DE2934682A1 - 3,7-disubstituierte-3-cephem-4-carbonsaeure-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents
3,7-disubstituierte-3-cephem-4-carbonsaeure-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittelInfo
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Description
T 51 939
Anmelder: Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
No. 3, 4-chome, Doshomachi, Higashi-ku Osaka/Japan
3,Z-Disubstituierte-S-Cephem—4—carbonsäure-Verbindungen,
Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel
Die Erfindung betrifft neue 3,Z-disubstituierte-S-Cephem·^-
carbonsäure-Verbindungen und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze; sie betrifft insbesondere
neue 3,Z-disubstituierte-S-Cephem-^-carbonsäure-Verbindungen
und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die antibakterielle Aktivitäten aufweisen, Verfahren zu
ihrer Herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische Mittel, ein Verfahren zur therapeutischen Verwendung derselben bei der
Behandlung von Infektionserkrankungen bei Menschen und Tieren.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, neue 3,7-disubstituierte-S-Cephem-^-carbonsäure-Verbindungen
und Salze, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Salze davon zu finden, die gegenüber
einer Reihe von pathogenen Bakterien hochaktiv sind· Ziel der Erfindung ist es ferner, Verfahren zur Herstellung der 3,7-disubstituierten-S-Cephem^-carbonsäure-Verbindungen
und der Salze, insbesondere der pharmazeutisch verträglichen Salze davon anzu-
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geben. Ziel der Erfindung ist es ferner, pharmazeutische Mittel
anzugeben, die als aktive Bestandteile (Wirkstoffe) diese 3,7-disubstituierten-S-Cephem-^-carbonsäure-Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze davon enthalten. Ziel der Erfindung
ist es schließlich, ein Verfahren zur Behandlung von Infektionserkrankungen, die durch pathogene Bakterien hervorgerufen sind,
bei Menschen und Tieren zu entwickeln.
Die erfindungsgemäßen 3,7-disubstituierten-3-Cephem-4-carbonsäure-Verbindungen sind neu und sie können durch die allgemeine Formel
dargestellt werden:
:-CONH
f <> X CH2"S"R CD
* 2
worin bedeuten:
2
R eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen oder
mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,
4
R eine N enthaltende 5-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit einer oder mehreren niederen Alkenylgruppen,
R eine N enthaltende 5-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit einer oder mehreren niederen Alkenylgruppen,
2 4
mit der Maßgabe, daß R nicht Methyl darstellt, wenn R Tetrazolyl
mit einer niederen Alkenylgruppe bedeutet.
(i) handelt es sich um neue Verbindungen, die nach den nachfolgend
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beschriebenen Verfahren 1 bis 4 hergestellt werden können
Verfahren
dl)
H N
OR2
(HD
oder ihr reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe
oder ein Salz davon
Verfahren
oder ihr reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygruppe
oder ein Salz davon
frri
N 0+· K^- CH2-S-R
(D
oder ein Salz davon
4-C-CONH
S N t
OR2
CH2-S-R4 Eliminierung der
Aminosehutzgruppe
OR2 R3
(Ia)
oder ein Salz davon 030011 /0763
N '
U2
oder ein Salz davon
Verfahren 3
de) .
oder ein Salz davon
oder ein Salz davon Eliminierung der Carboxyschutzgruppe
Verfahren 4
I-
I-IL-C-COHH
(XVI) oder ein Salz davon + E4-SH
(XTII)
oder sein reaktionsfähiges Derivat an der Mercaptogruppe
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-COBH
(D
oder ein Salz davon
12 3 4
worin R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen
haben,
R geschütztes Carboxy(niedrig)alkyl,
2b
R Cärboxy(niedrig)älkyl und
R Cärboxy(niedrig)älkyl und
X eine Gruppe bedeuten, die durch eine Gruppe der Formel
4
R -S- substituie
R -S- substituie
Bedeutungen hat.
4 ... .4
Unter den Ausgangsverbindungen sind einige der Verbindungen der Formel
(ill) neu und sie können nach Verfahren hergestellt werden, die
durch das folgende Reaktionsschema erläutert werden:
ORIGINAL INSPECTED
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(D
CH--CO-C-Z ν CHx-CO-C-Z
N ' ' N
OH ^
(IV) (V)
HNCNH
H2N-C-NH2
Y-CHoCO-C-Z
*2W if- - "21^ S^N
? , OR2
N-rC-C00H N-r-C-COOH
(2) D2
Amino-Schutz mittel "
(HIa)
J "1
^ COCOOH —U+l 1- R^f ^. C-COOH
. oder ein Salz davon S N
(VIII) J
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(3) Amino-Schutz- -
mittel N
< s > n
OH OR2
(X) . CXI) (XII)
C-COOH
Il
OR2
b)
worin R , R und R jeweMs die oben angegebenen Bedeutungen
haben,
Z geschütztes Carboxy und
Y Halogen bedeuten.
Die andere Ausgangsverbindung der Formel (il) kann nach den nachstehend erläuterten Verfahren hergestellt werden:
HOOC-CH-
R4-SH
RS , (XIII)
- (XIV)
oder ein Salz davon oder sein reaktionsfähiges
HOOC-CH- (CH2)3-
NH2 <f- N ^
R3 (XV)
oder ein Salz davon
oder ein Salz davon
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Η2ΝΓΤ Ί α
ο T 2
R*
(Π)
oder ein Salz davon
• 3 4
worin R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Bezüglich der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (i),
(ib) und (Id) und der Ausgangsverbindungen der Formeln (la),
(Ic)f (III), (lila), (lila·), (illb), (VIl), (VIII), (X) bis
(XIl) und (XVl) sei bemerkt, daß diese erfindungsgemäßen Verbindungen
und Ausgangsverbindungen auch die tautomeren Isomeren in bezug auf ihre Thiazolgruppen umfassen. Das heißt, wenn die
Gruppe der Formel
(worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat) in der Formel für die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Ausgangsverbindungen
die Form hat:
Njj_ - .
R -"^-S-^ (worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat),
R -"^-S-^ (worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat),
so kann die Gruppe der Formel
alternativ auch durch ihre tautomere Form dargestellt werden
■ R- S (worin R Imino oder geschütztes Imino bedeutet).
Das heißt, die beiden Gruppen (A) und (B) liegen im Gleichgewichtszustand als sogenannte tautomere Formen vor, der durch das folgende
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(worin R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben).
Diese Typen der Tautomerie zwischen den 2-Aminothiazol-Verbindungen
und den 2-Iminothiazölin-Verbindungen, wie vorstehend angegeben,
sind in der Literatur an sich bekannt und es ist fur den Fachmann
auf diesem Gebiet offensichtlich, daß beide-tautomeren Isomeren
im Gleichgewicht vorliegen und leicht ineinander überfuhrbar sind und es ist daher selbstverständlich, daß diese Isomeren von der
Verbindung per se ebenfalls umfaßt werden. Beide taυtomeren Formen
der erfindungsgemäßen Verbindungen und der Ausgangsverbindungen liegen daher eindeutig innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung. Wenn hier die erfindungsgemäßen Verbindungen und die
Ausgangsverbindungen, welche die Gruppe dieser tautomeren Isomeren
umfassen, unter Verwendung einer der Ausdrücke dafür, d.h. durch die Formel
(A) dargestellt werden, so erfolgt dies nur aus Gründen der Bequemlichkeit und Vereinfachung.
Bezüglich der erfindungsgemäßen Verbindungen (i), (ib) und (Id)
und der Ausgangsverbindungen (la), (lc), (HI), (HIa), (llla')#
(IHb), (IV) bis (VII), (X) bis (XII) und (XVl) sei bemerkt,
daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Ausgangsverbindungen das syn-Isomere, das anti-Isomere und eine Mischung davon
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umfassen, So kann bei den erfindungsgemäßen Verbindungen (i) das
syn-Isomere durch die Partia!struktur der Formel
C-CO-π ?
N-OR
N-OR
in ihrem Molekül dargestellt werden, während das
entsprechende anti-Isomere durch die Partialstruktur der Formel
\ c-co-
2 'I
RO-N in ihrem Molekül dargestellt werden kann, und wenn
RO-N in ihrem Molekül dargestellt werden kann, und wenn
es zur Erläuterung der Erfindung zweckmäßig ist, beide syn- und anti-Isomeren durch eine generelle Formel auszudrücken, so erfolgt
dies durch die Partialstruktur der Formel
oir
Bezüglich der anderen oben genannten erfindungsgemäßen Verbindungen
und Ausgangsverbindungen sei bemerkt, daß das syn-Isomere und das anti-Isomere auch auf die gleichen geometrischen Isomeren bezogen
werden können, wie für die Verbindung (i) erläutert.
Geeignete Salze, insbesondere geeignete pharmazeutisch verträgliche
Salze der erfindungsgemäßen 3,7-disubstituierten-3-Cephem-4~carbonsäure-Verbindungen
(i) sind konventionelle Salze, insbesondere konventionelle nicht-toxische Salze,und sie können umfassen ein anorganisches
Salz, z.B. ein Metallsalz, wie ein Alkalimetallsalz (z.B. ein Natrium-, Kaliumsalz und dgl.) und ein Erdalkalimetallsalz
(z.B. ein Calcium-, Magnesiumsalz und dgl.), ein Ammoniumsalz und dgl.; ein organisches Salz, wie z.B. ein organisches AminsaIz
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(wie ein Trimethylamin-, Triäthylamin-, Äthanolamin-, Diöthanolamin-, Pyridin-, Picolin-, Dicyclohexylamin-, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiaminsalz und dgl.) und dgl.; ein organisches Säuresalz
(z.B. ein Acetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat,
Toluolsulfonat und dgl.); ein anorganisches Säuresalz (z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und dgl.); oder ein
Salz mit einer Aminosäure (wie Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure und dgl.) und dgl.
In der vorstehenden und in der nachfolgenden Beschreibung der vorliegenden Erfindung haben die verschiedenen Definitionen
die folgenden Bedeutungen:
Unter dem Ausdruck "nieder" bzw. "niedrig" sind, wenn nichts anderes angegeben ist, Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu
verstehen.
Geeignetes geschütztes Amino kann umfassen eine Acylamino-und
Aminogruppe, die substituiert ist durch eine andere konventionelle
Schutzgruppe als die Acylgruppe, wie z.B. Ar(niedrig)alkyl (wie Benzyl, Trityl und dgl.) und dgl.
Ein geeignetes geschütztes Imino kann umfassen eine Acylimino-
und Iminogruppe, die substituiert ist durch eine andere konventionelle Schutzgruppe als die Acylgruppe, wie z.B. Ar(niedrig)-alkyl (wie Benzyl, Trityl und dgl.) und dgl.
Der geeignete Acylrest in den Ausdrücken "Acylamino", "Acylimino"
und "Acyloxy" kann umfassen Carbamoyl, eine aliphatische Acylgruppe
und eine Acylgruppe, die einen aromatischen oder heterocyclischen
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Ring enthalt. Geeignete Beispiele für das Acyl können sein niederes Alkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl,
Isobutyryl, Valeryl, Isovalery, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl und
dgl.), vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein solches mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen; niederes
Alkoxycarbonyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen (wie Methoxycarbonyl,
Athoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, l-Cyclopropyläthoxycarbonyl,
Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl,
t-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl und dgl.);
niederes Alkansulfonyl (wie Mesyl, Athansulfonyl, Propansulfonyl,
Isopropansulfonyl, Butansulfonyl und dgl.); Arensulfonyl (wie
Benzolsulfonyl, Tosyl und dgl.); Aroyl (wie Benzoyl, Toluoyl,
Maphthoyl, Phthaloyl, Indancarbonyl und dgl.)) Ar(niedrig)alkanoyl
(wie Phenylacetyl, Phenylpropionyl und dgl.); Ar(niedrig)alkoxycarbonyl
(wie Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl und dgl.);
und dgl.
Der Acylrest kann, wie oben angegeben, 1 bis 3 geeignete Substituenten
aufweisen, wie z.B. Halogen (wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Nitro, niederes Alkoxy (wie Methoxy,
Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy und dgl.), niederes Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dgl.), niederes
Alkenyl (wie Vinyl, Allyl und dgl.), Aryl (wie Phenyl, Tolyl
und dgl.) oder dgl.
Bevorzugte Beispiele für Acylamino können sein niederes Alkanoylamino
oder Halogen(niedrig)alkanoylamino [insbesondere Trihalogon-(niedrig)alkanoylamino]
und ein bevorzugtes Beispiel für Acyloxy kann sein niederes Alkanoyloxy.
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Eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe umfaßt eine unverzweigte (gerade), verzweigte oder cyclische aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und dazu können
gehören niederes Alkyl, Cyclo(niedrig)alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl und dgl. Die aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe kann 1 bis 2 geeignete Substituenten aufweisen, wie z.B.
Carboxy, geschütztes Carboxy, Arylthio, niederes Alkylthio,
Aryl, Acyloxy, niederes Alkoxy, Aryloxy, eine heterocyclische Gruppe oder dgl.
Geeignetes niederes Alkyl und geeignete niedere Alkylreste in den
Ausdrücken "niederes Alkylthio", "Carboxy(niedrig)alkyl" und
"geschütztes Carboxy(niedrig)alkyl" können solche umfassen, die
verzweigt sein können, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und dgl.
Ein geeignetes Cyclo(niedrig)alkyl ist ein solches mit 3 bis 6
Kohlenstoffatomen und es kann umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl und dgl.
Ein geeignetes niederes Alkenyl ist ein solches mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und es kann umfassen beispielsweise Vinyl,
Allyl, Isopropenyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Pentenyl und dgl.
vorzugsweise ein solches mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Ein geeignetes niederes Alkinyl ist ein solches mit 2 bis 6
Kohlenstoffatomen und es kann umfassen Athinyl, 2-Propinyl,
2-Butinyl, 3-Pentinyl, 3-Hexinyl und dgl. und vorzugsweise ein
solches mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein solches mit
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2 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Geeignetes geschütztes Carboxy und ein geeigneter geschützter Carboxylrest in dem Ausdruck "geschütztes Carboxy(niedrig)alkyl"
kann umfassen verestertes Carboxy, worin der Esterrest ein solcher sein kann, wie z.B. ein niederer Alkylester (wie Methyl-, Äthyl-,
Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl-, t-Pentyl-,
Hexyl-, I-Cyclopropylb'thylester und dgl.), worin der
niedere Alkylrest vorzugsweise ein solcher mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
sein kann, ein niederer Alkenylester (wie Vinyl-, Allylester und dgl.); ein niederer Alkinylester (wie Athinyl-,
Propinylester und dgl.); ein Mono(oder Di oder Tri)halogen(niedrig)-alkylester
(wie 2-Jodöthyl-, 2,2,2-Trichloräthylester und dgl.);
ein niederer Alkanoyloxy(niedrig)alkylester (wie Acetoxymethyl-,
Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Valeryloxymethyl-,
Pivaloyloxymethyl-, Hexanoyloxymethyl-, 2-Acetoxyäthyl-, 2-Propionyloxyäthylester
und dgl.);
ein niederer Alkansulfonyl(niedrig)alkylester (wie Mesylmethyl-,
2-Mesyläthylester und dgl.);
ein Ar(niedrig)alkylester, z.B. ein Phenyl(niedrig,)alkylester,
der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann (wie z.B. Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Nitrobenzyl-, Phenäthyl-,
Trityl-, Diphenylmethyl-, Bis(methoxyphenyl)methyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-,
4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzy!ester und dgl.); ein Arylester, der einen oder mehrere geeignete Substituenten
aufweisen kann (z.B. ein Phenyl-, Tolyl-, tert.-Butylphenyl-,
XyIyI-, Mesityl-, Cumenylester und dgl.) und dgl. Bevorzugte
Beispiele für geschütztes Carboxy können sein niederes Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl,
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Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl
und dgl.) mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise ein solches mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen.
Ein geeignetes Aryl und ein geeigteter Arylrest in den Ausdrucken
"Arylthio" und "Aryloxy" kann umfassen Phenyl, Tolyl, XyIyI,
Mesityl, Cumenyl, Naphthyl und dgl., wobei die Arylgruppe 1 bis 3
geeignete Substituenten aufweisen kann, wie z.B. Halogen(wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Hydroxy und dgl.
Ein geeignetes niederes Alkoxy kann umfassen, ein solches, das verzweigt
sein kann, wie z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy und dgl.
Unter einer geeigneten heterocyclischen Gruppe ist eine gesättigte
oder ungesättigte, monocyclische oder polycyclische heterocyclische
Gruppe zu verstehen, die mindestens ein Heteroatom, wie z.B. ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatom und dgl. enthält. Eine besonders
bevorzugte heterocyclische Gruppe kann eine heterocyclische Gruppe sein, wie z.B.
eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- bis 6-gliedrige)
heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl,
Pyridyl und sein N-Oxid, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (wie 4H-1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl
und dgl.), Tetrazolyl (wie IH-Tetrazolyl oder 2H-Tetrazolyl)
und dgl.;
eine gesättigte 3- bis 8-gliedrig.e (vorzugsweise 5- bis 6-gliedrige)
heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl und dgl.;
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eine ungesättigte,kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis
4 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl,
Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, BenzotriazoIyI
und dgl.;
eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- bis 6-gliedrige)
heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthäl£>" wie z.B. Oxazolyl,
Isoxazolyl, Oxadiazolyl (wie 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl,
1,2,5-Oxadiazolyl und dgl.) und dgl.;
eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5 bis 6-gliedrige)
heteromonocyclische Gruppe,, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1
bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Morpholinyl und dgl.; eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis
Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl und dgl.;
eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- bis 6-gliedrige)
heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Thiazolyl, Thiadiazolyl
(wie Ί,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl
und dgl.) und dgl.;
eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5 bis 6-gliedrige)
heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis
Stickstoffatome enthält, wie z.B, Thiazolidinyl und dgl.; eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- bis 6-gliedrige)
heteromonocyclische Gruppe, die ein Schwefelatom enthält, wie z.B. Thienyl und dgl.;
eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B..
Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl und dgl. und idgl.;
wobei die heterocyclische Gruppe 1 bis 2 geeignete Substituenten
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aufweisen kann, wie z.B. niederes Alkyl (wie Methyl, Äthyl,
Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Cyclopentyl, · Hexyl, Cyclohexyl und dgl.); niederes Alkenyl (wie Vinyl, Allyl,
1-Propenyl, 2-Butenyl und dgl.); Aryl (wie Phenyl, Tolyl und dgl.);
Halogen (wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor); Amino; Di(niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl (wie Dimethylaminomethyl, Dimethylaminoäthyl,
Diäthylaminopropyl, Diäthylaminobutyl und dgl.); oder dgl.
Unter einer geeigneten N enthaltenden 5-gliedrigen heteromonocyclischen Gruppe ist zu verstehen eine gesättigte oder ungesättigte
5-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die .mindestens ein Stickstoffatom enthält, wie z.B. eine ungesättigte 5-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, wie z.B.
Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl (wie 4H-1,2,4-Triazolyl, IH-I,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl und dgl.),
Tetrazolyl (wie 1H-Tetrazolyl oder 2H-Tetrazolyl) und dgl.; oder
eine gesättigte 5-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl
und dgl. Diese N enthaltende 5-gliedrige heteromonocyclische
Gruppe weist 1 oder 2 niedere Alkenylgruppen auf, wie sie oben beispielhaft als Substituenten angegeben worden sind.
4 Eine geeignete Gruppe, die durch eine Gruppe der Formel R -S-
substituiert sein kann, kann umfassen einen Säurerest, wie z.B.
Azido, Halogen, Acyloxy oder dgl., worin Halogen und Acyloxy
wie oben definiert sind.
Ein geeignetes Halogen kann umfassen Chlor, Brom, Fluor und Jod.
Unter den geeigneten Beispielen für jede der Gruppen der erfindungs-
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gemäßen Verbindungen, wie sie oben erläutert und dargestellt
worden sind, können die bevorzugten Beispiele derselben wie folgt erläutert werden:
Ein bevorzugtes Beispiel für R kann sein Amino oder Acylamino (insbesondere niederes Alkanoylamino oder Halogen(niedrig)alkanoylamino,
speziell Trihalogen(niedrig)alkanoylamino);
2
ein bevorzugtes Beispiel für R kann sein niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, niederes Alkylthio(niedrig)alkyl, Ar(niedrig)alkyl (insbesondere Phenyl(niedrig)alkyl), das ein oder zwei Halogenatome aufweisen kann,
ein bevorzugtes Beispiel für R kann sein niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, niederes Alkylthio(niedrig)alkyl, Ar(niedrig)alkyl (insbesondere Phenyl(niedrig)alkyl), das ein oder zwei Halogenatome aufweisen kann,
Acyloxy(niedrig)alkyl (insbesondere niederes Alkanoyloxy(niedrig)-alkyl),
Carboxy(niedrig)alkyl, geschütztes Carboxy(niedrig)alkyl (insbesondere niederes Alkoxycarbonyl(niedrig)alkyl), Isoxazolyl-(niedrig)alkyl
oder Cyclo(niedrig)alkyl;
3
ein bevorzugtes Beispiel für R kann sein Carboxy und
ein bevorzugtes Beispiel für R kann sein Carboxy und
4
ein bevorzugtes Beispiel für R kann sein Tetrazolyl mit einer niederen Alkenylgruppe oder Triazolyl mit einer niederen
ein bevorzugtes Beispiel für R kann sein Tetrazolyl mit einer niederen Alkenylgruppe oder Triazolyl mit einer niederen
2
Alkenylgruppe mit der Maßgabe, daß R nicht Methyl darstellt,
Alkenylgruppe mit der Maßgabe, daß R nicht Methyl darstellt,
4
wenn R Tetrazolyl mit einer niederen Alkenylgruppe bedeutet.
wenn R Tetrazolyl mit einer niederen Alkenylgruppe bedeutet.
Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden nachfolgend näher erläutert.
Verfα hren 1
Die erfindungsgemäße Verbindung (i) oder ein Salz davon kann hergestellt
werden durch Umsetzung der Verbindung (il) oder ihres reaktionsfähigen Derivats an der Aminogruppe oder eines Salzes
davon mit der Verbindung (Hl) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat
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an der Carboxygruppe oder einem Salz davon.
Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe der
Verbindung (il) kann umfassen ein Imino vom Schiffschen Basen-Typ oder sein tautomeres Isomeres vom Enamin-Typ, gebildet durch
Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Carbonylverbindung, wie
Acetessigsäure oder dgl.; ein SiIylderivat, gebildet
durch Umsetzung der Verbindung (II) mit einer SiIy!verbindung,
wie Trimethylsilylacetamid, Bis(trimethylsilyl)acetamid oder dgl.;
ein Derivat, gebildet durch Umsetzung der Verbindung (il) mit
Phosphortrichlorid oder Phosgen und dgl.
Ein geeignetes Salz der Verbindungen (il) und (Hl) kann umfassen
ein Säureadditionssalz, wie z.B. ein organisches Säureadditionssalz (wie Acetat, Maleat, Tartrat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und
dgl.) oder ein anorganisches Säuresalz (wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und dgl.); ein Metallsalz (wie Natriumsalz,
Kaliumsalz, Calciumsalz, Magnesiumsalz und dgl.); ein Ammoniumsalz/
ein organisches Atninsalz (wie Triäthylaminsalz, Dicyclohexylaminsalz und dgl.) und dgl.
Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygruppe der
Verbindung (ill) kann umfassen ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, einen aktivierten Ester und dgl.
Geeignete Beispiele können sein ein Säurechlorid, ein Säureazid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie substituierter
Phosphorsäure (z.B. Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure,
Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure und dgl.), Dialkylphosphoriger Säure, Schwefliger Säure,
Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkylkohlensäure, einer aliphatischen
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Carbonsäure (wie Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthy!buttersäure oder Trichloressigsäure und dgl.) oder einer
aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure und dgl.); ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Amid mit Imidazol, A-substituiertem
Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; oder ein aktivierter Ester (wie Cyanomethylester, Methoxymethylester,
Dimethyliminomethyl[(CH«)„N =CH-]Ester, Vinylester,
Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester,
Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Mesylphenylester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenylthioester,
p-Kresylthioester, Carboxymethylthioester, P-yranylester, Pyridylester,
Piperidylester, 8-Chinolylthioester und dgl.) oder ein
Ester mit einer N-Hydroxyverbindung (wie Ν,Ν-Dimethylhydroxylamin,
1~Hydroxy-2-(iH)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid,
l-Hydroxv-o-chlor-IH-benzotriazol und dgl.) und dgl.
Diese reaktionsfähigen Derivate können gegebenenfalls entsprechend der Art der verwendeten Verbindung (ill) ausgewählt werden.
Die Umsetzung wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel,
wie V/asser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat,
Ν,Ν-Dimethylformamid, Pyridin oder beliebigen anderen organischen
Lösungsmitteln, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, durchgeführt. Diese konventionellen Lösungsmittel können auch in
Form einer Mischung desselben verwendet werden.
Wenn die Verbindung (Hl) in Form ihrer freien Säure oder in Form
ihres Salzes bei der Umsetzung verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines konventionellen Kondensationsmittels,
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wie N/N'-Dicyclohexylcarbodiiroid; N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid;
N-Cyclohexyl-N'-(4-diäthylaininocyclohexyl)carbodiimid;
f^N'-Diäthylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid; N-Äthyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid;
N,N-Carbonylbis(2-methylimidazol);
Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin; Diphenylketen-N-cyclohexylimin;
Athoxyacetylen; i-Alkoxy-l-chloräthylen; Trialkylphosphit;
Äthylpolyphosphat; Isopropylpolyphosphat; Phosphoroxychlorid;
Phosphortrichlorid; Thionylchlorid; Oxalylchlorid;
Triphenylphosphin; 2-Äthyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalz; 2-Äthyl-5-(n>-sulfophenyl)isoxazoliumhydroxid-Intramolekularsalz;
1-(p-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-lH-benzotriazol;
des sogenannten ViIsmeier-Reagens, hergestellt durch Umsetzung von Dimethylformamid
mit Thionylchlorid, Phosgen, Phosphoroxychlorid und dgl.; oder dgl.
durchgeführt.
Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer anorganischen oder
organischen Base, wie z.B. eines Alkalimetallbicarbonate, eines
Tri(niedrig)alkylamins, von Pyridin, N-(Niedrig)alkylmorpholin, N,N-Di(niedrig)alkylbenzylamin oder dgl. durchgeführt werden.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die. Umsetzung wird
in der Regel unter Kuhlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
Erfindungsgemäß kann ein syn-Isomeres der erfindungsgemäßen Verbindung
(i) vorzugsweise erhalten werden, wenn man die Umsetzung der Verbindung (II) mit dem entsprechenden syn-Isomeren der
Ausgangsverbindung (ill) beispielsweise in Gegenwart eines ViIsmeier-Reagens,
wie oben erwähnt und dgl. und unter etwa neutralen Bedingungen durchfuhrt.
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Verfahren 2
Die erfindungsgemäße Verbindung (Ib) oder ein Salz davon kann
hergestellt werden, indem man die Verbindung (la) oder ein Salz
davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Aminoschutzgruppe unterwirft.
hergestellt werden, indem man die Verbindung (la) oder ein Salz
davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Aminoschutzgruppe unterwirft.
Ein geeignetes Salz der Verbindung (la) kann umfassen ein Metallsalz,
ein Ammoniumsalz, ein organisches Aminsalz und dgl., wie oben
angegeben.
Die Eliminierungsreaktion wird entsprechend einem konventionellen Verfahren, beispielsweise durch Hydrolyse, durch Reduktion, unter
Anwendung eines Verfahrens, bei dem man die Verbindung (la),
worin die Schutzgruppe eine Acylgfuppe ist, mit einem Iminohalogenierungsmittel und danach mit einem Iminoverätherungsmittel
umsetzt und erforderlichenfalls die dabei erhaltene Verbindung
einer Hydrolyse unterwirft oder dgl. durchgeführt.
worin die Schutzgruppe eine Acylgfuppe ist, mit einem Iminohalogenierungsmittel und danach mit einem Iminoverätherungsmittel
umsetzt und erforderlichenfalls die dabei erhaltene Verbindung
einer Hydrolyse unterwirft oder dgl. durchgeführt.
Die Hydrolyse kann umfassen ein Verfahren, bei dem man eine Säure oder eine Base oder Hydrazin und dgl. verwendet. Diese Verfahren
können in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Schutzgruppen ausgewählt werden.
Unter diesen Verfahren ist die Hydrolyse, bei der eine Säure verwendet
wird, eines der Üblichen und bevorzugten Verfahren zum Eliminieren
der Schutzgruppen, wie z.B. von substituiertem oder unsubstituiertem Alkoxycarbonyl (wie t-Pentyloxycarbonyl und dgl.), Alkanoyl (wie
Formyl und dgl.), Cycloalkoxycarbonyl, substituiertem oder unsubsti-
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tuiertem Aralkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, substituiertem
Benzyloxycarbonyl und dgl«), substituiertem Phenylthio, substituiertem
Aralkyliden, substituiertem Alkyliden, substituiertem Cycloalkyliden
oder dgl. Eine geeignete Säure kann umfassen eine organische oder anorganische Saure, wie z.B. Ameisensaure, Trifluoressigsöure,
Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsaure und
dgl», und eine bevorzugte Säure ist eine Säure, die leicht auf konventionelle V/eise, beispielsweise durch Destillation unter vermindertem
Druck, entfernt werden kann, wie z.B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoffsäure und dgl. Die für die
Umsetzung geeignete Säure kann in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Schutzgruppe ausgewählt werden. Wenn die Eliminierungsreaktion
mit der Säure durchgeführt wird, kann sie in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt
werden. Ein geeignetes Lösungsmittel kann umfassen ein organisches Lösungsmittel, Wasser oder eine Lösungsmittelmischung davon.
Wenn Trifluoressigsäure verwendet wird, kann die Eliminierungsreaktion vorzugsweise in Gegenwart von Anisol durchgeführt werden.
Die Hydrolyse, in der Hydrazin verwendet wird, wird üblicherweise
angewendet zum Eliminieren von Schutzgruppen, wie z.B. Succinyl oder Phthaloyl.
Die Hydrolyse, bei der eine Base verwendet wird, wird vorzugsweise
angewendet zum Eliminieren einer Acylgruppe, wie z.B. Halogenalkanoyl
(wie Trifluoracetyl und dgl.) und dgl. Eine geeignete Base kann umfassen eine anorganische Base oder eine organische
Base. Die Hydrolyse, in der eine Base verwendet wird, wird häufig in Wasser oder in einem hydrophilen organischen Lösungsmittel oder
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in einem Lösungsmittelgemisch davon durchgeführt. Eine bevorzugte Base kann ein Alkalimetallacetat sein.
Unter den Schutzgruppen kann die Acylgruppe im allgemeinen durch Hydrolyse, wie oben angegeben, oder nach einer anderen konventionellen
Hydrolyse eliminiert werden. Wenn es sich bei der Acylgruppe um halogensubstituiertes Alkoxycarbonyl oder 8-Chinolyloxycarbonyl
handelt, kann dieses durch Behandeln mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink oder dgl., eliminiert werden.
Die reduktive Eliminierung,wird im allgemeinen zum Eliminieren von
Schutzgruppen, wie z.B. Halogenalkoxycarbonyl (wie Trichloräthoxycarbonyl
und dgl.), substituiertem oder unsubstituiertem Aralkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, substituiertem Benzyloxycarbonyl
und dgl.), 2-Pyridylmethoxycarbonyl und dgl. angewendet. Eine
geeignete Reduktion kann umfassen beispielsweise eine Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid (wie Natriumborhydrid und dgl.) und
dgl.
Unter den Schutzgruppen kann die Acylgruppe eliminiert werden
durch Behandeln mit einem Iminohalogenierungsmittel (wie Phosphoroxychlorid,
Phosphorpentachlorid und dgl.) und einem Iminoverätherungsmittel,
wie einem niederen Alkanol (z.B. Methanol, Äthanol und dgl.), woran sich erforderlichenfalls eine Hydrolyse anschließt.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und sie kann in Abhängigkeit von der Art der Aminoschutzgruppe und dem angewendeten
Eliminierungsverfahren, wie vorstehend erläutert, in geeigneter
Weise ausgewählt werden und die erfindungsgemäße Reaktion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, beispielsweise unter Kuhlen,
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bei Umgebungstemperatur oder bei schwach erhöhter Temperatur durchgeführt.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch den Fall, daß das geschützte Carboxy unter den Reaktionsbedingungen im Verlaufe der
Reaktion oder bei der Nachbehandlung in die freie Carboxygruppe überführt wird.
Verfahren 3
Die erfindungsgemäße Verbindung (Id) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (ic) oder ein. Salz
davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Carboxyschutzgruppe unterwirft.
Bezüglich eines geeigneten Salzes der Verbindung (ic) sei auf
die oben für die Verbindung (i) angegebenen beispielhaften Salze
verwiesen.
Die erfindungsgemäße Eliminierungsreaktion wird unter Anwendung
eines konventionellen Verfahrens, beispielsweise durch Hydrolyse oder dgl., durchgeführt. Die Hydrolyse kann umfassen ein Verfahren,
bei dem eine Säure oder eine Base verwendet wird, und dgl. Diese Verfahren können ausgewählt werden in Abhängigkeit von der Art der
zu eliminierenden Schutzgruppe.
Die Hydrolyse, die unter Verwendung einer Säure durchgeführt wird, ist eines der gebräuchlichsten und bevorzugten Verfahren
zum Eliminieren von Schutzgruppen, wie Phenyl(niedrig)alkyl,
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substituiertem Phenyl(niedrig)alkyl/ niederem Alkyl, substituiertem
niederem Alkyl oder dgl. Eine geeignete Saure kann umfassen eine anorganische oder organische Säure, wie z.B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure,
Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure
und dgl. Die erfindungsgemäße Reaktion kann in Gegenwart von Anisol durchgeführt werden. Die für die Reaktion geeignete
Säure kann in Abhängigkeit von der zu eliminierenden Schutzgruppe und anderen Faktoren ausgewählt werden.
Die Hydrolyse, die unter Verwendung einer Säure durchgeführt wird,
kann in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z.B. eines organischen Lösungsmittels, von V%'asser oder eines Lösungsmittelgemisches davon
durchgeführt werden.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und sie kann in Abhängigkeit
von der Art der Schutzgruppe und dem angewendeten Eliminierungsverfahren in geeigneter Weise ausgewählt werden und die erfindungsgemäße
Reaktion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, z.B. unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder unter leichtem Erwärmen
durchgeführt.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die Fälle, in denen die ge-
schützte Carboxygruppe für R in die freie Carboxygruppe überführt wird und in denen die geschützte Aminogruppe während der
Reaktion oder der Nachbehandlung bei der erfindungsgemäßen Reaktion in die freie Aminogruppe überführt wird.
Verfahren 4
Die erfindungsgemäße Verbindung (i) oder ein Salz davon kann herge-
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stellt werden durch Umsetzung der Verbindung (XVl) oder eines
Salzes davon mit der Verbindung (XVIl) oder ihrem reaktionsfähigen
Derivat an der Mercaptogruppe.
Bezüglich geeigneter Salze für die Verbindung (XVl) darf auf die
Beispiele verwiesen werden, die für die Verbindung (II) oben
angegeben worden sind.
Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat an der Mercaptogruppe der Verbindung (XVIl) kann umfassen ein Metallsalz, wie z.B. ein Alkalimetallsalz
(wie ein Natrium-, Kaliumsalz und dgl.) oder dgl.
Die erfindungsgemäße Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie Wasser, in einem Phosphatpuffer, in Aceton, Chloroform, Nitrobenzol,
Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Äther, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder in irgendeinem anderen
organischen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteiligt beeinflußt, vorzugsweise in solchen mit starken Polaritäten, durchgeführt
werden. Unter den Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel im Gemisch mit Wasser verwendet werden. Die Reaktion
wird vorzugsweise in einem etwa neutralen Medium durchgeführt. Wenn die Verbindung (XVl) oder die Verbindung (XVIl) in der freien
Form verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. einer anorganischen Base, wie eines Alkalimetallhydroxide,
Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallbicarbonats, einer organischen Base, wie eines Trialkylamins und dgl., durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel bei Umgebungstemperatur, unter Erwärmen oder unter
schwachem Erhitzen durchgeführt.
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Die vorliegende Erfindung umfaßt auch den Fall, daß das geschützte
Amino für R je nach Art der Schutzgruppe und/oder den Reaktionsbedingungen in freies Amino überführt wird.
Die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindung (il) werden
nachfolgend näher erläutert;
1.) Die Verbindung (XV) oder ein Salz davon kann hergestellt werden
durch Umsetzung der Verbindung (XIIl) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (XIV) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der
Mercaptogruppe.
Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung (XIIl) darf auf die oben
angegebenen Beispiele für die Verbindung (la) verwiesen werden*
Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat an der Mercaptogruppe der Verbindung (XIV) kann umfassen ein Metallsalz, wie z.B. ein Alkalimetallsalz
(wie ein Natrium-, Kaliumsalz und dgl.) oder dgl.
Die erfindungsgemäße Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie
Wasser, Aceton, Chloroform, Nitrobenzol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Äther, Tetrahydrofuran,
Dimethylsulfoxid oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, vorzugsweise
in solchen mit starken Polaritäten, durchgeführt werden. Unter den Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel
im Gemisch mit Wasser verwendet werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter schwach basischen oder etwa neutralen Bedingungen
durchgeführt. Wenn die Verbindung (XIIl) und/oder die Thiolverbindung
(XIV) in der freien Form verwendet wird, wird die Umsetzung
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vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. einer anorganischen Base, wie eines Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallcarbonate,
Alkaliinetallbicarbonats, einer organischen Base, wie eines Trialkylamins, von Pyridin und dgl., durchgeführte Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel
bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt. Das
Reaktionsprodukt kann nach konventionellen Verfahren aus de« Reaktionsgemisch isoliert werden.
2.) Die Verbindung (U) oder ein Salz davon kann hergestellt
werden, indem man die Verbindung (XV) oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der 5-Amino-5-carboxyvalerylgruppen unterwirft.
Die erfindungsgemäße Eliminierungsreaktion kann durchgeführt werden (i) durch Umsetzung der Verbindung (XV) oder eines Salzes
davon mit einem Silylierungsmittel, (ii) durch Umsetzung der dabei erhaltenen Verbindung mit einem Iminohalogenierungsmittel,
und (iii) durch anschließende Umsetzung der dabei erhaltenen Verbindung mit einem Iminoverätherungsmittel.
Bezüglich eines geeigneten Salzes der Verbindung (XV) darf auf
die oben angegebenen Beispiele für die Verbindung (la) verwiesen werden.
Ein geeignetes Silylierungsmittel kann umfassen Mono- oder Bistrialkylsilylacetamid [z.B. Trimethylsilylacetamid, Bis(trimethyl-8xlyl)acetamid und dgl.], Trimethylchlorsilan, Dimethyldichlorsilan, Hexamethyldisilazan und dgl. Die Umsetzung der Verbindung (XV)
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mit einem Silylierungsmittel kann in Gegenwart einer Base unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt werden.
Ein geeignetes Iminohalogenierungsmittel kann umfassen Phosphortrichlorid,
Phosphorpentachlorid, Phosphortribrcmid, Phosphorpentabromid,
Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosgen und dgl. Die
Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel bei Umgebungstemperatur oder unter Kühlen durchgeführt.
Ein geeignetes Iminoverätherungsmittel, das mit dem dabei erhaltenen
Reaktionsprodukt umgesetzt wird, kann umfassen einen Alkohol, ein Metallalkylat und dgl. Ein geeigneter Alkohol kann umfassen
ein Alkanol (wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol,
t-Butanol und dgl.), das substituiert sein kann durch Alkoxy (wie Methoxy, Ä'thoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und dgl.).
Ein geeignetes Metallalkylat kann umfassen ein Alkalimetallalkylat
(wie Natriumalkylat, Kaliumalkylat und dgl.), ein Erdalkalimetallalkylat
(wie Calciumalkylat, Bariumalkylat und dgl.) und dgl.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
Das dabei erhaltene Produkt wird erforderlichenfalls der Hydrolyse
unterworfen. Die Hydrolyse kann leicht durchgeführt werden, indem man die oben erhaltene Reaktionsmischung in Wasser gießt, vorher
kann jedoch ein hydrophiles Lösungsmittel (wie Methanol, Äthanol und dgl.), eine Base (wie ein Alkalimetallbicarbonat, ein Trialkylamin
und dgl.) oder eine Säure (z.B. verdünnte Chlorwasserstoffsäure,
Essigsäure und dgl.) dem Wasser zugesetzt werden.
Ü30011/07S3
In den oben genannten Reaktionen und/oder bei der Nachbehandlung
der erfindungsgemb'ßen Reaktionen können die oben genannten tautomeren Isomeren gelegentlich in die anderen tautomeren Isomeren
überführt werden und dieser Fall fällt ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Wenn die erfindungsgemäße Verbindung (i) in Form der freien Säure
in der 4-Stellung erhalten wird und/oder wenn die erfindungsgemäße
Verbindung (i) eine freie Aminogruppe aufweist, kann sie unter
Anwendung eines konventionellen Verfahrens in ihr Salz, vorzugsweise ihr pharmazeutisch verträgliches Salz,, wie oben angegeben,
überführt werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung (i) und das Salz davon, insbesondere
das pharmazeutisch verträgliche Salz davon, stellen alle neue Verbindungen dar, die eine hohe antibakterielle Aktivität aufweisen,
das Wachstum der verschiedensten pathogenen Mikroorganismen einschließlich der grampositiven und gramnegativen Bakterien hemmen
und daher als antibakterielle Mittel brauchbar sind.
Um die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen (i) in bezug
auf einige repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen zu demonstrieren, werden nachfolgend Testdaten bezüglich der antibakteriellen
in vitro-Aktivität angegeben.
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(1) 7- [2-0yclopentyloxyimlrio-2~(2-aminothiazol-4-yl)acetamido ]-3-(l-allyl-M-tetrazol~5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-I.someies)
(2) 7-[2-Äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-.allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephera-4-carbonsäure
(syn-I.someies)
(3) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephera-4-
carbonsäure (syn-Isomeres)
(4) 7-[2-(2-Propynyl)oxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-I.someies)
(5) 7- {^-Methylthiomethoxyimino^- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido]-3-(1-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-
cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Testverfahren
Die antibakterielle in vitro-Aktivität wurde nach dem nachfolgend beschriebenen Zweifach-Agarplatten-Verdünnungsverfahren bestimmt.
Eine ösenfüllung einer Ubernachtkultur jedes Teststammes in Trypti-
kase-Soja-Brühe (10 lebensfähige Zellen pro ml) wurde auf einem
Herzinfusionsagar (HI-Agar), der abgestufte Konzentrationen der Testverbindungen enthielt, ausgestrichen und nach 20-stUndiger
Inkubation bei 37 C wurde die minimale Hemmkonzentration (MIC), ausgedrückt in μg/n1l/ bestimmt.
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-.38--
| Testerqebnisse | (D | (2) | Te | MIC | (ug/ral.) Verbindungen (4) (5) |
| Test-Bakterien | 0.78 | 0 | .78 | 1.56 1.56 | |
| Bacillus subtilis ATCC. 6633 |
5.15 | 12.50 | 6 | .25 | 12.50 12.50 |
| Pseüdomonas aeruginosa NCTC-10490 |
|||||
Für die therapeutische Verabreichung wird die erfindungsgemäße Verbindung (i) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon
in Form eines konventionellen pharmazeutischen Präparats verwendet, welches mindestens eine dieser Verbindungen als aktiven
Bestandteil (Wirkstoff), gegebenenfalls in Mischung mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger, wie z.B. einem organischen
oder anorganischen Feststoff oder einem flussigen Hilfsmittel, das für die orale, parenterale oder externale Verabreichung geeignet
ist, enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. in Form von Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder Suppositorien, oder in flüssiger Form für die Injektion, z.B. in Form von
Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Erforderlichenfalls können in den oben genannten Präparaten Hilfssubstanzen,
Stabilisierungsmittel, Netzmittel oder Emulgiermittel, Puffer und andere üblicherweise verwendete Zusätze enthalten sein.
Die Dosierung der Verbindungen kann variieren und hängt auch ab
von dem Alter, dem Zustand des Patienten, der Art der Erkrankung, der Art der verabreichten Verbindung (i) und dgl., eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg,
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500 mg und 1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung (i) hat sich
jedoch als wirksam bei der Behandlung von Erkrankungen erwiesen, die durch pathogene Bakterien hervorgerufen worden sind. Im allgemeinen
kann eine tägliche Dosis zwischen 1 und etwa 6000 mg/Körper gewicht oder auch noch mehr einem Patienten verabreicht werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Herstellungsbeispiele und Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Herstellung der Ausgangsverbindungen
Herstellungsbeispiel 1
1.) 21,3 g 1-Ally1-1H-tetrazol-5-thiol wurden bei 76 bis 78°C
zu einer Lösung von 10,6 g Natriumbicarbonat in 220 ml Wasser zugegeben. Über einen Zeitraum von 15 Minuten wurden 54,9 g
Natrium-7~(5-amino-5-carboxyvaleramido)cephalosporanat zugegeben
und die Mischung wurde 80 Minuten lang bei 76 bis 780C gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde mit 6 η Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 3,0 eingestellt und filtriert. Das Filtrat
wurde einer Säulenchromatographie an einem nicht-ionischen Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (Warenzeichen für ein Produkt der
Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) unterworfen und mit einer 30 /Sigen wäßrigen Isopropylalkohollösung eluiert. Das
Eluat wurde mit einer 28 Tagen wäßrigen Ammoniaklösung auf pH 6,5
eingestellt, eingeengt und lyophilisiert, wobei man 21,7 g Ammonium-7-(5-amino-5-carboxyvaleramido)-3-(i-ally1-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat
erhielt.
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I.R.(Nujol) : 3175, 1760, 1590 cm"1
N.M.R. (dg-DMSO,5) : 1.23-2.42 (6H, m), 3.12 3.97
C3H, m), 4.37 (2H, breit s),
4.80-5.15 (3H, m) , 5.15-5.51 (2H, m), . 5.51-6.25 (2H, in), 8.77 (IH, d, J=8Hz)
2.) 18,2 ml Ν,Ν-Dimethylanilin wurden zu einer Mischung von
10,0 g Ammonium-7-(5-amino-5-carboxyvaleramido)-3-(l-allyllH-tetrazol-S-ylHhiomethyl-S-cephem^-carboxylat,
20,9 ml Trimethylsilylchlorid und 75 ml Methylenchlorid zugegeben und die Mischung wurde 2,5 Stunden lang unter Ru.ckfluß gerührt.
Bei -30 bis -35 C wurden 5,83 g Phosphorpentachlorid zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur
gerührt. Bei der gleichen Temperatur wurden 38 ml 2-Athoxyäthanol zugetropft und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen
Temperatur gerührt. Bei -5 bis -10 C wurden über einen Zeitraum von 10 Minuten 80 ml Wasser zugegeben und die dabei erhaltene
Mischung wurde 5 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit einer 28
wäßrigen Ammoniaklösung auf pH 4,2 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit 40 ml 70 jCigem wäßrigem
Aceton und 40 ml Methanol gewaschen und getrocknet, wobei man 4,1 g 7-Amino-3-(l-allyl-1H-tetrazol-5~yl)thiomethyl-3-cephem-.4-carbonsäure
erhielt.
I.R. (Nujol) : 3150, 1800, 1610, 1530 cm"1
N M.R. Cd6-DMSO,δ) : 3.65 (2H, ABq, J=18Hz),
4.33 (2H, ABq-, J=13Hz), 6.38-4.70 (7H, m)
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1.) 71,2 g Athyl-2-(2-propinyloxyimino)-3-oxobutyrat (syn-Isomeres)
wurden erhalten durch Umsetzung von 56,7 g Athyl-2-hydroxyimino-3-oxobutyrat
(syn-Isomeres) mit 43 g 2-Propinylbromid in Gegenwart
von 72,3 g Kaliumcarbonat und 280 ml Ν,Ν-Dimethylformamid.
I.R. (Film) : 3280, 3220, 2120, 1735, 1670 cm"1
2.) 61,6 g Athyl-2-(2-propinyloxyimino)-3-oxo-4-chlorbutyrat (syn-Isomeres) wurden erhalten durch Umsetzung von 71,2 g Äthyl-2-(2-propinyloxyimino)-3-oxobutyrat
(syn-Isomeres) mit 50,2 g Sulfurylchlorid in 81 ml Essigsäure.
I.R. (Film) : 3300, 2130, 1745, 1720, 1675 cm"1
3.) 35,6 g Äthyl-2-(2-propinyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)~ acetat (syn.-Isomeres) wurden erhalten durch Umsetzung von
61 g Äthyl-2-(2-propinyloxyimino)-3~oxo-4~chlorbutyrat (syn-Isomeres) mit 20 g Thioharnstoff in Gegenwart von 35,8 g
Natriumacetattrihydrat, 150 ml Wasser und 180 ml Äthanol.
I.R. (Nuj öl) : 3290, 2220, 1729 cm"1
4.) 1,924 g 2-(2-Propinyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure
(syn-Isomeres) wurden erhalten durch Hydrolyse von 2,8 g Athyl-2-(2-propinyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetat
(syn-Isomeres) in Gegenwart von 22,17 ml einer wäßrigen 1 η Natriumhydroxidlösung, 23 ml Methanol und 20 ml Tetrahydrofuran.
I.R. (Nujöl) : 2190, 1740 cm"1
Herstelluncjsbeispiel 3
Herstelluncjsbeispiel 3
107 g Ameisensäure wurden zu 239 g Essigsäureanhydrid unter Eiskuhlung
030011/0763
-sr*. SO-
zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 50 C gerührt
und dann auf 20 C abgekühlt. Zu der Mischung wurden 135 g 2-(2-Propionyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure
(syn-Isomeres) zugegeben und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Mischung wurden 400 ml
Diisopropyläther zugegeben und dann wurden die ausgefallenen
Kristalle durch Filtrieren gesammelt, mit Diisopropyläther gewaschen und danach getrocknet, wobei man 118,4 g 2-(2-Propinyloxyimino)-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure
(syn-Isomeres) erhielt.
I.R. (Nujol) : 32S0, 2130, 1685, 1600, 1560 cm"1
N.M.R. Cd6-DMSO,S) : 3.53 (IH, m), 4.87 (2H, d, .
J=2Hz), 7.63 (IH, s), 8.61 (IH, s), 12.7
(IH, breit s)
Zu einer Lösung von 30 g 2-(2-Formamidothiazol~4-yl)glyoxylsäure
und 12,6 g Natriumbicarbonat in 1300 ml Wasser wurden 19,8 g
Allyloxyaminhydrochlorid zugegeben und die Mischung wurde 7 Stunden lang bei Umgebungstemperatur bei pH 6 gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 500 ml Äthylacetat zugegeben. Nachdem die Mischung
mit 10 ^iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,9 eingestellt worden
war, wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die Äthylacetatschicht wurde mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen,
Über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Diisopropyläther pulverisiert,
durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 25,3 g 2-Allyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres)
erhielt.
030011/0763
I.R. (Nujol) : 3110, 1730, 1660, 1540 cm"1
N.M.R. Cd6-DMSO,δ) : 4.70 (2H, m), 5.13-5.60 (2Η,
m), 5.73-6.27 (IH, m), 7.57 (IH, s),
8.35 (IH, S) -
1.) 35,2 g Sulfurylchlorid wurden auf einmal zu der gerührten
Lösung von 48,9 g Äthyl-2-äthoxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres) in 49 ml Essigsäure bei Raumtemperatur zugegeben und bei der
gleichen Temperatur 1 S-tunjJe lang gerührt. Nach der Zugabe der
dabei erhaltenen Lösung zu 200 ml Wasser wurde die Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten
wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Wasser gewaschen.
Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 53,8 g Äthyl-2-äthoxyimino-3-oxo-4-chlorbutyrat
(syn-Isomeres) in Form eines blaßgelben Öls erhielt.
2.) Eine Mischung von 38,7 g Äthyl-2-äthoxyimino-3-oxo~4-chlorbutyrat
(syn-Isomeres), 13,2 g Thioharnstoff, 14,3 g Natriumacetat,
95 ml Methanol und 95 ml Wasser wurde 40 Minuten lang bei 48 C gerührt. Nachdem die dabei erhaltene Lösung mit einer wäßrigen
Natriumbicarbonatlösung auf pH 6,5 eingestellt worden war, wurden die aufgetretenen Niederschläge durch Filtrieren gesammelt und
mit Diisopropyläther gewaschen, wobei man 14,7 g Äthyl-2-öthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetat
(syn-Isomeres), F. 130 bis 131°C, erhielt.
03001 1/0763
I.R. (Nujol) : 3450, 3275, 3125, 1715, 1620 cm"1
3.) 5 g Äthyl-2-äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres) wurden zu einer Mischung von 45,9 ml 1 η Natriumhydroxid
und 30 ml Äthanol zugegeben und 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Äthanols aus der
dabei erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in 60 ml Wasser gelöst und mit 10 /Siger Chlorwasserstoff
säure auf pH 2,0 eingestellt. Die Lösung wurde einer Aussalzung unterworfen und die Niederschläge wurden durch Filtrieren
gesammelt und getrocknet, wobei man 2,9 g 2-Äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäuxe
(syn-Isomeres) erhielt.
I.R. (Nujol) : 3625, 3225 (Schulter ), 3100,
1650, 1615 cm"1
N.M.R. (d6-DMS0,6) : 1.20 (3H, t, J=7Hz), 4.09 (2H, q, J=7Hz), 6.82 (IH, s), 7.24 (2H, breit s)
N.M.R. (d6-DMS0,6) : 1.20 (3H, t, J=7Hz), 4.09 (2H, q, J=7Hz), 6.82 (IH, s), 7.24 (2H, breit s)
4.) 100 g 2-Äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres),
85,5 g Ameisensäure und 190,1 g Essigsäureanhydrid wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 3
behandelt, wobei man 99,1 g 2-Äthoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4~yl)essigsäure
(syn-Isomeres) erhielt.
I.R. (Nujol) : 3200, 3140, 3050, 1700 cm"1
N.M.R. Cd6-DMSO,6) : 1.18 (3H, t, J=6Hz),
4.22 (2H, q, J=6Hz), 7.56 (IH, s), 8.56
(IH, s), 12.62 (IH, breit s)
030011/0763
2334682
1.) 126,4 g Äthyl-2-hydroxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetat
(syn-Isomeres), 81,3 g Ameisensäure und 180 g Essigsäureanhydrid
wurden ähnlich wie in dem Herstellungsbeispiel 3 behandelt, wobei man 109,6 g Äthyl-2-hydroxyimino-2-(2~formamidothiazol-4-yl)acetat
(syn-Isomeres) erhielt.
I.R.· (Nujol) : 3320, 3140, 3050, 1710, 1555 cm"1
N.M.R. Cd6-DMSO,δ) : 1.30 (3H, t, J=7Hz), 4.33
(2H,q,· J=7Hz), 7.54 (IH, s) , 8.54 (IH, s),
11.98 (IH, s), 12.58 (IH, s) .
2·) Eine Mischung von 7,97 g Chlormethylthiomethan, 15,1 g
pulverförmigem Kaliumjodid und 79 ml Aceton wurde 1 Stunde lang
bei Umgebungstemperatur gerührt, die dabei erhaltene Mischung wurde filtriert und mit einer geringen Menge Aceton gewaschen.
Die Waschwässer und das Filtrat wurden miteinander vereinigt und zu einer gerührten Suspension von 17,5 g Äthyl-2-hydroxyimino-2-(2-formamiciothiazol-4-yl)acetat
(syn-Isomeres) und 15, 5 g pulverförmigem Kaliumcarbonat in 300 ml Aceton zugegeben. Die
Mischung wurde 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt, filtriert und mit Aceton gewaschen. Die Waschwässer und das
Filtrat wurden miteinander vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Athylacetat gelöst, mit einer gesättigten
wäßrigen Natriumchloridlösung 2 mal gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand
wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen und mit Chloroform eluiert, wobei man 2,4 g Äthyl-2-methylthiomethoxyimino-2-(2-formamdiothiazol-4-yl)acetat
(syn-Isomeres), F. 130 bis 1310C, erhielt.
030011/0763
I.R. (Nujol) : 3160, 3125, 3050, 1740, 1695 cm"
N.M.R. Cd6-DMSO, 6) : 1.32 (3H, t, J=7Hz),
2^22 (3H, s), 4.38 (2H, q, J=7Hz), 5.33
(2H, s), 7.67 (IH, s), 8.56 (IH, s)
3.) Eine Mischung von 2,4 g Äthyl-2-methylthiomethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetat
(syn-Isomeres), 23,8 ml ] η wäßrigem Natriumhydroxid und 19,8 ml Methanol wurde 2,5 Stunden
lang bei 30 C gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit 10 J&ger Chlorwasserstoffsäure auf pH 7 eingestellt und das
Methanol wurde im Vakuum abdestilliert. Die wäßrige Lösung wurde mit 10 #iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung
auf pH 1 eingestellt und mit Äthylacetat 3 mal extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 1,13 g 2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4~yl)essigsäure
(syn-Isomeres), F. 157°C (Zers.), erhielt.
I.R. (Nujol) : 3210, 3160, 3075, 1700,
1555 cm"1
N.M.R. (d6-DMS0, S) : 2.24 (3H, s), 5.31 (2H, s),
7.61 (IH, s), 8.57 (IH, s), 12.73 (IH, s)
Auf ähnliche Weise wie in den Herstellungsbeispielen 2 bis wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
03001 1/0763
(1) Z-Isopropoxyimino-Z-(2-formamidothiazol-4-yl)-
essigsöure (syn-i someres), F* l^8 - 169°C feers.)·
I.R. (Nujol) : 3200, 3130, 1710, 1600, 1560 cm"1
(2) 2-Butoxyimino-2-(2-£ormamidothiazol-4-yl)essigSöure
(syn-l someres)
• I:r. (Nujol) : 3350, 3160, 3050, 1700, 1680,
1570 cm"1
(3) 2-Hexyloxyimino-2-(2-formamidotliiazol-4-yl) essigsäure
(syn«lsomeres), F. 115 - 1160C
I.R. (Nujol) : 3170, 3070, 1720, 1700, 1660 cm"1
N.M.R. (d6-DMSO, δ) : 0.6-2.1 (HH, m) , 4.15
(2H, t, J=6Hz), 7.53 (IH, s), 8.56 (IH,
s), 12.69" (IH, s)
(4) 2- (2-Formyloxyethoxy)imiiio-2- (2-formamidothiazol-
4-yl)essigsäure (syn-Isomeres)
I.R. (Nujol) : 3200, 1710, 1690 cm"1
(5) 2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsaure
(syn_i someres)
I.R. (Nujol) : 3330, 3200, 3100, 1660, 1590 cm"1
(6) 2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-
4-yl) essigsöure , (syn-I.someres), F. 1120C (Zers.), f
LR. (Nujol) T 31S0, 1740, 1670, 1550 cm"1
(7) 2-t-Butoxycarbon.ylmethoxyimino-2- (2-£ormamidoihia-zol-4-yl)essigsäure
(syn-I.someTfes), F. 1170C
(Zers.) ·
I.R. (Nujol) : 3180, 3140, 1750, 1690, 1630 cm"1
(8) 2-(3-Isoxazolyl)methoxyimino-2-(2-£ormamidothiazol-4--yl)
essigsäure (syn-I.someifcs), F. HO0C Gers.)-
I.R. (Nujol) : 3270, 3130, 1680, 1540 cm"1
030011/0763
1.) 40,0 g Äthyl-2-hydroxyimino~3-oxobutyrat (syn-Isomeres),
43,6 g 4-Fluorbenzylchlorid, 60,0 ml Ν,Ν-Dimethylformamid,
52,0 g Kaliumcarbonat und 60,0 ml Äthylacetat wurden auf
konventionelle Weise behandelt, wobei man 64,4 g Kthy1-2-(4-fluorbenzyloxyimino)-3-oxobutyrat
(syn-Isomeres) erhielt.
I.R. (Film) : 3000, 2940, 1730, 1690, 1600 cm"1
N.M.R. (DMSO-Ci6, 6) : 1.21 (3H, t, J=7.0Hz),
2.34 (3H, s)/4.26 (2H, q, J*7.0Hz),
5.32 (2H, s), 6.97-7.73 (4H, in).
2.) 64,0 g Äthyl-2-(4-fluorbenzyloxyimino)-3-oxobutyrat
(syn-Isomeres) und 35,6 g Sulfurylchlorid und 70,0 ml Essigsäure wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 5
0) behandelt, wobei man 29,55 g Äthyl-2-(4-fluorbenzyloxyimino)-3-oxo~4-chlorbutyrat
(syn-Isomeres) erhielt· I.R. (Film) : 1720, 1600 cm"1
N.M.R. (DMS0-d6, S) : 1.20 (3H, t, J=7.0Hz),
4.28 (2H, q, J=7.0Hz), 4.87 (2H, s), 5.36 (2H, s), 7.00-7.75 (4H, ra).
3») 29,0 g Äthyl-2-(4-fluorbenzyloxyimino)-3-oxo-4-chlorbutyrat
(syn-Isomeres), 8,8 g Thioharnstoff, 7,9 g Natriumacetat, 72,5 ml Wasser, 60 ml Tetrahydrofuran und 72,5 ml Äthanol wurden
auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 5 (2) behandelt, wobei man 28,0 g Äthyl-2-(4-fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetat
(syn-Isomeres) erhielt.
03001 1/0763
I.R. (Nujol) : 3450, 3150, 3100, 1710, 1620 cm"1
N.M.R. (DMSO-(I6, δ) : 1.23 (3H, t, J=7.0Hz),
4.30 (2H, q, J=7Hz), 5.15 (2H, s), 6.90 (IH, s), 6.95-7.60 (4H, m)
4·) 25,5 g Äthyl-2-(4-fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetat
(syn-Isomeres), 1,3 g 1-Methylimidazol, 118,3 ml
einer 1 η Natriumhydroxidlösung, 250 ml Methanol und 200 ml
Tetrahydrofuran wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 5 (3) behandelt, wobei man 22,11 g 2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure
(syn-Isomeres) erhielt« I.R. (Nujol) : 3650, 3450, 3300, 3150·, 1630 cm"1
N.M.R. (DMSO-d6, 6) : 5.16 (2H, s) , 6.88 (IH, s),
7.04-7.66 (4H, m)
5.) 23,4 g 2-(4~Fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothaizol-4-yl)-essigsäure
(syn-Isomeres), 32,2 g Bis(trimethylsilyl)acetamid, 49,9 g 2,2^2-Trifluoressigsäureanhydrid und 234 ml trockenes
Äthylacetat wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 3 behandelt, wobei man 18,9 g 2~(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)thiazol-4-yl]essigsäure
(syn-Isomeres), F. 180 bis 182°C, erhielt.
I.R. (Nujol) : 3200, 3150, 1730 cm"1
I.R. (Nujol) : 3200, 3150, 1730 cm"1
N.M.R. (DMS0-d6, δ) : 5.25 (2H, s), 7.02-7.60
(4H, m), 7.72 (IH, s).
1.) Durch Umsetzung von Äthyl-2-hydroxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres)
mit Cyclopentylbromid bzw. 3,4-Dichlorbenzylchlorid
auf konventionelle Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
030011/Π7Β3
(i) Xthyl-2-cyclopentyloxyimino-3-oxobutyrat
(syn_l some res)", öl.
I.R. (Film) : 1740, 1670, 1495, 1430 cm"1
•N.M.R. (CCl4, δ) : 1.32 (3H, t, J= 7Hz), 1.4-2.2
(8H, m), 2.33 (3H1 s), 4.27 (2H, q, J=7Hz),
4.87 (IH, m)
(ii) Äthyl-2-(3,4-dichlorobenzyloxyimino)-3-oxobutyrat'
(syn-I some res), öl
I.R. (Film) : 1730, 1690, 1600, 1470, 1400,
1370, 1310, 1240, 1130, 1080, 1010 cm"1
N.M.R. (CCl4, δ) : 1.30. (3H, t, J=6Hz), 2.30
(311, s), 4.30 (2H, q, J=6Hz), 4.47 (ZH, s),
7.00-7.53 (311, m)
2.) Auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 5 (l)
wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(i) Äthyl-2-cyclopentyloxyimino-3-oxo-4-chlοrobutyrat
(syn_i someres) öl.
I.R. (Film) : 1750, 1735, 1465, 1435 cm"1
N.M.R. (CCl4, δ) : 1.33 (3H, t, J=7Hz), 1.3-2.4
(8H, m), 4.28 (2H, q, J=7Hz), 4.46 (2H, s),
4.86 (IH, m)
(ii) χthyl-2-(3,4-dichlorobenzyloxyimino)-3-oxo-4-chlorobutyrat
(syn-Isomeres), öl.. I.R. (Film) : 1740, 1710, 1590, 1470, 1400,
1370, 1320, 1260, 1200, 1130, 1010 cm"1
030011/0763
N.M.R. (CCl4, δ) : 1.37 (3Η, t, J=6Hz) , 4.23
(2H, q, J=6Hz), 4.43 (2H, s), 5.27 (2H, s), 7.10-7.60 (3H, m)
3.) Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungbeispiel 5 (2) hergestellt:
(i) · A'thyl^-cyclopentyloxyimino^-^-aminothiazol-4-yl)acetat
(syn-Isomeres),. F.134 - 1360C.
I. R. (Nujol) : 3490, 3450, 3250, 3120, 1735,
1540, 1460 cm"1
N.M.R. (DMSO-d6, 6J : 1.25 (3H, t,.J=7Hz),
1.62 (8H, breit s) , 4.27 (2H, q, J= 7Hz), 4.70 (IH, m), 6.85 (IH, s), 7.20 (2H, s)
(ii) Kthyl-2-(3,4-dichlorobenzyloxyimino)-2- (2-aminothiazol-4-yl)acetat
(syn-Isomeres)
I. R. (Nujol) : 3460, 1720, 1600, 1540, 1460,
1390, 1260, 1180, 1020, 1010, 880, 810 cm"1
N.M.R. (DMSO-d6, δ) : 1.25 (3H, t, J=7Hz),
4.30 (2H, q, J=7Hz), 5.17 (2H, s), 6.93 (IH, s), 7.27-7.73 (3H, m)
4.) Auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 5 (3) wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(i) 2-Cyclopentyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-essigsäure
(syn-Isomeres), FJ.86°C (Zers.)·
I. R. (Nujol) : 3330, 3120, 1635, 1450 cm"1 030011/0763
N.M.R. (DMSO-d6, δ) : 1.1-2.2 (8H, m),
4.68 (IH, m), 6.81 (IH, s), 7.18 (2H, breit s)
(ii) 2-(3,4-Dichlorobenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure
: (syn-I someres)
I. R. (Nujol) : 3430, 1660, 1590, 1400, 1010 cm"1
N.M.R. (DMSO-d6, δ) : 5.23 (2H, s), 6.93 (IH, s) x
7.30-7.77 (3H, in)
5.) Auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 3 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(i) 2-Cyclopentyloxyimino-2-[2-(2,2,2-trifluoroacetamido)thiazol-4-yl]essigsäure-(syn-I
some^s).
LR; (Nujol) : 3200, 3130, 1720, 1590, 1580 cm"1
N.M.R. (DMS0-d6, δ) : 1.34-2.22 (8H, m),
4.81 (IH, m), 7.71 (IH, s)
(ii) 2-(3,4-Dichlorobenzyloxyimino)-2-[2-(2,2,2-trifluoroacetamido)thiazol-4-yl
Essigsäure (syn-Isomeres).
I. R. (Nujol) : 1720, 1580, 1300, 1260, 1200,
1160, 1150 cm"1
N.M.R. (DMSO-d6, δ) : 5.40 (2H, s), 7.47-7.93
(4H, m)
03001 1/0763
0,80 g 2-Allyloxyimino~2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) und 10 ml trockenes Äthylacetat wurden bei 0
bis 5 C unter Rühren zu einer Suspension eines Vilsmeier-Reagens zugegeben, das auf konventionelle V/eise aus 0,25 g trockenem
Dimethylformamid und 0,528 g Phosphoroxychlorid in 0,75 ml trockenem
Äthylacetat hergestellt worden war, und die dabei erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt, wobei
man eine gelbe Lösung erhielt. Die Lösung wurde unter Rühren
bei -10 C zu einer Lösung von 1,11 g 7-Amino.-3-(l-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-'4-carbonsäure
und 2,96 g Trimethylsilylacetamid
in 15 ml trockenem Xthylacetat zugegeben und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur
gerührt. Nach der Zugabe von 15 ml Wasser zu der Reaktionsmischung
wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt und mit 30 ml einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der wäßrige Extrakt
wurde mit 10 /»iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 angesäuert
und mit 150 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit
Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther pulverisiert, wobei man 1,48 g 7-r[2-Allyloxyimino-2-(2-formamidothioazol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-1H-tetrazol~5-yl)thiomethyl-S-cephem^-carbonsäure
(syn-Isomeres) in Form eines farblosen Pulvers erhielt.
I.R. (Nujol) : 3180, 177S/ 1665 cm"1
N.M.R. Cd6-DMSO,δ) : 9.68 (IH, d, J»8Hz), 8.51
(IH, s)," 7.40 (IH, s), 5.60-6.33 (311, m),
4.85-5.57 (7H, m), 4..27-4.77 (4H, m),_
3.70 (2H, ABq, J=18Hz)
030011/0763
Das Vilsmeier-Reagens wurde hergestellt aus 2,6 g trockenem
Dimethylformamid, 5,4 g Phosphoroxychlorid und 10,4 ml trockenem
Äthylqcetat unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens. Es wurden 100 ml trockenes Äthylacetat zugegeben und dann wurden
bei O0C 10,4 g 2-Cyclopentyloxyimino-2-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)thiazol-4-yl]essigsäure
(syn-Isomeres) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt«
Die dabei erhaltene Mischung wurde bei -10 C zu einer gerührten Lösung von 9,6 g 7-Amino-3-(i-ally1-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
und 24,8 g Trimethylsilylacetamid in 192 ml trockenem Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde
30 Minute.! lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der
Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung
(pH 7,5) extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde 2 mal mit Äthylacetat
gewaschen und nach der Zugabe von Äthylacetat und Tetrahydrofuran mit 10 /£iger Chlorwasserstoff säure auf pH 2,0 eingestellt.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt
und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther pulverisiert und das Pulver wurde durch Filtrieren
gesammelt und mit Diäthyläther gewaschen, wobei man 18,18 g 7-C2-Cyclopentyloxyimino-2-^2-(2,2,2-trifluoracetamido)thiazol~
4-yl3acetamido]-3-(l-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) erhielt. N.M.R. (DMSO-Ci6, δ) : 1.28-2.26 (8H, m), 3.73
(2H, ra), 4.39 (2H, ABq, J=14Hz), 4.77 (IH, m), 4.88-5.47 (5H, m), 5.70-6.52
(2H, m), 7.50 (IH, s), 9.67 (IH, d, J=8.0Hz)
030011/076 3
Das Vilsmeier-Reagens wurde hergestellt aus 0,4 g trockenem
Dimethylformamid, 0,9 g Phosphoroxychlorid und 1,6 ml trockenem
Äthylacetat nach einem konventionellen Verfahren. Es wurden 18 ml trockenes Äthylacetat zugegeben und dann wurden bei 0 C
1,3g 2-Äthoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure
(syn-Isomeres) zugegeben· Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die dabei erhaltene Mischung
wurde bei -10 C zu einer gerührten Lösung von 1,8 g 7-Amino-3-(i-allyl-1H-tetrazol-5-.yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
und 4,6 g Trimethylsilylacetamid. in 36 ml trockenem Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen
Temperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 30 ml Wasser zugegeben. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und
mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung (pH 7,5)
extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde 3 mal mit Äthylacetat gewaschen und nach der Zugabe von 100 ml Äthylacetat mit konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten
wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und zur Trockne eingeengt,
wobei man 2,56 g 7-[2-Äthoxyimino-2-(2~formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(i-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) erhielt.
I.R. (Nujol) : 3200, 176S, 1665 cm"1
N.M.R. Cd6-DMSO, δ) : 1.26 (3H, t, J=7.0Hz),
3.68 (2H, in), 4.18 (2H, q, J=7.0Hz), 4.36 (2H, ABq, J=14.0Hz), 4.75-5.57 (5H, m),
5.68-6.40 (2H, m), 7.37 (IH, s), 8.48 (IH,
s), 9.60 (IH, d, J=8.0Hz)
030011/0783
Das Vilsmeier-Reagens wurde hergestellt aus 0,5 g trockenem
Dimethylformamid, 1,3 g Phosphoroxychlorid und 2,0 ml trockenem
Äthylacetat nach dem konventionellen Verfahren. Es wurden 20 ml trockenes Tetrahydrofuran zugegeben und dann wurden bei 0 C
1,6 g 2-(2~Propinyl)oxyimino-2-(2-formamidothiazol-4~yl)essigsäure
(syn-Isomeres) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die dabei erhaltene
Mischung wurde bei -10 C zu einer gerührten Lösung von 2,0 g 7-Amino-3-(l-allyl-lH-tetrezol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4~
carbonsäure und 5,1 g Trimethylsilylacetamid in 40 ml trockenem Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei
-10 bis -20 C gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 30 ml Wasser zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und
mit 30 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlb'sung extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsüure
auf pH 2,2 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet,
wobei man 2,40 g 7-[2-(2-Propinyl)oxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamidoJ-3-(i-ally1-1H-tetrazol-5-yl)thiomethy1-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) in Form eines farblosen Pulvers erhielt.
I.R. (Nujöl) : 3310, 2170, 1780, 1680 cm"1
N.M.R. (d6-DMS0, S) : 3.49 (IH, m), 3.72 (2H,
m), 4.38 (2H, ABq, J-14Hz), 4.S7-S.52 (7H, m), 5.69-6.40 (2H, m), 7.46 (IH, s),
8.55 (IH, s), 9.75 (IH, d, J=SHz)
03001 1/0763
Das Vilsmeier-Reagens wurde nach dem konventionellen Verfahren
aus 0,209 g trockenem Dimethylformamid, 0,434 g Phosphoroxychlorid
und 0,75 ml trockenem Äthylacetat hergestellt. Es wurden 6,5 ml trockenes Tetrahydrofuran zugegeben und dann
wurden bei 0 C O765 g 2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure
(syn-Isomeres) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt.
Die dabei erhaltene Mischung wurde bei -5 bis 0 C zu einer gerührten Lösung von 1,25 g,7-Amino-3-"(l-allyl!-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
in einer Mischung aus 10 ml Wasser und 10 ml Aceton zugegeben, wobei der pH-Wert durch Triethylamin
bei 7,5 gehalten wurde, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur bei einem pH-Wert von
7,5 gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 60 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit 10 zeiger Chlorwasserstoffsäure
auf pH 2,5 eingestellt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde 2 mal mit Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden 2 mal mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde mit Diäthylather pulverisiert, wobei man 1,03 g
7-[2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]~
3-(i-ally1-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) erhielt.
I.R. (Nujol) : 3250, 3200, 1780, 1670, 1540 cm"1
N.M.R. Cd6-DMSO, S) : 2.23 (3H, s), 3.72 (2H, s),
4.38 (2H, ABq, J=14Hz), 4.8-5.6 (7H, m),
5.7-6.4 (2H, m), 7.48 (IH, s), 8.55 (IH,
s), 9.75 (IH, d, J=»8Hz), 12.69 (IH, breit
s)
030011/0763
Nach dem konventionellen Verfahren wurde das Vilsmeier-Reagens
hergestellt aus 0,74 g trockenem Dimethylformamid, 1,56 g Phosphoroxychlorid und 2,0 ml trockenem Äthylacetat. Es wurden
15 ml trockenes Tetrahydrofuran zugegeben und dann wurden bei 0 C 1,50 g 2-(3-Isoxazolyl)methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4~yl)essigsäure
(syn-Isomeres) zugegeben. Die Mischung wurde
30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde bei -5 bis 0 C zu einer gerührten
Lösung von 2,34 g 7~Amino-3-(i-allyl~lH-tetrazol-5-yl)thioeiethyl-3-cephem~4-carbonsäure
in einem Gemisch von 11,5 ml Wasser und 11,5 ml Aceton zugetropft, wobei der pH-Wert durch Triöthylamin
bei 7,5 gehalten wurde, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur bei pH 7,5 gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 60 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung
wurde mit 10 zeiger Chlorwasserstoff säure auf pH 2,5 eingestellt.
Das unlösliche Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde 2 mal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden
2 mal mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen
und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde mit Diäthyläther
pulverisiert, wobei man 2,15 g 7-[2-(3-Isoxazolyl)methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido3-3-(i-ally1-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) in Form
eines gelblichen Pulvers erhielt.
I.R. (Nuj öl) : 3250, 1780, 1670, 1550 an"1 N.M.R. Cd6-DMSO, δ) : 3.72 (2H, s), 4.40 (2H, ABq, J»14Hz), 4.8-5.6 (711, m), 5.6-6.5 (2H, m), 6.67 (IH, d, J=2Hz), 7.50 (IH, s), 8.56 (IH, s), 8.92 (IH, d, J-2Hz), 9.80 (IH, d,
I.R. (Nuj öl) : 3250, 1780, 1670, 1550 an"1 N.M.R. Cd6-DMSO, δ) : 3.72 (2H, s), 4.40 (2H, ABq, J»14Hz), 4.8-5.6 (711, m), 5.6-6.5 (2H, m), 6.67 (IH, d, J=2Hz), 7.50 (IH, s), 8.56 (IH, s), 8.92 (IH, d, J-2Hz), 9.80 (IH, d,
J»8Hz), 12.72 (IH, breit s)
. 030011/0763
1,0 g Phosphoroxychlorid wurde auf einmal zu einer Suspension
von 1,4 g 2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) in 14 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 2 C
zugegeben und die Mischung wurde 15 Minuten lang bei 2 bis 4 C
gerührt. Es wurde 1,0 g Trimethylsilylacetamid zugetropft und
die erhaltene Mischung wurde 20 Minuten lang bei 2 bis 6 C gerührt. Es wurde 1,0 g Phosphoroxychlorid zugegeben und die
Mischung wurde 20 Minuten lang gerührt. Bei 4 bis 6 C wurden auf einmal 0,5 g trockenes. Dimethylformamid zugegeben und die
Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, wobei man eine klare Lösung erhielt. Andererseits wurden 5,3 g Trimethylsilylacetamid zu
einer gerührten Suspension von 1,8 g 7~Amino-3-(l-allyl~1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
in 27 ml trockenem Äthylacetat zugegeben und die Lösung wurde 30 Minuten lang bei
40 C gerührt. Zu dieser Lösung wurde die oben erhaltene Tetrahydrofuran lösung auf einmal bei -30 C zugegeben und die erhaltene
Mischung wurde 1 Stunde lang bei -5 bis -20 C gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 30 ml Wasser und 20 ml Äthylacetat
zugegeben. Eine organische Schicht wurde abgetrennt und mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt
wurde mit 10 ?&ger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,0 eingestellt.
Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen, wobei man 0,85 g 7-[2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-
4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.
I.R. (Nujol) : 3350, 3230, 1780, 1675, 1635 cm"1 N.M.R. Cd6-DMSO, δ] : 3.67 (2H, m) , 4.40 (2H, ABq, J=IS.OHz), 4.85-5.56 (6H, m), 5.62-6.45 (2H, m), 6.77 (IH, s), 7.01-7.65 (7H, m), 9.71 (IH, d, J=*8Hz)
I.R. (Nujol) : 3350, 3230, 1780, 1675, 1635 cm"1 N.M.R. Cd6-DMSO, δ] : 3.67 (2H, m) , 4.40 (2H, ABq, J=IS.OHz), 4.85-5.56 (6H, m), 5.62-6.45 (2H, m), 6.77 (IH, s), 7.01-7.65 (7H, m), 9.71 (IH, d, J=*8Hz)
030011/0763
Das Vilsmeier-Reagens wurde nach dem konventionellen Verfahren
hergestellt aus 0,44 g trockenem Dimethylformamid, 0,9 g
Phosphoroxychlorid und 1,0 ml trockenem Äthylacetat. Es wurden
20 ml trockenes Äthylacetat zugegeben und dann wurden bei -5 bis -10 C 1,1 g 2-Methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)~
essigsäure (syn-Isomeres) zugegeben. Die Mischung wurde 10
Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde bei 0 bis 5 C und bei einem pH-Wert
von 6,5 bis 7,5 unter Ruhren zu einer Lösung von 2,12 g 7-Amino-3-(4-allyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
und 2 g Natriumbicarbonat in einem Gemisch aus 20 ml Wasser und 20 ml Aceton zugetropft und die Mischung wurde 20 Minuten lang
bei der gleichen Temperatur gerührt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und das Aceton wurde verdampft. Die wäßrige Schicht
wurde unter Eiskühlung und unter Rühren mit 10 jSiger Chlorwasserstoffsäure
auf pH 3,0 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet,
wobei man 0,94 g 7-[2-Methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(4-allyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) erhielt.
I.R. (Nujol) : 3200, 1780, 1680, 1550 cm"1
N.M.R. Cd6-DMSO, 6) : 3.72 (2H, breit s), 3.93
(3H, s), 4.20 (2H, breit s), 4.65 (2H, m),
4.72-5.43 (3H, m), 5.55-6.45 (2H, m),
7.43 (IH, s), 8.55 (IH, s), 8.65 (IH, s),
9.68 (IH, d, J=*8Hz), 12.82 (IH, m)
03001 1 /0763
G9-
Auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 1 bis 8 wurden die
folgenden Verbindungen hergestellt:
(1) · 7- ^-Isopropoxyimino-Z-^-formamidothiazol^-yl) ..
acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-
3-cephera-4-carbonsäure 1 (syn-Isomeres)
I.R. (Nujol) : 3220, 1780, 1670 cm"1
N.M.R. Cd6-DMSO, S) : 1.20 (3H, s), 1.32 (3H,
s), 3.70 (2H, breit, s), 4.07-4.87 (3H,
m), 4.93-5.50 (4H, m) , 5.67-6.23 (211, m),
7.40 (IH, s), 8.50 (IH,' s), 9.58 (IH, d,
J»8Hz)
(2) 7-[2-Butoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-
~pephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. (Nujol ) : 3200, 1780, 1695, 1675, 1655 cm"1
N.M.R. (dg-DMSO, S) : 0.88 (3H, m), 1.10-2.01
(4H, m), 3.71 (211, m) , 4.14 (2H, t,
J-7.0HZ), 4.38 (2H, ABq, J»14.0Hz)Ä
03001 1/0763
4.83-5.51 (SH, m), 5.63-6.40 (2H, m) ,
7.42 (IH, s), 8.56 (IH, s) , 9.65 (IH,
d, J-9'..OHz)
(3). 7- [2-Hexyloxyimino-2- (2-£qrmamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-
cephem-4-carbonsäure ' (syn-Isomeres)
•I.R. (Nujol) : 3175, 1780, 1757, 1684, 1640 cm"1
N.M.R. ^d6-DMSO, δ) : 0.84 (3H, m), 1.06-2.03
(8H, m), 3.73 (2H, m) ;· 4.14 (2H, t, J= 6.0Hz), 4.40 (2H, ABq, J=14.0Hz), 4.85-5.52
(5H, m), 5.75-6.45 (2H, m), 6.97 (IH, breit s), 7.41 (IH, s) , 8.54 (IH,
S), 9.63 (IH, d, J=8.0Hz)
(4) 7-[2-(2-Formyloxyathoxy)imino-2-(2'-£ormamidO'-th.iazol.-4
-yl) acetamido] .
""■ ." '-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-I some res)
I.R. (Nujol) : 3265, 1780, 1720, 1680 cm"1
N.M.R. Cd6-DMSO, δ) : 3.74 (2H, m), 4.13-4.70
(6H, m), 4.85-5.53 (5H, m), 5.70-6.42 (2H, m), 7.48 (IH, s), 8.26 (IH, s),
8.56 (IH, s), 9.69 (IH, d, J=9.0Hz)
(5) 7- [2-Sthoxycarbonylmethoxyimino-2- (2-formamidothiazol-4-yl)
acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrAZol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
- (syn-Isomeres)
I.R. (Nujol) : 3500, 3280, 1780, 1735, 1690 cm"1
N.M.R. (d6-DMSO, δ) : 1.24 (3H, t, J=7Hz),
3.74 (2H, s), 4.20 (2H, q, J»7Hz), 4.42 (2H, s), 4.77 (2H, s) , 4.5-5.6
(SH, m), 5.7-6.4 (3H, m) , 7.50 (IH, s),
8.57 (IH, s), 9.68 (IH, d, J= 8Hz) , 12.69 (IH, breit s)
(6) 7- [2-t-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)
acetamido]-3-(1-allyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbo
nsaure ■■'- (syn-1 some res).
Ö30011/0763
I.R.· (Nujol) : 3250, 1780, 1720, 1680, 1540 cm"1
N.M.R. Cd6-EMSO, δ) : 1.44 (9H, s) , 3.71 (2H,
ABq, J»18Hz), 4.37 (2H, ABq, J=14Hz),
4.62 (2H, s), 4.8-5.4 (5H, m) , 5.5-6.4
(2H, m), 7.46 (IH, s) , 8.52 (IH, s) ,
9.58 (IH, d, J=8Hz), 12.60 (IH, breit s)
(T) 7-[2-Äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres)
I.R. (Nujol) : 3350, 1780, 1675, 1635 cm"1
^) 7- [2-Isopropoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) -
acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-•
3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeifes)
I.R. (Nujol) : 3350, 3250, 1780, 1675, 1630 cm"1
(■9 ) 7-[2-Butoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbo
nsäure (syn-Isomeres)
I.R. (Nujol) : 3360, 1780, 1672 cm"1 (10) 7- [2-Hexyloxyimino-2-(2-aminotIiiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)
thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
' (syn-Isomeres)
I.R. (Nujol) : 3350, 3240, 1780, 1675, 1630 cm"1 (H) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazor-4-yl)-acetamido]-S-Cl-allyl-lH-tetrazol-S-yl)thiomethyl-3-
cephem-4-carbonsäure (syn-l soraeres)
I.R. (Nujol) : 3350, 3210, 1778, 1675 cm"1
CL2) 7-[2-(2-Propynyl)oxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-S-cephem-4-carbonsäure
. (syn-Isomeres)
I.R. (Nujol) : 3330, 2170, 1780, 1683, 1630 cm"1 CL5 ) 7- [2-Äthoxycarbonylmethoxy:minQ-2- (2-aminothiazol-4-yi)acetamido]-3-(1-allyl-lH-tetrazo1-5-yl)-'
thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeies)
I.R. (Nujol)": 3360, 3230, 1780, 1680, 1630 cm"1
03001 1 /0763
7- [2-t-Butoxycarbonylmeth.axy imino-2- (2-aminothiazol-4-yl)acetamidoI-3-(l~allyl-lH-tetrazol-5-yl)-.
thiomethyl-3-cephera-4-cartn7nsäure ' (syn-I somer.es)
I.R. (Nujol) : 3330, 1780, 1730, 1680, 1630 cm"1
(15) 7- [2-MethylthiomethoxyiIIlino-2- (2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-allyl-IH-tetrazol-5-yl)thioraethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-I some res)
I.R. (Nujol) : 3270, 1760, 1650, 1S20 cm"1
(16) 7-[2-(3-Isoxazolyl)methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
: (syn-I some res) I.R. (Nujol) : 3300, 1770, 1660, 1530 cm"1
(17) 7- [2-Carboxymetiioxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1-allyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbo
nsäure (syn-I somergs)
LR. (Nujol) : 3360, 1780, 1680, 1630 cm*1
(18) 7- [2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(4-allyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
'■" ;-. -(syii-I some res)
I.R. (Nujol) : 3350, 1775, 1670, 1530 cm"1
(19) 7-[2-Gyclopentyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yi)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
~ (syn-Isomeres) F.140 . 1450C
I.R. (Nujol) : 3300, 1770, 1660, 1620 cm"1
(20) 7-[2-(4-Fluorobenzyloxyimino)-2-{2-(2,2,2-trifluoroacetamido)thiazol-4-yl}-acetamido]-3-(1-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbo
nsäure ·* (syn-I some res)
I.R. (Nujol) : 3250, 3170, 1780, 1720, 1650 cm"1
030011/0763
N.M.R. (DMSO-d6, S) : 3.64 (2H, m), 4.34 (2H,
ABq, J=14Hz), 4.79-5.44 (7H, m) , 5.65-
6.27 (2H, m), 6.95-7.61 (4H, m), 7.51 (IH, s), 9.83 (IH, d, J=8Hz)
(21) 7-[2-(4-Fluorobenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
- (syn-Isomeifes)Fi 157 - 161°C
I.R. (Nujol) : 3500, 1770, 1660, 1630, 1600 cm"1
(22) 7-[2-(3,4-Dichlorobenzyloxyimino)-2-{2-(2,2,2~
triflucrro acetamido) thiazol-4-yl}acetamido] -3- (1-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiome
thyl- 3-cephem-4-carbonsäure - (syn-I.someres)
I.R. (Nujol) : 1770, 1650 cm"1
N.M.R. (DMSO-d, S) : 3.72 (2H, m), 4.40 (2H, m),
5.00-5.43 (7H, m), 5.73-6.60 (2H, m), 7.30-7.7.7 (4H, m), 9.90 (IH,' d, J=8Hz)
(23) 7-[2-(3,4-Dichlorobenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-
tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) F. 155 ■_ 175°C
I.R. (Nujol) : 1770, 1660-1620, 1450 cm"1
03001 1 /0763
0,33 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden zu einer
Lösung von 1,30 g 7-[2-AUyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(i-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thioroethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) in 13 ml Methanol zugegeben und
die Mischung wurde 4,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in 25 ml einer gesättigten
wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit 25 ml Äthylacetat gewaschen und mit 10 ^iger Chlorwasserstoff
säure auf pH 2,0 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei
man 0,95 g 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]~
3-(i -ally 1-1 H-tetrazo"l-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) in Form eines farblosen Pulvers erhielt.
I.R. (Nujol) : 3350, 3210, 1778, 1675 cm"1
N.M.R. Cd6-DMSO, S) : 3.68 (2H, ABq, J=I8Hz),
. 4.40-4.71 (4H, m), 4.80-5.45 (7H, m), 5.64-6.24 (3H, m), 6.74 (IH, s), 7:35
(2H, breit- s), 9.62 (1H·, d, J=8Hz)
18,0 g 7-C2-Cyclopentyloxyimino-2-{2-(2,2,2-trifluoracetamido)-thiazol-4-yl}acetamido]-3-(i-allyl-lH-tetrazol~5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) und 36 ml Tetrahydrofuran wurden zu einer gerührten Lösung von 35,6 g Natriumacetattrihydrat
in 360 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden
03001 1/0763
lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann wurde das Tetrahydrofuran
aus der Reaktionsmischung abdestilliert. Die zurückbleibende Lösung wurde mit 15 /Siger Chlorwasserstoffsäure
auf pH 3,0 eingestellt und die Niederschlüge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet,
wobei man 20 g rohe 7-[2-Cyclopentyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(i-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) erhielt. Die rohe Substanz wurde durch Säulenchromatographie an 60 ml Aluminiumoxid
unter Verwendung einer 3 bis 5 J&gen wäßrigen Natriumacetatlösung
als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 8,.31 g der reinen gewünschten Verbindung erhielt, F. 140 bis 145 C (Zers.).
I.R. (Nujol) : 3300, 1770, 1660, 1620 cm"1
N.M.R. (DMS0-d6, δ) : 1.16-2.26 (8H, m)>
3.73 (2H, m), 4.41 (2H, ABq, J=14Hz), 4.68 (IH, m), 4.89-S.52 (SH, m), 5.62-6.43
(2H, m), 6.73 (IH, s), 9.51 (IH, d, J=8Hz)
0,9 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden bei Umgebungstemperatur
zu einer Lösung von 2,4 g 7-[2-Äthoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido3-3-(l-allyl-1H-tetrazo1-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) in einem Gemisch aus 16,8 ml Methanol und 4,8 ml Tetrahydrofuran zugegeben
und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei 30 C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert
und der Rückstand wurde in einer gesättigten wäßrigen Natrium-
030011/0763
bicarbonatlösung gelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
auf pH 2,8 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei
man 1,72 g 7-[2-Äthoxyimino-2-(2-aminothiazol~4-yl)acetamido3-3-(l-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) erhielt.
I.R. (Nujol) : 3350, 1780, 1675, 1635 cm'1
N.M.R. Cd6-DMSO, S) : 1.24 (3H, t, J=7.3Hz),
3.71 (2H, m), 4.13 (2H, q, J-7.3Hz), 4.37 (2H, ABq, "j»13.5Hz), 4.80-5.53 (5H,
m), 5.64-6.45 (2H, m), 6.77 (IH, s),
. 7.25 (2H, breit' s), 9.62 (IH, d, J=8.0Hz)
Zu einer Lösung von 2,0 g 7-[2-(2-Propinyl)oxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-ally1-1H-tetrazol-5-yl)-
thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in 14 ml
Methanol wurden 0,3 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure
zugegeben und die Mischung wurde 3,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die wäßrige Lösung
wurde mit Äthylacetat gewaschen und mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure auf pH 2,8 eingestellt. Die Niederschläge wurden
durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,43 g 7-[2-(2-Propinyl)oxyimino-2-(2-aminothiazol-
03001 1/0763
4-yl)acetamido]-3-(i-ally1-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) erhielt«
I.R. (Nirjol) : 3330, 2170, 1780," 1680, 1630 an-1
N.M.R. (d6-DMSO, δ) : 3.46 (IH, πι), 3.70 (2H, m),
4.37 (2H, ABq, J=13.5Hz), 4.57-5.47 (7H,m). S.60-6.49 (2H, m), 6.77 (IH, s), 7.25 (2H,
breit S)," 9.64 (ΐίΐ, d, J= 8.OHz)
Eine Mischung von 0,95 g 7-[2~Methylthiomethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem~4-carbonsäure
(syn-Isomeres), 0,324 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, 9,5 ml Methanol und 2 ml
Tetrahydrofuran wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur geröhrt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck
abdestilliert und der Rückstand wurde in einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die wäßrige Lösung
wurde mit 25 ml Äthylacetat gewaschen und mit 10 /£iger Chlorwasserstoff
säure auf pH 1,5 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet,
wobei man 0,78 g 7-[2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4~yl)acetamido]-3-(i-ally1-1H-tetrazol-5-yl)thiomethy1-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) erhielt.
I.R. (Nujol) : 3270, 1760, 1650, 1520 an"1
N.M.R. Cd6-DMSO, δ) : 2.21 (3H, s), 3.72 (2H, s), 4.38 (2H, ABq, J=14Hz), 4.8-5.6 (7H, m),
5.7-6.4 (2H, m), 6.80 (IH, s), 7.26 C2H,
breit s), 9.66 ClH, d, J=8Hz)
N.M.R. Cd6-DMSO, δ) : 2.21 (3H, s), 3.72 (2H, s), 4.38 (2H, ABq, J=14Hz), 4.8-5.6 (7H, m),
5.7-6.4 (2H, m), 6.80 (IH, s), 7.26 C2H,
breit s), 9.66 ClH, d, J=8Hz)
030011/076 3
Eine Mischung von 1,5 g 7-r_2-(3-Isoxazolyl)methoxyimino-2-(2-f
ormamidothiazol^-yl^cetamidoJ-S-O-ally 1-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-S-cephem^-carbonsäure
(syn-Isomeres), 0,497 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 15 ml Methanol und 3 ml
Tetrahydrofuran wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in einer gesättigten
wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die wäßrige Lösung
wurde mit 25 ml Äthylacetat gewaschen und mit 10 zeiger Chlorwasserstoff
säure auf pH 1,5 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und
getrocknet, wobei man 0,65 g 7-[2-(3-Isoxazolyl)methoxyimino-2-(2-aminothinzol-4-yl)acetamido]-3-(l-ally1-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3~cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) erhielt.
I.R. (Nujol) : 3300, 1770, 1660, 1530 cm"1
N.M.R. Cd6-DMSO, δ) : 3.71 (2H; s), 4.40 (2H, d,
J»14Hz), 4.8-5.6 (7H, m), S.6-6.5 (2H, ra),
6.62 (IH, d, J=2Hz), 6.83 (IH, s),<7.29
(2H, breit s), 8.92 (IH, d, J=2Hz), 9.73
(IH, d, J=8Hz)
Eine Mischung von O79 g 7-[2-Methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(4-allyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem~4-carbonsäure
(syn-Isomeres), 0,3 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, 7 ml Methanol und 7 ml Tetrahydrofuran wurde
030011/0763
4/5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung
gelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit 25 ml Äthylacetat gewaschen und mit 10 zeiger Chlorwasserstoff säure auf pH 2,0
eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,5 g 7-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(4-allyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) erhielt.
I.R. (Nujol) : 3350, 1775, 16 70, 1530* an"1
N.M.R. Cd6-DMSO, δ) : 3.65 (2H, breit s), 3.83
(3H, s), 4.15 (2H, breit s), 4.58 (2H, m) ,
4.77-5.5 (3H, m), 5.58-6.33 (2H, m),
. 6.73 (IH, s), 8.60 (IH, s), 9.58 (IH, d,
J»8Hz)
Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 10 bis. 16
wurden die nachfolgend angegebenen Verbindungen hergestellt:
030011/0763
(1) 7-J^-Benzyloxyimino^-(2raminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
' (syn-I someres)
I.R. (Nujol) : 3350, 3230, 1780, 1675, 1635 cm"1
(2) 7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-Cl-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-,
cephem-4-carbonsäure (syn-I. some res)
I.R. (Nujol) : 3350, 3250, 1780, 1675, 1630 cm"1
N.M.R. Cd6-DMSO", δ) : 1.20 (3Η, s) , 1.30 (3Hf s),
3.70 (2H, breit s) , 4.30 (3H, πι) , 4.97-5.40
(4H, m), 5.63-6.27 (2H, m), 6.70 (IH,
s), 9.55 (IH, d, J=8Hz)
(3) 7- [2-Butoxyimino"-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsöure
(syn-Isomeres)
I.R. (Nujol) : 3360, 1780, 1672 cm"1 N.M.R. (d6-DMSO, δ) : 0.91 (3H, t, J=6.0Hz),
1.18-1.96 (4H, nO/3.73 (2H, m), 3.87-4.73,(4H,
m), 4.83-5.57 (5H, m), 5.63-6.40 (211, m), 6.74 (IH, s), 7.20 (2H,
breit s), 9.55 (IH, d, J=8.0Hz)
(4) 7-[2-Hexyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-■
acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres)
I.R. (Nujol) : 3350, 3240, 1780, 1675, 1630 cm"1
N.M.R. U6-DMSO, 6) : 0.85 (3H, m), 1.00-2.00
(8H, m), 3.68 (2H, m), 4.05 (2H, m), 4.37 (2H, m), 4.80-5.47 (SH, m), S.60-6.47
(2H, m), 6.69 (IH, s), 7.20'(2H, breit s) , 9.50 (IH, d, J-8.0Hz)
(5) 7-[2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)-
0300 11/0763
thiomethyl-3-cephera-4-carbonsöure ' '. (syn-I soraeres)
I.R. (Nujol) : 3360, 3230, 1780, 1680, 1630 cm"1
N.M.R. (dg-DMSO, <5) : 1.21 (3H, t, J= 7Hz),
3.68 (2H, s), 4.14.(2H, q, J»7Hz), .4.38
(2H, s), 4.66 (2H, s) t 4.8-5.5 (5H, m), S.6-6.4
(3H, a), 6.80 (IH, s) , 7.20 (2H, br s), 9.48 (IH, d, J=8Hz)
(6) 7- ^-t-Butoxycarbonylmethoxyimino^- (2-amino-.thiazol
- 4 -.yl) acetamido J -3- (L-allyl-lH-tetrazol-5-yl) thi'oinethyl-3-cep]iem-4-carbonsäure
, (syn-l some res)
LR. (Nujol) : 3330, 1780, 1730, 1680, 1630 cm"1
. N.M.R. (d6-DMSÖ, δ) : 1.43 "(9H, s), 3.67 C2H,
s), 4.37 C2H, ABq, J=14Hz), 4.56 C2H, s),
4.8-5.5 C5H, m), 5.6-6.4 (2H, m), 6.78
* (IH, s) , 7.20 (2H,breit s), 9.43 ClH, d, J=SHz)
(7) 7- I^-Carboxymethoxyimino^- C2-aminoth.iazol-4-yl) •
acetamido-3-Cl-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thioiiiethyl-3-cepheni-4-carbonsäure
LR. (Nujol) : 3360, 1780, 1680, 1630 cm"1
(8) 7-[2-(4-Fluorobenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
.' Csyn-Isomeres)
F. 157 - 1610C CZers.).
I.R. (Nujol) : 3500, 1770, 1660, 1630, 1600 cm"1
N.M.R. (DMSO-d6, 6) : 3.69 (2H, m), 4.39 (2H,
• ABq, J=14Hz), 4.75-5.48 C7H, m), 5.63-'
6.57 C2H, m), 6.76 ClH, s), 6.86-7.76
(4H, ra), 9.67 ClH, d, J= 8Hz)
(9) 7-[2-C3,4-Dichlorobenzyloxyimino)-2-C2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-Cl-allyl-HI-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
I some res) F. 155 - 1750C CZers.1.
030011/0763
2S34682
I.R. (Nujol) : 1770, 1660-1620, 1450 cm"1
N.M.R. CDMSO-dg, S) : 3.63 (2H, m), 4.33 (2H, m),
4.93-5.37 (7H, m) , 5.67-6.40 (2H, m), 6.73 (IH, s), 7.10-7.70 (3H, m), 9.73
(IH, d, J=8Hz)
20 ml Trifluoressigsäure wurden unter Eiskühlung zu einer gerührten Suspension von 2,05 g 7-[2-t-Butoxycarbonylmethoxyimino-2~(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-ally1-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) in 2 ml Anisol zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 2 Stunden
lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und es wurde Diäthyläther
zugegeben. Die Niederschlage wurden durch Filtrieren gesammelt, mi+. Diäthylöther gewaschen, getrocknet und in einer
wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst. Ein unlösliches Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,2 eingestellt. Die Niederschläge
wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,8 g 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(i
-ally1-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) erhielt.
I.R. (Nujol) : 3360, 1780, 1680, 1630 cm"1 N.M.R.
Cd6-DMSO, S) : 3.68 (2H, ABq, J«19Hz),
4.36 (2H, ABq, J=14Hz), 4.60 (2H, s), 4.60-6.2 (7H, m), 6.80 (IH, s), 7.24
(2H, breit s), 9.51 (IH, d, J»9Hz)
030011/0763
Zu einer Lösung von 4,8 g 7-[2~Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-cephalosporansäure
(syn-Isomeres) in 100 ml einer pH 6,4-Phosphatpufferlösung wurden 2,1 g 1-Allyl-IH-tetrazol-5-thiol
zugegeben und dann wurde die Mischung 2 Stunden lang bei 55 bis 60 C gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde gekühlt und mit 10 /Siger Chlorwasserstoff säure auf pH
3,0 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 2,0 g
7-[2-Allyloxyimino-2-(2-anjinothiazol-4-yl)acetamido]-3-(ially1-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3~cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) erhielt.
I.R. (Nujol) : 3350, 3210, 1778, 1675 cm"1
N.M.R. (DMSO-d6, δ) : 3.68 (211, ABq, J=18Hz) ,
4.40-4.71 (4H, m), 4.80-5.45 (7H, m) ,
5.64-6.24 (3H, m), 6.74 (IH, s), 7.35 (2H, breit s) , 9.62 (IH, d, J=8Hz)
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 19 wurden die folgenden
Verbindungen hergestellt:
(1) 7-[2-Allyloxyimino-2-(2-£ormamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-allyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
] (syn-Isomeres)
I.R. (Nujol) : 3180, 1775,1665 cm"1
(2) 7-[2-Äthoxyimino-2-C2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-S-yl)thiomethyl-3-
cephem-4-carbonsäure (syn-I someres)
030011/0763
I.R. (Nujol) : 3200, 1765, 1665 cm"1
(3) 7-[2-C2-Propinyl)oxyimino-2-(2-£ormamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsaure
(syn-Isomeres)
I.R. (Nujol) : 3310, 2170, 1780, 1680 cm"1
(4) 7-[2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres)
I.R. (Nujol) : 3250, 3200, 1780, 1670, 1540 cm"1
(5) 7-[2-(3-Isoxazolyl)methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-l some res)
I.R. (Nujol) : 3250, 1780, 1670, 1550 cm"1
(6) 7-[2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-
cephem-4-carbonsöure ' (syn-Isomeres)
I.R. (Nujol) : 3350, 3230, 1780, 1675, 1635 cm"1
(7) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-£ormamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(4-allyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsöure
r (syn_isomeres)
I.R. (Nujol) : 3200, 1780, 1680, 1550 cm"1
(8) 7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-£ormamidothiazol-4-yl)-
030011/0763
acetamido]-3-(1-allyl-IH-1etrazol- 5-yl)thiome thyl-3-cephem-4-carbo
nsöure (syn-Isomeres)
I.R. (Nujol) : 3220, 1780, 1670 cm"1
(9) 7-[2-Butoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres)
I.R. (Nujol) : 3200, 1780, 1695, 1675, 1655 cm"1
(10) 7-[2-Hexyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3- (l-allyl-lH-tetrazor-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
, (syn-Isomeres)
I.R. (Nujol) : 3175, 1780, 1757, 1684, 1640 cm"1
(11) 7- [2-;xthoxycarbonylmethoxyimino-2- (2-£ormamidothiäzol-4-yl)acetamido]-3-(1-allyl-lH-tetrazol-5-
yl) thiometliyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R.'(Nujol) : 3500, 3280, 1780, 1735, 1690 cm"1
(12) 7-[2-t-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbo
nsäure . (syn-Isomeres)
I.R. (Nujol)': 3250, 1780, 1720, 1680, 1540 cm"1
1(13) 7-[2-Äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres)
I.R. (Nujol) : 3350, 1780, 1675, 1635 cm"1
030011/076 3
(14) 7-[Z-Isopropoxyimino-Z-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1-allyl-IH-te
trazol-5-y1)thiome thy1-3-cephem-4-carbonsöure
! (syn-Isomeres)
I.R. (Nujol) : 3350, 3250, 1780, 1675, 1630 cm"1
(15) 7-[2-Butoxyimino-2-(2- aminothiazol-4-yl)acetamido]
3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsöure
: (syn-Isomeres)
I.R. (Nujol) : 3360, 1780, 1672 cm"1
(16) 7-[2-Hexyloxyifliino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres)
I.R. (Nujol) : 3350, 3240, 1780, 1675, 1630 cm"1
(17) 7-[2-(2-Propinyl)oxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]
-3- (l-allyl-lii-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carbo
nsäure ». (syn-Isomeres)
I.R. (Nujol) : 3330, 2170, 1780, 1683, 1630 cm"1
(18) 7-[2-A thoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsaure
(syn-I someres)
I.R. (Nujol) : 3360, 3230, 1780, 1680, 1630 cm"1
(19) 7-[2-t-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres)
I.R. (Nujol) : 3330, 1780, 1730, 1680, 1630 cm"1
(20) 7-[2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-
030011/0763
yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbo
nsäure (syn-Isomeres)
I.R. (Nujol) : 3270, 1760, 1650, 1520 cm"1
(21) 7-[2-(3-Isoxazolyl)methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
. (syn-I someres)
I.R. (Nujol) : 3300, 1770, 1660, 1530 cm"1
(22) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-alJLyl-lH-tetrazol-5-yl)
thiomethyl-"3-cephem-4-carbonsäure
(syn~isomeres)
- ■ · I.R. (Nujol) : 3360, 1780, 1680, 1630 cm"1
(23) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(4-allyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsöure
(syn-Isomeres)
I.R. (Nujol) : 3350, 1775, 1670, 1530 cm"1
(24) 7-[2-Cyclopentyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsöure
. (syn-Isomeres) F. 140 145°C (ZersJ.
I.R. (Nujol) : 3300, 1770, 1660, 1620 cm"1
(25) 7-[2-(4-Fluorobenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-
3-cephem-4-carbonsäure " (syn-Isomeres) F. 157 - 161°C
·
I.R. (Nujol) : 3500, 1770,V'l660, 1630, 1600 cm"1
I.R. (Nujol) : 3500, 1770,V'l660, 1630, 1600 cm"1
03001 1 /0763
(26) 7- [2- (3,4-Dichlorobenzyloxyijnino) -2- (2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-lH-tetrazol-
5-yl)thiomethyl-3-cepheni-4-carbonsäure (syn
Isomeres). FJ.5S - 17S°C (Zers.).
I.R. (Nujol) : ,1770, 1660-1620, 1450 cm"1
Bezupsbeispiel
Das ViIsmeier-Reagens wurde nach den konventionellen Verfahren
hergestellt aus 0,526 g trockenem Dimethylformamid, 1,10 g
Phosphoroxychlorid und 1,5 ml Äthylacetat. Es wurden 10 al
Äthylacetat zugegeben und dann wurden bei 0 C 1,50 g 2-Methoxyimino-2-(2-formamidothiazoJ.-4-yl)essigsäure
(syn-Isomeres) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde bei
-10 C zu einer gerührten Lösung von 2,32 g 7-Amino-3-(iallyl-1
H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und
6,18 g Trimethylsilylacetamid in 30 ml trockenem Äthylacetat
zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe
von 20 ml Äthylacetat und 30 ml Wasser extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und mit 20 ml einer gesättigten
wäßrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit 10 ^iger Chlorwasserstoffsäure
auf pH 2,0 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei
man 2,60 g 7-[2-Methoxyimino-2-(2-formamidothiazol~4-yl)-acetamidol-S-Ci-allyl-IH-tetrazol-S-ylJthiometh'yl-S-cephem-4-carbonsäure
(syn-Isomeres) erhielt. I.R. (Nujol) : 3200, 1770, 1710, 166S cm"1
N.M.R. Cd6-DMSO, δ) : 3.72 (2H, breit· s), 3.93
(3H, s) , 4.40 (2H, ABq, J»14Hz) , 4. 87-5·5_Ο
(SH, m), 5.73-6.37 (2H, m), 7.45 UH, s),
8.55 ClH, s), 9.70 ClH, d, J-SHz)
03004 W-ü-783
Claims (2)
- T 51 939Anmelder: Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.No. 3, 4-chome, Doshomachi, Higashi-ku, Osaka/JapanPatentansprüche1 »J 3,7-Disubstituierte~3-Cephem-4~carbonsäure-Verbindungen, gekennzeichnet durch die allgemeine Formelworin bedeuten:R Amino oder geschütztes Amino,R eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen oder-mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,g R Carboxy oder geschütztes Carboxy und4
R eine N enthaltende 5-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit einer oder mehreren niederen Alkenylgruppen,2 4mit der Maßgabe, daß R nicht Methyl bedeutet, wenn R Tetrazolyl mit einer niederen Alkenylgruppe darstellt, sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch verträglichenSalze davon.030011/0763 OHQBUL INSPECTED"*" 293A6S2gekennzeichnet, daß die Gruppe - 2. Syn-Isomeres einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurchden Rest „1-$ \ darstellt.3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daßR niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl oderCyclo(niedrig)alkyl, die jeweils einen oder mehrere geeignete3 4Substituenten aufweisen können, R Carboxy und R Tetrazolylmit einer niederen Alkenylgruppe oder Triazolyl mit einer niederen• 2 Alkenylgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß R nicht Methyl4 darstellt, wenn R Tetrazolyl mit einer niederen Alkenylgruppe bedeutet.4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R(Crt-C,)Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, Cyclo(niedrig)-alkyl oder niederes Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Carboxy, geschütztes Carboxy, niederes Alkylthio, Acyloxy, Isoxazolyl und Aryl, das 1 bis 3 Halogenatome aufweisen kann/und R Tetrazolyl mit einer niederen Alkenylgruppe' bedeuten·5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R2 Amino oder niederes Alkanoylamino und R (C„-C,)Alkyl bedeuten·6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß RAmino oder Formamido, R Äthyl, Isopropyl, Butyl oder Hexyl und4
R Tetrazolyl mit einer Ally!gruppe bedeuten.030011/07632934685!7. Verbindung nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-Ä*thoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-ally1-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsaure (syn-Isomeres)·8. Verbindung nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]· 3-(i-ally1-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem~4-carbonsäure (syn-Isomeres).9. Verbindung nach Anspruch 6, gekennzeichnet durbh die Formel 7-[2-Butoxyimino~2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(i-ally1-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).10« Verbindung nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-Hexyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(i-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsöure (syn-Isomeres).11· Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R Amino <bedeuten.1 . 2R Amino oder niederes Alkanoylamino und R niederes Alkenyl12. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß1 2 4R Amino oder Formamido, R Allyl und R Tetrazolyl mit einerAllylgruppe bedeuten.13. Verbindung nach Anspruch 12, gekennzeichnet durch die Formel030011/07S37-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsöure (syn-Isomeres).14· Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,T 2daß R Amino oder niederes Alkanoylamino und R niederesAlkinyl bedeuten.15. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß1 2 4R Amino oder Formamido, R 2-f ropinyl und R Tetrazolyl miteiner Allylgruppe bedeuten^16. Verbindung nach Anspruch 15, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(2-Propinyl)-oxyimino-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).17. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R Amino oder W alkyl bedeuten.1 2R Amino oder Halogen(niedrig)alkanoylamino und R Cyclo(niedrig)-18. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß1 .2 4R Amino oder Trifluoracetamido, R Cyclopentyl und R Tetrazolylmit einer Allylgruppe bedeuten.19. Verbindung nach Anspruch 18, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-Cyclopentyl-oxyimino-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(i-ally1-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).030011/076320. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daßR Amino, niederes Alkanoylamino oder Halogen(niedrig)alkanoy1-amino und R niederes Alkyl mit einem Substituenten aus der Gruppe Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, niederes Alkylthio, niederes Alkanoyloxy, Isoxazolyl und Phenyl, das 1 oder 2 Halogenatome aufweisen kann, bedeuten.21. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß1 . .2R Amino, Formamido oder Trifluoracetamido, R Carboxymethyl, Xthoxycarbonylmethyl, t-Butoxycarbonylmethyl, Methylthiomethyl, Formyloxyäthyl, Isoxazolylmethyl, Benzyl, 4-Fluorbenzyl oder3,4-Dichlorbenzyl und R Tetrazolyl mit einer Allylgruppe bedeuten,22. Verbindung nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido~|- 3-(l-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).23. Verbindung nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-Xthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-0-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).24. Verbindung nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-t-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1 -allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).25. Verbindung nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch die030011/07632934882Formel 7-[2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4—yl)-acetamido]-3-(i -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).26. Verbindung nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(3-Isoxazolyl)methoxyimino-2-(2-a«inothiazol-4-yl)acetamido]-3-(i-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thionethyl-3-cephen-4-carbonsäure (syn-Isomeres).27. Verbindung nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(i-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).28. Verbindung nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(4-Fluorbenzyloxyimino}-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)·29. Verbindung nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(3,4-Dichlorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1-allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thio«ethy1-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)·30. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß1 2R Amino oder niederes Alkanoylamino, R niederes Alkyl und4 R Triazolyl mit einer niederen Alkenylgruppe bedeuten.31. Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß03001 1/07631 2 4.R Amino oder Formamido, R Methyl und R 4H-1,2,4-Triazolylmit einer Ally!gruppe bedeuten.32. Verbindung nach Anspruch 31, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(4-allyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).33. Verfahren zur Herstellung von 3/7-disubstituierten-3-Cephem-4-carbonsäure-Verbindungen der nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel (i), insbesondere solchen der Ansprüche 1 bis 32 ,H nJ- N <κ~ CH9-S-R4 (I) OR2 R3worin bedeuten:R Amino oder geschütztes Amino,R eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die .einen odermehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,R Carboxy oder geschütztes Carboxy und4
R eine N enthaltende 5-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit einer oder mehreren niederen Alkenylgruppen,2 4mit der Maßgabe, daß R nicht Methyl darstellt, wenn R Tetrazolyl mit einer niederen Alkenylgruppe bedeutet, sowie der Salze, insbesondere der pharmazeutisch verträglichenSalze davon,dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung030011/07632034682der allgemeinen Formelworin R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ihr reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel" C-COOHOR21 2worin R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon umsetzt.34. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen FormelCH0-S-R42 (ib)worin bedeuten:R eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen odermehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,R Carboxy oder geschütztes Carboxy und4
R eine N enthaltende 5-gliedrige heteromonocyclische Gruppemit einer oder mehreren niederen Alkenylgruppen, 030011/07632 4mit der Maßgabe, daß R nicht Methyl darstellt, wenn R Tetrazolyl «it einer niederen Alkenylgruppe bedeutet, sowie der Salze, insbesondere der pharmazeutisch verträglichen Salze davon,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel(Ia)2 3 4
worin R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R ein geschütztes Amino bedeutet, oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Aminoschutzgruppe unterwirft.35. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formelworin bedeuten:R Amino oder geschütztes Amino,2b
R Carboxy(niedrig)alkyl,R Carboxy oder geschütztes Carboxy und4
R eine N enthaltende 5-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit einer oder mehreren niederen Alkenylgruppensowie der Salze, insbesondere der pharmazeutisch verträglichen Salze davon,030011/0763dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel13 A worin R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R ein geschütztes Carboxy(niedrig)alkyl bedeutet, oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Carboxyschutzgruppe unterwirft.36. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel(ι)worin bedeuten:R Amino oder geschütztes Amino,2 R eine aliphatisch^ Kohlenwasserstoffgruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,3 R Carboxy oder geschütztes Carboxy und4 R eine N enthaltende 5-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit einer oder mehreren niederen Alkenylgruppen,2mit der Maßgabe, daß R nicht Methyl darstellt, wenn R Tetrazolyl mit einer niederen Alkenylgruppe bedeutet, sowie der Salze, insbesondere der pharmazeutisch verträglichenSalze davon,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel030011/0763""" 293A682ι Ν—)R212 3 worin R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und X eine Gruppe bedeutet, die durch eine Gruppe der4 ... 4Formel R -S- substituiert sein kann, worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR4-SHworin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Mercaptogruppe umsetzt.37. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel;-COOHS X1 . 2worin R Amino oder geschütztes Amino und R Cyclopentyl oder 3,4-Dichlorbenzyl bedeuten.38. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen FormelH2N-(π)3 4worin R Carboxy oder geschütztes Carboxy und R eine N enthaltende 5-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit einer oder mehreren niederen Alkenylgruppen bedeuten, oder eines Salzes davon,03001 1/0763dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen FormelHOOC-CH-CCH-U-CONHworin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR4-SHworin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Mercaptogruppe umsetzt und danach die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen FormelHOOC-CH- (CH7) ,-CONH-, f^ 4JLj »' ^1J—CH0-S-Rl2worin R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der 5-Amino-5-carboxyvalerylgruppe unterwirft.39. Pharmazeutisches antibakterielles Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 32 und/oder mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, gegebenenfalls in Assoziation mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen, im wesentlichen nicht-toxischen Träger oder Hilfsstoff enthält.40. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen antibakteriellen Mittels, insbesondere eines solchen nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 32 und/oder mindestens ein pharmazeutisch030011/0763verträgliches Salz davon als Wirkstoff (aktiven Bestandteil) mit mindestens einem inerten Träger mischt.41. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen FormelOR2worin R geschütztes Amino und R Cyclopentyl oder 3,4-Dichlor benzyl bedeuten,oder der Salze davon,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen FormelX JiH2IT2 worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder Salze davon mit einem Aminoschutzmittel umsetzt.03001 1/0763
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