(1.0〜1.5mmol)をDMF(6mL)に溶かした溶液に、アミノ酸メチルエステル(1.0〜1.5mmol)、HBTU(1.0〜1.5mmol)、およびDIEA(2.0〜3.0mmol)を加え、その混合物を夜通し攪拌した。反応の完了後、十分な量の水を加え、その混合物を酢酸エチル(3x15ml)を用いて抽出した。混合有機質層を水と鹹水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶剤を真空中で除去しアミドが得られたが、これを、その後で精製せずにさらに別の物質にするために利用したり、またはフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
一般的手順B:
フェノールおよびフッ化アリール(2相当)をDMFに入れた混合物に、固体炭酸カリウム(10相当)を加え、混合物を80℃で12時間加熱した。反応の完了後、十分な量の水を加え、酢酸エチルを用いて混合物を抽出した。混合有機質層を水と鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶剤を真空中で除去し、得られた粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、希望のアリルエーテルが得られた。
一般的手順C:
エステルをTHF、CH3OH(4:1)に溶かした溶液に、2N−水酸化リチウム溶液(5相当)を加え、結果として生じる反応混合物を0℃で30分間攪拌した後、室温まで暖めた。反応の完了後、2N HClを用いて酢酸エチルを用いて抽出した塩基を中和し、有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、溶剤を真空中で除去して、この生成物が得られた。
一般的手順D:
臭化フェニルをDMEまたはトルエンに溶かした溶液に、対応するボロン酸(5相当)、Pd (PPh3)4(0.5%相当)、2N Na2CO3溶液(5相当)を加えた。混合物を75℃で12時間加熱した。反応の完了後、溶剤を真空内で蒸発させた。反応中、大半のエステルは加水分解して対応する酸となった。その結果、そのようにして得られた粗製品は、1%のHClを含むCH3OHに溶解することにより再エステル化した。混合物を6時間還流し、反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2)により精製し、希望のエステルが得られた。結果として生じるエステルを手順Cで説明したとおり加水分解して、酸が生成された。
一般的手順E:
アニリン(1.0mmol)をDCE(10mL)に溶かした溶液に、アルデヒド(2.0−2.2mmol)、酢酸(3.0mmol)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(2.5mmol)またはシアノホウ水素化ナトリウムを加え、その混合物を夜通し攪拌した。反応の完了後、50mLのDCMを加え、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液と鹹水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶剤を真空中で除去し、アミンが得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
一般的手順F:
アニリン(1.0mmol)をDCM(10mL)に溶かした溶液に、塩化スルホニル(1.0mmol)、およびピリジン(10.0mmol)を加え、その混合物を夜通し攪拌した。反応の完了後、50mLのDCMを加え、有機層を、1N HCl、飽和重炭酸ナトリウム溶液および鹹水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶剤を真空中で除去し、スルホンアミドが得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
一般的手順G:
フラスコに、フェノールまたはアニリン(1.0相当)、Cu(OAc)2(1.0相当)、アリールボロン酸(1.0〜3.0)、および粉末の4Å モレキュラーシーブを入れる。反応混合物をCH2Cl2で希釈して、フェノールまたはアニリンが約0.1Mの溶液となるようにし、Et3N(5.0相当)を加える。この有色の不均一反応混合物を、大気中25℃で24時間攪拌した後、結果として生じるスラリーをろ過し、フラッシュクロマトグラフィーにより有機ろ液からジアリールエーテルまたはジアリールアミンを単離する。
一般的手順H:
フェノール(1.0mmol)をDMF(5mL)に溶かした溶液に、ハロゲン化アルキル(1.2mmol)(塩化アルキルで触媒作用の起こる量のNaIを加える)および炭酸カリウム(2.5mmol)を加え、混合物を70℃で夜通し加熱した。反応の完了後、5mLの酢酸エチルと5mLの水を加えた。有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶剤を真空中で除去し、エーテルが得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
一般的手順I:
エステルをTHFに溶かした溶液に、水酸化リチウム(3〜4相当)、水、およびメタノールを加えた。THF/水/メタノールの比率は4:1:1である。反応混合物を室温で1〜1.5時間攪拌した。クエン酸10%溶液を加えて、pHを6〜7に調節した。酢酸エチルを加えて、有機層を分離した。酢酸エチルを用いて二度にわたり水層を抽出した。混合有機質層を鹹水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、この生成物が得られた。
一般的手順J:
アニリン(2mmol)をピリジン(4mmol)を含むDCMに溶かした攪拌中の溶液に、0℃で酸塩化物(2.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、DCMを用いて抽出し、1M HClで洗浄し、鹹水を蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー精製によりアミドが得られた。
表題の化合物は、一般的手順Dで説明したとおり、4−ブロモ安息香酸(10g、49.4mmol)、4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(14.17g、74.61mmol)、パラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィン(5.7g、4.974mmol)および2N Na2CO3水溶液(150ml、149.2mmol)を500mlのトルエンに加えたものを使用して生成した。反応の完了後、反応混合物を2N HClで中和した後、ろ過した。結果として生じる固体を酢酸エチルに溶解した後、シリカゲルの短柱を通過させ、白色の固体として化合物9.7g(75%)が得られた。
アミノ酸の合成:
(2S)−アミノ−3−(2’−フェノキシ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸メチルエステル
((2S)−Amino−3−(2’−phenoxy−biphenyl−4−yl)−propionic acid methyl ester)
表題の化合物は、手順Dに従い、(L)−4−ブロモフェニルアラニン(8.55g、35.0mmol)、2−フェノキシフェニルボロン酸(10.00g、46.73mmol)、およびパラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィン(4.0g、10%mmol)および2N Na2CO3水溶液(70ml、140mmol)を140mlのDMEに加えたものを用いて調製した。溶剤を除去した後、その固体をエーテルで洗浄し、HCl塩として表題の化合物(10.0g、26.20mmol、収率75%)が得られた。
((2S)−Amino−3−(4’−trifluoromethoxy−biphenyl−4−yl)−propionic acid methyl ester)
表題の化合物は、手順Dに従い、(L)−4−ブロモフェニルアラニン(8.0g、32.7mmol)、4−トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸(10.1g、49.1mmol)、パラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィン(3.7g、3.2mmol)、およびNa2CO3(2.0N、80.0ml、160mmol)をDME(300mL)に加えたものを用いて調製した。溶剤を除去した後、その固体をエーテルで洗浄し、HCl塩として表題の化合物(10.8g、28.7mmol、収率88%)が得られた。
((2S)−Amino−3−(4’−trifluoro−biphenyl−4−yl)−propionic acid methyl ester)
表題の化合物は、手順Dに厳密に従い、(L)−4−ブロモフェニルアラニン(9.0g、36.8mmol)、4−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸(10.48g、55.2mmol)、パラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィン(4.25g、3.6mmol)、および水溶性のNa2CO3(2.0N、90.0ml、185mmol)をDME(300mL)に加えたものを用いて調製した。溶剤を除去した後、その固体をエーテルで洗浄し、HCl塩として表題の化合物(10.5g、29.2mmol、収率79%)が得られた。
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−[(イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
(3−Biphenyl−4−yl−(2S)−[(isoquinoline−3−carbonyl)−amino]−propionic acid)
2−L−アミノ−3−ビフェニル−4−イル−プロピオン酸メチルエステル(100mg、0.1mmol)を、一般的手順Aで説明したとおり、イソキノリン−3−カルボン酸(78mg、0.5mmol)と反応させた。結果として生じる化合物を、一般的手順Cに従い加水分解し、白色の固体として表題の生成物(132mg、81%)が得られた。
(2S)−[(イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−3−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
((2S)−[(Isoquinoline−3−carbonyl)−amino]−3−(4’−trifluoromethyl−biphenyl−4−yl)−propionic acid)
3−(4−ブロモ−フェニル)−(2S)−[(イソキノリン−3−カルボニル)− アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(720mg、90%)を、一般的手順Aに従い、2−L−アミノ−3−(4−ブロモ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(500mg、1.9mmol)およびイソキノリン−3−カルボン酸(400mg、2.3mmol)から調製した。
(2S)−[(イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−3−(3;5’−ビストリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
((2S)−[(Isoquinoline−3−carbonyl)−amino]−3−(3;5’−bistrifluoromethyl−biphenyl−4−yl)−propionic acid)
例2にあるとおり調製した3−(4−ブロモ−フェニル−(2S)−[(イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(100mg、0.24mmol)を、一般的手順Dで説明したとおり3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(129mg、0.5mmol)と反応させ、白色の固体として表題の化合物(100mg、79%)が得られた。
(2S)−[(イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−3−(4’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
(2S)−[(Isoquinoline−3−carbonyl)−amino]−3−(4’−methoxy−biphenyl−4−yl)−propionic acid
例2にあるとおり調製した3−(4−ブロモ−フェニル−(2S)−[(イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(100mg、0.24mmol)を、一般的手順Dで説明したとおり、4−methoxyフェニルボロン酸(76mg、0.5mmol)と反応させ、白色の固体として表題の化合物(84mg、82%)が得られた。
3−[4−(4’−シアノ−フェノキシ)−フェニル]−(2S)−[(イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
(3−[4−(4’−Cyano−phenoxy)−phenyl]−(2S)−[(isoquinoline−3−carbonyl)−amino]−propionic acid)
3−(4−ヒドロキシフェニル)−(2S)−[(イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(807mg、90%)を、一般的手順Aに従い、(2S)−アミノ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(500mg、3.0mmol)およびイソキノリン−3−カルボン酸(530mg、2.3mmol)から調製した。
3−[4−(4’−ニトロ−フェノキシ)−フェニル]−(2S)−[(イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
(3−[4−(4’−Nitro−phenoxy)−phenyl]−(2S)−[(isoquinoline−3−carbonyl)−amino]−propionic acid)
例5にあるとおり調製した3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−(2S)−[(イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(50mg、0.15mmol)を、一般的手順Bで説明したとおり4−ニトロ−フルオロベンゼン(42mg、0.30mmol)と反応させ、一般的手順Cで説明したとおり加水分解し、淡黄色の固体として表題の化合物(49mg、71%)が得られた。LC/MS(m/z):456(M+1)+
上記に説明した方法と類似の方法により、以下の例が合成された。
例11
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−[(7−ブロモ−イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
(3−Biphenyl−4−yl−(2S)−[(7−bromo−isoquinoline−3−carbonyl)−amino]−propionic acid)
4−ブロモフタル酸(3.0g、12.24mmol)を30mLのTHFに溶かした溶液に、ボラン−THF複合物(1.0M)溶液を0℃で滴下して加えた。その溶液を室温まで暖め、3時間攪拌した。反応混合物に、HCl(2N)を加えて0℃に急冷した。生成物を、酢酸エチルを用いて抽出し、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、減圧下で濃縮させて、無色の油として2.8g(100%)の4−ブロモ−2−ヒドロキシメチルベンジルアルコールが得られた。
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−{[7−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
(3−Biphenyl−4−yl−(2S)−{[7−(4−trifluoromethyl−phenyl)−isoquinoline−3−carbonyl]−amino}−propionic acid)
例11
(50mg、0.1mmol)を、一般的手順Dで説明したとおり4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(42.5mg、0.3mmol)と反応させ、白色の固体として表題の化合物(45mg、80%)が得られた。
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−{[7−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
3−Biphenyl−4−yl−(2S)−{[7−(3−chloro−4−fluoro−phenyl)−isoquinoline−3−carbonyl]−amino}−propionic acid
例11
(50mg、0.1mmol)を、一般的手順Dで説明したとおり3−クロロ−4−フルオロ−フェニルボロン酸(109mg、0.3mmol)と反応させ、白色の固体として表題の化合物(45mg、80%)が得られた。
2−ビフェニル−4−イル−N−(1−ブロモ−イソキノリン−3−イル)−アセトアミド
(2−Biphenyl−4−yl−N−(1−bromo−isoquinolin−3−yl)−acetamide)
4−ビフェニル酢酸(1.0g、4.7mmol)を10mlの無水DMFに溶かした溶液に、HBTU(2.1g、5.7mmol)および1.0mlのDIEAを加えた。その混合物を室温で10分攪拌した後、1−ブロモ−3−イソキノリンアミン(0.68g、4.7mmol)を加えた。夜通し攪拌した後、混合物を水に注ぎ込み、10%クエン酸で酸性化し、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機抽出物を水および鹹水で洗浄し、Na2SO4により乾燥させた。溶剤を凝結させた後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2,1:1 ヘキサン:酢酸エチル)により精製し、淡黄色の固体として表題の化合物(1.7g、86%)が得られた。
2−ビフェニル−4−イル−N−[1(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソキノリン−3−イル]−アセトアミド
(2−Biphenyl−4−yl−N−[1(4−trifluoromethyl−phenyl)−isoquinolin−3−yl]−acetamide)
例14(0.1g、0.24mmol)、3−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(0.14g、0.72mmol)、Pd(PPh3)4(0.028g、0.024mmol)および2N Na2CO3溶液(0.1ml)の混合物をDMEに加えたものを窒素下で、75℃で12時間加熱した。その反応混合物を冷却し、溶剤を蒸発させた。結果として生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサンに10%の酢酸エチルを混合)により精製し、淡黄色の固体として表題の化合物(0.1g、87%)が得られた。
N−[1(4−アミノメチル−フェニル)−イソキノリン−3−イル]−2−ビフェニル−4−イル−アセトアミド
(N−[1(4−aminomethyl−phenyl)−isoquinolin−3−yl]−2−biphenyl−4−yl−acetamide)
表題の化合物(0.1g、85%)は、例14(0.1g、0.24mmol)に、例15で説明したとおり、4−アミノメチルフェニルボロン酸(0.1g、0.72mmol)を利用して調製した。LC/MS(m/z):444(M+1)+。
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−{[4−(2−ビフェニル−4−イル−エチルアミノ)−キナゾリン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
(3−Biphenyl−4−yl−(2S)−{[4−(2−biphenyl−4−yl−ethylamino)−quinazoline−2−carbonyl]−amino}−propionicacid)
2.18g(10mmol)の2−エトキシカルボニルキナゾリン−4−オンを、20mlのオキシ塩化リン中に懸濁させた。その混合物を1時間還流させ、回転式蒸発により溶剤を除去した。結果として生じる残留物を酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で3回にわたり洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、2.13g(90%mmol)の2−エトキシカルボニル−4−クロロキナゾリンが淡黄色の固体として得られた。LC/MS(m/z)237(M+1)+。
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−{[4−tert−ブチル−ベンジルアミノ]−キナゾリン−2−カルボニル}−アミノ}−プロピオン酸
(3−Biphenyl−4−yl−(2S)−{[4−tert−butyl−benzylamino]−quinazoline−2−carbonyl}−amino)−propionicacid)
4−tert−ブチルベンジルアミノキナゾリン−2−カルボン酸(290mg、90%)を、例17で説明したとおり、236mg(1.0mmol)の2−エトキシカルボニル−4−クロロキナゾリン、210mg(1.05mmol)の4−tert−ブチルベンジルアミンおよび1.0ml(5.74mmol)のジイソプロピルエチルアミンから合成した。
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−{[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
(3−Biphenyl−4−yl−(2S)−{[6−(3−chloro−4−fluoro−phenyl)−pyridine−2−carbonyl]−amino}−propionic acid)
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−[(6−ブロモ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(1.5g、90%)を、一般的手順Aに従い、市販の5−ブロモピコリン酸(0.95g、4.7mmol)および(2S)−アミノ−3−ビフェニル−4−イル−プロピオン酸メチルエステル(1.0g、3.9mmol)から調製した。
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−{[6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
(3−Biphenyl−4−yl−(2S)−{[6−(3−chloro−4−fluorophenyl)−pyridine−2−carbonyl]−amino}−propionic acid)
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−[(6−ブロモ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(80mg、0.20mmol)を、一般的手順Dで説明したとおり、4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(87mg、0.5mmol)と反応させ、淡黄色の固体として表題の化合物(75mg、79%)が得られた。LC/MS(m/z):475(M+1)+。
例30
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−{[5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
(3−Biphenyl−4−yl−(2S)−{[5−(3−chloro−4−fluoro−phenyl)−pyridine−2−carbonyl]−amino}−propionic acid)
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−[(5−ブロモ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(1.5g、90%)を、一般的手順Aに従い、市販の5−ブロモピコリン酸(0.9g、4.7mmol)および(2S)−アミノ−3−ビフェニル−4−イル−プロピオン酸メチルエステル(1.0g、3.9mmol)から調製した。
例33
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−{[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
(3−Biphenyl−4−yl−(2S)−{[4−(3−chloro−4−fluoro−phenyl)−pyridine−2−carbonyl]−amino}−propionic acid)
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−[(4−クロロ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(1.26g、85%)を、一般的手順Aに従い、市販の4−クロロピコリン酸(0.7g、4.4mmol)および(2S)−アミノ−3−ビフェニル−4−イル−プロピオン酸メチルエステル(1.0g、3.9mmol)から調製した。
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−{[4−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
(3−Biphenyl−4−yl−(2S)−{[4−(4−methoxy−phenyl)−pyridine−2−carbonyl]−amino}−propionic acid)
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−[(4−クロロ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(80mg、0.20mmol)を、一般的手順Dで説明したとおり、4−メトキシフェニルボロン酸(61mg、0.40mmol)と反応させ、淡黄色の固体として表題の化合物(42mg、46%)が得られた。LC/MS(m/z):453(M+1)+。
例37
3−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボン酸(2−ビフェニル−4−イル−エチル)−アミド
(3−Hydroxy−naphthalene−2−carboxylic acid(2−biphenyl−4yl−ethyl)−amide)
40.40g(200mmol)のメチル 3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩に、11.0g(220mmol)のナトリウムメトキシドを500mLの無水DMAに溶かしたもの、13.30g(71mmol)のMerrifield樹脂を加えた。その混合物を110℃で夜通し加熱した。その樹脂を、H2O、DMF、MeOH、DCMで各3回洗浄し、乾燥させた。結果として生じる樹脂の結合したナフトエ酸メチルを、室温で3日間LiOH/H2O/THF/エタノールと加水分解した。
3−[(3’−クロロ−4’−フルオロ)−ビフェニル−4−イル]−(2S)−[(3−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
(3−[(3’−Chloro−4’−fluoro)−biphenyl−4−yl]−(2S)−[(3−hydroxy−naphthalene−2−carbonyl)−amino]−propionic acid)
例37で得られた1.0g(2.5mmol)の樹脂の結合したナフトエ酸に、1.95g(7.5mmol)のL−4−ブロモフェニルアラニンメチルエステル、7.5mL(7.5mmol)の1.0M DICをDMFに溶かしたもの、7.5mL(7.5mmol)の1.0M HOBtをDMFに溶かしたもの、および触媒作用の起こる量のDMAPを加えた。結果として生じる混合物を、夜通しシェーカーにかけたままにした。その樹脂を、DMF、MeOH、DCMで各3回洗浄し、樹脂の結合した3−(4−ブロモフェニル)エチル−2−[3−(ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボニル)アミノ]−プロピオン酸メチルエステルが得られた。
3−(ビフェニル−4−イル)−(2S)−[(3−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
(3−(Biphenyl−4−yl)−(2S)−[(3−hydroxy−napthalene−2−carbonyl)−amino]−propionic acid)
表題の化合物(26mg、65%)を、例38で説明したとおり、0.05g(0.1mmol)の樹脂の結合した3−(4−ブロモフェニル)エチル−(2S)−[3−(ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステルおよび36.0mg(0.3mmol)のフェニルボロン酸から調製した。LC/MS(m/z):412(M+1)+。
(2S)−[(3−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−3−[(3’−ニトロ)−ビフェニル−4−イル]−プロピオン酸
((2S)−[(3−Hydroxy−napthalene−2−carbonyl)−amino]−3−[(3’−nitro)−biphenyl−4−yl]−propionic acid)
表題の化合物(27mg、60%)を、例38で説明したとおり、0.05g(0.1mmol)の樹脂の結合した3−(4−ブロモフェニル)エチル−(2S)−[3−(ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステルおよび50.0mg(0.3mmol)の3−ニトロ−フェニルボロン酸から調製した。LC/MS(m/z):457(M+1)+。
3−(ビフェニル−4−イル)−(2S)−[(3’−クロロ−4’−フルオロ−4−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル
(3−(Biphenyl−4−yl)−(2S)−[(3’−chloro−4’−fluoro−4−hydroxy−biphenyl−3−carbonyl)−amino]−propionic acid methyl ester)
例37の手順と類似した手順により得られた1.0g(2.5mmol)の樹脂の結合した5−ブロモ−2−ヒドロキシ−安息香酸に、1.92g(7.5mmol)の(2S)−アミノ−3−ビフェニル−4yl−プロピオン酸メチルエステル、7.5mL(7.5mmol)の1.0M DICをDMFに溶かしたもの、7.5mL(7.5mmol)の1.0M HOBtをDMFに溶かしたもの、および触媒作用の起こる量のDMAPを加えた。
3−(ビフェニル−4−イル)−(2S)−[(4’−トリフルオロメチル−4−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル
(3−(Biphenyl−4−yl)−(2S)−[(4’−trifluoromethyl−4−hydroxy−biphenyl−3−carbonyl)−amino]−propionic acid methyl ester)
例37で得られた樹脂の結合した3−(ビフェニル−4−イル)−(2S)−(5−ブロモ−4−ヒドロキシ−ベンゾイル−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル(50mg、0.1mmol)を、例41で一般的に説明したとおり、4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(56.7mg、0.3mmol)と反応させ、白色の固体として表題の化合物(36mg、70%)が得られた。LC/MS(m/z):520(M+1)+。
(2S)−[(3’−クロロ−4’−フルオロ−4−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−3−(3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸メチルエステル
((2S)−[(3’−Chloro−4’−fluoro−4−hydroxy−biphenyl−3−carbonyl)−amino]−3−(3’−trifluoromethyl−biphenyl−4−yl)−propionic acid methyl ester)
例37の手順と類似した手順で得られた2.50g(5.0mmol)の樹脂の結合したメチル 5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンゾアートを30mLのDMEに溶かしたものに、2.60g(15mmol)の3−クロロ−4−フルオロフェニルボロン酸、1.12g(1.0mmol)のPd(PPh3)4、および15mL(30.0mmol)の2N Na2CO3溶液を加えた。その混合物を80℃に12時間加熱した。その樹脂を、H2O、DMF、MeOH、DCMで各3回洗浄し、LiOH/H2O/THF/エタノールにより室温で3日間加水分解し、樹脂の結合した3’−クロロ−4’−フルオロ−4−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸が得られた。
3−(4’−ニトロ−ビフェニル−4−イル)−(2S)−[(4’−トリフルオロメチル−4−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル
(3−(4’−Nitro−biphenyl−4−yl)−(2S)−[(4’−trifluoromethyl−4−hydroxy−biphenyl−3−carbonyl)−amino]−propionic acid methyl ester)
例37で一般的説明したとおりに精製した樹脂の結合した3−(4−ブロモ−フェニル)−(2S)−[(4’−トリフルオロメチル−4−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(50mg、0.1mmol)を、例43で説明した手順を採用して、4−ニトロ−フェニルボロン酸(50.1mg、0.3mmol)と反応させ、表題の化合物(28.2mg、50%)が得られた。LC/MS(m/z):565(M+1)+。
3−(3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−(2S)−[(4’−トリフルオロメチル−4−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル
(3−(3’−Trifluoromethyl−biphenyl−4−yl)−(2S)−[(4’−trifluoromethyl−4−hydroxy−biphenyl−3−carbonyl)−amino]−propionic acid methyl ester)
上記例44で説明したとおりに精製した樹脂の結合した3−(4−ブロモ−フェニル)−(2S)−[(4’−トリフルオロメチル−4−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(50mg、0.1mmol)を、例44で一般的に説明した手順に従い、3−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸(57.2mg、0.3mmol)と反応させ、表題の化合物(29.2mg、50%)が得られた。LC/MS(m/z):588(M+1)+。
3−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−(2S)−[(4’−トリフルオロメチル−4−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル
(3−(4’−Trifluoromethyl−biphenyl−4−yl)−(2S)−[(4’−trifluoromethyl−4−hydroxy−biphenyl−3−carbonyl)−amino]−propionic acid methyl ester)
例37で一般的に説明したとおりに調製した樹脂の結合した3−(4−ブロモ−フェニル)−(2S)−[(4’−トリフルオロメチル−4−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(50mg、0.1mmol)を、例45の手順を採用して、4−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸(57.2mg、0.3mmol)と反応させ、表題の化合物(29.2mg、50%)が得られた。
例98
(2S)−[2−(4−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ)−5−ブロモ−ベンゾイルアミノ]−3−ビフェニル−4−イル−プロピオン酸
((2S)−[2−(4−Benzyloxy−benzyloxy)−5−bromo−benzoylamino]−3−biphenyl−4−yl−propionic acid)
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル(2.75g、35%)を、既に採用されている作業の目的を除いて、一般的手順Aで説明したとおり、(2S)−アミノ−3−ビフェニル−4−イル−プロピオン酸メチルエステル−塩酸塩(5.0g、17.2mmol)、5−ブロモ−2−ヒドロキシ−安息香酸(3.7g、17.2mmol)から調製した。反応の完了後、反応混合物を150mLの1N HClおよび150mLのEtOAcに注いだ。その有機層を1N HCl、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ蒸発させた。その粗製材料をシリカゲル(7:3,DCM−ヘキサン)を通過させて精製した。
(2S)−[2−(4−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ)−5−ブロモ−ベンゾイルアミノ]−3−ビフェニル−4−イル−プロピオン酸メチルエステル(60mg、0.092mmol)を5mLのTHF−MeOH(4−1)に溶解し、0℃に冷却し、1.1相当の2N LiOHを加えた。30分後、さらに2.2相当の2N LiOHを加え、30分間攪拌し反応させた。この反応は、一般的手順Cに従って進行し、(2S)−[2−(4−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ)−5−ブロモ−ベンゾイルアミノ]−3−ビフェニル−4−イル−プロピオン酸(35mg、60%)が得られた。
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−{[4−(4−tert−ブチル−ベンジルオキシ)−3’−クロロ−4’−フルオロ−ビフェニル−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
(3−Biphenyl−4−yl−(2S)−{[4−(4−tert−butyl−benzyloxy)−3’−chloro−4’−fluoro−biphenyl−3−carbonyl]−amino}−propionic acid)
5−ブロモ−2−(4−t−ブチル−ベンジルオキシ)−安息香酸メチルエステル(338mg、90%)を、一般的手順Hに従い、5−ブロモサリシル酸メチルエステル(230mg、1.0mmol)およびt−ブチル−臭化ベンジル(226mg、1.0mmol)を生成した後、一般的手順Cにあるとおり加水分解して、対応する酸(310mg、95%)が得られた。上記の酸(40mg、0.11mmol)を、一般的手順Aで説明したとおり、ビフェニルアラニンメチルエステル(44mg、0.15mmol)と反応させ、3−ビフェニル−4−イル−(2S)−[2−(4−t−ブチル−ベンジルオキシ)−5−ブロモ−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸メチルエステルが得られた。こうして得られたメチルエステル(60mg、0.1mmol)を、一般的手順Dで説明したとおり、3−クロロ−4−フルオロフェニルボロン酸(35mg、0.2mmol)と反応させ、(2S)−[(3’−クロロ−4’−フルオロ−4−tert−ブチル−ベンジルオキシ−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−3−ビフェニル−4−イル−プロピオン酸メチルエステル(52mg、80%)が得られた。このエステルを、一般的手順Cに従い加水分解して、表題の化合物(48mg、95%)が得られた。
(2S)−[5−ブロモ−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−ベンゾイルアミン]−3−(2’−フェノキシビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
((2S)−[5−Bromo−2−(4−trifluoromethylbenzyloxy)−benzoylamine]−3−(2’−phenoxybiphenyl−4−yl)−propionic acid)
5−ブロモ−サリチル酸(2.16g、10mmol)を、まず塩化アセチル(2.34g、30mmol)およびピリジン(3.95g、50mmol)をDCMに加えたものを用いて、2−アセチル−5−ブロモ−サリチル酸(252g、98%)に変えた。上記の酸(1.29g、5.0mmol)を、塩化オキシル(1.97g、15mmol)および触媒作用の起こる量のDMFをDCMに溶かしたものを用いて酸塩化物にした後、2−フェノキシ−ビフェニルアラニン(1.45g、5.0mmol)およびDIEA(0.77g、6.0mmol)を、その酸塩化物に加え、(2S)−[5−ブロモ−2−ヒドロキシベンゾイルアミン]−3−(2’−フェノキシビフェニル−4−イル)−プロピオン酸メチルエステル(1.92g、85%)を生成した。上記のメチルエステル(50mg、0.092mmol)を、一般的手順Hで説明したとおり4−臭化ベンジルトリフルオロメチル(44mg、0.18mmol)と反応させて、(2S)−[5−ブロモ−2−(4−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−ベンゾイルアミン]−3−(2’−フェノキシビフェニル−4−イル)−プロピオン酸メチルエステル(55mg、85%)が得られた。そのエステルを、一般的手順Cに従い加水分解し表題の化合物(52mg、96%)が得られた。
例101
(2S)−(5−ブロモ−2−ヘプチルオキシ−ベンゾイルアミノ)−3−[2’−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ビフェニル−4−イル]−プロピオン酸
((2S)−(5−Bromo−2−heptyloxy−benzoylamino)−3−[2’−(4−trifluoromethyl−phenoxy)−biphenyl−4−yl]−propionic acid)
5−ブロモ−2−ヘプチルオキシ−安息香酸を、5−ブロモ−2−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(1.0g、4.32mmol)を、一般的手順Hに従いヨードヘプタン(1.46g、6.49mmol)と反応させ、炭酸カリウム(1.5g、10.8mmol)を加えて調製した。こうして得られたエステルを、一般的手順Cに従い加水分解して、5−ブロモ−2−ヘプチルオキシ−安息香酸(0.950mg、70%)が得られた。
2S−(5−クロロ−2−ヘプチルオキシ−ベンゾイルアミノ)−3−(4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
(2S−(5−Chloro−2−heptyloxy−benzoylamino)−3−(4’−trifluoromethoxy−biphenyl−4−yl)−propionic acid)
5−クロロ−2−ヒドロキシ−安息香酸(2.5g、28.97mmol)を、一般的手順Aに従い、HBTU(6.59g、34.76mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(8ml、86.91mmol)を用いて、2−アミノ−3−(4−ブロモ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩(4.26g、28.96mmol)と結合させ、対応する3−(4−ブロモ−フェニル)−(2S)−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−プロピオン酸メチルエステルが収率50%で得られた。
例197
N−[2−ヒドロキシ−4−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−フェニル]−2−(3’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−アセトアミド
(N−[2−Hydroxy−4−(4−trifluoromethyl−phenoxy)−phenyl]−2−(3’−methoxy−biphenyl−4−yl)−acetamide)
例37にある手順と類似した手順で得られた4.0g(4.0mmol)の樹脂の結合した5−フルオロ−2−ニトロ−フェノールを8.0mLのDMFに溶かしたものに、1.31g(8.0mmol)の4−ヒドロキシベンゾトリフルオリド、および1.20g(8.0mmol)のK2CO3を加えた。その混合物を110℃に12時間加熱した。その樹脂をH2O、DMF、MeOH、DCMで各3回洗浄し、SnCl2水和物をNMPに溶かしたものにより室温で4時間還元し、樹脂の結合した2−アミノ−5−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−フェノールが得られた。
N−[2−ヒドロキシ−4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−フェニル]−2−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アセトアミド
(N−[2−Hydroxy−4−(3,4−dichloro−phenoxy)−phenyl]−2−(4’−trifluoromethyl−biphenyl−4−yl)−acetamide)
例197で説明したとおり調製した樹脂の結合した2−(4−ブロモ−フェニル)−N−[2−ヒドロキシ−4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−フェニル]−アセトアミド(120mg、0.1mmol)を、例197で一般的に説明したとおり、4−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸(56.7mg、0.3mmol)と反応させ、表題の化合物(26.9mg、50%)が得られた。
N−[2−ヒドロキシ−4−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェノキシ)−フェニル]−2−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アセトアミド
(N−[2−Hydroxy−4−(2,4−dichloro−6−methyl−phenoxy)−phenyl]−2−(4’−trifluoromethyl−biphenyl−4−yl)−acetamide)
例197で説明したとおりに調製した樹脂の結合した2−(4−ブロモ−フェニル)−N−[2−ヒドロキシ−4−(3,4−ジクロロ−6−メチル−フェノキシ)−フェニル]−アセトアミド(120mg、0.1mmol)を、例197で一般的に説明したとおり、4−トリフルオルメチル−フェニルボロン酸(56.7mg、0.3mmol)と反応させ、表題の化合物(27.5mg、50%)が得られた。
N−[2−ヒドロキシ−4−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェノキシ)−フェニル]−2−(3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アセトアミド
(N−[2−Hydroxy−4−(2,4−dichloro−6−methyl−phenoxy)−phenyl]−2−(3’−trifluoromethyl−biphenyl−4−yl)−acetamide)
例197で説明したとおり調製した樹脂の結合した2−(4−ブロモ−フェニル)−N−[2−ヒドロキシ−4−(3,4−ジクロロ−6−メチル−フェノキシ)−フェニル]−アセトアミド(120mg、0.1mmol)を、例197で一般的に説明したとおり、3−トリフルオルメチル−フェニルボロン酸(56.7mg、0.3mmol)と反応させ、表題の化合物(27.5mg、50%)が得られた。
例208
N−[5−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−2−[4−(3−ヒドロキシ−4−ニトロ−フェノキシ)−フェニル]−アセトアミド
(N−[5−(3−Chloro−phenyl)−pyridin−2−yl]−2−[4−(3−hydroxy−4−nitro−phenoxy)−phenyl]−acetamide)
例37で一般的に説明したとおりに調製した4.0g(4.0mmol)の樹脂の結合した5−フルオロ−2−ニトロ−フェノールを8.0mLのDMFに溶かしたものに、1.34g(8.0mmol)のメチル4−ヒドロキシフェニル酢酸塩、および1.20g(8.0mmol)のK2CO3を加えた。その混合物を110℃まで12時間加熱した。その樹脂をH2O、DMF、MeOH、DCMで、3回洗浄し、LiOH/H2O/THF/エタノールにより室温で12時間加水分解し、樹脂の結合した[4−(3−ヒドロキシ−4−ニトロ−フェノキシ)−フェニル]−酢酸が得られた。
N−[5−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−2−[4−(3−ヒドロキシ−4−ニトロ−フェノキシ)−フェニル]−アセトアミド
(N−[5−(3,4−Dichloro−phenyl)−pyridin−2−yl]−2−[4−(3−hydroxy−4−nitro−phenoxy)−phenyl]−acetamide)
樹脂の結合したN−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2−[4−(3−ヒドロキシ−4−ニトロ−フェノキシ)−フェニル]−アセトアミド(120mg、0.1mmol)を、例208で説明したとおり、3,4−ジクロロ−フェニルボロン酸(57mg、0.3mmol)と反応させて、25mg(45%)の表題の化合物が得られた。LC/MS(m/z):510(M+1)+。
N−[5−(3−トリフルロメチル−フェニル)−ピリジン−2−イル]−2−[4−(3−ヒドロキシ−4−ニトロ−フェノキシ)−フェニル]−アセトアミド
(N−[5−(3−Trifluromethyl−phenyl)−pyridin−2−yl]−2−[4−(3−hydroxy−4−nitro−phenoxy)−phenyl]−acetamide)
樹脂の結合したN−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2−[4−(3−ヒドロキシ−4−ニトロ−フェノキシ)−フェニル]−アセトアミド(120mg、0.1mmol)を、例208で説明したとおりに、3−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸(57mg、0.3mmol)と反応させて、22.9mg(45%)の表題の化合物が得られた。
N−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−イル]−2−[4−(3−ヒドロキシ−4−ニトロ−フェノキシ)−フェニル]−アセトアミド
(N−[5−(4−Methoxy−phenyl)−pyridin−2−yl]−2−[4−(3−hydroxy−4−nitro−phenoxy)−phenyl]−acetamide)
樹脂の結合したN−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2−[4−(3−ヒドロキシ−4−ニトロ−フェノキシ)−フェニル]−アセトアミド(120mg、0.1mmol)を、例208で説明したとおりに、4−メトキシ−フェニルボロン酸(45mg、0.3mmol)と反応させて、21.2mg(45%)表題の化合物が得られた。
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−[(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
(3−Biphenyl−4−yl−(2S)−[(4’−trifluoromethyl−iphenyl−4−carbonyl)−amino]−propionic acid)
(2S)−アミノ−3−ビフェニル−4−イル−プロピオン酸メチルエステル(1.0g mg、4.1mmol)を、一般的手順Aで説明したとおり、4−ブロモ−安息香酸(1.07g mg、5.3mmol)と反応させて、3−ビフェニル−4−イル−(2S)−[(5−ブロモ−ベンゾイル−アミノ)−プロピオン酸(1.48g、85%)が得られた。
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−[(3’−クロロ−4’−フルオロビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
(3−Biphenyl−4−yl−(2S)−[(3’−chloro−4’−fluorobiphenyl−4−carbonyl)−amino]−propionic acid)
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−[(5−ブロモ−ベンゾイル−アミノ)−プロピオン酸(100mg、0.23mmol)を、一般的手順Dに従い、3−クロロ−4−フルオロフェニルボロン酸(0.123mg、0.69mmol)と反応させて、白色の固体として表題の化合物(89mg、80%)が得られた。
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−[(4’−トリフルオロメトキシビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
(3−Biphenyl−4−yl−(2S)−[(4’−trifluoromethoxybiphenyl−4−carbonyl)−amino]−propionic acid)
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−[(5−ブロモ−ベンゾイル−アミノ)−プロピオン酸(100mg、0.23mmol)を、一般的手順Dに従い、4−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(0.145mg、0.69mmol)と反応させて、白色の固体として表題の化合物(101mg、85%)が得られた。
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−[(4’−エチルビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
(3−Biphenyl−4−yl−(2S)−[(4’−ethylbiphenyl−4−carbonyl)−amino]−propionic acid)
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−[(5−ブロモ−ベンゾイル−アミノ)−プロピオン酸(100mg、0.23mmol)を、一般的手順Dに従い、4−エチルフェニルボロン酸(0.145mg、0.69mmol)と反応させて、白色の固体として表題の化合物(101mg、85%)が得られた。LC/MS(m/z):450(M+1)+。
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−[(3’−エチルビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
(3−Biphenyl−4−yl−(2S)−[(3’−ethylbiphenyl−3−carbonyl)−amino]−propionic acid)
(2S)−アミノ−3−ビフェニル−4イル−プロピオン酸メチルエステル(1.0g mg、4.1mmol)を、一般的手順Aで説明したとおり、3−ブロモ−安息香酸(1.07g mg、5.3mmol)と反応させて、3−ビフェニル−4−イル−(2S)−(3−ブロモ−ベンゾイルアミノ)−プロピオン酸(1.48g、85%)が得られた。
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−[(4’−−tert−ブチルビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
(3−Biphenyl−4−yl−(2S)−[(4’−−tert−butylbiphenyl−3−carbonyl)−amino]−propionic acid)
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−[(3−ブロモ−ベンゾイル−アミノ)−プロピオン酸(100mg、0.23mmol)を、一般的手順Dに従い、4−tert−ブチルフェニルボロン酸(0.125mg、0.69mmol)と反応させて、白色の固体として表題の化合物(95mg、85%)が得られた。
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−[(4’−メトキシビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
(3−Biphenyl−4−yl−(2S)−[(4’−methoxybiphenyl−3−carbonyl)−amino]−propionic acid)
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−[(3−ブロモ−ベンゾイル−アミノ)−プロピオン酸(100mg、0.23mmol)を、一般的手順Dに従い、4−メトキシ−フェニルボロン酸(0.106mg、0.69mmol)と反応させて、白色の固体として表題の化合物(85mg、80%)が得られた。
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−[(4’−メタン−スルホニルビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
(3−Biphenyl−4−yl−(2S)−[(4’−methane−sulfonyl−biphenyl−3−carbonyl)−amino]−propionic acid)
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−[(3−ブロモ−ベンゾイル−アミノ)−プロピオン酸(100mg、0.23mmol)を、一般的手順Dに従い、4−メタンスルホニル−フェニルボロン酸(0.141mg、0.69mmol)と反応させて、淡黄色の固体として、表題の化合物(102mg、87%)が得られた。
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−[(4’−tert−ブチル−4−クロロ−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
(3−Biphenyl−4−yl−(2S)−[(4’−tert−butyl−4−chloro−biphenyl−3−carbonyl)−amino]−propionic acid)
(2S)−アミノ−3−ビフェニル−4yl−プロピオン酸メチルエステル(1.0g mg、4.1mmol)を、一般的手順Aで説明したとおり、5−ブロモ−2−クロロ−安息香酸(1.07g mg、5.3mmol)と反応させて、白色の固体として3−ビフェニル−4−イル−(2S)−(5−ブロモ−2−クロロ−ベンゾイル−アミノ)−プロピオン酸(1.5g、85%)が得られた。
(2S)−[(4−クロロ−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−3−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
((2S)−[(4−Chloro−4’−trifluoromethyl−biphenyl−3−carbonyl)−amino]−3−(4’−trifluoromethyl−biphenyl−4−yl)−propionic acid)
(2S)−アミノ−3−(4−ブロモ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(1.0g mg、3.8mmol)を、一般的手順Aで説明したとおり、5−ブロモ−2−クロロ−安息香酸(1.09g mg、4.5mmol)と反応させて、(2S)−(5−ブロモ−2−クロロ−ベンゾイル−アミノ)−3−(4−ブロモ−フェニル)−プロピオン酸(1.35g、75%)が得られた。
(2S)−[(−4’−メトキシ−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−3−(4’−メトキシル−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
((2S)−[(−4’−Methoxy−biphenyl−3−carbonyl)−amino]−3−(4’−methoxyl−biphenyl−4−yl)−propionic acid)
(2S)−アミノ−3−(4−ブロモ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(1.0g、3.8mmol)を、一般的手順Aで説明したとおり、3−ブロモ−安息香酸(0.91g、4.5mmol)と反応させて、(2S)−(3−ブロモ−ベンゾイル−アミノ)−3−(4−ブロモ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(1.38g、81%)が得られた。
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−[3−ニトロ−4−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸
(3−Biphenyl−4−yl−(2S)−[3−nitro−4−(3−trifluoromethyl−phenoxy)−benzoylamino]−propionic acid)
3−ニトロ−4−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−安息香酸(530mg、81%)を、一般的手順Bにあるとおり、4−フルオロ−3−ニトロ−安息香酸(370mg、2.0mmol)および3−トリフルオロメチルフェノール(324mg、2.0mmol)から調製した。4−L−ビフェニルアラニンを混ぜたWang樹脂(60mg、0.06mmol、1.1mmol/g)に、82mg(0.25mmol)の3−ニトロ−4−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−安息香酸(82mg、0.25mmol)、1.0M DIC(1.5ml、1.5mmol)をDMFに溶かしたもの、1.0M HOBt(1.5ml、1.5mmol)をDMFに溶かしたもの、および触媒作用の起こる量のDMAPを加えた。結果として生じる混合物を夜通しシェーカーにかけたままにした。その樹脂を、DMF、MeOH、DCMで各3回洗浄し、20%のTFAをDCMに加えたもので開裂させた。溶剤を除去した後に得られた残留物をクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物(26mg、79%)が得られた。
3−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−(2S)−[4−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸
(3−(4’−Trifluoromethyl−biphenyl−4−yl)−(2S)−[4−(4−trifluoromethyl−phenoxy)−benzoylamino]−propionic acid)
4−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)安息香酸(474mg、80%)を、一般的手順Bに従い、1−フルオロ−4−トリフルオロメチル ベンゼン(328mg、2.0mmol)および4−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(304mg、2.0mmol)から調製した後、一般的手順Cに従い、加水分解して、対応する酸(450mg、80%)が得られた。3−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−(2S)−[4−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸メチルエステル(121mg、82%)を、一般的手順Aに従い、上記の酸(70mg、0.25mmol)および2−アミノ−3−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−(2S)−プロピオン酸メチルエステル(108mg、0.30mmol)から調製した。そのエステルを、一般的手順Cに従い加水分解して、表題の化合物(105mg、89%)が得られた。
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルオキシ)−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸
(3−Biphenyl−4−yl−(2S)−[4−(5−trifluoromethyl−pyridin−2−yloxy)−benzoylamino]−propionic acid)
5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジノール(1.63g、10mmol)を、一般的手順Bで説明したとおり、4−フルオロベンズアルデヒド(1.24g、10mmol)と反応させた。結果として生じる化合物を、AgNO3(20mmol)を2N NaOH水溶液(20ml、40mmol)に溶かしたもので酸化させ、白色の固体として4−(5−(トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルオキシ)−安息香酸(5.10g、80%)が得られた。
3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−フェニル]−(2S)−[(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
(3−[4−(4−Trifluoromethyl−phenoxy)−phenyl]−(2S)−[(4’−trifluoromethyl−biphenyl−4−carbonyl)−amino]−propionic acid)
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−(2S)−[(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(664mg、75%)を、一般的手順Aに従い、4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボン酸(532mg、2.0mmol)およびチロシンメチルエステル(462mg、2.0mmol)から調製した。上記の化合物(443mg、1.0mmol)を、一般的手順Bに従い1−フルオロ−4−トリフルオロベンゼン(246mg、1.5mmol)で処理し、3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−フェニル]−(2S)−[(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(305mg、52%)が得られた。そのエステルを、一般的手順Cに従い加水分解し、表題の化合物(296mg、99%)が得られた。
3−[4−(4−シアノ−フェノキシ)−フェニル]−(2S)−[(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
(3−[4−(4−Cyano−phenoxy)−phenyl]−(2S)−[(4’−trifluoromethyl−biphenyl−4−carbonyl)−amino]−propionic acid)
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−(2S)−[(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(664mg、75%)を、一般的手順Aに従い、4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボン酸(532mg、2.0mmol)およびチロシンメチルエステル(462mg、2.0mmol)から調製した。上記の化合物(443mg、1.0mmol)を、一般的手順Bに従い、1−フルオロ−4−シアノベンゼン(181mg、1.5mmol)で処理し、3−[4−(4−シアノ−フェノキシ)−フェニル]−(2S)−[(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(360mg、66%)が得られた。そのエステルを、一般的手順Cに従い加水分解し、表題の化合物(345mg、99%)が得られた。
(2S)−(4−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミノ)−3−ビフェニル−4−イル−プロピオン酸
((2S)−(4−Benzyloxy−benzoylamino)−3−biphenyl−4−yl−propionic acid)
2−L−アミノ−3−ビフェニル−4−イル−プロピオン酸メチルエステル(255mg、1.0mmol)を、一般的手順Aで説明したとおり、4−(ベンジルオキシ)−安息香酸(228mg、1.0mmol)と反応させた。結果として生じる化合物を、一般的手順Cに従い加水分解し、白色の固体として表題の生成物(370mg、82%)が得られた。
例274
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−[2−(4−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ)−5−ヨード−ベンゾイル−アミノ]−プロピオン酸
(3−Biphenyl−4−yl−(2S)−[2−(4−tert−butyl−benzoylamino)−5−iodo−benzoyl−amino]−propionic acid)
(2S)−(2−アミノ−5−ヨード−ベンゾイル−アミノ)−3−ビフェニル−4−イル−プロピオン酸メチルエステル(1.53g、80%)を、一般的手順Aで説明したとおり、(2S)−アミノ−3−ビフェニル−4−イル−プロピオン酸メチルエステル(1.0g、4.1mmol)、5−ヨード−2−アミノ−安息香酸(1.23g、4.9mmol)から調製した。
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−{[4−(4−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ)−3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
(3−Biphenyl−4−yl−(2S)−{[4−(4−tert−butyl−benzoylamino)−3’−trifluoromethyl−biphenyl−3−carbonyl]−amino}−propionic acid)
例274(100mg、0.15mmol)を、一般的手順Dで説明したとおり、3−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(87.5mg、4.5mmol)と反応させ、白色の固体として表題の化合物(92mg、90%)が得られた。LC/MS(m/z):665(M+1)+。
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−{[4−(4−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ)−4’−ニトロ−ビフェニル−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
(3−Biphenyl−4−yl−(2S)−{[4−(4−tert−butyl−benzoylamino)−4’−nitro−biphenyl−3−carbonyl]−amino}−propionic acid)
例274(100mg、0.15mmol)を、一般的手順Dで説明したとおり、4−ニトロ− フェニルボロン酸(77mg、4.5mmol)と反応させ、白色の固体として表題の化合物(92mg、90%)が得られた。LC/MS(m/z):642(M+1)+。
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−{[4−(4−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ)− 3’−クロロ−4’−フルオロ−ビフェニル−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
(3−Biphenyl−4−yl−(2S)−{[4−(4−tert−butyl−benzoylamino)−3’−chloro−4’−fluoro−biphenyl−3−carbonyl]−amino}−propionic acid)
例274(100mg、0.15mmol)を、一般的手順Dで説明したとおり、3−クロロ−4−フルオロ−フェニルボロン酸(80mg、4.5mmol)と反応させ、白色の固体として表題の化合物(95mg、95%)が得られた。
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−[4−(4−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ)−5−(4−クロロ−3−トリフルロメチル−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸
(3−Biphenyl−4−yl−(2S)−[4−(4−tert−butyl−benzoylamino)−5−(4−chloro−3−trifluromethyl−phenoxy)−benzoylamino]−propionic acid)
例274(100mg、0.15mmol)、4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェノール(60.4mg、0.3mmol)、炭酸セシウム(0.3mmol)、CuI(0.15mmol)を、4Å モレキュラーシーブを含む10mLのトルエンに加えた。混合物についは、脱ガスを行い窒素を充填する処理を3回繰り返した。次に、この混合物を加熱し、窒素中で還流させた後、反応が終わるまで高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を行った。この反応をトルエンで希釈し、ろ過した。トルエンを蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解させ、2M HCl、飽和NaClの順に洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、1%MeOHをDCMに溶かしたもの)により、表題の化合物(70mg、65%)が、白色の固体として単離された。
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−5−ブロモ−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸
(3−Biphenyl−4−yl−(2S)−[2−(3,5−bis−trifluoromethyl−benzoylamino)−5−bromo−benzoylamino]−propionic acid)
fmoc−L−ビフェニルアラニン(40.0mmol)をDMF(40mL)に溶かした溶液を、Wang樹脂(16.0mmol)、HOBt(40.0mmol)をDMF(40mL)に溶かしたもの、DIC(40.0mmol)をDMF(40mL)に溶かしたもの、およびDMAP(0.40mmol)に加え、その混合物を夜通し振盪させた。その反応混合物を排出させ、その樹脂をDMF、メタノールおよびDCM(各溶剤3×150mL)で洗浄した。
2時間にわたり20%のピペリジンをDMF(150mL)に加えたものを用いて、結果として生じる樹脂の結合したfmoc−L−ビフェニルアラニンの保護を解除した。その反応混合物を排出させ、DMF、メタノールおよびDCM(各溶剤3x150mL)で洗浄した。
(2S)−[5−ブロモ−(2S)−(2−シクロペンチル−アセチルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−3−(2’−フェノキシ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
((2S)−[5−Bromo−(2S)−(2−cyclopentyl−acetylamino)−benzoylamino]−3−(2’−phenoxy−biphenyl−4−yl)−propionic acid)
(S)−(2−アミノ−5−ブロモ−ベンゾイルアミノ)−3−(2’−フェノキシ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸メチルエステル(1.53g、80%)を、一般的手順Aで説明したとおり、(2S)−アミノ−3−(2’−フェノキシ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸メチルエステルHCl塩(1.0g、2.6mmol、5−ブロモ−2−アミノ−安息香酸(0.5g、2.9mmol)から調製した。
(2S)−[5−ブロモ−2−(3,3,5−トリメチル−ヘキサノイルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−3−(2’−フェノキシ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
((2S)−[5−Bromo−2−(3,3,5−trimethyl−hexanoylamino)−benzoylamino]−3−(2’−phenoxy−biphenyl−4−yl)−propionic acid)
例294の(2S)−(2−アミノ−5−ブロモ−ベンゾイルアミノ)−3−(2’−フェノキシ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸メチルエステル(54.5mg、0.10mmol)を1mLの無水CH2Cl2に溶かした溶液を、3,5,5−塩化トリメチルヘキサノイル(1.2相当、23microL、0.12mmol)およびピリジン(1.5相当、12microL、0.15mmol)で連続的に処理し、乾燥したN2の雰囲気下で1時間攪拌した後、真空内で濃縮させた。粗製残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン、EtOAc)により精製した望ましいアミド、(2S)−[5−ブロモ−2−(3,3,5−トリメチル−ヘキサノイルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−3−(2’−フェノキシ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸メチルエステルが(68mg、100%)の量的収率で得られた。メチルエステル(20mg、29マイクロモル)を2.0mLのTHFおよび0.5mLのMeOHに溶かし、一般的手順Cで説明したとおり、2Nの水溶性LiOH溶液(0.25mL)を用いてけん化して、表題の化合物、(2S)−[5−ブロモ−2−(3,3,5−トリメチル−ヘキサノイルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−3−(2’−フェノキシ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸(20mg、100%)が白色の固体として得られた。LCMS 673(M+1)+。
(2S)−[5−クロロ−2−(4−フェノキシ−ベンゾイルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−3−(2’−イソプロポキシ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
((2S)−[5−Chloro−2−(4−phenoxy−benzoylamino)−benzoylamino]−3−(2’−isopropoxy−biphenyl−4−yl)−propionic acid)
2−アミノ−5−クロロ−安息香酸(0.702g、4.09mmol)を、一般的手順Aに従い、HBTU(1.86g、4.908mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.32ml、10.22mmol)を用いて、2−アミノ−3−(4−ブロモ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩(1g、4.09mmol)と結合させ、2−(2−アミノ−5−クロロ−ベンゾイルアミノ)−3−(4−ブロモ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルが、収率60%で得られた。
例357
(2S)−{2−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ペンチル−アミノ]−5−クロロ−ベンゾイルアミノ}−3−(2’−フェノキシ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
((2S)−{2−[(3,5−Bis−trifluoromethyl−benzoyl)−pentyl−amino]−5−chloro−benzoylamino}−3−(2’−phenoxy−biphenyl−4−yl)−propionic acid)
一般的なアミノ酸の合成の項で調製した(2S)−アミノ−3−(2’−フェノキシ−ビフェニル−4−イル−プロピオン酸メチルエステル(192mg、0.5mmol)を、一般的手順Aで説明したとおり、5−ブロモアントラニル酸(90mg、0.5mmol)と反応させた。結果として生じる粗製化合物を、一般的な還元的アミノ化手順Eで説明したとおり、バレルアルデヒド(86mg、1.0mmol)によりアルキル化した。精製した化合物を、一般的手順Fで説明したとおり、3,5−ビス(トリフルオロメチル)塩化ベンゾイル(210mg、0.75mmol)と反応させた。結果として生じる化合物を、一般的手順Cに従い加水分解して、白色の固体として表題の生成物(200mg、50%)が得られた。
LC/MS(m/z):797(M+1)+。
(2S)−{2−[(ビフェニル−4−カルボニル)−(4−メチル−ベンジル)−アミノ]−5−クロロ−ベンゾイルアミノ}−3−ビフェニル−4−イル−プロピオン酸
((2S)−{2−[(Biphenyl−4−carbonyl)−(4−methyl−benzyl)−amino]−5−chloro−benzoylamino}−3−biphenyl−4−yl−propionic acid)
例279で生成した樹脂の結合したL−ビフェニルアラニン(1.2mmol)に、2−アミノ−5−クロロ安息香酸(3.0mmol)、HOBt(30mmol)、DIC(30mmol)およびDMAP(0.03mmol)をDMF(30mL)に溶かした溶液を加え、その混合物を夜通し振盪させた。その反応混合物を排出させ、DMF、メタノールおよびDCM(各溶剤3x150mL)で洗浄した。
上記に説明した方法と類似の方法により、以下の例が合成された。
例367
(2S)−[5−クロロ−2−(5−ジブチルアミノ−ナフタレン−1−スルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−3−(2’−フェノキシ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸メチルエステル
((2S)−[5−Chloro−2−(5−dibutylamino−naphthalene−1−sulfonylamino)−benzoylamino]−3−(2’−phenoxy−biphenyl−4−yl)−propionic acid methyl ester)
2−(2−アミノ−5−クロロ−ベンゾイルアミノ)−3−(2’−フェノキシ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸(0.05g、0.1mmol)[(2S)−アミノ−3−(2’−フェノキシ−ビフェニル−4−イル)プロピオン酸メチルエステル塩酸塩塩および2−アミノ−5−クロロ安息香酸を、一般的手順Aにより反応させて調整]をCH2Cl2に溶かした溶液を、一般的手順Fに従い、塩化バンシル(0.035g、0.1mmol)で処理した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで酢酸エチルヘキサンを用いて精製して、淡黄色の固体として生成物(0.06g、収率74.0%)が得られた。
LC/MS(m/z):818.3(M+1)+。
(2S)−[5−ブロモ−2−(4−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−3−(2’−フェノキシ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
((2S)−[5−Bromo−2−(4−tert−butyl−benzenesulfonylamino)−benzoylamino]−3−(2’−phenoxy−biphenyl−4−yl)−propionic acid)
2−(2−アミノ−5−ブロモ−ベンゾイルアミノ)−3−(2’−フェノキシ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸(0.06g、0.11mmol)[(2S)−アミノ−3−(2’−フェノキシ−ビフェニル−4−イル)プロピオン酸メチルエステル塩酸塩塩および2−アミノ−5−ブロモ安息香酸を、一般的手順Aに従い反応させて調整]をCH2Cl2に溶かした溶液を、一般的手順Fに従い、4−tert−ブチルベンゼン塩化スルホニル(0.025g、0.11mmol)で処理した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで酢酸エチルヘキサンを用いて精製して、白色の固体として生成物(0.065g、収率79.6%)が得られた。
LC/MS(m/z):727.1(M+1)+。
(2S)−[5−ブロモ−2−(4−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−3−(4’−フェノキシ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
((2S)−[5−Bromo−2−(4−tert−butyl−benzenesulfonylamino)−benzoylamino]−3−(4’−phenoxy−biphenyl−4−yl)−propionic acid)
(L)−4−ブロモフェニルアラニン(8.55,35.0mmol)、2−フェノキシフェニルボロン酸(10.00g、46.73mmol)、およびパラジウム テトラキス−トリフェニルホスフィン(4.0g、10%mmol)の混合物に、DME(140mL)および2N Na2CO3水溶液(70ml、140mmol)を加えた。結果として生じる混合物をN2下で90℃で20時間加熱した。反応溶液が高温の間に、水層を除去し、最上部の有機層を濃縮した。残留物を、HClで中和させ、ジエチルエーテルで洗浄した後、メタノールに溶解させ、不溶性固体をろ過により除去した。メタノールろ過液を、HCl/エーテルで6時間還流させた。溶剤を除去した後、その固体をエーテルで洗浄し、(2S)−アミノ−3−(4’−フェノキシ−ビフェニル−4−イル−プロピオン酸メチルエステル(11.0g、28.65mmol、82%収率)がHCl塩の形態で得られた。
LC/MS(m/z):727(M+1)+。
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−[2−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−5−ヨード−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸
(3−Biphenyl−4−yl−(2S)−[2−(3,4−dichloro−benzenesulfonylamino)−5−iodo−benzoylamino]−propionic acid)
例279で生成した樹脂の結合したL−ビフェニルアラニン(1.2mmol)に、2−アミノ−5−ヨード安息香酸(3.0mmol)、HOBt(30mmol)、DIC(30mmol)およびDMAP(0.03mmol)をDMF(30mL)に溶かした溶液を加え、その混合物を夜通し振盪させた。その反応混合物を排出させ、DMF、メタノールおよびDCM(各溶剤3x150mL)で洗浄した。
例371
(2S)−{2−[(ビフェニル−4−スルホニル)−(4−メチル−ベンジル)−アミノ]−5−クロロ−ベンゾイルアミノ}−3−ビフェニル−4−イル−プロピオン酸
((2S)−{2−[(Biphenyl−4−sulfonyl)−(4−methyl−benzyl)−amino]−5−chloro−benzoylamino}−3−biphenyl−4−yl−propionic acid)
例358で調製した樹脂の結合した3−ビフェニル−4−イル−(2S)−[5−クロロ−2−(4−メチル−ベンジルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸(0.12mmol)に、ビフェニル−4−塩化スルホニル(0.3mmol)およびピリジン(0.3mmol)の溶液を加え、混合物を72時間攪拌した。その反応混合物を排出させ、DMF、メタノールおよびDCM(各溶剤3x5mL)で洗浄した。
上記に説明した方法と類似の方法により、以下の化合物が合成された。
例458
2−{5−クロロ−2−[(ナフタレン−1−イルメチル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−3−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
(2−{5−Chloro−2−[(naphthalen−1−ylmethyl)−amino]−benzoylamino}−3−(4’−trifluoromethyl−biphenyl−4−yl)−propionic acid)
2−アミノ−5−クロロ安息香酸(0.58g、3.37mmol)をDMF(7.0mL)に溶かした溶液を、一般的手順Aにより、(L)−4−ブロモフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩(1.00g、3.37mmol)、HBTU(1.20g、3.37mmol)、およびDIEA(1.80ml、10.13mmol)と反応させた。粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルでDCM(+50%ヘキサン)、DCMの順に用いて精製し、0.890g(64%)の2−(2−アミノ−5−クロロ−ベンゾイルアミノ)−3−(4−ブロモ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルが白色の固体として得られた。
2−(2−アミノ−5−クロロ−ベンゾイルアミノ)−3−(4−ブロモ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(0.830g、1.74mol)をDCE(15mL)に溶かした溶液を、一般的手順Eにより、1−ナフトアルデヒド(0.244g、3.50mmol)、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.553g、2.61mmol)、および酢酸/DCM(1.0M,2.0mL)と反応させた。粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルでDCM(+35%ヘキサン)を用いて精製して、無色の油として0.580g(54%)の2−{5−クロロ−2−[(ナフタレン−1−イルメチル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−3−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸メチルエステルが生成された。このエステルを、一般的手順JによりLiOH(0.123g、2.92mmol)で処理し、0.405g(92%)の表題の化合物2−{5−クロロ−2−[(ナフタレン−1−イルメチル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−3−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸が、白色の固体として生成された。LCMS 603(M+1)+。
(2S)−{2−[3−(4−tert−ブチル−フェノキシ)−ベンジルアミノ]−5−クロロ−ベンゾイルアミノ}−3−(4’−シクロヘキシル−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
((2S)−{2−[3−(4−tert−Butyl−phenoxy)−benzylamino]−5−chloro−benzoylamino}−3−(4’−cyclohexyl−biphenyl−4−yl)−propionic acid)
(2S)−(2−アミノ−5−クロロ−ベンゾイルアミノ)−3−ビフェニル−4−イル−プロピオン酸メチルエステルを、一般的手順Aに従い、2−アミノ−5−クロロ−安息香酸(1.751g、98%,10mmol)、(S)−2−アミノ−3−(4−ブロモ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩塩(2.95g、10mmol)、HBTU(4.55g、12mmol)およびDIEA(6.33ml、99%、36mmol)をDMF(60mL)に加えたものを用いて調製した。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン1:3、1:2、1:1.5)により精製して、固体(3.48g、8.45mmol、収率85%)が得られた。
(2S)−{5−クロロ−2−[(ナフタレン−1−イルメチル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−3−(2’−フェノキシ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
((2S)−{5−Chloro−2−[(naphthalen−1−ylmethyl)−amino]−benzoylamino}−3−(2’−phenoxy−biphenyl−4−yl)−propionic acid)
2−アミノ−5−クロロ安息香酸メチルエステル(1.85g、10.0mmol)を、一般的手順Eで説明したとおり、1−ナプトアルデヒド(1.56g、10.0mmol)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(4.23g、20.0mmol)を1,2−ジクロロエタンに溶かしたもので処理して、5−クロロ−2−[(ナフタレン−1−イル−メチル)−アミノ]−安息香酸メチルエステル(2.54g、78%)が得られた。このメチルエステル(2.0g、6.13mmol)を、一般的手順Cに従い、LiOH(2相当,1N水溶液)で処理し、5−クロロ−2−[(ナフタレン−1−イル−メチル)−アミノ]−安息香酸(1.64g、86.0%)が得られた。
LC/MS(m/z):627.2(M+1)+。
(2S)−{5−クロロ−2−[(ナフタレン−2−イルメチル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−3−(2’−ピペリジン−1−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
((2S)−{5−Chloro−2−[(naphthalen−2−ylmethyl)−amino]−benzoylamino}−3−(2’−piperidin−1−ylmethyl−biphenyl−4−yl)−propionic acid)
(2S)−(2−アミノ−5−クロロ−ベンゾイルアミノ)−3−(4−ブロモ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(0.400g、0.972mmol)を、例282の手順に従い生成して、これを、一般的手順Eに従い、ナフタレン−2−カルバルデヒド(0.227g、1.45mmol)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.515g、2.43mmol)で、還元的アミノ化させ、3−(4−ブロモ−フェニル)−2−{5−クロロ−2− [(ナフタレン−2−イルメチル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸メチルエステル(0.428g、80%)が得られた。
次に、表題の化合物は、一般的手順Eに従い、(2S)−{5−クロロ−2−[(ナフタレン−2−イルメチル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−3−(2’−ホルミル−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸メチルエステル(0.100g、0.173mmol)をピペリジン(0.0345g、0.347mmol)で還元的アミノ化して、(2S)−{5−クロロ−2−[(ナフタレン−2−イルメチル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−3−(2’−ピペリジン−4−イルメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸メチルエステルが得られたが、これをさらに一般的手順Cに従い加水分解して、表題の化合物(0.56g,50%)が得られた。LC/MS(m/z):632(M+1)。
例512
(2S)−(5−クロロ−2−ジエチルアミノ−ベンゾイルアミノ)−3−(2’−フェノキシ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
((2S)−(5−Chloro−2−diethylamino−benzoylamino)−3−(2’−phenoxy−biphenyl−4−yl)−propionic acid)
(2S)−(2−アミノ−5−クロロ−ベンゾイルアミノ)−3−(2’−フェノキシ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸メチルエステル(0.6g、80%)を、(2S)−アミノ−3−(2’−フェノキシ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸メチルエステル(0.5g、1.5mmol)、5−クロロ−2−アミノ−安息香酸(0.28g、1.65mmol)から、一般的手順Aで説明したとおり調製した。
2−(5−クロロ−2−ジエチルアミノ−ベンゾイルアミノ)−3−[3’−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ビフェニル−4−イル]−プロピオン酸
(2−(5−Chloro−2−diethylamino−benzoylamino)−3−[3’−(4−trifluoromethyl−phenoxy)−biphenyl−4−yl]−propionic acid)
(L)−4−ブロモフェニルアラニン(7.0g、28.6mmol)をDME(100mL)に溶かした溶液を、一般的手順Dにより、3−ヒドロキシフェニルボロン酸(5.14g、37.2mmol)、パラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィン(3.3g、2.8mmol)、およびNa2CO3(2.0 N、43.0ml、86mmol)と反応させた。溶剤を除去した後、その固体をエーテルとDCMで洗浄し、2−アミノ−3−(3’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−イル)プロピオン酸メチルエステル(8.20g、31.9mmol、収率93%)が、HCl塩の形態で得られた。
5−クロロ−2−フルオロ−ベンゾニトリル(0.700g、4.499mmol)を無水DMF(8.0mL)に溶かした溶液に、3,5−ジメチルピペルジン(0.713g、6.299mmol)および炭酸セシウム(4.30g、13.497mmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間加熱した。室温まで冷やした後、水およびエチル酢酸塩を追加した。有機層を分離させ、水層を酢酸エチルを用いて2回抽出した。混合有機質層にエーテルを加え、有機層を水と鹹水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮させて、1.15g(96%)の5−クロロ−2−(3,5−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−ベンゾニトリルが固体として得られた。LCMS 249(M+1)+。この化合物は、純度が98%を超え、したがって次の手順にそのまま使用される。
5−クロロ−2−(3,5−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−ベンゾニトリル(1.05g、4.220mmol)をジエチレングリコールモノメチルエーテル(2.50mL)に溶かした溶液に、KOH(0.947g、16.883mmol)および水(0.750ml)を加えた。この反応では、130〜135℃で夜通し加熱した。室温まで冷やした後、水および酢酸エチルを加えた。有機層は破棄し、水層はpH6〜7に酸性化する。次に、水層を3回にわたり酢酸エチルを用いて抽出した。混合有機質層を水、鹹水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、および濃縮させて、必要とする5−クロロ−2−(3,5−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−安息香酸(0.850g、75%)が黄色がかった白色の固体として得られた。LCMS 268(M+1)+。
例537
(2S)−[5−クロロ−2−(4−メチルスルファニル−フェニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−3−(2’−フェノキシ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
((2S)−[5−Chloro−2−(4−methylsulfanyl−phenylamino)−benzoylamino]−3−(2’−phenoxy−biphenyl−4−yl)−propionic acid)
(2S)−(2−アミノ−5−クロロ−ベンゾイルアミノ)−3−(2’−フェノキシ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸(0.154g、0.307mmol)溶液(一般的手順Aにより、(2S)−アミノ−3−(2’−フェノキシ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸メチルエステルおよび2−アミノ−5−クロロ安息香酸を反応させて調製したもの)を、一般的手順Gにより、4−(メチルチオ)フェニルボロン酸(0.130g、0.768mmol)、酢酸銅(0.084g、0.460mmol)、およびトリエチルアミン(0.215ml、1.535mmol)と反応させた。粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルでDCM(+25%ヘキサン)を用いて精製し、無色の油として0.075g(39%)の2−[5−クロロ−2−(4−メチルスルファニル−フェニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−3−(2’−フェノキシ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸メチルエステルが得られた。このエステルを、一般的手順Iにより、LiOH(0.019g、0.441mmol)で処理し、0.049g(92%)の2−[5−クロロ−2−(4−メチルスルファニル−フェニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−3−(2’−フェノキシ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸が得られた。LCMS:610(M+1)+。
2S−[5−クロロ−2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−3−(2’−フェノキシ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
(2S−[5−Chloro−2−(3−chloro−4−fluoro−phenylamino)−benzoylamino]−3−(2’−phenoxy−biphenyl−4−yl)−propionic acid)
上記で調製した(2S)−(2−アミノ−5−クロロ−ベンゾイルアミノ)−3−(2’−フェノキシ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸(0.154g、0.307mmol)を、一般的手順Gで説明したとおり、3−Cl、4−F−フェニルボロン酸(0.13g、0.77mmol)、酢酸銅(0.084g、0.460mmol)、およびトリエチルアミン(0.215ml、1.535mmol)と反応させた。粗製品を、カラムクロマトグラフィーでDCMを溶出剤として用いて精製した後、一般的手順Iで説明したとおり加水分解して、淡黄色の固体として表題の化合物(20mg、10%)が得られた。LCMS:615(M+1)+。
例570
(2S)−{[(2−ビフェニル−4−イル−メトキシカルボニル−エチル)−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−カルボニル)−アミノ]−メチル}−(2S)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
((2S)−{[(2−Biphenyl−4−yl−methoxycarbonyl−ethyl)−(4’−trifluoromethyl−biphenyl−carbonyl)−amino]−methyl}−(2S)−pyrrolidine−1−carboxylic acid tert−butyl ester)
2−ビフェニル−4−イル−(1S)−(メトキシカルボニル)塩化エチルアンモニウム(1.337g、4.58mmol)および(2S)−ホルミル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.0相当、913mg、4.58mmol)をメタノール25mLとTHF25mLの混合物に溶かした溶液に、氷酢酸(1.5相当、0.40mL、6.87mmol)を加え、その混合物を周囲温度で10分間攪拌した。これに、NaCNBH3をTHF(1.5相当、6.87ml、6.87mmol)に溶かした溶液1.0Nを、少量ずつ加え、反応混合物を室温で夜通し攪拌した。溶剤を除去し、残留物を水およびDCMに溶解させ、分離させた。有機質の部分を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィー(2:1 EtOAc、ヘキサン、EtOAc)により精製して、(2S)−[(2−ビフェニル−4−イル−(1S)−1−メトキシカルボニル−エチルアミノ)−メチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.440g、72%)が無色透明の油として得られた。
(2S)−(2−{[(2−ビフェニル−4−イル−1−メトキシカルボニル−エチル)−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−メチル}−(2S)−ピロリジン−1−スルホニル)−安息香酸メチルエステル
((2S)−(2−{[(2−Biphenyl−4−yl−1−methoxycarbonyl−ethyl)−(4’−trifluoromethyl−biphenyl−4−carbonyl)−amino]−methyl}−(2S)−pyrrolidine−1−sulfonyl)−benzoic acid methyl ester)
乾燥したフラスコ内に、2−(2S)−{[(2−ビフェニル−4−イル−(1S)−メトキシカルボニル−エチル)−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(333mg、0.485mmol)(調製方法は、例570を参照)を入れ、フラスコに蓋をし、乾燥したN2でパージした。次に、フラスコに5mLの4N HCl/ジオキサンを入れ、室温で約1時間攪拌した。溶剤を除去し、粗製品をエーテルで洗浄し、真空内で乾燥させて、302mg(100%)の望ましい生成物、(2S)−{[(2−ビフェニル−4−イル−(1S)−メトキシカルボニル−エチル)−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ピロリジニウムが得られたが、この塩化物はこれ以上精製せずに使用された。
3−ビフェニル−4−イル−(2S)−[[(2R)−1−(2−チオフェン−2−イル−アセチル)−ピロリジン−2−メチル]−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
(3−Biphenyl−4−yl−(2S)−[[(2R)−1−(2−thiophen−2−yl−acetyl)−pyrrolidine−2−methyl]−(4’−trifluoromethyl−biphenyl−4−carbonyl)−amino]−propionic acid)
表題の化合物の合成は、(2S)−{[(2−ビフェニル−4−イル−(1S)メトキシカルボニル−エチル)−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−メチル}−(2R)−塩化ピロリジニウム(例570の(2S)−{[(2−ビフェニル−4−イル−(1S)−メトキシカルボニル−エチル)−(4’トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−メチル}−(2S)−塩化ピロリジニウムの合成における中間体とあらゆる面で類似)を媒介として、ピロリジン環の2位置における立体化学的方向性を除き、全ての面で進行する。こうして、この中間体の合成は、手順の最初のステップで(2S)−ホルミル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを(2R)−ホルミル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルと置き換えることを除いては、例570および571に説明したとおり進行する。
(2S)−[[2−(2−アセチルアミノ−4−メチル−チアゾール−5−スルホニルアミノ)−エチル]−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−3−ビフェニル−4−イル−プロピオン酸メチルエステル
((2S)−[[2−(2−Acetylamino−4−methyl−thiazole−5−sulfonylamino)−ethyl]−(4’−trifluoromethyl−biphenyl−4−carbonyl)−amino]−3−biphenyl−4−yl−propionic acid methyl ester)
2−ビフェニル−4−イル−(1S)−メトキシカルボニル−エチル−アンモニウム塩化物(1.833g、6.28mmol)および(2−オキソ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.0相当、1.00g、6.28mmol)を、THFとメタノールがそれぞれ25mLの混合物に溶かした溶液に、氷酢酸(2.0相当、0.72mL、12.56mmol)を加え、10分間攪拌した後、NaCNBH3を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で夜通し攪拌した後、揮発物を真空内で除去した。粗製残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(3:2 EtOAc:ヘキサン)により精製して、必要な二級アミン、3−ビフェニル−4−イル−(2S)−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル(775mg、31%)が得られた。
上記に説明した方法と類似の方法により、以下の化合物が合成された。
例635
2−{[1−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−アミノ}−3−(4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
(2−{[1−(4−Fluoro−phenyl)−5−trifluoromethyl−1H−pyrazole−4−carbonyl]−amino}−3−(4’−trifluoromethoxy−biphenyl−4−yl)−propionic acid)
ヒドラジン(1.00mmol)、エチル2−(エトキシメチレン)−4,4,4−トリフルオロアセト酢酸塩(1.00mmol)、およびDIEA(1.00mmol)を無水アセトニトリルに溶かした溶液を、室温で2時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、希望のエステルが白色の固体として得られた。次に、このエステルを、一般的手順Jにより加水分解し、希望の1−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸が白色の固体として得られた。
2−{[1−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−アミノ}−3−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
(2−{[1−(4−Fluoro−phenyl)−5−trifluoromethyl−1H−pyrazole−4−carbonyl]−amino}−3−(4’−trifluoromethyl−biphenyl−4−yl)−propionic acid)
1−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(0.300g、1.097mmol、prepared in 例635で調製)をDMF(4.0mL)に溶かした溶液を、一般的手順Aで説明したとおり、(2S)−アミノ−3−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)プロピオン酸メチルエステル塩酸塩(0.394g、1.097mmol)、HBTU(0.416g、1.097mmol)、およびDIEA(0.585ml、3.29mmol)と反応させた。粗製化合物を、エチルエーテルで洗浄して精製し、0.300g(47%)の2−{[1−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−アミノ}−3−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸メチルエステルが得られた。このエステル(0.125g、0.215mmol)をTHF(4.0mL)に溶かした溶液を、一般的手順IによりLiOH(0.031g)で処理し、白色の固体として表題の化合物2−{[1−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−アミノ}−3−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸(0.105g、87%)が得られた。LCMS:565(M+1)+。
(2S)−{[1−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−アミノ}−3−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸
((2S)−{[1−(4−Fluoro−phenyl)−5−trifluoromethyl−1H−pyrazole−4−carbonyl]−amino}−3−(4’−trifluoromethyl−biphenyl−4−yl)−propionic acid)
1−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(0.200g、0.731mmol、prepared in 例635)をDMF(4.0mL)に溶かした溶液を、一般的手順Aで説明したとおり、2−L−アミノ−3−ビフェニル−4−イル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩(0.213g、0.731mmol)、HBTU(0.277g、0.731mmol)、およびDIEA(0.450ml、2.566mmol)と反応させた。粗製化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルでCHCl3(+10%ヘキサン)を用いて精製して、0.150g(41%)の3−ビフェニル−4−イル−2−{[1−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステルが得られた。このエステル(0.085g、0.166mmol)をTHF(3.0mL)に溶かした溶液を、一般的手順Iにより、LiOH(0.025g)で処理し、白色の固体として表題の化合物3−ビフェニル−4−イル−2−{[1−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸(0.070g、85%)が得られた。LCMS:498(M+1)+。
(3−Biphenyl−4−yl−(2S)−{[1−(4−fluoro−phenyl)−5−trifluoromethyl−1H−pyrazole−4−carbonyl]−amino}−propionic acid)
上記に説明した方法と類似の方法により、以下の化合物が合成された。
例655
3−(ビフェニル−4−イルメトキシ)−(2S)−[(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
(3−(Biphenyl−4−ylmethoxy)−(2S)−[(4’−trifluoromethyl−biphenyl−4−carbonyl)−amino]−propionic acid)
2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル(0.400g、1.82mmol)をジメチルホルムアミド(15ml)に溶かした溶液に、水素化ナトリウム(65%)(0.145g、3.64mmol)を0oCで加えた。水素ガスの放出が止まった後、新たに蒸留した臭化ベンジル(0.449g、1.82mmol)を、その溶液に加えた。反応混合物を、25〜30℃で5時間攪拌し、透明の溶液が得られた。次に、減圧下、40oC以下で溶剤を除去した。残留物を、水(30ml)に溶かし、酢酸エチル(一回当たり20mlを2回)を用いて溶液を抽出した。さらに、混合有機質層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた。
3−[(ビフェニル−4−イルメチル)−アミノ]−(2S)−[(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
(3−[(Biphenyl−4−ylmethyl)−amino]−(2S)−[(4’−trifluoromethyl−biphenyl−4−carbonyl)−amino]−propionic acid)
(2S)−アミノ−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩(0.200g、0.785mmol)を、一般的手順Aで説明したとおり、4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボン酸(0.208g、0.785mmol)と反応させ、3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−(2S)−[(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(0.313g、85%)が得られた。LC/MS(m/z):367(M+1)。
3−(ビフェニル−4−イルメチル−メチル−アミノ)−(2S)−[(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
(3−(Biphenyl−4−ylmethyl−methyl−amino)−(2S)−[(4’−trifluoromethyl−biphenyl−4−carbonyl)−amino]−propionic acid)
上記の例656に従い調製した3−[(ビフェニル−4−イルメチル)−アミノ]−(2S)−[(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(0.050g、0.093mmol)を、手順Eに従い、ホルムアルデヒド(0.010ml,0.093mmol)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.039gms,0.186mmol)で、還元的アミノ化して、対応する3−(ビフェニル−4−イルメチル−メチル−アミノ)−(2S)−[(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステルが得られたが、これを、一般的手順Cに従い加水分解して、表題の化合物(0.040g、80%)が得られた。
3−(ビフェニル−4−イルメチル−ピリジン−4−イルメチル−アミノ)−(2S)−[(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
(3−(Biphenyl−4−ylmethyl−pyridin−4−ylmethyl−amino)−(2S)−[(4’−trifluoromethyl−biphenyl−4−carbonyl)−amino]−propionic acid)
上記の例656に従い調製した3−[(ビフェニル−4−イルメチル)−アミノ]−(2S)−[(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(0.050g、0.093mmol)を、手順Eに従い、4−ピリジンカルバルデヒド(0.010ml、0.093mmol)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.039gms、0.186mmol)で還元的アミノ化して、対応する3−(ビフェニル−4−イルメチル−ピリジン−4−イルメチル−アミノ)−(2S)−[(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステルが得られたが、これを一般的手順Cに従い加水分解して、表題の化合物(0.040g、80%)が得られた。
3−(ビフェニル−4−イルメチル−フラン−2−イルメチル−アミノ)−(2S)−[(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
(3−(Biphenyl−4−ylmethyl−furan−2−ylmethyl−amino)−(2S)−[(4’−trifluoromethyl−biphenyl−4−carbonyl)−amino]−propionic acid)
上記の例657に従い調製した3−[(ビフェニル−4−イルメチル)−アミノ]−(2S)−[(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル(0.050g、0.093mmol)を、手順Eに従い、フラン−2−カルバルデヒド(0.009g、0.093mmol)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.039gms,0.186mmol)で還元的アミノ化して、対応する3−(ビフェニル−4−イルメチル−フラン−2−イルメチル−アミノ)−(2S)−[(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステルが得られたが、これを一般的手順Cに従い加水分解して、表題の化合物(0.030g、60%)が得られた。
3−[(ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−(2S)−[(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
(3−[(Biphenyl−4−carbonyl)−amino]−(2S)−[(4’−trifluoromethyl−biphenyl−4−carbonyl)−amino]−propionic acid)
上記の例656に従い調製した3−アミノ−(2S)−[(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩(0.100g、0.273mmol)を、一般的手順Aに従い、ビフェニルカルボン酸と反応させ、対応する3−[(ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−(2S)−[(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステルが得られたが、これを一般的手順Cに従い加水分解して、表題の化合物(0.095g、65%)が得られた。
(2S)−2,3−ビス−[(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
((2S)−2,3−Bis−[(4’−trifluoromethyl−biphenyl−4−carbonyl)−amino]−propionic acid)
(2S)−2,3−ジアミノ−プロピオン酸メチルエステル(0.080g、0.421mmol)を、一般的手順Aで説明したとおり、4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボン酸(0.224g、0.841mmol)と反応させて、対応する(2S)−3−ビス−[(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステルが得られたが、これを一般的手順Cに従い加水分解して、表題の化合物(0.150g、60%)が得られた。
3−(ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−(2S)−[(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
(3−(Biphenyl−4−sulfonylamino)−(2S)−[(4’−trifluoromethyl−biphenyl−4−carbonyl)−amino]−propionic acid)
上記の例656に従い調製した3−アミノ−(2S)−[(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩(0.100g、0.273mmol)に、無水ジクロロメタン(10ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.095g、0.738mmol)の順に加え、10分間攪拌した。この混合物に、ビフェニル−4−塩化スルホニル(0.062g、0273mmol)を0oCで加え、その反応を周囲温度で攪拌した。2時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水(20ml)、鹹水(20ml)の順に洗浄した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。また、減圧下で濃縮させて、3−(ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−2−[(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステルが得られたが、これを手順Cに従い加水分解して、表題の化合物(0.045g、50%)が得られた。
生物学的試験法
以下の試験法は、第IX因子の機能の拮抗において効力のある式(I)の化合物の識別に利用される。式(I)の化合物は、第IX因子の機能の拮抗において効力があり、内因性凝固経路の阻害剤として有用である。
試験の一般的な手順
第IXa因子蛍光(Fluorescence)ベース分子試験法:
基質CH3SO2−(D)−CHG−Gly−Arg−AMC AcOH(メチル スルホニル−D−シクロヘキシルグリシル−グリシル−アルギニン−7−アミノ−4−メチルクマリド一酢酸塩)を切断する第IXa因子をもとに、蛍光生成物が生成される方法で、Centerchem,Inc.から入手可である。
12μLの4倍に希釈した化合物(最終1%DMSO)を、24μLのFIXa(HCIXA−0050 Haemotologic Technologies Inc.Essex Junction,VT)3.9ユニット/mLを80%のエチレングリコール、10mM CaCl2、200mM NaCl、および100mMのトリス(pH 7.4)を含む緩衝液に溶かしたものと一緒に、室温で10分間保温する。反応は、12μLの0.5 mM FIXa 基質(Pefa−10148、Pentapharm Basel,Switzerland)を加えると始まる。反応を室温で10分間保温した後、Spectromax Gemini(スペクトロマックス ジェミニ)蛍光プレート読み取り器で、励起波長を340nm、また放射波長を440nmにして、プレートを読み取る。試験化合物の濃度変化からIC50が計算される。表1の例では、IC50が30μmol未満のとき、この試験法の第IX因子が抑制される。
第IXa因子生体外凝固試験法:
クエン酸塩添加ヒト血漿と外来性のヒト第IXa因子とを用いて凝固の抑制を濁度で測定する方法。
こうして、本発明の別の面で、治療的に有効な量の式(I)の化合物、または薬剤として容認できる塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグ、および1種以上の薬剤として容認できる担体、賦形剤、または希釈剤などで構成される薬学的組成が提供される。薬学的組成の一実施例において、式(I)の化合物は、第IX因子活性の拮抗薬である。薬学的組成の別の実施例において、式(I)の化合物は、第IX因子活性の部分拮抗薬であり、ここで、部分拮抗薬は、生理学的耐容量において、完全ではないが活性を阻害する化合物で構成される。薬学的組成の別の実施例において、式(I)の化合物は、第IX活性の部分拮抗薬であり、ここで式(I)の化合物は、第IX因子活性の最高95%を阻害する。薬学的組成の別の実施例において,式(I)の化合物は第IX因子活性の部分拮抗薬であり、ここで式(I)の化合物は、第IX因子活性の最高80%を阻害する。薬学的組成の別の実施例において、式(I)の化合物は、第IX因子活性の部分拮抗薬であり、ここで式(I)の化合物は、第IX因子活性の最高50%を阻害する。薬学的組成の別の実施例において、式(I)の化合物は、第IX因子を媒介とする血液凝固を拮抗する。
1.鎮痛薬:アスピリン
2.NSAID(非ステロイド性抗炎症薬):イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク
3.DMARD(病状緩和抗リウマチ薬):メトトレキセート、金剤、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン
4.生物学的反応修飾因子、DMARD:Etanercept、Infliximab糖質コルチコイド
さらに望ましい実施例において、本発明は、第IXa因子を媒介とする疾患を治療または予防する方法を提供し、この方法は、それを必要とする被験者へ、治療的に有効な量の式(I)の化合物を単独で、または抗生物質、ホルモン、生物学的反応修飾因子、鎮痛薬、NSAID、DMARD、糖質コルチコイド、血栓溶解剤、抗鬱薬、および抗痙攣薬のなかから選択した治療薬と組み合わせて投与することなどが含まれる。
Claims (89)
- 式(I)の化合物:
ここで、
cは0、1、または2に等しく、ここで、値0、1、および2は、直接結合、−CH2−、および−CH2−CH2−からなり、任意に置換基による1〜4回の置換をしうる。ここで、この置換基または置換という用語は、−アルキル、−アリール、−アルキレン−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリーレン−アルキル、−O−アルキル、−O−アリール、または−ヒドロキシルからなる基を意味する。
Gは、−水素、−CO2R1、−CH2OR1、−C(O)−R1、−C(R1)=N−O−R2、または酸アイソスターからなり、ここで、R1およびR2は、独立的に−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、または−アルキレン−アリーレン−アルキルからなる。
Vは、−(CH2)b−O−(CH2)a−、−(CH2)b−N(R7)−(CH2)a−、−(CH2)b−O−、−(CH2)b−N(R7)、−(CH2)a−、または直接結合からなり、ここで、aは0、1、または2に等しく、bは1または2に等しく、R7は、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、または−アルキレン−アリーレン−アルキルからなり、
ここで、Vのアルキレン基は、任意に1〜4回、置換基と置換しうる。ここで、この置換基または置換という用語は、−アルキル、−アリール、−アルキレン−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリーレン−アルキル、−O−アルキル、−O−アリール、または−ヒドロキシルからなる基を意味する。
Xは、−N(R8)−、−CON(R8)−、−N(R8)CO−、−N(R8)CON(R9)−、−OC(O)N(R8)−、−SO2N(R8)−、または−N(R8)SO2N(R9)−からなり、
ここで、R8およびR9は、独立的に、−水素、アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−アルキル、−アルキレン−シクロアルキレン−C(O)−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロシクリレン−C(O)−アルキレン−アリール、−アルキレン−C(H)(R10)(R11)、または−アルキレン−N−(R10)(R11)からなり、
ここで、R10は、H、アルキル、アルキレン−アリール、アルキレン−ヘテロアリール、アリール、またはヘテロアリールからなり、
R11は、H、−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アリール、−ヘテロアリール、−C(O)−O−アルキル、−C(O)−O−アルキレン−アリール、−C(O)−O−アルキレン−ヘテロアリール、−C(O)−アルキル、−C(O)−アルキレン−アリール、−C(O)−アルキレン−ヘテロアリール、−S(O)2−アルキル、−S(O)2−アリール、−S(O)2−ヘテロアリール、−S(O)2−アルキレン−アリール、−S(O)2−アルキレン−ヘテロアリール、−S(O)2−NH−アルキル、−S(O)2−NH−アルキレン−アリール、−S(O)2−NH−アルキレン−ヘテロアリール、−S(O)2−NH−アリール、または−S(O)2−NH−ヘテロアリールからなる。
R10およびR11は一まとめにして、R10およびR11が連結している窒素または炭素原子に結合した式−(CH2)m−Z−(CH2)n−を有する環を形成することができ、ここで、mおよびnは、独立的に1、2、3、または4で、Zは独立的に−CH2−、−C(O)−、−O−、−N(H)−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−、−CON(H)−、−NHC(O)−、−NHC(O)N(H)−、−NH(SO2)−、−S(O2)N(H)−、−(O)CO−、−NHS(O2)NH−、−OC(O)−、−N(R12)−、−N(C(O)R12)−、−N(C(O)NHR12)−、−N(S(O2)NHR12)−、−N(SO2R12)−、または−N(C(O)OR12)−からなり、ここで、R12は水素、アリール、アルキル、またはアルキレン−アリールからなるか、または、R10およびR11が、それらが連結している窒素または炭素原子と一つにまとまり、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成することもできる。
Ar1は、アリール基、ヘテロアリール基、縮合シクロアルキルアリール基、縮合シクロアルキルヘテロアリール基、縮合ヘテロシクリルアリール基、または縮合ヘテロシクリルヘテロアリール基からなり、任意に1〜7回の置換をしうる。ここで、置換基は独立的に以下のいずれかからなる。
a)−フルオロ
b)−クロロ
c)−ブロモ
d)−ヨード
e)−シアノ
f)−ニトロ
g)−ペルフルオロアルキル
h)−D1−R13
i)−アルキル
j)−アリール;
k)−ヘテロアリール
l)−ヘテロシクリル
m)−シクロアルキル
n)−アルキレン−アリール
o)−アルキレン−ヘテロアリール
p)−アルキレン−アリーレン−D1−R13
q)−アルキレン−ヘテロアリーレン−D1−R13
r)−アルキレン−アリーレン−アリール
s)−アルキレン−ヘテロアリーレン−アリール
t)−アルキレン−アリーレン−ヘテロアリール
u)−アルキレン−アリーレン−アリーレン−D1−R13
v)−アルキレン−アリーレン−アルキル
w)−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキル
x)−アリーレン−アルキル
y)−アリーレン−シクロアルキル
z)−ヘテロアリーレン−アルキル
aa)−アリーレン−アリーレン−アルキル
bb)−D1−アルキル
cc)−D1−アリール
dd)−D1−ヘテロアリール
ee)−D1−アリーレン−D2−R14
ff)−D1−ヘテロアリーレン−D2−R14
gg)−D1−アルキレン−ヘテロアリール
hh)−D1−アルキレン−アリール
ii)−D1−アルキレン−アリーレン−D2−R14
jj)−D1−アルキレン−ヘテロアリーレン−D2−R14
kk)−D1−アリーレン−アルキル
ll)−D1−ヘテロアリーレン−アルキル
mm)−D1−アルキレン−アリーレン−アリール
nn)−D1−アルキレン−ヘテロアリーレン−アリール
oo)−D1−アリーレン−アリーレン−アリール
pp)−D1−アルキレン−アリーレン−アルキル
qq)−D1−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキ−
ss)−アルキレン−D1−アルキレン−アリール
tt)−アルキレン−D1−アルキレン−アリーレン−D2−R14
uu)−アリーレン−D1−アルキル
vv)−アリーレン−D1−シクロアルキル
ww)−アリーレン−D1−ヘテロシクリル
xx)−アルキレン−D1−アリール
yy)−アルキレン−D1−ヘテロアリール
zz)−アルキレン−D1−アリーレン−D2−R14
aaa)−アルキレン−D1−ヘテロアリーレン−D2−R14
bbb)−アルキレン−D1−ヘテロアリール
ccc)−アルキレン−D1−シクロアルキル
ddd)−アルキレン−D1−ヘテロシクリル
eee)−アルキレン−D1−アリーレン−アルキル
fff)−アルキレン−D1−ヘテロアリーレン−アルキル
ggg)−アルキレン−D1−アルキレン−アリーレン−アルキル
hh)−アルキレン−D1−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキル
iii)−アルキレン−D1−アルキル
jjj)−アルキレン−D1−R13
kkk)−アリーレン−D1−R13
lll)−ヘテロアリーレン−D1−R13
mmm)−水素
ここで、D1は、−CH2−、−アルキレン−、−アルケニレン、−アルキレン−S−、−S−アルキレン−、−アルキレン−O−、−O−アルキレン−、−アルキレン−S(O)2−、−S(O)2−アルキレン、−O−、−N(R15)−、−C(O)−、−CON(R15)−、−N(R15)C(O)−、−N(R15)CON(R16)−、−N(R15)C(O)O−、−OC(O)N(R15)−、−N(R15)SO2−、−SO2N(R15)−、C(O)−O−、−O−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−、−N(R15)SO2N(R16)−、
または、
からなり、
ここで、R13、R15、R16、およびR17は、独立的に−水素、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−アリーレン−アルキル、−ヘテロアリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−アリーレン−アルキル、または−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキルからなる。
D2は、−CH2−、−アルキレン−、−アルケニレン、−アルキレン−S−、−S−アルキレン−、−アルキレン−O−、−O−アルキレン−、−アルキレン−S(O)2−、−S(O)2−アルキレン、−O−、−N(R25)−、−C(O)−、−CON(R25)−、−N(R18)C(O)−、N(R18)CON(R19)−、−N(R18)C(O)O−、−OC(O)N(R18)−、−N(R18)SO2−、−SO2N(R18)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−、N(R18)SO2N(R19)−からなり、
ここで、R18およびR19独立的に−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、またはアルキレン−アリーレン−アルキルからなる。
R14は、−水素、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−アリーレン−アルキル、−ヘテロアリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−アリーレン−アルキル、または−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキルからなる。
Ar2は、アリールまたはヘテロアリール基からなり、任意に1〜7回の置換をしうる。ここで、置換基は独立的に、以下のいずれかからなる。
a)−フルオロ
b)−クロロ
c)−ブロモ
d)−ヨード
e)−シアノ
f)−ニトロ
g)−ペルフルオロアルキル
h)−T1−R20
i)−アルキル
j)−アリール
k)−ヘテロアリール
l)−ヘテロシクリル
m)−シクロアルキル
n)−アルキレン−アリール
o)−アルキレン−アリーレン−アリール
p)−アルキレン−アリーレン−アルキル
q)−アリーレン−アルキル
r)−アリーレン−アリール
s)−アリーレン−ヘテロアリール
t)−ヘテロアリーレン−アリール
u)−ヘテロアリーレン−ヘテロアリール
v)−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリル
w)−アリーレン−ヘテロシクリル
x)−アリーレン−アリーレン−アルキル
y)−T1−アルキル
z)−T1−アリール
aa)−T1−アルキレン−アリール
bb)−T1−アルケニレン−アリール
cc)−T1−アルキレン−ヘテロアリール
dd)−T1−アルケニレン−ヘテロアリール
ee)−T1−シクロアルキレン−アリール
ff)−T1−シクロアルキレン−ヘテロアリール
gg)−T1−ヘテロシクリレン−アリール
hh)−T1−ヘテロシクリレン−ヘテロアリール
ii)−T1−アリーレン−アルキル
jj)−T1−アリーレン−アルケニル
kk)−T1−アルキレン−アリーレン−アリール
ll)−T1−アリーレン−T2−アリール
mm)−T1−アリーレン−アリーレン−アリール
nn)−T1−アルキレン−アリーレン−アルキル
oo)−アルキレン−T1−アルキレン−アリール
pp)−アリーレン−T1−アルキル
qq)−アリーレン−T1−アルキレン−アリール
rr)−T1−アルキレン−T2−アリール
ss)−T1−アルキレン−アリール
tt)−アルキレン−T1−ヘテロアリール
uu)−アルキレン−T1−シクロアルキル
vv)−アルキレン−T1−ヘテロシクリル
ww)−アルキレン−T−アリーレン−アルキル
xx)−アルキレン−T1−アルキレン−アリーレン−アルキル
yy)−アルキレン−T1−アルキル
zz)−アルキレン−T1−R20
aaa)−アリーレン−T1−R20
bbb)−水素
ここで、T1は、−CH2−、−O−、−N(R21)−、−C(O)−、−CON(R21)−、−N(R21)C(O)−、−N(R21)CON(R22)−、−N(R21)C(O)O−、−OC(O)N(R21)−、−N(R21)SO2−、−SO2N(R21)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−、−N(R21)SO2N(R22)−、
または、
からなり、
ここで、R20、R21、R22およびR23は、独立的に−水素、−アルキル、−アルケニル、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキネン−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリーレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−アルキレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−O−アリーレン、またはアルキレン−アリーレン−O−アルキレン−アリールからなる。
T2は、直接結合、−CH2−、−O−、−N(R24)−、−C(O)−、−CON(R24)−、−N(R24)C(O)−、−N(R24)CON(R25)−、−N(R24)C(O)O−、−OC(O)N(R24)−、−N(R24)SO2−、−SO2N(R24)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−、−N(R24)SO2N(R25)−からなり、
ここで、R24およびR25は、独立的に−水素、−アルキル、−アルケニル、−アルキレン−シクロアルキル、アルキネン−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、および−アルキレン−アリーレン−アルキルからなる。
また、ここで、Ar1、Ar2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、およびR23のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキレン基、およびアリーレン基は、任意に置換基による1〜4回の置換をしうる、ここで、この置換基または置換という用語は、以下のいずれかの基のことである。
a)−水素
b)−フルオロ
c)−クロロ
d)−ブロモ
e)−ヨード
f)−シアノ
g)−ニトロ
h)−ペルフルオロアルキル
i)−Q−ペルフルオロアルキル
j)−Q−R24
k)−Q−アルキル
l)−Q−アリール
m)−Q−アルキレン−アリール
n)−Q−アルキレン−NR25R26
o)−Q−アルキル−W−R27
ここで、QおよびWは、独立的に−CH2−、−O−、−N(R28)−、−C(O)−、−CON(R28)−、−N(R28)C(O)−、−N(R28)CON(R29)−、−N(R28)C(O)O−、−OC(O)N(R28)−、−N(R28)SO2−、−SO2N(R28)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、または−N(R28)SO2N(R29)−からなり、
ここで、R24、R25、R26、R27、R28、およびR29は、独立的に−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、または−アルキレン−アリーレン−アルキルからなる。 - 請求項1の式(I)の化合物。
この化合物で
cは0に等しく、
Gは−水素、または−CO2Hからなり、
Vは−CH2−または直接結合からなり、
Xは−CON(R8)−、または−N(R8)CO−からなり、
ここで、R8は−水素からなり、
Ar1は、一置換フェニル基からなり、ここで、置換基は、−アリール、−アリーレン−アルキル、−D1−アリール、−D1−アルキレン−アリーレン−アルキル、または−アリーレン−D1−アルキルからなり、
ここで、D1は−O−、または−N(R15)−からなり、
ここで、R15は、−水素、−アルキル、または−アリールからなる。
Ar2は、1〜5の置換基を有する置換フェニル基、2−ナフチル基、2−ピリジル基、3−イソキノリル基、2−ピリミジル基または2−キナゾリル基からなり、置換基は独立的に、−水素、−フルオロ、−クロロ、−ブロモ、ヨード、−シアノ、−ニトロ、−ペルフルオロアルキル、−T1−R14、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−T1−アルキル、−T1−アルキレン−アリール、−T1−アルキレン−アリーレン−アリール、−T1−アルキレン−アリーレン−アルキル、または−アリーレン−T1−アルキルからなり、
ここで、T1は、−CH2−、−O−、−N(R21)−、−CON(R21)−、または−N(R21)C(O)−からなり、
ここで、R21は、−水素、−アルキル、または−アリールからなる。
ここで、Ar1およびAr2にあるアルキル基、アリール基、アルキレン基、アリーレン基は、任意に置換基による1〜4回の置換をしうる、ここで、この置換基または置換という用語は、−水素、−フルオロ、−クロロ、−ブロモ、ヨード、−シアノ、−ニトロ、または−ペルフルオロアルキルからなる基のことである。 - 請求項1の式(I)の化合物。この化合物でcは0または1に等しい。
- 請求項1の式(I)の化合物。この化合物でcは0に等しい。
- 請求項1の式(I)の化合物。この化合物でGは、−水素または−CO2R1からなり、ここで、R1は−水素、−アルキル、および−アリールからなる。
- 請求項1の式(I)の化合物。この化合物でcは0に等しく、Gは−水素または−CO2Hからなる。
- 請求項1の式(I)の化合物。この化合物でVは−(CH2)a−、−(CH2)b−O−(CH2)a−、または直接結合からなり、ここで、aは1または2に等しく、bは1に等しい。
- 請求項1の式(I)の化合物。この化合物でVは−(CH2)a−または直接結合からなり、ここで、aは1に等しい。
- 請求項1の式(I)の化合物。この化合物でXは−N(R8)−、−CON(R8)−、−N(R8)CO−、または−N(R8)CON(R9)−からなり、
ここで、R8およびR9は、独立的に、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、または−アルキレン−アリーレン−アルキルからなる。 - 請求項1の式(I)の化合物。この化合物でXは−N(R8)−、−CON(R8)−、または−N(R8)CO−からなり、
ここで、R8は、−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、または−アルキレン−アリーレン−アルキルからなる。 - 請求項1の式(I)の化合物。この化合物でAr1は、単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリール基からなり、任意に1〜7回の置換をしうる。
- 請求項1の式(I)の化合物。この化合物でAr1は、1〜5の置換基を有するフェニル基からなり、ここで、置換基は独立的に以下のいずれかからなる。
a)−フルオロ
b)−クロロ
c)−ブロモ
d)−ヨード
e)−シアノ
f)−ニトロ
g)−ペルフルオロアルキル
h)−D1−R13
i)−アルキル
j)−アリール
k)−ヘテロアリール
l)−ヘテロシクリル
m)−シクロアルキル
n)−アルキレン−アリール
o)−アルキレン−ヘテロアリール
p)−アルキレン−アリーレン−D1−R13
q)−アルキレン−ヘテロアリーレン−D1−R13
r)−アルキレン−アリーレン−アリール
s)−アルキレン−ヘテロアリーレン−アリール
t)−アルキレン−アリーレン−ヘテロアリール
u)−アルキレン−アリーレン−アリーレン−D1−R13
v)−アルキレン−アリーレン−アルキル
w)−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキル
x)−アリーレン−アルキル
y)−アリーレン−シクロアルキル
z)−ヘテロアリーレン−アルキル
aa)−アリーレン−アリーレン−アルキル
bb)−D1−アルキル
cc)−D1−アリール
dd)−D1−ヘテロアリール
ee)−D1−アリーレン−D2−R14
ff)−D1−ヘテロアリーレン−D2−R14
gg)−D1−アルキレン−ヘテロアリール
hh)−D1−アルキレン−アリール
ii)−D1−アルキレン−アリーレン−D2−R14
jj)−D1−アルキレン−ヘテロアリーレン−D2−R14
kk)−D1−アリーレン−アルキル
ll)−D1−ヘテロアリーレン−アルキル
mm)−D1−アルキレン−アリーレン−アリール
nn)−D1−アルキレン−ヘテロアリーレン−アリール
oo)−D1−アリーレン−アリーレン−アリール
pp)−D1−アルキレン−アリーレン−アルキル
qq)−D1−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキ
ss)−アルキレン−D1−アルキレン−アリール
tt)−アルキレン−D1−アルキレン−アリーレン−D2−R14
uu)−アリーレン−D1−アルキル
vv)−アリーレン−D1−シクロアルキル
ww)−アリーレン−D1−ヘテロシクリル
xx)−アルキレン−D1−アリール
yy)−アルキレン−D1−ヘテロアリール
zz)−アルキレン−D1−アリーレン−D2−R14
aaa)−アルキレン−D1−ヘテロアリーレン−D2−R14
bbb)−アルキレン−D1−ヘテロアリール
ccc)−アルキレン−D1−シクロアルキル
ddd)−アルキレン−D1−ヘテロシクリル
eee)−アルキレン−D1−アリーレン−アルキル
fff)−アルキレン−D1−ヘテロアリーレン−アルキル
ggg)−アルキレン−D1−アルキレン−アリーレン−アルキル
hh)−アルキレン−D1−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキル
iii)−アルキレン−D1−アルキル
jjj)−アルキレン−D1−R13
kkk)−アリーレン−D1−R13
lll)−ヘテロアリーレン−D1−R13
mmm)−水素
ここで、D1は、−CH2−、−アルキレン−、−アルケニレン、−アルキレン−S−、−S−アルキレン−、−アルキレン−O−、−O−アルキレン−、−アルキレン−S(O)2−、−S(O)2−アルキレン、−O−、−N(R15)−、−C(O)−、−CON(R15)−、−N(R15)C(O)−、−N(R15)CON(R16)−、−N(R15)C(O)O−、−OC(O)N(R15)−、−N(R15)SO2−、−SO2N(R15)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−、−N(R15)SO2N(R16)−、
または、
からなり、
ここで、R13、R15、R16、およびR17は、独立的に−水素、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−アリーレン−アルキル、−ヘテロアリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−アリーレン−アルキル、または−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキルからなる。
D2は、−CH2−、−アルキレン−、−アルケニレン、−アルキレン−S−、−S−アルキレン−、−アルキレン−O−、−O−アルキレン−、−アルキレン−S(O)2−、−S(O)2−アルキレン、−O−、−N(R25)−、−C(O)−、−CON(R25)−、−N(R18)C(O)−、−N(R18)CON(R19)−、−N(R18)C(O)O−、−OC(O)N(R18)−、−N(R18)SO2−、−SO2N(R18)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−、−N(R18)SO2N(R19)−からなり、
ここで、R18およびR19は、独立的に−水素、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、または−アルキレン−アリーレン−アルキルからなり、
R14は、−水素、−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−アリーレン−アルキル、−ヘテロアリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−アリーレン−アルキル、または−アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキルからなる。 - 請求項1の式(I)の化合物。この化合物でAr1は、一置換フェニル基からなり、ここで、置換基は、−アリール、−アリーレン−アルキル、−D1−アリール、−D1−アルキレン−アリーレン−アルキル、または−アリーレン−D1−アルキルからなり、
ここで、D1は、−O−、−N(R11)−、−CON(R11)−、または−N(R11)C(O)−からなり、ここで、R11は、−水素、−アルキル、または−アリールからなる。 - 請求項1の式(I)の化合物。この化合物でAr2は、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、イソキノリル基、ピリミジル基またはキナゾリル基からなり、任意に1〜7回の置換しうる。
- 請求項1の式(I)の化合物。この化合物でAr2は、1〜5の置換基を有する置換フェニル基、2−ナフチル基、2ピリジル基、3−イソキノリル基、2−ピリミジル基または2−キナゾリル基からなり、ここで、置換基は独立的に以下のいずれかからなる。
a)−フルオロ
b)−クロロ
c)−ブロモ
d)−ヨード
e)−シアノ
f)−ニトロ
g)−ペルフルオロアルキル
h)−T1−R20
i)−アルキル
j)−アリール
k)−ヘテロアリール
l)−ヘテロシクリル
m)−シクロアルキル
n)−アルキレン−アリール
o)−アルキレン−アリーレン−アリール
p)−アルキレン−アリーレン−アルキル
q)−アリーレン−アルキル
r)−アリーレン−アリール
s)−アリーレン−ヘテロアリール
t)−ヘテロアリーレン−アリール
u)−ヘテロアリーレン−ヘテロアリール
v)−ヘテロアリーレン−ヘテロシクリル
w)−アリーレン−ヘテロシクリル
x)−アリーレン−アリーレン−アルキル
y)−T1−アルキル
z)−T1−アリール
aa)−T1−アルキレン−アリール
bb)−T1−アルケニレン−アリール
cc)−T1−アルキレン−ヘテロアリール
dd)−T1−アルケニレン−ヘテロアリール
ee)−T1−シクロアルキレン−アリール
ff)−T1−シクロアルキレン−ヘテロアリール
gg)−T1−ヘテロシクリレン−アリール
hh)−T1−ヘテロシクリレン−ヘテロアリール
ii)−T1−アリーレン−アルキル
jj)−T1−アリーレン−アルケニル
kk)−T1−アルキレン−アリーレン−アリール
ll)−T1−アリーレン−T2−アリール
mm)−T1−アリーレン−アリーレン−アリール
nn)−T1−アルキレン−アリーレン−アルキル
oo)−アルキレン−T1−アルキレン−アリール
pp)−アリーレン−T1−アルキル
qq)−アリーレン−T1−アルキレン−アリール
rr)−T1−アルキレン−T2−アリール
ss)−T1−アルキレン−アリール
tt)−アルキレン−T1−ヘテロアリール
uu)−アルキレン−T1−シクロアルキル
vv)−アルキレン−T1−ヘテロシクリル
ww)−アルキレン−T−アリーレン−アルキル
xx)−アルキレン−T1−アルキレン−アリーレン−アルキル
yy)−アルキレン−T1−アルキル
zz)−アルキレン−T1−R20
aaa)−アリーレン−T1−R20
bbb)−水素
ここで、T1は、−CH2−、−O−、−N(R21)−、−C(O)−、−CON(R21)−、−N(R21)C(O)−、−N(R21)CON(R22)−、−N(R21)C(O)O−、−OC(O)N(R21)−、−N(R21)SO2−、−SO2N(R21)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−、−N(R21)SO2N(R22)−、
または、
からなり、
ここで、R20、R21、R22およびR23は、独立的に−水素、−アルキル、−アルケニル、−アルキレン−シクロアルキル、−アルキネン−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリーレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−アルキレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−O−アリーレン、またはアルキレン−アリーレン−O−アルキレン−アリールからなり、また、
T2は、直接結合、−CH2−、−O−、−N(R24)−、−C(O)−、−CON(R24)−、−N(R24)C(O)−、−N(R24)CON(R25)−、−N(R24)C(O)O−、−OC(O)N(R24)−、−N(R24)SO2−、−SO2N(R24)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−、−N(R24)SO2N(R25)−からなり、
ここで、R24およびR25は、独立的に−水素、−アルキル、−アルケニル、−アルキレン−シクロアルキル、アルキネン−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−アリール、および−アルキレン−アリーレン−アルキルからなる。 - 請求項1の式(I)の化合物。この化合物でAr2は、1〜5の置換基を有する置換フェニル基、2−ナフチル基、2−ピリジル基、3−イソキノリル基、2−ピリミジル基または2−キナゾリル基からなり、ここで、置換基は独立的に以下のいずれかからなる。
a)−フルオロ
b)−クロロ
c)−ブロモ
d)−ヨード
e)−シアノ
f)−ニトロ
g)−ペルフルオロアルキル
h)−T1−R20
i)−アルキル
j)−アリール
k)−アリーレン−アルキル
l)−T1−アルキル
m)−T1−アルキレン−アリール
n)−T1−アルキレン−アリーレン−アリール
o)−T1−アルキレン−アリーレン−アルキル
p)−アリーレン−T1−アルキル
q)−水素
ここで、T1は、−CH2−、−O−、−N(R21)−、−CON(R21)−、または−N(R21)C(O)−からなり、ここで、R20およびR21は、独立的に−水素、−アルキル、または−アリールからなる。 - 請求項1の式(I)の化合物。
この化合物で、
cは0に等しく、
Gは−水素または−CO2Hからなり、
Vは−CH2−または直接結合からなり、
Xは−CON(R8)−、または−N(R8)CO−からなり、
ここで、R8は−水素からなり、
Ar1は、一置換フェニル基からなり、
ここで、置換基は、−アリール、−アリーレン−アルキル、−D−アリール、−D−アルキレン−アリーレン−アルキル、または−アリーレン−D−アルキルからなり、
ここで、Dは、−O−、または−N(R11)−からなり、
ここで、R11は、−水素、−アルキル、または−アリールからなる。
Ar2は、1〜5の置換基を有する置換フェニル基、2−ナフチル基、2ピリジル基、3−イソキノリル基、2ピリミジル基または2−キナゾリル基からなり、独立的に、−フルオロ、−クロロ、−ブロモ、ヨード、−シアノ、−ニトロ、−ペルフルオロアルキル、−T−R14、−アルキル、−アリール、−アリーレン−アルキル、−T−アルキル、−T−アルキレン−アリール、−T−アルキレン−アリーレン−アリール、−T−アルキレン−アリーレン−アルキル、−アリーレン−T−アルキルからなり、
ここで、Tは、−CH2−、−O−、−N(R15)−、−CON(R15)−、または−N(R15)C(O)−からなり、
ここで、R14およびR15は、独立的に−水素、−アルキル、または−アリールからなり、
ここで、Ar1およびAr2にあるアルキル基、アリール基、アルキレン基、およびアリーレン基は、任意に置換基による1〜4回の置換をしうる、ここで、この置換基または置換という用語は、−水素、−フルオロ、−クロロ、−ブロモ、ヨード、−シアノ、−ニトロ、−ペルフルオロアルキルからなる基のことである。 - 請求項1の式(I)の化合物。この化合物でAr1は、以下のいずれかからなる。
2’−フェノキシ−ビフェニル−4−イル、2’−(4−メトキシ−フェノキシ)−ビフェニル−4−イル、2’−(4−ペンチル−フェノキシ)−ビフェニル−4−イル、2’−(4−tert−ブチル−フェノキシ)−ビフェニル−4−イル、2’−(4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−ビフェニル−4−イル、2’−ベンジルオキシ−ビフェニル−4−イル、2−ビフェニル−4−イル、2’−シクロペンチルオキシ−ビフェニル−4−イル、2’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−イル、2’−イソプロポキシ−ビフェニル−4−イル、2’−フェノキシ−ビフェニル−4−イル、2’−ピペリジン−1−イルメチル−ビフェニル−4−イル、2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル、3’,4’,5’−トリメトキシ−ビフェニル−4−イル、3’,4’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル、3’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル、3’−クロロ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イル、3’−メトキシ−ビフェニル−4−イル、3’−ニトロ)−ビフェニル−4−イル]、3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル、3’−アセチルアミノ−ビフェニル−4−イル、3’−ベンジルオキシ−ビフェニル−4−イル、ビフェニル−4−イル、3’−クロロ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イル、3−クロロ−4−フルオロフェノキシ−ビフェニル−4−イル、3−フルオロ−フェノキシ−ビフェニル−4−イル、3−ヒドロキシ−4−ニトロ−フェノキシ、3−ヒドロキシ−4−ニトロ−フェノキシ−フェニル、3’−メトキシ−ビフェニル−4−イル、3’−ニトロ−ビフェニル−4−イル、3’−フェノキシ−ビフェニル−4−イル、3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル、4−(4’−シアノ−フェノキシ)−フェニル、4−(4’−ニトロ−フェノキシ)−フェニル、4−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−フェニル、4’−(アセチルアミノ−メチル)−ビフェニル−4−イル、4’−シクロヘキシル−ビフェニル−4−イル、4’−メトキシ−ビフェニル−4−イル、4’−ニトロ−ビフェニル−4−イル、4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル、4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル、4’−アミノ−ビフェニル−4−イル、4’−クロロ−ビフェニル−4−イル、4−シアノ−フェノキシ)−フェニル、4’−シクロヘキシル−ビフェニル−4−イル、4’−ジメチルアミノ−ビフェニル−4−イル、4−ホルミル−フェノキシ)−フェニル、4’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−4−イル、4’−メトキシ−ビフェニル−4−イル、4−メトキシ−フェノキシ)−ビフェニル−4−イル、4’−ペンチル−ビフェニル−4−イル、4’−フェノキシ−ビフェニル−4−イル、4−ピリジン−4−イル−フェニル、4−tert−ブチル−ベンジルオキシ)−ビフェニル−4−イル、4’−tert−ブチル−ビフェニル−4−イル、4−tert−ブチル−フェノキシ)−ビフェニル−4−イル、4−チオフェン−3−イル−フェニル、4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イル、4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ビフェニル−4−イル、4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ビフェニル−4−イル、5’−クロロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル、5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル、5−ニトロ−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル、または5−フェニル−ピリジン−2−イル、6−フェニル−ピリジン−3−イル、4’−シアノ−ビフェニル−4−イル。 - 請求項1の式(I)の化合物。
この化合物でXは、−CON(R8)−または−N(R8)CO−からなり、ここで、R8は、水素、(1−アセチル−(2R)−ピロリジン−2−イル)−メチル、(1−シクロペンタンカルボニル−(2S)−ピロリジン−2−イル)−メチル、(ビフェニル−4−カルボニル)−(2−ビフェニル−4−イル−1−カルボキシ)−エチル、1−(2−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル)−(2R)−ピロリジン−2−イルメチル、2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルアミノ)−エチル、1−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−(2S)−ピロリジン−2−イルメチル、2−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル、1−(2−チオフェン−2−イル−アセチル)−(2R)−ピロリジン−2−イルメチル、4−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル、1−(4−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル)−(2R)−ピロリジン−2−イルメチル)、2−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルアミノ)−エチル、1−アセチル−(2S)−ピロリジン−2−イルメチル、1−シクロペンタンカルボニル−(2S)−ピロリジン−2−イルメチル、2−(2−アセチルアミノ−4−メチル−チアゾール−5−スルホニルアミノ)−エチル、2−(5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホニルアミノ)−エチル、2−(2−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ)−エチル、2−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニルアミノ)−エチル、2−(4−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ)−エチル、2−(5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホニルアミノ)−エチル、2−(2,4−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−エチル,2−アミノ−エチル、2−ヒドロキシ−ベンジル、(2−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ)−エチル、2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル、(2−チオフェン−2−イル−アセチル)−ピロリジン−2−メチル、4−クロロ−ベンジル、4−イソプロピル−ベンジル、5−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−ベンジル、ナフタレン−1−イル−メチルからなる。 - (2S)−[(イソキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−3−(3;5’−ビストリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸からなる請求項1の式(I)の化合物。
- 3−ビフェニル−4−イル−(2S)−{[7−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−イソキノリン−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸からなる請求項1の式(I)の化合物。
- 3−ビフェニル−4−イル−(2S)−{[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸からなる請求項1の式(I)の化合物。
- 3−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボン酸 (2−ビフェニル−4−イル−エチル)−アミドからなる請求項1の式(I)の化合物。
- (2S)−[(3’−クロロ−4’−フルオロ−4−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−3−(3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸メチルエステルからなる請求項1の式(I)の化合物。
- (2S)−[(3’−クロロ−4’−フルオロ−4−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−3−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸メチルエステルからなる請求項1の式(I)の化合物。
- (2S)−[5−ブロモ−2−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−ベンゾイルアミノ]−3−(2’−フェノキシ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸からなる請求項1の式(I)の化合物。
- 3−ビフェニル−4−イル−(2S)−[5−ブロモ−2−(4−tert−ブチル−ベンジルオキシ)−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸からなる請求項1の式(I)の化合物。
- (2S)−[5−ブロモ−2−(4−フェニル−ブトキシ)−ベンゾイルアミノ]−3−(4’−フェノキシ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸からなる請求項1の式(I)の化合物。
- 3−ビフェニル−4−イル−(2S)−[(4’−トリフルオロメチル −ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸からなる請求項1の式(I)の化合物。
- 3−ビフェニル−4−イル−(2S)−[(3’−クロロ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸からなる請求項1の式(I)の化合物。
- 3−ビフェニル−4−イル−(2S)−[(4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸からなる請求項1の式(I)の化合物。
- 3−ビフェニル−4−イル−(2S)−[(4’−tert−ブチル−4−クロロ−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸からなる請求項1の式(I)の化合物。
- 3−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−(2S)−[4−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸からなる請求項1の式(I)の化合物。
- (2S)−[(4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−3−(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸からなる請求項1の式(I)の化合物。
- 3−(4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−4−イル)−(2S)−[(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸からなる請求項1の式(I)の化合物。
- 3−ビフェニル−4−イル−(2S)−{[4−(4−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ)−3’−クロロ−4’−フルオロ−ビフェニル−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸からなる請求項1の式(I)の化合物。
- 3−ビフェニル−4−イル−(2S)−[5−ブロモ−2−(4−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−プロピオン酸からなる請求項1の式(I)の化合物。
- (2S)−{5−クロロ−2−[(ナフタレン−1−イルメチル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−3−(2’−フェノキシ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸からなる請求項1の式(I)の化合物。
- 2S−[5−クロロ−2−(2−メチル−ブチルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−3−(2’−フェノキシ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸からなる請求項1の式(I)の化合物。
- (2S)−[5−クロロ−2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−3−(2’−フェノキシ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸からなる請求項1の式(I)の化合物。
- 請求項1で請求した治療的に有効な量の式(I)の化合物のほか、1種以上の薬剤として容認できる担体、賦形剤、または希釈剤からなる薬学的組成。
- 上記の式(I)の化合物が第IX因子活性の拮抗薬である請求項40の薬学的組成。
- 上記の式(I)の化合物が第IX因子活性の部分拮抗薬である請求項41の薬学的組成。ここで、部分拮抗薬は、生理学的耐容量において、完全ではないが活性を阻害する化合物で構成される。
- 上記の式(I)の化合物が第IX因子活性の最高95%を阻害する請求項42の薬学的組成。
- 上記の式(I)の化合物が第IX因子活性の最高80%を阻害する請求項42の薬学的組成。
- 上記の式(I)の化合物が第IX因子活性の最高50%を阻害する請求項42の薬学的組成。
- 上記の式(I)の化合物が第IX因子を媒介とする血液凝固に拮抗する請求項41の薬学的組成。
- 上記の治療的に有効な量が、被験者における第IX因子の生物活性を少なくとも部分的に阻害するために十分な量の式(I)の化合物で構成される請求項40の薬学的組成。
- 上記の式(I)の治療的に有効な量が、少なくとも被験者における内因性の凝固カスケードを部分的に阻害するために十分な量の式(I)の化合物で構成される請求項40の薬学的組成。
- 上記の式(I)の治療的に有効な量が、外因性の凝固カスケードと比較して、内因性の凝固カスケードを優先的に阻害する請求項48の薬学的組成。
- 上記の式(I)の治療的に有効な量が、80%を超える内因性の凝固カスケードを阻害し、かつ50%未満の外因性の凝固カスケードを阻害する請求項48の薬学的組成。
- 上記の式(I)の治療的に有効な量が、少なくとも1種の第IX因子を媒介とする疾患を少なくとも部分的に改善するために十分な量の式(I)の化合物で構成される請求項40の薬学的組成。
- 経口投与用または非経口的服用ユニットの形態の請求項40の薬学的組成。
- 請求項40の薬学的組成で、上記の式(I)の化合物が、一日の体重1kg当たりの用量約0.01〜1,000mg/kgの範囲で投与されるもの。
- 請求項40の薬学的組成で、上記の式(I)の化合物が、一日の体重1kg当たりの用量約0.1〜100mg/kgの範囲で投与されるもの。
- 請求項40の薬学的組成で、上記の式(I)の化合物が、一日の体重1kg当たりの用量約0.5〜10mg/kgの範囲で投与されるもの。
- 請求項51の薬学的組成で、上記の第IX因子を媒介とする疾患が、脳卒中で構成されるもの。
- 請求項51の薬学的組成で、上記の第IX因子を媒介とする疾患が、深部静脈血栓で構成される。
- 請求項57の薬学的組成で、上記の血栓症が、外科的処置、長期間の拘束のほか、抗リン脂質抗体症候群、Cタンパク質欠乏およびSタンパク質欠乏などの後天的または遺伝性凝血促進状態、または再発性流産または全身性エリテマトーデス(SLE)などの急性および慢性炎症などと関連するもの。
- 請求項51の薬学的組成で、上記の第IX因子を媒介とする疾患が、血液透析や静脈性血液ろ過による腎臓病の治療に関連した過度の凝固で構成されるもの。
- 請求項51の薬学的組成で、上記の第IX因子を媒介とする疾患が、心血管疾患で構成されるもの。
- 請求項40の薬学的組成で、上記の心血管疾患が、心筋梗塞、不整脈、または動脈瘤で構成されるもの。
- 請求項40の薬学的組成で、上記の組成が、凝固を低減する化合物の代わりに、またはその補助として使用されるもの。
- 1種以上の治療薬を含む請求項40の薬学的組成。
- 請求項1で請求した式(I)の化合物を必要とする被験者への投与などで構成される、第IX因子の正常な生物学的機能の阻害のための方法。
- 上記の式(I)の化合物が、治療的に有効な量の上記の式(I)の化合物のほか1種以上の薬剤として容認できる担体、賦形剤、または希釈剤で構成される薬学的組成として被験者に投与される請求項64の方法。
- 上記の式(I)の化合物が、第IX因子活性の拮抗薬である請求項64の方法。
- 上記の式(I)の化合物が、第IX因子の部分拮抗薬である請求項64の方法。ここで、部分拮抗薬は、生理学的耐容量において、完全ではないが活性を阻害する化合物で構成される。
- 上記の式(I)の化合物が第IX因子活性の最高95%を阻害する請求項67の方法。
- 上記の式(I)の化合物が第IX因子活性の最高80%を阻害する請求項67の方法。
- 上記の式(I)の化合物が第IX因子活性の最高50%を阻害する請求項67の方法。
- 上記の式(I)の化合物が第IX因子を媒介とする血液凝固に拮抗する請求項64の方法。
- 上記の式(I)の化合物が、被験者における第IX因子の生物活性に部分的に拮抗するために十分な量が投与される請求項64の方法。
- 治療的に有効な量の式(I)の化合物が、被験者における第IX因子の生物活性を少なくとも部分的に阻害するために十分な量の式(I)の化合物で構成される請求項65の方法。
- 上記の式(I)の治療的に有効な量が、外因性の凝固カスケードと比較して、内因性の凝固カスケードを優先的に阻害する請求項65の方法。
- 上記の式(I)の治療的に有効な量が、80%を超える内因性の凝固カスケードを阻害し、かつ50%未満の外因性の凝固カスケードを阻害する請求項65の方法。
- 上記の治療的に有効な量の式(I)の化合物が、第IX因子を媒介とする疾患の処理または予防のために、十分な量の式(I)の化合物で構成される請求項65の方法。
- 上記の薬学的組成が、経口投与用または非経口的服用ユニットの形態で投与される請求項64の方法。
- 請求項64の方法で、上記の式(I)の化合物が、一日の体重1kg当たりの用量約0.01〜1,000mg/kgの範囲で投与されるもの。
- 請求項64の方法で、上記の式(I)の化合物が、一日の体重1kg当たりの用量約0.1〜100mg/kgの範囲で投与されるもの。
- 請求項64の方法で、上記の式(I)の化合物は、一日の体重1kg当たりの用量約0.5〜10mg/kgの範囲で投与されるもの。
- 請求項76の方法で、上記の第IX因子を媒介とする疾患が、脳卒中で構成されるもの。
- 請求項76の方法で、上記の第IX因子を媒介とする疾患が、深部静脈血栓で構成されるもの。
- 請求項82の方法で、上記の血栓症が、外科的処置、長期間の拘束のほか、抗リン脂質抗体症候群、Cタンパク質欠乏およびSタンパク質欠乏などの後天的または遺伝性凝血促進状態、または再発性流産または全身性エリテマトーデス(SLE)などの急性および慢性炎症などと関連するもの。
- 請求項76の方法で、上記の第IX因子を媒介とする疾患が、血液透析や静脈性血液ろ過による腎臓病の治療に関連した過度の凝固で構成されるもの。
- 請求項76の方法で、上記の第IX因子を媒介とする疾患が、心血管疾患で構成されるもの。
- 請求項85の方法で、上記の心血管疾患が、心筋梗塞、不整脈、または動脈瘤で構成されるもの。
- 請求項64の方法で、上記の式(I)の化合物が、凝固を低減する化合物の代わりに、またはその補助として使用されるもの。
- 上記の薬学的組成にさらに1種以上の治療薬を含む請求項65の方法。
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