DE3623900A1 - Ceph-3-em-4-carbonsaeure-derivat - Google Patents

Ceph-3-em-4-carbonsaeure-derivat

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Description

Die Erfindung betrifft ein neues Ceph-3-em-4- carbonsäure-Derivat, ein Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Präparate.
Die Erfindung betrifft die neue 7-(3-Chlor-isoxazol- 5-yl)-acetamido-3-(1-methyl-1H-1,2,3,4-tetrazol- 5-yl)-thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel (I) ihre pharmakologisch geeigneten Salze, die Herstellung dieser Verbindung und deren Salze und die obige Verbindung enthaltende pharmazeutische Präparate.
Gegenstand der Erfindung sind die neue 7-(3-Chlorisoxazol- 5-yl)-acetamido-3-(1-methyl-1H-1,2,3,4-tetrazol- 5-yl)-thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel (I) und ihre pharmakologisch geeigneten Salze.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von 7-(3-Chlor-isoxazol-5-yl)- acetamido-3-(1-methyl-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl- ceph-3-em-4-carbonsäure und ihrer pharmakologisch geeigneten Salze, indem man
a) 3-Chlor-isoxazol-essigsäure der Formel (II) oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit 7-Amino- 3-(1-methyl-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl- ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel (III) umsetzt, die gebildete 7-(3-Chlor-isoxazol-5-yl)- acetamido-3-(1-methyl-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)- thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel (I) aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise isoliert, erwünschtenfalls auf bekannte Weise in ein Salz überführt und das Salz aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise isoliert; oder
b) das 1-Methyl-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl-thiol der Formel (IV) mit 7-(3-Chlor-isoxazol-5-yl)-acetamido-cephalo sporansäure umsetzt, die gebildete 7-(3-Chlor- isoxazol-5-yl)-acetamido-3-(1-methyl-1H-1,2,3,4- tetrazol-5-yl)-thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel (I) aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise isoliert, erwünschtenfalls auf bekannte Weise in ein Salz überführt und das Salz aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise isoliert.
Nach der Methode a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die 3-Chlor-isoxazol-essigsäure der Formel (II) oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit der 7-Amino-3-(1-methyl-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl- ceph-3-em-4-carbonbsäure der Formel (III) umgesetzt, und die gebildete Verbindung der Formel (I) wird erwünschtenfalls in ein Salz überführt.
Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel - zweckmäßig in einer wässrig-acetonischen Lösung oder in einem mit Wasser nicht vermischbaren organischen Lösungsmittel - unter Rühren durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt etwa 0,5-3 Stunden. Als reaktionsfähiges Derivat der 3-Chlor-isoxazol-essigsäure der Formel (II) kann vorteilhaft das Chlorid oder der Pentachlorphenylester eingesetzt werden.
Nach der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das 1-Methyl-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl- thiol der Formel (IV) mit 7-(3-Chlor-isoxazol-5-yl)- acetamino-cephalosporansäure umgesetzt, wonach die so erhaltene Verbindung der Formel (I) erwünschtenfalls in ein Salz überführt wird.
Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel - zweckmäßig in einer Mischung von Wasser und Aceton - bei einer Temperatur zwischen 30°C und 90°C - vorzugsweise bei 60-65°C - und einem pH-Wert im Bereich von 4,5-6,0 durchgeführt. Die Reaktion läuft innerhalb von etwa 2-10 Stunden ab.
Auf dem Gebiet der halbsynthetischen β-Lactam- Derivate wurden sehr viele Versuche zur Herstellung von Verbindungen mit einem breiten oder speziellen antimikrobiellen Wirkungsspektrum durchgeführt. In einer großen Anzahl der hergestellten Moleküle wird an das Kohlenstoffatom 6 der 6-Aminopenicillansäure oder an das Kohlenstoffatom 7 der 7-Amino-cephalosporansäure - durch eine Acetaminogruppe - eine substituierte oder unsubstituierte Isoxazolgruppe gebunden. Mehrere Vertreter der so hergestellten Derivate zeigen eine bedeutende antimikrobielle Wirkung.
Bekannte, wertvolle und zum Arzneimittel weiterentwickelte Moleküle enthalten in Stellung 6 des Penicillingerüstes eine substituierte Isoxazol-4-yl- acetamino-Gruppe. Derartige Verbindungen werden in den US-Patentschriften Nr. 29 96 501 und 32 39 507 und in der französischen Patentschrift BSM Nr. 6 432 beschrieben.
In der US-Patentschrift Nr. 43 94 504 werden Penicillin- und Cephalosporin-Derivate beschrieben, welche neben der 3-Amino-isoxazol-5-yl-acetamino-Gruppe in α-Stellung zum Isoxazolring auch eine Alkoxyiminogruppe enthalten. Die in der zitierten US-Patentschrift beschriebenen Verbindungen zeigen eine bedeutende Wirkung gegen Staphylococcus-Stämme.
In der DOS Nr. 21 55 081 werden Penicillin- und Cephalosporin-Derivate beschrieben, welche eine 3- (substituiertes Phenyl)-isoxazol-5-yl-acetamino-Gruppe enthalten. Keines der genannten und getesteten Phenyl- isoxazol-Derivate ist jedoch wirksam gegen die verwendeten Mikroorganismen.
In der DOS Nr. 24 09 949 werden weitere Isoxazol- 5-yl-acetamido-Derivate beschrieben. In diesen Verbindungen ist der Isoxazolring anstatt durch die Phenylgruppe durch andere Substituenten substituiert.
Die allgemeine chemotherapeutische und pharmakologische Wirkung von einigen in dieser DOS beschriebenen Derivate wurde bestimmt. Es wurde jedoch gefunden, daß keines der getesteten Derivate gegen die Testmikroorganismen eine hervorragende antibakterielle Wirkung zeigt.
Die für einige Derivate angegebenen MIC-Werte bleiben unter der Grenze, welche für die entwickelnden und einzuführenden Arzneimittel unbedingt erwünscht ist.
Das Ziel der Erfindung ist die Herstellung von wirksamen neuen Isoxazol-5-yl-cephalosporin-Derivaten, welche die Aktivität der bekannten Verbindungen ähnlicher Struktur übertreffen.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die 7-(3-Chlor-isoxazol-5-yl)-acetamido-3-(1-methyl-1H- 1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel (I) eine hervorragende antibakterielle Wirksamkeit aufweist. Dies wird durch chemotherapeutisches Screen und pharmakologische Versuche nachgewiesen.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) fällt zwar unter die allgemeine Formel der DOS Nr. 24 09 949, das Herstellungsverfahren und die physikalisch- chemischen charakteristischen Merkmale dieser Verbindung wurden jedoch in der genannten DOS nicht beschrieben, und auch ihre MIC-Werte wurden nicht angegeben.
Die antibakterielle Wirksamkeit der Verbindung der Formel (I) wird durch die MIC-Werte derselben gekennzeichnet. Die gegen verschiedene Mikroorganismen gezeigten MIC-Werte und die entsprechenden Angaben zu den als Referenzverbindung verwendeten Handelsprodukten werden in Tabelle I zusammengefaßt.
Tabelle I
Mit Hilfe der Absorptionsversuche wurde überraschenderweise gefunden, daß die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) - welche auf Grund der MIC-Werte als Cephalosporinderivat der II. Generation betrachtet werden kann - im Gegensatz zu den dieser Gruppe angehörenden Antibiotika einen Absorptionsindex zeigt, der die Anwendung dieser Verbindung als oral zu verabreichendes Arzneimittel ermöglicht. Diese Ergebnisse werden in der Tabelle II angegeben.
Der Absorptionsindex wird durch die folgende Gleichung ausgedrückt:
Absorptionsindex (an Mäusen, p. o.) =
Tabelle II
Aus der Bestimmung der akuten Toxicität geht hervor, daß die Verbindung der Formel (I) in einer für die β-Lactame charakteristischen, einzigen Dosis verabreicht nicht toxisch ist.
Eine i. p. oder p. o. Dosis von 2500 mg/kg Körpergewicht hat keine Sterblichkeit der Mäuse zur Folge. LD50 = 2500 mg/kg Körpergewicht.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Verbindung der Formel (I) werden an Mäusen des CFLP- Stammes bei i. p. und p. o. Verabreichung bestimmt. Gleichzeitig werden 20 Mäuse mit der entsprechend konzentrierten, wässrigen Lösung der Verbindung der Formel (I) behandelt.
Angewendete Dosen: bei i. p. Verabreichung: im Falle von 20 mg/kg Körpergewicht 0,1 ml einer Lösung mit einer Konzentration von 4 mg/ml; bei p. o. Verabreichung: im Falle von 80 mg/kg Körpergewicht 0,4 ml einer Lösung mit einer Konzentration von 4 mg/ml. Das durchschnittliche Körpergewicht der Mäuse beträgt 20 g.
Zu den angegebenen Zeitpunkten läßt man die Mäuse nach Decapitieren verbluten (die Blutgerinnung wird durch Zugabe von Heparin gehemmt). Der Wirkstoffgehalt des Blutspiegels wird auf mikrobiologischem Wege bestimmt (Versuchsstamm: Bacillus subtilis ATCC 6633). Die Ergebnisse sind der Tabelle III zu entnehmen.
Tabelle III
Die Absorption der Verbindung der Formel (I) wird an Beagle-Hunden ebenfalls bestimmt. Die Testverbindung wird i. m. oder p. o. verabreicht. Die Dosis beträgt bei i. m. Verabreichung 20 mg/kg Körpergewicht, bei p. o. Verabreichung 80 mg/kg Körpergewicht. Als Testmikroorganismus wird der Bacillus subtilis ATCC 6633 Stamm verwendet. Das Blut wird durch intravenöse Punktion gewonnen. Die Ergebnisse werden in der Tabelle IV zusammengefaßt.
Tabelle IV
Die nach p. o. Verabreichung im Blut gebildete Konzentrationskurve zeigt, daß die Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff bei der Herstellung von oral verabreichbaren pharmazeutischen Präparaten anwendbar ist.
Außerdem wird die Bindung der Verbindung der Formel (I) an das Serumeiweiß bestimmt. Beim Versuch werden zwei Testmethoden verwendet; eine Methode beruht auf der Gleichgewichtsdialyse (Scholtan: Antibiot. Chemother. No. 12, Seite 103, /1964/), und die andere ist die sog. "large plate" Methode (F. Kawanagh: Analytical Mikrobiol. Acad. Press. N.Y. /1963/). Die Bindung der Verbindung der Formel (I) an das Serumeiweiß liegt zwischen 50% und 70%.
Dieser Wert weist ebenfalls auf die Möglichkeit der oralen Verabreichung hin.
Die Verbindung der Formel (I) wird weiterhin in vivo Testen unterworfen. Der ED50-Wert wird an Mäusen des CFLP-Stammes bestimmt. Die Mäuse werden mit 6-8 Stunden alten Kulturen des Testmikroorganismus i. p. infiziert; die angewendete Mikroorganismendosis ist die zehnfache des LD100-Wertes. Die Tiere werden 60 Minuten nach der Infektion mit der wässrigen Lösung der Testverbindung behandelt. Als Referenzverbindung werden bekannte Handelsprodukte verwendet. Die Ergebnisse werden mit Hilfe der Litchfield-Wilcoxon-Methode berechnet. Es wurde in Einklang mit den in der Literatur für die β-Lactame beschriebenen Angaben gefunden, daß unter Einwirkung der Verbindung der Formel (I) im Falle einer Staphylococcus- und Proteus-Infektion die Zahl der lebenden Tiere praktisch keine Änderung zeigt.
In dem folgenden Testversuch wird bewiesen, daß die Verbindung der Formel (I) wirksamer ist als die Verbindungen der DOS Nr. 24 09 949. Der Versuch wurde wie oben beschrieben durchgeführt.
Tabelle V
7-(/3-Chlorisoxazol-5-yl/-acetamido)-cephalosporansaures Natriumsalz
7-(/3-Chlorisoxazol-5-yl/-acetamido)-3-(/5-methyl- 1,3,4-thiadiazol-2-yl/-thiomethyl)-ceph-3-em-4- carbonsaures Natriumsalz
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate, welche als Wirkstoff 7-(3-Chlor- isoxazol-5-yl)-acetamido-3-(1-methyl-1H-1,2,3,4-tetrazol- 5-yl)-thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel (I) oder ein pharmakologisch geeignetes Salz davon und geeignete, inerte, feste oder flüssige pharmazeutische Träger enthalten.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate werden nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie hergestellt.
Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
Herstellung der 7-(3-Chlorisoxazol-5-yl)-acetamido- 3-(1-methyl-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-ceph- 3-em-4-carbonsäure und ihres Natriumsalzes
4,99 g (30,9 mMol) 3-Chlorisoxazol-5-yl-essigsäure und 7,07 g (33,99 mMol) Phosphorpentachlorid werden unter ständigem Rühren in 120 ml wasserfreiem Benzol gelöst, worauf das Reaktionsgemisch eine Nacht über bei Raumtemperatur und danach eine Stunde lang bei 60°C stehengelassen wird. Das Benzol wird abdestilliert, der Rückstand mit wasserfreiem Petroläther mehrmals durchgearbeitet, dekantiert und petrolätherfrei eingedampft. Der Rückstand wird in 40 ml wasserfreiem Aceton gelöst, und die gebildete Lösung innerhalb von 50 Minuten bei 0-5°C unter ständigem Rühren zu einer Lösung von 6,75 g (20,6 mMol) 7-Amino-3-(1-methyl-1H- 1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure, 5,2 g (61,8 mMol) Natriumcarbonat, 144 ml Wasser und 103 ml Aceton gegeben. Danach wird das Reaktionsgemisch eine Stunde lang bei 0-5 °C und danach zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, wobei der pH-Wert des Reaktionsgemisches durch Zugabe einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung zwischen 7 und 8 gehalten wird. Danach wird der pH-Wert mit verdünnter Schwefelsäure auf 1,5-2 eingestellt und die Lösung dreimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetat-Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und lösungsmittelfrei eingedampft.
Der Rückstand wird mit Diäthyläther behandelt, filtriert, gewaschen und getrocknet. Es werden 3,5 g der 7-(3-Chlorisoxazol-5-yl)-acetamido-3-(1-methyl- 1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure erhalten.
Die obige Substanz wird in wasserfreiem Aceton gelöst, und zu der gebildeten Lösung wird eine Lösung einer äquivalenten Menge wasserfreien Natriumacetats in Methanol (10%) gegeben. Die erhaltene Lösung wird eine Stunde lang bei 20°C gerührt und mit einer gleichen Menge (Vol.teile) Diäthyläther verdünnt. Die charakteristischen Konstanten des erhaltenen Natriumsalzes sind die folgenden:
1H NMR: (DMSO-d6)
3,52 (ABq, 2H, H-2), 3,90 (s,3H,N-CH3),
3,97 (s,2H,CH2CO), 4,35 (ABq,2H,H-10),
4,97 (d,1H,H-6), 5,52 (q,1H,H-7),
6,67 (s,1H,H-Ar), 9,25 (d,1H,C7-NH).
Fp.: 150-155°C (Zersetzung).
Beispiel 2
Herstellung der 7-(3-Chlorisoxazol-5-yl)-acetamido- 3-(1-methyl-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl- ceph-3-em-4-carbonsäure und ihres Natriumsalzes
10,68 g (0,04 Mol) Pentachlorphenol und 8,32 g (0,04 Mol) Dicyclohexyl-carbodiimid werden in 230 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst, worauf 6,4 g (0,04 Mol) 3-Chlorisoxazol-5-yl-essigsäure zugegeben werden. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur einen Tag lang gerührt, und danach das ausgeschiedene Dicyclohexyl- carbodiimid abfiltriert. Die so erhaltene, mit Dichlormethan gebildete Pentachlorphenylesterlösung wird bei 0°C unter ständigem Rühren zu einer Lösung von 13,2 g (0,04 Mol) 7-Amino-3-(1-methyl-1H-1,2,3,4- tetrazol-5-yl)-thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure, 16,8 ml (0,12 Mol) Triäthylamin und 120 ml Dichlormethan gegeben. Danach läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührt bei dieser Temperatur eine Stunde lang. Nach Ablauf der Reaktion wird das Dichlormethan unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in wässrigem Äthylacetat gelöst und mit 2 N Schwefelsäure auf pH 2 angesäuert. Die Phasen werden getrennt, die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrieben, filtriert, gewaschen und bei Raumtemperatur über Phosphorpentoxyd unter vermindertem Druck getrocknet. Das so erhaltene Produkt wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise in das Natriumsalz überführt. Man erhält 12 g des Produktes. Ausbeute: 61% (auf die Säure 63,8%).
Beispiel 3
Herstellung der 7-(Chlorisoxazol-5-yl)-acetamido-3- (1-methyl-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-ceph- 3-em-4-carbonsäure und ihres Natriumsalzes
0,084 g (1 mMol) Natriumbicarbonat und 0,415 g (1 mMol) 7-(3-Chlorisoxazol-5-yl)-acetamino-cephalosporansäure werden in einer Mischung von 17 ml Wasser und 8 ml Aceton gelöst. Nach Zugabe von 0,14 g (1,2 mMol) 1-Methyl-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl-thiol wird das Reaktionsgemisch 8 Stunden lang bei 60-65°C gehalten, wobei der pH-Wert durch Zugabe einer Natriumbicarbonatlösung auf 5,0-5,5 eingestellt wird.
Nach Ablauf der Reaktion wird der pH-Wert des Gemisches mit 3 N Salzsäure auf 2 eingestellt und danach mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird lösungsmittelfrei eingedampft und der Rückstand mit Äther verrieben. Man erhält 0,35 g der freien Säure. Ausbeute: 74,5%.
Die so erhaltente freie Säure wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise in das Natriumsalz überführt.

Claims (8)

1. 7-(3-Chlorisoxazol-5-yl)-acetamido-3-(1-methyl- 1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-ceph-3-em- 4-carbonsäure der Formel (I) und ihre pharmakologisch geeigneten Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von 7-(3-Chlorisoxazol- 5-yl)-acetamido-3-(1-methyl-1H-1,2,3,4-tetrazol- 5-yl)-thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel (I) und ihrer pharmakologisch geeigneten Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) 3-Chlorisoxazol-essigsäure der Formel (II) oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit 7- Amino-3-(1-methyl-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl- ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel (III) umsetzt, die gebildete 7-(3-Chlorisoxazol-5-yl)- acetamido-3-(1-methyl-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)- thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel (I) aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise isoliert, erwünschtenfalls auf bekannte Weise in ein Salz überführt und das Salz aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise isoliert; oder
b) das 1-Methyl-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl-thiol der Formel (IV) mit 7-(3-Chlorisoxazol-5-yl)-acetamido-cephalo sporansäure umsetzt, die gebildete 7-(3-Chlorisoxazol- 5-yl)-acetamido-3-(1-methyl-1H-1,2,3,4-tetrazol- 5-yl)-thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel (I) aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise isoliert, erwünschtenfalls auf bekannte Weise in ein Salz überführt und das Salz aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise isoliert.
3. Verfahren nach der Methode a) des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktionsfähiges Derivat der 3-Chlorisoxazol-essigsäure der Formel (II) das Säurechlorid oder den Pentachlorphenylester verwendet.
4. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß diese als Wirkstoff 7-(3-Chlorisoxazol-5-yl)- acetamido-3-(1-methyl-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl- ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel (I) oder ein pharmakologisches geeignetes Salz davon und geeignete, inerte, feste oder flüssige pharmazeutische Träger enthalten.
5. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(3-Chlorisoxazol-5-yl)-acetamido-3- (1-methyl-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-ceph- 3-em-4-carbonsäure der Formel (I) oder ein pharmakologisch geeignetes Salz davon mit geeigneten, inerten, pharmazeutischen Trägern vermischt und in an sich bekannter Weise zu pharmazeutischen Präparaten konfektioniert.
6. Verwendung von der Verbindung gemäß Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines antibactericiden Arnzeimittels.
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