DE10111164A1

DE10111164A1 - Neue substituierte Catecholderivate abgeleitet von mehrbasischen sekundären Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung

Info

Publication number: DE10111164A1
Application number: DE2001111164
Authority: DE
Inventors: Lothar Heinisch; Steffen Wittmann; Ina Scherlitz-Hofmann; Thomas Stoiber; Albrecht Berg; Ute Moellmann
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: HANS-KNOELL-INSTITUT FUER NATURSTOFF-FORSCHUNG E.V.,
Priority date: 2001-03-01
Filing date: 2001-03-01
Publication date: 2002-09-05
Also published as: WO2002085841A2; WO2002085841A3

Abstract

Die Erfindung betrifft neue substituierte Catecholderivate abgeleitet von mehrbasischen sekundären Aminosäuren und analogen Strukturen der allgemeinen Formel I. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei Mykobakterien sowie Gram-negativen Bakterienstämmen, insbesondere Pseudomonaden, E.coli- und Salmonella-Stämmen, als Siderophore wirksam. Sie können als Transportvehikel zur Einschleusung von Wirkstoffen, z. B. Antibiotika (als "Siderophor-Antibiotikakonjugate"), in Bakterienzellen dienen und damit deren antibakterielle Wirksamkeit in stärkerem Maße verbessern bzw. erweitern als bisher bekannte Verbindungen. Außerdem sind die genannten Verbindungen als potentielle Prodrugformen für Eisenchelatoren geeignet zur Verwendung bei Erkrankungen, die auf einer Störung des Eisenstoffwechsels beruhen. Formel I, DOLLAR F1 wobei R·1· = H, Alkyl, Aryl, R·2· und R·3· H oder Acyl, R·4· und R·5· = H, Alkyl, Aryl und R·6· bzw. R·7· = H, Alkyl oder Catecholatgruppen, gegebenenfalls in acylierter Form oder zusammen mit Spacergruppen, X und Z direkte oder durch bestimmte Spacergruppen unterbrochene Bindungen und Y = OH (als freie Säuren, in Form ihrer Salze oder ihrer leicht spaltbaren Ester) bedeuten.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Catecholderivate abgeleitet von mehrbasischen sekundären Aminosäuren. Die Verbindungen sind wirksam als Siderophore bei Gram-negativen Bakterien, d. h. sie können Bakterien mit Eisenionen versorgen, insbesondere auch Mykobakterien, für welche bisher keine synthetischen Siderophore bekannt sind. Außerdem können sie in Form ihrer Konjugate mit Wirkstoffen, z. B. mit Antibiotika (als "Siderophor-Antibio tikakonjugate") diese über Eisentransportwege in die Bakterienzelle einschleusen und somit deren Wirksamkeit stärker verbessern bzw. erweitern, als bisherige Verbindungen dieser Art. Damit soll ein Beitrag geleistet werden zur Überwindung penetrationsbezogener Antibiotikaresistenz. Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit R² und R³ = H stellen Eisenchelatoren dar, d. h. sie können den biologischen Eisenstoffwechsel und damit zusammenhängende Erkrankungen in verschiedener Weise beeinflussen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit R² und R³ nicht = H können enzymatisch in die Verbindungen mit R² und R³ = H umgewandelt werden und damit in gleicher Weise wirksam werden.

Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische Forschung und Industrie.

Catecholderivate der Formel I mit den angegebenen Substituenten sind bisher in der Literatur nicht beschrieben.

Es ist bekannt, daß bestimmte Catecholstrukturen in natürlichen Siderophoren als eisenkomplexierende Strukturelemente eine wesentliche Rolle spielen ("Iron Transport in Microbes, Plants and Animals", Hrsg.: Winkelmann, G., von Helm, D., Neilands, J. B., V. Ch.-Verlagsgesellschaft Weinheim, 1987), z. B. ist das Entero bactin, ein Siderophor bei E.coli und anderen Bakterienstämmen, ein Trimeres aus N-(2,3-Dihydroxybenzoyl)-L-serin. Auch das Monomer ist als Siderophor wirksam (Hantke, K., FEMS Microbiol. Lett. 67 (1990), 5). Das N-(2,3-Dihydroxybenzoyl)- glycin ist als Siderophor bei B.subtilis gefunden worden (Ito,T., Neilands, J. B., J. Amer. Chem. Soc. 80 (1958), 4645). Einige catecholsubstituierte Aminosäurede rivate sind bereits synthetisch hergestellt worden, z. B. das N-(2,3-Dihydroxyben zoyl)-L-threonin (Kanai, F.; Kaneko, T., Morishima, H., Isshiki, K., Takita, T., Takeuchi, T., Umezawa, H., J. Antibiot. 38 (1985), 39), das N²,N⁶-Bis-(2,3-Dihy droxybenzoyl)-L-lysin (Corbin, J. L., Bulen, W. A., Biochemistry 8 (1969), 757; McKee, J. A., Sharma, S. K., Miller, M. J.; Bioconjugate Chem., 2 (1991) 281) und N²,N⁶-Bis-(2,3-dihydroxybenzoyl)-lysyl-N⁶-(2,3-dihydroxybenzoyl)lysin (Chimiak, A., Neilands, J. B., Structure and Bonding, 58 (1984), 89).

Verschiedene O-Acylierte Catecholverbindungen, abgeleitet von Mono- und Diaminosäuren (Heinisch L., Schnabelrauch M., Möllmann U., Reissbrodt R., DE 196 54 920 A1, DE 196 25 524, WO 97/49670) sowie auch von diesen Catechol verbindungen abgeleitete Benzoxazin-2,4-dion-Derivate (Heinisch L., Wittmann S., Möllmann U., Reissbrodt R., DE 197 08 846 A1, EP 0 863 139 A1) sind bekannt geworden.

Catechole von Di- und Triaminoverbindungen, geradkettig oder verzweigt, ohne Carboxylfunktion sind beschrieben, z. B. Triscatecholderivate von Bis-aminopropyl amin (Martell A. E.; Motekaitis R. J., Murase I.; Sala L. F., Stoldt R., Ng, Chiu Y., Rosenkrantz H.; Inorg. Chim. Acta (1987), 138, 215-30.), Bis-Catecholderivate von Spermidin (Bergeron R. J., Burton P. S., McGovern K. A., Onge E. J. St.; J. Med. Chem. 23 (1980) 1130-1133) sowie Myxochelinderivate (Ambrosi H. D., Hartmann V., Pistorius D., Reissbrodt R., Trowitzsch-Kienast W., Eur. J. Org. Chem. 1998, 541-551).

Von dibasischen sekundären Aminosäuren, die den erfindungsgemäßen Verbindungen als Grundgerüst dienen, sind bisher lediglich Aminoethyl- bzw. Aminopropylglycin (Byk G., Gilon Ch.; J. Org. Chem. 57, 5687-5692 (1992), Will D. G., Breipohl G., Langner D., Knolle J., Uhlmann E.; Tetrahedron 51, 12069-12082, 8, 1995) beschrieben, hergestellt u. a. aus dem Amin und Glyoxylsäure durch katalytische Hydrierung. Von den ebenfalls als Grundgerüst dienenden mehrbasischen sekundären Aminosäuren ist nur ein Co-III-Komplex von N'- (Aminoethyl)-N-aminoethylglycin (3,7,11-Triazaundecansäure) beschrieben (Watanabe, Kuroda; Nippon Kagaku Kaishi 1972, 1409-1415, Chem. Abstr. 77, 121610x, 1972), andere mehrbasische sekundäre Aminosäuren sind nicht bekannt.

Verschiedene Catecholverbindungen wurden mit β-Laktamen verknüpft, wodurch eine beträchtliche Steigerung der antibakteriellen Wirksamkeit dieser Antibiotika erzielt wurde, bedingt durch eine Einschleusung über bakterielle Eisentrans portwege in die Bakterienzelle (z. B. Arisawa, M., Sekine, Y., Shimizu, S., Takano, H., Angehrn, P., Then, R. L., Antimicrob. Agents Chemother. 35 (1991), 653). Bisher sind jedoch keine derartigen Verbindungen für eine humanmedizinische Anwendung zugelassen worden. Zur Erreichung dieses Zieles muß nach weiteren neuen effektiveren synthetischen Siderophoren gesucht werden, die z. B. zur Kon jugatbildung mit Antibiotika geeignet sind.

Siderophore sind andererseits als Eisenchelatoren potentiell in der Lage, den biologischen Eisenstoffwechsel sowie damit zusammenhängende Erkrankungen in verschiedener Weise zu beeinflussen. So wird das Siderophor Desferrioxamin B (Desferal) erfolgreich bei Erkrankungen, die auf Eisenüberladung beruhen (z. B. Thalas-sämie), eingesetzt. Auch andere Wirkungen von Siderophoren bzw. Siderophoranaloga sind beschrieben, wie z. B. die Antitumorwirkung eines Analogons von Mykobaktin (Tsunakawa M., Li-Ping Chang, Mamber S. W., Bursuker I., Hugill R.; US-Patent 5811440, 1998).

Die Erfindung dient zur Auffindung von neuen Catecholderivaten, abgeleitet von mehrbasischen sekundären Aminosäuren und analogen Strukturen, sowie zu ihrer Verwendung. Mit der Erfindung wird angestrebt, neue als Siderophore bei Gram- negativen Bakterien und Mykobakterien wirksame Verbindungen zu finden, die die bisher beschriebenen Verbindungen dieser Art in ihrer Siderophorwirkung bei Gram- negativen Erregern übertreffen oder erstmalig auch als Siderophore bei Mykobakterien wirksam sind. Außerdem wird angestrebt, geeignete Verbindungen zur Einschleusung von Wirkstoffen, z. B. von Antibiotika über bakterielle Eisen transportwege in die Bakterienzelle zu entwickeln, die die bisher beschriebenen Verbindungen dieser Art übertreffen. Andererseits sollen mit diesen Verbindungen neue Vorstufen bzw. Prodrugformen für Eisenchelatoren gefunden werden, die in verschiedener Weise den biologischen Eisenstoffwechsel und damit zusam menhängende Erkrankungen beeinflussen können. Durch acylierte Catecholverbindungen bzw. die Einbindung der Catecholstruktur in die heterocyclische Benzoxazindionstruktur soll erreicht werden, daß die Verbindungen verbesserte pharmakologische Eigenschaften erhalten bzw. als pharmakologische Transportformen für die eigentlich penetrationsfördernden Catecholverbindungen dienen können.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Catecholverbindungen bzw. ihre acylierten oder in Benzoxazindionstrukturen eingebundenen Derivate von sekundären Aminosäuren und analogen Strukturen der allgemeinen Formel I auf zufinden, die als Siderophore bzw. biologische Eisenchelatoren fungieren können.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst, indem neue Catecholverbindungen bzw. ihre acylierten oder in Benzoxazindionstrukturen eingebundenen Derivate von sekun dären Aminosäuren der allgemeinen Formel I bereitgestellt werden,

in welcher
R¹ = H, Alkyl, subst. Alkyl, Aryl, subst. Aryl,
R² = H, COAlkyl, COOAlkyl,
X = direkte Bindung, (CH₂)_qNH-, CO(CH₂)_qNH- mit q = 1-6, oder
R² zusammen mit X eine

Gruppe
oder

darstellt, worin q = 1-6 ist,
R³ = H, COAlkyl, COOAlkyl,
R⁴ = H, Alkyl, subst. Alkyl, Aryl, subst. Aryl, Halogen, Alkoxy, subst. Alkoxy, in allen möglichen Positionen, wobei die genannten Substituenten auch mehrfach auftreten können,
R⁵ = H, OH, OAlkyl, OAcyl, OAryl, Alkyl, subst. Alkyl, Aryl, subst. Aryl,
R⁶ =

mit R⁸ = H, COAlkyl, COOAlkyl, oder R⁸ bedeutet zusammen mit R⁷ eine Gruppe -CO-, = R⁹
oder R⁶ =

mit o = 1-10 = R¹⁰
oder R⁶ =

mit o = 1-10 = R¹¹
oder R⁶ und/oder R⁷

= R¹²
oder R⁶ und/oder R⁷

= R¹³mit p = 2-10,
oder R⁷ = H, Alkyl, subst. Alkyl, Aryl, subst. Aryl
oder R⁷ zusammen mit R⁸ = -CO-,
oder mit R⁷ =

mit s = 2-4 = R¹⁴
n = 0-8,
m = 0-3,
Y = OA mit A = H, ein Alkalimetallion, ein Ammoniumion oder ein substituiertes Ammoniumion, vorzugsweise Tributylammoniumion oder ein N-Methyl-glucos ammoniumion,
Z = direkte Bindung, oder
Z = -(CH₂)_r- mit r = 0-10 oder
Z = Arylen oder substituiertes Arylen, vorzugsweise

mit R¹⁵ = H, Alkyl, subst. Alkyl, Aryl, subst. Aryl, Halogen, Alkoxy, subst. Alkoxy, in allen möglichen Positionen bedeuten, wobei in den vorstehenden Formeln Acyl insbesondere für C₁-C₄- Alkanoyl oder C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, Alkyl und Alkoxy, auch in Wortkombinationen wie Alkoxycarbonyl, insbesondere für C₁-C₈-Alkyl bzw. -Alkoxy, substituiertes Alkyl für durch Halogen, Alkoxy, Hydroxy, Carboxy und Alkoxycarbonyl substituiertes Alkyl, substituiertes Alkoxy für durch Halogen, Alkoxy, Carboxy und Alkoxycarbonyl substituiertes Alkoxy, Aryl bzw. Arylen vorzugsweise für Phenyl bzw. Phenylen oder für ein durch Alkyl, Halogen, Alkoxy, Hydroxy, Carboxy und Alkoxycarbonyl sub stituiertes Phenyl bzw. Phenylen, stehen und ein substituiertes Ammoniumion vorzugsweise ein durch Alkyl ein- oder mehrfach, wie ein bis vierfach, substituiertes Ammoniumion bedeutet und im Falle des Vorliegens asymmetrischer C-Atome die entsprechenden D- und L-Formen, Enantiomere und Diastereomere sowie die Racemate bzw. Enantiomeren- und Diastereomerengemische ebenfalls Gegen stand der Erfindung sind und außerdem die genannten Verbindungen als freie Säuren, in Form ihrer Salze oder als leicht spaltbare, wie unter physiologischen Bedingungen spaltbare Ester vorliegen können,
mit der Maßgabe, daß R⁷ zusammen mit R⁸ nicht = -CO- und/oder R⁵ nicht = H ist, wenn Z eine direkte Bindung darstellt, oder daß R⁷ nicht = R¹² ist, wenn R⁶ = R⁹, R⁵ = H sowie X und Z direkte Bindungen sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I werden folgendermaßen herge stellt. In einem ersten Schritt werden zunächst die sekundären Aminosäuren der Formel IV durch Reaktion der entsprechenden Amine II mit den α-Ketosäuren III synthetisiert, wobei R = H oder (CH₂)_p-NH₂ bedeuten.

Die Verbindungen IV können gereinigt werden, indem ihre Carbobenzoxy-Derivate (Z-Derivate) hergestellt werden, diese chromatographisch mittels HPLC von Nebenprodukten getrennt und anschließend die Z-Gruppen wieder hydrogenolytisch (H₂/Pd/C) abgespalten werden.

In einem zweiten Schritt werden die sekundären Aminosäuren mit entsprechenden Catecholderivaten, z. B. mit Dihydroxy- oder Diacyloxybenzoesäuren bzw. deren Säurechloriden oder mit entsprechenden Spacerverbindungen z. B. mit 8- Methoxycarbonyloxy-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-3-yl-acetyl chlorid, (R⁶ oder R⁷) nach üblichen Verfahren, z. B. nach dem Anhydridverfahren (beispielsweise mittels Chlorameisensäureisobutylester), nach dem Aktivesterverfahren (z. B. mit N-Hydroxysuccinimid und Dicyclohexylcarbodiimid) oder nach der Chloridmethode zu den Verbindungen der Formel I umgesetzt.

In einzelnen Fällen kann es vorteilhaft sein, aus IV zunächst den Benzylester herzustellen, und diesen dann in üblicher Weise mit der Catecholkomponente zu verknüpfen und anschließend die Benzylgruppe hydrogenolytisch wieder abzuspalten.

Die Verbindungen der Formel I mit einer Carboxylgruppe können als freie Säuren, in Form ihrer Salze oder als leicht spaltbare, insbesondere unter physiologischen Bedingungen spaltbare Ester vorliegen. Eine weitere Reinigung der Verbindungen kann nach üblichen, aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren, beispiels weise mittels chromatographischer Methoden erfolgen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zeigen bei verschiedenen Gram-negativen Bakterienstämmen bzw. auch bei Mykobakterien Siderophorwirk samkeit. Infolgedessen können diese Verbindungen als Wachstumsfaktoren für bestimmte Bakterienkulturen angewandt werden.

Die Prüfung auf Siderophorwirksamkeit erfolgte mit verschiedenen Bakterien stämmen, die unter den Testbedingungen bei Eisenmangel nur sehr geringes Wachstum zeigen. Folgende Teststämme wurden verwendet: Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, SG 137, NCTC 10662, ATCC 9027, K799/WT und Escherichia coli ATCC 25922. Außerdem wurde die Mutante enb7 von Salmonella typhimurium zur Testung verwendet, welche in der Biosynthese des Siderophors Enterobaktin geblockt und damit in ihrer Eisenversorgung gestört ist. Die Testung erfolgte in einem Agardiffusionstest, wobei eine Wachstumsförderung bedeutet, daß die Testsubstanzen die Eisenversorgung der Bakterien ermöglichen und damit als Siderophore wirksam sind. Die Wachstumsförderung wurde als Durchmesser der Wachstumszonen in mm ausgewertet. Als Kontrolle diente für die Pseudomonaden Desferal, für den E.coli-Stamm Ferricrocin und für die Salmonella-Mutante enb7 Enterobaktin. Die Testsubstanzen wurden in einer Menge von jeweils 5 µg/Test blättchen appliziert.

Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 angegeben. Danach sind alle getesteten Verbindungen als Siderophore wirksam, meist nur wenig geringer als die zur Kontrolle verwendeten natürlichen Siderophore. Damit sind die Verbindungen der Formel I nach Ansprüchen 1-7 als Vektoren zur Einschleusung von Antibiotika oder anderer Wirkstoffe in Bakterienzellen zur Hemmung des Bakterienwachstums geeignet.

Neben den genannten Gram-negativen Bakterien wurde nach derselben Methodik unter Eisenmangel die Wachstumsförderung bei Mykobakterien untersucht. Folgende Indikatorstämme wurden dabei verwendet: Die Wildstämme M. smegmatis SG 987 und mc²155 sowie deren über chemische Mutagenese gewonnene Mutanten M10 (Exochelin-) und M24 (Mykobaktin-), und außerdem die gentechnisch generierten Mutanten von M. smegmatis mc²155 B1 (Biosynthese von Exochelin-), B3 (Biosynthese von Exochelin- und Mykobaktin-) und U3 (Aufnahmesystem für Exochelin-) (Schumann G., Möllmann U., Heinemann I.; DE 198 17 021 A1).

Die Ergebnisse der Wachstumsförderung sind in Tabelle 2 angegeben. Als Kontrolle wurde für alle Teststämme Mykobaktin J (Rhone-Merieux) verwendet.

Nach den Testergebnissen sind die Verbindungen bei den meisten Mykobakterienstämmen als Siderophore wirksam, meist besser als das zur Kontrolle verwendete natürliche Siderophor Mykobaktin. Besonders hervorzuheben ist, daß 3 Verbindungen auch bei der Mutante B3 (Exochelin-, Mykobaktin-) und 2 Verbindungen bei U3 (Aufnahmesystem für Exochelin-) das Bakterienwachstum fördern.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1 3,10,17-Tris-(2,3-diacetoxybenzoyl)-3,10,10,17-triaza-heptadecansäure

Formel I mit R¹, R⁴, R⁵, R⁷ = H; R², R³ = COCH₃, R⁶ = R⁹ mit R⁸ = COCH₃, n = 4, m = 2, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.

Stufe 1 3,10,17-Triaza-heptadecansäure

Eine Lösung von 9,2 g (0,1 mol) Glyoxylsäure Monohydrat in 20 ml Methanol wurde unter Eiskühlung und Rühren zu einer Lösung von 32 g (0,1 mol) N,N-Bis- (Aminohexyl)-amin in 30 ml Methanol zugetropft. Zu der resultierenden Lösung wurde unter Stickstoff 1,0 g Palladium auf Aktivkohle (10%) zugegeben. Die Mischung wurde bei +20°C unter Atmosphärendruck in einer Schüttelapparatur hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wurde der Katalysator über Celite abgesaugt, die Lösung eingeengt, dreimal mit Toluen aufgenommen, erneut eingedampft und schließlich im Hochvakuum mehrere Stunden getrocknet. Der verbleibende Rückstand wurde in 10 ml Methanol gelöst. Durch Zusatz von Diethylether wurden 21 g (80% d. Th.) der Titelverbindung in Form eines blassgelben Feststoffes erhalten.
¹H-NMR (D₂O, δ (ppm): 1,30-1,56 (m, 16H, CH₂); 2,52-2,56 (m, 4H, NCH₂); 2,69-2,81 (m, 6H, NCH₂); 3,13-3,14 (m, 2H, NCH₂CO).

Stufe 2 3,10,17-Triaza-heptadecansäure-benzylester Tritosylat

Eine Mischung von 1,35 g (5 mmol) 3,10,17-Triaza-heptadecansäure, 8 g (15 mmol) p-Toluolsulfonsäure und 6 ml Benzylalkohol in 100 ml Benzen wurde mit Wasserabscheider 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde anschließend i. Vak. abdestilliert, der Rückstand in wenig Isopropanol gelöst und mit Diethylether versetzt. Dabei wurden 3,5 g (80% d. Th.) der Titelverbindung in Form eines blassgelben Feststoffes erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d6): 1,26 (s, 8H, CH₂); 1,54 (s, 8h, CH₂); 2,23 (s, 9H, CH₃ von Tosylat); 2,74-2,89 (m, 8H, NCH₂); 4,08 (t, J = 5,5, nach HD-Austausch s, 2H, NCH₂CO); 5,24 (s, 2H, benzyl. CH₂); 7,10-7,50 (m, 17H, aromat.); 7,66, 8,25, 8,97 (s, 3 × H, 3 × NH₂ ⁺).

Stufe 3 3,10,17-Tris-(2,3-diacetoxybenzoyl)-3,10,17-triaza-heptadecansäure-benzylester

Eine Lösung von 0,88 g (1 mmol) 3,10,17-Triaza-heptadecansäure-benzylester Tritosylat und 0,84 ml (3 mmol) Triethylamin in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei -50°C unter Rühren langsam zu einer Lösung von 0,77 g (3 mmol) 2,3- Diacetoxybenzoylchlorid in 10 ml wasserfreiem Dichlormethan gegeben. Danach wurde das Reaktionsgemisch eine Stunde bei -20°C, dann eine Stunde bei +20°C gerührt. Nach Filtration wurde i. Vak. eingedampft und der Rückstand in Essigsäureethylester/Wasser gelöst. Die organische Phase wurde abgetrennt, dreimal mit 1 M Salzsäure, einmal mit wässriger Natriumchloridlösung, dann viermal mit frisch hergestellter Natriumhydrogencarbonatlösung und zuletzt nochmals mit Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen i. Vak. wurde der Rückstand durch präparative HPLC an Kieselgel (Eurospher 100 C18, 7 µm, Fa. Knauer, Berlin) mit einem Gemisch Acetonitril/Wasser (37,5/62,5), das 0,05% Trifluoressigsäure enthielt, als Elutionsmittel gereinigt. Dabei fielen 0,22 g (21% d. Th.) der Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs an.
¹H-NMR (DMSO-d6): 1,14-1,31 (m, 16H, CH₂); 2,17-2,25 (m, 18H, COCH₃); 3,07-3,37 (m, 8H, NCH₂); 4,25 (d, 2H, NCH₂CO); 5,10-5,18 (2 × d, 2H, benzyl. CH₂); 7,27-7,41 (m, 14H, aromat,), 8,23 und 8,31 (2 × t, wird bei 360°K zu s, 1H, NHCO).

Stufe 4 3,10,17-Tris-(2,3-diacetoxybenzoyl)-3,10,17-triaza-heptadecansäure

1,3 g des Produktes aus Stufe 3, gelöst in 20 ml Methanol, wurden über 0,10 g Palladium auf Aktivkohle (10%) bei 20°C unter Atmosphärendruck hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wurde vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat i. Vak. eingedampft. Dabei wurde in quantitativer Ausbeute 1,20 g der Titelverbindung in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d6): 1,07-1,48 (m, 16H, CH₂); 2,18-2,26 (m, 18H, COCH₃); 3,07-3,72 (m, 8H, NCH₂); 7,15-7,41 (m, 9H, aromat.); 8,24; 8,32 (2 × t, J = 5,5 Hz, wird bei 360°C zu s, 1H, NHCO).

Beispiel 2 3,7,11-Tris-(2,3-diacetoxybenzoyl)-3,7,11-triaza-undecansäure

Formel I mit R¹, R⁴, R⁵, R⁷ = H; R², R³ = COCH₃, R⁶ = R⁹ mit R⁸ = COCH₃, n = 1, m = 2, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.

Stufe 1 3,7,11-Triaza-undecansäure

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 1 aus Bis-(3-aminopropyl)-amin und Glyoxylsäure, wobei die Titelverbindung als zähes Öl in 80%iger Ausbeute erhalten wurde.
¹H-NMR (D₂O): 1,68-1,86 (m, 4H, CH₂); 2,63-2,83 (m, 8H, N-CH₂); 3,19 (s, 2H, NCH₂CO).

Eine weitere Reinigung der Verbindung konnte erzielt werden, indem aus dem Rohprodukt durch Umsetzung mit Chlorameisensäurebenzylester nach bekanntem Verfahren das Tri-Z-Produkt hergestellt wurde, dieses durch präparative HPLC an Kieselgel (Eurospher 100 C18, 7 µm, Fa. Knauer, Berlin) mit einem Gemisch Acetonitril/Wasser (37,5/62,5), das 0,05% Trifluoressigsäure enthielt, als Elutionsmittel gereinigt wurde und anschließend die Z-Gruppen hydrogenolytisch mit Palladium auf Aktivkohle (10%) als Katalysator bei Atmosphärendruck und 20°C abgespalten wurden.

Stufe 2 3,7,11-Triaza-undecansäurebenzylester Tritosylat

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 1 aus 3,7,11-Triaza-undecansäure und Benzylalkohol, wobei die Titelverbindung in Form eines blassgelben Feststoffes in 70%iger Ausbeute erhalten wurde.

Stufe 3 3,7,11-Tris-(2,3-diacetoxybenzoyl)-3,7,11-triaza-undecansäurebenzylester

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 1 aus dem Produkt aus Stufe 2 und 2,3 Diacetoxybenzoylchlorid, wobei die Titelverbindung als blassgelber Feststoff in 60%iger Ausbeute erhalten wurde.

Stufe 4 3,7,11-Tris-(2,3-diacetoxybenzoyl)-3,7,11-triaza-undecansäure

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 1 aus dem Produkt aus Stufe 3 durch katalytische Hydrierung, wobei die Titelverbindung in Form eines blassgelben festen Schaumes in 40%iger Ausbeute erhalten wurde. MS (FAB) 850,5 [M + H]⁺.

Beispiel 3 6-Bis-[2-(8-Methoxycarbonyloxy-benzoxazin-2,4-dion-3-yl)-ethyl]-3-[2,3-di- (methoxycarbonyloxy)-benzoyl]-3,6-diaza-hexansäure

Formel I mit R¹, R⁴, R⁵ = H; R², R³ = COOCH₃, R⁶ und R⁷ = R¹² mit p = 2, n = 0, m = 1, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.

Stufe 1 6-(Aminoethyl)-3,6,9-triaza-nonansäure

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 1, Stufe 1 aus Bis-(2-aminoethyl)-amin und Glyoxylsäure, wobei die Titelverbindung als zähes blassgelbes Öl in 90%iger Ausbeute erhalten wurde. Wenn erforderlich wurde die Verbindung über das Tri- Z-Derivat analog zu Beispiel 2 gereinigt.
¹H-NMR (D₂O): 2,60-3,02 (m, 12H, CH₂), 3,22-3,32 (m, 2H, NCH₂CO)

Stufe 2 6-(Aminoethyl)-3,6,9-triaza-nonansäurebenzylester Tritosylat

Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 1 aus dem Produkt aus Stufe 1 und Benzylalkohol in 65%iger Ausbeute.
¹H-NMR (DMSO-d6): 2,33 (s, 12H, CH₃); 2,79-2,88 (m, 6H, NCH₂); 3,07 (t, J = 6,4, 4H, NCH₂); 3,21 (t, J = 6,4, 2H, NCH₂); 4,00 (s, 2H, NCH₂CO); 5,21 (2H, s, benzyl. CH₂); 7,29-7,64 (m, 20H, aromat.).

Stufe 3 6-Bis-[2-(8-methoxycarbonyloxy-2,4-dioxobenzoxazin-3-yl)-aminoethyl]-3-(2,3-di- (methoxycarbonyloxy)-benzoyl]-3,6-diaza-hexansäurebenzylester

Eine Lösung von 1,6 g (6,3 mmol) 2,3-Dimethoxycarbonyloxybenzoylchlorid in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde bei -15°C unter starken Rühren langsam zu einer Lösung von 1,6 g (2 mmol) des Produktes aus Stufe 2 und 2,0 ml Triethylamin in 20 ml Tetrahydrofuran/Wasser zugegeben. Danach wurde das Gemisch eine Stunde bei 0°C und eine Stunde bei 20°C gerührt und anschließend i. Vak. eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester/Wasser gelöst, die organische Phase abgetrennt, diese mit Natrium hydrogencarbonatlösung und anschließend mit Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen i. Vak. wurde der Rückstand durch präparative HPLC an Kieselgel (Eurospher 100 C18, 7 µm, Fa. Knauer, Berlin) mit einem Gemisch Acetonitril/Wasser (37,5/62,5), das 0,05% Trifluoressigsäure enthielt, als Elutionsmittel gereinigt. Dabei fielen 0,99 g (50% d. Th.) der Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs an.
¹H-NMR (DMSO-d6): 2,48-3,10 (m, 6H, N-CH₂-); 3,75-3,98 (m, 18H, N-CH₂- und COOCH₃); 5,09-5,16 (s, 2H, benzyl. CH₂); 7,04-7,80 (m, 14H, aromat.); 8,15 (t, 1H, NHCO), 8,32 (t, 1H, NHCO).

Stufe 4 6-Bis-[2-(8-methoxycarbonyloxy-2,4-dioxobenzoxazin-3-yl)-aminoethyl]-3-[2,3-di- (methoxycarbonyloxy)-benzoyl]-3,6,9-diaza-hexansäure

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 1, aus dem Produkt aus Stufe 3 durch Hydrogenolyse, wobei die Titelverbindung als farbloser fester Schaum in 90%iger Ausbeute erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d6): 2,53-3,07 (m, 6H, NCH₂); 3,75-3,90 (m, 18H, NCH₂ und COOCH₃); 7,30-7,45 (m, 5H, ArH); 7,67; 7,70; 7,77; 7,80 (s, 4H, aromat.).

Beispiel 4 3,7-Bis-(2,3-dimethoxycarbonyloxybenzoyl)-3,7-diaza-octansäure

Formel I mit R¹, R⁴, R⁵ = H; R², R³ = COOCH₃, R⁶ = R⁹ mit R⁸ = COOCH₃, R⁷ = CH₃, n = 1, m = 1, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.

Stufe 1 3,7-Diaza-octansäure

Eine Lösung von 0,92 g (0,1 mol) Glyoxylsäure Monohydrat in 20 ml Methanol wurde unter Eiskühlung und Rühren zu einer Lösung von 0,88 g (0,1 mol) N- Methyl-diaminopropan in 30 ml Methanol zugetropft und dann unter Stickstoff 1,0 g Palladium auf Aktivkohle (10%) zugegeben. Die Mischung wurde bei 20°C und Atmosphärendruck hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wurde vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat i. Vak. eingedampft. Der Rückstand wurde dreimal mit Toluen aufgenommen, das Lösungsmittel jeweils bei 120°C abdestilliert und schließlich im Hochvakuum mehrere Stunden getrocknet. Dabei wurden in 80%iger Ausbeute 11,7 g der Titelverbindung in Form eines blassgelben Öles erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d6): 1,63 (t, 2H, CH₂); 2,32 (s, 3H, CH₃); 2,57 (t, 2H, CH₂); 2,71 (t, 2H, CH₂); 3,01 (s, 2H, CH₂COOH).

Stufe 2 3,7-Bis-(2,3-dimethoxycarbonyloxybenzoyl)-3,7-diaza-octansäure

Eine Lösung von 5,77 g (20 mmol) 2,3-Di-methoxycarbonyloxy-benzoylchlorid in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde bei 0-5°C im Ultraschallbad unter zusätzlichem starken Rühren portionsweise zu einer Lösung von 1,46 g (10 mmol) 3,7-Diaza-octansäure in 60 ml (30 mmol) 0,5 M Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt, dann wurde das Tetrahydrofuran i. Vak. weitgehend abdestilliert. Die erhaltene wäßrige Lösung wurde auf 0°C gekühlt, mit Salzsäure auf ca. pH 2 gebracht und mit je 50 ml Essigsäureethylester dreimal extrahiert. Die organische Phase wird dreimal mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. eingedampft und zuletzt im Hochvakuum getrocknet. Dabei wurden in 89%iger Ausbeute 5,8 g der Titelverbindung in Form eines festen Schaumes erhalten. Wenn erforderlich wurde das Produkt mittels präparativer HPLC an Kieselgel (Eurospher 100 C18, 7 µm, Fa. Knauer, Berlin) mit einem Gemisch Acetonitril/Wasser (37,5/62,5), das 0,05% Trifluoressigsäure enthielt, als Elutionsmittel gereinigt.
¹H-NMR (DMSO-d6): 1,75 (m, 2H, CH₂); 2,96-3,40 (m, 4H, 2 × CH₂); 3,80 (m, 12H, COOCH₃); 4,00 (s, 2H, CH₂COOH); 7,2-7,6 (m, 6H, aromat.).

Beispiel 5 6-Bis-[N-(2,3-diacetoxybenzoyl)-2-aminoethyl]-3-(2,3-diacetoxybenzoyl)-3,6- diazahexansäure

Formel I mit R¹, R⁴, R⁵ = H, R², R³ = COCH₃, R⁶ und R⁷ = R¹³ mit p = 2, n = 0, m = 1, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.

Stufe 1 6-Bis-[N-(2,3-diacetoxybenzoyl)-2-aminoethyl]-3-(2,3-diacetoxybenzoyl)-3,6- diaza-hexansäurebenzylester

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 2 aus 6-(Aminoethyl)-3,6,9-triaza nonansäure-benzylester Tritosylat (s. Beispiel 3, Stufe 2) und 2,3- Diacetoxybenzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in 50%iger Ausbeute als farbloser fester Schaum erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d6): 2,18-2,27 (m, 18H, COCH₃); 2,45-3,31 (m, 12H, NCH₂); 4,33 (m, 2H, COCH₂); 5,09-5,19 (s, 2H, benzyl. CH₂); 7,22-7,45 (m, 14H, aromat.); 8,13, 8,25 (t, 2H, NHCO).

Stufe 2 6-Bis-[N-(2,3-diacetoxybenzoyl)-2-aminoethyl]-3-(2,3-diacetoxybenzoyl)-3,6- diazahexansäure

Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 1 aus dem Produkt aus Stufe 1 durch Hydrogenolyse in 90%iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes.
¹H-NMR (DMSO-d6): 2,19-2,26 (m, 18H, COCH₃); 2,43-2,47 (m, 4H, NCH₂); 2,49-2,72 (m, 4H, NCH₂); 3,13-3,21 (m, 4H, NCH₂); 4,15 (m, 2H, NCH₂); 7,28-7,44 (m, 9H, aromat.); 8,21, 8,27 (t, J = 5,5, bei 343 K s, 2H, NHCO).

Beispiel 6 3,7-Bis-(5-chlor-2,3-dimethoxycarbonyloxybenzoyl)-3,7-diaza-octansäure

Formel I mit R¹, R⁵ = H; R², R³ = COOCH₃, R⁴ = 5-Cl, R⁶ = R⁹ mit R⁸ = COOCH₃, R⁷ = CH₃, n = 1, m = 1, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 3,7-Diaza-octansäure und 5- Chlor-2,3-dimethoxycarbonyloxybenzoylchlorid (Wittmann S., Scherlitz-Hofmann I., Möllmann U., Ankel-Fuchs D., Heinisch L.; Arzneim.-Forsch. 50, 752-757, 2000) in Tetrahydrofuran, wobei die Titelverbindung in Form eines festen Schaumes in 30%iger Ausbeute erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d6): 1,75 (2H, m, CH₂); 2,78 (s, 3H, CH₃); 2,96-3,40 (m, 4H, CH₂); 3,81 (m, 12H, OCH₃); 4,00 (m, 2H, CH₂COOH), 7,80-7,20 (m, 4H, aromat.).

Beispiel 7 3,7-Bis-(5-brom-2,3-dimethoxycarbonyloxybenzoyl)-3,7-diaza-octansäure

Formel I mit R¹, R⁵ = H; R², R³ = COOCH₃, R⁴ = 5-Br, R⁶ = R⁹ mit R⁸ = COOCH₃, R⁷ = CH₃, n = 1, m = 1, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 3,7-Diaza-octansäure und 5- Brom-2,3-dimethoxycarbonyloxybenzoylchlorid (Literatur wie unter Beispiel 6) in Tetrahydrofuran, wobei die Titelverbindung in Form eines festen Schaumes in 40 %iger Ausbeute erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d6): 1,75 (m, 2H, CH₂); 2,78 (s, 3H, CH₃); 2,96-3,40 (m, 4H, 2 × CH₂); 3,81 (m, 12H, 4 × OCH₃); 4,00 (m, 2H, CH₂COOH), 7,35-7,90 (m, 4H, aromat.).

Beispiel 8 3,7-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-3,7-diaza-octansäure

Formel I mit R¹, R⁴, R⁵ = H; R², R³ = COCH₃, R⁶ = R⁹ mit R⁸ = COCH₃, R⁷ =CH₃, n = 1, m = 1, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.

Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 3,7-Diaza octansäure und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid in 40%iger Ausbeute.
¹H-NMR (DMSO-d6): 1,75 (m, 2H, CH₂); 2,20 (s, 6H, COCH₃); 2,27 (s, 6H, COCH₃); 2,77 (s, 3H, CH₃); 2,87-3,15 (m, 2H, CH₂); 3,98 (m, 2H, CH₂COOH), 6,94-7,39 (m, 6H, aromat.).

Beispiel 9 3,8-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-3,8-diaza-octansäure

Formel I mit R¹, R⁴, R⁵, R⁷ = H; R², R³, R⁸ = COCH₃, R⁶ = R⁹ mit R⁸ = COCH₃, n = 1, m = 2, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.

Stufe 1 3,8-Diaza-octansäure

Die Herstellung erfolgte analog zu 3,7-Diaza-octansäure (Beispiel 4, Stufe 1) aus N-Methyl-diaminopropan und Glyoxylsäure Monohydrat, wobei die Titelverbindung in 93%iger Ausbeute in Form eines zähen blassgelben Öles erhalten wurde. Wenn erforderlich wurde die Verbindung analog zu Beispiel 2, Stufe 1 über das Tri-Z-Derivat gereinigt.
¹H-NMR (D₂O): 1,53-1,62 (m, 4H, CH₂); 2,58-2,93 (m, 4H, NCH₂); 3,21 (s, 2H, NCH₂CO).

Stufe 2 3,8-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-3,8-diaza-octansäure

Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 3,8-Diaza octansäure und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid in 60%iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes.
¹H-NMR (DMSO-d6): 1,40-1,60 (m, 4H, CH₂); 2,20 (s, 6H, COCH₃); 2,27 (s, 6H, COCH₃); 2,77 (s, 3H, CH₃); 3,22 (m, 2H, CH₂); 3,95 (m, 2H, CH₂COOH), 6,94-7,42 (m, 6H, aromat.); 8,30 (m, 1H, CONH).

Beispiel 10 3-[ε-(8-Methoxycarbonyloxy-3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)- hexanoyl]-7-(2,3-dimethoxycarbonyloxybenzoyl)-10-(8-methoxycarbonyloxy-3,4- dihydro-2,4-dioxo-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)-3,7-diaza-n-decansäure

Formel I mit R¹, R⁴, R⁵, R⁷ = H; R² = -CO- in Verbindung mit -N= von X, R³ = COOCH₃, R⁶ = R⁹ mit R⁸ = COOCH₃, R⁷ = R¹² mit p = 2, n = 1, m = 1, X = CO(CH₂)_q-N= mit q = 5, und Z = direkte Bindung, Y = OH.

Stufe 1 3-(Z-ε-Aminocaproyl)-7,10-di-Z-3,7,10-triaza-undecansäure

Eine Mischung von 0,592 g (1 mmol) 3,7,10-Tri-Z-3,7,10-triaza-undecansäure und 1.7 ml Thionylchlorid wurde eine halbe Stunde bei 60°C gerührt und dann das Thionylchlorid i. Vak. abdestilliert. Zu der erhaltenen Paste wurde 3.3 ml 2 M Salzsäure gegeben und die Mischung drei Stunden bei 20°C gerührt. Dann wurde dreimal mit 30 ml Diethylether gewaschen, mit Natriumhydrogencarbonatlösung die 7,10-Di-Z-3,7,10-triaza-undecansäure enthaltende Lösung auf ca. pH 8 gebracht und mit 10 ml Tetrahydrofuran aufgefüllt.

Stufe 2 3-(ε-Aminocaproyl)-3,7,10-triaza-undecansäure

Zu einer Lösung von 0,265 mg (1 mmol) Z-ε-Aminocapronsäure und 0,112 ml N- Methylmorpholin in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei -20°C 0,131 ml (1 mmol) Chlorameisensäureisobutylester unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei -10°C gerührt und anschließend die aus Stufe 1 erhaltene, auf 0°C vorgekühlte Lösung tropfenweise zugegeben. Es wurde eine Stunde bei ca. -10 bis 0°C und eine Stunde bei 20°C gerührt, dann im Vak. eingeengt, der Rückstand mit Essigsäureethylester/Wasser versetzt und vorsichtig mit 1 M Salzsäure angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester gewaschen, die organischen Phasen vereinigt, mit Natriumchloridlösung dreimal gewaschen, getrocknet und i. Vak. eingedampft. Dabei wurde die Tri-Z-3-(ε-Aminocaproyl)-3,7,10-triaza- undecansäure in 30%iger Ausbeute als zähes blassgelbes Öl erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d6): 1,00-2,30 (m, 12H, 8 × CH₂); 2,96 (m, 4H, CH₂); 3,21 (m, 6H, CH₂); 3,90 (m, 2H, CH₂COOH); 4,99 (s, 4H, benzyl. CH₂); 5,04 (s, 2H, benzyl. CH₂); 7,19 (m, 1H, NH); 7,31 (m, 15H, aromat.).

Dieses Tri-Z-Derivat wurde in Methanol mit Palladium auf Aktivkohle (10%) bei 20°C und Atmosphärendruck hydriert, wobei die Titelverbindung 3-(ε- Aminocaproyl)-3,7,10-triaza-undecansäure in Form eines zähen Öles erhalten wurde.

Stufe 3 3-[ε-(8-Methoxycarbonyloxy-3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)- hexanoyl]-7-(2,3-dimethoxycarbonyloxybenzoyl)-10-(8-methoxycarbonyloxy-3,4- dihydro-2,4-dioxo-2H-1,3-benzoxazin-3-yl)-3,7-diaza-n-decansäure

Zu einer Lösung von 0,302 g (1 mmol) 3-(ε-Aminocaproyl)-3,7,10-triaza- undecansäure in 8 ml (4 mmol) frisch hergestellter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung wurde im Ultraschallbad bei 0-5°C unter zusätzlichem starken Rühren portionsweise eine Lösung von 0,847 g (3,3 mmol) 2,3-Dimethoxycarbonyloxybenzoylchlorid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft. Die nach einer Stunde entstandene Mischung wurde filtriert und das Tetrahydrofuran i. Vak. weitgehend abdestilliert. Die erhaltene wässrige Lösung wurde auf 0°C gekühlt, mit Salzsäure auf ca. pH 2 gebracht und mit je 30 ml Essigsäureethylester dreimal extrahiert. Die organische Phase wurde dreimal mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingedampft. Zu einer Lösung des erhaltenen Produktes in 10 ml Acetonitril wurde tropfenweise Triethylamin zugesetzt, bis die Mischung pH 8 erreicht hatte. Dann wurde eine Stunde bei 20°C gerührt, wobei gegebenfalls mit Triethylamin erneut auf pH 8 eingestellt werden mußte. Zu dem erhaltenen Gemisch wurde 5 ml Wasser zugegeben, mit Salzsäure auf pH 2-3 gebracht und mit je 30 ml Essigsäureethylester dreimal extrahiert. Die organische Phase wurde dreimal mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingedampft. Dabei wurde die Titelverbindung in 30%iger Ausbeute in Form eines festen Schaumes erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d6): 1,00-2,30 (m, 12H, 8 × CH₂); 3,08 (m, 4H, CH₂); 3,23 (m, 6H, CH₂); 3,80 (s, 3H, COOCH₃); 3,82 (s, 3H, COOCH₃); 3,89 (s, 6H, COOCH₃); 3,90 (m, 2H, CH₂COOH); 7,21-7,91 (m, 9H, aromat.).

Beispiel 11 3,7-Bis-(2,3-dichlor-5,6-di-methoxycarbonyloxy-benzoyl)-3,7-diaza-octansäure

Formel I mit R¹, R⁵ = H; R², R³ = COOCH₃, R⁴ = 5,6-Di-Cl, R⁶ = R⁹ mit R⁸ = COOCH₃, R⁷ = CH₃, n = 1, m = 1, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.

Stufe 1 2,3-Dichlor-5,6-dimethoxycarbonyloxybenzoylchlorid

Die Herstellung erfolgte analog zur Literaturangabe unter Beispiel 6, Stufe 1 aus 2,3-Dichlor-5,6-dihydroxybenzoesäure (Daukshas et al., J. Org. Chem USSR, 15, 1740-1743, 1979) und Chlorameisensäuremethylester in Natronlauge und Umsetzung der erhaltenen 2,3-Dichlor-5,6-di-(methoxycarbonyloxy)-benzoesäure mit Phosphor-pentachlorid in wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff, wobei die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhalten wurde.

Stufe 2 3,7-Bis-(2,3-dichlor-5,6-di-methoxycarbonyloxy-benzoyl)-3,7-diaza-octansäure

Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 3,7-Diaza octansäure und 2,3-Dichlor-5,6-di-(methoxycarbonyloxy)-benzoylchlorid in 40%iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes.
¹H-NMR (DMSO-d6): 1,80 (m, 2H, CH₂); 2,78 (s, 3H, CH₃); 2,96-3,40 (m, 4H, 2 × CH₂); 3,81 (m, 12H, OCH₃); 4,00 (m, 2H, CH₂COOH); 8,04 (m, 2H, aromat.).

Beispiel 12 3,7,11-Tris-[2-(8-Methoxycarbonyloxy-2,4-dioxo-benzoxazin-3-yl)-acetyl]-3,7,11- triaza-undecansäure

Formel I mit R¹, R⁴, R⁵, R⁷ = H; R² = CO in Verbindung mit -N= von X, R³ = COOCH₃, R⁶ = R¹⁰ mit o = 1; n = 1, m = 2, X = CO(CH₂)_q-N= mit q = 1, und Z = direkte Bindung, Y = OH.

Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 3,7,11- Triaza-undecansäure und 2-(8-Methoxycarbonyloxy-2,4-dioxo-benzoxazin-3-yl)- acetyl-chlorid (Literatur wie unter Beispiel 6) in 10%iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes.
¹H-NMR (DMSO-d6): 1,61-1,81 (m, 4H, CCH₂); 3,05-3,60 (m, 8H, NCH₂); 3,88-3,91 (m, 9H, COOCH₃); 4,42-4,87 (m, 8H, NCH₂CO); 7,40-7,92 (m, 9H, aromat.); 8,19-8,35 (m, 1H, NHCO).

Beispiel 13 3,7-Bis-(2,3-dimethoxycarbonyloxybenzoyl)-3,7-diaza-5-hydroxy-heptansäure

Formel I mit R¹, R⁴ = H, R⁵ = OH, R², R³ = COOCH₃, R⁶ = R⁹ mit R⁸ = COOCH₃, R⁷ = H, n = 1, m = 1, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.

Stufe 1 3,7-Diaza-5-hydroxy-heptansäure

Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus 2- Hydroxy-1,3-diaminopropan und Glyoxylsäure Monohydrat in Form eines zähen blassgelben Öles.

Stufe 2 3,7-Bis-(2,3-dimethoxycarbonyloxybenzoyl)-3,7-diaza-5-hydroxy-heptansäure

Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 3,7-Diaza-5- hydroxy-heptansäure und 2,3-Dimethoxycarbonyloxybenzoylchlorid in 48%iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes.
¹H-NMR (DMSO-d6): 2,8-3,0 (m, 4H, CH₂); 3,72-3,94 (m, 12H, OCH₃); 3,98 (s, 2H, CH₂COOH); 4,2 (m, 1H, CH); 7,3-7,9 (m, 6H, aromat.).

Beispiel 14

8-(8-Methoxycarbonyloxy-2,4-dioxo-benzoxazin-3-yl)-5-(2,3-dimethoxycarbony loxybenzoyl)-5-aza-4-methyl-octansäure

Formel I mit R¹ = CH₃, R², R³ = COOCH₃, R⁷ = R¹² mit p = 3, R⁴, R⁵ = H, m = O, p = 3, X = direkte Bindung, Z = (CH₂)₂, Y = OH.

Stufe 1 5,9-Diaza-4-methyl-nonansäure

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus 1,4-Diamino-n-butan und Lävulinsäure, wobei die Titelverbindung in Form eines zähen blassgelben Öles erhalten wurde.

Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 5,9-Diaza-4- methyl-nonansäure und 2,3-Dimethoxycarbonyloxybenzoylchlorid in 60%iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes.
¹H-NMR (DMSO-d6): 1,15 (d, 3H, CH₃); 1,75 (m, 2H, CH₂); 1,9-2,2 (m, 4H, CH₂); 3,05 (q, 1H, CH), 3,4-3,8 (m, 4H, CH₂); 3,85-4,0 (m, 9H, × OCH₃); 7,2-7,9 (m, 6H, aromat.).

Beispiel 15 4-[5-Bis-(N-2,3-diacetoxybenzoyl-2-aminoethyl)-2-(2,3-diacetoxybenzoyl)-2,5- diaza-pentyl]-benzoesäure

Formel I mit R¹, R⁴, R⁵ = H, R², R³ = COCH₃, R⁶ und R⁷ = R¹³ mit p = 2, n = 0, m = 1, R¹⁴ = H, X = direkte Bindung, Y = OH, Z = p-Phenylen.

Stufe 1 4-[5-(2-Aminoethyl)-2,5,8-triaza-octyl]-benzoesäure

Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus Tris- (Aminoethyl)-amin und 4-Formylbenzoesäure in Form eines zähen blassgelben Öles.
¹H-NMR (DMSO-d6): 2,48-2,81 (m, 12H, NCH₂); 3,65 (d, 2H, NCH₂); 7,26-7,29 (m, 2H, aromat.); 7,73 (d, 2H, aromat.).

Stufe 2 4-[5-Bis-(N-2,3-diacetoxybenzoyl-2-aminoethyl)-2-(2,3-diacetoxybenzoyl)-2,5- diaza-pentyl]-benzoesäure

Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus der Säure aus Stufe 1 und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid in 22%iger Ausbeute in Form eines farblosen, amorphen Feststoffes.
¹H-NMR (DMSO-d6): 2,13-2,27 (s, 18H, COCH₃); 2,35-3,11 (m, 14H, NCH₂); 7,28-7,92 (m, 13H, aromat.); 8,26-8,27 (m, 2H, NHCO).

Beispiel 16 7-(8-Methoxycarbonyloxy-2,4-dioxo-benzoxazin-3-yl)-3-[2,3-di-(methoxycarbonyl oxy)-benzoyl]-3-aza-2-methyl-heptansäure

Formel I mit R¹ = CH₃, R⁴, R⁵ = H, R², R³ = COOCH₃, R⁷ = R¹² mit p = 4, m = 0, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.

Stufe 1 3,8-Diaza-2-methyl-octansäure

Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus 1,4- Diamino-n-butan und Brenztraubensäure in Form eines zähen blassgelben Öles.

Stufe 2 7-(8-Methoxycarbonyloxy-2,4-dioxo-benzoxazin-3-yl)-3-[2,3-di-(methoxycarbonyl oxy)-benzoyl]-3-aza-2-methyl-heptansäure

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 3,8-Diaza-2-methyl-octansäure und 2,3-Di-(methoxycarbonyloxy)-benzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in 70%iger Ausbeute in form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d6): 1,15 (d, 3H, CH₃); 1,40-1,60 (m, 4H, 2 × CH₂); 3,1 (q, 1H, CH); 3,2 (t, 2H, CH₂); 3,7 (t, 2H, CH₂); 3,8-3,95 (m, 9H, 3 × OCH₃); 7,4-7,8 (m, 6H, aromat.).

Beispiel 17 8-(8-Methoxycarbonyloxy-2,4-dioxo-1,3-benzoxazin-3-yl)-7-methyl-3-(2,3-di methoxycarbonyloxy)-benzoyl-3-aza-octansäure

Formel I mit R¹, R⁴, R⁵ = H, R², R³ = COOCH₃, R⁶ = R⁹, R⁷ zusammen mit R⁸ eine Gruppe -CO-, n = 3, M = 1, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.

Stufe 1 3,9-Diaza-7-methyl-nonansäure

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus 2-Methyl-1,5-diamino-n- pentan und Glyoxylsäure Monohydrat, wobei die Titelverbindung in Form eines zähen blassgelben Öles erhalten wurde.

Stufe 2 8-(8-Methoxycarbonyloxy-2,4-dioxo-1,3-benzoxazin-3-yl)-7-methyl-3-(2,3-di methoxycarbonyloxy)-benzoyl-3-aza-octansäure

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus der Säure aus Stufe 1 und 2,3- Di-(methoxycarbonyloxy)-benzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in 50%iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d6): 0,80-0,95 (m, 3H, CH₃); 1,50-2,06 (m, 5H, CH, CH₂); 3,78-4,07 (m, 11H, NCH₂CO, COOCH₃); 7,45-7,87 (m, 6H, aromat. H).

Beispiel 18 3,9-Bis-[2,3-Di-(methoxycarbonyloxy)-benzoyl]-2,7-dimethyl-3,9-diaza-nonansäure

Formel I mit R¹, R⁵ = CH₃, R², R³ = COOCH₃, R⁴ = H, R⁶ = R⁹ mit R⁸ zusammen mit R⁷ = -CO-, m = 1, n = 3, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.

Stufe 1 3,9-Diaza-2,7-methyl-nonansäure

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus 2-Methyl-1,5-diamino-n- pentan und Brenztraubensäure, wobei die Titelverbindung in Form eines zähen blassgelben Öles erhalten wurde.

Stufe 2 3,9-Bis-[2,3-Di-(methoxycarbonyloxy)-benzoyl]-2,7-dimethyl-3,9-diaza-nonansäure

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 2,7-Dimethyl-3,8-diaza octansäure und 2,3-Di-(methoxycarbonyloxy)-benzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in 50%iger Ausbeute in Form eines farblosen Schaumes erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d6): 0,85-0,90 (m, 3H, CH₃); 1,10-1,70 (m, 8H, CH, 2 × CH₂, CH₃); 3,01-3,20 (m, 4H, NCH₂); 3,78-4,07 (m, 11H, NCH₂CO, 3 × COOCH₃); 7,38-7,89 (m, 6H, aromat.); 8,46 (t, J = 5,4, 1H, NHCO).

Beispiel 19 5,9-Bis-(2,3-dimethoxycarbonyloxybenzoyl)-5,9-diaza-4-methyl-n-decansäure.

Formel I mit R¹ = CH₃, R², R³ = COOCH₃, R⁴, R⁵ = H, R⁶ = R⁹ mit R⁸ = COOCH₃, R⁷ = CH₃, m = 1, n = 1, X = direkte Bindung, Z = (CH₂)₂, Y = OH.

Stufe 1 4-Methyl-5,9-diaza-n-decansäure

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus N-Methyl-1,3- diaminopropan und Lävulinsäure, wobei die Titelverbindung in Form eines zähen blassgelben Öles erhalten wurde.

Stufe 2 5,9-Bis-(2,3-dimethoxycarbonyloxybenzoyl)-4-methyl-5,9-diaza-n-decansäure

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 4-Methyl-5,9-diaza-decansäure und 2,3-Di-(methoxycarbonyloxy)-benzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in 70%iger Ausbeute in Form eines farblosen Feststoffes erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d6): 1,17 (d, 3H, CH₃); 1,60 (m, 2H, CH₂); 2,0 (s, 3H, CH₃); 2,40 (t, 2H, CH₂); 2,65 (t, 2H, CH₂); 3,0 (q, 1H, CH); 3,8 (m, 12H, OCH₃); 4,05 (m, 4H, CH₂); 7,4-7,8 (m, 6H, aromat.).

Beispiel 20 4-[2,7-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-2,7-diaza-heptyl]-phenoxyessigsäure

Formel I mit R¹, R⁴, R⁵ = H, R², R³ = COCH₃, R⁶ = R⁹ mit R⁸ = COCH₃, R⁷ = H, m = 1, n = 2, X = direkte Bindung, Z = p-C₆H₄-O-CH₂-, Y = OH.

Stufe 1 4-(2,7-Diaza-heptyl)-phenoxyessigsäure

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus 1,4-Diamino-n-butan und 4-Formylphenoxyessigsäure, wobei die Titelverbindung in 90%iger Ausbeute in Form eines zähen blassgelben Öles erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d6): 1,54-1,55 (m, 4H, CH₂); 2,62-2,68 (m, 2H, NCH₂); 2,75-2,80 (m, 2H, NCH₂); 3,75 (s, 2H, benzyl. CH₂); 4,40-4,44 (m, 2H, OCH₂); 6,89- 6,91 (m, 2H, aromat.); 7,23-7,28 (m, 2H, aromat.).

Stufe 2 4-[2,7-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-2,7-diaza-heptyl]-phenoxyessigsäure

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 4-(2,7-Diaza-heptyl)- phenoxyessigsäure und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in 47%iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d6): 1,42-1,55 (m, 4H, CCH₂); 1,97-2,49 (m, 14H, 4 × COCH₃, 1 × NCH₂); 2,90-3,08 (m, 4H, NCH₂); 4,65 (s, 2H, OCH₂COOH); 6,88-7,36 (m, 10H, aromat.); 8,32; 8,34 (m, 1H, NHCO); 13,01 (s, 1 H, COOH).

Beispiel 21 4-[2,6,9,13-Tetrakis-(2,3-di-acetoxybenzoyl)-2,6,9,13-tetraaza-tridecyl]- benzoesäure

Formel I mit R¹, R⁴, R⁵ = H, R², R³, R⁸ = COCH₃, R⁶ = R⁹, R⁷ = R¹⁴ mit s = 2, R¹³ mit p = 3, n = 1, m = 1, X = direkte Bindung, Z = p-Phenylen, Y = OH.

Stufe 1 4-[-2,6,9,13-Tetraaza-tridecyl]-benzoesäure

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus N,N'-Bis-(Aminopropyl)- ethylendiamin und 4-Formylbenzoesäure, wobei die Titelverbindung in 96%iger Ausbeute in Form eines zähen blassgelben Öles erhalten wurde.
¹H-NMR (D₂O): 2,60-3,02 (m, 16H, CH₂); 3,22-3,32 (m, 2H, NCH₂CO).

Stufe 2 4-[2,6,9,13-Tetrakis-(2,3-di-acetoxybenzoyl)-2,6,9,13-tetraaza-tridecyl]- benzoesäure

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 4-[2,6,9,13-Tetraaza-tridecyl]- benzoesäure und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in 50%iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d6): 1,50-1,85 (m, 4H, CCH₂); 2,21-2,48 (m, 24H, COCH₃); 2,90-3,50 (m, 12H, NCH₂); 4,20-4,50 (m, 2H, NCH₂); 7,19-8,03 (m, 16H, aromat.); 8,25-8,30 (m, 1H, NHCO).

Beispiel 22 2-[2,7-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-2,7-diaza-heptyl]-benzoesäure

Formel I mit R¹, R⁴, R⁵, R⁷ = H, R², R³, R⁵ = COCH₃, R⁶ = R⁹, R¹⁵ = H, mit n = 2, m = 1, X = direkte Bindung, Y = OH, Z = o-Phenylen.

Stufe 1 2-(2,7-Diaza-heptyl)-benzoesäure

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus 1,4-Diamino-n-butan und 2-Formylbenzoesäure, wobei die Titelverbindung in 95%iger Ausbeute in Form eines zähen blassgelben Öles erhalten wurde.
¹H-NMR (D₂O): 1,50-1,59 (m, 4H, CH₂); 2,70-2,76 (m, 4H, NCH₂); 3,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H, NCH₂); 7,32-7,55 (m, 4H, aromat.)

Stufe 2 2-[2,7-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-2,7-diaza-heptyl]-benzoesäure

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 2-(2,7-Diaza-heptyl)- benzoesäure und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in 15%iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d6): 1,22-1,56 (m, 4H, CH₂); 2,15-2,27 (m, 12H, COCH₃); 2,99-3,29 (m, 4H, NCH₂); 4,71-5,04 (m, 2H, NCH₂); 7,07-8,37 (m, 10H, aromat.).

Beispiel 23 2-[2,6-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-2,6-diaza-heptyl]-benzoesäure

Formel I mit R¹, R⁴, R⁵ = H, R⁷ = CH₃, R², R³, R⁸ = COCH₃, R⁶ = R⁹, R¹⁵ = H, mit n = 1, m = 1, X = direkte Bindung, Y = OH, Z = o-Phenylen.

Stufe 1 2-(2,6-Diaza-heptyl)-benzoesäure

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus N-Methyl-1,3-diamino propan und 2-Formylbenzoesäure, wobei die Titelverbindung in 60%iger Ausbeute in Form eines zähen blassgelben Öles erhalten wurde.
¹H-NMR (D₂O): 1,50-1,59 (m, 4H, CH₂); 2,70-2,76 (m, 4H, NCH₂); 3,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H, NCH₂); 7,32-7,55 (m, 4H, aromat.).

Stufe 2 2-[2,6-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-2,6-diaza-heptyl]-benzoesäure

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 2-(2,6-Diaza-heptyl)- benzoesäure und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in 34%iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d6): 1,73-1,91 (m, 2H, CH₂); 2,10-2,28 (m, 12H, COCH₃); 2,53 (s, 3H, CH₃); 2,70-3,29 (m, 4H, NCH₂); 4,75-5,12 (m, 2H, NCH₂); 6,83-7,92 (m, 10H, aromat.).

Beispiel 24 2-[2,6-Bis-(2,3-di-methoxycarbonyloxy-benzoyl)-2,6-diaza-heptyl]-benzoesäure

Formel I mit R¹, R⁴, R⁵ = H, R⁷ = CH₃, R², R³, R⁸ = COOCH₃, R⁶ = R⁹, R¹⁵ = H, mit n = 1, m = 1, X = direkte Bindung, Y = OH, Z = o-Phenylen.

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 2-(2,6-Diaza-heptyl)- benzoesäure und 2,3-Di-(methoxycarbonyloxy)-benzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in 56%iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d6): 1,67-1,89 (m, 2H, CH₂); 2,52 (s, 3H, CH₃); 2,71-3,27 (m, 4H, NCH₂); 3,74-3,85 (m, 12H, COOCH₃); 4,69-5,09 (m, 2H, NCH₂); 6,87-7,96 (m, 10H, aromat.).

Beispiel 25 2-[2,6,10-Tris-(2,3-diacetoxybenzoyl)-2,6,10-triazadecyl]-benzoesäure

Formel I mit R¹, R⁴, R⁵, R⁷ = H, R², R³, R⁸ = COCH₃, R⁶ = R⁹, R¹⁵ = H, mit n = 1, m = 2, X = direkte Bindung, Y = OH, Z = o-Phenylen.

Stufe 1 2-(2,6,10-Triazadecyl)-benzoesäure

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus Bis-(Aminopropyl)-amin und 2-Formylbenzoesäure, wobei die Titelverbindung in 65%iger Ausbeute in Form eines zähen blassgelben Öles erhalten wurde.
¹H-NMR (D₂O): 1,64-1,74 (m, 4H, CH₂); 2,64-2,75 (m, 8H, NCH₂); 3,90 (s, 2H, NCH₂); 7,35-7,71 (m, 4H, aromat.).

Stufe 2 2-[2,6,10-Tris-(2,3-diacetoxybenzoyl)-2,6,10-triaza-decyl]-benzoesäure

Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 2-(2,6,10- Triazadecyl)-benzoesäure und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid in 19%iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes.
¹H-NMR (DMSO-d6): 1,58-1,89 (m, 4H, CH₂); 2,06-2,27 (m, 18H, COCH₃); 2,80-3,16 (m, 8H, NCH₂); 4,65-5,08 (m, 2H, NCH₂); 7,00-7,90 (m, 13H, aromat.); 8,26-8,38 (NHCO).

Beispiel 26 3,8-[Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-2-phenyl-3,8-diaza-octansäure

Formel I mit R¹ = Phenyl, R², R³, R⁸ = COCH₃, R⁴, R⁵, R⁷ = H, R⁶ = R⁹, mit n = 2, m = 1, X, Z = direkte Bindung, Y = OH.

Stufe 1 2-Phenyl-3,8-diaza-octansäure

Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus 1,4- Diamino-n-butan und Phenylglyoxylsäure in 65%iger Ausbeute in Form eines zähen blassgelben Öles.

Stufe 2 3,8[Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-2-phenyl-3,8-diaza-octansäure

Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 2-Phenyl- 3,8-diaza-octansäure und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid in 18%iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes.
¹H-NMR (DMSO-d6): 1,04-1,28 (m, 4H, CH₂); 2,15-2,29 (m, 12H, COCH₃); 2,82-3,05 (m, 4H, NCH₂); 5,54 (s, 1H, NCH); 7,24-7,46 (m, 11H, aromat.); 8,11- 8,12 (m, 1H, NHCO).

Beispiel 27 2-[2,7-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-2,7-diaza-heptyl]-phenoxyessigsäure

Formel I mit R¹, R⁴, R⁵, R⁷ = H, R², R³, R⁸ = COCH₃, R⁶ = R⁹, n = 2, m = 1, X = direkte Bindung, Y = OH, Z = o-Phenylen.

Stufe 1 2-(2,7-Diaza-heptyl)-phenoxyessigsäure

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus 1,4-Diamino-n-butan und 2-Formylphenoxyessigsäure, wobei die Titelverbindung in 50%iger Ausbeute in Form eines zähen blassgelben Öles erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d6): 1,49-1,54 (4H, m, CCH₂); 2,05-2,26 (12H, m, COCH₃); 3,01-3,29 (4H, m, NCH₂); 4,65; 4,73 (2 × 2H, s, OCH₂ und NCH₂); 6,85-7,39 (12H, m, ArH); 8,15; 8,30 (1H, 2 × t, NHCO).

Stufe 2 2-[2,7-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-2,7-diaza-heptyl]-phenoxyessigsäure

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 2-(2,7-Diaza-heptyl)- phenoxyessigsäure und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in 50%iger Ausbeute in Form eines farblosen Feststoffes erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d6): 1,49-1,54 (m, 4H, CCH₂); 2,05-2,26 (m, 12H, COCH₃); 3,01-3,29 (m, 4H, NCH₂); 4,65; 4,73 (s, 2 × 2H, OCH₂ und NCH₂); 6,85-7,39 (m, 12H, aromat.); 8,15; 8,30 (2 × t, 1H, NHCO).

Beispiel 28 6-[2,7-Bis-(2,3-Diacetoxybenzoyl)-2,7-diaza-heptyl]-2,3-dimethoxy-benzoesäure

Formel I mit R¹, R⁴, R⁵, R⁷ = H, R², R³, R⁸ = COCH₃, R⁶ = R⁹, mit n = 2, m = 1, X = direkte Bindung, Y = OH, Z = o-Phenylen mit R¹⁵ = 3,4-Dimethoxy.

Stufe 1 6-(2,7-Diaza-heptyl)-2,3-dimethoxybenzoesäure

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus 1,4-Diamino-n-butan und 6-Formyl-2,3-dimethoxybenzoesäure, wobei die Titelverbindung in 50%iger Ausbeute in Form eines zähen blassgelben Öles erhalten wurde.

Stufe 2 6-[2,7-Bis-(2,3-Diacetoxybenzoyl)-2,7-diaza-heptyl]-2,3-dimethoxybenzoesäure

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 6-(2,7-Diaza-heptyl)-2,3- dimethoxybenzoesäure und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in 44%iger Ausbeute in Form eines farblosen Feststoffes erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d6): 1,20-1,46 (m, 4H, CH₂); 2,17-2,32 (m, 12H, COCH₃); 2,99-3,29 (m, 4H, NCH₂); 3,70-3,76 (m, 3H, OMe); 3,82 (s, 3H, OMe); 4,20-4,56 (m, 2H, NCH₂); 6,97-7,56 (m, 8H, aromat.); 8,13-8,33 (m, 1H, NHCO); 12,89-13,48 (m, 1H, COOH).

Beispiel 29 3-[Bis-2,6-(2,3-diacetoxybenzoyl)-2,6-diaza-heptyl]-4-hydroxy-benzoesäure

Formel I mit R¹, R⁴, R⁵ = H, R⁷ = CH₃, R², R³, R⁸ = COCH₃, R⁶ = R⁹, mit n = 1, m = 1, X = direkte Bindung, Y = OH, Z = m-Phenylen mit R¹⁵ = 2-hydroxy.

Stufe 1 3-(2,6-Diaza-heptyl)-4-hydroxy-benzoesäure

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus N-Methyl-1,3- diaminopropan und 3-Formyl-4-hydroxybenzoesäure, wobei die Titelverbindung in 96%iger Ausbeute in Form eines zähen blassgelben Öles erhalten wurde.
¹H-NMR (D₂O): 1,90-2,16 (m, 2H, CH₂); 2,61 (s, 3H, CH₃); 2,89-3,10 (m, 4H, NCH₂); 3,38 (s, 2H, NCH₂); 6,64-6,81 u. 7,65-7,84 (m, 3H, aromat.)

Stufe 2 3-[Bis-2,6-(2,3-diacetoxybenzoyl)-2,6-diaza-heptyl]-4-hydroxy-benzoesäure

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 3-(2,6-Diaza-heptyl)-4-hydroxy benzoesäure und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in 30%iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d6): 1,69-1,88 (m, 2H, CH₂); 2,11-2,27 (m, 12H, COCH₃); 2,77 (s, 3H, CH₃); 2,95-3,50 (m, 4H, NCH₂); 4,20-4,70 (m, 2H, NCH₂); 6,88-8,27 (m, 9H, aromat.).

Beispiel 30 4-[2,7-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-2,7-diaza-heptyl]-benzoesäure

Formel I mit R¹, R⁴, R⁵, R⁷ = H, R², R³, R⁸ = COCH₃, R⁶ = R⁹, R¹⁵ = H, mit n = 2, m = 1, X = direkte Bindung, Y = OH, Z = p-Phenylen.

Stufe 1 4-(2,7-Diaza-heptyl)-benzoesäure

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus 1,4-Diamino-n-butan und 4-Formylbenzoesäure, wobei die Titelverbindung in 55%iger Ausbeute in Form eines zähen blassgelben Öles erhalten wurde.

Stufe 2 4-[2,7-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-2,7-diaza-heptyl]-benzoesäure

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 4-(2,7-Diaza-heptyl)- benzoesäure und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in 15%iger Ausbeute in form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d6): 1,20-1,60 (m, 4H, CH₂); 2,14-2,33 (m, 12H, COCH₃); 2,83-3,19 (m, 4H, NCH₂); 4,37-4,77 (m, 2H, NCH₂); 6,63-7,99 (m, 10H, aromat.).

Beispiel 31 3,6-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-3,6-diaza-hexansäure

Formel I mit R¹, R⁴, R⁵, R⁷ = H; R², R³ = COCH₃, R⁶ = R⁹ mit R⁸ = COCH₃, n = 0, m = 1, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 3,6-Diaza-hexansäure (G. Byk, Ch. Gilon, J. Org. Chem. 57, 5687-5692 (1992)) und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in 35%iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d6): 2,14-2,29 (m, 12H, COCH₃), 3,28-3,41 (m, 4H, NCH₂), 7,11-7,78 (m, 6H, aromat.), 8,30-8,40 (m, 1H, NHCO).

Beispiel 32 3,7-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-3,7-diaza-heptansäure

Formel I mit R¹, R⁴, R⁵, R⁷ = H; R², R³ = COCH₃, R⁶ = R⁹ mit R⁸ = COCH₃, n = 1, m = 1, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 3,7-Diaza-heptansäure (Literatur s. Beispiel 31) und 2,3-Diacetoxybenzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in 40 %iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d6): 1,10-1,19 (m, 2H, CH₂); 2,18-2,48 (m, 12H, COCH₃); 4,01-4,10 (m, 2H, NCH₂CO); 7,34-7,51 (m, 6H, aromat.); 8,15-8,38 (m, 1H, NHCO).

Beispiel 33 3,9-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-3,9-diaza-nonansäure

Formel I mit R¹, R⁴, R⁵, R⁷ = H; R², R³ = COCH₃, R⁶ = R⁹ mit R⁸ = COCH₃, n = 3, m = 1, X und Z = direkte Bindung, Y = OH.

Stufe 1 3,9-Diaza-nonansäure

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4, Stufe 1 aus 1,5-Diaminopentan und Glyoxylsäure Monohydrat, wobei die Titelverbindung in 90%iger Ausbeute in Form eines zähen blassgelben Öles erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d6): 1,40-1,64 (t, 2H, CCH₂); 1,59-1,64 (m, 4H, CCH₂); 2,71-2,74 und 2,77-2,80 (2 × t, 4H, NCH₂); 3,30 (s, 2H, NCH₂CO).

Stufe 2 3,9-Bis-(2,3-diacetoxybenzoyl)-3,9-diaza-nonansäure

Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel 4 aus 3,9-Diaza-nonansäure und 2,3- Diacetoxybenzoylchlorid, wobei die Titelverbindung in 70%iger Ausbeute in Form eines farblosen festen Schaumes erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-d6): 1,14-1,49 (m, 6H, CH₂); 2,16-2,49 (m, 12H, COCH₃); 3,16-3,28 (m, 4H, NCH₂); 4,00-4,03 (m, 4H, NCH₂CO); 7,09-7,80 (m, 6H, aromat.); 8,22-8,29 (m, 1H, NHCO).

Tabelle 1

Wachstumsförderung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Gram- negativen Bakterienstämmen unter Eisenmangel (Wachstumszonen in mm)

Tabelle 2

Wachstumsförderung von Siderophoranaloga bei Mykobakterien (Wachstumszonen in mm)

Claims

1. Verbindungen der Formel I
worin
R¹ = H, Alkyl, subst. Alkyl, Aryl, subst. Aryl,
R² = H, COAlkyl, COOAlkyl,
X = direkte Bindung, (CH₂)_qNH-, CO(CH₂)_qNH- mit q = 1-6, oder
R² zusammen mit X eine Gruppe
oder
darstellt, worin q = 1-6 ist,
R³ = H, COAlkyl, COOAlkyl,
R⁴ = H, Alkyl, subst. Alkyl, Aryl, subst. Aryl, Halogen, Alkoxy, subst. Alkoxy, in allen möglichen Positionen, wobei die genannten Substituenten auch mehrfach auftreten können,
R⁵ = H, OH, OAlkyl, OAcyl, OAryl, Alkyl, subst. Alkyl, Aryl, subst. Aryl,
R⁶ =
mit R⁸ = H, COAlkyl, COOAlkyl,
oder R⁸ bedeutet zusammen mit R⁷ eine Gruppe -CO-, = R9
oder R⁶ =
mit o = 1-10 = R¹⁰
oder R⁶ =
mit o = 1-10 = 1-10 = R¹¹
oder R⁶ und/oder R⁷ =
= R¹²
oder R⁶ und/oder R⁷ =
= R¹³
mit p = 2-10,
oder R⁷ = H, Alkyl, subst. Alkyl, Aryl, subst Aryl
oder R⁷ zusammen mit R⁸ = -CO-,
oder mit R⁷ =
mit s = 2-4 = R¹⁴
n = 0-8,
m = 0-3,
Y = OA mit A = H, ein Alkalimetallion, ein Ammoniumion oder ein substituiertes Ammoniumion,
Z = direkte Bindung oder
Z = -(CH₂)_r- mit r = 0-10 oder
Z = Arylen oder substituiertes Arylen, vorzugsweise
mit R¹⁵ = H, Alkyl, subst. Alkyl, Aryl, subst. Aryl, Halogen, Alkoxy, subst. Alkoxy, in allen möglichen Positionen,
bedeuten,
im Falle des Vorliegens asymmetrischer C-Atome die entsprechenden D- und L- Formen, Enantiomere und Diastereomere sowie die Racemate bzw. Enantiomeren- und Diastereomerengemische der Verbindungen der Formel I und solche Ver bindungen als freie Säuren, in Form ihrer Salze oder als leicht spaltbare Ester,
mit der Maßgabe, daß R⁷ zusammen mit R⁸ nicht = -CO- und/oder R⁵ nicht = H ist, wenn Z eine direkte Bindung darstellt, oder daß R⁷ nicht = R¹² ist, wenn R⁶ = R⁹, R⁵ = H sowie X und Z direkte Bindungen sind.

2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R¹ und R⁵ = H, R⁴ = H oder Halogen, R⁷ = H oder CH₃, R⁶ = R⁹ oder R⁶ und/oder R⁷ = R¹² oder R¹³, n = 1-2, m = 1-2, X und Z = direkte Bindung bedeuten.

3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R¹ und R⁵ = H, R⁴ = H oder Halogen, R⁷ = H oder CH₃, R⁶ = R⁹, oder R⁶ und/oder R⁷ = R¹² oder R¹³, n = 1-3, m = 1, X = direkte Bindung und Z = Phenylen oder substituiertes Phenylen bedeuten.

4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R¹ und R⁵ = H, R⁴ = H oder Halogen, R⁷ = H oder CH₃, R⁶ = R⁹, n = 1-3, m = 1, X und Z = direkte Bindung bedeuten.

5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R¹ und R⁵ = H, R⁴ = H oder Halogen, R⁷ = H oder CH₃, R⁶ und R⁷ = R¹³ mit p = 2, n = 0, m = 1, X und Z = direkte Bindung bedeuten.

6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R¹ = Alkyl, R⁵ = H, R⁴ = H oder Halogen, R⁷ = H oder CH₃, R⁶ = R⁹, n = 1-3, m = 1, X und Z = direkte Bindung bedeuten

7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R¹ und R⁵ = H, R⁴ = H oder Halogen, R⁷ = H oder CH₃, R⁶ = R¹⁰ mit o = 1-2, n = 1-3, m = 1-2,
X zusammen mit R² eine Gruppe
darstellt
und Z eine direkte Bindung bedeutet.

8. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach Ansprüchen 1-7 als Wachstums faktoren für Bakterien, insbesondere für Mykobakterien.

9. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach Ansprüchen 1-7 als Bestandteile von Antibiotika zu deren aktiver Einschleusung in Bakterienzellen.

10. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach Ansprüchen 1-7 als Thera peutika bei Erkrankungen, die auf eine Störung des Eisenstoffwechsels zurückzuführen sind.

11. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel I nach Ansprüchen 1-7 zu sammen mit üblichen Trägermaterialien.