FI83877C - Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar 7-(3-klorisoxazol-5-yl)-acetamido-3- (1-metyl-1h-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl-cef-3-em-4-karboxylsyra - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar 7-(3-klorisoxazol-5-yl)-acetamido-3- (1-metyl-1h-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl-cef-3-em-4-karboxylsyra Download PDFInfo
- Publication number
- FI83877C FI83877C FI862965A FI862965A FI83877C FI 83877 C FI83877 C FI 83877C FI 862965 A FI862965 A FI 862965A FI 862965 A FI862965 A FI 862965A FI 83877 C FI83877 C FI 83877C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- tetrazol
- acetamido
- formula
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
83877
Menetelmä uuden, terapeuttisesti käyttökelpoisen 7-(3-kloori-isoksatsol-5-yyli)-asetamido-3-(1-metyyli-1H-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-kef-3-em-4-karboksyylihapon valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena ovat uudet kef-3-em-4-karboksyyli-happojohdannaiset ja niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset .
Tämän keksinnön mukaisesti saadaan aikaan uusi 7-(3-kloori--isoksatsol-5-yyli)-asetamido-3-(1-metyyli-lH-l,2,3,4-tetr-atsol-5-yyli)-tiometyyli-kef-3-em-4-karboksyylihappo ja sen farmakologisesti sopivat suolat.
Etenkin tämän keksinnön mukaisesti saadaan aikaan menetelmä 7-(3-kloori-isoksatsol-5-yyli)-asetamido-3-(1-metyyli-lH- 1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-kef-3-em-4-karboksyyli-hapon ja sen farmaseuttisesti sopivien suolojen valmistamiseksi, jonka menetelmän mukaan
a) kaavan II
Cl Ί V- CH.-COOH 2 (II)
mukainen 3-kloori-isoksatsoli-etikkahappo tai sen reaktiivinen johdannainen saatetaan reagoimaan kaavan III
Η2ΝΊ-f ^ J-m^/Lch^s-/ ^ (III) c COOH 'K' CH3
mukaisen 7-amino-3-(1-metyyli-lH-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli )--tiometyyli-kef-3-em-4-karboksyylihapon kanssa ja eristetään näin saatu kaavan I
2 83877
Cy^ - ^-s.
IL /- CH2-C0 - NH1-f ,N-N.
0 i-Nk>-CHrs^f ) o T \i/ (i; COOH l ch3 mukainen 7-(3-kloori-isoksatsol-5-yyli)-asetamido-3-(1-metyyli-lH-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-kef-3-em-4-karboksyylihappo reaktioseoksesta sinänsä tunnetulla tavalla ja haluttaessa muunnetaan se sen farmakologisesti sopivaksi suolaksi tunnetuilla menetelmillä ja eristetään suola reaktioseoksesta sinänsä tunnetulla tavalla, tai
b) kaavan IV
/"Λ HS-f N , , \N/ (iv) t CH3 mukainen l-metyyli-lH-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli-tioli saatetaan reagoimaan 7-(3-kloori-isoksatsol-5-yyli)-asetamido-kefalosporiinihapon kanssa ja eristetään näin saatu kaavan I mukainen 7-(3-kloori-isoksatsol-5-yyli)-asetamido-3-(1-metyyli-lH-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-kef-3-em-4-karboksyylihappo sinänsä tunnetulla tavalla ja haluttaessa muunnetaan se sen farmakologisesti sopivaksi suolaksi tunnetuilla menetelmillä ja eristetään suola reaktioseoksesta sinänsä tunnetulla tavalla.
Tämän keksinnön menetelmän a) mukaisesti kaavan II mukainen 3-kloori-isoksatsolietikkahappo tai sen reaktiivinen johdannainen saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen 7-amino-3-(1-metyyli-lHl,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-kef-3-em-4-karboksyylihapon kanssa. Reaktio voidaan suorittaa liuottimessa, sopivimmin vettä ja asetonia sisältävässä 3 83877 väliaineessa tai veteen sekoittamattomassa orgaanisessa liuottimessa. Reaktio suoritetaan sekoittaen ja reaktioaika on yleensä 30 min - 3 tuntia.
Tämän keksinnön menetelmän b) mukaisesti kaavan IV mukainen 1-metyyli-lH-l,2,3,4-tetratsol-5-yylitioli saatetaan reagoimaan 7-(3-kloori-isoksatsol-5-yyli)-asetamido-kefalo-sporiinihapon kanssa.
Reaktio suoritetaan liuottimessa, sopivimmin veden ja asetonin seoksessa 30 - 90°C:ssa - edullisesti 60 - 65°C:n lämpötilassa - pH-arvossa 4,5 - 6,0. Reaktioaika on yleensä 2 -10 tuntia.
Puolisynteettisten β-laktaami-johdannaisten alueella on suoritettu useita kokeita sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on laaja tai erityinen antimikrobinen spektri. Eräs näiden yhdisteiden merkittävä ryhmä käsittää substitu-oidun tai substituoimattoman isoksatsoliryhmän, joka liittyy asetamidoryhmän kautta 6-amino-penisilliinihapon 6-hiili-atomiin ja vastaavasti 7-amino-kefalosporiinihapon 7-hiili-atomiin. Mainitun yhdisteryhmän useilla edustajilla on merkittävä antimikrobinen vaikutus.
Tunnetaan tehokkaita molekyylejä, jotka on kehitetty lääkkeiksi ja jotka sisältävät substituoidun isoksatsol-4-yyli-asetamido-ryhmän penisilliiniosan 6-asemassa. Tämän tyyppisiä molekyylejä on esitetty US-patenteissa 2,996,501 ja 3,239,507 ja ranskalaisessa patentissa BSM n:o 6432.
US-patentissa 4,394,504 esitetään penisilliini- ja kefalo-sporiinijohdannaisia, jotka sisältävät 3-aminoisoksatsol- 5-yyli-asetamido-ryhmän lisäksi myös alkoksi-imino-ryhmän α-asemassa suhteessa isoksatsoli-renkaaseen. Mainitussa US-patentissa esitetyt yhdisteet ovat huomattavan aktiivisia Staphylococcus-lajien suhteen.
Julkaisussa DOS 2,155,081 on esitetty penisilliini- ja kefalosporiinijohdannaisia, jotka sisältävät (3-substituoitu 4 83877 fenyyli )-isoksatsol-5-yyli-ryhmiä. Kuitenkaan millään näistä esitetyistä ja testatuista fenyyli-isoksatsolijohdannaisilla ei ole merkittävää antimikrobistä vaikutusta käytettyjä testimikro-organismeja vastaan.
Julkaisussa DOS 2,409,949 on esitetty muita isoksatsol-5-yyli-asetamido-johdannaisia. Mainittujen johdannaisten isoksatsoli-rengas sisältää kuitenkin muita substituentteja fenyylisubstituentin sijasta.
Määritettiin mainitussa DOS-julkaisussa esitettyjen yhdisteiden osan kemoterapeuttiset ja farmakologiset vaikutukset. Testatuilla molekyyleillä ei kuitenkaan ollut mitään merkittävää antibakteerista aktiivisuutta käytettyjen testimikro-organismien suhteen.
Esitettiin myös joidenkin yhdisteiden MIC-arvot. Nämä arvot eivät kuitenkaan saavuta sitä aktiivisuutta, joka on välttämätön lääkkeen kehittämiseksi valittavalle aktiiviselle aineosalla.
Tämän keksinnön tehtävänä on saada aikaan uusia kef-3-em- 4-karboksyylihappojohdannaisia, joilla on merkittäviä farmakologisia ominaisuuksia.
Yllättäen on todettu, että uudella kaavan I mukaisella 7-(3-kloori-isoksatsol-5-yyli)-asetamido-3-(1-metyyli-lH- 1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-kef-3-em4-karboksyyli-hapolla ja sen farmakologisesti sopivilla suoloilla on hyvin korkea ja käyttökelpoinen antibakteerinen vaikutus. Tämä on osoitettu kemoterapeuttisilla seulomis- ja farmakologisilla kokeilla. Vaikka uusi yhdiste 7-(3-kloori-isoksatsol-5-yyli)-asetamido-3-(1-metyyli-lHl,2,3,4-tetratsol-5-yyli )-tiometyyli-kef-3-em-4-karboksyylihappo kuuluu julkaisun DOS 2,409,949 yleiseen kaavaan, sen valmistusmenetelmää ei ole esitetty mainitussa julkaisussa eikä siinä ole esitetty fysiko-kemiallisia arvoja eikä tunnusomaisia vakioita eikä MIC-arvoja.
5 83877 7-(3-kloori-isoksatsol-5-yyli)-asetamido-3-(1-metyyli-lH- 1,2,3 ,4-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-kef-3-em-4-karboksyyli-hapon antibakteerinen aktiivisuus osoitetaan tämän yhdisteen MIC-arvojen avulla. Yhdiste testattiin muutamien testimikro-organismien suhteen ja markkinoilta saatavia lääkkeitä käytettiin vertailuyhdisteinä. Tulokset on esitetty taulukossa I.
Taulukko I
Testimikro-orga- kaavan I kefalek- kefurok- kefoksi- nismi yhdiste siini siimi tiini
Bordetella bronchiseptica 12,5 500 500 100
Escherichia coli K 12 0,5 6,2 2 1,6
Escherichia coli 6 R 25 15,6 4 1,6 E. coli poliresistens 100 500 250 100
Staphylococcus aureus SMITH 0,06 0,8 0,8 1,2
Staphylococcus epidermidis ATCC
1-12228 0,03 0,8 0,8 0,6 E. coli R-222 0,5 6,2 4 3,1 E. coli R-15 1,6 6,2 4 3,1
Klebsiella ATCC 10.031 0,16 6,2 0,08 12,5
Proteus vulgaris XL 100 500 62,5 3,1
Pseudomonas pyocyanea NTCT
10.490 100 500 500 100
Salmonella typhimurium 0,5 6,2 4 3,1
Taulukko I (jatkuu) 6 83877
Testimikro-orga- kaavan I kefalek- kefurok- kefoksi- nismi yhdiste siini siimi tiini
Bacillus substilis ATCC 6633 0,015 0,3 0,1 0,1
Staphylococcus aureus 1110 1,25 62,5 125 25
Staphylococcus aureus 53 0,25 2,5 1,6 12,5
Streptococcus faecalis 50 250 500 100
Streptococcus haemoliticus Pneumo 0,03 0,31 0,008 0,6
Streptococcus haemoliticus A 118 0,06 0,31 - 0,3
Streptococcus haemoliticus Robb 0,03 1,25 0,003 1,2
Absorptiotestit ovat osoittaneet erittäin yllättävällä tavalla, että kaavan I mukainen yhdiste - jota voidaan pitää toisen sukupolven kefalosporiinijohdannaisena MIC-arvojen valossa - omaa päinvastoin kuin muut tähän ryhmään kuuluvat antibiootit absorptioindeksin, joka mahdollistaa mainitun yhdisteen käytön oraaliseen antomuotoon sopivien farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi. Tulokset on esitetty taulukossa II.
p.o. ED50 mg/kg
Absorptioindeksi = ______ (hiirillä p.o.) s.c. ED50 m9/k9
Taulukko II
7 83877
Aktiivinen aineosa _Absorptioindeksi_ S. aur. Salm. Proteus
Smith typhi XL
kaavan I yhdiste 20 1-2 1-2 kefuroksiimi 30 0,001 4 kefoksitiini 7-8 0,001 / kefamandoli 5 20 / kefaleksiini 11/ kefotaksiimi 0,001 0,001 0,001
Akuutit toksikologiset testit osoitavat, että yhtenä ainoana akuuttina Blaktaamien luonteenomaisena annoksena kaavan I mukainen yhdiste ei ole toksinen. 2500 mg/kg:n i.p.- tai p.o.-annos ei aiheuttanut yhdenkään hiiren kuolemaa.
LD50 = 2500 mg/kg.
Suoritettiin myös farmakokineettisiä testejä kaavan I mukaisen yhdisteen absorption määrittämiseksi. Testit suoritettiin CFLP-hiirillä i.p.- ja p.0.-annoksina. 20 hiirtä käsiteltiin samanaikaisesti kaavan I mukaisen yhdisteen sopivan konsentraation omaavilla vesipitoisilla liuoksilla. Annos: i.p.: 20 mg/kg:n kohdalla 0,1 ml liuoksesta, jonka konsen-traatio oli 4 mg/ml; p.o.: 80 mg/kg:n kohdalla 0,4 ml liuoksesta, jonka konsentraatio oli 4 mg/ml. Hiirten keskimääräinen paino oli 20 g. Määrättynä ajankohtana hiiristä otettiin veri poistamalla niiden päät (veren koaguloituminen estettiin lisäämällä hepariinia).
Veritason aktiivisen aineosan pitoisuus määritetään mikrobiologisesti (testimikro-organismi: Bacillus subtilis ATCC 6633). Tulokset on esitetty taulukossa III.
Taulukko III
β 83877 a) i.p.-annos (20 mg/kg)
Aika (tuntia) veritaso (mg/1) 0,15 1,23 0,30 2,6 0,45 1,23 1 0 b) p.o.-annos (80 mg/kg)
Aika (tuntia) veritaso (mg/1) 0,15 0,35 0,30 0,70 0,45 0,58 1 0,46 1.5 0,22 2 0
Kaavan I mukaisen yhdisteen absorptiota tutkittiin myös beagle-koirilia. Testiyhdiste annettiin p.o. ja i.m. (20 mg/kg:n kohdalla i.m., 80 mg/kg:n kohdalla p.o.). Testimikro-organismina oli Bacillus subtilis ATCC 6633. Veri otettiin suonipunktiolla. Tulokset on esitetty taulukossa IV.
Taulukko IV
a) i.m.-annos (20 mg/kg)
Aika (tuntia) veritaso (mg/1) 0,5 54,6 - 55,6 1 29,7 - 31,1 1.5 10,6 2 5,0 - 5,1 3 1,82 - 1,88 5 0,34 9 83877 b) p.o.-annos (80 rag/kg)
Aika (tuntia) veritaso (mg/1) 0,5 0,63 - 0,645 1 0,645 - 0,67 1,5 3,1 2 5,7 - 5,8 3 7,5 5 2,78 p.o. antomuodon yhteydessä vereen muodostuvan konsentraation käyrä osoittaa, että kaavan I mukainen yhdiste sopii oraaliseen antomuotoon tarkoitettujen farmaseuttisten koostumusten valmistukseen.
Kaavan I mukaisen yhdisteen sitoutuminen seerumiproteiiniin määritettiin. Käytettiin kahta menetelmää: toinen menetelmistä perustuu tasapainodialyysiin (Scholten: Antibiot. Chemother. No. 12, s. 103 (1964)) ja toinen on niin kutsuttu "large plate"-menetelmä (F. Kawanagh: Analytical Microbiol. Acad. Press N.Y. (1963)). Kaavan I mukaisen yhdisteen sitou-tumisnopeus seerumiproteiiniin on 50 - 70 %. Tämä arvo tukee myös sen sopivuutta oraaliseen käyttöön.
Kaavan I mukaisen yhdisteen in vivo-aktiivisuus määritettiin CFLP-hiirillä. ED5Q-arvon määrittämiseksi hiiret infektoi-tiin i.p. mikro-organismien 6-8 tunnin viljelyillä; annos on 10 x LD^oo· Tunnin kuluttua infektoinnin jälkeen eläimet käsitellään testiyhdisteen vesiliuoksella. Vertailuyhdistee-nä käytettiin markkinoilta saatavia lääkkeitä. Tulokset arvioitiin Litchfield-Wilcoxon-menetelmän avulla. 8-laktaa-meille ominaisten tunnetun tekniikan tason arvojen mukaisesti todettiin, että kaavan I mukaisella yhdisteellä suoritetun käsittelyn tuloksena Staphylococcus- tai Proteus-infek-tion kohdalla 48 tuntia käsittelyn jälkeen elävien eläinten määrä pysyy käytännöllisesti katsoen muuttumattomana.
Sen osoittamiseksi, että kaavan I mukainen yhdiste on aktiivisempi kuin julkaisun DOS 2,409,949 mukaiset yhdisteet, 10 83877 suoritettiin seuraavat testit käytännöllisesti katsoen samalla tavalla kuin yllä on esitetty.
Taulukko V
EDsg-arvojen vertailu, mg/kg
Testieläin: kumpaakin sukupuolta olevia CFLP-hiiriä, paino keskimäärin 20 g
Infektiobakteeri: ks. taulukko
Infektointitapa: i.p., 2,5 %:sessa musiinissa
Aktiivinen aineosa Käsitte- Staphylococcus aureus SMITH
lytapa ED50 mg/kg:na kaavan I yhdiste s.c. 0,23 (0,06 - 0,8) p.0. 4,3 (0,6 - 28,0) yhdiste H* s.c. 24,6 (15,9 - 38,2) yhdiste F** p.o. 75,7 (40,2 - 142,7) * natrium-7-[(3-kloori-isoksatsol-5-yyli)asetamido]kefalo-sporanaatti ** natrium-7-[(3-kloori-isoksatsol-5-yyli)asetamido]-3- [(5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiometyyli]-kef-3-em- 4-karboksylaatti Tämän keksinnön mukaisesti saadaan aikaan myös farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät aktiivisena aineosana yhdistettä 7-(3-kloori-isoksatsol-5-yyli)-asetamido-5-(1-metyyli-lH-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-kef-3-em-karboksyylihappo tai sen farmaseuttisesti sopivaa suolaa sekoitettuna sopivien inerttien kiinteiden tai nestemäisten farmaseuttisten koostumusten kanssa.
Yllä mainitut farmaseuttiset koostumukset voidaan valmistaa farmaseuttisessa teollisuudessa sinänsä tunnetuilla menetelmillä .
n 83877
Muut tämän keksinnön yksityiskohdat selviävät seuraavista esimerkeistä rajoittamatta kuitenkaan suojan piiriä mainittuihin esimerkkeihin.
Esimerkki 1 7-(3-kloori-isoksatsol-5-yyli)-asetamido-3-(1-metyyli-lH- 1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-kef-3-em-karboksyyli-hapon ja sen natriumsuolan valmistus 4,99 g (30,9 millimoolia) 3-kloori-isoksatsol-5-yylietikka-happoa ja 7,07 g (33,99 millimoolia) fosforipentakloridia liuotetaan 120 ml:aan vedetöntä bentseeniä sekoittaen tasaisesti. Reaktioseoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa vielä tunnin ajan. Bentseeni tislataan pois, jäännös viimeistellään vedettömällä petrolieetterillä useita kertoja, dekantoidaan ja haihdutetaan, kunnes se on vapaa petrolieet-teristä. Jäännös liuotetaan 40 ml:aan vedetöntä asetonia ja näin saatu liuos lisätään 0 - 5°C:ssa tasaisesti sekoittaen 50 minuutin kuluessa liuokseen, jossa on 6,75 g (20,6 millimoolia ) 7-amino-3-(1-metyyli-lH-l,2,3,4tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-kef-3-em-4-karboksyylihappoa, 5,2 g (61,8 millimoolia) natriumbikarbonaattia, 144 ml vettä ja 103 ml asetonia. Kun lisäys on päättynyt, reaktioseosta sekoitetaan 0 -5°C:ssa tunnin ajan ja huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan säätämällä samalla pH arvoon 7-8 lisäämällä kyllästettyä . natriumbikarbonaattiliuosta. Seos tehdään happamaksi pH-arvoon 1,5-2 lisäämällä laimennettua rikkihappoa ja uutetaan kolme kertaa kulloinkin 100 ml :11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaatti-uutteet kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja liuotin poistetaan.
Haihdutus jäännös käsitellään dietyylieetterillä, suodatetaan, pestään ja kuivataan. Näin saadaan 3,5 g 7-(3-kloori-isoksatsol-5-yyli)-asetamido-3-(1-metyyli-lH-l,2,3,4-tetrat-sol-5-yyli )-tiometyyli-kef-3-em-karboksyylihappoa.
Yllä oleva yhdiste liuotetaan vedettömään asetoniin ja lisätään liuos, jossa on ekvivalenttinen määrä vedetöntä natrium- i2 83877 asetaattia 10 %:sessa metanolissa. Liuosta sekoitetaan 20°C:ssa tunnin ajan ja se laimennetaan yhtä suurella määrällä dietyylieetteriä. Saostuu 7-(3-kloori-isoksatsol-5-yyli)-asetamido-3-(1-metyyli-lH-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-kef-3-em-4-karboksyylihapon natriumsuola.
Tunnusomaiset arvot: !h NMR: (DMSO-dg) 3,25 (ABq, 2H, H-2), 3,90 (s, 3H, N-CH3), 3.97 (s, 2H, CH2CO), 4,35 (ABq, 2H, H-10), 4.97 (d, 1H, H-6), 5,52 (q, 1H, H-7), 6,67 (s, 1H, H-Ar), 9,25 (d, 1H, C7-NH).
Sp.: 150 - 155°C (hajoaa).
Esimerkki 2 7-(3-kloori-isoksatsol-5-yyli)-asetamido-3-(1-metyyli-lH- 1.2.3.4- tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-kef-3-em-4-karboksyyli-hapon ja sen natriumsuolan valmistus 10,68 g (0,04 moolia) pentakloorifenolia ja 8,32 g (0,04 moolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä liuotetaan 230 ml:aan vedetöntä dikloorimetaania, minkä jälkeen lisätään 6,4 g (0,04 moolia) 3-kloori-isoksatsol-5-yyli-etikkahappoa. Reak-tioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa päivän ajan ja saostunut disykloheksyylikarbodi-imidi suodatetaan pois.
Näin saatu pentakloorifenyyliesterin dikloorimetaanissa oleva liuos lisätään 0°C:ssa tasaisesti sekoittaen liuokseen, jossa on 13,2 g (0,04 moolia) 7-amino-3-(1-metyyli-lH- 1.2.3.4- tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-kef-3-em-4-karboksyyli-happoa, 16,8 ml (0,12 moolia) trietyyliamiinia ja 120 ml dikloorimetaania. Lisäyksen loputtua reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitetaan tässä lämpötilassa tunnin ajan. Reaktion päätyttyä dikloorimetaani tislataan pois tyhjössä, jäännös liuotetaan etyyliasetaatin vesiliuokseen, tehdään happamaksi 2 N rikkihapolla pH-arvoon 2, faasit erotetaan, orgaaninen kerros kuivataan magnesium-sulfaatin päällä ja haihdutetaan. Jäännöstä hierotaan di-etyylieetterillä, suodatetaan, pestään ja kuivataan huoneen- i3 83877 lämpötilassa fosforipentoksidin päällä tyhjössä. Näin saatu tuote muunnetaan natriumsuolaksi esimerkissä 1 esitetyllä tavalla. Saadaan 12 g natriumsuolaa, saanto 61 % (vapaan hapon saanto on 63,8 %).
Esimerkki 3 7-(3-kloori-isoksatsol-5-yyli)-asetamido-3-(1-metyyli-lH- 1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-kef-3-em-4-karboksyyli-hapon ja sen natriumsuolan valmistus 0,084 g (1 millimoolia) natriumbikarbonaattia ja 0,415 g (1 millimoolia) 7-(3-kloori-isoksatsol-5-yyli)-asetamido-kefalosporiinihappoa liuotetaan seokseen, jossa on 17 ml vettä ja 8 ml asetonia. Liuokseen lisätään 0,14 g (1,2 millimoolia) l-metyyli-lH-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli-tiolia, re-aktioseoksen annetaan seistä 60 - 65°C:ssa 8 tunnin ajan, jolloin säädetään pH arvoon 5,0 - 5,5 lisäämällä kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta.
Reaktion päätyttyä reaktioseoksen pH säädetään arvoon 2 käyttämällä 3 N:sta kloorivetyhappoa. Seos uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi haihdutetaan ja jäännöstä hierotaan eetterillä. Näin saadaan 0,35 g haluttua vapaata happoa, saanto 74,5 %.
Näin saatu vapaa happo muunnetaan natriumsuolaksi esimerkissä 1 esitetyllä tavalla.
Claims (2)
1. Menetelmä kaavan I mukaisen ^ \-CH„-CO —ΝΗη-N N v Eli..,*/ > ° COOH (j) <!:h3 uuden, terapeuttisesti käyttökelpoisen 7-(3-kloori-isoks-atsol-5-yyli)-asetamido-3-(1-metyyli-lH-l,2,3,4-tetratsol- 5-yyli)-tiometyyli-kef-3-em-4-karboksyylihapon ja sen farmaseuttisesti sopivien suolojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että a) kaavan II Cl f CHy COOH \/ (II) mukainen 3-kloori-isoksatsolietikkahappo tai sen reaktiivinen johdannainen saatetaan reagoimaan kaavan lii c T \χ (m) COOH l ch3 mukaisen 7-amino-3-(1-metyyli-lH-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-kef-3-em-4-karboksyylihapon kanssa ja eristetään näin saatu kaavan I mukainen 7-(3-kloori-isoksatsol-5-yyli)-asetamido-3-(1-metyyli-lH-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tio-metyyli-kef-3-em-4-karboksyylihappo reaktioseoksesta sinänsä IS 83877 tunnetulla tavalla ja haluttaessa muunnetaan se sen farmakologisesti sopivaksi suolaksi tunnetuilla menetelmillä ja eristetään suola reaktioseoksesta sinänsä tunnetulla tavalla, tai b) kaavan IV - -O *1 (IV) CH3 mukainen l-metyyli-lH-l,2,3,4-tetratsol-5-yylitioli saatetaan reagoimaan 7-(3-kloori-isoksatsol-5-yyli)-asetamido-kefalosporiinihapon kanssa ja eristetään näin saatu kaavan I mukainen 7-(3-kloori-isoksatsol-5-yyli)-asetamido-3-(1-metyyli-lH-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-kef-3-em-4-karboksyylihappo sinänsä tunnetulla tavalla ja haluttaessa muunnetaan se sen farmakologisesti sopivaksi suolaksi tunnetuilla menetelmillä ja eristetään suola reaktioseoksesta sinänsä tunnetulla tavalla.
1* 83877
2. Patenttivaatimuksen 1 a)-vaihtoehdon mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan II mukaisen 3-kloori-isoksatsolietikkahapon reaktiivisena johdannaisena käytetään sen kloridia tai pentakloorifenyyliesteriä. 16 83877
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU272585 | 1985-07-16 | ||
| HU852725A HU203243B (en) | 1985-07-16 | 1985-07-16 | Process for producing cefalosporin derivative |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI862965A0 FI862965A0 (fi) | 1986-07-16 |
| FI862965A FI862965A (fi) | 1987-01-17 |
| FI83877B FI83877B (fi) | 1991-05-31 |
| FI83877C true FI83877C (fi) | 1991-09-10 |
Family
ID=10960853
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI862965A FI83877C (fi) | 1985-07-16 | 1986-07-16 | Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar 7-(3-klorisoxazol-5-yl)-acetamido-3- (1-metyl-1h-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl-cef-3-em-4-karboxylsyra |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6222787A (fi) |
| KR (1) | KR930007263B1 (fi) |
| CN (1) | CN1012614B (fi) |
| AT (1) | AT389877B (fi) |
| BE (1) | BE905113A (fi) |
| DE (1) | DE3623900A1 (fi) |
| FI (1) | FI83877C (fi) |
| FR (1) | FR2591598B1 (fi) |
| GB (1) | GB2177696B (fi) |
| GR (1) | GR861855B (fi) |
| HU (1) | HU203243B (fi) |
| IL (1) | IL79410A0 (fi) |
| IT (1) | IT1196494B (fi) |
| NL (1) | NL8601842A (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2012729C (en) | 1989-04-07 | 1997-05-20 | Takashi Kuroda | Dulled stretched molding and process for producing the same |
| JP2893286B2 (ja) * | 1990-05-17 | 1999-05-17 | グンゼ株式会社 | 熱収縮性発泡複合フィルム及びその製法 |
| JP2515295Y2 (ja) * | 1993-06-30 | 1996-10-30 | 株式会社川崎製作所 | 管継手 |
| KR100408343B1 (ko) * | 2001-11-01 | 2003-12-06 | 주식회사 이앤티 | 자돈의 항상성(Homeostasis)을 유지시킬 수 있는 사료 및그 제조방법 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7402778A (fi) * | 1973-03-02 | 1974-09-04 | ||
| JPS539787A (en) * | 1976-07-16 | 1978-01-28 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Novel cephalosporin derivatives and their preparation |
-
1985
- 1985-07-16 HU HU852725A patent/HU203243B/hu unknown
-
1986
- 1986-07-15 IL IL79410A patent/IL79410A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-15 FR FR868610264A patent/FR2591598B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-15 GB GB08617181A patent/GB2177696B/en not_active Expired
- 1986-07-15 JP JP61166540A patent/JPS6222787A/ja active Pending
- 1986-07-15 AT AT0192686A patent/AT389877B/de active
- 1986-07-15 DE DE3623900A patent/DE3623900A1/de not_active Ceased
- 1986-07-15 KR KR1019860005723A patent/KR930007263B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-07-15 IT IT21135/86A patent/IT1196494B/it active
- 1986-07-15 BE BE0/216927A patent/BE905113A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-07-15 NL NL8601842A patent/NL8601842A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-07-16 CN CN86104805A patent/CN1012614B/zh not_active Expired
- 1986-07-16 GR GR861855A patent/GR861855B/el unknown
- 1986-07-16 FI FI862965A patent/FI83877C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI862965A0 (fi) | 1986-07-16 |
| BE905113A (fr) | 1986-11-03 |
| ATA192686A (de) | 1989-07-15 |
| GB2177696B (en) | 1989-01-05 |
| JPS6222787A (ja) | 1987-01-30 |
| CN86104805A (zh) | 1987-02-18 |
| IT1196494B (it) | 1988-11-16 |
| FR2591598B1 (fr) | 1990-01-26 |
| IL79410A0 (en) | 1986-10-31 |
| GR861855B (en) | 1986-11-18 |
| HUT48890A (en) | 1989-07-28 |
| GB8617181D0 (en) | 1986-08-20 |
| CN1012614B (zh) | 1991-05-15 |
| KR870001219A (ko) | 1987-03-12 |
| KR930007263B1 (ko) | 1993-08-04 |
| AT389877B (de) | 1990-02-12 |
| FR2591598A1 (fr) | 1987-06-19 |
| DE3623900A1 (de) | 1987-01-29 |
| HU203243B (en) | 1991-06-28 |
| FI862965A (fi) | 1987-01-17 |
| GB2177696A (en) | 1987-01-28 |
| IT8621135A0 (it) | 1986-07-15 |
| NL8601842A (nl) | 1987-02-16 |
| FI83877B (fi) | 1991-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR930007418B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물, 그의 제조방법 | |
| US4201782A (en) | Thiadiazolyl cephalosporin analogs | |
| JPS5858354B2 (ja) | セフェム誘導体 | |
| GB2099418A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| JPS6145995B2 (fi) | ||
| KR870001986B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| US3929779A (en) | Aminopyridinium acetyl cephalosporanes | |
| US3813388A (en) | 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-,2-thienyl-and 3-thienyl-acetamido))-3-(s-(2-methyl-1,2,3-triazole-4-yl)thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| FI83877C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar 7-(3-klorisoxazol-5-yl)-acetamido-3- (1-metyl-1h-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl-cef-3-em-4-karboxylsyra | |
| US4061748A (en) | 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives | |
| US4103008A (en) | 7[2(2,3 Dioxopiperazin-1-yl-carbonylamino)substituted 2 phenylacetamido]-3-2'-thiadiazolyl cephalosporanic acid derivatives | |
| US4880798A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4117126A (en) | 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives | |
| US4183925A (en) | 7-Aminophenylacetamido-Δ3 -cephem antibacterial agents and method of use | |
| US4325951A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin derivatives and antibacterial use thereof | |
| US4080451A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| Yasuda et al. | Synthesis and antibacterial activity of 6-and 7-[2-(5-carboxyimidazole-4-carboxamido) phenylacetamido]-penicillins and cephalosporins | |
| US4160830A (en) | Cephalosporins | |
| US4311842A (en) | Cephalosporin compounds | |
| US4198504A (en) | [3-(Pyridinium)-7-(naphthyiridinyl carbonylamino)acetamido]cephalosporanic acid derivatives | |
| US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
| WO1997024359A1 (en) | Novel cephalosporin derivatives and processes for the preparation thereof | |
| US4144240A (en) | Substituted mercaptothiadiazole compounds | |
| KR830000678B1 (ko) | 세팔로스포린 에스테르 및 에테르의 제조방법 | |
| US4144241A (en) | 5-Sulfomethyl-1,3,4-thiadiazole-2-thiol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BIOGAL GYOGYSZERGYAR RT. |