DE2806226A1 - Oximderivate der 3-thiadiazolylthiomethyl-7-aminothiazolyl-acetamido- cephalosporansaeure, ihr herstellungsverfahren sowie pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Oximderivate der 3-thiadiazolylthiomethyl-7-aminothiazolyl-acetamido- cephalosporansaeure, ihr herstellungsverfahren sowie pharmazeutische zusammensetzungen

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DE2806226A1
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DE19782806226
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Rene Heymes
Andre Dr Med Lutz
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
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    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

ROUSSEL-UCLAP, Paris, Frankreich
Oximderivate der ^-
thiazolyl-acetamido-cephalosporansäure, ihr Herstellungsverfahren sowie pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft neue Oximderivate der 3-Thiadiazolylthiomethyl-Y-aminothiazolyl-acetamido-cephalosporansäure der allgemeinen Formel (I)
in der bedeuten:
R1 ein Wasserstoffatom, eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe oder eine Chloracetylgruppe,
R2 eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen,
R-, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen
und
A ein Wasserstoffatom, ein Äquivalent eines Alkali· metalls, Erdalkalimetalls, Magnesium oder einer
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organischen Aminbase oder eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Estergruppe,
wobei A keine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe bedeutet, wenn FL ein Wasserstoffatom darstellt,
wobei die Wellenlinie andeutet, daß sich die Gruppe-OR2 in syn- oder anti-Position befinden kann.
Als durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe R1 sind etwa t-Butoxycarbonyl, Trityl, Benzyl, Dibenzyl, Trichloräthyl, Carbobenzyloxy, Formyl, Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Tetrahydropyranyl zu nennen.
Unter den als Substituenten Rp geeigneten Gruppen sind etwa Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, s-Butyl, t-Butyl, Vinyl, Propenyl, Butenyl, Ä'thynyl oder Propargyl zu nennen.
A kann beispielsweise insbesondere ein Äquivalent Natrium, Kalium, Lithium, Calcium oder Magnesium bedeuten; als für A geeignete organische Basen sind etwa beispielsweise Trimethylamin, Triäthylamin, Methylamin, Propylamin, N,N-Dimethyläthanolamin oder tris(Hydroxymethyl)-aminomethan zu nennen; zu den durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbaren Gruppen gehören beispielsweise Benzhydryl, t-Butyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl und Trichloräthyl.
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Beispiele für Gruppen R-, sind etwa Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, s-Butyl, t-Butyl, Methoxy, A'thoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, s-Butyloxy und t-Butyloxy.
Die Erfindung betrifft besonders diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen A ein Wasserstoffatom, ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls oder Magnesium oder einer organischen Aminbase bedeutet.
Die Erfindung bezieht sich ferner insbesondere auf:
- die Verbindungen der Formel (I), bei denen die durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe A unter Benzhydryl, t-Butyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl und Trichloräthyl ausgewählt ist, und
- die Verbindungen der Formel (I), bei denen die durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe R1 unter t-Butoxycarbonyl, Trityl, Dibenzyl, Trichloräthyl und Carbobenzyloxy ausgewählt ist.
Die Erfindung betrifft im besonderen*.
- die Verbindungen der Formel (I), bei denen sich die Gruppe -ORp in syn-Position befindet, sowie
- diejenigen Verbindungen der Formel (I), bei denen R1 eine Tritylgruppe oder ein Wasserstoffatom darstellt, R2 eine Methylgruppe bedeutet, R, eine Methylgruppe oder Methoxygruppe ist und A Wasserstoff oder ein Natriumatom darstellt.
Zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gehören
insbesondere die in den folgenden Beispielen beschriebenen Verbindungen, besonders:
7- [2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiraino-acetamidoJ-5-
carbonsäure (syn-Isomer) und ihre Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium oder organischen Aminbasen sowie
7-f2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyitnino-acetamido]-3-[(3-methoxy-l.2.4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-j5-em-4-carbonsäure (syn-Isomer) und ihre Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium oder organischen Aminbasen,
Die genannten Verbindungen der Formel (I) können entweder in der durch Formel (I) oder in der durch die nachstehende Formel (!„) beschriebenen Struktur vorliegen:
wobei R-, R2, R, und A die oben genannte Bedeutung besitzen.
Die Erfindung betrifft ferner ein Herstellungsverfahren für die Verbindungen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der Formel (II)
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.s
in der R, die obige Bedeutung besitzt und A' ein Wasserstoffatom oder eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogeno lyse leicht abspaltbare Gruppe bedeutet,
mit einer Säure der Formel (III)
(III)
oder einem funktionellen Derivat der Säure der Formel (III), in der R'., eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe oder eine Chloracetylgruppe bedeutet und R2 die obige Bedeutung besitzt, zu einer Verbindung der Formel (I')
HH
-HH
IS,
CO2A'
umgesetzt wird, die einer Verbindung der Formel (I) entspricht, in der R. eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe oder eine Chloracetylgruppe und A ein Wasserstoffatom oder eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Estergruppe bedeuten,
worauf die Verbindung der Formel (I') gegebenenfalls mit einem Mittel zur sauren Hydrolyse, einem Mittel zur Hydrogenolyse, mit Thioharnstoff oder mit zwei der vorgenannten Mittel je nach Art der Substituenten R^ und A' zu einer Verbindung der Formel (I") umgesetzt wird,
OR
die einer Verbindung der Formel (I) entspricht, in der und A jeweils ein Wasserstoff atom bedeuten und R2 und R-die obige Bedeutung besitzen,
wonach die Verbindungen der Formeln (I") und (I1), in denen
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A! ein Wasserstoffatom bedeutet, gegebenenfalls nach üblichen Verfahren in die entsprechenden Salze übergeführt werden, wobei Verbindungen der Formel (I) erhalten werden,, in der A ein Äquivalent eines Alkalimetalls,, Erdalkalimetalls, Magnesium oder einer organischen Aminbase bedeutet.
Nach einer bevorzugten Ausführungsweise des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung der Formel (II) mit einem funktionellen Derivat der Säure der Formel (III) behandelt.
Dieses funktionelle Derivat kann das Säureanhydrid oder Säurechlorid darstellen,, wobei das Säureanhydrid in situ durch Einwirkung von Isobutylchlorformiat oder Dicyclohexylcarbodiimid auf die Säure erzeugt werden kann. In gleicher Weise können Jedoch auch andere Halogenide oder auch andere in situ durch Einwirkung anderer Alkylchlorformiate, Dialkylcarbodiimide oder Dicycloalkylcarbodiimide hergestellte Anhydride eingesetzt werdeno
Es können ferner auch andere Säurederivate wie das Säureazid, Säureamid oder ein aktiver Ester der Säure eingesetzt werden, der beispielsweise mit Hydroxysuccinimid, p-Nitrophenol oder 2.A-Dinitrophenol hergestellt wurde.
Wenn die Verbindung der Formel (II) mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel (III) oder einem mit Isobutylchlorformiat hergestellten Anhydrid behandelt wird, wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Agens verfahren.
Als basisches Agens können beispielsweise ein Alkalimetallcarbonat oder eine organische tertiäre Base wie z.B.
N-Methylmorpholin, Pyridin oder ein Trialkylamin wie etwa Triäthylamin ausgewählt werden.
Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel oder einem Gemisch von Lösungsmitteln vorgenommen, zu denen beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Aceton und Dioxan zu zählen sind.
Die gegebenenfalls vorgenommene Umwandlung der Verbindungen der Formel (I') in die Verbindungen der Formel (I") dient dazu, den Substituenten R', durch ein Wasserstoffatom zu ersetzen, sowie, wenn A' kein Wasserstoffatom darstellt, A1 durch ein Wasserstoffatom zu ersetzen.
Hierzu wird die Verbindung der Formel (I') mit einem
Mittel zur sauren Hydrolyse behandelt, wenn R^ eine durch
saure Hydrolyse leicht abspaltbare Gruppe darstellt und A!
ein Wasserstoffatom oder eine durch saure Hydrolyse leicht abspaltbare Gruppe bedeutet.
Die Verbindung der Formel (I') wird mit einem Mittel zur Hydrogenolyse behandelt, wenn R', eine durch Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe und A1 ein Wasserstoffatom oder eine durch Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe bedeuten.
Die Verbindung der Formel (I1) wird mit einem Mittel zur sauren Hydrolyse und mit einem Mittel zur Hydrogenolyse behandelt, wenn einer der Substituenten R1 χ und A' eine durch saure Hydrolyse leicht abspaltbare Gruppe und der andere Substituent eine durch Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe bedeuten.
Die Verbindung der Formel (I1) wird ferner mit Thioharnstoff behandelt, wenn R', eine Chloracetylgruppe und A1 ein Wasserstoffatom bedeuten und wenn R1 ^ eine Chloracetyl-
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gruppe und A1 eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe darstellen. Die Verbindungen der Formel (I) werden je nach der Art des Substituenten A' mit Thioharnstoff und mit einem Mittel zur sauren Hydrolyse oder einem Mittel zur Hydrogenolyse behandelt.
Die Verfahrensweise, bei der Thioharnstoff verwendet wird, ist in der Literatur beschrieben (vgl. Masaki, JACS (1968) 4508).
Als Mittel zur sauren Hydrolyse, der die Verbindungen der Formel (I1) erforderlichenfalls unterworfen werden, sind etwa Ameisensäure, Trifluoressigsäure und Essigsäure zu nennen. Diese Säuren können sowohl in wasserfreier Form als auch in wäßriger Lösung verwendet werden. In gleicher Weise kann auch das System Zink-Essigsäure Verwendung finden.
Zur Abspaltung der t-Butoxycarbonyl- oder Tritylgruppen, für die der Substituent R'^ stehen kann, oder der Benzhydryl-, t-Butyl- oder p-Methoxybenzylgruppen, für die A' stehen kann, wird vorzugsweise ein Mittel zur sauren Hydrolyse wie etwa wasserfreie Trifluoressigsäure oder wäßrige Ameisensäure oder Essigsäure eingesetzt.
Zur Abspaltung der Trichloräthylgruppe, die durch R1, und A' dargestellt sein kann, wird vorzugsweise das System Zink-Essigsäure herangezogen.
Zur Abspaltung der Dibenzyl- und Carbobenzyloxygruppen, für die R1- stehen kann, und der durch R1 ^ und A1 dargestellten Benzylgruppen wird vorzugsweise ein Mittel zur Hydrogenolyse wie etwa Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators verwendet.
Die Verbindungen der Formel (I') oder (I") können nach
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üblichen Verfahren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Die Salzbildung kann beispielsweise durch Einwirkung anorganischer Basen wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat oder Natriumacetat oder einer organischen Base wie Triäthylamin erfolgen.
Die Salzbildung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder einem Gemisch von Lösungsmitteln wie Wasser, Äthyläther, Methanol, Äthanol oder Aceton durchgeführt. Die Salze können dabei in amorpher oder kristalliner Form erhalten werden.
Die Erfindung betrifft ferner im einzelnen insbesondere ein Verfahren wie oben zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), bei denen sich die Gruppe -OR2 in den Verbindungen der Formeln (III, I' und I") in syn-Position befindet.
Das Verfahren wird unter Verwendung einer Verbindung der Formel (III) durchgeführt, bei der die Gruppe -OR2 in syn-Position steht. Die im nachfolgenden Verfahren erhaltenen Verbindungen (I1) sowie anschließend (I") besitzen ebenfalls syn-Konfiguration.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I.)
in der A1, ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium oder einer orga-
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nischen Aminbase bedeutet, die Verbindungen der Formel (I) entspricht, in der A die Bedeutung von A1, besitzt,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der Formel (IV)
KH R.
(IV)
CH0OC CH2
2E 3
mit R, und FU wie oben
mit einer Verbindung der Formel (V)
-R,
Τι— Ή
sr
/^S
mit R, wie oben
zu Verbindungen der Formel (I'A) umgesetzt wirds
MB,
JL
O2H
CH2-S
die erforderlichenfalls in das entsprechende Salz übergeführt werden,wobei Verbindungen der Formel (IA) erhalten werden, in der A1, ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erd-
alkalimetalls, Magnesium oder einer organischen Aminbase bedeutet.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel (V) mit der Verbindung der Formel (IV) wird vorzugsweise in einem Wasser-Aceton-Gemisch vorgenommen, jedoch können gleichermaßen auch andere wäßrige Lösungsmittel wie beispielsweise Wasser-Dioxan-Gemische, Wasser-Tetrahydrofuran-Gemische oder Wasser-Äthanol-Gemische herangezogen werden.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Puffers vorgenommen, mit dem der pH-Wert des Mediums auf einem leicht sauren Wert gehalten werden kann, beispielsweise mit einem Natriumhydrogenphosphat-Natriumhydrogencarbonat-Puffer, jedoch kann gleichermaßen auch ohne Puffer gearbeitet werden.
Die Salzbildung der Verbindungen der Formel (I1.) kann nach den oben angegebenen üblichen Verfahren durchgeführt werden.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren wie oben beschrieben zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel (In)* bei denen sich die Gruppe -OR2 in den Verbindungen der Formeln (IV, IA und I'A) in syn-Position befindet.
Das Verfahren wird unter Verwendung einer Verbindung der Formel (IV) durchgeführt, bei der die Gruppe -OR2 in syn-Position steht; die danach erhaltenen Verbindungen (I' ) und (I.) besitzen gleichfalls syn-Konfiguration.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen eine sehr hohe antibiotische Wirkung sowohl gegenüber gram-
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positiven Bakterien wie Staphylokokken, Streptokokken und insbesondere penicillinresistenten Staphylokokken als auch gegenüber gramnegativen Bakterien, insbesondere den koliartigen Bakterien, den KLebsiella- und Proteus-Arten sowie Salmonellen.
Aufgrund dieser Eigenschaften sind die pharmazeutisch geeigneten erfindungsgetnäßen Verbindungen bei der Behandlung von durch empfindliche Keime hervorgerufenen Erkrankungen, insbesondere von Staphylokokkeninfektionen wie Staphylokokken-Septikämien, malignen Staphylokokken-Gesichtsinfektionen, durch Staphylokokken bedingten Hautinfektionen, Pyodermien, septischen oder eitrigen Wunden, Anthrax, Phlegmonen, Erysipeln, akuten primitiven oder postgrippalen Staphylokokkeninfektionen, Bronchopneumonien oder etwa pulmonalen Suppurationen in Arzneimitteln bzw. als Arzneimittel anwendbar.
Die Verbindungen können ferner auch als Arzneimittel bzw. in Arzneimitteln zur Behandlung von Collibacillosen und Begleitinfektionen, bei Infektionen durch Proteus, KLebsiella und Salmonellen sowie anderen durch gratnnegative Bakterien hervorgerufenen Affektionen vorteilhaft herangezogen werden.
Als besonders bevorzugt zu erwähnen sind pharmazeutische Mittel und insbesondere antibiotisch wirksame pharmazeutische Mittel, die als Wirkstoff mindestens eine pharmazeutisch geeignete Verbindung der Formel (I) enthalten, in der A ein Wasserstoffatom, ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium oder einer organischen Aminbase bedeutet.
Als bevorzugt sind diejenigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zu erwähnen, deren Wirkstoff mindestens eine Ver-
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bindung der Formel (I) darstellt, bei der sich die Gruppe -ORg in syn-Position befindet.
Unter diesen Zusammensetzungen sind insbesondere diejenigen hervorzuheben, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch geeigneten Salze enthalten, bei denen R1 ein Wasserstoffatom, R2 eine Methylgruppe, R-* eine Methylgruppe oder Methoxygruppe und A ein Wasserstoffatom bedeuten; insbesondere zu erwähnen sind dabei diejenigen Verbindungen der Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch geeigneten Salze, bei denen R1 ein Wasserstoffatom, R2 eine Methylgruppe, R-, eine Methylgruppe oder Methoxygruppe und A ein Wasserstoffatom bedeuten, wobei sich die Gruppe -OR2 in syn-Position befindet.
Unter den letztgenannten Verbindungen sind besonders die in den Beispielen beschriebenen hervorzuheben, ganz besonders
7- [2- (2-AmInO-1I- thiazolyl )-2-methoxyimino-ace tamido]-3-[(3-methyl-1.2.4-thiadiazol-5-yl)-tMome thy ll-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer) und ihre pharmazeutisch geeigneten Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium oder organischen Aminbasen
7- [2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-[(3-methoxy-1.2.4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer) sowie ihre pharmazeutisch geeigneten Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium oder organischen Aminbasen.
Die Erfindung erstreckt sich ferner auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine der oben definierten Verbindungen enthalten.
Die Zusammensetzungen können bukkal, rektal, parenteral, 808634/0638
intramuskulär oder lokal unter topischer Darreichung auf der Haut und den Schleimhäuten verabreicht werden.
Die Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, beispielsweise als einfache oder dragierte Tabletten, Gelatinekapseln, Granulate, Suppositorien, injizierbare Zusammensetzungen, Pomaden, Crdmes und Gele, die ihrerseits nach üblichen Verfahren herstellbar sind. Der oder die Wirkstoffe können dabei in üblicherweise bei pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Exzipientien wie Talk, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Träger bzw. Carrier, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glycole, verschiedene Netz-, Dispersier- oder Emulgiermittel oder Konservierungsstoffe eingebracht werden.
Die zu verabreichende Dosis hängt von der behandelten Erkrankung, der behandelten Person, der jeweiligen Darreichungsart sowie der betreffenden Verbindung ab.
Die Dosis variiert beim Menschen beispielsweise zwischen 0,250 g und 4 g pro Tag bei oraler Verabreichung der in den Beispielen 2 bzw. h beschriebenen Verbindung oder von 0,500 g bis 1 g bei dreimal täglicher intramuskulärer Verabreichung.
Die Erfindung betrifft ferner auch die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) als neue Verbindungen, die zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erforderlich sind:
(II) j
CO2A'
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in der Formel bedeuten:
R-, eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen oder eine Alkroxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen
und
A' ein Wasserstoffatom oder eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Estergruppe.
Die Verbindungen der Formel (II) können durch Austauschreaktion durch Umsetzung von 7-Aminocephalosporansäure mit einer Verbindung der Formel (V)
(V)
nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Erfindung umfaßt ferner als neue und insbesondere zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) benötigte Verbindungen die Produkte der allgemeinen Formel (V)
in der R, eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet.
Die Verbindungen der Formel (V) können durch Umsetzung von Natriumhydrogensulfid oder Thioharnstoff in Gegenwart von Kaliumhydroxid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R.
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hergestellt werden.
Beispiele zur Herstellung der Verbindungen der Formeln (V) und (II) befinden sich im nachstehenden experimentellen Teil.
Die Verbindungen der Formel (III) können nach der in der BE-PS 85O 662 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt werden, die darauf beruht, daß Thioharnstoff mit einer Verbindung der Formel (B)
ClCHo-C - C-COpalc fRx O U^OE2 ■
in der Rg die obige Bedeutung besitzt und alc eine Alkylgruppe mit 1 bis h C-Atomen bedeutet,
umgesetzt wird, wobei nach Behandlung mit einer Base eine Verbindung der Formel
(R2
erhalten wird, die mit einem funktioneilen Derivat einer durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbaren Gruppe zu einer Verbindung der Formel
CO alc
Il
OR,
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umgesetzt wird, in der R^, Rg und alc die obige Bedeutung besitzen; diese Verbindung wird zur Herstellung der angestrebten Verbindungen der Formel (III) mit einer Base sowie anschließend mit einer Säure behandelt.
Ein Beispiel für diese Synthese ist nachstehend im experimentellen Teil angegeben.
Die Verbindungen der Formel (B) werden durch Umsetzung von Diazomethan oder entsprechenden Alkylhalogeniden oder Alkylsulfaten mit ^-Chlor-iC-oxyimino-acetylessigsäure-äthylester (besehrieben in J. of Medicinal Chemistry 16 (9) (1973) 978) hergestellt.
Die Verbindungen der Formel (III) mit syn-Konfiguration werden durch Umsetzung von Thioharnstoff mit der Verbindung der Formel (B) entweder in einem wäßrigen Lösungsmittel oder durch Arbeiten bei Umgebungstemperatur in Gegenwart einer etwa stöchiometrisehen Menge Thioharnstoff hergestellt, wobei die Reaktion während einer auf einige Stunden begrenzten Reaktionsdauer durchgeführt wird, oder unter Anwendung beider oben genannten Reaktionsbedingungen.
Die Verbindungen der Formel (IV) werden durch Umsetzung einer Säure der Formel
mit R1 und R2 wie oben
mit 7-Aminocephalosporansäure hergestellt, worauf die Ver bindung erforderlichenfalls einer sauren Hydrolyse oder liydrogenolyse unterworfen wird.
Ein Beispiel für diese Synthese ist ebenfalls im nachstehenden experimentellen Teil angegeben.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert, deren Angaben nicht einschränkend sind.
Die Abtrennung kristalliner Substanzen ist in den Beispielen durch Abnutschen angegeben, doch kann stattdessen in gleicher Weise auch zentrifugiert werden.
Beispiel 1; I^^^^g^Tritjlaraino-^-thiazol^llig-methoxjriinino;;
Zu 3,36 g des Natriumsalzes der 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomer) werden 60 ml Methylenchlorid und 10 ml 2 η Salzsäure zugesetzt. Danach wird dekantiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Auf diese Weise wird die freie Säure erhalten.
Der erhaltene Rückstand wird in 30 ml Methylenchlorid gelöst, worauf 950 mg Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben werden. Danach wird 1 h gerührt und darauf der erhaltene Niederschlag (750 mg Dicyclohexylharnstoff) abgenutscht. Nach dem Abkühlen des Piltrats auf -10 0C wird auf einmal eine Lösung von 1,3 g 7-Amino-3-[(3-methoxy-1.2.4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl3-ceph-3-em-4-carbonsäure in 13 ml Chloroform und 1,3 ml Triäthylamin zugesetzt. Nach Erwärmenlassen auf
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Raumtemperatur wird mit 2 η Salzsäure sowie anschließend mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, worauf 4,8 g Rohprodukt erhalten werden. Dieses Produkt wird durch Chromatographie an 500 g Kieselsäure unter Elution mit einem Aceton-Wasser-Gemisch (90:10) gereinigt. Es werden 1,6 g Reinprodukt isoliert; Rf = 0,45.
Das Produkt wird durch nochmalige Chromatographie an 160 g Kieselsäure weiter gereinigt.
Es werden schließlich 1,1 g Reinprodukt erhalten.
Das in Beispiel 1 als Ausgangsmaterial eingesetzte Natriumsalz der 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomer) ist in der BE-PS 85Ο 662 beschrieben. Es wurde wie folgt hergestellt:
Stufe A: y-Chlor-oc-methoxyimino-acetylessigsäure-äthylester
22,5 g/1 -Chlor- OC -oximino-acetylessigsäure-äthylester werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst.
Man kühlt im Eisbad ab und fügt langsam unter Rühren 275 ml einer frisch bereiteten Diazomethanlösung (mit 21,6 g/l) hinzu. Man läßt 5 min einwirken und zerstört anschließend überschüssiges Diazomethan'mit etwas Aluminium. Danach wird eingedampft und durch Chromatographie an Kieselsäure unter Elution mit Methylenchlorid gereinigt; es werden 11,93 g des angestrebten Produkts erhalten.
Stufe B: 2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino. essigsäureäthylester
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1 g ^-Chlor- OC-methoxyimino-acetylessigsäure-äthylester, 3 ml absolutes Äthanol und 0,42 g gemahlener Thioharnstoff werden gemischt, worauf etwa 2 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Anschließend wird mit 60 ml Äther verdünnt, worauf das erhaltene Chlorhydrat kristallisiert; danach wird gerührt, abgenutscht, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei 685 mg Chlorhydrat erhalten werden.
Nach Lösen des Produkts in 4 ml Wasser bei 50 °C wird bis zu pH 6 Kaliumacetat zugesetzt, wobei das freigesetzte Amin kristallisiert. Anschließend wird abgekühlt, abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet; es werden 270 mg des angestrebten Produkts erhalten; P. I6I 0C.
Das Produkt besitzt syn-Konfiguration.
NMR (CDCl5, 60 MHz): 4 ppm (N-OCH3);
6,7 ppm (Proton des Thiazolrings).
Stufe Ct 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-me bhoxyimino-essigsäure-äthylester (syn-Isomer)
4,6 g des in der vorhergehenden Stufe hergestellten Produkts werden bei j50 0C in 92 ml Methylenchlorid gelöst. Man kühlt auf -10 0C ab, setzt 2,9 ml Triäthylamin zu, kühlt weiter bis auf -35 0C ab und gibt innerhalb 15 min 6,1 g Tritylchlorid zu; darauf wird wieder auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, was insgesamt etwa 2,5 h in Anspruch nimmt. Danach wird mit Wasser, anschließend mit 0,5 η Salzsäure sowie mit Natriumacetat in Wasser gewaschen. Nach Trocknen, Eindampfen, Wiederaufnehmen mit Äther, neuerlichem Eindampfen, Wiederauflösen in Methanol und Zusatz von Wasser und Äther kristallisiert das angestrebte Produkt aus, das nach Ab-
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nutsehen und Waschen mit Äther in einer Menge von 6,15 g erhalten wird; F. 120 0C.
Stufe D; Natriumsalz der 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-essigsäure (syn-Isomer)
7,01 g des in Stufe C erhaltenen Esters werden in 35 ml Dioxan gelöst. Nach dem Erhitzen im Ölbad auf 110 0C werden innerhalb 5 min 9 ml 2 η Natriumhydroxid zugesetzt, wonach 30 min unter Rühren am Rückfluß gehalten wird. Das Natriumsalz kristallisiert aus. Man kühlt ab, nutscht ab, wäscht mit Dioxan und anschließend mit Äther, worauf eine erste Menge von 5*767 S des Salzes erhalten wird. Nach dem Eindampfen der Mutterlauge wird eine zweite Menge von 1,017 S erhalten; die Gesamtausbeute beträgt entsprechend 6,784 g des Natriumsalzes.
Die 7-Amino-3-[(3-methoxy-1.2.4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure wurde wie folgt hergestellt:
Stufe A; 3-Methoxy-5-mercapto-1.2.4-thiadiazol
Eine Suspension von 6,16 g gemahlenem Natriumsulfid in 300 ml Äthanol wird auf 0 0C abgekühlt, wonach tropfenweise 15 g 3-Methoxy-5-chior-1.2.4-thiadiazol zugesetzt werden. Man rührt 3 h bei 0 0C und hält über Nacht im Kühlschrank.
Danach wird filtriert und mit Methylenchlorid gewaschen; es werden 13,6 g eines Kristallgemischs erhalten. Das Produkt wird unter Verwendung eines Chloroform-Methanol-Gemischs (95:5) als Elutionsmittel an Kieselsäure chromatographiert;
809834/0638
- 51 -
es werden 3 g des angestrebten Produkts erhalten; PL, = 0,35.
Die erhaltenen 3 g des Produkts werden in 150 ml Methylenchlorid in der Wärme gelöst. Man filtriert und dampft bis zu beginnender Kristallisation ein.
Danach wird über Nacht im Kühlschrank belassen, worauf abgenutscht, mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet wirdj es werden insgesamt 2,6 g des angestrebten Produkts erhalten; P. ]A6 0C.
Stufe B: 7-Amino-3-Q3-methoxy-1.2.4-thiadiazol-5-yl)-thiomethylJ-ceph-3-em-4-carbonsäure
Unter Stickstoff werden 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure, 27 ml destilliertes Wasser, 840 mg Natriumhydrogencarbonat und 1,48 g 3-Methoxy-5-mercapto-1.2.4—thiadiazol gemischt. Danach wird 5 h bei 60 0C gerührt, worauf weitere 0,74 g 3-Methoxy-5-mercapto-1.2.4-thiadiazol zugesetzt werden; nach 2 h Rühren bei 60 0C wird mit Essigsäure auf pH 4 angesäuert, abgenutscht, mit Wasser sowie anschließend mit Aceton gewaschen und getrocknet, worauf 2,2 g Rohprodukt erhalten werden.
Das Produkt wird durch Lösen in einer Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Behandeln mit Aktivkohle und Filtration gereinigt. Nach dem Ansäuern des Filtrats mit Essigsäure wird abgenutschtunmit Wasser und Aceton gewaschen, worauf 1,3 g des angestrebten Produkts erhalten werden.
Beispiel 2: 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(3-methoxy-l.2.4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyi3-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer)
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5,5 ml 50-^ige wäßrige Ameisensäure werden auf 55 0C erwärmt; danach werden 1,1 g des in Beispiel 1 erhaltenen Produkts zugegeben, wonach 25 min auf 55 bis 60 0C erwärmt wird. Anschließend wird der gebildete Niederschlag von Triphenylcarbinol (390 mg) abgenutscht.
Nach dem Eindampfen des Piltrats zur Trockne, Anteigen in Äthanol, Abnutschen, Waschen mit Äthanol und Trocknen werden 470 mg Produkt erhalten. Das Produkt wird weiter mit Wasser angeteigt, abgenutscht und getrocknet, worauf 330 mg des angestrebten Produkts erhalten werden.
Mikroanalyse; C17H17N7OgS^
% C % H
berechnet: 37,56 3,15
gefunden : 37,4 3,2
UV-Spektrum (in n/10 äthanolischer Salzsäure): Wendepunkt bei 240 nm E* = 310 g = 17OOO
Maximum bei 27O nm E1 = 423 e = 230OO Wendepunkt bei 280 um e| = 403
Beispiel 3: 'J-[2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido] -3- [^-methyl-1.2.4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer)
Zu 2,7 g des Natriumsalzes der 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-essigsäure (syn-Isomer) werden 60 ml Methylenchlorid und 6 ml 2 η Salzsäure zugesetzt. Man dekantiert, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft zur Trockne ein.
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Der ölige Rückstand wird in 30 ml Methylenchlorid gelöst, wonach 69O rag Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben werden. Man rührt 1 h bei Raumtemperatur und nutscht anschließend den gebildeten Niederschlag von Dicyclohexylharnstoff ab (570 mg).
Nach dem Abkühlen auf -10 0C werden auf einmal 1 g T-Amino-3- [ (3-methyl-1.2.4- thiadiazol-5-yl )-thiome thyl'J ceph-3-em-4-carbonsäure in 10 ml Methylenchlorid und 1 ml Triäthylamin zugesetzt. Nach dem Erwärmenlassen auf Raumtemperatur, was etwa 1,5 h in Anspruch nimmt, wird mit 1 η Salzsäure sowie anschließend mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Dioxan und 1 ml Wasser aufgenommen, worauf dieser Lösung 3 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugesetzt werden. Man rührt 30 min, wobei ein Teil des Natriumsalzes der als Ausgangsmaterial eingesetzten Säure ausfällt. Nach Abnutschen und Trocknen werden 58Ο mg Produkt erhalten..Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, mit 20 ml Methylenchlorid wieder aufgenommen;, mit Wasser sowie mit 1 η Salzsäure gewaschen, getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Es werden 1,95 g des angestrebten Produkts erhalten. Das Produkt wird anschließend in Äther angeteigt, abgenutscht und getrocknet, worauf 1,7 g gereinigtes Produkt erhalten werden.
Das Produkt wird unter Verwendung von 10 % Wasser enthaltendem Aceton als Elutionsmittel durch Chromatographie an 450 g Kieselsäure gereinigt. Es werden 1,2 g des angestrebten Produkts erhalten, das in 4 ml Äthylacetat gelöst wird. Das Produkt wird durch Zusatz einiger ml Äther ausgefällt. Man erhält schließlich 940 mg Reinprodukt.
Die in Beispiel 3 als Ausgangsmaterial eingesetzte 7-Amino-3-C(3-methyl-1.2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-
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3-em-4-carbonsäure wurde wie folgt hergestellt:
Unter Stickstoff werden 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure, 27 ml destilliertes Wasser und 0,84 g Natriumhydrogencarbonat gemischt, wobei eine teilweise Lösung erzielt wird. Danach werden 1,4-5 g 3-Methyl-5-mercapto-1.2.4-thiadlazol zugesetzt. Man rührt 4,5 h bei 60 bis 70 0C. Danach wird mit Essigsäure zu pH 4 angesäuert. Man nutscht darauf ab und wäscht mit Wasser, Aceton sowie mit Äther. Nach dem Trocknen werden 2,4 g des angestrebten Produkts erhalten.
Beispiel 4: 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-
acetamido]-3-[(3-methyl-1.2.4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer)
4 ml 50-^ige wäßrige Ameisensäure werden auf 55 0C erwärmt. Danach werden die in Beispiel 3 erhaltenen 940 mg Produkt zugesetzt. Man rührt 20 min bei 55 0C, nutscht das gebildete Triphenylcarbinol ab, wäscht mit Wasser und erhält 3^0 mg Produkt] P. 158 0C.
Nach dem Eindampfen des Filtrats zur Trockne fällt das Produkt aus, das in 3 ml Äthanol aufgenommen wird. Nach dem Abnutschen, Waschen mit Äthanol sowie mit Äther und Trocknen werden 415 mg des angestrebten Produkts erhalten.
UV-Spektrum (in n/10 äthanolischer Salzsäure): Wendepunkt bei 234 nm
Maximum bei 269-27Ο nm
Wendepunkt bei 280 nm J
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F1
E1 		= 325 ε = 17000
Εί = 525 £=27500
E.1 = 488
- 35 - Beispiel 5:
Es wurde eine Injektions-Zusammensetzung folgender Formulierung hergestellt;
7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)~2-methoxyiminoacetamido]-3-T(3-me thoxy-1.2.4-thiadiazol-5-yl) -thiomethyl ]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer) 500 mg
wäßriges, steriles Excipiens ad 5 ml
Beispiel 6;
Es wurde eine Injektions-Zusammensetzung folgender Formulierung hergestellt:
7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-me thoxyiminoace tamido]-3-[(3-methyl-l. 2.4-thiadiazol-5-yl) -thiomethyl] -ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer) 500 mg
wäßriges, steriles Excipiens ad 5 ml
Beispiel 7t
Es wurden Gelatinekapseln folgender Formulierung hergestellt ;
7-Γ2-(2-Araino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaoetamido]-3-[(3-me thoxy-1.2.4-thiadiazol=5-yl) =thiome thyl] =ceph-3-em-4-carbonsäure (syn Isomer) 250 mg
Excipiens auf 1 Kapsel ad 400 mg
Pharmakolögische Untersuchung der erfindungsgemäßen
Verbindungen:
Methode der Verdünnung in flüssigem Milieu:
Dabei wird eine Reihe von Röhrchen hergestellt, auf die jeweils dieselbe Menge steriles Nährmedium verteilt ist. Anschließend werden steigende Mengen des zu untersuchenden Produkts auf die einzelnen Röhrchen verteilt, worauf Jedes Röhrchen mit einem Bakterienstamm geimpft wird.
Nach einer Inkubationszeit von 24 oder 48 h im Inkubationsschrank bei J57 0C wird die Inhibierung des Bakterienwachstums durch Durchleuchten abgeschätzt, wodurch die minimalen Hemmkonzentrationen (CMI) des Produkts in /Ug/ml bestimmt werden können.
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
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Produkt von Beispiel 2
Stamm CMI [ /Ug/mi] 48 h
Staphylococcus aureus ATCC 5638
penicillinempfindlich		 24 h 1
Staphylococcus aureus UC 1128
penicillinresistent		 1 2
Staphylococcus aureus Exp. Nr. 54l46 1 1
Streptococcus pyogenes A 56I 1 ^ 0,02
Streptococcus faecalis 5432 3;O,O2 5
Streptococcus faecalis 99^7^ 2 10
Bacillus subtilis ATCC 6633 3 1
Escherichia coli ATCC 9637
tetracyclinempfindlich		 0,4 5
Escherichia coli ATCC II303
tetracyclinresistent		 5 0,2
Escherichia coli Exp. TOpgBg 0,2 0,4
Escherichia coli R 55 123 D
gentamyc inre s i stent
tobratnycinresistent		 0,4 0,6
KLebsiella pneumoniae Exp. 52145 0,6 0,2
KLebsiella pneumoniae 2536
gentamycinresistent		 0,2 5
Proteus mirabilis (Indol-) A 235 5 0,2
Salmonella typhimurium 420 0,2 1
Providencia Du 48 1 5
5
Serratia 2532
gentamycinresistent		 5
5
09834/0S3
- 38 Produkt von Beispiel 4
Stamm CMI ["/"SM] 48 h
Staphylococcus aureus ATCC 5638
penicillinempfindlich		 24 h 1
Staphylococcus aureus UC 1128
penicillinresistent		 1 2
Staphylococcus aureus Exp.Nr.54l46 1 1
Streptococcus pyogenes A 56I 1 ^. 0,02
Streptococcus faecalis 5432 -4t 0, 02 5
Streptococcus faecalis 99 F 74 1 10
Bacillus subtilis ATCC 6633 3 1
Escherichia coil ATCC 9637
tetracyclinempfindlich		 L °'2 5
Escherichia coli ATCC 11303
tetracyclinresistent		 5 0,1
0,2
Escherichia coli Exp TO2^Bg
Escherichia coli R 55 123 D
gentamycinresistent
tobramycinre si s tent		 0,1
0,2		 0,4
KLebsiella pneumoniae Exp 52145 0,4 0,1
KLebsiella pneumoniae 2536
gentamycinresistent		 0,1 2
Proteus mirabilis (Indol-) A 235 2 0,1
Salmonella typhimurium 420 0,1 0,6
Providencia Du 48 0,6 5
Serratia 2532
gentamycinresistent		 5 5
2
809834/0638

Claims (1)

  1. BEETZ-LAMPRECHT- BEETZ 80OO München 22 - Steinsdorfstr. 1O TELEFON (089) 2272O1 - 22 72 44 - 29S91O Telex B 22O48 -Telegramm Allpatent München
    5o1-27.874p-
    Ansprüche
    2806228
    PATENTANWÄLTE
    Dipl.-In3. R. BEETZ sen. DIpI.-Ing. K. LAMPRECHT Dr.-Ing. R. BEETZ Jr. Dip!.-Phy·. U. H EIDRICH auch Rechtsanwalt Dr.- Ing. W. Tl M PE Dipl.- Ing. J. SI EQFRI E D
    14. Febr. 1978
    / I, Qximderivate der 3~Thiadiazolylthiomethyl-7=atnIno»
    --^thiazolyl-acetamldo-cephalosporansäure der allgemeinen Formel (I)
    in der bedeuten;
    R, ein Wasserstoffatom, eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe oder eine Chloracetylgruppe,
    R2 eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen,
    R^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen
    und
    A ein Wasserstoffatom, ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium oder einer organischen Aminbase oder eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Estergruppe,
    501-(1779D)-SFBk
    809834/QS39
    ORlGiNAL INSPECTED
    wobei A keine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe bedeutet, wenn R1 ein Wasserstoffatom darstellt,
    wobei die Wellenlinie andeutet, daß sich die Gruppe-ORp in syn- oder anti-Position befinden kann,
    sowie ihre Salze.
    2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, in der A ein Wasserstoffatom, ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium oder einer organischen Aminbase bedeutet.
    3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch Benzhydryl, t-Butyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl oder Trichloräthyl als durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe A.
    4. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3* gekennzeichnet durch t-Butoxycarbonyl, Trityl, Dibenzyl, Trichloräthyl oder Carbobenzyloxy als durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe R,.
    5. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Gruppe -OR2 in syn-Position befindet.
    6. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R, eine Tritylgruppe oder ein Wasserstoff atom, R2 eine Methylgruppe, R-, eine Methylgruppe oder Methoxygruppe und A ein Wasserstoffatom oder ein Natriumatom bedeuten.
    7. 7-C2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-[(3-methyl-1.2.4-thladiazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer) sowie ihre Salze mit Alkalimetallen,
    809834/0638
    — "5 —
    Erdalkalimetallen, Magnesium und organischen Aminbasen.
    8. 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamidoJ-3-[(3-methoxy-1.2.4-thiadiazol-5-yl)-thiomethylJ-Geph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer) und ihre Salze mit Alkalimetallen,, Erdalkalimetallen, Magnesium und organischen Aminbasen.
    9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (II)
    • E
    in der IU die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und A' ein Wasserstoffatom oder eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe bedeutet,
    mit einer Säure der Formel (III)
    NH
    oder einem funktionellen Derivat der Säure der Formel (III), in der R', eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe oder eine Chloracetylgruppe bedeutet und Rp die Bedeutung von Anspruch 1 besitzt, zu einer Verbindung der Formel (I1)
    -K-
    NH
    ■mi
    (i1)
    umgesetzt wird, die einer Verbindung der Formel (I) entspricht, in der R1 eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe oder eine Chloracetylgruppe und A ein Wasserstoffatora oder eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Estergruppe bedeuten,
    worauf die Verbindung der Formel (I') gegebenenfalls mit einem Mittel zur sauren Hydrolyse, einem Mittel zur Hydrogenolyse, mit Thioharnstoff oder mit zwei der vorgenannten Mittel je nach Art der Substituenten R1^ und A' zu einer Verbindung der Formel (I") umgesetzt wird,
    die einer Verbindung der Formel (I) entspricht, in der R1 und A jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und R2 und R^ die Bedeutung von Anspruch 1 besitzen,
    wonach die Verbindungen der Formeln (I") und (I!), in denen A1 ein Wasserstoff atom bedeutet, gegebenenfalls nach tibli,-chen Verfahren in die entsprechenden Salze übergeführt werden, wobei Verbindungen der Formel (I) erhalten werden,
    809834/0638
    in der A ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium oder einer organischen Aminbase bedeutet.
    10e Verfahren nach Anspruch 9* dadurch gekennzeichnet, daß sich die Gruppe ~ORp in den eingesetzten Verbindungen der Formeln (II4(I') und (T") In syn-Position befindet.
    lle Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I.) W
    ^L/
    )K,
    in der A' ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium oder einer organischen Aminbase bedeutete die Verbindungen der Formel (I) entspricht, in der A die Bedeutung von A'. besitzt,
    dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (IV)
    (IV)
    GH0OC CH-
    2E
    mit R1 und R2 wie i« Anspruch 1
    809834/0638
    mit einer Verbindung der Formel (V)
    (V)
    mit R-x wie in Anspruch 1
    zu Verbindungen der Formel (I*A) umgesetzt wird, NH
    die erforderlichenfalls in das entsprechende Salz übergeführt werden,wobei Verbindungen der Formel (I.) erhalten werden, in der A^ ein Äquivalent eines Alkalitnetails, Erdalkalimetalls, Magnesium oder einer organischen Aminbase bedeutet.
    12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Gruppe -OR2 in den eingesetzten Verbindungen der Formeln (IV), (Γ Λ und (H') in syn-Position befindet.
    15. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine pharmazeutisch geeignete Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2 enthalten.
    14. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß der enthaltene Wirkstoff bezüglich der Gruppierung -OR2 in Formel (I) in syn-Konfiguration vorliegt.
    809334/0633
    15. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet , daß sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) naoh Anspruch 1 oder mindestens eines ihrer pharmazeutisch geeigneten Salze enthalten, in deren Formel R, ein Wasserstoffatom, R2 eine Methylgruppe,, R^ eine Methyl- oder Methoxygruppe und A ein Wasserstoffatom bedeuten und sich die Gruppe -ORp in syn-Position befindet.
    16. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl )-2-methoxyimino-acetamido]-3-[(3~methyl~l„2.4-thiadiazol-5-yl)-thiomethylj-ceph~3-sni-4-carbonsäure (syn-Isomer) oder eines ihrer pharmazeutisch geeigneten Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium oder organischen Aminbasen enthalten.
    17. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-[(3-methoxy-1.2.4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer) oder eines ihrer pharmazeutisch geeigneten Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium oder organischen Aminbasen enthalten.
    18. Verbindungen der Formel (II)
    809334/0338
    in der bedeuten:
    R, eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen
    und
    A' ein Wasserstoffatom oder eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Estergruppe.
    19. Verbindungen der Formel (V)
    in der R-, eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet.
    809834/0638
DE19782806226 1977-02-18 1978-02-14 Oximderivate der 3-thiadiazolylthiomethyl-7-aminothiazolyl-acetamido- cephalosporansaeure, ihr herstellungsverfahren sowie pharmazeutische zusammensetzungen Withdrawn DE2806226A1 (de)

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