DE69910810T2 - Natriumsalz von 3-(4-cinnamyl-1-piperazinyl)-iminomethyl-rifamycin sv und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents
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Description
- Technisches Gebiet
- Die Erfindung betrifft das Natriumsalz von 3-(4-Cinnamyl-1-piperazinyl)-iminomethylrifamycin SV und Verfahren zu dessen Herstellung. Dieses Salz zeigt hohe Aktivität gegen Gram-positive und Gram-negative Mikroorganismen, Mycobacterium Tuberculosis, (einschließlich atypische und Rifampicinresistente) und kann daher in der medizinischen Praxis Verwendung finden.
- Stand der Technik
- Die Rifamycine sind eine Gruppe von Antibiotika mit hoher antibakterieller Aktivität und besitzen ein breites Anwendungsspektrum bei der Behandlung mycobakterieller Infektionen. Rifampicin ist der bekannteste Vertreter der Gruppe der Rifamycine.
- Im Dokument BG Nr. 36006 (US Pat. 4,193,920) werden neue Azomethinderivate von Rifamycin SV der allgemeinen Formel I beschrieben:mit
- Diese Verbindungen zeigen eine hohe Aktivität gegen Gram-positive und Gramnegative Mikroorganismen und gegen Mycobakterium tbc. Diese Aktivität ist gleich und in einigen Fällen sogar höher, als die von Rafamycin.
- Das Dokument BG Nr. 87451 (US Pat. 5,095,108 (1992)) beschreibt ein Verfahren zur Herstellung der unlöslichen Kristalle von 3-(4-Cinnamyl-1-piperazinyl)iminomethyl-rifamycin SV (eine Verbindung, die unter der Bezeichnung T-9 im erstgenannten BG Dokument erwähnt wird). Die in vivo Untersuchungen dieser Verbindung zeigen eine höhere therapeutische Wirkung im Vergleich mit der von Rifampicin. Die therapeutische Aktivität von T-9 in Dosen von 10 mg/kg bei generalisierter Tuberkulose in Versuchstieren zeigt eine vollständige Organsterilisation nach sechzigtägiger Behandlung, während eine vergleichbare therapeutische Wirkung mit Rifamycin in Dosen von 80 mg/kg erreicht wird. Die Verbindung weist eine deutlich längere Halbwertszeit im Serum bei Tests an Tieren auf, als Rifampicin (T½: 31~34 Stunden).
- Die akute Toxizität von T-9 bei Mäusen tritt bei 4000 mg/kg ein, während diese von Rifampicin bei 1500 mg/kg liegt. Dies stellt die Verbindung T-9 als die vielversprechendste unter den in BG Nr. 36006 beschriebenen Derivaten von Rifamycin SV heraus.
- Offenbarung der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung betrifft das Natriumsalz von 3-(4-Cinnamyl-1-piperazinyl)iminomethyl-rifamycin SV, das neu ist, und ein Verfahren für dessen Herstellung. Das durch die vorliegende Erfindung bereitgestellte neue Natriumsalz ist die Verbindung der Formel II
-
- Das neue Natriumsalz von 3-(4-Cinnamyl-1-piperazinyl)-iminomethyl-rifamycin SV besitzt eine gesteigerte antibakterielle Aktivität und geringe Toxizität im Vergleich mit der Verbindung "T-9". Das neue Natriumsalz hat die folgenden Vorteile: gute Wasserlöslichkeit und höhere Bioverfügbarkeit und die Möglichkeit, es als injizierbare Formulierungen zu verabreichen.
- Die Synthese des wasserlöslichen Natriumsalzes von T-9 stellt bessere Möglichkeiten für die Verabreichung des neuen Salzes sowohl als parenterale als auch als perorale pharmazeutische Formulierungen bereit.
- Die in vivo Untersuchungen der Aktivität des Natriumsalzes (bezeichnet als T-11) im Vergleich mit der anfänglichen Verbindung T-9 zeigen eine gute antibakterielle Aktivität gegen Gram-positive Mikroorganismen einschließlich aerobe, anaerobe Bakterien und Mycobakterien (typische und atypische). Die pharmakokinetischen Eigenschaften der bekannten Verbindung T-9 werden in dem Salz verbessert – das Natriumsalz besitzt bessere Resorptionscharakteristiken aufgrund der besseren Wasserlöslichkeit und hält höhere Serumspiegel aufrecht. Das Natriumsalz zeigt eine eindeutige Depotwirkung und stellt die Aufrechterhaltung einer konstanten therapeutischen Konzentration im Organismus für eine längere Zeitspanne sicher: 40~50 Stunden bei Mäusen und Ratten und ca. 100 Stunden bei Kaninchen (Tabelle 1).
- Tabelle 1
- Ein Vorteil des neusynthesierten Natriumsalzes ist seine gute Wasserlöslichkeit und die Möglichkeit für seine Verwendung in Form von Injektionslösungen (manchmal unmöglich mit der ungelösten Basisverbindung T-9), die Stabilität der erhaltenen wässrigen Lösungen, schnellere Resorption und bessere pharmakokinetische Eigenschaften bei Tierversuchen.
- Das Natriumsalz von 3-(4-Cinnamyl-1-piperazinyl)-iminomethyl-rifamycin SV kann einfach nach den beiden folgenden Verfahren erhalten werden.
- Verfahren A.
- Nach diesem Verfahren wird das Natriumsalz von 3-(4-Cinnamyl-1-piperazinyl)iminomethyl-rifamycin SV hergestellt, indem äquimolare Mengen von 3-(4-Cinnamyl-1-piperazinyl)-iminomethyl-rifamycin SV und einer geeigneten Natrium enthaltenden organischen oder anorganischen Base im wässrigen Medium oder in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt werden. Vorzugsweise kann die Reaktion in Gegenwart geringer Mengen von Natriumascorbat als einem Antioxidationsmittel durchgeführt werden, um die Umwandlung der phenolischen Struktur in dem Rifamycin-Derivat in eine Chininstruktur zu verhindern. Wenn die Reaktion in einem wässrigen Medium ausgeführt wird, wird eine verdünnte Lösung eines Natriumsalzes als Base verwendet und wenn Natriumalkoholate (Natriummethylat, Natriumethylat, Natriumisopropylat) verwendet werden, wird die Reaktionsmischung durch Zugabe des entsprechenden Alkohols (Methanol, Ethanol und dergleichen) zubereitet. Bevorzugter ist die Verwendung von Natriummethylat verdünnt mit Methanol oder Ethanol. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt (im Falle eines Alkohols) und das erhaltene feste Natriumsalz wird destilliert oder wird lyophilisiert (falls die Reaktion im wässrigen Medium durchgeführt wurde).
- Das Natriumsalz kann isoliert werden, indem das Lösungsmittel im Vakuum durch Destillation entfernt wird (wenn die Reaktion in einem alkoholischen Medium durchgeführt wurde), oder durch Lyophilisierung (falls die Reaktion in Wasser durchgeführt wurde).
- Die Ausbeute an Natriumsalz ist praktisch quantitativ und von hoher Reinheit. Das erhaltene Natriumsalz kann durch Rekristallisation in einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden.
- Verfahren B.
- Bei diesem Verfahren wird ein Natriumsalz von 3-Formylrifamycin SV so wie bei Verfahren A beschrieben, hergestellt, welches nachfolgend mit N1-amino-N4-cinnamylpiperazin in einem Medium aus einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur umgesetzt wird. Das Lösungsmittel wird mittels Destillation unter Vakuum entfernt und das erhaltene Produkt wurde durch Rekristallisation in einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt.
- Die folgende Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung deutlicher:
- Beispiel 1
- 4,62 g (0,005 g/mol) 3-(4-Cinnamil-1-piperazinyl)-iminomethyl-rifamycin SV werden in 40 ml Methanol suspendiert und 0,1 g Natriumascorbat, gelöst in 1 ml Wasser werden zugefügt. Zu der erhaltenen Suspension werden 0,9 ml einer 30%igen methanolischen Lösung von Natriummethylat (äquimolare Mengen) gegeben. Unter diesen Bedingungen geht die Suspension aufgrund der Bildung des Natriumsalzes gleich in eine Lösung über. Die Reaktionsmischung wird filtriert, um ungelöste Niederschläge von Natriumascorbat zu entfernen, und das Lösungsmittel wird unter niedrigem Druck entfernt und getrocknet, um das Natriumsalz als ein tiefrotes festes Pulver zu ergeben. Das Produkt hat eine hohe Reinheit und die Ausbeute ist praktisch quantitativ.
- Das Rohprodukt kann in siedendem Isopropanol umkristallisiert werden, um das Natriumsalz fest rote Kristalle zu ergeben (Ausbeute 80%), welche in Wasser, Methanol, Ethanol und Aceton löslich und in Isopropanol unlöslich sind.
- Die Absorption einer 0,001%igen methanolischen Lösung des Produktes im UV-Spektrum und im sichtbaren Bereich in einem Bereich von 200–800 nm in einer Küvette mit einer Schichtdicke von 1 cm besitzt eine maximale Wellenlänge von 251, 338 und 480 nm.
Analyse: C51H63N4NaO12 Molekulgewicht 947,03
Na-Inhalt in % (theoretisch): 2,43
Na-Inhalt in % (berechnet nach Atomabsorbtionanalyse): 2,35 - Beispiel 2
- Das Natriumsalz wurde entsprechend der Vorgehensweise wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten, wobei Methanol durch Ethanol ersetzt worden ist.
- Beispiel 3
- Das Natriumsalz wurde entsprechend der Vorgehensweise wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten, wobei Methanol durch Isopropanol ersetzt worden ist.
- Beispiel 4
- Das Natriumsalz wurde entsprechend der Vorgehensweise wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten, wobei die 30%ige methanolische Lösung von Natriummethylat durch eine äquimolare Menge von trockenem Natriummethylat ersetzt worden ist.
- Beispiel 5
- 4,62 g (0,005 g/mol) 3-(4-Cinnamyl-1-piperazinyl)-iminomethyl-rifamycin SV werden in 100 ml Wasser suspendiert und zu dieser Suspension werden 5 ml 1 N Lösung von Natronlauge unter starkem Rühren über einen Zeitraum von 2–3 Stunden zugegeben. Man beobachtet einen allmählichen Übergang der Suspension in eine Lösung aufgrund der Bildung des löslichen Natriumsalzes. Die Reaktionsmischung wird filtriert und lyophilisiert, um das Natriumsalz als tiefrotes Pulver zu ergeben (quantitative Ausbeute).
Analyse: C38H46NNaO13
Na-Inhalt in % (theoretisch): 3,07
Na-Inhalt in % (besimmt nach der Methode der Atomarbsorbtionsanalyse): 3,05 - Beispiel 6.
- 5,23 g (0,007 g/mol) des erhaltenen Produktes werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu dieser Lösung werden unter ständigen Rühren 1,52 g (0,007 g/mol) N1amino-N4-cinnamylpiperazin gelöst in 20 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Reaktionsmischung wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck mittels Destillation entfernt. Das erhaltene Natriumsalz von 3-(4-Cinnamyl-1-piperazinyl)-iminomethyl-rifamycin SV wird in Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 4,97 g (75%) - Das Produkt ist mit dem identisch, welches gemäß Beispiel 1 erhalten wurde.
Claims (4)
- Natriumsalz von 3-(4-Cinnamyl-1-piperazinyl)-iminomethyl-rifamycin SV der Formel:
- Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes von 3-(4-Cinnamyl-1-piperazinyl)iminomethyl-rifamycin SV nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 3-(4-Cinnamyl-1-piperazinyl)-iminomethyl-rifamycin SV mit äquimolaren Mengen einer organischen oder anorganischen Base, die Natrium im wässrigen Medium oder in einem Medium eines organischen Lösungsmittels enthält, und in Gegenwart von kleinen Mengen Natriumascorbats als Antioxidant umgesetzt wird.
- Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das nach dem in Anspruch 2 beschriebenen Verfahren hergestellte Natriumsalz von 3-Formylrifamycin SV mit N1-amino-N4-cinnamylpiperazin in einem Medium aus indifferentem Lösungsmittel bei Raumtemperatur umgesetzt wird.
- Verwendung des Natriumsalzes nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von durch bakterielle Infektionen verursachte Krankheiten.
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