DE19807475A1 - Myxocheline - Google Patents

Myxocheline

Info

Publication number
DE19807475A1
DE19807475A1 DE19807475A DE19807475A DE19807475A1 DE 19807475 A1 DE19807475 A1 DE 19807475A1 DE 19807475 A DE19807475 A DE 19807475A DE 19807475 A DE19807475 A DE 19807475A DE 19807475 A1 DE19807475 A1 DE 19807475A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
amino
benzoyl
bis
dibenzyloxy
diacid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19807475A
Other languages
English (en)
Inventor
Horst-Dieter Ambrosi
Kai Uwe Bindseil
Gerhard Jas
Lutz Mueller-Kuhrt
Rolf Reissbrodt
Wolfram Trowitzsch-Kienast
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Analyticon AG Biotechnologie Pharmazie
Original Assignee
Analyticon AG Biotechnologie Pharmazie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Analyticon AG Biotechnologie Pharmazie filed Critical Analyticon AG Biotechnologie Pharmazie
Priority to DE19807475A priority Critical patent/DE19807475A1/de
Priority to PCT/EP1999/001131 priority patent/WO1999042435A2/de
Priority to AU32536/99A priority patent/AU3253699A/en
Publication of DE19807475A1 publication Critical patent/DE19807475A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0013—Luminescence
    • A61K49/0017—Fluorescence in vivo
    • A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
    • A61K49/0052—Small organic molecules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/547—Chelates, e.g. Gd-DOTA or Zinc-amino acid chelates; Chelate-forming compounds, e.g. DOTA or ethylenediamine being covalently linked or complexed to the pharmacologically- or therapeutically-active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0013—Luminescence
    • A61K49/0017—Fluorescence in vivo
    • A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
    • A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/52—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/02—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving viable microorganisms
    • C12Q1/04—Determining presence or kind of microorganism; Use of selective media for testing antibiotics or bacteriocides; Compositions containing a chemical indicator therefor
    • C12Q1/045—Culture media therefor

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der all­ gemeinen Formel A gemĂ€ĂŸ den AnsprĂŒchen 1 bis 9, Metallkomplexe, insbesondere Eisenkomplexe dieser Verbindungen gemĂ€ĂŸ Anspruch 10, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemĂ€ĂŸ Anspruch 11, Verbindungen gemĂ€ĂŸ den AnsprĂŒchen 12 bis 14, Arzneimittel gemĂ€ĂŸ den AnsprĂŒchen 15 und 16, Verwendung der erfindungsgemĂ€ĂŸen Verbindungen nach Anspruch 17, Verfahren zur Komplexierung von Metallionen und deren Verwendung gemĂ€ĂŸ den AnsprĂŒchen 18 bis 20, sowie Verfahren zur Analytik von Bakterien gemĂ€ĂŸ Anspruch 21.
Als erster Siderophor aus der Lysin-Reihe wurde die Isolierung und die Synthese der (S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan­ sĂ€ure 7h beschrieben [J.L. Corbin und W.A. Bulen, Biochemi­ stry 8 (3), 757 (1969)]. An der GBF (Gesellschaft fĂŒr Biotech­ nologische Forschung mbH) in Braunschweig gelang die Isolierung des Siderophors, (S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-1-ol (Myxochelin A) 8h [B. Kunze, N. Bedorf, W. Kohl, G. Höfle und H. Reichenbach, Journal of Antibiotics, 41 (1), 14, (1989)], sowie die Isolierung des (S)-2,6-Bis[(2,3-dihydroxy-ben­ zoyl)amino]-1-amino-hexans [Myxochelin B, W. Trowitzsch- Kienast, B. Kunze, H. Irschik, V. Wray, H. Reichenbach, G. Höfle, 9. DECHEMA-Jahrestagung der Biotechnologen, Berlin, (1991), Referateband S. 382]. Miller et. al. verwendeten u. a. die (S)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansĂ€ure 3h fĂŒr die Synthese von Konjugaten [M.S. Djarra, M.C. Lavoie, M. Jaques, I. Darwish, E.K. Dolence, J.A. Dolence, A. Ghosh, M. Ghosh, M.J. Miller and F. Malouin, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40 (11), 2610, (1996)].
Auf der 25. Hauptversammlung der Gesellschaft Deutscher Chemiker vom 10.-16. September 1995 wurden Verbindungen der gattungsgemÀ­ ßen Art u. a. in Form von Myxochelin C der Öffentlichkeit vorge­ stellt (Kurzreferate und Teilnehmerverzeichnis der 25. Hauptver­ sammlung der Gesellschaft Deutscher Chemiker in MĂŒnster, 10. bis 16. September 1995).
Die internationale Patentanmeldung PCT/EP 96/02796 berichtet ĂŒber den synthetischen Zugang zum Myxochelin C sowie zu den homologen Verbindungen. Zur biologischen Wirkung wird offenbart, daß es sich um tetra- und hexadentate Siderophore handelt, die enorm effektiv sind. Die Aufnahme der mit Eisen beladenen Siderophore durch Enterobakterien verlĂ€uft dabei offenbar nach einem vom Transportprotein tonB abhĂ€ngigen Mechanismus.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, weitere Siderophore zur VerfĂŒgung zu stellen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel A
wobei
R = COOH, COOR1, CH2-OH, C(=O)NR2R3, CN, CH2NR2R3, C(=O)-Z, CH2-Z oder ein Substituent gemĂ€ĂŸ Formel C
R4 = COOH, COOR1, CH2-OH, C(=O)NR2R3CN, CH2NR2R3, oder ein Substituent gemĂ€ĂŸ Formel D
R1 = CxH2x+1 mit x = 1, 2, 3, 4, 5, -CH2-C6H5 oder -C6H5;
R2, R3 = unabhÀngig voneinander H, CxH2x+1 mit x = 1, 2, 3, 4, 5, -CH2-C6H5, -C6H5
Y = unabhÀngig voneinander Benzoyl, Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Glycosyl oder Silyl;
Z = eine ĂŒber ein O, N, S gebundene organische Gruppe und
n = 1, 2, 3, 4 oder 5 ist
und die absolute Konfiguration an C* sowohl S als auch R sein kann
sowie die Salze der Verbindungen, insbesondere Alkali-, Erd­ alkali- oder Ammoniumsalze,
wobei R nicht CM2NH2 oder CN ist,
wenn n = 3 oder 4 und R4 = Formel D mit Y = H
und R nicht Formel C mit Y = H ist, wenn n = 2, 3, 4, 5 und R4 = Formel D mit Y = H
und R nicht CH2-OH oder COOH ist, wenn R4 = Formel D mit Y = H und n = 4 und die absolute Konfiguration an C* S ist.
Insbesondere kommen erfindungsgemĂ€ĂŸ die folgenden Verbindungen gemĂ€ĂŸ der allgemeinen Formel B in Betracht.
Dies sind insbesondere die folgenden Verbindungen mit Y = H:
wenn R = COOR1, insbesondere wenn R1 = CH3
(R)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propansÀuremethyl­ ester 6a
(S)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propansÀuremethyl­ ester 6b
(R)-2,4-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butansÀuremethylester 6c
(S)-2,4-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butansÀuremethylester 6d
(R)-2,5-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pentansÀuremethyl­ ester 6e
(S)-2,5-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pentansÀuremethyl­ ester 6f
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexansÀuremethylester 6g
(S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexansÀuremethylester 6h
wenn R = COOH
(R)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propansÀure 7a
(S)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propansÀure 7b
(R)-2,4-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butansÀure 7c
(S)-2,4-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butansÀure 7d
(R)-2,5-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pentansÀure 7e
(S)-2,5-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pentansÀure 7f
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexansÀure 7g
wenn R = CH2-OH (Cheline der A-Reihe)
(R)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propan-1-ol 8a
(S)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propan-1-ol 8b
(R)-2,4-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1-ol 8c
(S)-2,4-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1-ol 8d
(R)-2,5-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan-1-ol (Myxoche­ lin DR-A) 8e
(S)-2,5-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan-1-ol (Myxoche­ lin D-A) 8f
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-1-ol (Myxoche­ lin AR) 8g
wenn R = CONR2R3, insbesondere wenn R2 = R3 = H
(R)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propansÀureamid 9a
(S)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propansÀureamid 9b
(R)-2,4-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butansÀureamid 9c
(S)-2,4-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butansÀureamid 9d
(R)-2,5-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pentansÀureamid 9e
(S)-2,5-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pentansÀureamid 9f
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexansÀureamid 9g
(S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexansÀureamid 9h.
Die die beweglichen H-Atome enthaltenden Gruppen können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Diese können mittels Alkali-, Erdalkali-Metallen dargestellt werden oder auch als Ammonium­ salze vorliegen.
Als Zwischenverbindungen kommen erfindungsgemĂ€ĂŸ die folgenden Verbindungen in Betracht, wobei die Schutzgruppe Y insbesondere Benzyl ist:
(R)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propansÀuremethyl­ ester 2a
(S)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propansÀuremethyl­ ester 2b
(R)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butansÀuremethyl­ ester 2c
(S)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butansÀuremethyl­ ester 2d
(R)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentansÀuremethyl­ ester 2e
(S)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentansÀuremethyl­ ester 2f
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansÀuremethyl­ ester 2g
(S)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansÀuremethyl­ ester 2h
(R)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propansÀure 3a
(S)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propansÀure 3b
(R)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butansÀure 3c
(S)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butansÀure 3d
(R)-2,5-Bis-[(2,3-dibenyloxy-benzoyl)amino]-pentansÀure 3e
(S)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentansÀure 3f
(R-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansÀure 3g
(R)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propan-1-ol 4a
(S)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propan-1-ol 4b
(R)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1-ol 4c
(S)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1-ol 4d
(R)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1-ol 4e
(S)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1-ol 4f
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1-ol 4g
(S)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1-ol 4h
(R)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propansÀureamid 5a
(S)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propansÀureamid 5b
(R)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butansÀureamid 5c
(S)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butansÀureamid 5d
(R)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentansÀureamid 5e
(S)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentansÀureamid 5f
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansÀureamid 5g
(S)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansÀureamid 5h.
Als Zwischenverbindungen kommen weiterhin in Betracht alle gÀngigen und auf allgemein bekanntem Wege darstellbaren Deriva­ te, die die beweglichen H-Atome der phenolischen und amidischen Gruppen ersetzen. Insbesondere sind hier zu nennen: Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Glycosyl-, Silyl-. Diese Gruppen besitzen die Eigenschaften, sowohl in vitro wie auch in vivo abspaltbar zu sein.
In einer bevorzugten AusfĂŒhrungsform ist R, R4 = COOH, COOR1, CH2-OH, C(=O)NR2R3, CN oder CH2NR2R3 und die absolute Konfigura­ tion an C* sowohl S wie auch R sein kann.
Insbesondere kommen erfindungsgemĂ€ĂŸ die folgenden Verbindungen mit Y = H in Betracht:
wenn R, R4 = COOR1, insbesondere wenn R1 = CH3
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-disÀuredimethyle­ ster 16a
(S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-disÀuredimethyle­ ster 16b
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-disÀuredimethyl­ ester 16c
(S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-disÀuredimethyl­ ester 16d
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disÀuredimethyle­ ster 16e
(S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disÀuredimethyle­ ster 16f
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-disÀuredimethyl­ ester 16g
(S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-disÀuredimethyl­ ester 16h
wenn R, R4 = COOH
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-disÀure 17a
(S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-disÀure 17b
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-disÀure 17c
(S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-disÀure 17d
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disÀure 17e
(S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disÀure 17f
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-disÀure 17g
(S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-disÀure 17h
wenn R, R4 = CH2-OH
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-diol 18a
(S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-diol 18b
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-diol 18c
(S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-diol 18d
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-diol 18e
(S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-diol 18f
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-diol 18g
(S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-diol 18h
wenn R, R4 = C(=O)NR2R3, insbesondere wenn R2 = R3 = H
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-disÀurediamid 19a
(S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-disÀurediamid 19b
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-disÀurediamid 19c
(S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-disÀurediamid 19d
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disÀurediamid 19e
(S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disÀurediamid 19f
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-disÀurediamid 19g
(S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-disÀurediamid 19h
wenn R, R4 = CN
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-dinitril 20a
(S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-dinitril 20b
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-dinitril 20c
(S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-dinitril 20d
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-dinitril 20e
(S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-dinitril 20f
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-dinitril 20g
(S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-dinitril 20h
wenn R, R4 = CH2NR2R3, insbesondere wenn R2R3 = H
(R)-1,4-Diamino-2-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butan 21a
(S)-1,4-Diamino-2-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butan 21b
(R)-1,5-Diamino-2-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan 21c
(S)-1,5-Diamino-2-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan 21d
(R)-1,6-Diamino-2-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan 21e
(S)-1,6-Diamino-2-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan 21f
(R)-1,7-Diamino-2-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan 21g
(S)-1,7-Diamino-2-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan 21h.
Die die beweglichen H-Atome enthaltenden Gruppen können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Diese können mittels Alkali-, Erdalkali-Metallen dargestellt werden oder auch als Ammonium­ salze vorliegen.
Als Zwischenverbindungen kommen erfindungsgemĂ€ĂŸ die folgenden Verbindungen in Betracht, wobei die Schutzgruppe Y insbesondere Benzyl ist:
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-disÀuredime­ thylester 10a
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-disÀuredime­ thylester 10b
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-disÀuredime­ thylester 10c
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-disÀuredime­ thylester 10d
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disÀuredime­ thylester 10e
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disÀuredime­ thylester 10f
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-disÀuredime­ thylester 10g
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-disÀuredime­ thylester 10h
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-disÀure 11a
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-disÀure 11b
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-disÀure 11c
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-disÀure 11d
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disÀure 11e
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disÀure 11f
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-disÀure 11g
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-disÀure 11h
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-diol 12a
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-diol 12b
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-diol 12c
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-diol 12d
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-diol 12e
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-diol 12f
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-diol 12g
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-diol 12h
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-disÀurediamid 13a
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-disÀurediamid 13b
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-disÀurediamid 13c
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-disÀurediamid 13d
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disÀurediamid 13e
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disÀurediamid 13f
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-disÀurediamid 13g
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-disÀurediamid 13h
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-dinitril 14a
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-dinitril 14b
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-dinitril 14c
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-dinitril 14d
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-dinitril 14e
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-dinitril 14f
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-dinitril 14g
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-dinitril 14h
(R)-1,4-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan 15a
(S)-1,4-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan 15b
(R)-1,5-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan 15c
(S)-1,5-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan 15d
(R)-1,6-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan 15e
(S)-1,6-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan 15f
(R)-1,7-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan 15g
(S)-1,7-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan 15h.
Als Zwischenverbindungen kommen weiterhin in Betracht alle gÀngigen und auf allgemein bekanntem Wege darstellbaren Deriva­ te, die die beweglichen H-Atome der phenolischen und amidischen Gruppen ersetzen. Insbesondere sind hier zu nennen: Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Glycosyl-, Silyl-. Diese Gruppen besitzen die Eigenschaften, sowohl in vitro wie auch in vivo abspaltbar zu sein.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Eisenkomplexe der Verbindungen der allgemeinen Formel A, wobei die Eisenkom­ plexe eine UV/VIS-Absorption um λ = 570 nm aufweisen.
Die erfindungsgemĂ€ĂŸen Verbindungen der allgemeinen Formel I Tassen sich durch ein Verfahren herstellen, wobei man von kommerziell erhĂ€ltlichen Ester-dihydrochloriden der 2,3-Diamino­ propionsĂ€ure, der 2,4-DiaminobutansĂ€ure und der AminosĂ€uren Ornithin und Lysin ausgeht. Mittels bekannter Kopplungsmethoden der Organischen Chemie und speziell der Peptidchemie werden diese mit geschĂŒtzten (vorzugsweise Benzyl) 2,3-Dihydroxy­ benzoesĂ€uren zu den entsprechenden Diamiden umgesetzt. Diese können nun basisch oder im sauren Milieu vorzugsweise mit Natronlauge zu den CarbonsĂ€uren hydrolysiert und bei Bedarf mittels Lithiumaluminiumhydrid zu den Alkoholen reduziert werden oder mit gasförmigen Ammoniak zu den CarbonsĂ€ureamiden umgesetzt werden. FĂŒr die vorzugsweise Benzyl-geschĂŒtzten Derivate fĂŒhrt die Hydrogenolyse der Verbindungen zu den freien Siderophoren gemĂ€ĂŸ der Erfindung der allgemeinen Formel (A) mit Y = H.
So kann man beispielsweise ausgehend vom (R)-2,6-Diamino-hexan­ sÀuremethylester-dihydrochlorid 1g mit an sich bekannten Metho­ den, z. B. mittels TBTU-Kopplung [2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetra­ methyluroniumtetrafluoroborat] den (R)-2,6-Bis-[(2,3-di­ hydroxy-benzoyl)amino]-hexansÀuremethylester 6g, die (R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexansÀure 7g, das (R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-1-ol (Myxoche­ lin AR) 8g und das (R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan­ sÀureamid 9g herstellen.
Dabei wird zunĂ€chst die bevorzugt Benzyl-geschĂŒtzte 2,3-Dihydro­ xy-benzoesĂ€ure amidisch an die beiden NH2-Gruppen gebunden. Die derart geschĂŒtzten Methylester können nun entweder unter basis­ chen Bedingungen zu CarbonsĂ€uren hydrolysiert, mittels LiAlH4 zu Alkoholen reduziert oder mit NH3 in die CarbonsĂ€ureamide ĂŒberfĂŒhrt werden. Die Hydrogenolyse der dargestellten 2,3- Dibenzyloxy-benzoyl-Derivate mit Pd/C (10%) fĂŒhrt zu den oben genannten siderophoren Produkten. Das Schema 1 zeigt die Reak­ tionssequenz fĂŒr die Synthese dieser Siderophore.
Die Darstellung der erfindungsgemĂ€ĂŸen Verbindungen mit R, R4 = COOH, COOR1, CH2OH, C(=O)NR2R3, CN, CH2NR2R3 erfolgt hierzu analog, wobei man entsprechend von den Diester-hydrochloriden der AminosĂ€uren AsparaginsĂ€ure und GlutaminsĂ€ure sowie der 2- Amino-hexan-1,6-disĂ€ure und der 2-Amino-heptan-1,7-disĂ€ure ausgeht. Die dargestellten CarbonsĂ€ureamide können mit Tri­ phosgen zu den Dinitrilen dehydratisiert und diese wiederum mit Natriumborhydrid zu den Diaminen reduziert werden.
Das Schema 2 zeigt die Reaktionssequenz fĂŒr die Synthese dieser Siderophore, dargestellt an Hand der Synthese der Asparagin­ sĂ€ure-Derivate.
Die erfindungsgemĂ€ĂŸen Verbindungen mit siderophorer Struktur sind geeignet, von Bakterien aufgenommen zu werden. Dabei ĂŒberwinden sie die bakterielle Zellwand in einem aktiven Trans­ portvorgang. Insbesondere die Verbindungen (R)-2,6-Bis-[(2,3-di­ hydroxy-benzoyl)amino]-hexansĂ€ure-methylester 6g und (R)-2,6- Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexancarbonsĂ€ure in werden von den Bakterien besonders effektiv eingeschleust. Damit lassen sich gezielt Stoffe mit bestimmten Eigenschaften ins Innere solcher Bakterien transportieren. Dies können beispielsweise pharmakologisch oder biologisch wirksame Verbindungen sein, wie Arzneimittel oder Antibiotika etc. Es können jedoch möglicher­ weise auch höhermolekulare Strukturen sein, so z. B. NukleinsĂ€uren, die auf diese Art das entsprechende Bakterium zu transformieren vermögen, oder Strukturen von Antikörpern, die bestimmte Strukturen des Bakteriums erkennen, blockieren oder sonst modifizieren können. Dabei lassen sich die in die Zelle ein­ zuschleusenden Verbindungen beispielsweise kovalent als Ver­ bindung Z an bestimmte funktionelle Gruppen der erfindungsgemÀ­ ßen Verbindungen direkt anheften bzw. ĂŒber Spacer miteinander verknĂŒpfen und dann in die Zelle des Bakteriums verbringen. Die angesprochene kovalente Bindung kann auch labil ausgestaltet sein, so daß durch intrazellulĂ€re VorgĂ€nge diese kovalente Bindung wieder gelöst wird und der Wirkstoff danach in seiner freien Form in der Zelle vorliegt (Drug targeting). Der Vorteil einer solchen Kopplung ist, daß die Wirkstoffe gezielt an den Wirkort herangefĂŒhrt werden können, so daß sich hohe Wirkkon­ zentrationen erniedrigen und damit Risiken durch Nebenwirkungen reduzieren lassen. Die erfindungsgemĂ€ĂŸen Konjugate können auch zur Herstellung von entsprechenden Arzneimitteln dienen.
Der Siderophor und die biologisch wirksame Verbindung können auch ĂŒber einen Spacer miteinander verknĂŒpft sein.
Die die beweglichen H-Atome enthaltenden Gruppen können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Diese können mittels Alkali-, Erdalkali-Metallen dargestellt werden oder auch als Ammonium­ salze vorliegen.
Des weiteren kann R ein ĂŒber ein N-, O- oder S-Atom gebundener Fluoreszenzmarker sein. Mit diesen Konjugaten konnte gezeigt werden, daß die Siderophore auf "aktiven Transportwegen" die Zellmembran ĂŒberwinden. Des weiteren ermöglichen sie eine kineti­ sche Erfassung der Eisenaufnahme.
Als Fluoreszenzmarker können unter anderem 7-Chlor-4-nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol (NBD-Cl) oder N-MethylanthranilsÀure (NMA) eingesetzt werden.
Insbesondere kommen erfindungsgemĂ€ĂŸ die folgenden Konjugate in Betracht:
(3S,4S)-N3-{(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pen­ tanoyl}-3-amino]-4-methyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsÀure 23e
(3S,4S)-N3-{(S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pen­ tanoyl}-3-amino]-4-methyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsÀure 23f
(3S,4S)-N3-{(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexa­ noyl}-3-amino]-4-methyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsÀure 23g
(3S,4S)-N3-{(S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexa­ noyl}-3-amino]-4-methyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsÀure 23h.
Diese können durch Synthese aus der (3S,4S)-3-Amino-4-methyl-2-oxo­ azetidin-1-sulfonsÀure und der (R)-2,5-Bis-[(2,3-dibenyloxy­ benzoyl)amino]-pentansÀure 3e, (S)-2,5-Bis-[(2,3-di-benzyloxy­ benzoyl)amino]-pentansÀure 3f, (R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy­ benzoyl)amino]-hexansÀure 3g und (S)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy­ benzoyl)amino]-hexansÀure 3h hergestellt werden.
Weiterhin kommen folgende Konjugate in Betracht:
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]-1-[(2-N-methyl-ben­ zoyl)amino]-hexan 25g
(S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]-1-[(2-N-methyl-ben­ zoyl)amino]-hexan 25h
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]-1-[7-(4-nitrobenz-2-oxy-1,3-dia­ zolyl)amino]-hexan 26g
(S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]-1-[7-(4-nitrobenz-2-oxy-1,3-dia­ zolyl)amino]-hexan 26h.
Als Zwischenstufen kommen hierfĂŒr die (3S,4S)-N3-{(R)-2,6-Bis-[(2,3-di­ benzyloxy-benzo-yl)amino]-pentanoyl}-3-amino]-4-methyl-2-oxo­ azetidin-1-sulfonsĂ€ure 22e, (3S,4S)-N3-{(S)-2,6-Bis-[(2,3-di­ benzyloxy-benzoyl)amino]-pentanoyl} -3-amino]-4-methyl-2-oxo­ azetidin-1-sulfonsĂ€ure 22f, (3S,4S)-N3-{(R)-2,6-Bis-[(2,3-di­ benzyloxy-benzoyl)amino]-hexanoyl}-3-amino]-4-methyl-2-oxoaze­ tidin-1-sulfonsĂ€ure 22g bzw. (3S,4S)-N3-{(S)-2,6-Bis-[(2,3-diben-zyloxy-ben­ zoyl)amino]-hexanoyl}-3-amino]-4-methyl-2-oxo­ azetidin-1-sulfonsĂ€ure 22h, (R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxyben­ zoyl)amino]-1-[(2-N-methyl-benzoyl)amino]-hexan 24g bzw. (S)-2,6- Bis-[(2,3-dibenzyloxybenzoyl)amino]-1-[(2-N-methyl-ben­ zoyl)amino]-hexan 24h in Betracht.
Die Darstellung der Konjugate 26g und 26h gelingt direkt durch Reaktion des (R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]-1-amino­ hexans bzw. (S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]-1-amino­ hexans mit NBD-Cl.
Als Zwischenverbindungen kommen weiterhin in Betracht alle gÀngigen und auf allgemein bekanntem Wege darstellbaren Derivate, die die beweglichen H-Atome der phenolischen und amidischen Gruppen ersetzen. Insbesondere sind hier zu nennen: Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Glycosyl-, Silyl-.
ZusĂ€tzlich kann die SulfonsĂ€uregruppe in geeigneter Weise verestert oder amidiert vorliegen, wobei diese Verbindungen mit allgemein bekannten Methoden der Organischen Chemie dargestellt werden können. DarĂŒber hinaus kann die SulfonsĂ€ure in Form ihrer Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze vorliegen.
Die genannten Gruppen besitzen die Eigenschaften, sowohl in vitro wie auch in vivo abspaltbar zu sein ((Prodrug).
Das Schema 3 zeigt die Synthese des Konjugates 23g.
Die erfindungsgemĂ€ĂŸen Verbindungen können als Arzneimittel eingesetzt werden, dabei ist es empfehlenswert, eine wirksame Menge mindestens einer der Verbindungen mit der Formel A, Gemische davon mit pharmazeutischen Hilfsmitteln und/oder TrĂ€gerstoffen zu versehen. Die Wahl der Hilfsmittel erfolgt unter anderem nach galenischen Gesichtspunkten, die wiederum abhĂ€ngig sein können von der Applikation der Arzneimittel. GrundsĂ€tzlich ist es möglich, die Verbindungen in gelöster oder fester Form in entsprechenden Darreichungsformen zu applizieren.
Die Arzneimittel können insbesondere bei therapeutischen AnsĂ€t­ zen verwendet werden, bei denen die Erkrankungen durch fehler­ haften Metallionenstoffwechsel hervorgerufen werden. Dies kann insbesondere bei einem Eisen- oder Aluminiumstoffwechselfehler angezeigt sein. Die erfindungsgemĂ€ĂŸen Arzneimittel bewirken eine Komplexierung der Metallionen, insbesondere von Eisen- oder Aluminiumionen, die dann aus dem Organismus ausgeschleust werden können.
Des weiteren kommen die erfindungsgemĂ€ĂŸen Verbindungen als antibakteriell, antiviral, antitumoral und/oder antifungizid wirkende Stoffe in Frage. Die erfindungsgemĂ€ĂŸen Arzneimittel können mithin zur Behandlung von bakteriellen, viralen und/oder fungiziden Infektionen eingesetzt werden. Die erfindungsgemĂ€ĂŸen Arzneimittel können auch bei parasitĂ€ren Erkrankungen, z. B. Malaria eingesetzt werden. Das erfindungsgemĂ€ĂŸe Arzneimittel kann aber auch in mit Metallionen beladener Form als Arzneimit­ tel verwendet werden. Das erfindungsgemĂ€ĂŸe Arzneimittel kann die Entfernung von Eisen und Aluminium bei verschiedenen Erkran­ kungen des Menschen oder von Tieren, z. B. bei der HĂ€mosiderose oder ThalassĂ€mie oder auch bei Morbus Alzheimer bewirken, und zwar in seiner metallionenfreien Form.
Eine geeignete Dosierung des erfindungsgemĂ€ĂŸen Arzneimittels ist vom Fachmann durch bekannte Untersuchungen ermittelbar und liegt bevorzugt im Bereich von 0,1 ”g bis 100 g pro Tag.
In der Form mit gebundenem Eisen oder anderen Metallionen kann das erfindungsgemĂ€ĂŸe Arzneimittel ferner zur Tumorbehandlung eingesetzt werden. So sind Eisenkomplexe in der Lage, Sauer­ stoffradikale zu erzeugen, die insbesondere Tumore angreifen können.
Ein Verfahren unter Verwendung der erfindungsgemĂ€ĂŸen Verbin­ dungen betrifft die Komplexierung von Metallionen. Hierbei werden in einfacher Weise die metallionenhaltige Lösung mit Lösungen der erfindungsgemĂ€ĂŸen Verbindungen oder den erfin­ dungsgemĂ€ĂŸen Verbindungen selbst direkt in Kontakt gebracht. Dieses Verfahren ist mithin geeignet, zur Komplexierung, Charak­ terisierung und/oder Entfernung von Metallen aus entsprechenden, diese Metallionen enthaltenden Lösungen, eingesetzt zu werden. Es lassen sich auch radioaktive Metallionen mit den erfindungs­ gemĂ€ĂŸen Verbindungen komplexieren. Dies kann als Ausgangsbasis fĂŒr eine Anreicherung von radioaktiven Isotopen dienen und in analoger Weise zur Entfernung von radioaktiven Isotopen Verwen­ dung finden.
Die Verbindungen mit der allgemeinen Formel A, wobei
R = COOH, COOR1, CH2-OH, C(=O)NR2R3, CN, CH2NR2R3, C(=O)-Z, CH2-Z oder ein Substituent gemĂ€ĂŸ Formel C
R4 = COOH, COOR1, CH2-OH, C(=O)NR2R3CN, CH2NR2R3, oder ein Substituent gemĂ€ĂŸ Formel D
R1 = CxH2x+1 mit x = 1, 2, 3, 4, 5, -CH2-C6H5 oder -C6H5;
R2, R3 = unabhÀngig voneinander H, CxH2x+1 mit x = 1, 2, 3, 4, 5, -CH2-C6H5, -C6H5
Y = unabhÀngig voneinander Benzoyl, Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Glycosyl oder Silyl;
Z eine ĂŒber ein O, N, S gebundene organische Gruppe und
n = 1, 2, 3, 4 oder 5 ist
und die absolute Konfiguration an C* sowohl S als auch R sein kann, können zur Analytik von Bakterien eingesetzt werden. Insbesondere lĂ€ĂŸt sich die Anwesenheit pathogener Enterobak­ terien und/oder Tuberkulose erregende Mykobakterien schnell analysieren. Hierzu werden beispielsweise mit pathogenen Enterobakterien und/oder Mykobakterien belastete Proben in einem Eisenmangelmedium inkubiert. Durch Zusatz der erfindungsgemĂ€ĂŸen Verbindungen geling es, selektiv nur einen pathogen Bakterien­ stamm zum schnellen Wachstum anzuregen.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele erlÀutert.
Beispiel 1 (R)-2,6-Diamino-hexansÀuremethylester-dihydrochlorid (1g)
5 g (27,08 mmol) kommerziell (Fa. Bachem) erhĂ€ltliches H-(R)- Lys-OH×HCl werden in 50 ml frisch getrocknetem Methanol suspen­ diert. Unter Eis/Kochsalz-KĂŒhlung wird durch die Reaktionslösung gasförmige HCl hindurchgeleitet (Dauer 30 min.), wobei eine klare Lösung entsteht. Der Reaktionsansatz wird 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann das Methanol im Vakuum einrotiert. Den zurĂŒckbleibenden weißen Feststoff wĂ€scht man mit Diethylether. 6,0 g (94%), (DC: Rf = 0,35, n-Butanol/­ Wasser/Eisessig = 4 : 1 : 1). - [α]D 20= -22,44 (c = 0,5, CH3OH). -
1H-NMR (CD3OD): ÎŽ (ppm) = 8,8 (br., 3 H, NH3âș), 8,3 (br., 3 H, NH3âș), 3,96 (m, 1 H, 2-H), 3,7 (s, 3 H, O-CH3), 2,71 (m, 2 H, 6-H2), 1,8 (m, 2 H, 3-H2), 1,55 (m, 2 H, 4-H2), 1,4 (m, 2 H, 5-H2).
(+)-CI MS: m/z = 161 [M+Hâș- 2 × HCl], - C7H18Cl2N2O2 (233,1):
ber. C 36,06 H 7,78, N 12,02, Cl 30,42, gef. C 35,94, H 7,88 N 11,87, Cl 30,34.
Beispiel 2 (R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansÀuremethyl­ ester (g2)
1 g (4,29 mmol) in werden in 50 ml getrocknetem Dichlormethan suspendiert. Nacheinander werden 8,87 g (8,58 mmol) 2,3-Diben­ zyloxy-benzoesĂ€ure, [Fp = 123°C, dargestellt nach Literatur­ vorschrift: F. Kanai, K. Isshiki, H. Nagawana, T. Takita, T. Takeuchi, H. Umezawa, "J. Antibiot.", 37, 3987, (1985), Fp = 124°C], 2,76 g (8,58 mmol) TBTU und 4,38 ml (25,74 mmol) HĂŒnig- Base zu der Reaktionslösung gegeben. Die Reaktionslösung wird 5 Tage bei Raumtemperatur gerĂŒhrt, wobei eine klare Lösung entsteht. Es wird mit 5% HCl, gesĂ€ttigten wĂ€ĂŸrigen Lösungen von NaHCO3 und NaCl extrahiert und die organische Phase ĂŒber NaSO4 getrocknet. Nach Abdampfen im Vakuum bleibt ein sirupöser RĂŒckstand, der mittels Flash-Chromatographie (EssigsĂ€ureethylester/n-Heptan = 1 : 1) aufgereinigt wird. Es werden 2,7 g (90,1%) eines leicht gelb gefĂ€rbten Sirups erhal­ ten. (DC: Rf = 0,75, EssigsĂ€ureethylester) [α]D 20 = + 16,98 (c = 0,38 in Chloroform).
1H-NMR (CDCl3): ή (ppm) = 8,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H, 2-NH), 7,83 (t, J = 5,5 Hz, 1 H, 6-NH), 7,48-7,18 (m, 26 H, arom. =CH-), 5,17-5.02 (m, 8 H, 4 × OCH2-phe), 4,55 (ddd, J1 = 5,5 Hz, J2 = 7,6 Hz, J3 = 3,1 Hz, 1 H, 2-H), 3,64 (s, 3 H, O-CH3), 3,15 (dt, J1 = 7,0 Hz, J2 , 13,1 Hz, 2 H, 6-H2), 1,58 (m, 2 H, 3-H2) 1,35-1,08 (m, 4 H, 4- und 5-H2).
13H-NMR (CDCl3): ή (ppm) = 23 (t, C-5), 28 (L, C-3), 33 (t, C-4), 39 (t, C-6), 53 (d, C-2), 54 (q, O-CH3), 71, 71,5, 76 und 76,5 (t, O-CH2-phe), 117, 117,5, 123, 123,5, 124, 124,5 (d, arom. =CH, benzoyl), 126,5, 127,3 (s, quart. arom. =C-, ben­ zoyl), 127,5-128,5 (d, 20 × arom. =C-, phe), 136,5, 136,7 (s, quart.arom. C, phe), 146,5 147 (s, arom. =C-, phe), 151,5 151,7 (s, arom. =C-O), 165, 165 (sek. Amid-C=O), 172,5 (Ester-C=O).
C49H48N208 (792,9).
Beispiel 3 (S)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansÀuremethyl­ ester (2h)
Die Darstellung erfolgt analog 2g, wobei hierfĂŒr kommerziell erhĂ€ltliches H-Lys-OMe × 2 HCl genutzt werden kann. (DC: Rf = 0,75, EssigsĂ€ureethylester). [α]D 20 = -13,79 (c = 0,38 in Chloroform).
Beispiel 4 (R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexansÀuremethylester (6g)
100 mg (0,13 mmol) des Methylesters 2g werden in 5 ml THF und 20 ml Methanol gelöst und 50 mg Pd/C (10%) werden hinzugefĂŒgt. Die gerĂŒhrte Reaktionslösung wird bei 1,0 bar und Raumtemperatur fĂŒr 30 min. hydriert. Anschließend filtriert man ĂŒber Kieselgur und Chelex 100 (Fa. Merck) ab und konzentriert das Filtrat im Vakuum. Es bleiben 49 mg (88%) glasartiger Methylester zurĂŒck. (DC: Rf = 0,35, Dichlormethan mit 10% Methanol, schlagartige BlaufĂ€rbung mit FeCl3).
1H-NMR (CD3OD): ή (ppm) = 7,3 (dd, 1 H, Benzoyl-, 1 × 6-H), 7,2 (dd, 1H, Benzoyl-, 1 × 6-H) 6,95 (dd, 1H, Benzoyl-, 1 × 4-H), 6,9 (dd, 1 H, Benzoyl-, 1 × 4-H), 6,65 (dd, 1 H, Benzoyl-, 1 × 5-H), 6,6 (dd, 1 H, Benzoyl-, 1 × 5-H), 4,65 (dd, 1 H, 2-H), 3,7 (s, 3 H, O-CH3), 3,4 (dd, 2 H, 6-H2), 2,0 (m, 1 H, 3-H2), 1,9 (m, 1 H, 3-H2), 1,7 (m, 2 H, 4-H2), 1,5 (m, 2 H, 5-H2).
C21H24N2O8 (432,4).
Beispiel 5 (S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexansÀuremethylester (6h)
Die Darstellung erfolgt aus 2h analog der Vorschrift fĂŒr die Synthese von 6g. Die Ausbeute betrĂ€gt 91%. Das DC-Verhalten und das 1H-NMR-Spektrum sind identisch mit 6g.
C21H24N208 (432,4).
Beispiel 6 (R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexancarbonsÀure (3g)
500 mg (0,63 mmol) des Methylesters 2g werden in 20 ml Dioxan gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 20 ml einer 0,1 N NaOH-Lösung und rĂŒhrt heftig 1,5 h bei Raumtemperatur. Das Dioxan wird i.V. eingeengt und die zurĂŒckbleibende wĂ€ĂŸrige Phase 2× mit Diethyl­ ether extrahiert. Die wĂ€ĂŸrige Phase wird mit 5% HCl angesĂ€uert, diese dann wiederum 2× mit Diethylether extrahiert. Die organi­ schen Diethylether-Phasen werden ĂŒber Na2SO4 getrocknet und nach Filtration i.V. einrotiert. 450 mg an 3g (92%) werden als farbloses Öl erhalten.
[α]D 20 = +16,5 (c = 0,65 in Chloroform). Miller et al. [Biocon­ jugate Chem., Vol. 2, No. 4, 281, (1991)] geben einen Drehwert fĂŒr die enantiomere Verbindung 3h von [α]22 D = + 8,8 (c = 1, CHCl3) an. Von 3 dargestellten Chargen ermittelten wir jedoch [α]20 D = -16,90 (c = 0,58, CHCl3) fĂŒr 3h!
1H-NMR (CDCl3): ή (ppm) = 8,57 (d, 1H, 2-NH), 7,92 (t, 1 H, 6- NH), 7,71-7,11 (m, 26 H, arom. =CH-), 5,15-5,03 (m, 8 H, 4 × OCH2-phe), 4,50 (ddd, 1 H, 2-H), 3,11 (m, 2-H, 6-H2), 1,69 (m, 1 H, 3-H2), 1,39 (m, 1-H, 3-H2), 1,17 (m, 4-H, 4-H2 und 5-H2). -
C48H46N2O8 (778,9).
Beispiel 7 (R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexancarbonsÀure (7g)
Die Darstellung erfolgt aus 3g analog der Vorschrift fĂŒr die Synthese von 6g. Die Ausbeute an in betrĂ€gt 93%. - Glasartiges Öl. (DC: Rf = 0,25, Dichlormethan mit 10% Methanol, schlagartige BlaufĂ€rbung mit FeCl3).
1H-NMR (CD3OD): ή (ppm) = 7,35 (dd, J = 1,5 und 8,1 Hz, 1 H, Benzoyl-, 1 × 6-H), 7,20 (dd, J = 1,5 und 8,1 Hz, 1 H, Benzoyl-, 1 × 6-H) 6,88-6,92 (m, 2 H, Benzoyl-, 2 × 4-H), 6,65-6,73 (m, 2 H, Benzoyl-, 2 × 5-H), 4,62 (m, 1 H, 2-H), 3,40 (m, 2 H, 6- H2), 2,05 (m, 1H, 3-H2), 1,90 (m, 1-H, 3-H2), 1,70 (m, 2H, 4-H2) und 1,55 (m, 2H, 5-H2). -
C20H22N2O8 (418,4). - ber. C 57,41 H 5,30 N 6,70 gef. C 57,47 H 5,43 N 6,84.
Beispiel 8 (R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1-ol (4g)
500 mg (0,63 mmol) 2 g werden in 20 ml Diethylether gelöst und mit 50 mg LiAlH4 (1,4 mmol) portionsweise unter RĂŒhren versetzt. Nach 2 h gibt man vorsichtig 5% HCl dazu und extrahiert die HCl- Phase mehrmals mit Diethylether. Die Ether-Phasen werden mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, ĂŒber NaSO4 getrocknet und i.V. einrotiert. Der RĂŒckstand wird mittels Flash-Chromatographie (n-Heptan/EssigsĂ€ureethylester = 1 : 3) gereinigt. Es werden 350 mg (73%) 4g als farbloses Öl gewonnen. [α]D 20 = + 25,5 (c = 0,65 in Chloroform).
1H-NMR (CDCl3): ή (ppm) = 8,21 (d, 1H, 2-NH), 7,91 (t, 1 H, 6- NH), 7,71-7,12 (m, 26 H, arom. =CH-), 5,17-5.02 (m, 8 H, 4 × OCH2-phe), 3,93 (ddd, 1 H, 2-H), 3,54 (dd, 1 H, CH2-OH) 3,42 (dd, 1 H, CH2-OH) 3,22 (m, 1-H, 6-H2), 3,13 (m, 1-H, 6-H2), 1,47 (m, 2 H, 3-H2), 1,23 (m, 2-H, 6-H4) (m, 2-H, 5-H2). -
13H-NMR (CDCl3): ή (ppm) = 23,2 (C-5), 29,1 (C-3), 30,2 (C-4), 39,0 (C-6), 52,4 (C-2), 71,4 71,5, 76,2 und 76,4 (O-CH2­ phe), 117,0 117,3, 123,3 123,4, 124,3 124,4 (arom. =CH, ben­ zoyl), 127,0, 128,2 (quart. arom. =C-, benzoyl), 127,3-128,7 (20 × arom. =C-, phe), 136,4 136,5 (quart. arom. C, phe), 146,8 147,0 (arom. =C-, phe), 151,6 151,7 (arom. =C-O), 165,1, 165,9 (sek. Amid-C=O). -
C48B48N2O7 (764,9).
Beispiel 9 (S)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1-ol (4h)
Die Darstellung erfolgt aus 2h analog der Vorschrift fĂŒr die Synthese von 4g. Die Ausbeute an 4h betrĂ€gt 75%. - [α]D 20 = -21,8 (c = 0,6 in Chloroform).
Beispiel 10 (R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-1-ol (Myxoche­ lin AR) (8g)
Die Darstellung erfolgt aus 4g analog der Vorschrift fĂŒr die Synthese von g6. Die Ausbeute an 8g betrĂ€gt 90%. - Glasartiges Öl. (DC: Rf = 0 25, Dichlormethan mit 10% Methanol, schlagartige BlaufĂ€rbung mit FeCl3).
1H-NMR (CD3OD): ή (ppm) = 7,35 (dd, J = 1,5 und 8,1 Hz, 1 H, Benzoyl-, 1 × 6-H), 7,20 (dd, J = 1,5 und 8,1 Hz, 1 H, Benzoyl-, 1 × 6-H) 6,88-6,95 (m, 2 H, Benzoyl-, 2 × 4-H), 6,65-6,75 (m, 2 H, Benzoyl-, 2 × 5-H), 4,20 (m, 1 H, 2-H), 3,65 (m, 2-H CH2- OH), 3,40 (m, 2 H, 6-H2), 1,45-1,80 (m, 6 H, 3-H2, 4-H2 und 5- H2).
C20H24N2O7 (404,4). -
Beispiel 11 (R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansÀureamid (5g)
1 g (1,26 mmol) in werden in 10 ml Tetrahydrofuran und 150 ml Methanol gelöst. Die Reaktionslösung wird mit Eis/NaCl bei 0°C gehalten, fĂŒr 1 h wird gasförmiges Ammoniak hindurchgeleitet. Anschließend gibt man die gekĂŒhlte Reaktionslösung sofort in einen Autoklaven, der 3 d bei Raumtemperatur geschlossen gehal­ ten wird. Nach vorsichtigem Öffnen des Autoklaven wird die Reaktionslösung einrotiert. Der zurĂŒckbleibende weiße Feststoff ist analysenrein. - (DC: R f = 0.60, EssigsĂ€ureethylester), Fp = 120°C, [α]25 D = + 9,2 (c = 0.5 in Aceton), [fĂŒr 5 h ist [α]25 D = - 9,0 (c = 0,5 in Aceton)!]. - IR (KBr): Îœ = 3371 (NH), 3032 (arom. CH), 2930 (aliph. CH), 1651 (Amid-I), 1526 (Amid-II) cm-1. - 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): ÎŽ (ppm) = 8.31 (d, J = 7.4 Hz, 1H, N2-H), 7.90 (t, J = 5.4 Hz, 1H, N6-H), 7.67 (m, 4H, 2 × benzoyl- 4-H and 2 × benzoyl-6-H), 7.30 (m, 20 H, arom. H), 7.15 (m, 2H, 2 × benzoyl-5-H), 6.37 (s, 1H, prim. Amid-H a ) 5.30 (s, 1H, prim. Amid-H b), 5.16 (m, 8H, O-CH 2-phe), 4.42 (dd, J 1 = 7.5 Hz, J 2 = 7.6 Hz, 1H, 2-H), 3.16 (dd, J 1 = 6.6 Hz J₂ = 5.4 Hz, 2H, 6-CH 2-), 1.74 (m, 1H, 3-CH a-), 1.34 (m, 2H 4-CH 2-), 1.21 (m, 3H, 3-CH b-, 5-CH 2-). - 13CNMR (75.4 MHz, CDCl3): ÎŽ (ppm) = 22.8 (t, C-4), 28.7 (t, C-3), 30.6 (t, C-5), 39.0 (t, C-6), 53.0 (d, C-2), 71.2, 71.3, 76.2, 76.3 (t, O-CH 2-phe), 116.9, 117.4 (d, arom. =CH-), 123.0, 123.3 (d, arom. =CH-), 124.4, 124.4 (d, arom. =CH-), 126.7, 127.3 (s, quart. arom. C) ; 127.7-128.9 (d, 20 × arom. =CH-), 136.2, 136.4 (s, quart. arom. C), 146.8, 146.9 (s, quart. arom. =C-O-), 151.7, 151.7 (s, quart. arom. =C-O), 165.0, 165.6 (s, sec. Amid-C=O), 173.7 (s, prim. Amid-C=O) C48H47N3O7 (777.3): ber. C 74,16 H 6,10 N 5,41; gef. C 73.76 H 5.99 N 5.33. -
Beispiel 12 (R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexansÀureamid (9g)
Die Darstellung erfolgt aus 5g analog der Vorschrift fĂŒr die Synthese von 6g. Die Ausbeute an 9g betrĂ€gt 95%. - Glasartiges Öl. (DC: Rf = 0,30, Dichlormethan mit 10% Methanol, schlagartige BlaufĂ€rbung mit FeCl3).
1H-NMR (CD3OD): ή (ppm) = 7,3 (dd, 1 H, Benzoyl-, 1 × 6-H), 7,15 (dd, 1 H, Benzoyl-, 1 × 6-H) 6,95 (dd, 1H, Benzoyl-, 1 × 4-H), 6,85 (dd, 1 H, Benzoyl-, 1 × 4-H), 6,70 (dd, 1 H, Benzoyl-, 1 × 5-H), 6,63 (dd, 1 H, Benzoyl-, 1 × 5-H), 4,58 (dd, 1 H, 2-H), 3,37 (dd, 2 H, 6-H2), 1,95 (m, 1 H, 3-H2), 1,85 (m, 1 H, 3-H2) 1,65 (m, 2 H, 4-H2), 1,5 (m, 2 H, 5-H2). - 13C=NMR (75.4 MHz, CDCl3): ή (ppm) = 24,3 (t, C-4), 30,05 (t, C-3), 32,96 (t, C-5), 40,21 (t, C-6), 54,57 (d, C-2), 116.92, 117,36 (s, Benzoyl-, 2 × C-1), 118,77, 119,72, 119,90, 119,95 (d, arom. =CH-), 147,39, 147,52, 149,80, 150,44 (s, Benzoyl-, 2 × C-2 und C-3), 171,09, (s, sek. Amid-C=O), 171,77 (s, prim. Amid-C=O), 177,32 (s, CONH2).
C20H23N3O7 (417,4).
Beispiel 13 (S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexansÀureamid 9h
Die Darstellung erfolgt aus (S)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxyben­ zoyl)amino]-hexansĂ€ureamid 5h (Darstellung siehe internationale Patentanmeldung PCT/EP 96/02796) analog der Vorschrift fĂŒr die Synthese von 6g. Die Ausbeute an 9h betrĂ€gt 89%. Das DC-Verhal­ ten und das 1H-NMR-Spektrum sind identisch mit 9g.
C20H23N3O7 (417,4).
Beispiel 14 Myxochelin-Eisen-Komplex
Werden die Lösungen von 6g, 6h, 7g, 8g, 9g oder 9h in Methanol mit verdĂŒnnter Eisen-(III)-chlorid-Lösung - ebenfalls methanolisch - versetzt, tritt sofortige BlaufĂ€rbung ein: λmax um 570 nm.
Beispiel 15
Zur Darstellung der um eine CH2-Gruppe kĂŒrzeren Verbindungen 6e, 6f, 7e, 7f, 8e, 8f, 9e oder 9f können unter Beibehaltung aller Reaktionsbedingungen die enantiomerenreinen R- und S-Ornithin­ methylester-dihydrochloride 1e und 1f eingesetzt werden.
Beispiel 16 (3S,4S)-N3-{(R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexa­ noyl}-3-amino]-4-methyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsÀure 22g
73 mg (0,094 mmol) 3g, 30 mg (0,094 mmol) TBTU und 32 ”l (0,18 mmol) HĂŒnig-Base werden in 10 ml absolutem Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur gerĂŒhrt. Parallel dazu werden 17 mg (0,094 mmol) (3S,4S)-3-Amino-4-methyl-2-oxoazetidin-1-sulfon­ sĂ€ure in 10 ml absolutem Dichlormethan mit 16 ”l (0,094 mmol) HĂŒnig-Base versetzt und bei Raumtemperatur gerĂŒhrt. Nach einer Stunde werden beide Lösungen vereinigt und es wird weitere 48 h bei Raumtemperatur gerĂŒhrt, wobei eine klare Reaktionslösung entsteht. Diese wird mit 5% HCl, gesĂ€ttigten wĂ€ĂŸrigen Lösungen von NaHCO3 und NaCl extrahiert. Die organische Phase wird ĂŒber NaSO4 getrocknet. Das nach dem Einrotieren im Vakuum zurĂŒck­ bleibende Rohprodukt wird mittels Flash-Chromatographie (Dichlor­ methan/Methanol = 10 : 1) gereinigt. Es werden 25 mg 22g (55%) als farbloser Sirup erhalten. (DC: Rf = 0,2, Dichlormethan/Methanol = 10 : 1). - C52H52N4O11S (941,1).
Beispiel 17 (3S,4S)-N3-{(S)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexano­ yl}-3-amino]-4-methyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsÀure 22h
Die Darstellung erfolgt analog 22g, wobei man von 3h ausgeht. Ausbeute 58% an 22h als farbloser Sirup (DC: Rf = 0,2, Dichlor­ methan/Methanol = 10 : 1). - C52H52N4O11S (941,1).
Beispiel 18 (3S,4S)-N3-{(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexano­ yl}-3-amino]-4-methyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsÀure 23g
Die Darstellung erfolgt aus 22g analog der Vorschrift fĂŒr die Synthese von 6g. Die Ausbeute an 23g betrĂ€gt 81%. - Glasartiges Öl. (DC: Rf = 0,25, Dichlormethan mit 30% Methanol, schlagartige BlaufĂ€rbung mit FeCl3). -
C24H28N4O11S (580,6). -
Beispiel 19 (3S,4S)-N3-{(S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexano­ yl}-3-amino]-4-methyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsÀure 23h
Die Darstellung erfolgt aus 22h analog der Vorschrift fĂŒr die Synthese von 6g. Die Ausbeute an 23h betrĂ€gt 83%. - Glasartiges Öl. (DC: Rf = 0,25, Dichlormethan mit 30% Methanol, schlagartige BlaufĂ€rbung mit FeCl3). - C24H28N4O11S (580,6).
Beispiel 20 (R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]-1-[7-(4-nitrobenz-2-oxy-1,3-dia­ zolyl)amino]-hexan 26g
40 mg (0,1 mmol) (R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]-1- amino-hexan und 21 mg (0,1 mmol) 7-Chlor-4-nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol werden in 5 ml Methanol 5 Stunden beim Raumtemperatur gerĂŒhrt. Die Reaktionslösung wird i.V. einrotiert. Es bleiben 51 mg (91%) eines glasartigen Feststoffes zurĂŒck.
DC (RP 18): RF = 0,8, MeOH/H2O).
Das Konjugat zeigt bei einer AnregungswellenlÀnge von λ = 480 nm starke Fluoreszens bei λ = 540 nm, die an eine Freisetzung des Eisens gekoppelt ist.
C26H26N6O9 (566,5).
Biologische Wirkungen
Die Wirkung der Siderophore 6g, 6h, 7g, 8g, 9g, 9h und 16a, 16b, 19a, 19b, 19c, 19d, 20a, 20b, 20c, 20d, 21a, 21b wird mittels eines Bioassays bewiesen.
Folgende StĂ€mme von Enterobakterien (gramnegative Bakterien) und Mykobakterien, die im Eisentransportsystem einen Defekt vorliegen haben, das Eisen also nicht aufnehmen können, werden durch die Siderophore 6g, 6h, 7g, 8g, 9h, 9h und 16a, 16b, 19a, 19b, 19c, 19d, 20a, 20b, 20c, 20d, 21a, 21b in der Konzentration von 5 ”g/disc derart gut mit Eisen versorgt, daß die StĂ€mme in einem Eisen verarmten Medium dennoch enorme Wachstumszonen zeigen. Die erhaltenen Wachstumszonen sind grĂ¶ĂŸer als die, die durch die in der internationalen Patentanmeldung PCT/EP 96/02796 geschĂŒtzten Siderophore hervorgerufen werden. So zeigt unter anderem die Verbindung 9g folgende Wachstumszonen (in mm): Salmonella stanleyville (36), Salmonella typhimurium enb-7 (32), Salmonella typhimurium CL15O9 aroA (38), Salmonella typhimurium AJB64 (38), Morganella morganii SBK 3 (35) und Mycobakterium smegmati(s (25).
Tabelle 1 zeigt eine Übersicht ĂŒber Wachstumszonen, die mit den erfindungsgemĂ€ĂŸen Substanzen in Vergleich zu bekannten Verbin­ dungen erzielt wurden.
(S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]hexannitril (Myxoche­ lin C-Nitril),
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]hexannitril (Myxoche­ lin CR-Nitril),
(S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-1-amino-hexan (Myxoc­ helin B),
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-1-amino-hexan (Myxo­ chelin BR),
(S)-1,2,6-Tris-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]hexan (Myxochelin C),
(R)-1,2,6-Tris-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]hexan (Myxochelin CR)
Legende zu Tabelle 1
TRIS: Tris (hydroxymethyl)aminomethan
VB: Vogelbonner-Medium
Dip: Dipryridyl
CDMH: Chemicaly defined medium - Hefeextrakt
EDDHA: Ethylendiamindihydroxyphenylacetic acid
HZ: Hemmzone.
Die Testbedingungen sind publiziert in R. Reissbrodt, L. Hei­ nisch, U. Möllmann, W. Rabsch, H. Ulbricht, "Biometals", 6, Seiten 155 bis 162 (1993) und R. Reissbrodt und W. Rabsch, "Zbl. Bakt. Hyg.", A 268, Seiten 306 bis 317, (1988).
Des weiteren weisen die Siderophore 6g, 6h, 7g, 8g, 9g und 9h verbesserte, antivirale AktivitĂ€ten, insbesondere gegen Cytomegaloviren vom Stamm AD-169 auf. Die IC50-Werte fĂŒr die Wirkstoffe 8g und 8h liegen mit 1,7 ”M bzw. 1,1 ”M unter dem vom Myxochelin BR (1,8 ”M - bisher die beste Wirkung!).
Auch die antitumorale Wirkung der Myxocheline 6g, 8g und 8h auf Neuroblastom-Zellen ist ĂŒberraschend besser als die der bereits bekannten Verbindungen. So sind die bisher besten TC50-Werte vom Myxochelin-CR-Nitril (0,98 ”M) und Myxochelin C (0,91 ”M) schlechter als die der Verbindungen 6g (0,86 ”M), 8g (0,63 ”M) und 8h (0,77 ”M).
Die Konjugate 23g und 23h zeigten im Antibiotikatest (PlĂ€ttchen­ test mit 10 ”l - Konzentration 1 mg Konjugat/1 ml Methanol) eine Ă€ußerst selektive Wirkung. So traten unter den zahlreich getesteten StĂ€mmen nur bei dem multiresistenten Stamm Pseudomo­ nas aeruginosa ATCC 9027 (21 bzw. 18 mm - MIC-Werte: 15,7 bzw. 30,6 ”g/ml) und Proteus vulgaris (28 bzw. 27 mm - MIC-Werte: 505 bzw. 980 ”g/ml) Hemmhöfe auf.

Claims (21)

1. Verbindung der allgemeinen Formel (A)
wobei
R = COOH, COOR1, CH2-OH, C(=O)NR2R3, CN, CH2NR2R3, C(=O)-Z, CH2-Z oder ein Substituent gemĂ€ĂŸ For­ mel C
R4 = COOH, COOR1, CH2-OH, C(=O)NR2R3CN, CH2NR2R3, oder ein Substituent gemĂ€ĂŸ Formel D
R1 = CxH2x+1 mit x = 1, 2, 3, 4, 5, -CH2-C6H5 oder -C6H5;
R2,R3 = unabhÀngig voneinander H, CxH2x+1 mit x = 1, 2, 3, 4, 5, -CH2-C6H5, -C6H5
Y = unabhÀngig voneinander Benzoyl, Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Glycosyl oder Silyl;
Z = eine ĂŒber ein O,N,S gebundene organische Gruppe und
n = 1, 2, 3, 4 oder 5 ist
und die absolute Konfiguration an C* sowohl S als auch R sein kann
sowie die Salze der Verbindungen, insbesondere Alkali-, Erd­ alkali- oder Ammoniumsalze,
wobei R nicht CH2NH2 oder CN ist,
wenn n = 3 oder 4 und R4 = Formel D mit Y = H
und R nicht Formel C mit Y = H ist, wenn n = 2, 3, 4, 5 und R4 = Formel D mit Y = H
und R nicht CH2-OH oder COOH ist, wenn R4 = Formel D mit Y = H und n = 4 und die absolute Konfiguration an C* ist.
2. Verbindung gemĂ€ĂŸ Anspruch 1 mit der Formel (B)
wobei R, y und n wie in Anspruch 1 definiert sind und die absolute Konfiguration an C* sowohl S als auch R sein kann.
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
Y = H, R= COOR1, insbesondere mit R1 = CH3,
oder Y = H, R = COOH,
oder Y = H, R = CH2-OH,
oder Y = H, R = CONR2R3 ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um
(R)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propansÀureme­ thylester 6a, n = 1; (S)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)-amino]-propan­ sÀuremethylester 6b, n = 1; (R)-2,4-Bis-[(2,3-di­ hydroxybenzoyl)amino]-butansÀuremethylester 6c n = 2; (S)-2,4-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butansÀureme­ thylester 6d, n = 2; (R)-2,5-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)-amino]-pentan­ sÀuremethylester 6e n = 3; (S)-2,5-Bis-[(2,3-di­ hydroxy-benzoyl)amino]-pentansÀuremethylester 6f, n = 3; (R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexansÀureme­ thylester g6, n = 4; (S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)-amino]-hexan­ sÀuremethylester 6h, n = 4 oder
(R)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propansÀure 7a, n = 1; (S)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propan­ sÀure 7b, n = 1; (R)-2,4-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butan­ sÀure 7c, n = 2; (S)-2,4-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)-amino]-butan­ sÀure 7d, n = 2; (R)-2,5-Bis-[(2,3-dihydroxy-ben­ zoyl)amino]-pentansÀure 7e, n = 3; (S)-2,5-Bis-[(2,3-di­ hydroxy-benzoyl)amino]-pentansÀure 7f, n = 3; (R)-2,6-Bis-[(2,3-di­ hydroxy-benzoyl)amino]-hexansÀure 7g, n = 4 oder
(R)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propan-1-ol 8a n = 1; (S)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propan-1-ol 8b, n = 1; (R)-2,4-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1-ol 8c, n = 2; (S)-2,4-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)-amino]-bu­ tan-1-ol 8d, n = 2; (R)-2,5-Bis-[(2,3-dihydroxy-ben­ zoyl)amino]-pentan-1-ol (Myxochelin DR-A) 8e, n = 3; (S)-2,5- Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan-1-ol (Myxochelin D-A) 8f, n = 3; (R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)ami­ no]-hexan-1-ol (Myxochelin AR) 8g, n = 4 oder
(R)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propansÀureamid 9a, n = 1; (S)-2,3-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-propan­ sÀureamid 9b, n = 1; (R)-2,4-Bis-[(2,3-dihydroxy-ben­ zoyl)amino]-butansÀureamid 9c, n = 2; (S)-2,4-Bis-[(2,3-di­ hydroxy-benzoyl)amino]-butansÀureamid 9d, n = 2; (R)-2,5- Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pentansÀureamid 9e n = 3; (S)-2,5-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan­ sÀureamid 9f, n = 3; (R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxi-benzoyl)-amino]-hexan­ sÀureamid 9g, n = 4; (S)-2,6-Bis-[(2,3-dihy­ droxy-benzoyl)amino]-hexansÀureamid 9h, n = 4 handelt.
5. Verbindungen gemĂ€ĂŸ Anspruch 2, bei denen Y = Benzyl ist wie bei
(R)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propansÀuremethyl­ ester 2a
(S)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propansÀuremethyl­ ester 2b
(R)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butansÀuremethyl­ ester 2c
(S)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butansÀuremethyl­ ester 2d
(R)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentansÀuremethyl­ ester 2e
(S)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyioxy-benzoyl)amino]-penLansÀuremethyl­ ester 2f
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansÀuremethyl­ ester 2g
(S)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansÀuremethyl­ ester 2h
(R)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propansÀure 3a
(S)-2,3-Bis-[(2,3-uibenzyloxy-benzoyl)amino]-propansÀure 3b
(R)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butansÀure 3c
(S)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butansÀure 3d
(R)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentansÀure 3e
(S)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentansÀure 3f
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansÀure 3g
(R)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propan-1-ol 4a
(S)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propan-1-ol 4b
(R)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1-ol 4c
(S)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1-ol 4d
(R)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1-ol 4e
(S)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1-ol 4f
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1-ol 4g
(S)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1-ol 4h
(R)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propansÀureamid 5a
(S)-2,3-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-propansÀureamid 5b
(R)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butansÀureamid 5c
(S)-2,4-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butansÀureamid 5d
(R)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentansÀureamid 5e
(S)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentansÀureamid 5f
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansÀureamid 5g
(S)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansÀureamid 5h.
6. Verbindung gemĂ€ĂŸ Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R4 = COOH, COOR1, CH2OH, C (=O)NR2R3, CN, CH2NR 2 R3 ist und R, n, R1, R2, R3 Y in Anspruch 1 definiert sind.
7. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß
Y = H, R, R4 = COOR1, insbesondere mit R1 = CH3,
oder Y = H, R, R4 = COOH,
oder Y = H, R, R4 = CH2-OH,
oder Y = H, R, R4 = CONR2R3, insbesondere mit R2R3 = H,
oder Y = H, R, R4 = CN,
oder y = H, R, R4 = CH2NR2R3, insbesondere wenn R2, R3 = H ist.
8. Verbindungen gemĂ€ĂŸ Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-disÀuredime­ thylester 16a, n = 1; (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-bu­ tan-1,4-disÀuredimethylester 16b, n = 1; (R)-2-[(2,3-Di­ hydroxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-disÀuredimethylester 16c, n = 2; (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-di­ sÀuredimethylester 16d, n = 2; (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-ben­ zoyl)amino]-hexan-1,6-disÀuredimethylester 16e, n = 3, (S)-2-[(2,3- Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disÀuredimethyl­ ester 16f, n = 3; (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-hep­ tan-1,7-disÀuredimethylester 16g, n = 4; (S)-2-[(2,3- Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-disÀuredimethylester 16h, n = 4 oder
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-disÀure 17a, n = 1; (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-di­ sÀure 17b, n = 1; (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-pen­ tan-1,5-disÀure 17c, n = 2; (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-ben­ zoyl)amino]-pentan-1,5-disÀure 17d, n = 2; (R)-2-[(2,3- Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disÀure 17e, n = 3; (S)-2-[(2,3- Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disÀure 17f, n = 3; (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-disÀure 17g, n = 4; (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-di­ sÀure 17h, n = 4 oder
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-diol 18a, n = 1; (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-diol 18b, n = 1; (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-diol 18c, n = 2; (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-pen­ tan-1,5-diol 18d, n = 2; (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)-ami­ no]-hexan-1,6-diol 18e, n = 3; (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-ben­ zoyl)amino]-hexan-1,6-diol 18f, n = 3; (R)-2-[(2,3- Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-diol 18g, n = 4; (S)-2-[(2,3-Di­ hydroxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-diol 18h, n = 4 oder
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-disÀurediamid 19a, n = 1; (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-di­ sÀurediamid 19b, n = 1; (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzo­ yl)amino]-pentan-1,5-disÀurediamid 19c, n = 2; (S)-2-[(2,3- Dihydroxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-disÀurediamid 19d, n = 2; (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disÀure­ diamid 19e, n = 3; (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-he­ xan-1,6-disÀurediamid 19f, n = 3; (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-ben­ zoyl)amino]-heptan-1,7-disÀurediamid 19g, n = 4; (S)-2-[(2,3- Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-disÀurediamid 19h, n = 4 oder
(R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-dinitril 20a, n=1; (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-dini­ tril 20b, n = 1; (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-pen­ tan-1,5-dinitril 20c, n = 2; (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-ben­ zoyl)amino]-pentan-1,5-dinitril 20d, n = 2; (R)-2-[(2,3- Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-dinitril 20e, n = 3; (S)-2-[(2,3- Dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-dinitril 20f, n = 3; (R)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-di­ nitril 20g, n = 4; (S)-2-[(2,3-Dihydroxy-benzoyl)amino]-hep­ tan-1,7-dinitril 20h, n = 4 oder
(R)-1,4-Diamino-2-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butan 21a, n = 1; (S)-1,4-Diamino-2-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-butan 21b, n = 1; (R)-1,5-Diamino-2-[(2,3-dihydroxy-benzo­ yl)amino]-pentan 21c, n =2; (S)-1,5-Diamino-2-[(2,3-dihy­ droxy-benzoyl)amino]-pentan 21d, n = 2; (R)-1,6-Diamino-2-[(2,3-di­ hydroxy-benzoyl)amino]-hexan 21e, n = 3; (S)-1,6- Diamino-2-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexan 21f, n = 3; (R)-1,7-Diamino-2-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan 21g, n = 4; (S)-1,7-Diamino-2-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-heptan 21h, n = 4, handelt.
9. Verbindungen gemĂ€ĂŸ Anspruch 6 mit Y = Benzyl wie bei
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-disÀuredimethyl­ ester 10a
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-disÀuredime­ thylester 10b
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-disÀuredime­ thylester 10c
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-disÀuredime­ thylester 10d
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disÀuredime­ thylester 10e
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disÀuredime­ thylester 10f
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-disÀuredime­ thylester 10g
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-disÀuredime­ thylester 10h
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-disÀure 11a
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-disÀure 11b
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-disÀure 11c
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-disÀure 11d
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disÀure 11e
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disÀure 11f
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-disÀure 11g
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-disÀure 11h
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-diol 12a
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-diol 12b
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-diol 12c
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-diol 12d
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-diol 12e
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-diol 12f
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-diol 12g
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-diol 12h
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-disÀurediamid 13a
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-disÀurediamid 13b
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-disÀurediamid 13c
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-disÀurediamid 13d
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disÀurediamid 13e
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-disÀurediamid 13f
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-disÀurediamid 13g
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-disÀurediamid 13h
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-dinitril 14a
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan-1,4-dinitril 14b
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-dinitril 14c
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan-1,5-dinitril 14d
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-dinitri1 14e
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan-1,6-dinitri1 14f
(R)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-dinitril 14g
(S)-2-[(2,3-Dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan-1,7-dinitril 14h
(R)-1,4-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan 15a
(S)-1,4-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-butan 15b
(R)-1,5-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan 15c
(S)-1,5-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentan 15d
(R)-1,6-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan 15e
(S)-1,6-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan 15f
(R)-1,7-Diamino-2-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-heptan 15g
(S)-1,7-Diamino-2-[(2,3-dibenzyioxy-benzoyl)amino]-heptan 15h.
10. Blaue Eisen-Komplexe der Verbindungen nach einem der AnsprĂŒÂ­ che 1 bis 4 und 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Eisen-Komplexe eine UV/VIS-Absorption um λmax ≈ 570 nm aufweisen.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der AnsprĂŒche 1 bis 9, wobei
  • - die Esterdihydrochloride der 2,3 DiaminopropionsĂ€ure, der 2,4-DiaminobutansĂ€ure, der AminosĂ€uren Ornithin und Lysin oder die Diester-hydrochloride der AminosĂ€uren Asparagin­ sĂ€ure und GlutaminsĂ€ure sowie der 2-Amino-hexan-1,6-disĂ€ure und der 2-Amino-heptan-1,7-disĂ€ure mit Kopplungs­ methoden der Organischen Chemie oder speziell der Peptid­ chemie mit geschĂŒtzten 2,3-DihydroxybenzoesĂ€uren zu den Di- bzw. Monoamiden umgesetzt werden
  • - diese mit Natronlauge zu den CarbonsĂ€uren hydrolysiert werden, mittels Lithiumaluminiumhydrid zu den Alkoholen reduziert oder mit gasförmigen Ammoniak zu den Carbon­ sĂ€ureamiden amminolysiert werden
  • - die CarbonsĂ€urediamide können mit Triphosgen zu den Dini­ trilen dehydratisiert und diese wiederum mit Natriumbor­ hydrid zu den Diaminen reduziert werden.
12. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Wirkstoff, insbesondere ein Antibiotikum oder ein Farb­ stoff, insbesondere ein Fluoreszenzfarbstoff ist.
13. Verbindung nach Anspruch 12, bei denen n = 3 oder 4 und Z = 2-oxoazetidin-1-sulfonsÀure oder 7-Chlor-4-nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol (NBD) oder 2-N-Methylamino-benzoyl ist wie bei
(3S,4S) -N3-{(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-pen­ tanoyl}-3-amino]-4-methyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsÀure 23e und (3S,4S)-N3-{(S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-penta­ noyl}-3-amino]-4-methyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsÀure 23f,
(3S,4S)-N3-{(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]-hexa­ noyl}-3-amino]-4-methyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsÀure 23 und
(3S,4S)-N3-{(S)=2,6-Bis-[(2,3-dihydroxy-benzoyl)amino]- hexa­ noyl}-3-amino]-4-methyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsÀure 23h,
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]-1-[(2-N-methyl-ben­ zoyl)amino]-hexan 25g
(S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]-1-[(2-N-methyl-ben­ zoyl)amino]-hexan 25h
(R)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]-1-[7-(4-nitrobenz-2-oxy-1,3-dia­ zolyl)amino]-hexan 26g
(S)-2,6-Bis-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]-1-[7-(4-nitrobenz-2-oxy-1,3-dia­ zolyl)amino]-hexan 26h.
14. Verbindungen gemĂ€ĂŸ Anspruch 12 mit y = Benzoyl wie
(3S,4S)-N3-{(R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-penta­ noyl}-3-amino]-4-methyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsÀure 22e, die (3S,4S)-N3-{(S)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzo­ yl)amino]-pentanoyl}-3-amino]-4-methyl-2-oxoazetidin-1-sulfon­ sÀure 22f, (3S,4S)-N3-{(R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy­ benzoyl)amino]-hexanoyl}-3-amino]-4-methyl-2-oxoazetidin-1-sul­ fonsÀure 22g bzw. (3S,4S)-N3-{(S)-2,6-Bis-[(2,3-diben­ zyloxy-benzoyl)amino]-hexanoyl}-3-amino]-4-methyl-2-oxoaze­ tidin-1-sulfonsÀure 22h, (R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxyben­ zoyl)amino]-1-[(2-N-methyl-benzoyl)amino]-hexan 24g, (S)-2,6- Bis-[(2,3-dibenzyloxybenzoyl)amino]-1-[(2-N-methyl-ben­ zoyl)amino]-hexan 24h.
15. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach einem der AnsprĂŒche 12 bis 14, wobei diese durch Synthese aus der (3S,4S)-3-Amino-4-methyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsĂ€ure und der (R)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentansĂ€ure 3e, (S)-2,5-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-pentansĂ€ure 3f, (R)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexansĂ€ure 3g und (S)-2,6-Bis-[(2,3-dibenzyloxy-benzoyl)amino]-hexan­ sĂ€ure 3h oder durch Umsetzung von (R)-2,6-Bis-[(2,3-diben­ zyloxybenzoyl)amino]-1-amino-hexan bzw. (S)-2,6-Bis-[(2,3-di­ benzyloxybenzoyl)amino]-1-amino-hexan mit N-Methylanthra­ nilsĂ€ure hergestellt werden können und gegebenenfalls die Benzyl-geschĂŒtzten Verbindungen anschließend durch Hydroge­ nolyse am Katalysator zu den Konjugaten nach einem der AnsprĂŒche 12 bis 14 umgesetzt werden oder im Falle der Konjugate 26g und 26h durch direkte Reaktion des (R)-2,6- Bis-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]-1-amino-hexans bzw. (S)-2,6- Bis-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]-1-amino-hexans mit NBD-Cl.
16. Arzneimittel enthaltend neben ĂŒblichen pharmazeutischen Hilfsmitteln und/oder TrĂ€gerstoffen eine wirksame Menge mindestens einer der Verbindungen nach AnsprĂŒchen 1 bis 10 und/oder 12 bis 14.
17. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der AnsprĂŒche 1 bis 9 und/oder 12 bis 14 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die mit fehlerhaftem Metallionenstoffwechsel, insbesondere Eisen- oder Aluminiumstoffwechsel korreliert sind oder zur Aus­ schleusung von Metallionen, insbesondere Eisen- oder Alumi­ niumionen, aus KörperflĂŒssigkeit und/oder zur Behandlung von bakteriellen, viralen, fungiziden und/oder parasitĂ€ren Infektionen (z. B. Malaria) sowie zur Tumorbehandlung.
18. Verfahren zur Komplexierung von Metallionen, insbesondere Eisenionen, durch Versetzen einer metallionenhaltigen Lösung mit einer Verbindung nach mindestens einem der AnsprĂŒche 1 bis 9.
19. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der AnsprĂŒche 1 bis 9 zur Komplexierung, Charakterisierung und/oder Entfernung von Metallen aus den die entsprechenden Metallionen enthaltenden Lösungen.
20. Verwendung nach Anspruch 19, wobei die Metallionen radioak­ tive Metallionen sind.
21. Verfahren zur Analytik von Bakterien, insbesondere von pathogenen Enterobakterien und Mykobakterien, wobei die mit Bakterien belasteten Proben in einem Eisenmangelmedium inkubiert werden und durch Zusatz einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (A) wobei
R = COOH, COOR1, CH2-OH, C(=O)NR2R3, CN, CH2NR2R3, C(=O)-Z, CH2-Z oder ein Substituent gemĂ€ĂŸ For­ mel C
R4 = COOH, COOR1, CH2-OH, C(=O)NR2R3CN, CH2NR2R3, oder ein Substituent gemĂ€ĂŸ Formel D
R1 = CxH2x+1 mit x = 1, 2, 3, 4, 5, -CH2-C6H5 oder -C6H5;
R2, R3 = unabhÀngig voneinander H, CxH2x+1 mit x = 1, 2, 3, 4, 5, -CH2-C6H5, -C6H5
y = unabhÀngig voneinander Benzoyl, Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Glycosyl oder Silyl;
Z = eine ĂŒber ein O, N, S gebundene organische Gruppe und
n = 1, 2, 3, 4 oder 5 ist
und die absolute Konfiguration an C* sowohl S als auch R sein kann, selektiv nur die Bakterien wachsen, die diese Verbindungen aufnehmen können.
DE19807475A 1998-02-21 1998-02-24 Myxocheline Withdrawn DE19807475A1 (de)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19807475A DE19807475A1 (de) 1998-02-24 1998-02-24 Myxocheline
PCT/EP1999/001131 WO1999042435A2 (de) 1998-02-21 1999-02-22 Myxocheline
AU32536/99A AU3253699A (en) 1998-02-21 1999-02-22 Myxochelines

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19807475A DE19807475A1 (de) 1998-02-24 1998-02-24 Myxocheline

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE19807475A1 true DE19807475A1 (de) 1999-09-09

Family

ID=7858595

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19807475A Withdrawn DE19807475A1 (de) 1998-02-21 1998-02-24 Myxocheline

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE19807475A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007008655A1 (de) * 2007-02-20 2008-08-21 Henkel Ag & Co. Kgaa Siderophor-Metall-Komplexe als Bleichkatalysatoren

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997049669A1 (de) * 1994-12-22 1997-12-31 Analyticon Ag Biotechnologie Pharmazie Verbindungen, die mit metallen komplexe bilden können

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997049669A1 (de) * 1994-12-22 1997-12-31 Analyticon Ag Biotechnologie Pharmazie Verbindungen, die mit metallen komplexe bilden können

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007008655A1 (de) * 2007-02-20 2008-08-21 Henkel Ag & Co. Kgaa Siderophor-Metall-Komplexe als Bleichkatalysatoren

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60125555T2 (de) 5-aminolaevulinsÀure-ester als mittel zur photosensibilisierung in der chemotherapie
DE69824574T2 (de) FettsÀurederivate
DE69832987T2 (de) Spingosinanaloga
DE2440956B2 (de) Kanamycon B-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Derivate enthaltende Arzneimittel
AT502145A1 (de) Glycosidase-hemmendes iminoalditol
WO1999042435A2 (de) Myxocheline
DE69533267T2 (de) Colchicin-derivate sowie ihre therapeutische Verwendung
EP0413006B1 (de) HydroxyalkancarbonsÀure-derivate und deren verwendung
DE19507820A1 (de) Neuartig substituierte DTPA-Derivate, deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
EP0863139B1 (de) Benzoxazindionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE19807475A1 (de) Myxocheline
EP0923538A1 (de) Verbindungen, die mit metallen komplexe bilden können
EP0009777A1 (de) RetinsÀure- und 7,8-Dehydro-retinsÀure-N-(carboxy)-phenyl-amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE60113278T2 (de) Cumarin-derivate und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
DE2203653B2 (de) 3-Carbamoyloxymethyl-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsÀure und deren Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2446640A1 (de) Neue gentamicinderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende antibiotisch wirksame zusammensetzungen
DE102017010898A1 (de) Neue Inhibitoren des ShikimisÀurewegs
DE3041130C2 (de)
DE69910810T2 (de) Natriumsalz von 3-(4-cinnamyl-1-piperazinyl)-iminomethyl-rifamycin sv und verfahren zu seiner herstellung
DE102006054690A1 (de) Carbonyl-substituierte Titanocene
DE2855077A1 (de) 6'-n-alkyl- und 6',6'-die-n-alkylderivate von fortimicin a und b
DE1107215B (de) Verfahren zur Herstellung von biociden Guanidinverbindungen
DD240020A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer, pharmakologisch hochwirksamer phospholipide
DE10111161A1 (de) Neue Siderophoranaloga als 4- oder 6-zÀhnige Eisenchelatoren auf der Basis von AminosÀuren oder Peptiden, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung
AT230539B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Produkten mit antibiotischer Wirkung

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
8139 Disposal/non-payment of the annual fee