DE1445701A1 - Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-VerbindungenInfo
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Description
« ΜΛΜς ei ιςΓΗΚΡ ι H 4 O I U I
Dr.4n-. HAMS RUSCHKE
8 iviünci umii 7, Pienzwincwer 5ir*2
München,den P "H 45 701.3 E 323 - Ms
Eli Lilly and Company, Indianapolis,Indiana, USA
Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Verbindungen
Ausscheidung aus Patent....(Patentanmeldung E 22 982 IVd/12p)
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
antibiötisch wirksamen^Cephalosporin-Verbindungen.
In der Patentschrift. ... ... (Patentanmeldung E 22 982 IVd/i2p)
sind Verbindungen aus der" Klasse von Cephalosporin C beschrieben, welche^irf der 7-Stellung der Cephalosporin C-Verbindung
anstelle der S'-Amino-N'-adipamylgruppe, die bei Cephalosporin
C selbst in dieser Stellung steht, eine heterocyclisch
substituierte Acylamidogruppe aufweisen. Die Verbindungen der Patentschrift . ... ...(Patentanmeldung E 22 9821Vd/12p) gehören
der Klasse von Cephalosporin C insofern an,; als sie die
bicyclische Ringstruktur von Cephalosporin C aufweisen, jedoch hinsichtlich der daran gebundenen substituierenden Gruppe
abgeändert sind. Zu diesen Verbindungen gehören diejenigen mit der Grundstruktur von cephalosporinartigen Produkten, wie
sie als Desacetylcephalosporin C, Cephalosporin C , bei dem der Kern einen angeschlossenen Laktonring enthält, und Cephalosporin
C., bei dem in der 3-Stellung des Thiazinrings ein Methylen-tert.-aminosubstituent steht, der ein inneres
'Salz oder Zwitterion bildet, bekannt sind.
Die gemäß der vorliegenden Erfindung erhältlichen Verbindungen
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gehören zur Klasse der Cephalosporin C«-Verbindungen, von
denen Cephalosporin C der Prototyp ist:
NH0 0 · " ft.
H00C-CH-.( CH2)^-C-NH-CH-CH - 9H2
CD.OH
Die neuen erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen lassen
sich durch die folgende Formel wiedergeben«
R-(CHo)„-C-NH-CH-CH CH0
I I
CO-N C-CH2-F.
CO-N C-CH2-F.
COOH
worin E einen & -Thienylrest, m und η die Zahlen 0 oder 1
und R1 einen Carbamyl- oder Hydroxyrestj der am Pyridinring
in 3-Stellung gebunden ist, bedeuten, sowie die Salze dieser
Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren oder -Basen.
Bei der Benennung der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
hergestellten neuartigen Verbindungiiwird die basische gesättigte
ringkondensierte ß-Lactam-Thiazin-Struktur üblicherweise
-als "Cepham" ·
H0C - CH 0H0
2I I I 2
0=0 - Ή CH2
CH2
und die einzelnen erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen
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als Dei'ivate dieser Ringstruktur "bezeichnet, wobei sich
dann der Begriff "Cephem" auf die basische Struktur mit
einer einzelnen olefinischen Bindung "bezieht. Nach dieser Nomenklatur würde das Cephalosporin C. selbst als 7-(5'-Aminoadipamido)-3-pyridinomethyl-3-eephem-4-carbonsäure
bezeichnet werden. Es ist weiterhin üblich, die Verbindungen, die den C.-Kern aufweisen, als Analoge des Cephalosporin G.
selbst zu bezeichnen und die Unterschiede durch Nennung des Restes, der mit der -CO-NH-Gruirpe in der 7-Stellung verbunden
ist, und der Pyridinverbindung, die zum Ersatz der Acetoxygruppe in der 3-Stellung verwendet wird, darzustellen. ^
So kann die 7-(Oi-Thienylacetamido)-3-(4'-carbamylpyridino- ^
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure als "OC -Thienylmethyl-isonicotinsäureamid-cephalosporin
C." bezeichnet werden.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren erhältlichen Verbindungen sind z.B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, ^Orthophosphate,
Naphthalinsulfonate und ähnliche.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen, die die Cephalosporin C.-Struktur aufweisen, können leicht aus der
analogen Cephalosporin C-Verbindung, die die gev'ünschte
Acylamidogruppe in der 7-Stellung und die charakteristische * m
Acetoxymethylgruppe in der 3-Stellung aufweist, hergestellt
werden, indem eine wässrige Lösung davon mit einem Überschuß
des entsprechenden substituierten Pyridine vermischt und bei erhöhter temperatur umgesetzt wird. Die Umsetzung wird in
geeigneter Weise bei einem pH-Wert von etwa 3 - 8,5, vorzugsweise bei einem pH-Wert von 6-7, und einer Temperatur von
etwa 40 - 1000C, vorzugsweise von etwa 50 - 750C, durchgeführt«
Unter den bevorzugten Bedingungen ist eine Reaktionszeit von 4-8 Stunden im allgemeinen ausreichend. Niedrigere
Temperaturen erfordern längere Reaktionszeiten, während
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.sich bei höherer Temperatur leicht eine Zersetzung der
Produkte ergibt. Die Cephalosporin C-Verbindung kann in Form der freien Saure oder eines Salzes eingesetzt werden.
Die Pyridinverbindung sollte in mindestens äquimolarem Verhältnis
zur Cephalosporin-C-Verbindung und vorzugsweise.in
wesentlichem Überschuß, a.B. in einem Molverhältnis von 311 bis 10t-1 oder darüber, verwendet werden, um die Umwandlung
der Cephalosporin C-Verbindung bis auf ein Maximum zu steigern, wobei der Überschuß an Pyridinverbindung leicht
zur erneuten Verwendung zurückgewonnen werden kann. Unter den Reaktionsbedingungen wird die Acetoxygruppe abgespalten und
durch die substituierte Pyridinverbindung ersetzt, wobei die
letztere mit ihrem 'Ringstickstoffatom eine direkte Bindung mit der zurückbleibenden Methylengruppe eingeht, so'daß ein
quaternäres Ammoniumderivat entsteht, das mit der Carboxylgruppe in der 4-Stellung ein inneres Salz bildet.
Das Gewünschte Produkt kann aus dem Reaktionsproduktgemisch
leicht isoliert werden, indem unter Vakuum zur Trockne' eingedampft,
zum Entfernen der Ausgangsmaterialien mit Aceton verrieben und aus wässriger Lösung durch Zugabe von Aceton wiederholt
gefällt wird. In vielen Fällen kann das Produkt direkt aus wässriger Lösung kristallisiert werden, indem in Wasser
.bei erhöhter Temperatur gelöst und sodann abgekühlt wird.
Das gewünschte Cephalosporin C-Ausgangsmaterial läßt sich
leicht durch Acylieren von 7-Aminocephalosporansäure mit einem Acylierungsmittel, das die gewünschte Struktur besitzt, unter
üblichen Bedingungen herstellen. Ein geeignetes Acylierungsmittel
besteht in den entsprechenden mit einer Thienylgruppierung substituierten Acylohloriden oder -bromiden. Die
Acylierung wird in Wasser oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise unter praktisch neutralen
Bedingungen und vorzugsweise beivermindeter Temperatur, d.h. oberhalb des Gefrierpunktei des Reaktionsgemisches und bis zu
etwa 200C ausgeführt.
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Bei einem typischen Verfahren wird 7-AminocephaloBporansaure
mit wässrigem, 50 Vol.-$igem Aceton und einer ausreichenden Menge von Natriumblcarbonat, um Lösung zu ergeben,
vermischt, wobei die Konzentration der 7-Äminocephalosporansäure etwa 1 bis 4 &ew.-$ beträgt. Die lösung wird auf etwa
0 bis 5 C abgekühlt, und eine lösung des. Acylierungsmittels
wird in etwa 20$-igem Überschuß unter Rühren und Kühlen zugegeben.
Dann läßt man das Gemisch auf Raumtemperatur kommen, worauf es auf einen pH-Wert von etwa 2 angesäuert und mit
Essigsäureäthylester oder einem anderen, nicht damit vermischbaren organischen lösungsmittel extrahiert wird. Der Extrakt
in Essigaäureäthylester wird mit Kaliumhydroxyd oder einer
anderen Base auf einen pH-Wert von etwa 4»5 eingestellt und dann mit Wasser extrahiert. Die wässrige Lösung wird abgetrennt
und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in der minimalen Menge Wasser aufgenommen und das acylierte Produkt
durch Zugabe'eines großen Überschusses von Aceton und erforderlichenfalls Äther ausgefällt. Das dadurch erhaltene
kristalline Material wird·abfiltriert, mit Aceton gewaschen
und getrocknet.
Die Acylierung der 7-Aminogruppe kann auch mit der geeigneten
Garbonsäure ausgeführt werden, welche in Verbindung mit einem äquimolaren Anteil oder mehr eines Carbodiimide angewandt wird,
wobei in diesen !Fällen die Acylierung bei gewöhnlichen Temperaturen
abläuft. Sämtliche Carbodiimide sind für diesen Zweck
wirksam, deren aktiver Anteil die -N=C=N-Struktür besitzt.
Als Beispiel seien aufgeführt Ν,Ν'-Diäthylcarbodiimid,
Ν,ΙΤ'-Di-n-propylcarbodiimid, Ν,ΙΡ-Diisopropylcarbodiimid, "
Nj^Di-n-propylearbodiimid, N,JP-Dioyclohexylcarbodiimid,
NjN'-Diallylcarbodiimid, N,N»-Bis(p-dimethylaminophenyl)carbodiimid,
N-Äthyl-N'-(4"-äthylmorpholinyl)-carbodiimid u.
dgl. And,ere geeignete Carbodiimide sind in den TTS-Patentschriften
2 938 892 und 3 065 224 beschrieben.
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Andererseits, kann die Acylierung der 7-Aminogruppe auch
mit einem aktivierten Derivat der entsprechenden Carbonsäure,
üblicherweise dem entsprechenden Säureanhydrid oder einem gemischten Anhydrid oder dem A'zid oder einem aktivierten
Ester ausgeführt werden. Auch weitere geeignet Derivate sind
dem Fachmann geläufig.
Erfindungsgemäß-lassen sich die neuen Verbindungen auch herstellen durch Umsetzung von 7-Aminocephalosporansäure mit der
entsprechend substituierten Pyrindinverbindung unter den vorstehend angegebenen-Bedingungen, worauf dann das quaternisierte
Zwischenprodukt, das sich als Kern des Cephalosporin
O.-analogen betrachten läßt, einer Acylierung nach irgendeinem
der vorstehend beschriebenen Verfahren unterworfen wird.
Nach einem weiteren Alternativverfahren wird Cephalosporin O
mit der entsprechend substituierten Pyridinverbindung unter
Bildung der entsprechenden Cephalosporin C.-analogen umgesetzt,
worauf diese letztere Verbindung einer Spaltung zur Entfernung der 5-Aminoadipylseitenkette unterworfen wird,
wobei sich der Kern des Cephalosporin C*-analogen bildet,
welcher darin gemäß einem der vorstehend beschriebenen Verfahren
acyliert wird. Die Spaltungsumsetzung wird vorzugsweise durch Einwirkenlässen von Nitrosylchlorid oder einem anderen
Nitrosiermittel in praktisch wasserfreier Lösung in Ameisensäure bei einer Temperatur in* der Gegend von 20 bis 30 C ausgeführt.
. ·
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der
Erfindung, ohne sie zu begrenzen. Die darin angegebenen antibiotischen
Wirksamkeiten wurden gegenüber Staphylococcus aureus 209 P mittels einer entsprechenden Abänderung der Papierscheibenplattenmethode
von Higgens und Mitarbeiter, Antibiotics & Chemotherapy, 5,r 50-54 (Januar 1955) und loo
und Mitarbeiter, Journal of Bacteriology, 50, 701-709, (1945) bestimmt.
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1U5701
Beispiel 1
A-Thienylmethyl-nicotinsaureamid-cephalosporin C.
A-Thienylmethyl-nicotinsaureamid-cephalosporin C.
1,0 g Natriumsalz der 7-(ci-Thienylaoetamido)-cephalosporansäure
und 2,0 g Nicotinsäureamid wurden in 50 ecm Wasser gelöst. Die erhaltene lösung wurde mit 1 η Salzsäure auf
pH = 2,5 eingestellt und 18 Stunden auf 4O0C erhitzt. Das
Gemisch wurde sodann unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal mit Aceton (100 ecm und 50 ecm)
verrieben. Das in Aceton unlösliche Material wurde in 3,5 ecm Wasser gelöst und durch Zugabe von 36,5 ecm Aceton erneut
gefällt. Die Festsubstanz wurde mit 40 ecm Aceton verrieben
und unter vermindertem Druck getrocknet, Es wurden 420 mg 7-(Öl -Thienylaoetamido)-3-(3'-carbamylpyridinomethyl)-
-3-cephem-4-carbonsäure erhalten, die in ihrem Ultraviolettabsorptionsspektrum
Maxima bei 232 und 260 fa (ζ =10 700 bzw.
7 750) aufwies und eine antibiotische Wirksamkeit entsprechend 260 Einheiten Penicillin G je mg hatte.
Beispiel 2
Ot-Thienylmethyl-3-hydroxypyridin-cephalosporin C.
Ot-Thienylmethyl-3-hydroxypyridin-cephalosporin C.
Durch Umsetzung von 1,0 g des Natriumsalzes der 7— (öf -Thienyl—
acetamido)-cephalosporansäure mit 2,0 g 3-Hydroxypyridin nach
dem Verfahren von Beispiel 2 wurden 200 mg 7-(<X-Thienylacetamido)-3-(3'-hydroxypyridinomethyl)-3~cephem-4-carbonsäure
erhalten. Das Produkt zeigte in seinem Ultraviolettabsorptioneepektrum
Maxima bei 236 und 322 ja (£« 12 000 bzw.
2 200) und hatte eine antibiotische Wirksamkeit entsprechend 200 Einheiten Penicillin G je mg.
7-(Cl -Thienylaoetamido)-3-pyridinomethyl-3-oephem-4-carbonBäure
Eine Lösung von 200g des Natriumsalzes von der 7-(O(-Thienylacetamido)-cephalosporansäure,
100 g Kaliumthiocyanat und
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100 g Pyridin in 500 ml Wasser^ wurden mit 10 ml· sirupöser
Phosphorsäure auf pH 6r5 eingestellt ui
während 6 Stünden unter Rohren erhitzt,
Phosphorsäure auf pH 6,5 eingestellt und dann auf 60 C
Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und mit 25$ Amberlite M-T,
einem flüssigen organischen Aminanionenaustauscher, der in
der Acetatform verwendet wurde, in Methylisobutylketon und
zwar einmal mit 1,0 % und einmal mit 0,75 £ gewaschen, wobei
in jedem Pail die Berührungszeit etwa 20 Minuten betrüge Die
Wäsche wurde .mit 500 ml Methylisöbütylketon beendet.
Die gewaschene wässrige Schicht wurde mit Kristallen der
bonsäure beimpft und über Nacht abgekühlt. Der dabei erhaltene feste Rückstand wurde abfiltriert, zweimal mit kleinen Volumen von kaltem Wasser gewaschen, dann mit überschüssigem
Äthyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es ergab sieh eine Ausbeute von 41 g-der 7~(Ot-Thienylaceiamido)-3-
-pyridinomethyl-3-cephem~4-carbonsäure in Form des inneren Salzes. --■'.'
Analyses Ber.j G. 54,92 H 4,12 N 10,11 S 15,43
. ' Gef.: C 54,65 H 4,36 F 10,06 S 14,31} 14,70 '
Das Produkt zeigte eine Infrarotabsorption und ein kern-"magnetisches
Resonanzspektrum, das der gewünschten Struktur entspricht. Es hat ein scheinbares Molekulargewicht
von 425 durch Titration.und einen pf-Wert von 3,2. Sein Ultra-
ei _
Violettabsorptionsspektrum zeigt Maxima bei 239 und 252 fx
bei Molekularextinktionskoeffizlenten von 15.160 bzw. 13.950.
Es zeigt einen biologischen Versuchswert von 1,590 Penicillin
G-Einheiten je mg gegen Penicillinempfindliche Staphylococcen.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen zeichnen sich
aus durch Widerstandsfähigkeit gegenüber der zerstörenden
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Η457Ό1
Wirksamkeit der Penicillinasei aie zeigen eine minimale
Toxizität, eine hohe Aktivität gegen einen weiten Bereich Gram-positiver pathogener Organismen, eine niedrigere jedoch
wirksame Aktivität gegen viele Gram-negative pathogene Organismen und eine verlängerte Wirksamkeit bei uintramuskulärer
Injektion, die sieben bis vierzehn Tage oder auch länger anhält.
Die Verbindungen sind gegenüber dem Penicillin-resistenten
Staphylococcus aureus hoch wirksam', selbst in Gegenwart von Serum. In der folgenden Tabelle ist die minimale Hemmkonzentration
(MHK) der Verbindungen der Ausführungsbeispiele angegeben, und zwar sowohl in Anwesenheit als auch in Abwesenheit
von menschlichem Blutserum, gegenüber vier klinisch isolierten Stämmen von Penicillin-resistenten S. aureus, was durch die
Gradienten-Platten-Technik bestimmt wurde«
MHK, yug./ml Beispiel
1 2 3
Die Verbindungen sind auch gegen hämolytisohe Streptoeoccen
stark wirksam. Im folgenden ist die mittlere wirksame Dosis
(ED™) gegen den ß-hämolytischen Streptococcus-Stamm 0203
bei Mäusen angegeben, wobei die Verabreichung oral eine Stunde nach der Infektion und erneut 4 Stunden später erfolgte»
Beispiel Nr. 3 ED50, mg/kg χ 2 = 1,1
Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen auch einen hohen
Aktivitätsgrad gegenüber vielen Gram-negativen pathogenen Organismen. In der folgenden Tabelle sind die minimalen
ohne | 4 | 0 | Serum | ,9. | mit | Serum |
0, | VJt | - 0 | ,0 | 1,0 | ||
0, | - 2 | 1,0 | - 2,0 | |||
,4 | 0,3 |
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1U5701
— ίο - ■
Hemmkonzentrationen der Verbindungen der Beispiele 1 und gegen eine Anzahl Gram-negativer Organismen aufgeführt, welche nach der Gradienten-Platten-Technik bestimmt wurden.
Organismus | MHK mf | r/ml |
Shigella sonnei | Beispiel Nr. 1 20 |
2 23 |
Shigella N-9+ . E. coli F-IO+ |
19 25 |
23 49 |
E. coli F-26+ | 19 | 25 |
Klebsiella pneumoniae | 16 | 6 |
K. pneumoniae K-I+ | 19 | 8 |
Aerobacter aerogenes | 21 | 8 |
+» Klinisches Isolat
Die Verbindung nach Beispiel 3 zeigt gegen eine Vielzahl von Mikroorganismen die folgenden minimalen Hemmkonzentrationeni
Aerobacter aerogenes 3»8
Shigella sonnei 3t8
Shigella sp. 5,6
Escherichia coli 2,4; 2,8
Klebsiella pneumoniae 4,2j 4,5
Bacillus aubtilis . 0t1
Sarcina lutea . 0,1
Staphylococcus albus .0,1
Streptococcus pyogenes 0,0078.
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Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung antibiotisch wirksamer Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel
0 S
R- ( CH2) J1-C-NH-CH-CH
CO-H
CO-H
COOH
sowie von deren Salzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren oder Basen, worin R einen ©,-Thienylrest, m und η
die Zahlen 0 oder 1 und R1 einen Carbamyl- oder Hydroxy—
rest, der am Pyridinring in der 3-Stellung gebunden ist,
bedeuten, dadurch,gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
Il
R- (CH2) J1-C-NH-CH-CH" CH2 9,
CO-N ^C-CHn-C-CH,
COOH
oder ein wasserlösliches Salz davon, worin R die vorstehend
angegebene Bedeutung besitzt, mit einem substituierten Pyridin der allgemeinen Formel
worin R. und m die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
in Gegenwart von Wasser erhitztwird und gegebenenfalls
diese erhaltene Verbindung mit einer zur Bildung eines
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-■· ■■■.■-■■■ '.- -12 - ■ . ■" ...'■■ ■■■..■"
pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes bzw*
Carbonsäuresalzes geeigneten Säure oder Base umgesetzt
wird. "'-.-.
2. Verfahren nach Anspruch 1. zur Herstellung von 7-(0C-Thienylaoetamido)-3-(3'—carbamylpyridinomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
dadurch gekennzeichnet, daß eine wässrige lösung des Natriumsalzes von 7-(O(-Thienylacetamido)- cephalosporansäure
und Nicotinsäureamid erhitzt wird.
3: Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von~7-ßDfc-Thienylacetamido)—3-(3'-hydroxypyridinomethyl)-3-cephem—
4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß eine wässrige Lösung des Natriumsalzes von 7-(oC-Thienylacetamido)cephalosporansäure
und 4—Hydroxypyridin erhitzt wird.
4. Verfahr en nach Anspruch 1 zur Herstellung von 7-(C( —
Thienylacetamido)-3—pyridinomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
dadurch gekennzeichnet, daß eine wässrige Lösung des ¥a—
triumsalzes von 7-folr-Thienylacetamido)-cephalosporansäure
und Pyridin erhitzt wird.
909835/1514
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