AT389877B - Verfahren zur herstellung der neuen 7-(3-chlorhu8507162725/8 - Google Patents

Verfahren zur herstellung der neuen 7-(3-chlorhu8507162725/8 Download PDF

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Description

Nr. 389877
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neuen 7-(3-Chlor-isoxazol-5-yl)-acetamido-3-(l-methyl-lH-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel (I)
sowie ihrer pharmakologisch geeigneten Salze.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist vor allem dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Chlor-isoxazol-essigsäure der Formel
- COOH (Π) oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit 7-Amino-3 -(l-methyl-lH-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethylceph*3-em-4-caibonsäure der Formel (TU)
umsetzt, die gebildete 7-(3-Chlor-isoxazol-5-yl)-acetamido-3-(l-methyl-lH-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel (I) aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise isoliert, erwünschtenfalls auf bekannte Weise in ein Salz überführt und das Salz aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise isoliert -2
Nr. 389877
Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel - zweckmäßig in einer wäßrig-acetonischen Lösung oder in einem mit Wasser nicht vermischbaren organischen Lösungsmittel - unter Rühren durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt etwa 0,5 - 3 Stunden. Als reaktionsfähiges Derivat der 3-Chlor-isoxazol-essigsäure der Formel (II) wird vorteilhaft das Chlorid oder der Pentachlorphenylester eingesetzt 5 Auf dem Gebiet der halbsynthetischen Beta-Lactam-Derivate wurden sehr viele Versuche zur Herstellung von
Verbindungen mit einem breiten oder speziellen antimikrobiellen Wirkungsspektrum durchgeführt. In einer großen Anzahl der hergestellten Moleküle wird an das Kohlenstoffatom 6 der 6-Aminopenicillansäure oder an das Kohlenstoffatom 7 der 7-Amino-cephalosporansäure - durch eine Acetaminogruppe - eine substituierte oder unsubstituierte Isoxazolgruppe gebunden. Mehrere Vertreter der so hergestellten Derivate zeigen eine bedeutende 10 antimikrobielle Wirkung.
Bekannte, wertvolle und zum Arzneimittel weiterentwickelte Moleküle enthalten in Stellung 6 des Penicillingerüstes eine substituierte Isoxazol-4-yl-acetamino-Gruppe. Derartige Verbindungen werden in den US-Patentschriften Nr. 2 996 501 und 3 239 507 und in der französischen Patentschrift BSM Nr. 6432 beschrieben. 15 In der US-Patentschrift Nr. 4 394 504 werden Penicillin- und Cephalosporin-Derivate beschrieben, welche neben der 3-Amino-isoxazol-5-yl-acetamino-Gruppe in Alpha-Stellung zum Isoxazolring auch eine Alkoxyiminogruppe enthalten. Die in der zitierten US-Patentschrift beschriebenen Verbindungen zeigen eine bedeutende Wirkung gegen Staphylococcus-Stämme.
In der DOS Nr. 2 155 081 werden Penicillin- und Cephalosporin-Derivate beschrieben, welche eine 20 3-(substituiertes Phenyl)-isoxazol-5-yl-acetamino-Gruppe enthalten. Keines der genannten und getesteten Phenylisoxazol-Derivate ist jedoch wirksam gegen die verwendeten Mikroorganismen.
In der DOS Nr. 2 409 949 werden weitere Isoxazol-5-yl-acetamido-Derivate beschrieben. In diesen Verbindungen ist der Isoxazolring anstatt durch die Phenylgruppe durch andere Substituenten substituiert
Die allgemeine chemotherapeutische und pharmakologische Wirkung von einigen in dieser DOS 25 beschriebenen Derivaten wurde bestimmt Es wurde jedoch gefunden, daß keines der getesteten Derivate gegen die Testmikroorganismen eine hervorragende antibakterielle Wirkung zeigt.
Die für einige Derivate angegebenen MIC-Werte bleiben unter der Grenze, welche für die zu entwickelnden und einzuführenden Arzneimittel unbedingt erwünscht ist
Das Ziel der Erfindung ist die Herstellung von wirksamen neuen Isoxazol-5-yl-cephalosporin-Derivaten, 30 welche die Aktivität der bekannten Verbindungen ähnlicher Struktur übertrcffen. Überraschenderweise wurde gefunden, daß die 7-(3-Chlor-isoxazol-5-yl)-acetamido-3-(l-methyl-lH-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel (I) eine hervorragende antibakterielle Wirksamkeit aufweist Dies wird durch chemotherapeutisches Screen und pharmakologische Versuche nachgewiesen.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) Mt zwar unter die allgemeine Formel der DOS Nr. 2 409 35 949, das Herstellungsverfahren und die physikalisch-chemischen charakteristischen Merkmale dieser Verbindung wurden jedoch in der genannten DOS nicht beschrieben, und auch ihre MIC-Werte wurden nicht angegeben.
Die antibakterielle Wirksamkeit der Verbindung der Formel (I) wird durch die MIC-Werte derselben gekennzeichnet Die gegen verschiedene Mikroorganismen gezeigten MIC-Werte und die entsprechenden Angaben zu den als Referenzverbindung verwendeten Handelsprodukten werden in Tabelle I zusammengefaßt 40 45 50 55 -3- 60
Nr. 389877
Tabelle I
Testmikro organismus Verbindung der Fomel (D Cefalexin Cefuroxin Cefoxitin Bordetella bronchiseptica 12,5 500 500 100 Escherichia coli K12 0,5 6,2 2 1,6 Escherichia coli 6 R 25 15,6 4 1,6 E. coli poliresistens 100 500 250 100 Staphylococcus aureus SMITH 0,06 0,8 0,8 1,2 Staphylococcus epidermidis ATCC1-12228 0,03 0,8 0,8 0,6 E. coli R-222 0,5 6,2 4 3,1 E.coliR-15 1,6 6,2 4 3,1 Klebsiella ATCC 10.031 0,16 6,2 0,08 12,5 Proteus vulgaris XL 100 500 62,5 3,1 Pseudomonas pyocyanea NTCT 10.490 100 500 500 100 Salmonella typhimurium 0,5 6,2 4 3,1 Bacillus subtilis ATCC 6633 0,015 0,3 0,1 0,1 Staphylococcus aureus 1110 1,25 62,5 125 25 Staphylococcus aureus 53 0,25 2,5 1,6 12,5 Streptococcus faectalis 50 250 500 100 Streptococcus hae-moliticus Pneumo 0,03 0,31 0,008 0,6 Streptococcus hae-moliticus Al 18 0,06 0,31 - 0,3 Streptococcus hae-moliticus Robb 0.03 1,25 0,003 _M_
Mit Hilfe der Absorptionsversuche wurde überraschenderweise gefunden, daß die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) - welche auf Grund der MIC-Werte als Cephalosporinderivat der Π. Generation betrachtet werden kann - im Gegensatz zu den dieser Gruppe angehörenden Antibiotika einen Absorptionsindex zeigt, der die Anwendung dieser Verbindung als oral zu verabreichendes Arzneimittel ermöglicht. Diese Ergebnisse werden in der Tabelle Π angegeben.
Der Absorptionsindex wird durch die folgende Gleichung ausgedrückt: -4-
Nr. 389877 p.o. ED5q mg/kg
Absorptionsindex=- (an Mäusen, p.o.) s.c. ED50 mg/kg
Tabelle Π
Absorptionsindex
Wirkstoff S. aur. Salm. Proteus Smith tvohi XL
Verbindung der Formel (0 20 1-2 1-2 Cefuroxim 30 0,001 4 Cefoxitin 1 OO 0,001 / Cefamandol 5 20 / Cefalexin 1 1 / Cefotaxim 0,001 0.001 0,001
Aus der Bestimmung der akuten Toxizität geht hervor, daß die Verbindung der Formel (1) in einer für die Beta-Lactame charakteristischen, einzigen Dosis verabreicht, nicht toxisch ist.
Eine i.p. oder p.o. Dosis von 2500 mg/kg Körpergewicht hat keine Sterblichkeit dm1 Mäuse zur Folge. LD5Q = 2500 mg/kg Körpergewicht
Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Verbindung der Formel (I) werden an Mäusen des CFLP-Stammes bei i.p. und p.o. Verabreichung bestimmt Gleichzeitig werden 20 Mäuse mit der entsprechend konzentrierten, wäßrigen Lösung der Verbindung der Formel (I) behandelt Angewendete Dosen: bei i.p. Verabreichung: im Falle von 20 mg/kg Körpergewicht 0,1 ml einer Lösung mit einer Konzentration von 4 mg/ml; bei p.o. Verabreichung: im Falle von 80 mg/kg Körpergewicht 0,4 ml einer Lösung mit einer Konzentration von 4 mg/ml. Das durchschnittliche Körpergewicht der Mäuse beträgt 20 g. Zu den angegebenen Zeitpunkten läßt man die Mäuse nach Decapitieren verbluten (die Blutgerinnung wird durch Zugabe von Heparin gehemmt). Der Wirkstoffgehalt des Blutspiegels wird auf mikrobiologischem Wege bestimmt (Versuchsstamm: Bacillus subtilis ATCC 6633). Die Ergebnisse sind der Tabelle ΠΙ zu entnehmen.
Tabelle ΙΠ a) Bei i.p. Verabreichung (20 mg/kg Körpergewicht)
Zeit (Stunden) Blutspiegel (mg/l) 0,15 1,23 0,30 2,6 0,45 1,23 1 0 b) Bei Waler Verabreichung (80 mg/kg Körpergewicht)
Zeit (Stunden)_Blutspiegel (mg/1) 0,15 0,35 0,30 0,70 0,45 0,58 1 0,46 1,5 0,22 2 0 -5-
Nr. 389877
Die Absorption der Verbindung der Formel (I) wird an Beagle-Hunden ebenfalls bestimmt. Die Testverbindung wird i.m. und p.o. verabreicht. Die Dosis beträgt bei i.m. Verabreichung 20 mg/kg Körpergewicht, bei p.o. Verabreichung 80 mg/kg Körpergewicht. Als Testmikroorganismus wird der Bacillus subtilis ATCC 6633 Stamm verwendet Das Blut wird durch intravenöse Punktion gewonnen. Die Ergebnisse werden in der Tabelle IV zusammengefaßt.
Tabelle IV a) Bei i.m. Verabreichung (20 mg/kg Körpergewicht)
Zeit (Stunden) Blutspiegel (mg/l) 0,5 54,6 - 55,6 1 29,7 - 31,1 1,5 10,6 2 5,0 - 5,1 3 1,82-1,88 5 0,34 b) Bei p.o. Verabreichung (80 mg/kg Körpergewicht) Zeit (Stunden) Blutspiegel (mg/l) 0,5 0,63 - 0,645 1 0,645 - 0,67 1,5 3,1 2 5,7 - 5,8 3 7,5 5 2,78
Die nach p.o. Verabreichung im Blut gebildete Konzentrationskurve zeigt daß die Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff bei der Herstellung von oral verabreichbaren pharmazeutischen Präparaten anwendbar ist
Außerdem wird die Bindung der Verbindung der Formel (I) an das Serumeiweiß bestimmt. Beim Versuch werden zwei Testmethoden verwendet; eine Methode beruht auf der Gleichgewichtsdialyse (Scholtan: Antibiot. Chemother. No. 12, Seite 103, [1964]), und die andere ist die sog. "large plate" Methode (F. Kawanagh: Analytical Mikrobiol. Acad. Press. N.Y. [1963]). Die Bindung der Verbindung der Formel (I) und das Serumeiweiß liegt zwischen 50 % und 70 %.
Dieser Wert weist ebenfalls auf die Möglichkeit der oralen Verabreichung hin.
Die Verbindung der Formel (I) wird weiterhin in vivo Testen unterworfen. Der ED^g-Wert wird an Mäusen des CFLP-Stammes bestimmt. Die Mäuse werden mit 6 - 8 Stunden alten Kulturen des Testmikroorganismus i.p. infiziert; die angewendete Mikroorganismendosis ist die zehnfache des LDjQQ-Wertes. Die Tiere werden 60 Minuten nach der Infektion mit der wäßrigen Lösung der Testverbindung behandelt. Als Referenzverbindung werden bekannte Handelsprodukte verwendet Die Ergebnisse werden mit Hilfe der Litchfield-Wilcoxon-Methode berechnet. Es wurde in Einklang mit den in der Literatur für die Beta-Lactame beschriebenen Angaben gefunden, daß unter Einwirkung der Verbindung der Formel (I) im Falle einer Staphylococcus- und Proteus-Infektion die Zahl der lebenden Tiere praktisch keine Änderung zeigt
In dem folgenden Testversuch wird bewiesen, daß die Verbindung der Formel (I) wirksamer ist als die Verbindungen der DOS Nr. 2 409 949. Der Versuch wurde wie oben beschrieben durchgeführt. -6-
Nr. 389877 Tabelle V
Vergleich der EDjQ-Werte in mg/kg
Versuchstier: Mäuse des CFLP-Stammes, beiden Geschlechts mit durchschnittlich 20 g Gewicht
Wirkstoff Weg der Eingabe Staphylococcus aureus SMITH ED50 in mg/kg Verbindung 0,23 der Formel CO S.C. (0,06-0,8) p.o. 4,3 (0,6-28,0) VeibindungH* s.c. 24,6 (15,9 - 38,2) Verbindung F** p.o. 75,7 (40.2 -142,7) * 7-([3-Chlorisoxazol-5-yl]-acetamido)-cephalosporansaures Natriumsalz ** 7-([3-Chlorisoxazol-5-yl]-acetamido)-3-([5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl]-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsaures Natriumsalz
Es können pharmazeutische Präparate hergestellt werden, welche als Wirkstoff 7-(3-Chlor-isoxazol-5-yl)-acetamido-3-(l-methyl-lH-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel (I) oder ein pharmakologisch geeignetes Salz davon und geeignete, inerte, feste oder flüssige pharmazeutische Träger enthalten.
Die pharmazeutischen Präparate werden nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie hergestellt.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von nicht einschränkenden Beispielen näher erläutert
Beispiel 1
Herstellung der 7-(3-Chlorisoxazol-5-yl)-acetamido-3-(l-methyl-lH-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure und ihres Natriumsalzes. 4,99 g (30,9 mMol) 3-Chlorisoxazol-5-yl-essigsäure und 7,07 g (33,99 mMoI) Phosphorpentachlorid werden unter ständigem Rühren in 120 ml wasserfreiem Benzol gelöst worauf das Reaktionsgemisch eine Nacht über bei Raumtemperatur und danach eine Stunde lang bei 60 °C stehengelassen wird. Das Benzol wird abdestilliert, der Rückstand mit wasserfreiem Petroläther mehrmals durchgearbeitet dekantiert und petrolätherfrei eingedampft Der Rückstand wird in 40 ml wasserfreiem Aceton gelöst und die gebildete Lösung innerhalb von 50 Minuten bei 0 - 5 °C unter ständigem Rühren zu einer Lösung von 6,75 g (20,6 mMol) 7-Amino-3-(l-methyl-lH-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure, 5,2 g (61,8 mMol) Natriumcarbonat 144 ml Wasser und 103 ml Aceton gegeben. Danach wird das Reaktionsgemisch eine Stunde lang bei 0 - 5 °C und danach zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt wobei der pH-Wert des Reaktionsgemisches durch Zugabe einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung zwischen 7 und 8 gehalten wird. Danach wird der pH-Wert mit verdünnter Schwefelsäure auf 1,5 - 2 eingestellt und die Lösung dreimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert Der Äthylacetat-Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Lösungsmittelfieiheit eingedampft.
Der Rückstand wird mit Diäthyläther behandelt, filtriert, gewaschen und getrocknet Es werden 3,5 g der 7-(3-Chlorisoxazol-5-yl)-acetamido-3-(l-methyl-lH-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-ceph-3-em4-carbonsäure erhalten.
Die obige Substanz wird in wasserfreiem Aceton gelöst, und zu der gebildeten Lösung wird eine Lösung einer äquivalenten Menge wasserfreien Natriumacetats in Methanol (10 %) gegeben. Die erhaltene Lösung wird eine Stunde lang bei 20 °C gerührt und mit einer gleichen Menge (VoLteile) Diäthyläther verdünnt. Die charakteristischen Konstanten des erhaltenen Natriumsalzes sind die folgenden: % NMR: (DMSO-dß) 3,52 (ABq, 2H, H-2), 3,90 (s, 3H, N-CH3), 3,97 (s, 2H, CH2CO), 4,35 (ABq, 2H, H-10), 4,97 (d, 1H, H-6), 5,52 (q, 1H, H-7), 6,67 (s, 1H, H-Ar), 9,25 (d, 1H, C7-NH).
Fp.: 150 -155 °C (Zersetzung). -7-

Claims (3)

  1. Nr. 389877 Beispiel 2 Herstellung der 7-(3-Chlorisoxazol-5-yl)-acetamido-3-(l-methyl-lH-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure und ihres Natriumsalzes. 10,68 g (0,04 Mol) Pentachlorphenol und 8,32 g (0,04 Mol) Dicyclohexyl-carbodiimid werden in 230 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst, worauf 6,4 g (0,04 Mol) 3-ChIorisoxazol-5-yl-essigsäure zugegeben werden. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur einen Tag lang gerührt, und danach das ausgeschiedene Dicyclohexylcarbodiimid abfiltriert. Die so erhaltene, mit Dichlormethan gebildete Pentachloiphenylesterlösung wird bei 0 °C unter ständigem Rühren zu einer Lösung von 13,2 g (0,04 Mol) 7-Amino-3-(l-methyl-lH-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure, 16,8 ml (0,12 Mol) Triäthylamin und 120 ml Dichlormethan gegeben. Danach läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührt bei dieser Temperatur eine Stunde lang. Nach Ablauf der Reaktion wird das Dichlormethan unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in wäßrigem Äthylacetat gelöst und mit 2 N Schwefelsäure auf pH 2 angesäuert Die Phasen werden getrennt die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrieben, filtriert, gewaschen und bei Raumtemperatur über Phosphorpentoxyd unter vermindertem Druck getrocknet Das so erhaltene Produkt wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise in das Natriumsalz überführt Man erhält 12 g des Produktes. Ausbeute: 61 % (auf die Säure 63,8 %). PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung der neuen 7-(3-Chlorisoxazol-5-yl>acetamido-3-(l-methyl- 1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel (I)
    und ihrer pharmakologisch geeigneten Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Chlorisoxazol-essigsäure der Formel (Π)
    COOH 0D -8- Nr. 389877 oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit 7-Amino-3-(l-methyl-lH-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel (TU)
    COOH (HD umsetzt, die gebildete 7-(3-Chlorisoxazol-5-yl)-acetamido-3-(l-methyl-lH-lJ2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel (I) aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise isoliert, erwünschtenfalls auf bekannte Weise in ein Salz überführt und das Salz aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise isoliert
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktionsfähiges Derivat der
  3. 3-Chlorisoxazol-essigsäure der Formel (Π) das Säurechlorid oder den Pentachloiphenylester verwendet
AT0192686A 1985-07-16 1986-07-15 Verfahren zur herstellung der neuen 7-(3-chlorhu8507162725/8 AT389877B (de)

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