DE69310178T2 - K-252a DERIVATE - Google Patents

K-252a DERIVATE

Info

Publication number
DE69310178T2
DE69310178T2 DE69310178T DE69310178T DE69310178T2 DE 69310178 T2 DE69310178 T2 DE 69310178T2 DE 69310178 T DE69310178 T DE 69310178T DE 69310178 T DE69310178 T DE 69310178T DE 69310178 T2 DE69310178 T2 DE 69310178T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
formula
mmol
chloroform
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69310178T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69310178D1 (de
Inventor
James Kauer
Michael Lewis
Yuzuru - - Matsuda
Chikara - - - Murakata
Nicola Neff
Jill Roberts-Lewis
Hiromitsu Saito
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KH Neochem Co Ltd
Cephalon LLC
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Cephalon LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd, Cephalon LLC filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Publication of DE69310178D1 publication Critical patent/DE69310178D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69310178T2 publication Critical patent/DE69310178T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

    Hintergrund der Erfindung
  • Proteinkinasen stellen eine breite Klasse von Enzymen dar, die dadurch wirken, daß sie chemisch zahlreiche zelluläre Proteine modifizieren, und zwar durch Phosphorylierung von Aminosäuren.
  • Inhibitoren von Proteinklnasen sind strukturell sehr verschieden und haben unterschiedliche (und manchmal entgegengesetzte) Auswirkungen auf das Nervensystem und auf andere Gewebe. Ein bestimmter Proteinkinaseinhibitor kann mehr als nur eine Proteinkinase beeinflussen. Beispielsweise wurde von K- 252a, einem alkaloidählichen Material, das aus der Kulturbrühe von Nocardiopsis sp. und Actinonadula sp. isoliert wurde, ursprünalich berichtet, daß es sich um einen Prceinkinase C-Inhibitor handelt, anschließend wurde aber gefunden, daß dieses Material auch Proteinkinasen A und G, Myosin-Leichtketten-Kinase und trk (eine durch den Nervenwachscumsfaktor [NGF] aktivierte Tyrosinkinase, wobei NGF ein neurotrophes Protein ist, das das Überleben von peripheren, sensorischen und sympathetischen Neuronen fördert) inhibiert. Übereinstimmend mit diesem letztgenannten Effekt blockiert K-252a die neurotrophen Wirkungen von NGF auf PC-12-Zellen (chromaffine Zellen aus Ratten - Nebennierenmarktumoren, Phäochromozytome) und fördert das Überleben von Dorsalwurzelganglionneuronen und Hippokanpusneuronen. Es hat sich jedoch gezeigt, daß K-252a in einem weiten Konzentrationsbereich zytotoxisch ist, was einige Forscher zu dem Schluß geführt hat, daß es in vivo nur beschränkten Nutzen aufweist.
  • Ein dem K-252a verwandtes mikrobielles Alkaloid, Staurosporin, zeigt ebenfalls unterschiedliche Effekte auf verschiedene Proteinkinasen und Zelltypen. Es hat sich gezeigt, daß Staurosporin NGF-ähnliche Wirkungen auf PC-12-Zellen hat und den Wüstenspringmaus-Hippokampus vor post-ischämischer Schädigung schützt. Es kann eine Beeinträchtigung von cholinergen Neuronen im Ratten-Basalvorderhirn umkehren.
  • K-252a und Staurosporin wurden als Tumorinhibitoren vorgeschlagen. Für Staurosporin ist eine Verwendung als Insektizid angeregt worden. Es wurden Derivate von Staurosporin mit einem Hydrocarbyl- oder Acylsubstituenten am Methylaminstickstoff synthetisiert und zur Tumorinhibierung, Inhibierung von Entzündungen, zur Immunmodulation und zur Behandlung von Erkrankungen des cardiovasculären und des Zentralnervensystems vorgeschlagen.
  • Nabeshime et al, The Journal and Exp. Therapeutics 257:562-6 (1991) geben an, daß die Verwendung von Staurosporin partiell eine verminderte Cholinacetyltransferaseaktivität umkehrt.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein funktionelles Derivat von K-252a zur Herstellung eines Medikaments zur Anwendung in der Förderung der Funktion eines cholinergen Neurons in einem Säugetier verwendet. Die in der vorliegende Erfindung eingesetzen funktionellen Derivate sind die entsprechenden Verbindungen der Formeln II, III und IV, wie im Anspruch 1 definiert.
  • Gemäß einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen jene der Formeln II-4, II-14, II-38, II-45, II-49 und II-51, wie in Anspruch 1 definiert, sowie Verbindungen der Formel V, wie in Anspruch 12 definiert.
    • Beschreibung der Erfindung
  • In den Definitionen der Gruppen in Formel (V) bedeutet C&sub1;-&sub6; Alkyl eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Neopentyl oder Hexyl. C&sub6;&submin;&sub1;&sub0; Aryl bedeutet eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen wie Phenyl oder Naphthyl.
  • Die Verbindungen der Formel V können in der Form von pharmazeutlsch annehmbaren Salzen vorliegen. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen (V) umfassen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, Metallsalze, Ammoniumsalze, Additionssalze mit organischen Aminen und Additionssalze mit Aminosäuren.
  • Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind anorganische Säureadditionssalze, wie Hyrochlorid, Sulfat und Phosphat, sowie organische Säureadditionssalze wie Acetat, Maleat, Fumarat, Tartrat und Citrat. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Metallsalze sind Alkalimetallsalze wie das Natriumsalz und Kaliumsalz, Erdalkalimetallsalze wie Magnesiumsalz und Kalziumsalz, Aluminiumsalz und Zinksalz. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Ammoniumsalze sind das Ammoniumsalz und Tetraethylammoniumsalz. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Additionssalze mit organischen Aminen sind Salze mit Morpholin und Piperidin. Beipiele für pharmazeutisch annehmbare Additionssalze mit Aminosäuren sind Salze mit Lysin, Glycin und Phenylalanin.
  • Die Erfindung stellt ein Mittel zur Förderung der Funktion von cholinergen Neuronen durch Verabreichung einer therapeutischen Menge eines der K-252a-Derivate an ein Säugetier, beispielsweise an einen Menschen, zur Verfügung. Die Therapie kann in Verbindung mit einem neurotrophen Faktor ausgeführt werden, vorzugsweise einem Glied der Neurotrophinfamilie und am meisten bevorzugt mit dem Nervenwachstumfaktor ( NGF). The Neurotrophinfamilie ist eine Gruppe von Proteinen nit signifikanter Homologie zu NGF und umfaßt, zusätzlich zu NGF, hirnderivierten Neutrophinfaktor (BDNF; Leibrock et al, Nature 341:149-152, 1989); Neurophil-3 (NT-3; Hohn et al, Nature 344:339-341, 1990); und Neurotrophin-5 (NT-5; Berkemeier et al, Neuron 7:857-866, 1991).
  • Unter "Förderung der Funktion von cholinergen Neuronen" wird verstanden die Förderung der Überlebens von cholinergen Nervenzellen und/oder das (beispielsweise axonale) Nervenfaserwachstum und/oder die Förderung der cholinergen Aktivität von Nervenzellen. Die Therapie kann eine Behandlung einschließen, wenn cholinerge Neuronen beschädigt oder gefährdet sind, einer axonalen Degeneration unterliegen oder vom Absterben bedroht sind.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich zur Verabreichung an Menscnen oaer andere Säugetiere, die unter neurologischen Erkrankungen oder Störungen leiden, die sich durch ein erhöhtes Risiko eines Nervenzellenabsterbens oder einer Dysfunktion auszeichnen. Diese neurologischen Erkrankungen und Störungen umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Alzheimer-Krankheit; motorische Nervenerkrankung einschließlich amyotrophe laterale Sklerose; Parkinson-Krankheit; Schlaganfall oder ander ischämische Schädigungen; Huntingdon- Krankheit; AIDS-Dementia; Epilepsie; konkussive oder penetrierende Verletzungen des Gehirns oder des Rückenmarks; und periphere Neuropathien.
  • Das in der vorliegenden Erfindung eingesetzte funktionelle Derivat von K-252a kann verbesserte Löslichkeit, Absorption, Transport (beispielsweise durch die Blut-Hirn-Barriere und Zellmembranen), biologische Halbwertszeit usw. aufweisen. Alternativ hiezu oder zusätzlich können einige Modifikationen die Toxizität des Moleküls verringern oder etwaige unerwünschte Nebenwirkungen des Moleküls beseitigen oder abschwächen.
  • Die in der vorliegenden Erfindung eingesetzten Verbindungen können zu pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert werden, und zwar durch Vermischen mit pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Exzipientien und Trägern. Solche Zusammensetzungen können zur Anwendung in der parenteralen Verabreichung bereitet werden, Insbesondere in Form von flüssigen Lösungen oder Suspensionen; ur die orale Verabreichung, insbesondere in Form von Tabletten oder Kapseln; oder zur eine intranasale Anwendung, insbesondere von Pulvern, Nasentropfen oder Aerosolen.
  • Die Zusammensetzung kann in bequemer Weise in Dosiseinheitsform verabreicht werden und kann nach jeder beliebigen, in der Pharmazie bekannten Methode hergestellt werden, wie beispielsweise in Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Easton, PA 1980) beschrieben ist. Die Formulierungen für eine parenterale Verabreichung können als übliche Exzipientien steriles Wasser oder Kochsalzlösung, Polyalkylenglycole wie Polyethylenglycol, pflanzliche Öle, hydrierte Naphthaline und dergleichen enthalten. Im speziellen können biologisch verträgliche, biologisch abbaubare Lactidpolymere, Lactid/Glycolid-Copolymere oder Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymere nützliche Exzipientien zur Regelung der Freisetzung der Wirkstoffe sein. Andere, potentiell geeignete parenterale Abgabesysteme für diese Wirkstoffe umfassen Ethylen-Vinylacetat-Copolymerteilchen, osmotische Pumpen, implantierbare Infusionssysteme und Liposome. Formulierungen für die Inhalationsverabreichung enthalten als Exzipientien beispielsweise Lactose oder können wässrige Lösungen sein, die beispielsweise Polyoxyethylen-9- laurylether, Glycocholat und Deoxycholat enthalten, oder ölige Lösungen für eine Verabreichung in Form von Nasentropfen oder als ein intranasal aufzutragendes Gel sein. Formulierungen für eine parenterale Verabreichung können auch Glycocholat für eine buccale Verabreichung, Methoxysalicylat für eine rectale Verabreicnung oder Zitronensäure für eine vaginale Verabreichung umfassen.
  • Die Materialien der vorliegenden Erfindung können als der einzige Wirkstoff in einem pharmazeutischen Mittel verwendet werden, oder können in Kombination mit anderen Wirkstoffen zum Einsatz gelangen, beispielsweise mit anderen Wachstumsfaktoren, die ein neuronales Überleben oder ein axonales Wachstum bei neurologischen Erkrankungen oder Störungen erleichtern können, beispielsweise bei peripherer Neuropathie.
  • Die Konzentrationen der hier beschriebenen Verbindungen in einer therapeutischen Zusammensetzung werden von einer Reihe von Faktoren abhängen, einschließlich der Dosis des zu verabreichenden Wirkstoffes, den chemischen Eigenschaften beispielsweise Hydrophobizitat) der verwendeten Verbindungen und vom Verabreichungsweg. Allgemein können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer wässrigen physiologischen Pufferlösung mit einem Gehalt an etwa 0,1 bis 10 % Gewicht/Volumen an der Verbindung für eine parenterale Verabreichung bereitgestellt werden. Typische Dosisbereiche betragen von etwa 1 µg/kg bis etwa 1 g/kg Körpergewicht pro lag; ein bevorzugter Dosisbereich liegt bei etwa 0,01 mg/kg bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die bevorzugte Dosis des zu verabreichenden Wirkstoffes wird wahrscheinlich von solchen Variablen wie der Art und dem Fortschritt der neurologischen Erkrankung, dem Gesamtgesundheitszustand des speziellen Patienten, der relativen biologischen Wirksamkeit der ausgewählten Verbindung, der Formulierung der Exzipientien für die Verbindung und dem Verabreichungsweg abhängen.
  • Die in der Erfindung verwendeten funktionellen Derivate vtn K-252a können de novo durch chemische Synthese unter Anwendung von dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden. Beispielsweise werden in der US-A-4 923 986 Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II beschrieben. Methoden zur Herstellung von Verbindungen der Formel III werden von Moody et al, J. Org. Chem. 57:2105-2114 (1992); Steglich et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19:459-460 (1980); Nakanishi et al, J. Antibiotics 39:1066-1071 (1986); und in der Japanischen Patentanmeldung Nr. 60-295172 (1985) beschrieben. Weitere Methoden werden für die Verbindungen II-1, 9, 12 und 15 in der Japanischen Patentanme ldung Nr. 60-295173 (1985); für die Verbindungen II-2, 3, 4, 24, 25 und 26 in der Japaniscnen Patentanmeldung Nr. 62-327858 (1987); für die Verbindung II-20 in aer Japanischen Patentanmeldung Nr. 62-327859 (1987); und für die Verbindung II-10 in der Japanischen Patentanmeldung Nr. 60- 257652 (1985) beschrieben.
  • Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen, wie Verbindungen zur Anwendung in der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können.
    • Beispiel 1 Verbindung II-4
  • Verbindung A (962 mg, 2 mMol) wurde in einem Gemisch aus 30 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Methanol gelöst und hierauf wurden 760 mg Natriumborhydrid (20 mMol) unter Eiskühlung zugesetzt, gefolgt von einem Rühren bei der gleichen Temperatur während 4 Stunden und weiterhin bei Raumtemperatur während 12 Stunden. Nach Zugabe von 3N Chlorwasserstoffsäure wurde die Lösung mit einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, gefolgt von einem Verdampfen des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 98/2) gereinigt und ergab 882 mg (Ausbeute 97 %) der Verbindung II-4.
  • Schmelzpunkt: 130 - 140ºC
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm) : 2,032 (1H, dd, J=5,0, 13,9Hz), 2,231 (3H, s), 2,967 (3H, s), 3,609 (1H, dd, J=7,6, 13,4Hz), 3,959 (2H, m), 5,000 (2H, s), 5,268 (1H, t J=5,3Hz), 7,065 (1H, dd, J=4,9, 7,3Hz), 7,254-8,038 (7H,m), 8,565 (1H,s), 9,206 (1H, d, J=7,8Hz) Verbindung A
    • Beispiel 2 Verbindung II-14
  • Verbindung B (393 mg, o,9mMol) wurde in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst und hierauf wurden 3 ml Tetrahydrofuran mit einem Gehalt an 309 mg Carbobenzoxy-L-serin (1,35 mMol), 156 mg N-oxysuccinimid (1,35 mMol), 0,1 ml 4-Methylmorpholin (0,9 mMol) und 279 mg Dicyclohexylcarbcdiimid ( 1,35 mMol) unter Eiskühlung zugesetzt, mit anschließendem Rühren während 12 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 99/1) gereinigt und ergab 429 mg (Ausbeute 72 %) Verbindung C.
  • Schmelzpunkt: 188 - 193ºC
  • SIMS (m/z) : 660 (M+1)&spplus;
  • Verbindung C (399 mg) wurde in 10 ml Dimethylformamid gelöst und dann wurden 300 mg 10 %iges Palladium - auf - Kohle zugesetzt, mit anschließendem Rühren bei 50ºC während 7 Stunden in einem Wasserstoffstrom. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol/28 %iges Ammoniumhydroxid = 90/10/1) gereinigt und das erhaltene Produkt wurde in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, gefolgt von einer Zugabe von 5 ml 1,7N Chlorwasserstoff/Ethylacetat und 10 ml Diethylether. Der Niederschlag wurde von der Lösung durch Filtrieren abgetrennt und ergab 234 mg Ausbeute 69 %) Verbindung II-14.
  • Schmelzpunkt: > 300ºC
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6; + D&sub2;O) δ (ppm) : 1,92-2,28 (1H,m), 2,20 (3H,s), 2,54-3,12 (7H,m), 3,40-4,20 (5H,m), 5,04 (2H,s), 6,98 (1H,m), 7,24-8,20 (7H,m), 8,76 (1H,brs), 9,22 (1H,d, J=8Hz)
  • SIMS (m/z) : 527 (M+2)&spplus; Verbindung B Verbindung C Carbobenzoxy
    • Verfahren zur Herstellung von Verbindungen (V)
  • Die Verfahren zur Herstellung von Verbindungen (V) sind nachfolgend beschrieben.
    • Verfahren 1
  • Die Verbindung (V-1) [Verbindung (V), worin R¹ für CH&sub2;SO&sub2;R&sup7; steht und X die Bedeutung CO&sub2;R&sup5; hat] kann durch die folgene Umsetzung hergestellt werden: Oxidation
  • (R&sup5; steht für C&sub1; - C&sub6; Alkyl; R&sup7; steht für C&sub1; - C&sub6; Alkyl).
  • Die Ausgangsverbindung (A) ist in der japanischen veröffentlichten ungeprüften Patentanmeldung Nr. 295588/88 beschrieben.
  • Die Verbindung (V-1) kann durch Behandlung von Verbindung (A) mit 1 bis 1,5 Aquivalenten eines Oxidationsmittels erhalten werden. Ein Beispiel für das Oxidationsmittel ist m-Chlorperbenzoesäure Als Reaktionslösungsmittel wird en halogenierter Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, Chloroform oder Ethylendichlorid oder dergleichen verwendet. Die Umsetzung ist in 0,5 bis 1 Stunde bei -20 bis 30ºC vollständig.
    • Verfahren 2
  • Die Verbindung (V-2) [Verbindung (V), worin R¹ Wasserstoff bedeutet und X für CH&sub2;NHCO&sub2;R&sup6; steht] kann durch die folgende Umsetzung erhalten werden:
  • R&sup6; steht für C&sub1;-C&sub6; Alkyl oder C&sub6; - C&sub1;&sub0; Aryl.
  • Die Ausgangsverbindung (B) wird in der japanischen veröffentlichten ungeprüften Patentanmeldung Nr. 15285/87 beschrieben.
  • Die Verbindung (V-2) kann durch Umsetzung von Verbindung (B) mit 1 bis 3 Äquivalenten ClCO&sub2;R&sup6; in Anwesenheit von 1 bis 3 Äquivalenten einer Base erhalten werden. Ein Beispiel für die Base ist Triethylamin. Als Reaktionslösungsmittel wird ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, Chloroform oder Ethylendichlorid oder dergleichen verwendet. Die Umsetzung ist in 0,5 bis 3 Stunden bei -10 bis 30ºC abgeschlossen.
    • Beispiel 3 Verbindung II-49
  • Die Verbindung (A-1; R&sup5;=CH&sub3; und R&sup7;C&sub2;H&sub5;) (27 mg, 0,05 mMol) wurde in 1 ml Chloroform gelöst und dann wurden 10 mg (0,06mMol) m-Chlorperbenzoesäure unter Eiskühlung zugesetzt, gefolgt von einem Rühren bei der gleichen Temperatur für 45 Minuten. Nach Verdünnung mit Chloroform wurde das Gemisch aufeinanderfolgend mit einer 8 %igen wässrigen Natriumthiosulfatlösung, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und einer Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand einer Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 95/5) unterworfen und führte zu 17,7 mg (Ausbeute 62 %) Verbindung II-49.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 1,298 (3H, t, J=7,5Hz), 2,037 (1H, dd, J=5,0, 14,1Hz), 2,153 (3H, s), 3,096 (2H,q, J=7,5Hz), 3,266 (2H, s), 3,929 (3H, s), 4,985 (1H, d, J=17,OHz), 5,043 (1H, d, J=17,OHz), 6,348 (1H, s), 7,147 (1H, dd, J=4,9, 7,1Hz), 7,345- 8,070 (6H, m), 8,612 (1H, s), 9,232 (1H, d, J=1,5Hz)
  • FAB-MS (m/z): 574 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 4 Verbindung II-38
  • Verbindung (B) (43,8 mg, 0,1 mMol) wurde In 1 ml Tetranydrofuran gelöst und dann wurden 15 µl Phenylchlorformlat und 28 µl (0,2 mMol) Triethylamin zugesetzt, mit anschließendem Rühren während 50 Minuten unter Eiskühlung. Nach Verdünnung mit Tetrahydrofuran wurde das Gemisch mit einer Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand einer Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 99/1) unterworfen und ergab 27,8 mg (Ausbeute 50 %) Verbindung II-38.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,111 (3H, s), 2,390 (1H, brd, J = 13,7Hz), 3,262 (1H, dd, J = 7,5, 13,9Hz), 3,742 (1H, d, J = 13,4Hz), 3,967 (1H, d, J = 12,9Hz), 4,582 (1H, d, J = 16,3Hz), 5,342 (1H, brs), 5,906 (1H, brs), 6,550 (1H, brs), 7,005-8,042 (12H, m), 8,596 (1H, d, J = 7,6Hz)
  • FAB-MS (m/z): 559 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 5
  • (Die Synthese von Verbindung H aus Verbindung C ist in Figur 2 dargestellt).
    • Verbindung II-39
  • Verbindung (C) (japanische veröffentlichte ungeprüfte Patentanmeldung Nr. 295588/88) (20 mg, 0,035 mMol) wurde in 1 ml Chloroform gelöst und dann wurden 14,6 µl (0,105 mMol) Triethilamin und 13,9 µl (0,175 mMol) Ethylisocyanat zugesetzt, mit anschließendem Rühren bei Raumtemperatur während 2 Stunden. Zu der Lösung wurde 1 ml Methanol zugesetzt, gefolgt von einem Verdünnen mit Chloroform. Das Gemisch wurde aufeinanderfolgend mit Wasser und einer Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand einer Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 98/2) unterworfen und führte zu 21 mg (Ausbeute 84 %) Verbindung (D).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,195 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,222 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,664 (3H, s), 2,194 (3H, s), 2,555 (3H, s), 3,346 (4H, q, J = 7,2Hz), 3,820 (1H, dd, J = 7,5, 14,6Hz), 3,938 (3H, s), 5,036 (1H, d, J = 17,7Hz), 5,125 (1H, d, J = 17,2Hz), 6,745 (1H, dd, J = 4,8, 7,4Hz), 7,260-7,898 (5H, m), 8,690 (1H, d, J = 1,9Hz)
  • FAB-MS (m/z) : 724 (M+1)&spplus;
  • Verbindung (D) (9 mg, 0,012mMol) wurde in einem Gemisch aus 0,2 ml Tetrahydrofuran und 0,2 ml Methanol gelöst und dann wurden 2 µl 28 %iges Natriummethoxid/Methanol zugesetzt, mit anschließendem Rühren bei Raumtemperatur während 10 Minuten. Zu der Lösung wurden 0,1 ml einer 5 %igen wässrigen Zitronensäurelösung zugesetzt, mit anschließendem Verdünnen mit Chloroform. Das Gemisch wurde aufeinanderfolgend mit Wasser und einer salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand einer Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 9/1) unterworfen und ergab 8 mg Verbindung II-39.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 1,086 (3H, t, J = 7,1Hz), 1,099 (3H, t, J= 7,1Hz), 1,948 (1H, dd, J = 4,8, 14,1Hz), 2,107 (3H, s), 3,158 (4H, m), 3,910 (3H, s), 4,880 (1H, d, J = 17,7Hz), 4,931 (1H, d, J = 16,9Hz), 7,028 (1H, dd, J = 5,0, 7,1Hz), 7,332- 8,287 (5H, m), 8,838 (1H, d, J = 2,1Hz)
  • FAB-MS (m/z) : 640 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 6 Verbindungen II-51 und II-56
  • Verbindung (E) (japanische veröffentlichte ungeprüfte Patentanmeldung Nr. 295588/88; siehe oben: (60,7 mg, 0,1 mMol) wurde in einem Gemisch aus 5 ml Chloroform und 1 ml Methanol gelöst und dann wurden 11 mg (0,3 mMol) Natriumborhydrid unter Eiskühlung zugesetzt, mit anschließendem Rühren bei der gleichen Temperatur während 15 Minuten. Nach Verdünnung mit Chloroform wurde das Gemisch aufeinanderfolgend mit Wasser und einer Kochsalzlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand einer Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol/Triethylamin = 98/2/0,5) unterworfen und führte zu 36 mg (Ausbeute 59 %) Verbindung (F).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 1,650 (3H, s), 2,027 (1H, dd, J = 4,9, 14,5Hz), 2,126 (3H, s), 3,843 (1H, dd, J = 7,4, 14,5Hz), 3,891 (3H, s), 4,607 (2H, s), 4,673 (2H, s), 5,125 (2H, s), 7,099 (1H, dd, J = 5,0, 7,3Hz), 7,437-7,907 (5H, m), 8,812 (1H, d, J = 0,8Hz)
  • FAB-MS (m/z) : 612 (M+1)&spplus;
  • Verbindung (F) (159 mg, 0,26 mMol) wurde in 15 ml Chloroform gelöst und dann wurden 0,8 ml (10,4 mMol) Ethanthiol und 24 mg (0,104 mMol) Kampfersulfonsäure zugesetzt, mit anschließendem Rühren bei Raumtemperatur während 12 Stunden. Die Lösung wurde aufeinanderfolgend mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und einer Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand einer Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat/Toluol = 1/9-Chloroform/Methanol = 99/1) unterworfen und ergab 43 mg Verbindung (G) und 75 mg Verbindung (H)
    • Verbindung (G)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,292 (3H, t, J = 7,4Hz), 1,297 (3H, t, J = 7,4Hz), 1,799 (3H, s), 2,141 (1H, dd, J = 5,0, 14,5Hz), 2,256 (3H, s), 2,532 (2H, q, J = 7,4Hz), 2,553 (2H, q, J = 7,4Hz), 2,869 (3H, s), 3,971 (1H, dd, J = 7,5, 14,5Hz), 3,992 (2H, s), 4,005 (3H, s), 4,021 (2H, s), 5,416 (1H, dd, J = 17,5Hz), 5,459 (1H, d, J = 17,4Hz), 6,989 (1H, dd, J = 5,1, 7,4Hz), 7,509-7,963 (5H, m), 9,134 (1H, d, J = 1,2Hz)
  • FAB-MS (m/z) : 700 (M+1)&spplus;
    • Verbindung (H)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,294 (3H, t, J = 7,4Hz), 1,799 (3H, s), 2,149 (1H, dd, J = 5,0, 14,6Hz), 2,273 (3H, s), 2,533 (2H, q, J = 7,4Hz), 2,813 (3H, s), 3,972 (1H, dd, J = 7,4, 14,6Hz), 4,008 (3H, s), 4,015 (2H, s), 4,951 (2H, s), 5,377 (1H, d, J = 17,4Hz), 5,418 (1H, d, J = 17,4Hz), 6,973 (1H, dd, J = 5,0, 7,5Hz), 7,481-8,037 (5H, m), 9,093 (1H, d, J = 1,2Hz)
  • FAB-MS (m/z) : 656 (M+1)&spplus;
  • Im wesentlichen die gleiche Vorgangsweise wie in Beispiel 5 wurde unter Anwendung von 34 mg Verbindung (G) wiederholt und führte zu 18,7 mg Verbindung II-51.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm) : 1,300 (3H, t, J= 7,4Hz), 1,325 (3H, t, J = 7,4Hz), 2,135 (3H, s), 2,514 (1H, dd, J = 4,3, 14,5Hz), 2,540 (2H, q, J = 7,4Hz), 2,555 (2H, q, J = 7,4Hz), 3,384 (1H, dd, J = 7,5, 14,5Hz), 3,941 (2H, s), 3,976 (2H, s), 4,094 (3H, s), 4,836 (1H, d, J = 16,4Hz), 4,910 (1H, d, J =16,3Hz), 5,781 (1H, s), 6,845 (1H, dd, J = 4,8, 7,5Hz), 7,371-7,843 (5H, m), 8,998 (1H, s)
  • FAB-MS (m/z) : 616 (M+1)&spplus;
  • Im wesentlichen die gleiche Vorgangsweise wie in Beispiel 17 wurde unter Verwendung von 30 mg Verbindung (H) wiederholt und führte zu 20,4 mg Verbindung II-56.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm) : 1,280 (3H, t, J = 7,4Hz), 2,144 (3H, s), 2,391 (1H, dd, J = 4,9, 14,5Hz), 2,517 (2H, q, J = 7,4Hz), 3,320 (1H, dd, J = 7,4, 14,5Hz), 3,885 (2H, s), 4,069 (3H, s), 4,521 (1H, d, J = 16,3Hz), 4,631 (1H, d, J= 16,7Hz), 4,804 (2H, s), 5,769 (1H, s), 6,830 (1H, dd, J = 4,8, 7,4Hz)), 7,375-7,771 (5H, m), 8,934 (1H, s)
  • FAB-MS (m/z) : 572 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 7 Verbindung IV-2
  • Verbindung (J) (japanische veröffentliche ungeprüfte Patentanmeldung Nr. 120388/87) (50 mg, 0,09mMol) wurde in einem Gemisch aus 0,5 ml Trifluoressigsäure und 50µl 3N HCl gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 Tange lang gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und einer Hochlelstungsflüssigkeitschromatographie unterworfen ( Unisil &sub5;C&sub1;&sub8;; Methanol/Wasser = 8/2) und führten zu 8,4 mg Verbindung (IV-2).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 4,947 (2H, s), 7,300-8,010 (6H, m), 8,249 (1H, s), 9,266 (1H, d, J = 2,0 Hz)
  • FAB-MS (m/z) : 390 (M+1)&spplus;
    • Beispiel 8
  • Verbindung II-45 kann nach den in Figur 3 dargestellten Reaktionsschritten hergestellt werden. Die Ausgangsverbindung (J) wird in der japanischen veröffentlichten ungeprüften Patentanneldung Nr. 120358/87 beschrieben.
    • Verbindung II-45
  • Verbindung (J) (200 mg) wurde in 1 ml Dimethylformamid gelöst und dann wurden 0,25 ml einer wässrigen Lösung von 23,5 mg Natriumhydroxid zugesetzt, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur während 4 Stunden. Anschließend wurde 1N Chlorwasserstoffsäure zum Einstellen des pH-Wertes der Lösung auf 1 bis 2 zugesetzt, die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und ergaben 178 mg (Ausbeute 91 %) Verbindung (K).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 1,965 (1H, dd, J = 4,8, 14,0Hz), 2,184 (3H, s), 3,364 (1H, dd, J = 7,5, 14,0Hz), 5,029 (1H, d, J = 18,1Hz), 5,071 (1H, d, J = 18,0Hz), 7,133 (1H, dd, J = 4,9, 7,5Hz), 7,595-8,189 (5H, m), 8,733 (1H, s), 9,398 (1H, d, J = 2,1Hz)
  • Verbindung (k) (168 mg) wurde in 3 ml Pyridin gelöst und dann wurden 0,44 ml (4,7mMol) Essigsäureanhydrid zugesetzt, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur während 4 Tagen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurden 4 ml 1N Chlorwasserstoffsäure zum Rückstand zugesetzt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und ergaben 182 mg (quantitative Ausbeute) Verbindung (L).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 1,684 (3H, s), 2,135 (1H, dd, J = 4,9, 14,4Hz), 2,252 (3H, s), 3,865 (1H, dd, J= 7,6, 14,5Hz), 5,063 (2H, s), 7,255 (1H, dd, J= 4,9, 7,5Hz), 7,612-8,582 5H, m), 8,760 (1H, s), 9,389 (1H, d, J = 2,1Hz)
  • Verbindung (L) (172 mg) wurde in Thionylchlorid suspendiert und anschließend 4,5 Stunden bei 90ºC gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde Diethylether zum Rückstand zugesetzt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gewonnen und ergaben 180 mg Verbindung (M).
  • Verbindung (M) (67 mg, 0,1 mMol) wurde in 2 ml Ethylendichlorid gelöst und anschließend wurden 180 µl Anilin in Tetrahydrofuran unter Eiskühlung zugesetzt, gefolgt von einem Rühren bei der gleichen Temperatur während einer Stunde. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in einem Gemisch aus 2 ml Tetrahydrofuran und 0,5 ml Methanol gelöst und hierauf wurde 1 ml 1N NaOH zugesetzt, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur während 3 Stunden. Zu der Lösung wurde zum Neutraisieren 1N Chlorwasserstoffsäure zugesetzt (1,2 ml), gefolgt von einem Verdünnen mit Tetrahydrofuran. Das Gemisch wurde mit einer Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand einer Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 98/2) unterworfen und ergab die Verbindung II-45 (13 mg aus 56 mg isolierter Verbindung N).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 2,110 (1H, dd, J = 4,9, 13,9Hz), 2,175 (3H, s), 5,019 (1H, d, J = 18,1Hz), 5,088 (1H, d, J = 18,0Hz), 6,887 (1H, s), 7,119-8,201 (11H, m), 8,711 (1H, s), 9,391 (1H, d, J = 2,2Hz), 10,071 (1H, s)
  • FAB-MS (m/z) : 687 (M+1)&spplus;
  • Nachstehend wird der Effekt von K-252a und funktionellen Derivaten hievon im Rückenmark-ChAT-Assay zur Bestimmung ihrer relativen Wirksamkeit veranschaulicht. Die Cholinacetyltransferase(ChAT)aktivität wurde in dissozilerten Rückenmarkkulturen untersucht, die aus Rattenföten nach Standardmethoden bereitet worden waren (siehe unten). ChAT ist das Enzym, das die Synthese des Neurotransmitters Acetylcholin katalysiert und ist ein spezifischer, biochemischer Marker für cholinerge Neuronen. Im Rückenmark sind die überwiegende Mehrzahl von cholinergen Neuronen motorische Neuronen. Eine Untersuchung dieses Enzyms kann daher als Indikator für die Effekte eines Faktors (oder von Faktoren) auf das Überleben von cholinergen Neuronen und/oder die Regulierung dieses Enzyms verwendet werden.
  • Die Versuche mit dissozilerten Kulturen von Rattenföten- Rückenmarkzellen wurden generell wie beschrieben ausgeführt (Smith et al, J. Cell Biol. 101:1608-1621, 1985). Dissoziierte Zellen wurden aus Rückenmark bereitet, das aus 14 Tage alten Rattenembryonen nach dem Fachmann bekannten Standardmethoden entnommen worden war, unter Anwendung einer Trypsindissoziation des Gewebes ( Smith et al, 1985). Zellen wurden mit 6 x 10&sup5; Zellen/cm² in Poly-1-ornithin-überzogenen Kunststoff-Gewebskulturvertiefungen in serumfreien N2-Medium ausgesät (plattiert) und bei 37ºC in einer angefeuchteten Atmosphäre aus 5 % CO&sub2;/95 % Luft (Bottenstein and Sato, PNAS USA 76: 514-517, 1979) 48 Stunden lang inkubiert. Die ChAT-Aktivität wurde unter Anwendung von Modifikationen der Fonnum-Methode (J. Neurochem. 24: 407-409, 1975) gemäß Ishida und Deguchi (J. Neurosci. 3:1818-1823, 1983) und McManaman et al, Dev. Biol. 125:311-320 (1988) gemessen. Die Aktivität wurde auf Ges am ein normalisiert, gemessen nach der Bicinchoninsäure/Cu&spplus;&spplus;-Reaktion (BCA protein assay reagent, Pierce, Rockland, Illinois, USA).
  • Die Figur 1 zeigt, daß mehrere, hier definierte Verbindungen die ChAT-Aktivität bei 300 nM erhöhten. Die Verbindung II-21 war auch bei 30 mM wirksam. (30 % Steigerung der ChAT- Aktivität gegenüber den Grundwerten). Diese Verbindung war potenter als K-252a oder die übrigen Analoga, weil keine von diesen Verbindungen aktiv die ChAT-Aktivität bei 30 nM steigerte.
  • Die nachfolgende Tabelle zeigt die ChAT-Aktivität verschiedener Verbindungen in Rattenrückenmarkkulturen
  • NT = nicht getestet bei dieser Konzentration
  • - = nicht aktiv bei dieser Konzentration

Claims (12)

1. Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Anwendung in der Förderung der Funktion eines cholinergen Neurons in einem Säugetier, wobei die Verbindung ein funktionelles Derivat von K-252a ist, dargestellt durch die Formel
worin die nachstehenden Substitutionen vorgenommen sind:
(1)Z¹ und Z² stehen jeweils für Wasserstoff oder bedeuten zusammen genommen Sauerstoff, wo angegeben.
(2) Die NH-Aminosäurebindung ist eine Amidbindung über die Carboxylgruppe der Aminosäure.
(3) X und R sind gemeinsam zur Ausbildung der Verbindungsgruppe kombiniert.
(4) R³ steht für CH&sub2;CH=CH&sub2;; R&sup4; bedeutet H
(5) R³ und R&sup4; bedeuten jeweils H.
(6) R³ und R&sup4; bedeuten jeweils CH&sub2;CH=CH&sub2;.
(7) Die Verbindung liegt in Form des Hydrochlorids vor.
(8) IV-1 ist ein 1,5: 1,0-Gemisch der beiden Komponenten.
2. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Medikament zusätzlich einen neurotrophen Faktor umfaßt.
3. Verwendung nach Anspruch 2, worin der neurotrophe Faktor ein Glied aus der Neurotrophinfamilie ist.
4. Verwendung nach Anspruch 3, worin das Glied der Nervenwachstumfaktor (NGF) ist.
5. Verwendung nach Anspruch 1 zur Anwendung in der Behandlung der Huntingdon-Krankheit.
6. Die Verbindung der Formel II-4, wie in Anspruch 1 definiert.
7. Die Verbindung der Formel II-14, wie in Anspruch 1 definiert.
8. Die Verbindung der Formel II-49, wie in Anspruch 1 definiert.
9. Die Verbindung der Formel II-38, wie in Anspruch 1 definiert.
10. Die Verbindung der Formel II-45, wie in Anspruch 1 definiert.
11. Die Verbindung der Formel II-51, wie in Anspruch 1 definiert.
12. Eine Verbindung der Formel (V):
worin:
X für CO&sub2;R&sup5; oder CH&sub2;NHCO&sub2;R&sup6; steht;
R¹ Wasserstoff oder CH&sub2;SO&sub2;R&sup7; bedeutet;
R&sup5; für C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl steht;
R&sup6; für C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub0; Aryl steht; und
R&sup7; für C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl steht; mit der Maßgabe, daß dann, wenn X für CO&sub2;R&sup5; steht, R&sub1; nicht Wasserstoff ist.
DE69310178T 1992-07-24 1993-07-26 K-252a DERIVATE Expired - Lifetime DE69310178T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92010292A 1992-07-24 1992-07-24
PCT/US1993/006974 WO1994002488A1 (en) 1992-07-24 1993-07-26 BIS-STAUROSPORINE AND K-252a DERIVATIVES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69310178D1 DE69310178D1 (de) 1997-05-28
DE69310178T2 true DE69310178T2 (de) 1997-09-25

Family

ID=25443161

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69310178T Expired - Lifetime DE69310178T2 (de) 1992-07-24 1993-07-26 K-252a DERIVATE
DE69333874T Expired - Lifetime DE69333874T2 (de) 1992-07-24 1993-07-26 Verwendung von vier K-252a Derivaten
DE69329397T Expired - Lifetime DE69329397T2 (de) 1992-07-24 1993-07-26 Vervendung von K-252a Derivaten zur Förderung der Funktion eines stritialen Neurons

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69333874T Expired - Lifetime DE69333874T2 (de) 1992-07-24 1993-07-26 Verwendung von vier K-252a Derivaten
DE69329397T Expired - Lifetime DE69329397T2 (de) 1992-07-24 1993-07-26 Vervendung von K-252a Derivaten zur Förderung der Funktion eines stritialen Neurons

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5461146A (de)
EP (4) EP1002534B1 (de)
JP (3) JP3762427B2 (de)
KR (1) KR100276008B1 (de)
AT (3) ATE196142T1 (de)
AU (1) AU675236B2 (de)
BR (1) BR9306789A (de)
CA (1) CA2140924A1 (de)
DE (3) DE69310178T2 (de)
DK (3) DK1002534T3 (de)
ES (3) ES2151629T3 (de)
GR (2) GR3023817T3 (de)
HK (1) HK1028206A1 (de)
HU (5) HU225341B1 (de)
NO (2) NO305481B1 (de)
NZ (2) NZ286198A (de)
PT (1) PT768312E (de)
WO (1) WO1994002488A1 (de)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5621101A (en) * 1992-07-24 1997-04-15 Cephalon, Inc. Protein kinase inhibitors for treatment of neurological disorders
US5756494A (en) * 1992-07-24 1998-05-26 Cephalon, Inc. Protein kinase inhibitors for treatment of neurological disorders
DE4243321A1 (de) * 1992-12-21 1994-06-23 Goedecke Ag Aminosäurederivate von Heterocyclen als PKC-Inhibitoren
CA2163904C (en) * 1993-05-28 2000-01-25 Craig A. Dionne Use of indolocarbazole derivatives to treat a pathological condition of the prostate
US5468872A (en) * 1993-09-16 1995-11-21 Cephalon, Inc. K-252a functional derivatives potentiate neurotrophin-3 for the treatment of neurological disorders
US5843935A (en) * 1993-12-07 1998-12-01 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5624949A (en) * 1993-12-07 1997-04-29 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5541347A (en) * 1993-12-07 1996-07-30 Eli Lilly And Company Synthesis of bisindolylmaleimides
JP3581731B2 (ja) * 1993-12-07 2004-10-27 イーライ・リリー・アンド・カンパニー プロテインキナーゼｃ阻害物質
US5723456A (en) * 1993-12-07 1998-03-03 Eli Lilly & Company Therapeutic treatment for cardiovascular diseases
DE69418978T2 (de) * 1993-12-07 1999-10-28 Eli Lilly And Co., Indianapolis Synthese von Bisindolylmaleimiden
ATE456367T1 (de) * 1993-12-23 2010-02-15 Lilly Co Eli Proteinkinase c inhibitoren
AU1911095A (en) * 1994-02-18 1995-09-04 Cephalon, Inc. Aqueous indolocarbazole solutions
KR100464907B1 (ko) * 1994-10-26 2005-07-04 세파론, 인코포레이티드 신경계질환치료용단백질키나아제억제제
US5650407A (en) * 1995-04-05 1997-07-22 Cephalon, Inc. Selected soluble esters of hydroxyl-containing indolocarbazoles
US5686444A (en) 1995-04-05 1997-11-11 Cephalon, Inc. Selected soluble esters of hydroxyl-containing indolocarbazoles
US5808060A (en) * 1995-12-11 1998-09-15 Cephalon, Inc. Fused isoindolones
US6232299B1 (en) 1996-05-01 2001-05-15 Eli Lilly And Company Use of protein kinase C inhibitors to enhance the clinical efficacy of oncolytic agents and radiation therapy
WO1997041854A1 (en) * 1996-05-07 1997-11-13 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inhibitors of glycogen synthase kinase-3 and methods for identifying and using the same
UA67725C2 (en) 1996-06-03 2004-07-15 Cephalon Inc K-252a derivatives and a method for improvement of functioning and cell survival enhancement
US6875865B1 (en) * 1996-06-03 2005-04-05 Cephalon, Inc. Selected derivatives of K-252a
WO1997049406A1 (en) 1996-06-25 1997-12-31 Cephalon, Inc. Use of k-252a derivative for the treatment of peripheral or central nerve disorders, and cytokine overproduction
US7144997B2 (en) 1997-07-24 2006-12-05 Curis, Inc. Vertebrate embryonic patterning-inducing proteins, compositions and uses related therto
ATE208210T1 (de) † 1997-08-15 2001-11-15 Cephalon Inc Kombination von proteintyrosin-kinaseinhibitoren und chemischer kastration zur behandlung von prostatakrebs
ES2194385T3 (es) 1997-12-31 2003-11-16 Cephalon Inc Derivados del k-252a 3'-epimeros.
US6811992B1 (en) * 1998-05-14 2004-11-02 Ya Fang Liu Method for identifying MLK inhibitors for the treatment of neurological conditions
US6127401A (en) * 1998-06-05 2000-10-03 Cephalon, Inc. Bridged indenopyrrolocarbazoles
US6013646A (en) * 1998-07-02 2000-01-11 Bayer Corporation Indolocarbazole derivatives useful for the treatment of neurodegenerative diseases and cancer
US6200968B1 (en) 1998-08-06 2001-03-13 Cephalon, Inc. Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles
US7795246B2 (en) * 1998-08-06 2010-09-14 Cephalon, Inc. Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles
ATE361752T1 (de) * 1998-09-25 2007-06-15 Cephalon Inc Methoden zur prophylaxe und behandlung von schäden der wahrnehmungshärchenzellen und der cochlearen neuronen
MXPA01003761A (es) * 1998-10-13 2003-07-21 Kyowa Hakko Kogyo Kk Agente para tratar oftalmopatia.
US6242473B1 (en) * 1999-01-08 2001-06-05 Maxim Pharmaceuticals, Inc. Treatment and prevention of reactive oxygen metabolite-mediated cellular damage
US6841567B1 (en) 1999-02-12 2005-01-11 Cephalon, Inc. Cyclic substituted fused pyrrolocarbazoles and isoindolones
US6323215B1 (en) 1999-07-09 2001-11-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods
CA2379149A1 (en) 1999-07-09 2001-01-18 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic pyrrolidines and piperidines, and related compositions and methods
WO2001042243A2 (en) * 1999-12-08 2001-06-14 Advanced Medicine, Inc. Protein kinase inhibitors
US20020002169A1 (en) 1999-12-08 2002-01-03 Griffin John H. Protein kinase inhibitors
US7129250B2 (en) 2000-05-19 2006-10-31 Aegera Therapeutics Inc. Neuroprotective and anti-proliferative compounds
AU2001278084A1 (en) * 2000-07-31 2002-02-13 The Regents Of The University Of California Model for alzheimer's disease and other neurodegenerative diseases
DE10113513A1 (de) * 2001-03-20 2002-10-02 Medinnova Ges Med Innovationen Kombinationspräparat zur Prophylaxe und/oder Therapie von Nervenzell- und/oder Gliazellschäden durch ein neues Behandlungsverfahren
GB0117645D0 (en) * 2001-07-19 2001-09-12 Isis Innovation Therapeutic stratergies for prevention and treatment of alzheimers disease
ATE335490T1 (de) 2001-10-30 2006-09-15 Novartis Pharma Gmbh Staurosporin-derivate als hemmer der flt3- rezeptor-tyrosinkinase-wirkung
US6664266B2 (en) * 2002-03-14 2003-12-16 Children's Medical Center Corporation Axon regeneration with PKC inhibitiors
US20050130877A1 (en) * 2003-03-14 2005-06-16 Children's Medical Center Corporation Axon regeneration with PKC inhibitors
CA2393720C (en) 2002-07-12 2010-09-14 Eli Lilly And Company Crystalline 2,5-dione-3-(1-methyl-1h-indol-3-yl)-4-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1h-indol-3-yl]-1h-pyrrole mono-hydrochloride
DE10255343B4 (de) * 2002-11-27 2006-09-07 Nad Ag N,N-Verbrückte, Stickstoff-Substituierte Carbacyclische Indolocarbazole als Proteinkinase-Inhibitoren
US20040175384A1 (en) * 2003-12-12 2004-09-09 Mohapatra Shyam S. Protein kinase C as a target for the treatment of respiratory syncytial virus
EP2305265A1 (de) 2003-08-08 2011-04-06 Novartis AG Kombinationen mit Staurosporinen
US8592368B2 (en) 2003-12-19 2013-11-26 University Of South Florida JAK/STAT inhibitors and MAPK/ERK inhibitors for RSV infection
WO2005082920A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-09 H. Lundbeck A/S Crystalline forms of a pharmaceutical compound
JP5704785B2 (ja) * 2004-07-19 2015-04-22 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティ 免疫抑制のためのｆｌｔ３阻害剤
CN100513850C (zh) * 2005-08-23 2009-07-15 浙江华夏阀门有限公司 三角截面密封套
US8673347B2 (en) * 2005-08-25 2014-03-18 Creabilis Therapeutics S.P.A. Polymer conjugates of K-252A and derivatives thereof
US20070112053A1 (en) 2005-09-16 2007-05-17 Pickett Cecil B Pharmaceutical compositions and methods using temozolomide and a protein kinase inhibitor
AU2006301518B2 (en) 2005-10-11 2012-05-17 Merck Patent Gmbh EGFR dependent modulation of chemokine expression and influence on therapy and diagnosis of tumors and side effects thereof
US20100150944A1 (en) * 2007-04-16 2010-06-17 Modgene, Llc Methods and compositions for diagnosis and treatment of depression and anxiety
WO2009067221A2 (en) * 2007-11-20 2009-05-28 Cephalon, Inc. Microemulsion containing indolocarbazole compound and dosage forms containing the same
CN104968680A (zh) 2012-12-21 2015-10-07 索兰徳特医院 神经障碍和疼痛的egfr靶向疗法
EP3706735A1 (de) * 2017-11-06 2020-09-16 Snap Bio, Inc. Pim-kinaseinhibitorzusammensetzungen, verfahren und ihre verwendungen
WO2024018245A1 (en) 2022-07-22 2024-01-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of calpain inhibitors for the treatment of the diabetic kidney disease
WO2024153744A1 (en) 2023-01-20 2024-07-25 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Autophagy activators for the treatment of rhabdomyolysis

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4554402A (en) * 1983-12-23 1985-11-19 Aluminum Company Of America Vibration damper for overhead conductor
JPS62102388A (ja) * 1985-10-29 1987-05-12 Toppan Printing Co Ltd Ｉｃカ−ド
JPS62155284A (ja) * 1985-12-27 1987-07-10 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体
JPS62155285A (ja) * 1985-12-27 1987-07-10 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体
JPS62220196A (ja) * 1986-03-20 1987-09-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規物質ｕｃｎ―０１
US4816450A (en) * 1986-09-15 1989-03-28 Duke University Inhibition of protein kinase C by long-chain bases
JPH0826036B2 (ja) * 1987-01-22 1996-03-13 協和醗酵工業株式会社 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体
JPH0826037B2 (ja) * 1987-01-22 1996-03-13 協和醗酵工業株式会社 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体
US4735939A (en) * 1987-02-27 1988-04-05 The Dow Chemical Company Insecticidal activity of staurosporine
US4923986A (en) * 1987-03-09 1990-05-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derivatives of physiologically active substance K-252
US5093330A (en) * 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
IL86632A0 (en) * 1987-06-15 1988-11-30 Ciba Geigy Ag Derivatives substituted at methyl-amino nitrogen
JPH07113027B2 (ja) * 1987-12-24 1995-12-06 協和醗酵工業株式会社 Ｋ−２５２誘導体
JPH0725786A (ja) * 1990-05-16 1995-01-27 Univ Rockefeller アルツハイマー病を伴うアミロイドーシスの治療
AU2322392A (en) * 1991-07-03 1993-02-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method and assay system for neurotrophin activity
DE4133605C2 (de) * 1991-10-10 1994-05-11 Siemens Ag Flexibler Roboterarm
EP0610433A1 (de) * 1991-11-08 1994-08-17 The University Of Southern California K-252 verbindungen enthaltende zusammensetzungen zur potenzierung der neurophinaktivität
DE4217964A1 (de) * 1992-05-30 1993-12-02 Goedecke Ag Indolocarbazol-Imide und deren Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
HU0301601D0 (en) 2003-08-28
KR100276008B1 (ko) 2000-12-15
DE69329397T2 (de) 2001-03-15
PT768312E (pt) 2001-03-30
EP0768312A3 (de) 1997-06-04
ES2101331T3 (es) 1997-07-01
NO307446B1 (no) 2000-04-10
ATE304848T1 (de) 2005-10-15
EP0651754B1 (de) 1997-04-23
JP2005170955A (ja) 2005-06-30
EP0768312A2 (de) 1997-04-16
ES2151629T3 (es) 2001-01-01
EP1002534B1 (de) 2005-09-21
DE69329397D1 (de) 2000-10-12
NO990542L (no) 1999-02-05
JP3723533B2 (ja) 2005-12-07
KR950702564A (ko) 1995-07-29
HU225342B1 (en) 2006-10-28
DE69333874T2 (de) 2006-05-04
ATE152111T1 (de) 1997-05-15
DK0768312T3 (da) 2000-12-11
JP2003113184A (ja) 2003-04-18
ES2248950T3 (es) 2006-03-16
EP1512688A1 (de) 2005-03-09
WO1994002488A1 (en) 1994-02-03
AU675236B2 (en) 1997-01-30
NO305481B1 (no) 1999-06-07
JP3762427B2 (ja) 2006-04-05
DE69310178D1 (de) 1997-05-28
EP1002534A1 (de) 2000-05-24
HU0301425D0 (en) 2003-07-28
DE69333874D1 (de) 2006-02-02
DK0651754T3 (da) 1997-10-27
EP0651754A4 (de) 1995-08-09
JPH08501080A (ja) 1996-02-06
EP0768312B1 (de) 2000-09-06
GR3023817T3 (en) 1997-09-30
HU225297B1 (en) 2006-09-28
EP0651754A1 (de) 1995-05-10
HU9500192D0 (en) 1995-03-28
HK1028206A1 (en) 2001-02-09
BR9306789A (pt) 1998-12-08
NO990542D0 (no) 1999-02-05
NZ286198A (en) 2001-06-29
DK1002534T3 (da) 2006-01-23
GR3034917T3 (en) 2001-02-28
HUT71239A (en) 1995-11-28
ATE196142T1 (de) 2000-09-15
US5461146A (en) 1995-10-24
HU225341B1 (en) 2006-10-28
AU4688193A (en) 1994-02-14
NO950242D0 (no) 1995-01-23
NZ254662A (en) 1996-11-26
CA2140924A1 (en) 1994-01-25
NO950242L (no) 1995-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69310178T2 (de) K-252a DERIVATE
DE69526956T2 (de) Proteinkinase c-inhibitoren zur behandlung von neurologischen erkrankungen
DE69409641T2 (de) Anwendung von indolocarbazol-derivaten zur behandlung von prostataerkrankungen
DE69427862T2 (de) K-252a derivate, die neurotrophin-induzierte aktivität erhöhen
DE3855575T2 (de) Wasserlösliche Camptothecin-Analoge
EP0939765B1 (de) Glycokonjugate von modifizierten camptothecin-derivaten(a- oder b-ring-verknüpfung)
DE69033880T2 (de) Verfahren zur herstellung von 10,11-Methylendioxy-20(RS)-Camptothecin und 10,11-Methylendioxy-20(S)-Camptothecin-Analog
DE19512484A1 (de) Kohlenhydratmodifizierte Cytostatika
DE102009051799A1 (de) Bifunktionale Prodrugs und Drugs
EP0934329A1 (de) Glycokonjugate von modifizierten camptothecin-derivaten (20-o-verknüpfung)
DE69508421T2 (de) SPIRO[HETEROZYCLISCHE-IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZIN]-4'-ONE, IHRE HERSTELLUNG UND DIESE ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL
DE68905363T2 (de) Heterotetracyclische laktamderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, die sie enthalten.
DE69624236T2 (de) Ausgewählte lösliche ester von indolcarbazolen die hydroxyl enthalten
US20080312253A1 (en) Pharmaceutical compositions containing pyrazole derivatives for treating as serotonin antagonist
AT394724B (de) Verfahren zur herstellung von n7-amidino-substituierten mitomycin-c-derivaten
DE60003697T2 (de) Aktive marine alkaloiden
DE69413302T2 (de) Palau'amin: eine pharmakologisch aktive Verbindung aus einem Schwamm
EP2332529A1 (de) Substituierte aromatische Diamine als Liganden der vesikulären Glutamat-Transporter 1 und 2 (vGLUT1 und vGLUT2)
DE69528288T2 (de) Indolderivate zur behandlung von migräne
DE69805709T2 (de) Bis Pyrido[4,3-B]Carbazolverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
MXPA97003039A (en) Protein kinase inhibitors for the treatment of neurologi disorders

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition