DE19807475A1 - Myxocheline - Google Patents

Myxocheline

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DE19807475A1
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diacid
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Kai Uwe Bindseil
Gerhard Jas
Lutz Mueller-Kuhrt
Rolf Reissbrodt
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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der all­ gemeinen Formel A gemäß den Ansprüchen 1 bis 9, Metallkomplexe, insbesondere Eisenkomplexe dieser Verbindungen gemäß Anspruch 10, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 11, Verbindungen gemäß den Ansprüchen 12 bis 14, Arzneimittel gemäß den Ansprüchen 15 und 16, Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 17, Verfahren zur Komplexierung von Metallionen und deren Verwendung gemäß den Ansprüchen 18 bis 20, sowie Verfahren zur Analytik von Bakterien gemäß Anspruch 21.
Als erster Siderophor aus der Lysin-Reihe wurde die Isolierung und die Synthese der (S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan­ säure 7h beschrieben [J.L. Corbin und W.A. Bulen, Biochemi­ stry 8 (3), 757 (1969)]. An der GBF (Gesellschaft für Biotech­ nologische Forschung mbH) in Braunschweig gelang die Isolierung des Siderophors, (S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-1-ol (Myxochelin A) 8h [B. Kunze, N. Bedorf, W. Kohl, G. Höfle und H. Reichenbach, Journal of Antibiotics, 41 (1), 14, (1989)], sowie die Isolierung des (S)-2,6-Bis[(2,3-dihydroxy-ben­ zoyl)amino]-1-amino-hexans [Myxochelin B, W. Trowitzsch- Kienast, B. Kunze, H. Irschik, V. Wray, H. Reichenbach, G. Höfle, 9. DECHEMA-Jahrestagung der Biotechnologen, Berlin, (1991), Referateband S. 382]. Miller et. al. verwendeten u. a. die (S)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansäure 3h für die Synthese von Konjugaten [M.S. Djarra, M.C. Lavoie, M. Jaques, I. Darwish, E.K. Dolence, J.A. Dolence, A. Ghosh, M. Ghosh, M.J. Miller and F. Malouin, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40 (11), 2610, (1996)].
Auf der 25. Hauptversammlung der Gesellschaft Deutscher Chemiker vom 10.-16. September 1995 wurden Verbindungen der gattungsgemä­ ßen Art u. a. in Form von Myxochelin C der Öffentlichkeit vorge­ stellt (Kurzreferate und Teilnehmerverzeichnis der 25. Hauptver­ sammlung der Gesellschaft Deutscher Chemiker in Münster, 10. bis 16. September 1995).
Die internationale Patentanmeldung PCT/EP 96/02796 berichtet über den synthetischen Zugang zum Myxochelin C sowie zu den homologen Verbindungen. Zur biologischen Wirkung wird offenbart, daß es sich um tetra- und hexadentate Siderophore handelt, die enorm effektiv sind. Die Aufnahme der mit Eisen beladenen Siderophore durch Enterobakterien verläuft dabei offenbar nach einem vom Transportprotein tonB abhängigen Mechanismus.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, weitere Siderophore zur Verfügung zu stellen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel A
wobei
R = COOH, COOR1, CH2-OH, C(=O)NR2R3, CN, CH2NR2R3, C(=O)-Z, CH2-Z oder ein Substituent gemäß Formel C
R4 = COOH, COOR1, CH2-OH, C(=O)NR2R3CN, CH2NR2R3, oder ein Substituent gemäß Formel D
R1 = CxH2x+1 mit x = 1, 2, 3, 4, 5, -CH2-C6H5 oder -C6H5;
R2, R3 = unabhängig voneinander H, CxH2x+1 mit x = 1, 2, 3, 4, 5, -CH2-C6H5, -C6H5
Y = unabhängig voneinander Benzoyl, Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Glycosyl oder Silyl;
Z = eine über ein O, N, S gebundene organische Gruppe und
n = 1, 2, 3, 4 oder 5 ist
und die absolute Konfiguration an C* sowohl S als auch R sein kann
sowie die Salze der Verbindungen, insbesondere Alkali-, Erd­ alkali- oder Ammoniumsalze,
wobei R nicht CM2NH2 oder CN ist,
wenn n = 3 oder 4 und R4 = Formel D mit Y = H
und R nicht Formel C mit Y = H ist, wenn n = 2, 3, 4, 5 und R4 = Formel D mit Y = H
und R nicht CH2-OH oder COOH ist, wenn R4 = Formel D mit Y = H und n = 4 und die absolute Konfiguration an C* S ist.
Insbesondere kommen erfindungsgemäß die folgenden Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel B in Betracht.
Dies sind insbesondere die folgenden Verbindungen mit Y = H:
wenn R = COOR1, insbesondere wenn R1 = CH3
(R)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propansäuremethyl­ ester 6a
(S)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propansäuremethyl­ ester 6b
(R)-2,4-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butansäuremethylester 6c
(S)-2,4-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butansäuremethylester 6d
(R)-2,5-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pentansäuremethyl­ ester 6e
(S)-2,5-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pentansäuremethyl­ ester 6f
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexansäuremethylester 6g
(S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexansäuremethylester 6h
wenn R = COOH
(R)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propansäure 7a
(S)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propansäure 7b
(R)-2,4-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butansäure 7c
(S)-2,4-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butansäure 7d
(R)-2,5-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pentansäure 7e
(S)-2,5-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pentansäure 7f
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexansäure 7g
wenn R = CH2-OH (Cheline der A-Reihe)
(R)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propan-1-ol 8a
(S)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propan-1-ol 8b
(R)-2,4-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1-ol 8c
(S)-2,4-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1-ol 8d
(R)-2,5-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan-1-ol (Myxoche­ lin DR-A) 8e
(S)-2,5-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan-1-ol (Myxoche­ lin D-A) 8f
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-1-ol (Myxoche­ lin AR) 8g
wenn R = CONR2R3, insbesondere wenn R2 = R3 = H
(R)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propansäureamid 9a
(S)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propansäureamid 9b
(R)-2,4-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butansäureamid 9c
(S)-2,4-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butansäureamid 9d
(R)-2,5-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pentansäureamid 9e
(S)-2,5-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pentansäureamid 9f
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexansäureamid 9g
(S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexansäureamid 9h.
Die die beweglichen H-Atome enthaltenden Gruppen können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Diese können mittels Alkali-, Erdalkali-Metallen dargestellt werden oder auch als Ammonium­ salze vorliegen.
Als Zwischenverbindungen kommen erfindungsgemäß die folgenden Verbindungen in Betracht, wobei die Schutzgruppe Y insbesondere Benzyl ist:
(R)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propansäuremethyl­ ester 2a
(S)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propansäuremethyl­ ester 2b
(R)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butansäuremethyl­ ester 2c
(S)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butansäuremethyl­ ester 2d
(R)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentansäuremethyl­ ester 2e
(S)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentansäuremethyl­ ester 2f
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansäuremethyl­ ester 2g
(S)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansäuremethyl­ ester 2h
(R)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propansäure 3a
(S)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propansäure 3b
(R)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butansäure 3c
(S)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butansäure 3d
(R)-2,5-Bis-[(2,3-dibenyloxy-benzoyl)amino]-pentansäure 3e
(S)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentansäure 3f
(R-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansäure 3g
(R)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propan-1-ol 4a
(S)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propan-1-ol 4b
(R)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1-ol 4c
(S)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1-ol 4d
(R)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1-ol 4e
(S)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1-ol 4f
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1-ol 4g
(S)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1-ol 4h
(R)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propansäureamid 5a
(S)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propansäureamid 5b
(R)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butansäureamid 5c
(S)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butansäureamid 5d
(R)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentansäureamid 5e
(S)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentansäureamid 5f
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansäureamid 5g
(S)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansäureamid 5h.
Als Zwischenverbindungen kommen weiterhin in Betracht alle gängigen und auf allgemein bekanntem Wege darstellbaren Deriva­ te, die die beweglichen H-Atome der phenolischen und amidischen Gruppen ersetzen. Insbesondere sind hier zu nennen: Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Glycosyl-, Silyl-. Diese Gruppen besitzen die Eigenschaften, sowohl in vitro wie auch in vivo abspaltbar zu sein.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R, R4 = COOH, COOR1, CH2-OH, C(=O)NR2R3, CN oder CH2NR2R3 und die absolute Konfigura­ tion an C* sowohl S wie auch R sein kann.
Insbesondere kommen erfindungsgemäß die folgenden Verbindungen mit Y = H in Betracht:
wenn R, R4 = COOR1, insbesondere wenn R1 = CH3
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-disäuredimethyle­ ster 16a
(S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-disäuredimethyle­ ster 16b
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-disäuredimethyl­ ester 16c
(S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-disäuredimethyl­ ester 16d
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disäuredimethyle­ ster 16e
(S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disäuredimethyle­ ster 16f
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-disäuredimethyl­ ester 16g
(S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-disäuredimethyl­ ester 16h
wenn R, R4 = COOH
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-disäure 17a
(S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-disäure 17b
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-disäure 17c
(S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-disäure 17d
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disäure 17e
(S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disäure 17f
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-disäure 17g
(S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-disäure 17h
wenn R, R4 = CH2-OH
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-diol 18a
(S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-diol 18b
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-diol 18c
(S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-diol 18d
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-diol 18e
(S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-diol 18f
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-diol 18g
(S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-diol 18h
wenn R, R4 = C(=O)NR2R3, insbesondere wenn R2 = R3 = H
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-disäurediamid 19a
(S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-disäurediamid 19b
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-disäurediamid 19c
(S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-disäurediamid 19d
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disäurediamid 19e
(S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disäurediamid 19f
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-disäurediamid 19g
(S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-disäurediamid 19h
wenn R, R4 = CN
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-dinitril 20a
(S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-dinitril 20b
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-dinitril 20c
(S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-dinitril 20d
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-dinitril 20e
(S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-dinitril 20f
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-dinitril 20g
(S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-dinitril 20h
wenn R, R4 = CH2NR2R3, insbesondere wenn R2R3 = H
(R)-1,4-Diamino-2-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butan 21a
(S)-1,4-Diamino-2-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butan 21b
(R)-1,5-Diamino-2-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan 21c
(S)-1,5-Diamino-2-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan 21d
(R)-1,6-Diamino-2-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan 21e
(S)-1,6-Diamino-2-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan 21f
(R)-1,7-Diamino-2-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan 21g
(S)-1,7-Diamino-2-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan 21h.
Die die beweglichen H-Atome enthaltenden Gruppen können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Diese können mittels Alkali-, Erdalkali-Metallen dargestellt werden oder auch als Ammonium­ salze vorliegen.
Als Zwischenverbindungen kommen erfindungsgemäß die folgenden Verbindungen in Betracht, wobei die Schutzgruppe Y insbesondere Benzyl ist:
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-disäuredime­ thylester 10a
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-disäuredime­ thylester 10b
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-disäuredime­ thylester 10c
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-disäuredime­ thylester 10d
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disäuredime­ thylester 10e
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disäuredime­ thylester 10f
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-disäuredime­ thylester 10g
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-disäuredime­ thylester 10h
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-disäure 11a
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-disäure 11b
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-disäure 11c
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-disäure 11d
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disäure 11e
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disäure 11f
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-disäure 11g
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-disäure 11h
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-diol 12a
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-diol 12b
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-diol 12c
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-diol 12d
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-diol 12e
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-diol 12f
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-diol 12g
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-diol 12h
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-disäurediamid 13a
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-disäurediamid 13b
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-disäurediamid 13c
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-disäurediamid 13d
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disäurediamid 13e
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disäurediamid 13f
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-disäurediamid 13g
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-disäurediamid 13h
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-dinitril 14a
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-dinitril 14b
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-dinitril 14c
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-dinitril 14d
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-dinitril 14e
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-dinitril 14f
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-dinitril 14g
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-dinitril 14h
(R)-1,4-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan 15a
(S)-1,4-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan 15b
(R)-1,5-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan 15c
(S)-1,5-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan 15d
(R)-1,6-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan 15e
(S)-1,6-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan 15f
(R)-1,7-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan 15g
(S)-1,7-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan 15h.
Als Zwischenverbindungen kommen weiterhin in Betracht alle gängigen und auf allgemein bekanntem Wege darstellbaren Deriva­ te, die die beweglichen H-Atome der phenolischen und amidischen Gruppen ersetzen. Insbesondere sind hier zu nennen: Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Glycosyl-, Silyl-. Diese Gruppen besitzen die Eigenschaften, sowohl in vitro wie auch in vivo abspaltbar zu sein.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Eisenkomplexe der Verbindungen der allgemeinen Formel A, wobei die Eisenkom­ plexe eine UV/VIS-Absorption um λ = 570 nm aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I Tassen sich durch ein Verfahren herstellen, wobei man von kommerziell erhältlichen Ester-dihydrochloriden der 2,3-Diamino­ propionsäure, der 2,4-Diaminobutansäure und der Aminosäuren Ornithin und Lysin ausgeht. Mittels bekannter Kopplungsmethoden der Organischen Chemie und speziell der Peptidchemie werden diese mit geschützten (vorzugsweise Benzyl) 2,3-Dihydroxy­ benzoesäuren zu den entsprechenden Diamiden umgesetzt. Diese können nun basisch oder im sauren Milieu vorzugsweise mit Natronlauge zu den Carbonsäuren hydrolysiert und bei Bedarf mittels Lithiumaluminiumhydrid zu den Alkoholen reduziert werden oder mit gasförmigen Ammoniak zu den Carbonsäureamiden umgesetzt werden. Für die vorzugsweise Benzyl-geschützten Derivate führt die Hydrogenolyse der Verbindungen zu den freien Siderophoren gemäß der Erfindung der allgemeinen Formel (A) mit Y = H.
So kann man beispielsweise ausgehend vom (R)-2,6-Diamino-hexan­ säuremethylester-dihydrochlorid 1g mit an sich bekannten Metho­ den, z. B. mittels TBTU-Kopplung [2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetra­ methyluroniumtetrafluoroborat] den (R)-2,6-Bis-[(2,3-di­ hydroxy-benzoyl)amino]-hexansäuremethylester 6g, die (R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexansäure 7g, das (R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-1-ol (Myxoche­ lin AR) 8g und das (R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan­ säureamid 9g herstellen.
Dabei wird zunächst die bevorzugt Benzyl-geschützte 2,3-Dihydro­ xy-benzoesäure amidisch an die beiden NH2-Gruppen gebunden. Die derart geschützten Methylester können nun entweder unter basis­ chen Bedingungen zu Carbonsäuren hydrolysiert, mittels LiAlH4 zu Alkoholen reduziert oder mit NH3 in die Carbonsäureamide überführt werden. Die Hydrogenolyse der dargestellten 2,3- Dibenzyloxy-benzoyl-Derivate mit Pd/C (10%) führt zu den oben genannten siderophoren Produkten. Das Schema 1 zeigt die Reak­ tionssequenz für die Synthese dieser Siderophore.
Die Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit R, R4 = COOH, COOR1, CH2OH, C(=O)NR2R3, CN, CH2NR2R3 erfolgt hierzu analog, wobei man entsprechend von den Diester-hydrochloriden der Aminosäuren Asparaginsäure und Glutaminsäure sowie der 2- Amino-hexan-1,6-disäure und der 2-Amino-heptan-1,7-disäure ausgeht. Die dargestellten Carbonsäureamide können mit Tri­ phosgen zu den Dinitrilen dehydratisiert und diese wiederum mit Natriumborhydrid zu den Diaminen reduziert werden.
Das Schema 2 zeigt die Reaktionssequenz für die Synthese dieser Siderophore, dargestellt an Hand der Synthese der Asparagin­ säure-Derivate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit siderophorer Struktur sind geeignet, von Bakterien aufgenommen zu werden. Dabei überwinden sie die bakterielle Zellwand in einem aktiven Trans­ portvorgang. Insbesondere die Verbindungen (R)-2,6-Bis-[(2,3-di­ hydroxy-benzoyl)amino]-hexansäure-methylester 6g und (R)-2,6- Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexancarbonsäure in werden von den Bakterien besonders effektiv eingeschleust. Damit lassen sich gezielt Stoffe mit bestimmten Eigenschaften ins Innere solcher Bakterien transportieren. Dies können beispielsweise pharmakologisch oder biologisch wirksame Verbindungen sein, wie Arzneimittel oder Antibiotika etc. Es können jedoch möglicher­ weise auch höhermolekulare Strukturen sein, so z. B. Nukleinsäuren, die auf diese Art das entsprechende Bakterium zu transformieren vermögen, oder Strukturen von Antikörpern, die bestimmte Strukturen des Bakteriums erkennen, blockieren oder sonst modifizieren können. Dabei lassen sich die in die Zelle ein­ zuschleusenden Verbindungen beispielsweise kovalent als Ver­ bindung Z an bestimmte funktionelle Gruppen der erfindungsgemä­ ßen Verbindungen direkt anheften bzw. über Spacer miteinander verknüpfen und dann in die Zelle des Bakteriums verbringen. Die angesprochene kovalente Bindung kann auch labil ausgestaltet sein, so daß durch intrazelluläre Vorgänge diese kovalente Bindung wieder gelöst wird und der Wirkstoff danach in seiner freien Form in der Zelle vorliegt (Drug targeting). Der Vorteil einer solchen Kopplung ist, daß die Wirkstoffe gezielt an den Wirkort herangeführt werden können, so daß sich hohe Wirkkon­ zentrationen erniedrigen und damit Risiken durch Nebenwirkungen reduzieren lassen. Die erfindungsgemäßen Konjugate können auch zur Herstellung von entsprechenden Arzneimitteln dienen.
Der Siderophor und die biologisch wirksame Verbindung können auch über einen Spacer miteinander verknüpft sein.
Die die beweglichen H-Atome enthaltenden Gruppen können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Diese können mittels Alkali-, Erdalkali-Metallen dargestellt werden oder auch als Ammonium­ salze vorliegen.
Des weiteren kann R ein über ein N-, O- oder S-Atom gebundener Fluoreszenzmarker sein. Mit diesen Konjugaten konnte gezeigt werden, daß die Siderophore auf "aktiven Transportwegen" die Zellmembran überwinden. Des weiteren ermöglichen sie eine kineti­ sche Erfassung der Eisenaufnahme.
Als Fluoreszenzmarker können unter anderem 7-Chlor-4-nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol (NBD-Cl) oder N-Methylanthranilsäure (NMA) eingesetzt werden.
Insbesondere kommen erfindungsgemäß die folgenden Konjugate in Betracht:
(3S,4S)-N3-{(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pen­ tanoyl}-3-amino]-4-methyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure 23e
(3S,4S)-N3-{(S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pen­ tanoyl}-3-amino]-4-methyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure 23f
(3S,4S)-N3-{(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexa­ noyl}-3-amino]-4-methyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure 23g
(3S,4S)-N3-{(S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexa­ noyl}-3-amino]-4-methyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure 23h.
Diese können durch Synthese aus der (3S,4S)-3-Amino-4-methyl-2-oxo­ azetidin-1-sulfonsäure und der (R)-2,5-Bis-[(2,3-dibenyloxy­ benzoyl)amino]-pentansäure 3e, (S)-2,5-Bis-[(2,3-di-benzyloxy­ benzoyl)amino]-pentansäure 3f, (R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy­ benzoyl)amino]-hexansäure 3g und (S)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy­ benzoyl)amino]-hexansäure 3h hergestellt werden.
Weiterhin kommen folgende Konjugate in Betracht:
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]-1-[(2-N-methyl-ben­ zoyl)amino]-hexan 25g
(S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]-1-[(2-N-methyl-ben­ zoyl)amino]-hexan 25h
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]-1-[7-(4-nitrobenz-2-oxy-1,3-dia­ zolyl)amino]-hexan 26g
(S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]-1-[7-(4-nitrobenz-2-oxy-1,3-dia­ zolyl)amino]-hexan 26h.
Als Zwischenstufen kommen hierfür die (3S,4S)-N3-{(R)-2,6-Bis-[(2,3-di­ benzyloxy-benzo-yl)amino]-pentanoyl}-3-amino]-4-methyl-2-oxo­ azetidin-1-sulfonsäure 22e, (3S,4S)-N3-{(S)-2,6-Bis-[(2,3-di­ benzyloxy-benzoyl)amino]-pentanoyl} -3-amino]-4-methyl-2-oxo­ azetidin-1-sulfonsäure 22f, (3S,4S)-N3-{(R)-2,6-Bis-[(2,3-di­ benzyloxy-benzoyl)amino]-hexanoyl}-3-amino]-4-methyl-2-oxoaze­ tidin-1-sulfonsäure 22g bzw. (3S,4S)-N3-{(S)-2,6-Bis-[(2,3-diben-zyloxy-ben­ zoyl)amino]-hexanoyl}-3-amino]-4-methyl-2-oxo­ azetidin-1-sulfonsäure 22h, (R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxyben­ zoyl)amino]-1-[(2-N-methyl-benzoyl)amino]-hexan 24g bzw. (S)-2,6- Bis-[(2,3-dibenzyloxybenzoyl)amino]-1-[(2-N-methyl-ben­ zoyl)amino]-hexan 24h in Betracht.
Die Darstellung der Konjugate 26g und 26h gelingt direkt durch Reaktion des (R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]-1-amino­ hexans bzw. (S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]-1-amino­ hexans mit NBD-Cl.
Als Zwischenverbindungen kommen weiterhin in Betracht alle gängigen und auf allgemein bekanntem Wege darstellbaren Derivate, die die beweglichen H-Atome der phenolischen und amidischen Gruppen ersetzen. Insbesondere sind hier zu nennen: Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Glycosyl-, Silyl-.
Zusätzlich kann die Sulfonsäuregruppe in geeigneter Weise verestert oder amidiert vorliegen, wobei diese Verbindungen mit allgemein bekannten Methoden der Organischen Chemie dargestellt werden können. Darüber hinaus kann die Sulfonsäure in Form ihrer Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze vorliegen.
Die genannten Gruppen besitzen die Eigenschaften, sowohl in vitro wie auch in vivo abspaltbar zu sein ((Prodrug).
Das Schema 3 zeigt die Synthese des Konjugates 23g.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Arzneimittel eingesetzt werden, dabei ist es empfehlenswert, eine wirksame Menge mindestens einer der Verbindungen mit der Formel A, Gemische davon mit pharmazeutischen Hilfsmitteln und/oder Trägerstoffen zu versehen. Die Wahl der Hilfsmittel erfolgt unter anderem nach galenischen Gesichtspunkten, die wiederum abhängig sein können von der Applikation der Arzneimittel. Grundsätzlich ist es möglich, die Verbindungen in gelöster oder fester Form in entsprechenden Darreichungsformen zu applizieren.
Die Arzneimittel können insbesondere bei therapeutischen Ansät­ zen verwendet werden, bei denen die Erkrankungen durch fehler­ haften Metallionenstoffwechsel hervorgerufen werden. Dies kann insbesondere bei einem Eisen- oder Aluminiumstoffwechselfehler angezeigt sein. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel bewirken eine Komplexierung der Metallionen, insbesondere von Eisen- oder Aluminiumionen, die dann aus dem Organismus ausgeschleust werden können.
Des weiteren kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen als antibakteriell, antiviral, antitumoral und/oder antifungizid wirkende Stoffe in Frage. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können mithin zur Behandlung von bakteriellen, viralen und/oder fungiziden Infektionen eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auch bei parasitären Erkrankungen, z. B. Malaria eingesetzt werden. Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann aber auch in mit Metallionen beladener Form als Arzneimit­ tel verwendet werden. Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann die Entfernung von Eisen und Aluminium bei verschiedenen Erkran­ kungen des Menschen oder von Tieren, z. B. bei der Hämosiderose oder Thalassämie oder auch bei Morbus Alzheimer bewirken, und zwar in seiner metallionenfreien Form.
Eine geeignete Dosierung des erfindungsgemäßen Arzneimittels ist vom Fachmann durch bekannte Untersuchungen ermittelbar und liegt bevorzugt im Bereich von 0,1 µg bis 100 g pro Tag.
In der Form mit gebundenem Eisen oder anderen Metallionen kann das erfindungsgemäße Arzneimittel ferner zur Tumorbehandlung eingesetzt werden. So sind Eisenkomplexe in der Lage, Sauer­ stoffradikale zu erzeugen, die insbesondere Tumore angreifen können.
Ein Verfahren unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen betrifft die Komplexierung von Metallionen. Hierbei werden in einfacher Weise die metallionenhaltige Lösung mit Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen oder den erfin­ dungsgemäßen Verbindungen selbst direkt in Kontakt gebracht. Dieses Verfahren ist mithin geeignet, zur Komplexierung, Charak­ terisierung und/oder Entfernung von Metallen aus entsprechenden, diese Metallionen enthaltenden Lösungen, eingesetzt zu werden. Es lassen sich auch radioaktive Metallionen mit den erfindungs­ gemäßen Verbindungen komplexieren. Dies kann als Ausgangsbasis für eine Anreicherung von radioaktiven Isotopen dienen und in analoger Weise zur Entfernung von radioaktiven Isotopen Verwen­ dung finden.
Die Verbindungen mit der allgemeinen Formel A, wobei
R = COOH, COOR1, CH2-OH, C(=O)NR2R3, CN, CH2NR2R3, C(=O)-Z, CH2-Z oder ein Substituent gemäß Formel C
R4 = COOH, COOR1, CH2-OH, C(=O)NR2R3CN, CH2NR2R3, oder ein Substituent gemäß Formel D
R1 = CxH2x+1 mit x = 1, 2, 3, 4, 5, -CH2-C6H5 oder -C6H5;
R2, R3 = unabhängig voneinander H, CxH2x+1 mit x = 1, 2, 3, 4, 5, -CH2-C6H5, -C6H5
Y = unabhängig voneinander Benzoyl, Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Glycosyl oder Silyl;
Z eine über ein O, N, S gebundene organische Gruppe und
n = 1, 2, 3, 4 oder 5 ist
und die absolute Konfiguration an C* sowohl S als auch R sein kann, können zur Analytik von Bakterien eingesetzt werden. Insbesondere läßt sich die Anwesenheit pathogener Enterobak­ terien und/oder Tuberkulose erregende Mykobakterien schnell analysieren. Hierzu werden beispielsweise mit pathogenen Enterobakterien und/oder Mykobakterien belastete Proben in einem Eisenmangelmedium inkubiert. Durch Zusatz der erfindungsgemäßen Verbindungen geling es, selektiv nur einen pathogen Bakterien­ stamm zum schnellen Wachstum anzuregen.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1 (R)-2,6-Diamino-hexansäuremethylester-dihydrochlorid (1g)
5 g (27,08 mmol) kommerziell (Fa. Bachem) erhältliches H-(R)- Lys-OH×HCl werden in 50 ml frisch getrocknetem Methanol suspen­ diert. Unter Eis/Kochsalz-Kühlung wird durch die Reaktionslösung gasförmige HCl hindurchgeleitet (Dauer 30 min.), wobei eine klare Lösung entsteht. Der Reaktionsansatz wird 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann das Methanol im Vakuum einrotiert. Den zurückbleibenden weißen Feststoff wäscht man mit Diethylether. 6,0 g (94%), (DC: Rf = 0,35, n-Butanol/­ Wasser/Eisessig = 4 : 1 : 1). - [α]D 20= -22,44 (c = 0,5, CH3OH). -
1H-NMR (CD3OD): δ (ppm) = 8,8 (br., 3 H, NH3⁺), 8,3 (br., 3 H, NH3⁺), 3,96 (m, 1 H, 2-H), 3,7 (s, 3 H, O-CH3), 2,71 (m, 2 H, 6-H2), 1,8 (m, 2 H, 3-H2), 1,55 (m, 2 H, 4-H2), 1,4 (m, 2 H, 5-H2).
(+)-CI MS: m/z = 161 [M+H⁺- 2 × HCl], - C7H18Cl2N2O2 (233,1):
ber. C 36,06 H 7,78, N 12,02, Cl 30,42, gef. C 35,94, H 7,88 N 11,87, Cl 30,34.
Beispiel 2 (R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansäuremethyl­ ester (g2)
1 g (4,29 mmol) in werden in 50 ml getrocknetem Dichlormethan suspendiert. Nacheinander werden 8,87 g (8,58 mmol) 2,3-Diben­ zyloxy-benzoesäure, [Fp = 123°C, dargestellt nach Literatur­ vorschrift: F. Kanai, K. Isshiki, H. Nagawana, T. Takita, T. Takeuchi, H. Umezawa, "J. Antibiot.", 37, 3987, (1985), Fp = 124°C], 2,76 g (8,58 mmol) TBTU und 4,38 ml (25,74 mmol) Hünig- Base zu der Reaktionslösung gegeben. Die Reaktionslösung wird 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht. Es wird mit 5% HCl, gesättigten wäßrigen Lösungen von NaHCO3 und NaCl extrahiert und die organische Phase über NaSO4 getrocknet. Nach Abdampfen im Vakuum bleibt ein sirupöser Rückstand, der mittels Flash-Chromatographie (Essigsäureethylester/n-Heptan = 1 : 1) aufgereinigt wird. Es werden 2,7 g (90,1%) eines leicht gelb gefärbten Sirups erhal­ ten. (DC: Rf = 0,75, Essigsäureethylester) [α]D 20 = + 16,98 (c = 0,38 in Chloroform).
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 8,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H, 2-NH), 7,83 (t, J = 5,5 Hz, 1 H, 6-NH), 7,48-7,18 (m, 26 H, arom. =CH-), 5,17-5.02 (m, 8 H, 4 × OCH2-phe), 4,55 (ddd, J1 = 5,5 Hz, J2 = 7,6 Hz, J3 = 3,1 Hz, 1 H, 2-H), 3,64 (s, 3 H, O-CH3), 3,15 (dt, J1 = 7,0 Hz, J2 , 13,1 Hz, 2 H, 6-H2), 1,58 (m, 2 H, 3-H2) 1,35-1,08 (m, 4 H, 4- und 5-H2).
13H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 23 (t, C-5), 28 (L, C-3), 33 (t, C-4), 39 (t, C-6), 53 (d, C-2), 54 (q, O-CH3), 71, 71,5, 76 und 76,5 (t, O-CH2-phe), 117, 117,5, 123, 123,5, 124, 124,5 (d, arom. =CH, benzoyl), 126,5, 127,3 (s, quart. arom. =C-, ben­ zoyl), 127,5-128,5 (d, 20 × arom. =C-, phe), 136,5, 136,7 (s, quart.arom. C, phe), 146,5 147 (s, arom. =C-, phe), 151,5 151,7 (s, arom. =C-O), 165, 165 (sek. Amid-C=O), 172,5 (Ester-C=O).
C49H48N208 (792,9).
Beispiel 3 (S)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansäuremethyl­ ester (2h)
Die Darstellung erfolgt analog 2g, wobei hierfür kommerziell erhältliches H-Lys-OMe × 2 HCl genutzt werden kann. (DC: Rf = 0,75, Essigsäureethylester). [α]D 20 = -13,79 (c = 0,38 in Chloroform).
Beispiel 4 (R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexansäuremethylester (6g)
100 mg (0,13 mmol) des Methylesters 2g werden in 5 ml THF und 20 ml Methanol gelöst und 50 mg Pd/C (10%) werden hinzugefügt. Die gerührte Reaktionslösung wird bei 1,0 bar und Raumtemperatur für 30 min. hydriert. Anschließend filtriert man über Kieselgur und Chelex 100 (Fa. Merck) ab und konzentriert das Filtrat im Vakuum. Es bleiben 49 mg (88%) glasartiger Methylester zurück. (DC: Rf = 0,35, Dichlormethan mit 10% Methanol, schlagartige Blaufärbung mit FeCl3).
1H-NMR (CD3OD): δ (ppm) = 7,3 (dd, 1 H, Benzoyl-, 1 × 6-H), 7,2 (dd, 1H, Benzoyl-, 1 × 6-H) 6,95 (dd, 1H, Benzoyl-, 1 × 4-H), 6,9 (dd, 1 H, Benzoyl-, 1 × 4-H), 6,65 (dd, 1 H, Benzoyl-, 1 × 5-H), 6,6 (dd, 1 H, Benzoyl-, 1 × 5-H), 4,65 (dd, 1 H, 2-H), 3,7 (s, 3 H, O-CH3), 3,4 (dd, 2 H, 6-H2), 2,0 (m, 1 H, 3-H2), 1,9 (m, 1 H, 3-H2), 1,7 (m, 2 H, 4-H2), 1,5 (m, 2 H, 5-H2).
C21H24N2O8 (432,4).
Beispiel 5 (S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexansäuremethylester (6h)
Die Darstellung erfolgt aus 2h analog der Vorschrift für die Synthese von 6g. Die Ausbeute beträgt 91%. Das DC-Verhalten und das 1H-NMR-Spektrum sind identisch mit 6g.
C21H24N208 (432,4).
Beispiel 6 (R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexancarbonsäure (3g)
500 mg (0,63 mmol) des Methylesters 2g werden in 20 ml Dioxan gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 20 ml einer 0,1 N NaOH-Lösung und rührt heftig 1,5 h bei Raumtemperatur. Das Dioxan wird i.V. eingeengt und die zurückbleibende wäßrige Phase 2× mit Diethyl­ ether extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 5% HCl angesäuert, diese dann wiederum 2× mit Diethylether extrahiert. Die organi­ schen Diethylether-Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und nach Filtration i.V. einrotiert. 450 mg an 3g (92%) werden als farbloses Öl erhalten.
[α]D 20 = +16,5 (c = 0,65 in Chloroform). Miller et al. [Biocon­ jugate Chem., Vol. 2, No. 4, 281, (1991)] geben einen Drehwert für die enantiomere Verbindung 3h von [α]22 D = + 8,8 (c = 1, CHCl3) an. Von 3 dargestellten Chargen ermittelten wir jedoch [α]20 D = -16,90 (c = 0,58, CHCl3) für 3h!
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 8,57 (d, 1H, 2-NH), 7,92 (t, 1 H, 6- NH), 7,71-7,11 (m, 26 H, arom. =CH-), 5,15-5,03 (m, 8 H, 4 × OCH2-phe), 4,50 (ddd, 1 H, 2-H), 3,11 (m, 2-H, 6-H2), 1,69 (m, 1 H, 3-H2), 1,39 (m, 1-H, 3-H2), 1,17 (m, 4-H, 4-H2 und 5-H2). -
C48H46N2O8 (778,9).
Beispiel 7 (R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexancarbonsäure (7g)
Die Darstellung erfolgt aus 3g analog der Vorschrift für die Synthese von 6g. Die Ausbeute an in beträgt 93%. - Glasartiges Öl. (DC: Rf = 0,25, Dichlormethan mit 10% Methanol, schlagartige Blaufärbung mit FeCl3).
1H-NMR (CD3OD): δ (ppm) = 7,35 (dd, J = 1,5 und 8,1 Hz, 1 H, Benzoyl-, 1 × 6-H), 7,20 (dd, J = 1,5 und 8,1 Hz, 1 H, Benzoyl-, 1 × 6-H) 6,88-6,92 (m, 2 H, Benzoyl-, 2 × 4-H), 6,65-6,73 (m, 2 H, Benzoyl-, 2 × 5-H), 4,62 (m, 1 H, 2-H), 3,40 (m, 2 H, 6- H2), 2,05 (m, 1H, 3-H2), 1,90 (m, 1-H, 3-H2), 1,70 (m, 2H, 4-H2) und 1,55 (m, 2H, 5-H2). -
C20H22N2O8 (418,4). - ber. C 57,41 H 5,30 N 6,70 gef. C 57,47 H 5,43 N 6,84.
Beispiel 8 (R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1-ol (4g)
500 mg (0,63 mmol) 2 g werden in 20 ml Diethylether gelöst und mit 50 mg LiAlH4 (1,4 mmol) portionsweise unter Rühren versetzt. Nach 2 h gibt man vorsichtig 5% HCl dazu und extrahiert die HCl- Phase mehrmals mit Diethylether. Die Ether-Phasen werden mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, über NaSO4 getrocknet und i.V. einrotiert. Der Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie (n-Heptan/Essigsäureethylester = 1 : 3) gereinigt. Es werden 350 mg (73%) 4g als farbloses Öl gewonnen. [α]D 20 = + 25,5 (c = 0,65 in Chloroform).
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 8,21 (d, 1H, 2-NH), 7,91 (t, 1 H, 6- NH), 7,71-7,12 (m, 26 H, arom. =CH-), 5,17-5.02 (m, 8 H, 4 × OCH2-phe), 3,93 (ddd, 1 H, 2-H), 3,54 (dd, 1 H, CH2-OH) 3,42 (dd, 1 H, CH2-OH) 3,22 (m, 1-H, 6-H2), 3,13 (m, 1-H, 6-H2), 1,47 (m, 2 H, 3-H2), 1,23 (m, 2-H, 6-H4) (m, 2-H, 5-H2). -
13H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 23,2 (C-5), 29,1 (C-3), 30,2 (C-4), 39,0 (C-6), 52,4 (C-2), 71,4 71,5, 76,2 und 76,4 (O-CH2­ phe), 117,0 117,3, 123,3 123,4, 124,3 124,4 (arom. =CH, ben­ zoyl), 127,0, 128,2 (quart. arom. =C-, benzoyl), 127,3-128,7 (20 × arom. =C-, phe), 136,4 136,5 (quart. arom. C, phe), 146,8 147,0 (arom. =C-, phe), 151,6 151,7 (arom. =C-O), 165,1, 165,9 (sek. Amid-C=O). -
C48B48N2O7 (764,9).
Beispiel 9 (S)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1-ol (4h)
Die Darstellung erfolgt aus 2h analog der Vorschrift für die Synthese von 4g. Die Ausbeute an 4h beträgt 75%. - [α]D 20 = -21,8 (c = 0,6 in Chloroform).
Beispiel 10 (R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-1-ol (Myxoche­ lin AR) (8g)
Die Darstellung erfolgt aus 4g analog der Vorschrift für die Synthese von g6. Die Ausbeute an 8g beträgt 90%. - Glasartiges Öl. (DC: Rf = 0 25, Dichlormethan mit 10% Methanol, schlagartige Blaufärbung mit FeCl3).
1H-NMR (CD3OD): δ (ppm) = 7,35 (dd, J = 1,5 und 8,1 Hz, 1 H, Benzoyl-, 1 × 6-H), 7,20 (dd, J = 1,5 und 8,1 Hz, 1 H, Benzoyl-, 1 × 6-H) 6,88-6,95 (m, 2 H, Benzoyl-, 2 × 4-H), 6,65-6,75 (m, 2 H, Benzoyl-, 2 × 5-H), 4,20 (m, 1 H, 2-H), 3,65 (m, 2-H CH2- OH), 3,40 (m, 2 H, 6-H2), 1,45-1,80 (m, 6 H, 3-H2, 4-H2 und 5- H2).
C20H24N2O7 (404,4). -
Beispiel 11 (R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansäureamid (5g)
1 g (1,26 mmol) in werden in 10 ml Tetrahydrofuran und 150 ml Methanol gelöst. Die Reaktionslösung wird mit Eis/NaCl bei 0°C gehalten, für 1 h wird gasförmiges Ammoniak hindurchgeleitet. Anschließend gibt man die gekühlte Reaktionslösung sofort in einen Autoklaven, der 3 d bei Raumtemperatur geschlossen gehal­ ten wird. Nach vorsichtigem Öffnen des Autoklaven wird die Reaktionslösung einrotiert. Der zurückbleibende weiße Feststoff ist analysenrein. - (DC: R f = 0.60, Essigsäureethylester), Fp = 120°C, [α]25 D = + 9,2 (c = 0.5 in Aceton), [für 5 h ist [α]25 D = - 9,0 (c = 0,5 in Aceton)!]. - IR (KBr): ν = 3371 (NH), 3032 (arom. CH), 2930 (aliph. CH), 1651 (Amid-I), 1526 (Amid-II) cm-1. - 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.31 (d, J = 7.4 Hz, 1H, N2-H), 7.90 (t, J = 5.4 Hz, 1H, N6-H), 7.67 (m, 4H, 2 × benzoyl- 4-H and 2 × benzoyl-6-H), 7.30 (m, 20 H, arom. H), 7.15 (m, 2H, 2 × benzoyl-5-H), 6.37 (s, 1H, prim. Amid-H a ) 5.30 (s, 1H, prim. Amid-H b), 5.16 (m, 8H, O-CH 2-phe), 4.42 (dd, J 1 = 7.5 Hz, J 2 = 7.6 Hz, 1H, 2-H), 3.16 (dd, J 1 = 6.6 Hz J₂ = 5.4 Hz, 2H, 6-CH 2-), 1.74 (m, 1H, 3-CH a-), 1.34 (m, 2H 4-CH 2-), 1.21 (m, 3H, 3-CH b-, 5-CH 2-). - 13CNMR (75.4 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 22.8 (t, C-4), 28.7 (t, C-3), 30.6 (t, C-5), 39.0 (t, C-6), 53.0 (d, C-2), 71.2, 71.3, 76.2, 76.3 (t, O-CH 2-phe), 116.9, 117.4 (d, arom. =CH-), 123.0, 123.3 (d, arom. =CH-), 124.4, 124.4 (d, arom. =CH-), 126.7, 127.3 (s, quart. arom. C) ; 127.7-128.9 (d, 20 × arom. =CH-), 136.2, 136.4 (s, quart. arom. C), 146.8, 146.9 (s, quart. arom. =C-O-), 151.7, 151.7 (s, quart. arom. =C-O), 165.0, 165.6 (s, sec. Amid-C=O), 173.7 (s, prim. Amid-C=O) C48H47N3O7 (777.3): ber. C 74,16 H 6,10 N 5,41; gef. C 73.76 H 5.99 N 5.33. -
Beispiel 12 (R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexansäureamid (9g)
Die Darstellung erfolgt aus 5g analog der Vorschrift für die Synthese von 6g. Die Ausbeute an 9g beträgt 95%. - Glasartiges Öl. (DC: Rf = 0,30, Dichlormethan mit 10% Methanol, schlagartige Blaufärbung mit FeCl3).
1H-NMR (CD3OD): δ (ppm) = 7,3 (dd, 1 H, Benzoyl-, 1 × 6-H), 7,15 (dd, 1 H, Benzoyl-, 1 × 6-H) 6,95 (dd, 1H, Benzoyl-, 1 × 4-H), 6,85 (dd, 1 H, Benzoyl-, 1 × 4-H), 6,70 (dd, 1 H, Benzoyl-, 1 × 5-H), 6,63 (dd, 1 H, Benzoyl-, 1 × 5-H), 4,58 (dd, 1 H, 2-H), 3,37 (dd, 2 H, 6-H2), 1,95 (m, 1 H, 3-H2), 1,85 (m, 1 H, 3-H2) 1,65 (m, 2 H, 4-H2), 1,5 (m, 2 H, 5-H2). - 13C=NMR (75.4 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 24,3 (t, C-4), 30,05 (t, C-3), 32,96 (t, C-5), 40,21 (t, C-6), 54,57 (d, C-2), 116.92, 117,36 (s, Benzoyl-, 2 × C-1), 118,77, 119,72, 119,90, 119,95 (d, arom. =CH-), 147,39, 147,52, 149,80, 150,44 (s, Benzoyl-, 2 × C-2 und C-3), 171,09, (s, sek. Amid-C=O), 171,77 (s, prim. Amid-C=O), 177,32 (s, CONH2).
C20H23N3O7 (417,4).
Beispiel 13 (S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexansäureamid 9h
Die Darstellung erfolgt aus (S)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxyben­ zoyl)amino]-hexansäureamid 5h (Darstellung siehe internationale Patentanmeldung PCT/EP 96/02796) analog der Vorschrift für die Synthese von 6g. Die Ausbeute an 9h beträgt 89%. Das DC-Verhal­ ten und das 1H-NMR-Spektrum sind identisch mit 9g.
C20H23N3O7 (417,4).
Beispiel 14 Myxochelin-Eisen-Komplex
Werden die Lösungen von 6g, 6h, 7g, 8g, 9g oder 9h in Methanol mit verdünnter Eisen-(III)-chlorid-Lösung - ebenfalls methanolisch - versetzt, tritt sofortige Blaufärbung ein: λmax um 570 nm.
Beispiel 15
Zur Darstellung der um eine CH2-Gruppe kürzeren Verbindungen 6e, 6f, 7e, 7f, 8e, 8f, 9e oder 9f können unter Beibehaltung aller Reaktionsbedingungen die enantiomerenreinen R- und S-Ornithin­ methylester-dihydrochloride 1e und 1f eingesetzt werden.
Beispiel 16 (3S,4S)-N3-{(R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexa­ noyl}-3-amino]-4-methyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure 22g
73 mg (0,094 mmol) 3g, 30 mg (0,094 mmol) TBTU und 32 µl (0,18 mmol) Hünig-Base werden in 10 ml absolutem Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur gerührt. Parallel dazu werden 17 mg (0,094 mmol) (3S,4S)-3-Amino-4-methyl-2-oxoazetidin-1-sulfon­ säure in 10 ml absolutem Dichlormethan mit 16 µl (0,094 mmol) Hünig-Base versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach einer Stunde werden beide Lösungen vereinigt und es wird weitere 48 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine klare Reaktionslösung entsteht. Diese wird mit 5% HCl, gesättigten wäßrigen Lösungen von NaHCO3 und NaCl extrahiert. Die organische Phase wird über NaSO4 getrocknet. Das nach dem Einrotieren im Vakuum zurück­ bleibende Rohprodukt wird mittels Flash-Chromatographie (Dichlor­ methan/Methanol = 10 : 1) gereinigt. Es werden 25 mg 22g (55%) als farbloser Sirup erhalten. (DC: Rf = 0,2, Dichlormethan/Methanol = 10 : 1). - C52H52N4O11S (941,1).
Beispiel 17 (3S,4S)-N3-{(S)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexano­ yl}-3-amino]-4-methyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure 22h
Die Darstellung erfolgt analog 22g, wobei man von 3h ausgeht. Ausbeute 58% an 22h als farbloser Sirup (DC: Rf = 0,2, Dichlor­ methan/Methanol = 10 : 1). - C52H52N4O11S (941,1).
Beispiel 18 (3S,4S)-N3-{(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexano­ yl}-3-amino]-4-methyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure 23g
Die Darstellung erfolgt aus 22g analog der Vorschrift für die Synthese von 6g. Die Ausbeute an 23g beträgt 81%. - Glasartiges Öl. (DC: Rf = 0,25, Dichlormethan mit 30% Methanol, schlagartige Blaufärbung mit FeCl3). -
C24H28N4O11S (580,6). -
Beispiel 19 (3S,4S)-N3-{(S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexano­ yl}-3-amino]-4-methyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure 23h
Die Darstellung erfolgt aus 22h analog der Vorschrift für die Synthese von 6g. Die Ausbeute an 23h beträgt 83%. - Glasartiges Öl. (DC: Rf = 0,25, Dichlormethan mit 30% Methanol, schlagartige Blaufärbung mit FeCl3). - C24H28N4O11S (580,6).
Beispiel 20 (R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]-1-[7-(4-nitrobenz-2-oxy-1,3-dia­ zolyl)amino]-hexan 26g
40 mg (0,1 mmol) (R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]-1- amino-hexan und 21 mg (0,1 mmol) 7-Chlor-4-nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol werden in 5 ml Methanol 5 Stunden beim Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird i.V. einrotiert. Es bleiben 51 mg (91%) eines glasartigen Feststoffes zurück.
DC (RP 18): RF = 0,8, MeOH/H2O).
Das Konjugat zeigt bei einer Anregungswellenlänge von λ = 480 nm starke Fluoreszens bei λ = 540 nm, die an eine Freisetzung des Eisens gekoppelt ist.
C26H26N6O9 (566,5).
Biologische Wirkungen
Die Wirkung der Siderophore 6g, 6h, 7g, 8g, 9g, 9h und 16a, 16b, 19a, 19b, 19c, 19d, 20a, 20b, 20c, 20d, 21a, 21b wird mittels eines Bioassays bewiesen.
Folgende Stämme von Enterobakterien (gramnegative Bakterien) und Mykobakterien, die im Eisentransportsystem einen Defekt vorliegen haben, das Eisen also nicht aufnehmen können, werden durch die Siderophore 6g, 6h, 7g, 8g, 9h, 9h und 16a, 16b, 19a, 19b, 19c, 19d, 20a, 20b, 20c, 20d, 21a, 21b in der Konzentration von 5 µg/disc derart gut mit Eisen versorgt, daß die Stämme in einem Eisen verarmten Medium dennoch enorme Wachstumszonen zeigen. Die erhaltenen Wachstumszonen sind größer als die, die durch die in der internationalen Patentanmeldung PCT/EP 96/02796 geschützten Siderophore hervorgerufen werden. So zeigt unter anderem die Verbindung 9g folgende Wachstumszonen (in mm): Salmonella stanleyville (36), Salmonella typhimurium enb-7 (32), Salmonella typhimurium CL15O9 aroA (38), Salmonella typhimurium AJB64 (38), Morganella morganii SBK 3 (35) und Mycobakterium smegmati(s (25).
Tabelle 1 zeigt eine Übersicht über Wachstumszonen, die mit den erfindungsgemäßen Substanzen in Vergleich zu bekannten Verbin­ dungen erzielt wurden.
(S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]hexannitril (Myxoche­ lin C-Nitril),
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]hexannitril (Myxoche­ lin CR-Nitril),
(S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-1-amino-hexan (Myxoc­ helin B),
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-1-amino-hexan (Myxo­ chelin BR),
(S)-1,2,6-Tris-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]hexan (Myxochelin C),
(R)-1,2,6-Tris-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]hexan (Myxochelin CR)
Legende zu Tabelle 1
TRIS: Tris (hydroxymethyl)aminomethan
VB: Vogelbonner-Medium
Dip: Dipryridyl
CDMH: Chemicaly defined medium - Hefeextrakt
EDDHA: Ethylendiamindihydroxyphenylacetic acid
HZ: Hemmzone.
Die Testbedingungen sind publiziert in R. Reissbrodt, L. Hei­ nisch, U. Möllmann, W. Rabsch, H. Ulbricht, "Biometals", 6, Seiten 155 bis 162 (1993) und R. Reissbrodt und W. Rabsch, "Zbl. Bakt. Hyg.", A 268, Seiten 306 bis 317, (1988).
Des weiteren weisen die Siderophore 6g, 6h, 7g, 8g, 9g und 9h verbesserte, antivirale Aktivitäten, insbesondere gegen Cytomegaloviren vom Stamm AD-169 auf. Die IC50-Werte für die Wirkstoffe 8g und 8h liegen mit 1,7 µM bzw. 1,1 µM unter dem vom Myxochelin BR (1,8 µM - bisher die beste Wirkung!).
Auch die antitumorale Wirkung der Myxocheline 6g, 8g und 8h auf Neuroblastom-Zellen ist überraschend besser als die der bereits bekannten Verbindungen. So sind die bisher besten TC50-Werte vom Myxochelin-CR-Nitril (0,98 µM) und Myxochelin C (0,91 µM) schlechter als die der Verbindungen 6g (0,86 µM), 8g (0,63 µM) und 8h (0,77 µM).
Die Konjugate 23g und 23h zeigten im Antibiotikatest (Plättchen­ test mit 10 µl - Konzentration 1 mg Konjugat/1 ml Methanol) eine äußerst selektive Wirkung. So traten unter den zahlreich getesteten Stämmen nur bei dem multiresistenten Stamm Pseudomo­ nas aeruginosa ATCC 9027 (21 bzw. 18 mm - MIC-Werte: 15,7 bzw. 30,6 µg/ml) und Proteus vulgaris (28 bzw. 27 mm - MIC-Werte: 505 bzw. 980 µg/ml) Hemmhöfe auf.

Claims (21)

1. Verbindung der allgemeinen Formel (A)
wobei
R = COOH, COOR1, CH2-OH, C(=O)NR2R3, CN, CH2NR2R3, C(=O)-Z, CH2-Z oder ein Substituent gemäß For­ mel C
R4 = COOH, COOR1, CH2-OH, C(=O)NR2R3CN, CH2NR2R3, oder ein Substituent gemäß Formel D
R1 = CxH2x+1 mit x = 1, 2, 3, 4, 5, -CH2-C6H5 oder -C6H5;
R2,R3 = unabhängig voneinander H, CxH2x+1 mit x = 1, 2, 3, 4, 5, -CH2-C6H5, -C6H5
Y = unabhängig voneinander Benzoyl, Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Glycosyl oder Silyl;
Z = eine über ein O,N,S gebundene organische Gruppe und
n = 1, 2, 3, 4 oder 5 ist
und die absolute Konfiguration an C* sowohl S als auch R sein kann
sowie die Salze der Verbindungen, insbesondere Alkali-, Erd­ alkali- oder Ammoniumsalze,
wobei R nicht CH2NH2 oder CN ist,
wenn n = 3 oder 4 und R4 = Formel D mit Y = H
und R nicht Formel C mit Y = H ist, wenn n = 2, 3, 4, 5 und R4 = Formel D mit Y = H
und R nicht CH2-OH oder COOH ist, wenn R4 = Formel D mit Y = H und n = 4 und die absolute Konfiguration an C* ist.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel (B)
wobei R, y und n wie in Anspruch 1 definiert sind und die absolute Konfiguration an C* sowohl S als auch R sein kann.
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
Y = H, R= COOR1, insbesondere mit R1 = CH3,
oder Y = H, R = COOH,
oder Y = H, R = CH2-OH,
oder Y = H, R = CONR2R3 ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um
(R)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propansäureme­ thylester 6a, n = 1; (S)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)-amino]-propan­ säuremethylester 6b, n = 1; (R)-2,4-Bis-[(2,3-di­ hydroxybenzoyl)amino]-butansäuremethylester 6c n = 2; (S)-2,4-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butansäureme­ thylester 6d, n = 2; (R)-2,5-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)-amino]-pentan­ säuremethylester 6e n = 3; (S)-2,5-Bis-[(2,3-di­ hydroxy-benzoyl)amino]-pentansäuremethylester 6f, n = 3; (R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexansäureme­ thylester g6, n = 4; (S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)-amino]-hexan­ säuremethylester 6h, n = 4 oder
(R)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propansäure 7a, n = 1; (S)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propan­ säure 7b, n = 1; (R)-2,4-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butan­ säure 7c, n = 2; (S)-2,4-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)-amino]-butan­ säure 7d, n = 2; (R)-2,5-Bis-[(2,3-dihydroxy-ben­ zoyl)amino]-pentansäure 7e, n = 3; (S)-2,5-Bis-[(2,3-di­ hydroxy-benzoyl)amino]-pentansäure 7f, n = 3; (R)-2,6-Bis-[(2,3-di­ hydroxy-benzoyl)amino]-hexansäure 7g, n = 4 oder
(R)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propan-1-ol 8a n = 1; (S)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propan-1-ol 8b, n = 1; (R)-2,4-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1-ol 8c, n = 2; (S)-2,4-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)-amino]-bu­ tan-1-ol 8d, n = 2; (R)-2,5-Bis-[(2,3-dihydroxy-ben­ zoyl)amino]-pentan-1-ol (Myxochelin DR-A) 8e, n = 3; (S)-2,5- Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan-1-ol (Myxochelin D-A) 8f, n = 3; (R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)ami­ no]-hexan-1-ol (Myxochelin AR) 8g, n = 4 oder
(R)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propansäureamid 9a, n = 1; (S)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propan­ säureamid 9b, n = 1; (R)-2,4-Bis-[(2,3-dihydroxy-ben­ zoyl)amino]-butansäureamid 9c, n = 2; (S)-2,4-Bis-[(2,3-di­ hydroxy-benzoyl)amino]-butansäureamid 9d, n = 2; (R)-2,5- Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pentansäureamid 9e n = 3; (S)-2,5-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan­ säureamid 9f, n = 3; (R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxi-benzoyl)-amino]-hexan­ säureamid 9g, n = 4; (S)-2,6-Bis-[(2,3-dihy­ droxy-benzoyl)amino]-hexansäureamid 9h, n = 4 handelt.
5. Verbindungen gemäß Anspruch 2, bei denen Y = Benzyl ist wie bei
(R)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propansäuremethyl­ ester 2a
(S)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propansäuremethyl­ ester 2b
(R)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butansäuremethyl­ ester 2c
(S)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butansäuremethyl­ ester 2d
(R)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentansäuremethyl­ ester 2e
(S)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyioxy-benzoyl)amino]-penLansäuremethyl­ ester 2f
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansäuremethyl­ ester 2g
(S)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansäuremethyl­ ester 2h
(R)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propansäure 3a
(S)-2,3-Bis-[(2,3-uibenzyloxy-benzoyl)amino]-propansäure 3b
(R)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butansäure 3c
(S)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butansäure 3d
(R)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentansäure 3e
(S)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentansäure 3f
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansäure 3g
(R)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propan-1-ol 4a
(S)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propan-1-ol 4b
(R)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1-ol 4c
(S)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1-ol 4d
(R)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1-ol 4e
(S)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1-ol 4f
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1-ol 4g
(S)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1-ol 4h
(R)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propansäureamid 5a
(S)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propansäureamid 5b
(R)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butansäureamid 5c
(S)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butansäureamid 5d
(R)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentansäureamid 5e
(S)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentansäureamid 5f
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansäureamid 5g
(S)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansäureamid 5h.
6. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R4 = COOH, COOR1, CH2OH, C (=O)NR2R3, CN, CH2NR 2 R3 ist und R, n, R1, R2, R3 Y in Anspruch 1 definiert sind.
7. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß
Y = H, R, R4 = COOR1, insbesondere mit R1 = CH3,
oder Y = H, R, R4 = COOH,
oder Y = H, R, R4 = CH2-OH,
oder Y = H, R, R4 = CONR2R3, insbesondere mit R2R3 = H,
oder Y = H, R, R4 = CN,
oder y = H, R, R4 = CH2NR2R3, insbesondere wenn R2, R3 = H ist.
8. Verbindungen gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-disäuredime­ thylester 16a, n = 1; (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-bu­ tan-1,4-disäuredimethylester 16b, n = 1; (R)-2-[(2,3-Di­ hydroxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-disäuredimethylester 16c, n = 2; (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-di­ säuredimethylester 16d, n = 2; (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-ben­ zoyl)amino]-hexan-1,6-disäuredimethylester 16e, n = 3, (S)-2-[(2,3- Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disäuredimethyl­ ester 16f, n = 3; (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-hep­ tan-1,7-disäuredimethylester 16g, n = 4; (S)-2-[(2,3- Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-disäuredimethylester 16h, n = 4 oder
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-disäure 17a, n = 1; (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-di­ säure 17b, n = 1; (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-pen­ tan-1,5-disäure 17c, n = 2; (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-ben­ zoyl)amino]-pentan-1,5-disäure 17d, n = 2; (R)-2-[(2,3- Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disäure 17e, n = 3; (S)-2-[(2,3- Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disäure 17f, n = 3; (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-disäure 17g, n = 4; (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-di­ säure 17h, n = 4 oder
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-diol 18a, n = 1; (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-diol 18b, n = 1; (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-diol 18c, n = 2; (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-pen­ tan-1,5-diol 18d, n = 2; (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)-ami­ no]-hexan-1,6-diol 18e, n = 3; (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-ben­ zoyl)amino]-hexan-1,6-diol 18f, n = 3; (R)-2-[(2,3- Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-diol 18g, n = 4; (S)-2-[(2,3-Di­ hydroxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-diol 18h, n = 4 oder
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-disäurediamid 19a, n = 1; (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-di­ säurediamid 19b, n = 1; (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzo­ yl)amino]-pentan-1,5-disäurediamid 19c, n = 2; (S)-2-[(2,3- Dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-disäurediamid 19d, n = 2; (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disäure­ diamid 19e, n = 3; (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-he­ xan-1,6-disäurediamid 19f, n = 3; (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-ben­ zoyl)amino]-heptan-1,7-disäurediamid 19g, n = 4; (S)-2-[(2,3- Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-disäurediamid 19h, n = 4 oder
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-dinitril 20a, n=1; (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-dini­ tril 20b, n = 1; (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-pen­ tan-1,5-dinitril 20c, n = 2; (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-ben­ zoyl)amino]-pentan-1,5-dinitril 20d, n = 2; (R)-2-[(2,3- Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-dinitril 20e, n = 3; (S)-2-[(2,3- Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-dinitril 20f, n = 3; (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-di­ nitril 20g, n = 4; (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-hep­ tan-1,7-dinitril 20h, n = 4 oder
(R)-1,4-Diamino-2-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butan 21a, n = 1; (S)-1,4-Diamino-2-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butan 21b, n = 1; (R)-1,5-Diamino-2-[(2,3-dihydroxy-benzo­ yl)amino]-pentan 21c, n =2; (S)-1,5-Diamino-2-[(2,3-dihy­ droxy-benzoyl)amino]-pentan 21d, n = 2; (R)-1,6-Diamino-2-[(2,3-di­ hydroxy-benzoyl)amino]-hexan 21e, n = 3; (S)-1,6- Diamino-2-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan 21f, n = 3; (R)-1,7-Diamino-2-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan 21g, n = 4; (S)-1,7-Diamino-2-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan 21h, n = 4, handelt.
9. Verbindungen gemäß Anspruch 6 mit Y = Benzyl wie bei
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-disäuredimethyl­ ester 10a
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-disäuredime­ thylester 10b
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-disäuredime­ thylester 10c
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-disäuredime­ thylester 10d
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disäuredime­ thylester 10e
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disäuredime­ thylester 10f
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-disäuredime­ thylester 10g
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-disäuredime­ thylester 10h
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-disäure 11a
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-disäure 11b
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-disäure 11c
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-disäure 11d
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disäure 11e
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disäure 11f
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-disäure 11g
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-disäure 11h
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-diol 12a
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-diol 12b
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-diol 12c
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-diol 12d
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-diol 12e
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-diol 12f
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-diol 12g
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-diol 12h
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-disäurediamid 13a
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-disäurediamid 13b
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-disäurediamid 13c
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-disäurediamid 13d
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disäurediamid 13e
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disäurediamid 13f
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-disäurediamid 13g
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-disäurediamid 13h
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-dinitril 14a
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-dinitril 14b
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-dinitril 14c
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-dinitril 14d
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-dinitri1 14e
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-dinitri1 14f
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-dinitril 14g
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-dinitril 14h
(R)-1,4-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan 15a
(S)-1,4-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan 15b
(R)-1,5-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan 15c
(S)-1,5-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan 15d
(R)-1,6-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan 15e
(S)-1,6-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan 15f
(R)-1,7-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan 15g
(S)-1,7-Diamino-2-[(2,3-dibenzyioxy-benzoyl)amino]-heptan 15h.
10. Blaue Eisen-Komplexe der Verbindungen nach einem der Ansprü­ che 1 bis 4 und 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Eisen-Komplexe eine UV/VIS-Absorption um λmax ≈ 570 nm aufweisen.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei
  • - die Esterdihydrochloride der 2,3 Diaminopropionsäure, der 2,4-Diaminobutansäure, der Aminosäuren Ornithin und Lysin oder die Diester-hydrochloride der Aminosäuren Asparagin­ säure und Glutaminsäure sowie der 2-Amino-hexan-1,6-disäure und der 2-Amino-heptan-1,7-disäure mit Kopplungs­ methoden der Organischen Chemie oder speziell der Peptid­ chemie mit geschützten 2,3-Dihydroxybenzoesäuren zu den Di- bzw. Monoamiden umgesetzt werden
  • - diese mit Natronlauge zu den Carbonsäuren hydrolysiert werden, mittels Lithiumaluminiumhydrid zu den Alkoholen reduziert oder mit gasförmigen Ammoniak zu den Carbon­ säureamiden amminolysiert werden
  • - die Carbonsäurediamide können mit Triphosgen zu den Dini­ trilen dehydratisiert und diese wiederum mit Natriumbor­ hydrid zu den Diaminen reduziert werden.
12. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Wirkstoff, insbesondere ein Antibiotikum oder ein Farb­ stoff, insbesondere ein Fluoreszenzfarbstoff ist.
13. Verbindung nach Anspruch 12, bei denen n = 3 oder 4 und Z = 2-oxoazetidin-1-sulfonsäure oder 7-Chlor-4-nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol (NBD) oder 2-N-Methylamino-benzoyl ist wie bei
(3S,4S) -N3-{(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pen­ tanoyl}-3-amino]-4-methyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure 23e und (3S,4S)-N3-{(S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-penta­ noyl}-3-amino]-4-methyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure 23f,
(3S,4S)-N3-{(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexa­ noyl}-3-amino]-4-methyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure 23 und
(3S,4S)-N3-{(S)=2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]- hexa­ noyl}-3-amino]-4-methyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure 23h,
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]-1-[(2-N-methyl-ben­ zoyl)amino]-hexan 25g
(S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]-1-[(2-N-methyl-ben­ zoyl)amino]-hexan 25h
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]-1-[7-(4-nitrobenz-2-oxy-1,3-dia­ zolyl)amino]-hexan 26g
(S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]-1-[7-(4-nitrobenz-2-oxy-1,3-dia­ zolyl)amino]-hexan 26h.
14. Verbindungen gemäß Anspruch 12 mit y = Benzoyl wie
(3S,4S)-N3-{(R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-penta­ noyl}-3-amino]-4-methyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure 22e, die (3S,4S)-N3-{(S)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzo­ yl)amino]-pentanoyl}-3-amino]-4-methyl-2-oxoazetidin-1-sulfon­ säure 22f, (3S,4S)-N3-{(R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy­ benzoyl)amino]-hexanoyl}-3-amino]-4-methyl-2-oxoazetidin-1-sul­ fonsäure 22g bzw. (3S,4S)-N3-{(S)-2,6-Bis-[(2,3-diben­ zyloxy-benzoyl)amino]-hexanoyl}-3-amino]-4-methyl-2-oxoaze­ tidin-1-sulfonsäure 22h, (R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxyben­ zoyl)amino]-1-[(2-N-methyl-benzoyl)amino]-hexan 24g, (S)-2,6- Bis-[(2,3-dibenzyloxybenzoyl)amino]-1-[(2-N-methyl-ben­ zoyl)amino]-hexan 24h.
15. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach einem der Ansprüche 12 bis 14, wobei diese durch Synthese aus der (3S,4S)-3-Amino-4-methyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure und der (R)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentansäure 3e, (S)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentansäure 3f, (R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansäure 3g und (S)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan­ säure 3h oder durch Umsetzung von (R)-2,6-Bis-[(2,3-diben­ zyloxybenzoyl)amino]-1-amino-hexan bzw. (S)-2,6-Bis-[(2,3-di­ benzyloxybenzoyl)amino]-1-amino-hexan mit N-Methylanthra­ nilsäure hergestellt werden können und gegebenenfalls die Benzyl-geschützten Verbindungen anschließend durch Hydroge­ nolyse am Katalysator zu den Konjugaten nach einem der Ansprüche 12 bis 14 umgesetzt werden oder im Falle der Konjugate 26g und 26h durch direkte Reaktion des (R)-2,6- Bis-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]-1-amino-hexans bzw. (S)-2,6- Bis-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]-1-amino-hexans mit NBD-Cl.
16. Arzneimittel enthaltend neben üblichen pharmazeutischen Hilfsmitteln und/oder Trägerstoffen eine wirksame Menge mindestens einer der Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 10 und/oder 12 bis 14.
17. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9 und/oder 12 bis 14 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die mit fehlerhaftem Metallionenstoffwechsel, insbesondere Eisen- oder Aluminiumstoffwechsel korreliert sind oder zur Aus­ schleusung von Metallionen, insbesondere Eisen- oder Alumi­ niumionen, aus Körperflüssigkeit und/oder zur Behandlung von bakteriellen, viralen, fungiziden und/oder parasitären Infektionen (z. B. Malaria) sowie zur Tumorbehandlung.
18. Verfahren zur Komplexierung von Metallionen, insbesondere Eisenionen, durch Versetzen einer metallionenhaltigen Lösung mit einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9.
19. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Komplexierung, Charakterisierung und/oder Entfernung von Metallen aus den die entsprechenden Metallionen enthaltenden Lösungen.
20. Verwendung nach Anspruch 19, wobei die Metallionen radioak­ tive Metallionen sind.
21. Verfahren zur Analytik von Bakterien, insbesondere von pathogenen Enterobakterien und Mykobakterien, wobei die mit Bakterien belasteten Proben in einem Eisenmangelmedium inkubiert werden und durch Zusatz einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (A) wobei
R = COOH, COOR1, CH2-OH, C(=O)NR2R3, CN, CH2NR2R3, C(=O)-Z, CH2-Z oder ein Substituent gemäß For­ mel C
R4 = COOH, COOR1, CH2-OH, C(=O)NR2R3CN, CH2NR2R3, oder ein Substituent gemäß Formel D
R1 = CxH2x+1 mit x = 1, 2, 3, 4, 5, -CH2-C6H5 oder -C6H5;
R2, R3 = unabhängig voneinander H, CxH2x+1 mit x = 1, 2, 3, 4, 5, -CH2-C6H5, -C6H5
y = unabhängig voneinander Benzoyl, Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Glycosyl oder Silyl;
Z = eine über ein O, N, S gebundene organische Gruppe und
n = 1, 2, 3, 4 oder 5 ist
und die absolute Konfiguration an C* sowohl S als auch R sein kann, selektiv nur die Bakterien wachsen, die diese Verbindungen aufnehmen können.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007008655A1 (de) * 2007-02-20 2008-08-21 Henkel Ag & Co. Kgaa Siderophor-Metall-Komplexe als Bleichkatalysatoren

Citations (1)

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997049669A1 (de) * 1994-12-22 1997-12-31 Analyticon Ag Biotechnologie Pharmazie Verbindungen, die mit metallen komplexe bilden können

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