DE2710282C2 - 3,7-disubstituierte-3-Cephem-4- carbonsäureverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung - Google Patents

3,7-disubstituierte-3-Cephem-4- carbonsäureverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung

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DE2710282C2
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Description

c) eine Verbindung der Formel
CH,-R2
worin R2 und R3 jeweils wie im Anspruch 1 definiert sind und
R1' ein geschütztes Amino oder ein geschütztes Niedrigalkylamino ist,
oder ein Salz davon, der Eliminierungsreaktion für die Aminoschutzgruppe in an sich bekannter Weise unterwirft.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder einem der Ansprüche 2 bis 11, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Hilfsstoff.
Die Erfindung betrifft SJ-disubstituierte-i-Cephem-^carbonsäureverbindungen der weiter unten angegebenen allgemeinen Formel und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, ciie antimikrobielle Aktivitäten aufweisen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die Behandlung von Infektionserkrankungen bei Tieren und Menschen verwendet werden können.
Aus der DE-OS 24 61 478 sind ßJ-disubstituierte-S-Cephem^-carbonsäureverbindungen, wie z. B. das in dem weiter unten beschriebenen Vergleichsversuch beschriebene Cefotiam, bekannt, die eine antibakterielle Aktivi-UH aufweisen und das Wachstum einer Reihe von Mikroorganismen einschließlich grampositiver und gramnegativer Baklerien hemmen. Die antibakterielle Wirksamkeit dieser bekannten Verbindungen ist jedoch noch verbesserungsbedürftig.
In den DE-PS 25 60 398 und 25 56 736 sind ebenfalls Cephemcarbonsäureverbindungen und sie enthaltende Arzneimittel beschrieben, die eine antibiotische Wirkung gegen die verschiedensten Mikroorganismen einschließlich grampositiver und gramnegativer Bakterien aufweisen.
Aufgabe der Erfindung war es daher, neue Cephemcarbonsäurederivate zu finden, die eine noch höhere aniibakterielle Aktivität aufweisen als die bekannten Verbindungen und in noch geringerer Dosis das Wachstum einer Reihe von Mikroorganismen einschließlich grampositiver und gramnegativer Bakterien wirksam hemmen.
Es wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe erfindungsgemäß gelöst werden kann durch 3,7-disubstituierte-S-Cephem^-carbonsäureverbindungen der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel
45
CO-CONH
(I)
κ-worin
R1 Amino, Niedrigalkylamino, geschütztes Amino oder geschütztes Niedrigalkylamino ist,
R2 Wasserstoff, Niedrigalkanoyloxy, Carbamoyloxy, Thiadiazolythio, das ein Niedrigalkyl aufweisen kann,
Tetrazolylthio, das ein Niedrigalkyl aufweisen kann, oder Triazolylthio, das ein Niedrigalkyl aufweisen kann,
bedeutet und
R' Carboxy oder eine in üblicher Weise veresterte Carboxylgruppe ist,
und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die eine außerordentlich hohe antibakterielle Aktivität aufweisen und das Wachstum einer Reihe von Mikroorganismen einschließlich grampositiver und gramnegativer Bakterien wirksam hemmen bzw. verhindern. In ihrer antibakteriellen Wirksamkeit sind sie den aus der DE-OS 24 bl 478 bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung, beispielsweise dem bekannten Handelsprodukt Cefotiam, eindeutig überlegen (vgl. den weiter unten folgenden Vergleichsversuch).
liesonders vorteilhafte Verbindungen der Erfindung sind folgende:
3-(5-Methyl-1.3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-ccDhem-4-carbonsäure.
3-( 1,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiornethyl-7-[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxy!amido]-
3-cephem-4-carbonsäure.
3-( 1-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-amino-l,3-thiazoI-4-yl)gryoxylarnido]-3-cephem-4-carbonsäure.
3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl):hiomethyl-7-[2-(2-formylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-
S-cephem^-carbonsäure.
3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-methylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxyiamido]-S-cephenM-carbonsäure.
3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-1.3-thiazol-5-yl)glyoxylamido]-ίο S-cephem^-carbonsäure.
3-(4-Methyl-4H-l,2,4-triazo!-3-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-S-cephem^-carbonsäure.
7-[2-(2-tert-Pentyloxycarbonylamino-1.3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-cephalosporansäure. 3-Carbornoy loxymethyl-7-[2-(2-amino-1 ,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-ca rbonsäure. 3-Methyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel oder eines Salzes davon, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
S
H3N-
„ CH2-R-'
worin R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppc oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel
R1
X S'
worin R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, oder einem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon, in an sich bekannter Weise umsetzt,
b) eine Verbindung der Formel
S
R, /1VCO-CONH
N J-CH2-'
R3
worin R1 und RJ jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind, und
Y eine übliche Gruppe darstellt, die ersetzt werden kann durch den Rest (—R2') einer Verbindung der Formel H — R2, worin R2' Thiadiazolylthio, das ein Niedrigalkyl haben kann, Tetrazolylthio, das ein Niedrigalkyl haben kann, oder Thiazolylthio, das ein Niedrigalkyl haben kann, bedeutet, mit einer Verbindung der Formel H —R2', worin R2' wie vorstehend definiert ist, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon an der Mercaptogruppe in an sich bekannter Weise umsetzt, oder
c) eine Verbindung der Formel
" Ri /1VCO-CONH
worin R2 und R3 jeweils wie im Anspruch 1 definiert sind und
R1 ein geschütztes Amino oder ein geschütztes Niedrigalkylamino ist.
oder ein Salz davon, der Eliminierungsreaktion für die Aminoschutzgruppe in an sich bekannter Weise unterwirft.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist schließlich eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel oder ein pharmazeutisch verträgliches SaI/ davon
zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Hifsstoff enthält.
Sie eigne), sich insbesondere zur Behandlung von Infektionserkrankungen, die durch pathogene Bakterien bei Menschen und Tieren hervorgerufen werden.
Die erfindungsgemäßen SJ-disubstituierten-S-Cephem-'l-carbonsäureverbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel können nach verschiedenen konventionellen Verfahren hergestellt werden, die durch das nachfolgende Reaktionsschema erläutert werden, wobei das die Stufe (II)—»(I) umfassende Verfahren ein fundamentales Verfahren ist und die anderen Alternativverfahren darstellen:
Verfahren
oder sein reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe
CO —COOH
(II)
15
20
(HI)
oder sein reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygruppe
R1—-
CO-CONH
Verfahren 2
CO-CONH
11 — R
oder soin reaktionsfähiges Derivat an der Mercaptogruppe
/'s
\ c
CO —CONH
(I)
30
35
40
(IV) (V)
50
(Ia)
V-CO-CONH-
Verfahren 3
-N
-CH,- R2
60
(Ic)
Eliminierung der Aminoschutzgruppe
► R1
^CO- CONH-
S'
-N
R3
-CH2-R2
(Ib)
worin R1, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
R1' geschütztes Amino oder geschütztes Niedrigalkylamino,
R1" Amino oder Niedrigalkylamino,
15 R2' Thiadiazolylthio, das ein niederes Alkyl aufweisen kann, Tetrazolylthio mit einem niederen Alkyl oder
Triazolylthio mit einem niederen Alkyl und
Y eine konventionelle Gruppe, die durch den Rest (— R2') einer Verbindung der Formel H — R2, worin R2' wie
oben definiert ist, ersetzt sein kann, bedeuten.
20 Die Ausgangsverbindungen der Formeln (III) und (IV) können nach Verfahren hergestellt werden, die durch das folgende Reaktionsschema erläutert werden:
CO-Z
oder sein reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe
N-
(HIa)
Ri J ^=V-CO-COOH (UIb)
--Ο
H2N-
.Ny_ CH2-Y
R1
oder sein reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe
N-
R1
-CO-COOH
S (IHI)
N-
(Ulm)
-CH-COOH OH
(IX)
(HD I
oder sein reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygruppe
\s CO CONII
ι:
s / J--H J-CH,
(IV<
worin R1, R1', R1", RJ und Y jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z geschütztes Carboxy bedeutet.
Bezüglich der erfindungsgemäßen Verbindungen (I), (Ia), (Ib) und (Ic) und der Ausgangsverbindungen (III), (lila), (1Mb), (Uli), (IHl)1(IIIm), (IV), (VI) und (VIl) sei bemerkt, daß sie auch die tautomeren Isomeren umfassen. Das heißt, die Gruppe der Formel
(worin R1 wie oben definiert ist) kann alternativ auch durch ihre tautomere Formel
Hf
R "W
(worin R1' Imino, Niedrigalkylimino oder geschütztes Imino bedeutet) dargestellt werden. Das heißt, diese beiden Gruppen liegen im Gleichgewichtszustand vor und dieser Tautomerismus kann durch das folgende Gleichgewicht dargestellt werden.
Diese Tuiitomcrismus-Typen der Aminothiazol-Verbindungen, wie sie oben angegeben sind, sind in der Literatur bekannt und es ist für den Fachmann ohne weiteres ersichtlich, daß beide tautomeren Isomeren leicht wechselseitig ineinander umwandelbar sind und daß sie zu der gleichen Kategorie der Verbindungen selbst gehören.
Daher umfaßt die vorliegende Erfindung auch beide tautomeren Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und (la) bis (Ic) und der Ausgangsverbindungen (II I), (II Ia), (II Ib), (I Hi), (I III). (I I Im), (IV), (Vl) und (VII). Die eiTindungsgcmäßen Verbindungen und die Ausgangsverbindungen, welche die Gruppe dieser tautomeren Isomeren umfassen, werden nachstehend der Einfachheit halber nur unter Verwendung einer der Ausdrücke dafür, il. h.dcr Formel 4<)
|; dargestellt.
£ Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen SJ-disubstituierten-S-Cephem^-car-
,Γ; bonsäureverbindungen (I) sind konventionelle nicht-toxische Salze und dazu gehören z. B. ein Metallsalz, wie
= ■ z. B. ein Alkalimetallsalz (wie ein Natrium-, Kaliumsalz), und ein Erdalkalimetallsalz (wie ein Calcium-, Magne-
l·; siumsalz), ein Ammoniumsalz, ein organisches Aminsalz (wie ein Trimethylamin-. Triäthylamin-. Pyridin-, Pico- so
I lin-, Dicyelohexylamin-, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiaminsalz), ein organisches Säuresalz (wie ein Acetat, Maleat,
I Tiirtrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat), ein anorganisches Säuresalz (wie ein Hydrochlorid,
B Hydrobromid, Sulfat, Phosphat) oder ein Salz mit einer Aminosäure (wie Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäu-
Jf ™y
ψ Nachfolgend werden die geeigneten Beispiele und Erläuterungen der verschiedenen Definitionen, die hier
'|.j verwendet werden und die innerhalb des Rahmens der Erfindung liegen, näher erläutert.
ff Der hier verwendete Ausdruck »niedrig« bedeutet, daß ein damit bezeichneter Rest 1 bis 6 Kohlenstoffatome
|» aufweist.
if Beispiele für geeignete Niedrigalkylreste in den Ausdrücken »Niedrigalkylamino« und »geschütztes Niedrig-
§j alkylamino« sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl und Hexyl.
ρ Beispiele für eine geeignete Schutzgruppe in den Ausdrücken »geschütztes Amino« und geschütztes Niedrig-
;:; alkylamino« sind eine Acylgruppe und eine konventionelle andere Schutzgruppe als die Acylgruppe, wie z. B.
f. Benzyl.
l;> Geeignete Beispiele für Acyl sind Carbamoyl, Thiocarbamoyl, eine aliphatische Acylgruppe und eine Acyi-
,fi gruppe, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthält.
■r Geeignete Beispiele für das Acyl können sein Niedrigalkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobu-
Γ; tyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl); Niedrigalkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl. Äthoxycar-
(I bonyl, Propoxycarbonyl, l-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycar-
bonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl); Niedrigalkansulfonyl (wie Mesyl, Äthansulfonyl, Propansulfonyl, Isopropansulfonyl, Butansulfonyl); Arensulfonyl(wie Benzolsulfonyl, Tosyl); Aroyl(wie Benzoyl.Toluoyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Indancarbonyl). Der Acrylrest, wie oben erwähnt, kann 1 bis 10 geeignete Substituenten aufweisen, wie z. B. Halogen (wie Chlor, Brom, Jod und Fluor), Cyano, Niedrigalkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl), Niedrigalkenyl (wie Vinyl, Allyl), und geeignete Beispiele dafür können sein Mono(oder Dioder Tri)halogen(niedrig)alkanoyl (z. B. Trifluoracetyl).
Ein geeignetes Thiadiazolyththio kann umfassen 1,2,4-Thiadiazolyththio, 1,3.4-ThiadiazoIthio und 1,2,5-Thiadiazolyththio.
Ein geeignetes Tetrazolylthio kann umfassen 1 H-Tetrazolylthio und 2H-Tetrazolylthio.
Ein geeignetes Triazolylthio kann umfassen 4H-1,2,4-Triazolylthio, 1H-1,2,3-Triazolylthio und 2H-1,2,3-Triazolylthio.
Geeignete Beispiele für den Esterrest in dem Ausdruck »in üblicher Weise veresterte Carboxylgruppen« können folgende sein:
Niedrigalkylester(wie Methylester, Äthylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, lsobutylester, Pentylester, Hexylester, l-Cyclopropyläthylester); Niedrigalkenylester (wie Vinylester, Allylester; Niedrigalkinylester (wie Äthinylester, Propinylester; Mono(oder Di- oder Tri)halogen(niedrig)alkylester (wie 2-jodäthylester, 2,2,2-Trichloräthylesterj; Niedrigalkanoyloxy(niedrig)alkylester (wie Acetoxymethylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, 2-Acetoxyäthylester, 2-Propionyloxyäthylester); Niedrigalkansulfonyl(niedrig)alkyester (wie 2-Mesyläthylester); Phenyl(niedrig)alkylester, die einen oder mehrere geeignte Substituenten aufweisen können (wie z. B. Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester, Phenäthylester, Tritylester, Diphenylmethylester, Bis-(methoxyphenyl)methylester, 3,4-Dimethoxybenzylester, 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylester); Arylester, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen können (wie z. B. Phenylester, Tolylester, tert-Butylphenylester, Xylylester, Mesitylester, Cumenylester.
Eine geeignete »konventionelle Gruppe, die durch den Rest einer Verbindung der Formel H-R2' ersetzt werden kann« in dem Symbol Y kann z. B. sein ein Halogenatom (wie Chlor, Brom), eine Azidogruppe, eine Acyloxygruppe, wie Niedrigalkanoyloxy (z. B. Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy) und Aroyloxy (wie Benzoyloxy. Toluoyloxy).
Geeignete Beispiele für »verestertes Carboxy« sind die oben genannten Ester.
Die verschiedenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden nachfolgend näher erläutert.
Verfahren 1
Die erfindungsgemäße Verbindung (1) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (11) oder eines reaktionsfähigen Derivats an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit der Verbindung (III) oder einem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon.
Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten an der Aminogruppe der Verbindung (H) gehören die Iminoverbindungen vom SchiffschenBasen-Typ oder ihre tautomeren Enamin-Isomeren, die hergestellt werden durch Um-Setzung der Verbindung (II) mit einer Carbonylverbindung; ein Silylderivat, hergestellt durch Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Silylverbindung, wie Bis-(trimethylsilyl)acetamid; ein Derivat, hergestellt durch Umsetzung der Verbindung (II) mit Phosphortrichiorid oder Phosgen.
Zu geeigneten Salzen der Verbindung (II) gehören ein Säureadditionssalz, wie z. B. ein organisches Säuresalz (wie ein Acetat, Mabat, Tartrat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat) oder ein anorganisches Säuresalz (wie ein
Λ5 Hydrochlorid, Hydrobrornid, Sulfat, Phosphat); ein Metaüsalz (wie ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesiumsalz); ein Ammoniumsalz; ein organisches Aminsalz (wie ein Triäthylamin-, Dicyclohexylaminsalz.
Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten an der Carboxygruppe der Verbindung (III) gehören ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, ein aktivierter Ester. Geeignete Beispiele sind ein Säurechlorid; ein Säureazid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie substituierter Phosphorsäure (z. B. Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure). Dialkylphcsphoriger Säure, Schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkylkohlensäure, einer aliphatischen Carbonsäure (wie Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Ätyhlbuttersäurc oder Trichloressigsäure) oder einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure); ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Amid mit Imidazo), 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; oder ein aktivierter Ester (wie ein Cyanomethylester, Methoxymethylester, Dimethyliminomethyl [(CH3J2N + = CH-)ester, Vinylester, Proparygylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Mesylphenylester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenylthioester, p-Kresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester, 8-ChinolyIthioester oder ein Ester mit Ν,Ν-Dimethylhydroxylamin, l-Hydroxy-2-(lH)pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid oder l-Hydroxy-6-chlor-lH-benzotriazol. Diese reaktionsfähigen Derivate können in Abhängigkeit von der Art der verwendeten Verbindung (III) beliebig ausgewählt werden.
Die Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Ν,Ν-Dimethyiformamid, Pyridin oder in irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Unter diesen Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel in Mischung mit Wasser verwendet werden.
Wenn die Verbindung (III) in Form der freien Säure oder in Form ihres Salzes bei der Reaktion verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines konventionellen Kondensationsmittels, wie z. B.
N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid, N-CycIohexyl-N'-(4-diäthylaminocyclohexyl)carbodiiinid, Ν,Ν-Diäthylcarbodiimid, N.N-Diisopropylcarbodiimid, N-Äthyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid, N.N-Carbonylbis^-methylimidazol), Pentamethylenketen-N-cytlohexylimin, Diphenylketen-N-cycIohexyliniin, Alkoxyacetylen, 1-Alkoxy-1-chloräthylen, Trialkylphosphit, Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Triphenylphos- : phin^-Äthyl-y-hydroxybenzisoxazolium-Salz. intramolekulares ^-Äthyl-Sim-sulfopheny^-isoxazoliumhydroxid-Salz, (ChlormethylenJ-dimethylamrnoniumchlorid, 1 -(p-ChlorbenzolsuIfonyloxyJ-ö-chlor-l H-benzotriazol durchgeführt
Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer anorganischen oder einer organischen Base, wie z. B. eines Alkalimetallbicarbonats, von Tri{niedrig)alky!amin, Pyridin, N-(niedrig)-alkylmorpholin, N,N-Di(niedrig)alkyl- κ benzylamin, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt.
Verfahren 2
Die erfindungsgemäße Verbindung (Ia) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (IV) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (V) oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben an der Mercaptogruppe.
Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Ausgangsverbindung (IV) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (IX) oder ihres reaktionsfähigen Derivats an der Aminogruppe oder eines 2( Salzes davon mit der Verbindung (III) oder ihres reaktionsfähigen Derivats an der Carboxygruppe. Die Reaktionsverbindungen zur Herstellung der Ausgangsverbindung (IV) sind im wesentlichen die gleichen wie diejenigen, wie sie für die Herstellung der Verbindung (I) bei der Erläuterung des Verfahrens 1 angegeben worden sind, weshalb bezüglich der Einzelheiten der Reaktionsbedingungen auf die Erläuterung des Verfahrens 1 Bezug genommen wird, wobei für »Verbindung (II)« zweckmäßig stets »Verbindung (IX)« zu setzen ist. Das heißt, ein 2: geeignetes reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe der Verbindung (IX) ist das gleiche wie dasjenige der Verbindung (II), ein geeignetes Salz der Verbindung (IX) ist das gleiche wie dasjenige der Verbindung (II). Die Reaktionsbedingungen, die Lösungsmittel und die Reaktionstemperatur sind ebenfalls die gleichen wie sie im Verfahren 1 angewendet worden sind.
Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten an der Mercaptogruppe der Verbindung (V) gehören ein. Metall- 3c salz, wie z. B. ein Alkalimetallsalz (wie ein Natrium-, Kaliumsalz), ein Erdalkalimetallsalz (wie ein Magnesiumsalz).
Die Umsetzung der Verbindung (IV) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (V) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Mercaptogruppe kann vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Chloroform, Nitrobenzol, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Dimethylsulfoxid oder in irgendeinem anderen orga- 3i nischen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt werden, vorzugsweise wird sie in einem ziemlich hochpolaren Lösungsmittel durchgeführt. Unter diesen Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel in Mischung mit Wasser verwendet werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in eiwa neutralem Medium durchgeführt. Wenn die Verbindung (IV) oder die Verbindung (V) in freier Form verwende· wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z. B. eins Alkalimetallhydroxids, eines Aikalimetallcarbonats, eines Alkalimetallbicarbonats, von Trialkylamin durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel bei Raumtemperatur oder etwas erhöhter Temperatur durchgeführt.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die Fälle, in denen die geschützte Aminogruppe und/oder die in üblicher Weise veresterte Carboxylgruppe während der Umsetzung oder während der Nachbehandlung in dem 4; erfindungsgemäßen Verfahren in die entsprechende freie Aminogruppe und/oder Carboxygruppe umgewandelt wird (werden).
Verfahren 3
Die erfindungsgemäße Verbindung (Ib) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbin- 5C dung (Ic) oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Aminoschutzgruppe unterwirft.
Die erfindungsgemäße Eliminierungsreaktion wird unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, beispielsweise durch Hydrolyse oder Reduktion durchgeführt. Die Hydrolyse kann ein Verfahren umfassen, bei dem eine Säure oder eine Base oder Hydrazin verwendet wird. Diese Verfahren können in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Schutzgruppen ausgewählt werden. Unter diesen Verfahren ist die Hydrolyse, die unter 5: Verwendung einer Säure durchgeführt wird, eines der gebräuchlichsten und bevorzugten Verfahren zur Eliminierung von Schutzgruppen, wie z. B. Alkoxycarbonyl (wie tert.-Pentyloxycarbonyl), substituiertem Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl), substituiertem Aralkoxycarbonyl, Trityl, substituiertem Phenylthio, substituiertem Aralkyliden, substituiertem Alkyliden, substituiertem Cycloalkyliden.
Eine geeignete Säure kann z. B. sein Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, und die am besten geeignete Säure ist eine Säure, die auf konventionelle Weise, beispielsweise durch Destillation unter vermindertem Druck, leicht aus der Reaktionsmischung wieder entfernt werden kann, wie z. B. Ameisensäure oder Trifluoressigsäure. Die für die Umsetzung geeignete Säure kann in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Schutzgruppe ausgewählt werden. Wenn die Eliminierungsreaktion mit der Säure durchgeführt wird, kann sie in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören ein hydrophiles organisches Lösungsmittel, Wasser oder eine Mischung davon. Die Hydrolyse, die u.iter Verwendung von Hydrazin durchgeführt wird, wird in der Regel für die Eliminierung von Schutzgruppen, wie z. B. Phthaloyl, angewendet.
Die reduktive Eliminierung wird in der Regel für die Eliminienmg von Schutzgruppen, wie z. B. Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, substituiertem Benzyloxycarbonyl, 2-Pyridylmethoxycarbonyl, angewendeL Eine geeignete Reduktion kann z. B. sein die Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid (wie Natriumborhydrid), die Reduktion mit einer Kombination aus einem Metall (wie Zinn, Zink, Eisen oder dem genannten Metall zusammen mit einer Metall verbindung (wie Chrom(H)chlorid, Chrom(II)acetat) und einer organischen oder anorganischen Säure (wie Essigsäure, Propionsäure, Chlorwasserstoffsäure), und die katalytische Reduktion. Zu geeigneten Katalysatoren, die für die katalytische Reduktion verwendet werden können, gehören z. B. Ranay-Nickel, Platinoxid, Palladium-Kohle und andere konventioneile Katalysatoren.
Unter den Schutzgruppen kann die Acylgruppe im allgemeinen durch Hydrolyse, wie oben erwähnt, oder durch eine andere konventionelle Hydrolyse eliminiert werden. Insbesondere kann die Trifluoractylgruppe leicht eliminiert werden durch Behandlung mit Wasser in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base und halogensubstituierte Alkoxycarbonyl- und 8-Chinolyloxycarbonylgruppen werden in der Regel durch Behandlung mit einem Schwermetall, wie Kupfer oder Zink, eliminiert
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und sie kann in Abhängigkeit von der Art der Aminoschutzgruppe und der Art des oben erwähnten Eliminierungsverfahren in geeigneter Weise ausgewählt werden und die erfindungsgemäße Reaktion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, beispielsweise unter Kühlen oder bei schwach erhöhter Temperatur, durchgeführt
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die Fälle, in denen die in üblicher Weise veresterte Carboxylgruppe während der Umsetzung oder während der Nachbehandlung in der erfindungsgemäßen Reaktion in die freie Carboxygruppe umgewandelt wird.
Nachfolgend werden die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen (III) näher erläutert
Die Verbindung (VII) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (VI) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit einem Aminoschutzagens und die Ausgangsverbindung (lila) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (Uli) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Aminogruppe oder einem Salz davon mit einem Aminoschutzagens und die Ausgangsverbindung (HIb) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (HIl) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Aminogruppe oder einem Salz davon mit einem Aminoschutzagens.
Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten an der Aminogruppe der Verbindungen (VI), (Uli) und (Uli) und geeigneten Salzen der Verbindungen (VI), (Uli) und (Uli) gehöhren die gleichen, wie sie bei den Erläuterungen des reaktionsfähigen Derivats an der Aminogruppe der Verbindungen (H) oder (IX) bzw. eines Salzes der Verbindung (II) oder (IX) angegeben worden sind.
Ein geeignetes Aminoschutzagens ist beispielsweise ein Acylierungsmittel, bei dem es sich handeln kann um ein aliphatisches, aromatisches und heterocyclisches Isocyanat und das entsprechende Isothiocyanat und eine aliphatische, aromatische und heterocyclische Carbonsäure und die entsprechende Sulfonsäure, ein Kohlensäureester und Carbamidsäure und die entsprechende Thiosäure und ein reaktionsfähiges Derivat der oben genannten Säuren.
Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten der oben genannten Säuren gehören die gleichen wie sie oben bei der Erläuterung des »reaktionsfähigen Derivats an der Carboxygruppe der Verbindung (III)« angegeben worden sind. Die Beispiele für die Schutzgruppe (z. B. die Acrylgruppe), die in die Aminogruppe in den Verbindungen (VI), (Uli) und (Uli) mit dem oben genannten Aminoschutzagens (wie z. B. Acylierungsmittel) eingeführt werden sollen, sind die gleichen Schutzgruppen (z. B. eine Acylgruppe) wie sie oben bei der Erläuterung der Schutzgruppe in den Ausdrücken »geschütztes Amino« und »geschütztes Niedrigalkylamino« angegeben worden sind.
Die erfindungsgemäße Reaktion (z. B. die Acylierungsreaktion) wird auf ähnliche Weise durchgeführt wie es bei der Reaktion der Verbindung (III) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Aminogruppe oder einem Salz davon mit der Verbindung (III) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe angegeben worden ist.
Die Ausgangsverbindung (IIIa) kann hergestellt werden durch Oxydation der Verbindung (VlI).
Die erfindungsgemäße Oxydationsreaktion wird unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens durchgeführt, das auf die Umwandlung der sogenannten aktivierten Methylengruppe in eine Carbonylgruppe angewendet wird. Das heißt, die erfindungsgemäße Reaktion wird unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, beispielsweise durch Oxydation unter Verwendung eines konventionellen Oxydationsmittels, wie Selendioxid, trivalenten Manganverbindungen (wie Mangan(III)-acetat und Kaliumpermanganat) durchgeführt. Die erfindungsgemäße Oxydation wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, beispielsweise in Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird vorzugsweise unter Erwärmen bis unter Erhitzen durchgeführt.
Die Ausgangsverbindung (Ilib) kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (I I la) einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Carboxyschutzgruppe unterwirft.
Bei der erfindungsgemäßen Eliminierungsreaktion können alle konventionellen Verfahren, wie sie für die Eliminierung von geschütztem Carboxy angewendet werden, z. B. die Hydrolyse oder die Reduktion angewendet werden.
Wenn es sich bei der Schutzgruppe um einen Ester handelt, so kann dieser durch Hydrolyse eliminiert werden. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder einer Säure durchgeführt. Zu geeigneten Basen können gehören eine anorganische Base und eine organische Base, wie z. B. ein Alkalimetall (wie Natrium, Kalium), ein Erdkalkalimetall (wie Magnesium, Calcium), ein Hydroxid oder Carbonat oder Bicarbonat davon, ein Trialkylamin (wie Triethylamin, Triethylamin), Picolin, l,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en, 1,4-Dia/abicyclo[2,2,2]octan, l,8-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-7. Zu geeigneten Säuren können gehören eine organische Säure
(wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure) und eine anorganische Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure).
Die Reduktion ist anwendbar zur Eliminierung von Schutzgruppen, wie 2-Jodäthylester, 2,2,2-Trichloräthylesier.
Bei der Reduktion, die für die erfindungsgemäße Eliminierungsreaktion angewendet werden kann, kann es sich z. B. handeln um die Reduktion unter Verwendung einer Kombination aus einem Metall (wie Zinn, Zink, Amalgam) oder einer Chromsalzverbindung (wie Chrom(II)chIorid, Chrom(ll)acetat) und einer organischen oder anorganischen Säure (wie Essigsäure, Propionsäure, Chlorwasserstoffsäure) sowie die Reduktion in Gegenwart eines metallischen Reduktionskatalysators. Zu metallischen Katalysatoren für die katalytische Reduktion gehören z. B. ein Platinkatalysator (wie Platindraht, Platinschwamm, Platinmohr, kolloidales Platin), ein Palladiumkatalysator (wie Palladiumschwamm, Palladiummohr, Palladiumoxid, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbonat, Palladium auf Aktivkohle, Palladium auf Silicagel, kolloidales Palladium), ein Nickelkatalysator, (wie reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney-Nickel, Urushibara-Nickel).
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und sie kann in Abhängigkeit von der Art der Carboxyschutzgruppe und des angewendeten Eliminierungsverfahrens in geeigneter Weise ausgewählt werden.
Die Ausgangsverbindung (Uli) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (IIIa) einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Aminoschutzgruppe unterwirft. Die erfindungsgemäße Eliminierungsreaktion wird auf ähnliche Weise durchgeführt wie es oben für die Eliminierungsreaktion des Verfahrens 3 angegeben worden ist.
Die Ausgangsverbindung (Ulm) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (IX) mit Glyoxylsäure. Die erfindungsgemäße Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, beispielsweise in Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Methylenchlorid, Dimethylformamid.
Die erfindungsgemäße Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z. B. eines Alkalimetallhydroxids, eines Alkalimetallcarbonats, eines Alkalimetallbicarbonats, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise unter Erwärmen bis unter Erhitzen durchgeführt.
Die Ausgangsverbindung (Uli) kann hergestellt werden durch Oxydieren der Verbindung (IIIm).
Die erfindungsgemäße Oxydationsreaktion wird unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens durchgeführt, wie es für die Umwandlung einer Hydroxymethylengruppe in eine Carbonylgruppe angewendet wird. Das heißt, die erfindungsgemäße Oxydation wird unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens durchgeführt, beispielsweise durch Oxydation unter Verwendung eines konventionellen Oxydationsmittels, wie Mangandioxid. Die erfindungsgemäße Oxydation wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, z. B. in Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise unter Erwärmen bis unter Erhitzen durchgeführt.
In den oben genannten Reaktionen und/oder bei der Nachbehandlung der erfindungsgemäßen Reaktionen können gelegentlich die oben genannten tautomeren Isomeren in andere tautomere Isomere umgewandelt werden und diese Fälle fallen ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Wenn die erfindungsgemäße Verbindung (I) in Form der freien Säure in der 4-Stellung erhalten wird und/oder wenn die erfindungsgemäße Verbindung (I) eine freie Aminogruppe aufweist, kann sie, wie oben erwähnt, unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens in ihr Salz, vorzugsweise ihr pharmazeutisch verträgliches Salz, umgewandelt werden.
Für die terapeutische Verabreichung werden die erfindungsgempßen Cephalosporinverbindungen in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet, welche diese Verbindungen in Mischung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern, wie z. B. einem organischen oder anorganischen Feststoff oder einem flüssigen Hilfsstoff, der sich für die orale, parenterale oder externale Verabreichung eignet, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate (pharmazeutischen Mittel) können in fester Form, z. B. in Form von Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z. B. in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gewünschtenfalls können den oben genannten Präparaten noch Hilfssubstanzen, Stabilisierungsmittel, Netzmittel oder Emulgiermittel, Puffer und andere üblicherweise verwendete Zusätze zugegeben werden.
; Obgleich die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen variiert je nach dem und in Abhängigkeit von
; dem Alter und Zustand des Patienten hat sich eine durchschnittliche Einfachdosis von etwa 50 mg, 100 mg,
250 mg und 500 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen als wirksam für die Behandlung von durch bakterielle Infektion hervorgerufenen Erkrankungen erwiesen. Im allgemeinen können Mengen zwischen 1 mg und etwa
iv: 1000 mg oder noch mehr verabreicht werden.
';·'■ Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
■ Herstellung der Ausgangsverbindungen
ν (1) Herstellung der 2-(2-tert.-Pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol-4-yl)gIyoxylsäure,
die auch als2-(2-tert.-Pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)-glyoxylsäure
; bezeichnet werden kann
Zu einer Lösung von 14 g Äthyl-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-acetat, das auch als Äthyl-2-(?-imino-2,3-dihydrol,i-tliiazol-4-yl)acetat bezeichnet werden kann, in einer Mischung aus 40 g Pyridin und 300 ml Methylenchlorid wurde langsam über einen Zeitraum von 10 Minuten bei —200C unter Rühren eine Diäthylätherlösung von teit.-Pentylchlorforrniat (70ml), die 0,35 Mol tert.-Pentylchlorformiat enthielt, zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt und weitere 0,5 Stunden lang bei O0C gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in 200 ml Wasser gegossen und dann wurde die organische Schicht
abgetrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 2 η Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde aus der organischen Schicht abestilliert, wobei man 12 g eines dunkelbraunen Öls von Athyl^-j^-tert-pentyloxycarbonylamino-l^-thiazoM-ylJacetat erhielt, das auch als Äthyl-2-tert.-pentyloxycarbonylimino-23-dihydro-1,3-thiazoI-4-yl)acetat bezeichnet werden kann.
IR-Spektrum (Flüssigkeit): 1667,1660 (CO) cm-'
NMR-Spektrum (CDCl3, <J): 3,75 (2H,s)
6,75(1 H, s)
Zu einer Lösung von 0,11 g Selendioxid in einem Gemisch aus 2,5 ml Dioxan und 0,1 ml Wasser wurde eine Mischung aus 0,3 g Äthyl-2-(2-terL-pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetat, das auch als Äthyl-2-(terL-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetat bezeichnet werden kann, und 2,5 ml Dioxan unter Rühren bei 1100C zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann wurden weitere 0,055 g Selendioxid zugegeben und dann wurde die Mischung 1,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsflüssigkeit durch Dekantieren abgetrennt und der Rückstand wurde mit einer geringen Menge Dioxan gewaschen. Die Reaktionsflüssigkeit und die Waschflüssigkeit wurden miteinander vereinigt und dann wurden die Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann wurde das
Lösungsmittel abdestilliert, wobei man 0,22 g eines braunen öls von Äthyl-2-(2-terL-pentyloxycarbonylamino-1..3-thiazol-4-yl)glyoxylat erhielt, das auch als Äthyl-2-(tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxyIat bezeichnet werden kann.
IR-Spektrum (Flüssigkeit): 1720,1690 (CO) cm-1
NMR-Spektrum (COCl3, d): 8,3 (1H, s)
Eine Mischung aus 2,8 g Äthyl-2-(tert.-pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol-4-y!)glyoxylat, das auch als Äthyl-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazoI-4-yl)glyoxylat bezeichnet werden kann, und 10 ml Äthanol wurde mit einer Lösung von 0,54 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser gemischt und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde eine geringe Menge Äthanol abdestilliert. Die zurückbleibende Reaktionsmischung wurde mit Diäthyläthei gewaschen und dann wurde die wäßrige Schicht abgetrennt. Zu der wäßrigen Schicht wurde Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt und dann wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die Äthylacetatschicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesium-
sulfat getrocknet und dann mit Aktivkohle behandelt. Das Lösungsmittel wurde aus der Äthylacetatschicht abdestilliert, wobei man 1,75 g eines gelbbraunen Pulvers aus 2-(2-tert.-Pentyloxycarbonylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure erhielt, das auch als 2-(2-tert.-Pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure bezeichnet werden kann.
IR-Spektrum (Nujol): 1730,1680 (CO) cm-'
NM R-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, δ): 8,4 (1H, s)
(2) Herstellung der 2-(2-Propansulfonylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure, die auch als
2-(2-Propansulfonylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure bezeichnet werden kann
Eine Mischung aus 40 g Äthyl-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetat, das auch als Äthy!-2-(2-imino-2,3-dihydrol,3-thiazol-4-yl)acetat bezeichnet werden kann, und 200 ml Pyridin wurde in einem Stickstoffstrom bei 40°C gerührt und zu der Mischung wurde eine Mischung aus 61,3 g Propansulfonylchlorid und 100 ml Methylenchlorid über einen Zeitraum von 2 Stunden zugetropft und dann wurde die Mischung 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurden das Pyridin und das Methylenchlorid aus der Reaktionsmischung abdestilliert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, 0,5 η Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Äthylaceiat wurde aus der Lösung abdestilliert und der Rückstand wurde mit einer Mischung aus Äthylacetat und Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 16,4 g Äthyl-2-(2-propansulfonylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetat er-
hielt, das auch als Äthyl-2-(2-propansulfonylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetat bezeichnet werden kann, F. 140 bis 142° C.
IR-Spektrum (Nujol): 1740 (CO) cm-'
NMR-Spektrum (de-Dimethylsulfoxid, <f): 3,62 (2H, s)
6,56 (1H, s)
Zu einer Lösung, hergestellt durch Rühren einer Mischung aus 6,2 g Selendioxid, 320 ml Dioxan und 6,4 ml Wasser bei 50 bis 6O0C, wurden 16,3 g Äthyl-2-(2-propansulfonylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetat, das auch als Äthyl-2-(2-propansulfonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-''. yl)acetat bezeichnet werden kann, zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Zu der Mischung wurden 0,6 g Selendioxid zugegeben und die Mischung wurde weitere 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und es wurden 0,3 g Selendioxid zugegeben und dann wurde die Mischung weitere 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung filtriert und dann wurde das Dioxan abdestilliert. Der Rückstand wurde unter
Erwärmen in Athylacetat gelöst und dann mit Aktivkohle behandelt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde nacheinander mit einer geringen Menge Athylacetat und Diäthyläther gewaschen und getrocknet, wobei man 12,5 g Äthyl-2-(2-propansulfonylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylat, das auch als Äthyl-2-(2-propansulfonylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylat bezeichnet werden kann, F. 132 bis 1340C, erhielt.
IR-Spektrum(Nujol): 1690, 1725 (CO) cm-'
N MR-Spektrum (d6-Aceton, ό): 8,3 (1H, s)
Eine Mischung aus 12,0g Äthyl-2-(2-propansulfonylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylat, das auch als Äthyl- ic 2-(2-piOpansulfonylimino-2,3-dihydrQ-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylat bezeichnet werden kann, und 93 ml einer wäßrigen 1 η Natriumhydroxidlösung wurde 1 Stunde lang unter Eiskühlung gerührt. Nach der Reaktion wurden ml 1 η Chlorwasserstoffsäure zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde unter Sättigung mit Natriumchlorid mit Athylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt abdestilliert und der i: Rückstand wurde in Diäthyläther gewaschen, durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 7,3 g 2-(2-Propansulfonylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure, die auch als 2-(2-Propansulfonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure bezeichnet werden kann, F. 148 bis 150°C, erhielt.
I R-Spektrum (Nujol): 1685,1720 (CO) cm-' 2<
NMR-Spektrum(de-Aceton,ό): 8,3(IH,s)
(3) Herstellung der
2-[2-(N-Methyl-N-tert.-pentyloxycarbonylarnino)-1,3-thiazol-4-yl]glyoxylsäure
(a) Zu einer Lösung von 8 g Äthyl-2-(2-methylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetat, das auch als Äthyl-2-(2-methylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetat bezeichnet werden kann, in einem Gemisch aus 80 ml Pyridin und 40 ml Methylenchlorid wurde über einen Zeitraum von 2 Stunden bei —25 bis 2O0C unter Rühren tert.-Pentylchlorformiat zugetropft und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in 200 ml Wasser gegossen und die Mischung wurde mit 3< 300 ml Athylacetat extrahiert und dann wurde die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 2 η Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt, wobei man 14,5 g eines Öls aus Äthyl-2-[2-(N-methyl-N-tert.-pentyloxycarbonylamino)-l,3-thiazol-4-yl)acetat erhielt.
NMR-Spektrum (CDCl3, ό): 0,92 (3H, t, J = 8 Hz)
l,25(3H,t,J = 8Hz)
1.52 (6H,s)
1,9 (2H,q,J = 8Hz) 4(
3,55 (3H, s)
3,7 (2H,s)
4,17(2H,q,J = 8Hz)
6,75 (ϊίϊ, s)
(b) Eine Mischung aus 0,452 g Selendioxid. 9 ml Dioxan und 0,36 ml Wasser wurde in einem Bad bei 110°C unter Rückfluß erhitzt und zu der Lösung wurde eine Lösung von 1,07 g Äthyl-2-[2-(N-methyl-N-tert.-pentyloxycarbonylamino)-l,3-thiazol-4-yl)acetat und 9 ml Dioxan zugegeben und die Mischung wurde 4,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Dioxan wurde unter vermindertem Druck aus dem Filtrat abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 5< Wasser und Athylacetat unter Rühren zugegeben und dann wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die Äthylacetatschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt, wobei man 0,45 g eines Öls aus Äthyl-2-[2-(N-methyl-N-tert.-pentyloxycarbonylarnino)-l,3-thiazo!-4-yl)glyoxylat erhielt
IR-Spektrum (Nujol): 1730,1690 cm-1 5:
NMR-Spektrum (CDCl3. d): 0,95 (3H, t, J = 8 Hz)
1,4 (3H, t, J = 8 Hz)
1.53 (6H.S)
1,9 (2H,q, J = 8Hz)
3,6 (3H,s) 6(
4,42 (2H, q, J = 8 Hz)
8,17 (1H, s)
(c) Zu einer Lösung von 3,1 g Äthyl-2-[2-(N-methyl-N-tert.-pentyloxycarbonylamino)-1.3-thiazol-4-yl)glyoxylat in 40 ml Äthanol wurden 14,2 ml einer 1 η wäßrigen Natriumhydroxidlösung unter Eiskühlung und Rühren 6f zugegeben und die Mischung wurde weitere 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde das Äthanol unter vermindertem Druck unterhalb 20°C aus der Reaktionsmischung abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 50 ml Wasser zugegeben und nach dem Überschichten mit Äthyl-
acetal wurde die Mischung mit 2 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde von der Mischung abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit Aktivkohle behandelt. Das Lösungsmittel wurde aus der dabei erhaltenen Äthylacetatschichi abgetrennt, wobei man 2,4 g eines Feststoffes aus 2-[2-(N-Methyl-N-tert.-pentyloxycarbonylamino)-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 1743, 1700, 1650 cm-'
NMR-Spektrum (CDCl3, ό): 0,92 (3H, t, J = 8 Hz)
1,54 (6H,s)
1,84 (2H, q, J = 8Hz)
3.6 (3H,s)
8,54(1 H, s)
(4) Herstellung der 2-(2-Formylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure, die auch als
2-(2-FormyIimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure bezeichnet werden kann
(a) Zu 384 ml Essigsäureanhydrid wurden über einen Zeitraum von 15 bis 20 Minuten unter Kühlen unterhalb 350C 169,2 ml Ameisensäure zugetropft und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 55 bis 600C gerührt. Zu der Mischung wurden über einen Zeitraum von 15 bis 20 Minuten unter Eiskühlung und unter Rühren 506 g
Äthyl-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetat, das auch als Äthyl-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetat bezeichnet werden kann, zugegeben und dann wurde die Mischung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurden die Lösungsmittel abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 2500 ml Diisopropyläther zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Diisopropyläther gewaschen und dann getrocknet,
wobei man 451,6 g Äthyl-2-(2-formylamino-l,3-thiazoi-4-yl)acetat, das auch als Äthyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetat bezeichnet werden kann, F. 125 bis 126°C, erhielt. Das zurückbleibende Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit 500 ml Diisopropyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man weitere 78,5 g der gleichen gewünschten Verbindung erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 1737,1700 cm-'
NMR-Spektrum (CDCl3, ό): 1,25 (3H, t, J = 8 Hz)
3.7 (2H,s)
4,18(2H,q,J = 8 Hz)
6,9 (IH, s)
8,7 (IH, s)
(b) (i) 250 g Äthyl-2-(2-formylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetat, das auch als Äthyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-
l,3-thiazol-4-yl)acetat bezeichnet werden kann, wurden auf ähnliche Weise wie in dem obigen Hcrstellungsbeispiel (3) (b) behandelt, wobei man 140,5 g Äthyl-2-(2-formylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylat erhielt, das auch als Äthyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylat bezeichnet werden kann.
IR-Spektrum (Nujol): 1738,1653 cm-' g
NMR-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ό):
.. l,34(3H,t,J=8Hz)
4,38 (2H, q, J = 8 Hz)
8,52 (1H, s)
8,57(lH,s)
(b) (ii) Eine Mischung aus 120 g Mangan(ll)acetattetrahydrat, 1000 ml Essigsäure und 100 ml Essigsäureanhydrid wurde 20 Minuten lang in einem auf 130 bis 135°C erhitzten ölbad gerührt und zu der Mischung wurden über einen Zeitraum von 5 Minuten bei 105 bis 110° C unter Rühren 20 g Kaliumpermanganat zugegeben, dann wurde die Mischung weitere 30 Minuten lang bei 130 bis 135°C gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zu der Mischung wurden 53,5 g Äthyl-2-(2-formylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetat. das auch als Äthyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acctat bezeichnet werden kann, zugegeben und dann wurde die Mischung 15 Stunden lang bei 38 bis 4O0C unter Einführung von Luft mit einer Geschwindigkeit von 6000 ml pro Minute gerührt. Nach der Reaktion wurden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt. Die Niederschläge wurden nacheinander mit Essigsäure und Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man 613 g Äthyl-2-(2-formylaminol,3-thiazol-4-yl)glyoxylat, das auch als Äthyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylat bezeichnet werden kann, F. 232 bis 233°C(Zers.), erhielt.
(c) 281 g Äthyl-2-(2-formylamino-l,3-thiazoI-4-yI)glyoxylat, das auch als Äthyl-2-(2-formyIimino-2,3-dihydrol,3-thiazol-4-yl)glyoxylat bezeichnet werden kann, wurden auf ähnliche Weise wie in dem obigen Herstellungsbeispiel (3) (c) angegeben behandelt, wobei man 234 g 2-(2-Formylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxy!säure, die auch als 2-(2-Formylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure bezeichnet werden kann, F. 133 bis 136" C (Zers.), erhielt.
NMR-Spektrum (NaDCO3, ό): 8,27(1 H, s)
8.6 (lH,s)
(5) Herstellung der 2-[2-[3-(Methyl)thioureido]-1,3-thiazol-4-yl]glyoxylsäure, die auch als 2-[2-[3-(Methyl)thioureido]-2,3-dihydro-t,3-thiazol-4-yl]glyoxylsäure
bezeichnet werden kann.
(a) Zu einer Suspension von 31,3 g Äthyl-2-(2-formylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylat, das auch als Äthyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylat bezeichnet werden kann, in 600 ml Äthanol wurden unter Eiskühlung und unter Rühren 41,9 g Phosphoroxychlorid zugetropft und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 500C gerührt. Nach der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man Äthyl-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylathydrochlorid, das auch als Äthyl-2-(2-Imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylathydrochlorid be- ίο zeichnet werden kann, in quantitativer Ausbeute erhielt, F. 263 bis 2640C (Zers.).
IR-Spektrum (Nujol): 1748,1697 cm-1
(b) Eine Lösung von 30 g Äthyl-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylathydrochlorid, das auch als Äthyl-2-(2-imino-2,3-dihydru-l,3-lhiazol-4-yl)g]yoxylat bezeichnet werden kann, in 150 ml Wasser wurde mit Aktivkohle behandelt und die Lösung wurde mit 10,7 g Natriumbicarbonat bei Raumtemperatur unter Rühren neutralisiert. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man 21,8 g Äthyl-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylat, das auch als Äthyl-2-(2-imino-2,3-dihydrol,3-thiazol-4-yl)glyoxyiat bezeichnet werden kann, erhielt, F. 186 bis 187°C(Zers.).
(c) Eine Mischung aus 20 g Äthyl-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylat, das auch als Äthyl-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxyIat bezeichnet werden kann, und 73 g Methylisothiocyanat wurde 5 Stunden lang bei 90 bis 95° C gerührt. Nach der Reaktion wurde Diäthyläther zu der Reaktionsmischung zugegeben. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 21,3g Äthyl-2-[2-[3-(methyl)thioureido]-l,3-thiazol-4-yl]glyoxylat, das auch als Äthyl-2-[2-[3-(methyl)thioureido]-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl]glyoxylat bezeichnet werden kann, F. 121 bis 1230C, erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 1730,1683 cm-1
NMR-Spektrum (d6-Dimethy!sulfoxid, ό): 1,38 (3H, t, J = 7 Hz)
3,05 (3H, s)
4,43 (2H, q, J = 7 Hz)
8,33 (1H, s)
(d) Zu einer Mischung aus 21 g Äthyl-2-[2-[3-(methyl)thioureido]-l,3-thiazol-4-yl]glyoxylat, das auch als Äthyl-2-[2-[3-(methyl)thioureido]-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylat bezeichnet werden kann, 200 ml Äthanol und 100 ml Wasser wurden unter Eiskühlung und unter Rühren 154 ml einer wäßrigen 1 η Natriumhydroxidlösung zugegeben. Die Mischung wurde weitere 10 Minuten lang gerührt und dann mit 154ml In Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man 17,8 g 2-[2-[3-(Methyl)thioureido]-l,3-thiazol-4-yl]glyoxylsäure erhielt, die auch als 2-[2-[3-(Methyl)thioureido]-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure bezeichnet werden kann, F. >250°C.
NMR-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, d): 3,01 (3H, s)
8,25 (IH, s)
(6) Herstellung der 2-Hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)essigsäure, die auch als 2-Hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-5-yl)essigsäure bezeichnet werden kann
Eine Mischung aus 36,3 g 2-Amino-l,3-thiazol, das auch als 2-Imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol bezeichnet werden kann, 50 g Glyoxylsäurehydrat und 543 ml 1 η Natriumhydroxid wurde 1,5 Stunden lang bei 90 bis 93°C gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Aktivkohle behandelt und dann auf pH 3 eingestellt. Die Mischung wurde über Nacht unter Eiskühlung stehengelassen. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man 48,1 g 2-Hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)essigsäurehydrat, das auch als 2-Hydroxy-2-(2-irnino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-5-yl)essigsäurehydrat bezeichnet werden kann, F. 140 bis 200°C (Zers.), erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 1622-1642 cm-1
NMR-Spektrum (DCl, δ): 5,65 (IH, d, J = 1,2 Hz)
7,35 (lH,s)
(7) Herstellung von 2-(2-Amino-l,3-thiazol-5-yl)glyoxylsäure, die auch als
2-(2-Imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-5-yl)glyoxylsäure bezeichnet werden kann
Eine Mischung aus 0,92 g 2-Hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)essigsäure, die auch als 2-Hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-5-yl)essigsäure bezeichnet werden kann, und 10 ml Wasser wurde mit einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf pH 7 bis 7,5 eingestellt und zu der Mischung wurden 1,74 g Mangandioxid zugegeben und dann wurde die Mischung 5 Stunden lang bei 50 bis 60°C gerührt. Nach der Reaktion wurde das Mangandioxid abfiltriert und dann mit einer geringen Menge Wasser gewaschen. Das Fütrat und das Waschwasser wurden miteinander vereinigt, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und dann 15 ίο Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man 0,53 g 2-(2-Amino-l,3-thiazol-5-yl)glyoxylsäure, die auch als 2-(2-Imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-5-yl)glyoxylsäure bezeichnet werden kann, F. 185 bis 250°C (Zers.), erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 1690,1650 cm-'
NMR-Spektrum(d6-Dimethylsulfoxid, δ): 8,25(1 H, s)
(8) Herstellung der 2-(2-Formylamino-1,3-thiazol-5-yl)glyoxylsäure, die auch als
2-(2- Formylamino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-5-yl)glyoxylsäure
bezeichnet werden kann
3 g 2-(2-Amino-l,3-thiazol-5-yl)glyoxylsäure, die auch als 2-(2-Imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-5-yl)glyoxylsäure bezeichnet werden kann, wurden auf ähnliche Weise wie in dem obigen Herstellungsbeispiel (4) (a) behandelt, wobei man 3,15 g 2-(2-Formylamino-l,3-thiazol-5-yl)glyoxylsäure, die auch als 2-(2-Formylamino-2,3-dihydrol,3-thiazol-5-yl)glyoxylsäure bezeichnet werden kann, F. 180 bis 21O0C, erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 1712,1689,1665 cm-'
NMR-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, O): 8,22 (1H, 8,67 (1H, s)
(9) Herstellung der 2-(2-Formylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure, die auch als
2-(2-Formylamino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure bezeichnet werden kann
(a) 100g Methy!-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetat, das auch als Methyl-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetat bezeichnet werden kann, wurden auf ähnliche Weise wie in dem obigen Herstellungsbeispiel (4) (a) behandelt, wobei man 109,9 g Methyl-2-(2-formylamino-1.3-thiazol-4-yl)acetat, das auch als Methyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)acetat bezeichnet werden kann, erhielt, F. 154 bis 155°C.
IR-Spektrum (Nujol): 1733,1680 cm-1
NMR-Spektrum (de-Dimethylsulfoxid, δ): 3,72 (3H, s)
3,89 (2H, s)
7,01(1 H, s)
8,45 (1H, s)
(b) 60 g Methyl-2-(2-formylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetat, das auch als Methyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydrol,3-thiazol-4-yl)acetat bezeichnet werden kann, wurden auf ähnliche Weise wie in dem obigen Herstcllungsbeispiel (4) (b) (ü) behandelt, wobei man 27,1 g Methy!-2-(2-formylamino-l,3-thiazol-4-y!)glyoxylat erhielt, das auch als Methyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylat bezeichnet werden kann. F. 223 bis 225° C (Zers.).
NMR-Spektrum (de-Dimethylsulfoxid, O): 3,95 (3H, s)
so 8,2 (lH.s)
8,3 (1H,s)
(c) Methyl-2-(2-formylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylat, das auch als Methyi-2-(2-formylimino-2,3-dihydrol,3-thiazol-4-yl)glyoxylat bezeichnet werden kann, wurde auf ähnliche Weise wie in dem obigen Herstellungsbeispiel (4) (c) behandelt, wobei man die 2-(2-Formylamino-13-thiazol-4-yl)glyoxylsäure erhielt, die auch als 2-(2-Formylimino-23-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure bezeichnet werden kann, F. 133 bis 136= C (Zers.).
Beispiel 1
Zu 2,25 g Dimethylformamid wurden unter Rühren und unter Eiskühlung 2.36 g Phosphoroxydchlorid zugetropft und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 40°C gerührt. Zu der Mischung wurden 50 ml Äthylacetai zugegeben und die Mischung wurde auf — 200C abgekühlt. Zu der Mischung wurden langsam über einen Zeitraum von etwa 5 Minuten bei —20 bis —100C unter Rühren 4,00 g 2-(2-tert.-Pentyloxycarbonylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure, die auch als 2-(2-tert.-Pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure bezeichnet werden kann, zugegeben und die Mischung wurde weitere 40 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde zu der Lösung zugetropft, die hergestellt worden war durch Rühren der Mischung aus 5,30g 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-car-
bonssäure und 15,4 ml Bis-(trimethylsilyl)acetamid in 100 ml Äthylacetat für einen Zeitraum von 30 Minuten bei Raumtemperatur und anschließendes Abkühlen auf —400C. Die Mischung wurde 40 Minuten lang bei der gleichen Temperatur und weitere 30 Minuten lang bei —5 bis 00C gerührt Die Reaktionsmischung wurde in eine 5%ige wäßrige Natriuiiibicarbonatlösung gegossen und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt. Die zurückbleibende Äthylacetatschicht wurde zweimal mit 40 ml einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert Die dabei erhaltenen wäßrigen Schichten wurden miteinander vereinigt und mit 50 ml Äthylacetat gewaschen. Zu der wäßrigen Lösung wurden 100 ml Ätyhlacetat zugegeben und der pH-Wert des wäßrigen Anteils der Mischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung und unter Rühren auf 2 eingestellt. Nach dem Filtrieren der Mischung wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die zurückbleibende wäßrige Schicht wurde zweimal mit 60 ml Äthylacetat extrahiert. Die dabei erhaltenen Äthylacetatschichten wurden miteinander vereinigt, nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung und mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet Nach der Abdestillation des Lösungsmittels wurde der zurückbleibende Rückstand in Diäthyläther pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 3,79 g 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-terL-pentyloxycarbonylamino-l.S-thiazol^-ylJglyoxylamidoj-S-cephem^-carbonsäure, die auch als 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyI-7-[2-(2-tert-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-!,3-thiazoI-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, erhielt.
IR-Spektrum(Nujol)
20 1782 (/-Lactam) cm-1
N.M.R.-Spektrum (de-Dimethylsulfoxid, δ)
2.7 (3H, s)
3.57-3.85 (2H, breit s)
42 und 4.57 (2H, ΑΒς, J = 14 Hz)
5.2 (lH,d,J=5Hz)
5.77 (lH,d,J=5Hz)
8.4 (lH.s)
Beispiel 2
Zu 2,24 g Dimethylformamid wurden über einen Zeitraum von 10 Minuten unter Rühren und unter Eiskühlung 2,36 g Fhosphoroxychlorid zugetropft und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 40°C gerührt. Zu der Mischung wurden 40 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren auf —20 bis —15°C gekühlt. Zu der Mischung wurden 4,0g 2-(2-tert.-Pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure. die auch als 2-(2-tert.-Pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure bezeichnet werden kann, zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Mischung wurde die Lösung zugegeben, die hergestellt worden war durch Rühren der Mischung von 4c 15 ml Bis-(trirnethylsilyl)acetamid und 6,35 g 3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure in 50 ml Äthylacetat bei Raumtemperatur für einen Zeitraum von 10 Minuten, durch Zugabe von 6 ml Dimethylformamid und anschließendes Abkühlen auf —400C. Die Lösung wurde 30 Minuten lang bei —40°C und 30 Minuten lang bei —200C gerührt und dann wurde die Reaktionsmischung in eine 5%ige wäßrige N;itriumbiearbonailösung gegossen. Die wäßrige Schicht wurde von der Mischung abgetrennt, mit Äthylacetat ν, gewaschen und die Niederschläge wurden abfiltriert. Die Niederschläge wurden mit einem Aceton/Wasser-Gemisch gewaschen und die Waschflüssigkeiten wurden mit Äthylacetat extrahiert und dann wurde der Extrakt nacheinander mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung und mit Wasser gewaschen. Andererseits wurden zu dem wäßrigen Filtrat Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde auf pH 1 bis 2 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde von der Mischung abgetrennt und mit dem oben erhaltenen Äthylacetatextrakt vereinigt. Die 5c vereinigte Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit Aktivkohle behandelt. Nach der Abdestillation des Lösungsmittels aus der Äthylacetatschicht wurde der zurückbleibende Rückstand in Diäthyläther pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 3,2 g eines gelblich-braunen Pulvers aus 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-I.S-thiazol^-ylJglyoxylamidoj-S-cephem^-carbonsäure, die auch als 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl- 5; 7-[2-(2-tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, erhielt.
NMR-Spektrum(db-Dimethylsulfoxid, δ)
3.57 und 3.87 (2H, ABq, J = 15 Hz)
3.67 und 4.27 (2H, ABq, ] = 16 Hz)
5.17 (IH.d, J = 5 Hz)
5.77 (IH, d, J = 5Hz)
8.33 (!H,s) b5
9.53 (lH,s)
Beispiel 3
Zu 9,0 g Dimethylformamid wurden über einen Zeitraum von 20 Minuten unter Rühren und unter Eiskühlung 10,3 g Phosphoroxychlorid zugetropft und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 400C gerührt. Zu der Mischung wurden 140 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren auf —200C abgekühlt. Zu der Mischung wujden 16,0 g 2-(2-tert-Pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure, die auch als 2-(2-tert.-Pentyloxycarbonylamino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure bezeichnet werden kann, zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei —20 bis — 15 C gerührt Die dabei erhaltene Mischung wurde auf einmal zu einer Lösung zugegeben, die hergestellt worden war durch Rühren einer Mischung aus 18,2 g
ίο 7-Aminocephylosporansäure und 56 ml Bis-(trimethylsilyl)acetamid in 220 ml Äthylacetat für einen Zeitraum von 30 Minuten bei Raumtemperatur und anschließendes Abkühlen derselben auf —40° C.
Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei —50 bis -4O0C und eine weitere Stunde lang bei —25 bis —20°C gerührt Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in 800 ml einer 5%igen wäßrigen Natriumbicaröonatlösung gegossen. Die wäßrige Schicht wurde aus der Mischung abgetrennt, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure
auf pH 2 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit Aktivkohle behandelt Nach der Abdestillation des Äthylacelats aus dem Extrakt wurde der Rückstand in einem Gemisch aus 100 ml Diäthyläther und 200 ml Diisopropyläther pulverisiert durch Filtrieren gesammelt und getrocknet wobei man 23,1 g eines Pulvers aus 7-[2-(2-tert-Pentyloxycarbonylamino-lvB-thiazoM-ylJglyoxylamidoJcephalosporansäure, die auch als 7-[2-(2-tert.-Pentyloxycarbonylimino^.S-dihydro-U-thiazoM-ylJglyoxylamidojcephalosporansäure bezeichnet werden kann, erhielt.
IR-Spektrum(Nujol)
1783 0?-Lactam)cm-'
N.M.R.-Spektrum (dt-Dimethylsulfoxid, δ)
Zu 1,59 g Dimethylformamid wurden unter Rühren und unter Eiskühlung 4,16 g Phosphoroxychlorid zugetropft und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 40°C gerührt Zu der Mischung wurden unter Rühren 20 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren auf —20 bis — 100C abgekühlt. Zu der Mischung wurde eine Mischung aus 6,0 g 2-(2-Propansulfonylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure, die auch als 2-(2-Propansulfonylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylsäure bezeichnet werden kann, 60 ml Äthylacetat und 4 ml Dimethylformamid über einen Zeitraum von 10 Minuten bei —20 bis — 100C unter Rühren zugetropft und dann wurde die Mischung 40 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde über einen Zeitraum von 5 Minuten unter Rühren bei —400C zu einer Lösung zugetropft, die auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 aus 7,8 g 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure, 22,9 ml Bis-(trimethylsilyl)acetamid und 156 ml Äthylacetat hergestellt worden war. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur und dann eine weitere Stunde lang bei —5 bis 00C gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in 150 ml einer wäßrigen 5%igen Natriumbicarbonatlösung gegossen und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt. Die zurückbleibende Äthylacetatschicht wurde weiter extrahiert mit einer wäßrigen 5°/oigen Natriumbicarbonatlösung und der Extrakt wurde mit der abgetrennten wäßrigen Schicht vereinigt. Die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat gewaschen und es wurde Äthylacetat zugegeben. Die Mischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und filtriert und dann wurde die Äthylacetatschicht von dem Filtrat abgetrennt. Die zurückbleibende wäßrige Schicht wurde weiter mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit der abgetrennten Äthylacetatschicht vereinigt. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Diäthyläther pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 11,0g3-(1-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-propansulfonylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-propansulfonylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, F. 1500C (Zers.), erhielt.
IR-Spektrum(Nujol)
1780(^1-Lactam) cm-'
2.17 (3H1S) ,-] = 13 Hz)
3.4-3.9 (2H, m) = 5 Hz)
4.8 und 5.17 (2H,ABq = 5Hz)
5.25 (lH,d,J =
5.9 (IH, d, J = Beispiel 4
8.45 (IH, s)
N.M.R.-Spektrum (d6-DimethylsuIfoxid, ό)
3.73 (2H, breit s)
3.95 (3H,s)
4.2 und 4.45 (2H, ABq, J = 13 Hz)
5.15 (lH,dJ = 5Hz)
5.7 (lH.dd.J =4und5Hz)
8.25 (lH,s)
Beispiel 5 ίο
Eine Suspension von 1,46 g 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure, 0,9292 g Triäthylamin und 0,713 g Dimethylanilin in 30 ml Methylenchlorid wurde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt Zu der Mischung wurde eine Lösung von 1,043 g Trimethylsilylchlorid in 10 ml Methylenchlorid über einen Zeitraum von 5 Minuten unter Eiskühlung zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann auf —25° C abgekühlt. Andererseits wurde eine Suspension von 0,96 g 2-(2-Formylamino-l,3-thiazol-4-yl)giyoxy;säure, die auch als 2-(2-Formylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)g}yoxylsäure bezeichnet werden kann, 0,697 g Thionylchlorid und 0,214 g Dimethylformamid in 12 ml Methylenchlorid 4 Stunden lang gerührt und die Mischung wurde über einen Zeitraum von 12 Minuten bei —25 bis — 20°C zu der oben erhaltenen gekühlten Mischung zugegeben. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur und 30 Minuten lang bei —20 bis — 100C gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung zu 100 ml Wasser zugegeben und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die weißen Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man ein dunkelbraunes Pulver aus 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyI-7-[2-(2-formylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-2-formylimino-2.3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, erhielt.
IK-Spektrum(Nujol)
1782(/?-Lactam)cm-'
N.M.R.-Spektrum (de-Dimethylsulfoxid, δ)
35
M 3.78 (2H, breit s)
S 4.0 (3H,s)
r I 4.4 (2H1 breit s)
S. 5.22 (lH.d.J = = 5Hz)
5.8 (lH,d,j = = 5Hz)
8.52 (lH,s)
h1 8.62 ilH.s)
40
Auf entsprechende Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
f (1) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-t2-(2-formylamino-l,3-thiazol-5-yl)gIyoxylamido]-3-cephem-
|ft 4-carbonsäure die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-formylimino-2,3-dihydro-
l,3-thiazol-5-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
ί , I.R.-Spektrum(Nujol)
j 1778(/?-Lactam) cm-'
ι N.M.R.-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, ό)
ο.ι ^n, uren !>;
60
3.7 (2H, breit s) = 18 Hz)
3.95 (3H,s) Hz)
4.2 und 4.42 (2H, ABq, ] =
5.15 (IH.dJ = = 5
5.52-5.8 (1H,m)
8.53 (IH, s)
8.65 (IH, s)
(2) 7-[2-(2-Formylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]cephalosporansäure, die auch als 7-[2-(2-Formylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)glyo\ylaniido]cephalosporansäure, F. 145°C, bezeichnet we-den kann.
I.R.-Spektrum(Nujol)
1780(/?-Lactam) cm-'
N.M.R.-Spektrum (db-Dimethylsulfoxid, <J)
2.06 (3H, s)
3.6 (2H, breit s)
4.7 und 5.08 (2H, ΑΒΨ J = 14 Hz)
5.22 (lH,d,]=5Hz)
5.83 (1H, J1J = 5Hz)
(3) 3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-(2-formylamino-1 ^-thiazol^-ylJglyoxylamidoJ-S-cepheiTM-carbonsäure, die auchals3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-(2-formylamino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yi)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
I.R.-Spektrum(Nujol)
15
N.M.R.-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, d)
3.57 (2H, breit s)
4.65 und 4.87 (2H, ABq, J = 14 Hz)
5.2 (lH,d,J=5Hz)
5.8 (lH,d,]=5Hz)
8.43 (IH, s)
8.52 (lH.s)
(4) S^l-Methyl-lH-tetrazol-S-ylJthiomethyl^-p-^-imethylJthiocarbamoylamino-l.S-thiazol^-yl^glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als S-il-Methyl-lH-tetrazol-S-ylJthiomethyl^-p^-imethylJthiocarbamoylimino^.S-dihydro-l.S-thiazol^-ylJJglyoxylamidoj-S-cephem^-carbonsäure, 148° C (Sinterung 16O0C (Dehnung) 200°C (Zers.), bezeichnet werden kann.
I.R.-Spektrum (Nujol)
(5) 3-(5-Methyl-l,3-4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-formylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-ccphem-4-carbonsäure, die auch als 3-(5-Methyl-13-4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-formylimino-2,3-dihydrol,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
I.R.-Spektrum (Nujol)
N.M.R.-Spektrum (de-Dimethylsulfoxid, ό)
2.7 (3H, s)
3.75 (2H, breit s)
4.25 und 4.62 (2H, ABq, J = 14 Hz)
5.12 (lH,d,J=5Hz)
5.85 (lH,d.J=5Hz)
8.5 (lH.s)
8.65
1780 (ß- Lactam) cm-' -Dimethylsulfoxic
.R.-Spektrum (d6 (3H1S)
3.02 (2H, breit s)
3.75 (2H, breit s)
4.35 (IH,d, J =5 Hz)
5.17 (lH.m)
5.4-5.95 (IH, s)
8.25
(6) 3-( 1.3,4-Thiadiazo!-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-formylamino-1 ,S-thiazol^-ylJglyoxylamidoJ-S-cephem^-carbonsäure, die auch als 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-y!)thiomethyl-7-[2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-ihiazol-4-y])glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, Pulver bezeichnet werden kann.
I.R.-Spektrum (Nujol)
1775 O?-Lactam) cm -ι
N.M.R.-Spektrum (de-Dimethylsulfoxid, δ)
3.64 und 3.80 (2H, ABq, J = 16 Hz)
4.32und4.66 (2H, ABq, J = 14 Hz)
5.22 (lH,d, J = 5Hz)
5.78 (1H,d,J = 5Hz)
8.45 (lH,s)
8.57 (lH.s)
9.57 (lH.s)
(7) S^I-Methyl-lH-tetrazol-S-ylJthiomethyl^-^-p^N-methyl-N-tert.-pentyloxycarbonylaminoJ-lJ-thiazol-4-yl)]glyoxyIamido]-3-cephem-4-carbonsäure, Pulver.
l.R.-Spektrum(Nujol)
1790(/?-Lactam) cm-1 N.M.R.-Spektrum (CDC23, S)
2C 2S
3.6 (3H, s) s)
3.73 (2H, breit
3.9 (3H, s) s)
4.36 (3H, breit = 5Hz)
5.13 (lH,d, J = = 5Hz)
5.83 (1H, d. J =
8.7 (IH, s)
(8) 3-Methyl-7-[2-(2-formylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-Methyl-7-[2-(2-formylimino-2,3-dihydro-1 ,S-thiazoM-yljglyoxylamidoJ-S-cephem^-carbonsaure, F. 180°C und verkohlt bei 210°C, bezeichnet werden kann.
(9) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-f2-(2-imino-2.3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxy!amido]-3-cephem-4-carbonsäure, F. 147 — 160°C (Zers.), bezeichnet werden kann.
(K)) 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, F. 156—160°C (Zers.) bezeichnet werden kann.
(1 I) 3-(4-Methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(4-Methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
i.R.-Spektrum (Nujol) 1775(/?-Lactam) cm-1
(12) 3-(l,3.4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)gIyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid, das auch als 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxy!amido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid, Pulver, bezeichnet werden kann.
I.R.-Spektrum (Nujol) 17780?-Lactam)cm-'
(1 3) 3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazo!-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid, das auch als 3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid, Pulver, bezeichnet werden kann.
(14) 3-Methyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid, das auch als 3-Methyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid, Zers.-Punkt > 250° C, bezeichnet werden kann.
(15) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-y!)thiomethyi-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)g!yoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid, das auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-5-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid, F. 140—160°C (Zers.), bezeichnet werden kann.
(Ib) 3-(1 -Methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-methylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure. die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-methylimino-2,3-dihydro-13-thiazol-4-yI)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, F. 146— 155°C (Zers.) bezeichnet werden kann.
Beispiel 6
Eine Mischung aus 1,8 g 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-tert.-pentyloxycarbonylaminol,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäurc bezeichnet werden kann, und 40 ml 98- bis 100%ige Ameisensäure wurde 5 Stunden lang stehen gelassen. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung nachbehandelt, wobei man 0,32 g 3-(i -Methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bczeichnet werden kann, F. 147 bis 160°C(Zers.), erhielt.
I.R.· Spektrum (Nujo!)
17700?-Lactam) cm-1
N.M.R.-Spektrum (db-Dimethylsulfoxid, S)
3.73 (2H, breit s)
3.95 (3H, s)
4.2 und 4.5 (2H, ABq, J = 15 Hz)
5.15 (lH,d,J=5Hz)
5.75 (lH,d,J = 5Hz)
7.8 (lH,s) I
B e i s ρ i e 1 7
Eine Lösung von 8,56 g 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-tert.-pentyloxycarbonylaminol,3-thiazol-4-yl)]glyoxylamidol-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiome- f| thyl-7-[2-(2-tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamidol]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, in 180 ml Ameisensäure wurde 5,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung nachbehandelt, wobei man 2,6 g 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol- | 2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(5-Methyl- k 1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazoI-4-yI)glyoxylamido]r3-cephem-4-carbonsäure bezeichet werden kann, F. 156 bis 1600C (Zers.), erhielt.
Beispiel 8
Zu einer Mischung aus 24,8g 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-formylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxy!amido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(1-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, in 500 ml Methanol wurden über einen Zeitraum von 15 Minuten unter Kühlen auf 5 bis 100C und unter Rühren 16,4 g Phosphoroxychlorid zugetropft und die Mischung wurde 2,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. V4 der Menge des Methanols wurden aus der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in Diäthyläther pulverisiert. Das Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 3-(l-Methyi-lH-tetrazoi-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-i,3-thiazol-4-yi)giyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäurehydrochIorid, das auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäurehydrochIorid bezeichnet werden kann, erhielt.
I.R.-Spektrum(Nujol)
17780?-Lactam)cm-'
N.M.R.-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, d)
3.7 (2H, breit s)
4.0 (3H1 s)
437 (2H1 breit s)
5.23 (1H,d,J = 5Hz)
5.75 (lH,d,J = 5Hz)
8.27 (lH,s)
8.35 (IH1S) a
Auf entsprechender Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(1) 3-(4-Methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(4-Methyl-4H-l12,4-triazol-3-yl)thiomelhyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann. (J
E: 22
I.R.-Spektrum(Nujol)
1775 (^-Lactam) cm-1
(2) 3-Methyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäurehydrochloride, das auch als 5 3-Methyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid,
Zers.-Punkt > 250°C bezeichnet werden kann.
I.R.-Spektrum(Nujol)
1780 (/?-Lactam) cm-1 N.M.R.-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, δ)
{:■. 2.12 (3H, s)
f 3,52 (2H, breit s)
■! 5.17 (IH, d, J = 5 Hz)
•I 5.68 (IH, dj = 5Hz)
8.3 (lH,s)
.!? 20
j (3) 3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-(2-arnino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlo-
ti rid, das auch als 3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-1,3-thiazoI-4-yl)glyoxylamido]-3-ce-
iV; pheirM-carbonsäurehydrochlorid, Pulver, bezeichnet werden kann.
•fi (4) 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-car-
I bonsäurehydrochlorid, das auch als 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro- 25
/| 1 ,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephern-4-carbonsäurehydrochlorid, Pulver, bezeichnet werden kann.
fi
t I.R.-Spektrum(Nujol)
X 1760-1780(breit/f-Lactam)cm-' 30
ff N.M.R.-Spektrum (de-Dimethylsulfoxid, d)
1 2.72 (3H1 s)
* 3,75 (2H1 breit s) 35
I 4.25 und 4.62 (2H, ABq, J = 14 Hz)
Ei" 5.23 (lH,d,J = 5Hz)
i- 5.75 (1H, d, J = 5 Hz)
I 8.33 (1H1 s)
ί- 40
'.; (5) 3-(l,3.4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-13-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäu-
[i rehydrochlorid, das auch als 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-
t: 4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid, Pulver, bezeichnet werden kann.
f; I.R.-Spektrum(NujoI) 45
^i 1778 0?- Lactam) cm-'
& N.M.R.-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, δ)
I 50
I 3.7 (2H, breit s)
ψ 422 und 4.62 (2H, ABq, J = 16 Hz)
Q 5.17 (lH,d,J=5Hz)
f| 5.7 (lH,d,J = 5Hz)
,I 8.3 (lH,s) 55
1 9.67 (IH1S)
i| (6) 3-(l-MethyI-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäurehydrochloride, das auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-5-yl)glyoxyIamido]-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid, F. 140—16O0C (Zers.) bezeichnet 60 werden kann.
I.R.-Spektrum (Nujol)
i778(/?-Lactam) cm-1 65
N.MR.-Spektrum (db-Dimethylsulfoxid, ό)
3.7 (2H, breit s)
3.95 (3H, s)
4.3 (2H, breit s)
5.12 (IH, d. J = 6Hz)
5.65 (1H,d, J = 6Hz)
8.3 (IH1S)
(7) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-methylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, F. 146—155°C(Zers.) bezeichnet werden kann.
I.R.-Spektrum(Nujol)
1798 0?-Lactam) cm-ι
N.M.R.-Spektrum (de-Dimethylsulfoxid, δ)
2.85 (3H.S) J = = 17 Hz)
3.58 und 3.79 (2H, ABq 5
3.92 (3H.S) ,J 5 = 14 Hz)
4.22 und 4.4 (2H, ABq = Hz)
5.12 (lH.d.J = Hz)
5.75 (lH,d,J
7.95 (IH, s)
7.95 (1H,S)
Beispiel 9
Eine Mischung aus 378 mg 7-[2-(2-tert.-Pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]cephalosporansäure. die auch als 7-[2-(2-tert.-Pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]cephalosporansäure bezeichnet werden kann, 115,2 mg 4-Methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 1!9,4 mg Natriumbicarbonat und 15 ml pH 5,2-Phosphatpuffer wurde 6 Stunden lang bei 60 bis 63°C gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf übliche Weise nachbehandelt, wobei man 160 mg 3-(4-Methyl-4 H-l,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure. die auch als 3-(4-Methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazoI-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, erhielt.
I.R.-Spektrum(Nujol)
n75(/?-Lactam)cm-'
Auf entsprechende Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(!) 3-(l-Methyl-!H-tetrazo!-5-y!)thiomethy!-7-[2-(2-propansulfony!amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-propansulfonylirnino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, F. 150°C (Zers.) bezeichnet werden kann.
(2) 3-(1-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-c;irbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxy!amido]-3-cephem-4-carbonsäure, F. 147 — 160°C (Zers.) bezeichnet werden kann.
(3) 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)gIyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyI-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, F. 156—160°C (Zers.), bezeichnet werden kann.
(4) 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäu-
rehydrochlorid, das auch als 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäurehydrochiorid, Pulver, bezeichnet werden kann.
I.R.-Spektrum(Nujol)
1178 0?-Lactam)cm-'
(5) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid, das auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-1.3-thiazol-S-ylJglyoxylamidoJ-S-cepherrM-carbonsäurehydrochlorid, F. 140—160°C (Zers.), bezeichnet werden kann.
(6) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-methylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-methylimino-2,3-dihydro-1 ,S-thiazol^-ylJglyoxylamidoJ-S-cephem^-carbonsäure, F. 116 — 155°C (Zers.) bezeichnet werden kann.
(7) 3-(l - Methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-methyl)thiocarbamoylaniino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxyIamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazoi-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-methyl)thiocarbamoy lamino-2,3-dihydro-13-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, 148° C (Sinterung), 160° C (Ausdehnung) 200° C (Zers.) bezeichnet werden kann.
Vergleichsversuch
Untersuchte Verbindungen
(1) 3-(5-Methyi-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure
(2) 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-ihiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure
(3) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure
(4) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-formylamino-l,3-thiazol-4-yI)gIyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure
(5) S^l-Methyl-lH-tetrazol-S-ylJthiomethyl^-p^-methylamino-l.S-thiazol^-ylJglyoxylamidoj-S-cephem-4-carbonsäure
(6) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid
(7) 3-(4-Methyl-4H-U,4-triazol-3-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxy]amido]-3-cephem-4-carbonsäure
(8) 7-[2-(2-tert-Pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]cephalosporansäure
(9) 3-Carbamoylmethyl-7-[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)giyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure
(10) 3-Methyl-7-[2-(2-amino-13-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carb<-nsäure (A) Cefotiam
(im folgenden als Testverbindung (A) bezeichnet)
(gemäß DE-OS 24 61 473).
Testverfahren
Die antibakterielie Aktivität in vitro wurde nach der zweifach -Agar-Platten-Verdünnungsmethode, wie nachstehend beschrieben, bestimmt.
Eine Schlaufe einer Übernachtkultur jedes Teststammes in Trypticase-Sojabrühe (108 verfügbare Zellen pro ml) wurde auf Herzinfusionsagar (HI-Agar) gestrichen, der graduierte Konzentrationen der Antibiotika enthielt. Die minimale Hemmkonzentration (MIC) wurde nach einer Inkubation bei 37°C während 20 Stunden in μg/ml angegeben.
Testergebnisse
MlC^g/ml)
Testbakterien Testverbindung
(1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (A)
Salmonella enteritidis Pseudomonas aeruginosa NCTC-IO 490 Pscudomonas aeruginosa IAM-1095 Pseudomonas aeruginosa 703 Pseudomonas aeruginosa 721 Staphylococcus aureus 213 Staphylococcus aureus 226 Staphylococcus aureus 278 Escherichia coli 341 Escherichia coli 35 Escherichia coli 352 Klebsieila pneumonia 427 Klcbsiella pneumonia 428 Proteus mirabilis 501 Proteus mirabilis 520 Proteus vularis 609
0.10 0.10 0.10 - - - 0.10 0.39 0.20 — 0.78
200 800 400 - - - 400 800 — 400 1600
— — _ _ _ — — — — 400 1600
_ — _ _ _ — — — — 400 1600
400 400 400 - - — — — — 400 1600
0.39 0.39 — — — — — _ 3.13
0.39 0.39 0.39 0.78 0.39 0.78 - 0.78 0.78 — 1,56
0.78 0.39 0.78 - 0.78 — — — — _ 3.13
0.20 0.10 0.10 - - 0.10 0.10 0.05 0.39
0.20 0.20 0.78 0.78 - - 0.05 0.39 0.39 1.56
50 25 12.5 - 6.25 25 12.5 12.5 100
0.05 0.10 0.10 - - 0.05 0.20 0.05 — 0.78
0.39 0.39 0.10 - - - 0.10 0.39 0.39 3.13
0.10 0.20 0.20 - - 0.05 0.10 0.20 1.56
0.05 0.10 0.20 - - - 0.05 0.10 0.10 — 0.39
50 50 50 100 - 200

Claims (10)

Patentansprüche:
1. SJ-disubstituierte-S-Cephem^-carbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel
worin
R1 Amino, Niedrigalkylamino, geschütztes Amino oder geschütztes Niedrigalkylamino ist,
R2 Wasserstoff, Niedrigalkanoyloxy, Carbamoyloxy, Thiadiazolythio, das ein Niedrigalkyl aufweisen kann, Tetrazolylthio, das ein Niedrigalkyl aufweisen kann, oder Triazolylthio, das ein Niedrigalkyl aufweisen
kann, bedeutet und
R3 Carboxy oder eine in üblicher Weise veresterte Carboxylgruppe ist,
und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
2. 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
3.3-( 1,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxy lamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
4.3-(l-lvlethyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-amino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
5. 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-formylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-ccphem-4-carbonsäure.
6. 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yI)thiomethyl-7-[2-(2-methylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-ccphem-4-carbonsäure.
7. 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
8. 3-(4-Methyl-4H-l, 2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
9.7-[2-(2-tert-Pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-cephalosporansäure.
10.3-Carbomoyloxymethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
11.3-Methyl-7-[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man
Μ
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel ;j|
S %
H2N-
J-N J-CH2-R2
worin R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel
„,_/" 1V-CO- cooH
S
worin R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, oder einem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppc oder einem Salz davon, in an sich bekannter Weise umsetzt,
b) eine Verbindung der Formel
-CONH-
ι ι
-CH2-Y
// \f
/■\ T
iv
worin R1 und RJ jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind, und
27 10 2S2
Y eine übliche Gruppe darstellt, die ersetzt werden kann durch den Rest (—R2') einer Verbindung der Formel H-R2', worin R2' Thiadiazolylthio, das ein Niedrigalkyl haben kann, Tetrazolylthio, das ein Niedrigalkyl haben kann, oder Thiazolylthio, das ein Niedrigalkyl haben kann, bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel H-R2', worin R2' wie vorstehend definiert ist, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon an der Mercaptogruppe in an sich bekannter Weise umsetzt, oder
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