CH650786A5 - Cephemverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue Cephemverbindungen, nämlich 3,7-disubstituierte 3-Cephem-4-carbonsüuren und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, welche antimikrobielle Wirkung gegenüber einer Vielzahl von pathogenen Mikroorganismen einschliesslich gramnegativen und grampositiven Bakterien aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel.

Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden 3,7-disubstituierten 3-Cephem-4-carbonsäuren können dargestellt werden durch die folgende Formel:

CH2S-R

O-R

worin bedeuten:

R1 Amino oder -NR"R"', worin R" für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe steht und R'" für eine Schutzgruppe steht,

R2 Niederalkyl, Aminoniederalkyl, durch -NR"R"'

substituiertes Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, durch , -OR', worin R' für eine Schutzgruppe steht, substituiertes Niederalkyl, Niederalkylthioniederalkyl, Carboxyniederalkyl, verestertes Carboxyniederalkyl, C.i-bis Cs-Cycloalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl, RJ eine heterocyclische Gruppe, die durch

Aminoniederalkyl, durch NR"R"' substituiertes Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl oder sowohl durch Amino als auch durch Niederalkyl substituiert ist, und RJ Carboxy oder -COOR, worin R für eine Schutzgruppe steht, oder Aminocarbonyl,

3 (I) so mit der Massgabe, dass R3 eine heterocyclische Gruppe, die durch Hydroxyniederalkyl oder sowohl durch Amino als auch durch Niederalkyl substituiert ist, darstellt, wenn R2 Niederalkyl bedeutet, sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze. 55 Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) werden nach Verfahren hergestellt, die durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:

Verfahren A: N-Acylierung

60

H,N £ n. 0<^er 'hr 7-Isocyanato- oder 7-Isothiocyanatoderivat oder ihr

I » I _ mit girier Silv1vf»rhinHnncr nHpr mit pin<»m ÀìrtpfivH nHpr

~£-tx

CH-S-R3

mit einer Silylverbindung oder mit einem Aldehyd oder dem 25~r~ (II) entsprechenden Hydrat, Acetal, Hemiacetal oder Enolat oder

65 mit einem Keton oder dem entsprechenden Ketal, Hemiketal oder Enolat oder mit einer Phosphor- oder Schwefelverbindung an der Aminogruppe gebildetes Derivat oder ein Salz davon

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6

>X3

C-COOH

1

O-R'

4>r7?>

CH--S-R

O-R

(III) oder ihr funktionelles Derivat an der Carboxygruppe oder ein 5 Salz davon

(I) io oder ein Salz davon

Verfahren B: Thioverätherung

Rl-V/^f-CONH-r—

jr CH20-I

H-, °-r2J H3 - S?'

Ei4>rco,,H-rfsl

S N J~ N-v^

l-R2 0 *<

CH2S-R

2°

( IV ) oder ein Salz davon (V) oder ein Salz davon

25

(I) oder ein Salz davon

Verfahren C: Eliminierung der Aminoschutzgruppe in Ri durch Hydrolyse oder Reduktion

■R'

t rTsi

CH2S-R (i ) oder ein Salz davon

*• C 45

^ M J^j-Lch2-S-R3 (I0.) oder ein Salz davon

2 0 R4

O-R2 R

40

i 2

O-R

Verfahren D: Eliminierung einer Aminoschutzgruppe in R?, durch Hydrolyse oder Reduktion

N

R1 A -Vj-C-CONH 1

S 1 0r—^>s^,~"CH2~s'~Ra oder ein Salz davon

U - «4

55

'I

,1 fì -Vr- .C-CONH-

II

■f5

_i // i\ u-uuwn Iti ^

R~NS / II J CH2S-R^ (Ia) oder ein Salz davon

^ ,2 R4

65

0~rH

Verfahren E: Eliminierung der Hydroxyschutzgruppe in R:;

durch Hydrolyse oder Reduktion

N o y 2 oder ein Salz davon l . 4

2 R

0-R'

Cl l

^4>roNH-r^

*' 'n JG- CH,S-R3 ^ 2

N —Nv i-aj5''"11 (Ig) oder ein Salz davon

20

Verfahren F: Eliminierung der Aminoschutzgruppe in R;

durch Hydrolyse oder Reduktion

1_J*~\-c-com —[—fSvi

R ~~II oy~ CH2S-R3 dfi) oder ein Salz davon

1 2 a4

°-ko

I

R1 ch2S-R3 cif^ °der ein Saiz dav°n la r4

°-Rd

Verfahren G: Bildung einer Carboxygruppe aus einer ver-esterten Carboxygruppe 35

R 1 -'-CHj-S-R3 CI , ) oder ein Salz davon

I 2 ° » 40

o-r:

e

1

j.îVK.n-r', (Ig) oderdnS>l2davon

l - °

O-R^

Verfahren H: Eliminierung der Carboxyschutzgruppe in RtJ durch Hydrolyse oder Reduktion 55

RMclrr0NH~T~rSl, 3

s n r,#—N ^^~cs2s~r oder ein Salz davon

1 2 K

O-R2 a 60

I

S

XX-A'

_i ii "^t-c-conh -8 H

1 , w COOH

O-R

(Xh) oder ein Salz davon

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worin bedeuten:

R1, R2, R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Gruppen, R.1, -NR"R'",

Rf| durch -OR' substituiertes Niederalkyl,

Rp Hydroxyniederalkyl,

R:- durch -NR"R'" substituiertes Niederalkyl,

Rj Aminoniederalkyl,

Rj verestertes Carboxyniederalkyl,

Rf Carboxyniederalkyl,

R; dasselbe wie R2, jedoch ohne Niederalkyl,

R:' eine durch Niederalkyl, das durch -NR"R"' substituiert ist, substituierte heterocyclische Gruppe.

Rf eine durch Aminoniederalkyl substituierte heterocyclische

Gruppe,

Ri -COOR Rä Acyl,

wobei R, R\ R" und R'" die obigen Bedeutungen haben. Unter den erfindungsaemäss verwendeten Ausgangsverbindungen sind einige der Ausgangsverbindungen (III), die im Verfahren A verwendet werden, neu, und sie können durch die folgende Formel dargestellt werden:

C-COOH

?

(lila)

o-r:

worin R1 Amino oder -NR'R" und R; Aminoniederalkyl, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl. Hydroxyniederalkyl, durch -OR' substituiertes Niederalkyl, Niederalkylthioniederalkyl, Carboxyniederalkyl, verestertes Carboxyniederalkyl, Cj- bis C8-Cycloalkyl oder Niederalkinyl bedeuten, sowie ihre Ester und Salze.

Die Ausgangsverbindungen der Formel (lila) können nach den nachfolgend erläuterten Verfahren hergestellt werden:

CH3COCCOOH Rg-X(VI)

s . >

l

OH (Va)

oder ein Ester oder ein Salz davon

CHj COCCOOH Haloge- XCHjCOC-COOH

nierung

N

Ì 2

(Vb)

oder ein Ester oder ein Salz davon

(vc)

oder ein Ester oder ein Salz davon

R -C-NH2 (IV) ■ >■

HT»

C-COOH

N

Ì 2

°-Rs

(IlZ'a)

oder ein Ester oder ein Salz davon

(2)

-N_^ R^-ONH, (VI) ,N ~i\ r_

C-COOH g oder ein Salz s q davon

C-COOH

(Vd)

0-R_

(lila)

oder ein Ester oder ein Salz davon oder ein Ester oder ein Salz davon

(3)

,N"~TL—-C-COOH

r1-^ y «

S N

ì

OH (Ve)

Rg"X(VI)

COOH

0 N

h

(Illa) 0 g oder ein Ester oder ein Salz davon oder ein Ester oder ein Salz davon

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(4) H,

N—.

C-COOH II

N

« 2 O—R_

(Illb)

oder ein Ester oder ein Salz davon

Einfuhrung der Aninoschufsgruppo

// ~V" C-COOH

iV

o-r:

(UIC)

oder ein Ester oder ein Salz davon

(5)

COOH

o-r:

(IIIg)

oder ein Ester oder ein Salz davon

Eliminierung der Aminoschutzgruppe

. C-COOH - M

J 2

0-R|

(IXIb)

oder ein Ester oder ein Salz davon

<6> +-Q-V R--Or°°H

N Ester-Hydrolyse S N

1 2 > Ç

Cm« (Hie)

oder ein Salz davon oder ein Salz davon

(7)

R-

r cos®

N

i s

O-R*

Einführung einer niederen Alkoxy-corbonvloruppe

C-COOH II N

* 2

O-Rh

(Ulf)

(ixig)

oder ein Ester oder ein Salz davon oder ein Ester oder ein Salz davon

(8)

^OT0*

Eliminierung der N

J Hydroxyschutzgruppa /

0_r2 o-R*

(Uli)

oder ein Ester oder ein Salz davon oder ein Ester oder ein Salz davon

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10

(9)

xy r

COOH

N

i ,

»•%

Einfuhrung der Hydroxyschutzgruppe

43-

C-COOH

N *

o-r:

(Illi)

oder ein Ester oder ein Salz davon

(Illh)

oder ein Ester oder ein Salz davon

(10)

r:

1J C-COOH C-COOH

A S ..

■"N' S

S

«î

!

O-R'

(Illj)

oder ein Ester oder ein Salz davon

(mio oder ein Ester oder ein Salz davon worin bedeuten:

R\ Ri, Rü, Rs, Ra und Rj; jeweils die oben angegebenen Gruppen,

Rf, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl, Rf Azidoniederalkyl X Halogen und Z verestertes Carboxy.

Die hier verwendeten Ausdrücke sind wie folgt definiert: a) Die Teilstruktur der Formel

-C-CO-

II N

^ 2 O-R

umfasst die beiden nachfolgend angegebenen geometrischen Formeln:

-c-co-11 2

N-O-R (syn-Isomeres)

und

-c-co-

2 " R -O-N

(anti-Isomeres)

b) Die Thiazolylgruppe der Formel

(worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat) steht bekanntlich in Tautomerie-Beziehung zu einer Thiaz'olinyl-

gruppe, und die Tautomerie zwischen der Thiazolylgruppe und der Thiazolinylgruppe kann durch das folgende Gleichgewicht dargestellt werden:

35

(worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat und R1' 40 Imino oder geschütztes Imino bedeutet).

Es ist daher selbstverständlich, dass diese beiden Gruppen im wesentlichen gleich sind und dass die aus solchen Gruppen bestehenden Tautomeren als die gleichen Verbindungen angesehen werden. Deshalb gehören beide tautome-45 ren Formen der Verbindungen mit solchen Gruppen in ihrem Molekül in den Rahmen der vorliegenden Erfindung, und sie werden hier der Einfachheit halber durchgehend durch den Ausdruck «Thiazolyl» mit der nachfolgend angegebenen Formel bezeichnet

Bezüglich der Beziehung zwischen Struktur und Aktivität sei bemerkt, dass ein syn-Isomeres der Verbindung (I) eine viel höhere antimikrobielle Aktivität aufweist als das entsprechende anti-Isomere und dass demgemäss das syn-Isomere der Verbindung (I) als antimikrobielles Mittel bevorzugt ist gegenüber dem entsprechenden anti-Isomeren in bezug auf seinen prophylaktischen und therapeutischen Wert.

50

55

(worin R' die oben angegebenen Bedeutungen hat).

Nachfolgend werden die hier verwendeten verschiedenen Definitionen näher erläutert und geeignete Beispiele dafür angegeben.

60 Unter dem hier verwendeten Ausdruck «nieder» ist, wenn nichts anderes angegeben ist, eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen.

Die Schutzgruppen R" bzw. R'" in den Ausdrücken -NR"R"' und durch -NR"R"' substituiertes Niederalkyl kön-65 nen umfassen eine konventionelle N-Schutzgruppe, wie Acyl, substituiertes oder unsubstituiertes Arylniederalky! (z.B. Ben-zyl, Benzhydryl, Trityl, 4-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxyben-zyl und dergleichen), Halogenniederalkyl (z.B. Trichlorme-

thyl, Trichloräthyl, Trifluormethyl und dergleichen), Tetra-hydropyranyl, substituiertes Phenylthio, substituiertes Alkyli-den, substituiertes Aralkyliden, substituiertes Cycloalkyliden oder dergleichen.

Bei einem geeigneten Acyl für die N-Schutzgruppe kann es sich handeln um eine aliphatische Acylgruppe und um eine Acylgruppe, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthält. Geeignete Beispiele für das Acyl können sein niederes Alkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl und dergleichen), vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4, insbesondere mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen; niederes Alkoxycarbonyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen (z.B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1-CycIopropyläthoxycar-bonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbo-nyl, Pentyloxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbo-nyl und dergleichen), vorzugsweise ein solches mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; niederes Alkansulfonyl (z.B. Mesyl, Äthansulfonyl, Propansulfonyl, Isopropansulfonyl, Butansul-fonyl und dergleichen); Arensulfonyl (z.B. Benzolsulfonyl, Tosyl und dergleichen); Aroyl (z.B. Benzoyl, Toluoyl, Naph-thoyl, Phthaloyl, Indancarbonyl und dergleichen); Arylnie-deralkanoyl (z.B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl und dergleichen); Arylniederalkoxycarbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl und dergleichen) und dergleichen.

Das Acyl gemäss der obigen Definition kann 1 bis 3 geeignete Substituenten aufweisen, wie z.B. Halogen (wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Nitro, niederes Alkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy und dergleichen), niederes Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopro-pyl, Butyl und dergleichen), niederes Alkenyl (wie Vinyl,

Allyl und dergleichen), Aryl (wie Phenyl, Tolyl und dergleichen) oder dergleichen und ein bevorzugtes Beispiel ist Mono (oder Di- oderTri)halogenniederalkanoyl (wie Chloracetyl, Dichloracetyl, Trifluoracetyl und dergleichen).

Die Schutzgruppen R" bzw. R'" können ausserdem umfassen das Reaktionsprodukt einer Silan-, Bor-, Aluminiumoder Phosphorverbindung mit der Aminogruppe. Geeignete Beispiele für solche Verbindungen können sein Trimethylsi-lylchlorid, Trimethoxysilylchlorid, Bortrichlorid, Butoxybor-dichlorid, Aluminiumtrichlorid, Diäthoxyaluminiumchlorid, Phosphordibromid, Phenylphosphordibromid oder dergleichen.

Die Ausdrücke «niederes Alkyl» und «niederer Alkyl-rest» in den Ausdrücken «Aminoniederalkyl», «durch -NR"R"' substituiertes Niederalkyl», «Hydroxyniederalkyl», «durch OR' substituiertes Niederalkyl», «Niederalkylthioniederalkyl», «Carboxyniederalkyl», «verestertes Carboxyniederalkyl» und «Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl» können umfassen einen Rest eines unverzweigten und verzweigten Alkans mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl und dergleichen, vorzugsweise eines solchen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Die Schutzgruppe R' in dem Ausdruck «durch -OR' substituiertes Niederalkyl» kann umfassen eine konventionelle O-Schutzgruppe, wie Acyl gemäss der obigen Definition oder dergleichen.

Der Ausdruck «CV bis Cs-Cycloalkyl» kann umfassen Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen, und vorzugsweise handelt es sich dabei um Cs- oder G-Cycloalkyl.

Der Ausdruck «niederes Alkenyl» kann umfassen einen Rest eines unverzweigten oder verzweigten Alkens mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, Isoprope-nyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Hexenyl und dergleichen, und vorzugsweise handelt es sich dabei um solche mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen.

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Der Ausdruck «niederes Alkinyl» kann umfassen einen Rest eines unverzweigten oder verzweigten Alkins mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Äthinyl, Propargyl, 1-Propinyl,

3-Butinyl, 2-Butinyl, 4-Pentinyl, 3-Pentinyl, 2-PentinyI, 1-Pen-tinyl, 5-Hexinyl und dergleichen, und vorzugsweise handelt es sich dabei um solche mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen.

Der Ausdruck «heterocyclische Gruppe» in dem Ausdruck «eine heterocyclische Gruppe, die durch Aminoniederalkyl, durch -NR"R'" substituiertes Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl oder sowohl durch Amino als auch durch niederes Alkyl substituiert ist» kann umfassen eine ungesättigte 5- bis ógliedrige heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Hete-roatom aus der Gruppe der Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatome enthält. Eine bevorzugte heterocyclische Gruppe kann sein: eine ungesättigte 5- bis ógliedrige heterocycliche Gruppe mit 1 bis 2 Sauerstoffatomen, wie z.B. Furyl; eine ungesättigte 5- bis ógliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, wie z.B. Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Picolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (wie 4H-l,2,4-Triazolyl, 1 H-l,2,3-Triazolyl, 2H-l,2,3-Triazolyl und dergleichen), Tetrazolyl (wie 1 H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazo-Iyl und dergleichen) und dergleichen; eine ungesättigte 5- bis ógliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Sauerstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie z.B. Oxazolyl, Isoxazo-lyl, Oxadiazolyl (wie 1,2,4-OxadiazolyI, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-OxadiazoIyl und dergleichen) und dergleichen; eine ungesättigte 5- bis ógliedrige heterocyclische Gruppe mit I bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie z.B. Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl (wie 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl und dergleichen) und dergleichen; und dergleichen.

Der Ausdruck «-COOR» umfasst verestertes Carboxy; ferner kann R4 Aminocarbonyl bedeuten.

Geeignete Beispiele für «einen Ester» und «einen Esterrest» in dem «veresterten Carboxy» können sein ein niederer Aikylester (wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl-, t-Pentyl-, Hexyl-, 1-Cyclopropyl-äthylester und dergleichen); ein niederer Alkenylester (wie Vinyl-, Allylester und dergleichen); ein niederer Alkinylester (wie Äthinyl-, Propinylester und dergleichen); ein Niederal-koxyniederalkylester (wie Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Isopropoxymethyl-, 1-Methoxyäthyl-, 1-Äthoxyäthylester und dergleichen); ein Niederalkylthioniederalkylester (wie Methylthiomethyl-, Äthylthiomethyl-, Äthylthioäthyl-, Iso-propylthiomethylester und dergleichen); ein Halogennieder-alkylester (wie 2-Jodäthyl-, 2,2,2-Trichloräthylester und dergleichen); ein Niederalkanoyloxyniederalkylester (wie Acet-oxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Valer-yloxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Hexanoyloxymethyl-, 2-Acetoxyäthyl-, 2-Propionyloxyäthylester und dergleichen); ein Niederalkansulfonylniederalkylester (wie Mesylmethyl-, 2-MesyIäthylester und dergleichen); ein Arniederalkylester, wie z.B. ein Phenylniederalkylester der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann (wie z.B. ein Benzyl-,

4-Methoxybenzyl-, 4-Nitrobenzyl-, Phenäthyl-, Trityl-, Benz-hydryl-, Bis(methoxyphenyl)methyI-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, 4-Hydroxy-3,5-di-t-butyIbenzyIester und dergleichen); ein Arylester, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann (wie z.B. ein Phenyl-, Tolyl-, t-Butylphenyl-, Xylyl-, Mesityl-, Cumenyl-, Salicylester und dergleichen); ein Ester mit einer Silylverbindung, wie z.B. Triniederalkylsilyl-, Diniederalkylalkoxysilyl- oder Triniederalkoxysilylverbin-dung, wie z.B. ein Triniederalkylsilylester (wie ein Trimethyl-silyl-, Triäthylsilylester und dergleichen), ein Diniederalkylal-koxysilylester (wie ein Dimethylmethoxysilyl-, Dimethyläth-oxysilyl-, Dimethylmethoxysilylester und dergleichen) oder ein Triniederalkoxysilylester (wie ein Trimethoxysilyl-, Tri-äthoxysilylester und dergleichen) oder dergleichen.

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Bevorzugte Beispiele für den Ester können insbesondere sein ein Nitrophenylniederalkylester (wie ein 4-Nitrobenzyl-,

4-Nitrophenäthylester und dergleichen), ein niederer Alkyl-ester(wie ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Neopentyl-, Hexvlester und dergleichen).

Bezüglich des Ausdrucks «veresterter Carboxyrest» in dem Ausdruck «verestertes Carboxyniederalkyl» sei auf die oben genannten Beispiele für verestertes Carboxy hingewiesen.

Bevorzugte Beispiele für R" bis R4 sind insbesondere folgende: Bevorzugte Beispiele für R1 können sein Amino oder Acvlamino [insbesondere niederes Alkanoylamino (wie Formamido, Acetamido und dergleichen) oder Trihalogen-niederalkanoylamino (wie Trifluoracetamido und dergleichen)].

Bevorzugte Beispiele für R: können sein niederes Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen), Aminoniederalkyl (wie Aminome-thyl, Aminoäthyl, Aminopropyl und dergleichen), Acylamino-niederalkyl [insbesondere Niederalkoxycarbonylaminonie-deralkyl (wie Methoxycarbonylaminomethyl, Äthoxycarbo-nylaminoäthyl, Propoxvcarbonylaminopropyl, t-Butoxycarbonylaminoäthyl, t-Butoxycarbonylaminopropyl und dergleichen)], Hydroxyniederalkyl (wie Hydroxymethvl. Hydroxyäthyl, Hydroxypropvl und dergleichen), Acyloxynie-deralkyl [insbesondere Niederalkanoyloxyniederalkyl (wie Formyloxymethyl, Formyloxyäthyl, Acetoxyäthyl, Formylox-ypropyl und dergleichen)], Niederalkylthioniederalkyl (wie Methylthiomethyl, Methylthioäthyl, Äthylthioäthyl und dergleichen), Carboxyniederalkyl (wie Carboxymethyl, Carbox-ypropyl und dergleichen), verestertes Carboxyniederalkyl [insbesondere Niederalkoxycarbonylniederalkyl (wie Methoxycarbonylmethvl, Äthoxycarbonylmethyl, t-Butox-ycarbonylmethyl, Propoxycarbonyläthyl und dergleichen)], C.1- bis Cs-Cycloalkyl [insbesondere Cs- bis Cö-Cycloalkyl (wie Cyclopentyl, Cvclohexyl und dergleichen)], niederes Alkenyl (wie Vinyl, Allyl und dergleichen) oder niederes Alki-nyl (wie Äthinyl, Propargyl und dergleichen).

Bevorzugte Beispiele für R3 können sein eine ungesättigte

5- bis ógliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, die substituiert ist durch Aminoniederalkyl, Nieder-alkoxycarbonylaminoniederalkyl. Hydroxyniederalkyl oder sowohl Amino ls auch niederes Alkyl [insbesondere Aminoniederalkyltetrazolyl (wie l-Aminomethyl-lH-tetrazol-5-yl,

1 -(2-Aminoäthyl)-1 H-tetrazol-5-yl, 1 -(3-Aminopropyl)-1H-tetrazol-5-yl und dergleichen), Niederalkoxycarbonylamino-niederalkyltetrazolyl (wie 1-Methoxycarbonylaminomethyl-1 H-tetrazol-5-yl, l-(2-t-Butoxycarbonvlaminoäthvl)-lH-tetra-zol-5-yl, l-(3-t-Butoxycarbonylaminopropyl)-lH-tetrazol-5-yl und dergleichen), Hydroxyniederalkyltetrazolyl (wie

1-Hydroxymethyl-lH-tetrazol-5-yl, l-(2-Hydroxyäthyl)-lH-tetrazol-5-yl, l-(3-Hydroxypropyl)-lH-tetrazoI-5-yl und dergleichen) oder Triazolyl, substituiert sowohl durch Amino als auch niederes Alkyl (wie 4-Amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-vI, 4-Amino-5-äthyl-4H-l,2,4-triazol-3-vl und dergleichen)] oder eine ungesättigte 5- bis ógliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 oder 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, die substituiert ist durch Aminoniederalkyl oder Nie-deralkoxycarbonylaminoniederalkyl [insbesondere Aminonie-deralkylthiadiazolvl (wie 5-Aminomethyl-l,3,4-thiadiazol-

2-yl, 5-(2-Aminoäthyl)-l,3,4-thiadiazol-2-yl und dergleichen) oder Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylthiadiazolyl (wie 5-Methoxycarbonylaminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-t-Butoxycarbonylaminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-(2-t-Butoxycarbonylaminoäthyl)-l,3,4-thiadiazol-2-yl und dergleichen)].

Ein bevorzugtes Beispiel für R4 kann sein Carboxy.

Zu geeigneten «Salzen» bzw. «pharmazeutisch verträglichen Salzen» der Verbindung (I ) gehören die konventionellen Salze, insbesondere die nicht-toxischen Salze, und dabei kann es sich handeln um ein Salz mit einer anorganischen Base oder Säure, wie z.B. ein Metallsalz, wie ein Alkalimetallsalz (beispielsweise ein Natrium-, Kaliumsalz und dergleichen) und ein Erdalkalimetallsalz (beispielsweise ein Calcium-, Magnesiumsalz und dergleichen), ein Ammoniumsalz, ein anorganisches Säuresalz (wie in Hydrochlorid, Hydrobromid. Sulfat, Phosphat, Carbonat, Bicarbonat und dergleichen), ein Salz mit einer organischen Base oder Säure, wie z.B. ein Aminsalz (wie ein Trimethylamin-, Triäthylamin-, Pyridin-, Procain-, Picolin-, Dicyclohexylamin-, N,N'-Dibenzyläthy-lendiamin-, N-Methylglucamin-, Diäthanolamin-, Triäthanol-amin-, Tris(hydroxymethylamino)methan-, Phenäthylbenzyl-aminsalz und dergleichen), ein organisches Carbonsäureoder Sulfonsäuresalz (wie ein Acetat, Maleat, Lactat, Tartrat, Mesylat, Benzolsulfonat, Tosylat und dergleichen), ein basisches oder saures Aminosäuresalz (wie z.B. ein Arginin-, Asparginsäure-, Glutaminsäure-, Lysin-, Serinsalz und dergleichen) und dergleichen.

Nachfolgend werden die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen (1) näher erläutert.

Verfahren A: N-Acylierung

Eine Verbindung (I) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (II) oder ihres unten genannten reaktionsfähigen Derivats an der Amino-gruppe oder eines Salzes davon mit einer Verbindung (III) oder ihrem funktionellen Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon auf konventionelle Weise unter Anwendung der sogenannten Amidierungsreaktion, wie sie in der ß-Lactamchemie bekannt ist.

Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat an der Amino-gruppe der Verbindung (II) kann umfassen ein konventionelles reaktionsfähiges Derivat, wie es bei den verschiedensten Amidierungsreaktionen verwendet wird, nämlich ein Isocy-anato- oder Isothiocyanatoderivat, ein Derivat, das gebildet wird durch Umsetzung einer Verbindung (II) mit einer Silyl-verbindung (wie Trimethylsilylacetamid. Bis(trimethylsilyl) acetamid und dergleichen), mit einer Aldehydverbindung (wie Acetaldehyd, Isopentaldehyd, Benzaldehyd, Salicylal-dehvd, Phenylacetaldehvd, p-Nitrobenzaldehyd, m-Chlorben-zaldehyd, p-Chlorbenzaldehyd. Hydroxynaphthoaldehyd, Furfural, Thiphencarboxaldehyd und dergleichen oder des entsprechenden Hydrats, Acetals, Hemiacetals oder Enolats davon), mit einer Ketonverbindung (wie Aceton, Methyl-äthylketon, Methylisobutylketon, Acetylaceton, Äthylaceto-acetat und dergleichen oder des entsprechenden Ketals, Hemiketals oder Enolats davon), mit einer Phosphorverbindung (wie Phosphoroxychlorid, Phosphorchlorid und dergleichen) oder mit einer Schwefelverbindung (wie Thionylchlorid und dergleichen) und dergleichen.

Ein geeignetes Salz für die Verbindung (II) kann ein sol-hes sein, wie es oben für die Verbindung (I) angegeben worden ist.

Ein geeignetes funktionelles Derivat an der Carboxygruppe der Verbindung (III) kann umfassen beispielsweise ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, einen aktivierten Ester und dergleichen, und ein bevorzugtes Säurehalogenid ist beispielsweise ein Säurechlorid, Säurebro-mid: ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie z.B. substituierter Phosphorsäure (wie Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzyl-phosphorsäure, halogenierte Phosphorsäure und dgl.). Dial-kylphosphoriger Säure, Schwefliger Säure, Thioschwefel-säure. Schwefelsäure, Alkylkohlensäure, einr aliphatischen Carbonsäure (wie Pivalinsäure. Pentansäure, Isopentansäure,

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2-ÄthyIbuttersäure, Trichloressigsäure und dergleichen),

einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure und dergleichen); ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Säureamid mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Dime-thylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; ein aktivierter Ester (z.B. ein Cyanomethyl-, Methoxymethyl-, Dimethylaminomethyl-, Vinyl-, Propargyl-, p-NitrophenoI-, 2,4-Dinitrophenyl-, Tri-chlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Mesylphenyl-, Phenylazo-phenyl-, Phenylthio-, p-Nitrophenylthio-, p-Kresylthio-, Car-boxymethylthio-, Pyranyl-, Pyridyl-, Piperidyl-, 8-Chinolylt-hioester, ein Ester mit einer H-Hydroxyverbindung, wie N,N-Dimethylhydroxylamin, l-Hydroxy-2-(I H)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, 1-Hydroxyben-zotriazol, l-Hydroxy-6-chlorbenzotriazol und dergleichen) und dergleichen.

Ein geeignetes Salz der Verbindung (III) kann umfassen ein Salz mit einer anorganischen Base, wie z.B. ein Alkalime-tallsalz (wie in Natrium-, Kaliumsalz und dergleichen) und ein Erdalkalimetallsalz (wie ein Calcium-, Magnesiumsalz und dergleichen), ein Salz mit einer organischen Base, wie z.B. einem tertiären Amin (wie ein Trimethylamin-, Triäthyl-amin-, N,N-Dimethylanilin-, Pyridinsalz und dergleichen), ein Salz mit einer anorganischen Säure (wie z.B. ein Hydro-chlorid, Hydrobromid und dergleichen) und dergleichen.

Die geeigneten reaktionsfähigen bzw. funktionellen Derivate der Verbindungen (II) und (III) können in beliebiger Weise aus den oben genannten Verbindungen ausgewählt werden in Abhängigkeit von der Art der praktisch verwendeten Verbindungen (II) und (III) und den angewendeten Reaktionsbedingungen.

Die Umsetzung wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Benzol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetra-hydrofuran, Äthylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, oder in einer beliebigen Mischung davon ausgewählt.

Wenn das Acylierungsmittel (III) in Form der freien Säure oder in Form seines Salzes bei dieser Reaktion verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. einer Carbodiimidver-bindung (wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morphoIinoäthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-(4-di-äthyIaminocyclohexyl)carbodiimid, N,N'-Diäthylcarbodii-mid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid, N-Äthyl-N'-(3-dimethy-laminopropyl)carbodiimid und dergleichen), einer Bisimida-zolidverbindung (wie N,N'-Carbonylbis(2-methylimidazoI) und dergleichen), einer Iminverbindung (wie Pentamethylen-keten-N-cyclohexylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin und dergleichen), einer olefinischen oder acetylenischen Ätherverbindung (wie Äthoxyacetylen, ß-Chlorvinyläther und dergleichen), l-(4-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-lH-ben-zotriazol, N-Äthylbenzisoxazoliumsalz, N-Äthyl-5-phenyIiso-xazolium-3'-sulfonat, einer Phosphorverbindung (wie Poly-phosphorsäure, Trialkylphophit, Äthylpolyphosphat, Isopro-pylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlord, Diäthylchlorphosphit, Orthophenylenchlorphosphit und dergleichen), Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Vilsmeier-Reagens, hergestellt durch Umsetzung von Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosphorylchlorid, Phosgen oder dergleichen, durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.

Zur selektiven Herstellung eines syn-Isomeren der Verbindung (I) in einer hohen Ausbeute wird vorzugsweise ein syn-Isomeres des Acylierungsmittels (III) verwendet, und vorzugsweise wird die Umsetzung unter ausgewählten Reaktionsbedingungen durchgeführt. Das heisst, ein syn-Isomeres der Verbindung (I) kann auf selektive Weise und in hoher Ausbeute erhalten werden, indem man die Umsetzung einer Verbindung (II) mit einem syn-Isomeren des Acylierungsmittels (III) beispielsweise in Gegenwart eines Vilsmeier-Reagens, wie oben angegeben, und unter etwa neutralen Bedingungen durchführt.

Die erfindungsgemässe Verbindung (I) und ihre Salze stellen wertvolle antimikrobielle Mittel dar, und ein Teil davon kann auch als Ausgangsmaterial in den nachfolgend erläuterten anderen Verfahren verwendet werden.

Verfahren B; Thioverätherung

Eine Verbindung (I) oder ein Salz davon wird hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung (IV) oder eines Salzes davon mit einer Thiolverbindung (V) oder einem Salz davon.

Bei der «Acylgruppe» für Rs der Ausgangsverbindung (IV) kann es sich handeln um niederes Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (wie z.B. Acetyl, Propionyl und dergleichen), Aroyl (z.B. Benzoyl, Toluoyl und dergleichen) oder dergleichen.

Ein geeignetes Salz der Verbindung (IV) ist ein solches, wie es oben für die Verbindung (I) beispielhaft angegeben worden ist.

Ein geeignetes Salz der Thiolverbindung (V) kann umfassen ein Metallsalz, wie z.B. ein Alkalimetallsalz (wie ein Natrium-, Kaliumsalz und dergleichen) und ein Säuresalz, wie z.B. ein Hydrohalogenid (wie z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid und dergleichen) oder dergleichen.

Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Chloroform, Nitrobenzol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Diäthyl-äther, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, einer Pufferlösung oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, vorzugsweise in solchen mit starker Polarität, durchgeführt werden. Unter den Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel im Gemisch mit Wasser verwendet werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter schwach basischen oder etwa neutralen Bedingungen durchgeführt. Wenn die Verbindung (IV) und/ oder die Thiolverbindung (V) in freier Form verwendet werden, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. einer anorganischen Base, wie eines Alkalimetall-hydroxids, Alkalimetallcarbonats, Alkalimetallbicarbonats, einer organischen Base, wie eines Trialkylamins, von Pyridin und dergleichen, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.

Verfahren C: Eliminierung der Aminoschutzgruppe in Ri

Eine Verbindung (Ic) oder ihr Salz wird hergestellt, indem man eine Verbindung (Ic ) oder ihr Salz einer Eliminierungs-reaktion durch Hydrolyse oder Reduktion zur Entfernung der Schutzgruppen R" bzw. R'" in Ri unterwirft. Die Eliminie-rungsreaktion kann nach einer konventionellen Methode durchgeführt werden. Diese Methoden können in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Schutzgruppe ausgewählt werden.

Die Hydrolyse kann umfassen ein Verfahren, bei dem man ein Säure verwendet (saure Hydrolyse), bei dem man eine Base verwendet (basische Hydrolyse) oder bei dem man Hydrazin verwendet, und dergleichen. Unter diesen Verfahren ist die saure Hydrolyse eines der gebräuchlichsten und bevorzugten Verfahren zum Eliminieren von Schutzgruppen, wie z.B. Acylgruppen, wie niederes Alkanoyl (z.F. Formyi, Acetyl und dergleichen), Aralkyl (wie Trityl und dergleichen), niederes Alkoxycarbonyl (wie tert.-Pentyloxycarbonyl und dergleichen), substituiertes niederes Alkanoyl, substituiertes

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Niederalkoxycarbonyl, substituiertes oder unsubstituiertes Arylniederalkoxycarbonyl, Niedercvcloalkoxycarbonyl, substituiertes Phenylthio, substituiertes Alkyliden, substituiertes Aralkyliden, substituiertes Cycloalkyliden oder dergleichen. Zu einer geeigneten Säure, die bei dieser sauren Hydrolyse verwendet werden kann, kann gehören eine organische oder anorganische Säure, wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure. Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, ein Kationenaustauscherharz und dergleichen. Eine bevorzugte Säure ist eine solche, die auf konventionelle Weise, beispielsweise durch Neutralisation oder Destillation unter vermindertem Druck leicht von dem Reaktionsprodukt abgetrennt werden kann, wie z.B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoffsäure oder dergleichen. Die für die Reaktion geeignete Säure kann ausgewählt werden unter Berücksichtigung der chemischen Eigenschaften der Ausgangsverbindung und des Produkts sowie der Art der zu eliminierenden Schutzgruppe. Die saure Hydrolyse kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Bei einem geeigneten Lösungsmittel kann es sich handeln um ein konventionelles organisches Lösungsmittel, Wasser oder eine Mischung davon, welche(s) diese Reaktion nicht nachteilig beeinflusst. Die unter Verwendung von Trifluoressigsäure durchgeführte Hydrolyse kann durch Zugabe von Anisol beschleunigt werden.

Die basische Hydrolyse kann vorzugsweise angewendet werden zum Eliminieren von Schutzgruppen, wie z.B. einer Acylgruppe, wie Halogenalkanoyl (wie Trifluoracetyl und dergleichen) und dergleichen. Zu einer geeigneten Base kann beispielsweise gehören eine anorganische Base, wie ein Alka-limetallhvdroxid (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen), ein Erdalkalimetallhydroxid (wie Magnesiumhydroxid, Calciumhvdroxid und dergleichen), ein Alkali-metallcarbonat (wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen), ein Erdalkalimetallcarbonat (wie Magnesium-carbonat, Calciumcarbonat und dergleichen), ein Alkalime-tallbicarbonat (wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und dergleichen), ein Erdalkalimetallphosphat (wie Magnesiumphosphat, Calciumphosphat und dergleichen), ein Alkali-metallhydrogenphosphat (wie Dinatriumhydrogenphosphat, Dikaliumhvdrogenphosphat und dergleichen) oder dergleichen, und eine organische Base, wie z.B. ein Alkalimetallace-tat (wie Natriumacetat. Kaliumacetat und dergleichen), ein Trialkylamin (wie Trimethylamin, Triäthylamin und dergleichen), Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, i,5-Diazabicyclo[4.3.0]-5-nonen, l,4-Diazabicycio-[2.2.2] octan, l,5-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen, ein Anionenaus-tauscherharz oder dergleichen. Die Hydrolyse, in der eine Base verwendet wird, wird häufig in Wasser oder in einem konventionellen organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung davon durchgeführt.

Die Hydrolyse, in der Hydrazin verwendet wird, kann zum Eliminieren von Schutzgruppen, wie z.B. dibasischem Acyl, wie Succinyl, Phthaloyl oder dergleichen angewendet werden.

Die Reduktion kann angewendet werden zum Eliminieren von Schutzgruppen, wie z.B. Aevi, wie Halogenniederalkoxy-carbonyl (z.B. Trichloräthoxycarbonyl und dergleichen), substituiertem oder unsubstituiertem Arniederalkoxvcarbonvl (z.B. Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und dergleichen), 2-Pyridylmethoxvcarbonyl und dergleichen, Arnie-deralkyl (z.B. Benzyl, Benzhydryl, Trityl und dergleichen) und dergleichen. Eine geeignete Reaktion kann beispielsweise umfassen die Reduktion unter Verwendung eines Alkalimetallborhydrids (wie Natriumborhydrid und dergleichen), eine konventionelle katalytische Hvdrogenolyse und dergleichen

Ausserdem kann eine Schutzgruppe, wie z.B. Halogennie-

deralkoxycarbonyl oder 8-Chinolyloxycarbonyl, eliminiert werden durch Behandlung mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink oder dergleichen.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und sie kann in beliebiger Weise ausgewählt werden unter Berücksichtigung der chemischen Eigenschaften der Ausgangsverbindung und des Reaktionsproduktes sowie der Art der N-Schutzgruppe und dem angewendeten Verfahren, und die Umsetzung wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, beispielsweise unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder bei schwach erhöhter Temperatur, durchgeführt.

Das Verfahren umfasst auch die Fälle, bei denen die Schutzgruppen R" bzw. R'" in R2 und R' im Verlaufe der obigen Reaktion oder bei der Nachbehandlung eliminiert werden und/oder die Gruppe -COOR für R4 gleichzeitig in das freie Carboxy überführt wird.

Bezüglich dieses Verfahrens sei darauf hingewiesen, dass der Zweck dieses Verfahrens darin besteht, die im allgemeinen aktivere Verbindung (Ic) herzustellen durch Eliminieren von R" bzw. R'" in der Gruppe -NR"R"' der Verbindung (Ic ), die nach anderen Verfahren, wie sie weiter oben oder nachfolgend beschrieben sind, hergestellt worden ist.

Verfahren D: Eliminierung der Aminoschutzgruppe in Rj

Eine Verbindung (Ij) oder ein Salz davon wird hergestellt, indem man eine Verbindung (Ij ) oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion durch Hydrolyse oder Reduktion zur Entfernung der Schutzgruppen R" bzw. R'" in dem Rest -NR"R"' in Ra unterwirft. Die Eliminierungsreaktion kann auf die gleiche Weise wie in dem obigen Verfahren C durchgeführt werden.

Dieses Verfahren umfasst auch den Fall, dass die Schutzgruppen R" bzw. R'" in der Gruppe -NR"R"' für R1 und der Gruppe -NR"R"' in R2 im Verlaufe der obigen Reaktion oder bei der Nachbehandlung eliminiert werden und/oder das geschützte Carboxy für R4 gleichzeitig in die freie Carboxygruppe überführt wird.

Verfahren E: Eliminierung der Hydroxyschutzgruppe

Eine Verbindung (Ie) oder ein Salz davon wird hergestellt, indem man eine Verbindung (Ie oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion durch Hydrolyse oder Reduktion zur Entfernung der Schutzgruppe R' der Gruppe -OR' in R-; unterwirft. Diese Reaktion kann auf ähnliche Weise wie in dem oben genannten Verfahren C beschrieben durchgeführt werden.

Dieses Verfahren umfasst auch die Fälle, bei denen die Aminoschutzgruppen R" bzw. R'" der Gruppe -NR"R"' für R2 und/oder der Gruppe -NR"R"' in R2 und R3 im Verlaufe der Reaktion oder bei der Nachbehandlung eliminiert werden.

Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltene Verbindung kann auf konventionelle Weise isoliert und gereinigt werden. Wenn die erfindungsgemässe Verbindung (I) freies Amino für R1. eine durch freies Aminoniederalkyl substituierte heterocyclische Gruppe fü R-' und/oder freies Carboxy für R4 aufweist, kann sie auf konventionelle Weise in ihr Salz, insbesondere ihr pharmazeutisch verträgliches Salz, überführt werden.

Verfahren F: Eliminierung der Aminoschutzgruppe in R;

Eine Verbindung ( I,-) oder ein Salz davon wird hergestellt, indem man eine Verbindung (I, ) oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion durch Hydrolyse oder Reduktion zur Entfernung der Schutzgruppen R" bzw. R'" in der Gruppe -NR"R'" in R; unterwirft. Die Eliminierungsreaktion kann auf die gleiche Weise w-ie das obige Verfahren C durchgeführt werden.

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Dieses Verfahren umfasst auch die Fälle, bei denen die Aminoschutzgruppen R" bzw. R'" der Gruppe -NR"R"' für R' und oder der Gruppe -NR"R'" in R! während des Verlaufs der obigen Reaktion oder während der Nachbehandlung eliminiert werden und. oder das geschützte Carboxy für R4 gleichzeitig in die freie Carboxygruppe überführt wird.

Verfahren G: Bildung einer Carboxygruppe aus einer ver-esterten Carboxygruppe in R;

Eine Verbindung (Ig) oder ein Salz davon wird hergestellt, indem man eine Verbindung (L ) oder ein Salz davon einer Reaktion zur Umwandlung eines veresterten Carboxyrestes in einen Carboxyrest unterwirft. Die Reaktion kann unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, beispielsweise einer Hydrolyse, einer Reduktion oder dergleichen, durchgeführt werden.

Die Hydrolyse kann auf die gleiche Weise wie in dem obigen Verfahren C angegeben durchgeführt werden. Die Reduktion kann unter Verwendung eines konventionellen Reduktionsmittels, wie es für die Überführung der veresterten Carboxygruppe in eine freie Carboxygruppe angewendet wird, durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung eines Alkalimetallborhydrids (wie Natriumborhydrid und dergleichen), von Palladium auf Kohle, Palladiumoxid, Platinoxid und dergleichen.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und sie kann in geeigneter Weise in Abhängigkeit von der Art des verwendeten Esters und des angewendeten Verfahrens ausgewählt werden, und die erfindungsgemässe Reaktion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen. z.B. unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder bei schwach erhöhter Temperatur. durchgeführt.

Verfahren H: Eliminierung der Carboxyschutzgruppe in R]

Eine Verbindung (Ih) oder ein Salz davon wird hergestellt, indem man eine Verbindung (Ih ) oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion durch Hydrolyse oder Reduktion zur Entfernung der Schutzgruppe R in dem Rest -COOR für R^ unterwirft. Die Eliminierungsreaktion kann auf die gleiche Weise wie in dem obigen Verfahren G beschrieben durchgeführt werden.

Die in den vorstehend erläuterten erfindungsgemässen Verfahren erhaltene Verbindung kann auf konventionelle Weise isoliert und gereinigt werden. Wenn die erfindungsgemässe Verbindung (1) freies Amino für R1, freies Aminoniederalkyl für R;, eine durch freies Aminoniederalkyl substituierte heterocyclische Gruppe für R1 und/oder freies Carboxy für R4 aufweist, kann sie unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens in ihr Salz, insbesondere ihr pharmazeutisch verträgliches Salz, überführt werden.

Die erfindungsgemässe Verbindung (I) und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, weisen hohe antimikrobielle Aktivitäten auf, die das Wachstum einer Vielzahl von pathogenen Mikroorganismen einschliesslich der grampositiven und gramnegativen Bakterien hemmen und wertvolle antimikrobielle Mittel darstellen.

Um die Brauchbarkeit der erfindungsgemässen Verbindung (I) zu demonstrieren, werden nachfolgend einige Testdaten für einige repräsentative Verbindungen (I) angegeben.

Antibakterielle In-vitro-Aktivität 1. Testverfahren

Die antibakterielle In-vitro-Aktivität wurde unter Anwendung des nachfolgend beschriebenen Zweifach-Agarplatten-Verdünnungsverfahrens bestimmt.

Eine Ösenfüllung einer Übernachtkultur jedes Teststammes in Tryptikase-Sojabrühe wurde auf einem Herzinfusions-agar (HI-Agar), der abgestufte Konzentrationen der Testverbindung enthielt, ausgestrichen und 20 Stunden lang bei

37 C inkubiert. Es wurde die minimale Hemmkonzentration

(MIC), ausgedrückt in ug/'ml, bestimmt.

2. Testverbindung

Nr. 1 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(3-aminopropoxyimino)-acetamido]-3-(5-aminomethyl-l,3.4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-trihydrochlorid (syn-Isomeres)

Nr. 2 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yI)-2-(2-aminoäthoxyimino)-acetamido]-3-[ 1 -( 2-aminoäthyl )-1 H-tetrazol-5-yl]thio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-trihydrochlorid (syn-Isomeres)

Nr. 3 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yI)-2-carboxymethoxyimino-acetamido]-3[I-(2-aminoäthyl)-l H-tetrazol-5-ylthio-methyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

Nr. 4 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hdroxyäthoxyimino)-acetamido]-3-[ 1-(2-hydroxyäthvl)-i H-TetrazoI-5-yl-thiomethyI-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (syn-Isomeres)

Nr. 5 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-propargyloxyiminoacet-amido]-3-[ 1-(2-hydroxyäthyl)-1 H-tetrazol-5-ylthiome-thyl]-3-[l-( 2-hydroxyäthyl )-l H-tetrazol-5-ylthiome-thvl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

3. Testergebnisse

Minimale Hemmkonzentration (MIC) in ugl/ml

Teststamm

Verbindung 1

Nr. *>

3

4

5

Escherichia coli

NIHJ JC-2

0.200

0.390

0.100

0.200

0.390

Klebsiella

pneumoniae 20

0.200

0.100

0.100

0.050

0.100

Proteus

vulgaris 2

1.560

1.560

0.050

0.050

0.050

Serratia

marcescens 35

100.000

3.130

12.500

25.000

50.000

Enterobacter

eloacae 60

6.250

1.560

12.500

25.000

50.000

Enterobacter

aerogenes 20

6.250

0.390

6.250

12.500

6.250

Für die prophylaktische und ' oder therapeutische Verabreichung kann die erfindungsgemässe Verbindung (I) in Form eines konventionellen pharmazeutischen Präparats verwendet werden, welches eine oder mehrere dieser Verbindungen als Wirkstoff, gegebenenfalls im Gemisch mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen, wie z.B. einem organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Träger, der für die orale, parenterale oder externale Verabreichung geeignet ist, enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. in Form von Kapseln, Tabletten. Dragées. Salben oder Suppositorien. oder in flüssiger Form. z.B. in Form von Lösungen. Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Erforderlichenfalls können in die oben genannten Präparate Hilfssubstanzen, Stabilisierungsmittel, Netzmittel oder Emulgiermittel. Puffer und andere üblicherweise verwendete Zusätze eingearbeitet werden.

Die Dosierung der erfindungsgemässen Verbindungen kann zwar variieren, und sie hängt auch von dem Alter und dem Zustand des Patienten, der Art der Erkrankung und dem Grad der Infektion sowie von der Art der verabreichten aktiven Verbindung (I) und dergleichen ab. eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 50 mg, etwa 100 mg, etwa 250 mg und etwa 500 mg der aktiven Verbindung (I) reicht jedoch aus

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für die Behandlung von Infektionserkrankungen, die durch pathogene Bakterien hervorgerufen werden. Im allgemeinen kann die aktive Verbindung (I) in einer Menge zwischen 1 und 100, vorzugsweise zwischen 5 und 50 mg/kg verabreicht werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Herstellungsbeispiele und Beispiele näher erläutert.

Herstellungsbeispiel 1

1. 2,91 g Allylbromid wurden zu einer gerührten Suspension von 10 g Äthyl-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxy-iminoacetat (syn-Isomeres), 100 ml N,N-Dimethylformamid und 4,54 g Kaliumcarbonat unter Eiskühlung über einen Zeitraum von 5 Minuten zugetropft und es wurde 4 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Zugabe von 200 ml Wasser zu der dabei erhaltenen Lösung wurde die Lösung 2 mal mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit einer Lösung von n-Hexan und Diäthyläther verrieben. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 9,4 g Äthyl-2-(2-tritylaminothiazoI-4-yl)-2-allyloxyimino-acetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 130 bis 132 °C.

LR. vj^f1: 3380, 1735, 1520, 1550 cm-'

N.M.R. 5 (DMSO-dô, ppm): 1.08 (3H, t, J = 7Hz), 3.96 (2H, q, J = 7Hz), 4.54 (2H, breit d, J = 5Hz), 5.0-5.5 (2H, m), 5.6-6.3 ( 1 H, m), 6.90 ( 15H, breit s), 7.74 ( 1 H, s)

2. Eine Lösung von 8,7 g Äthyl-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacetat (syn-Isomeres), 42,5 ml 50%iger Ameisensäure und 42,5 ml Tetrahydrofuran wurde 40 Minuten lang bei 60 °C gerührt. Nach dem Einengen der erhaltenen Lösung im Vakuum wurde der Rückstand in Äthylacetat gelöst, mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen der erhaltenen Lösung im Vakuum wurde der Rückstand einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen, wobei nacheinander mit Benzol und Äthylacetat elu-iert wurde, wobei man 3,7 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-allyloxyiminoacetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 102 bis

104 °C.

LR. vSf1: 3460, 3260, 3130, 1725, 1620, 1540, 1460 cm-'

N.M.R. 5 (DMSO-ds, ppm): 1.25 (3H, t, J = 7Hz), 4.30 (2H, q. J = 7Hz), 4.61 (2H, d,d, J = 5Hz, 1 Hz), 5.0-5.5 (2H, m), 5.6-6.5 (lH,m), 6.95 (lH,s), 7.28 (2H,s)

3. Eine Lösung von 3,6 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-allyloxyiminoacetat (syn-Isomeres), 14,1 ml einer wässrigen 2 n Natriumhydroxidlösung, 14,1 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Methanol wurde 1,5 Stunden lang bei 40 C C gerührt. Die erhaltene Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Nachdem die Lösung mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 2,8 eingestellt worden war, wurden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und Aceton nacheinander gewaschen und getrocknet, wobei man 1,91 g 2-(2-Ami-nothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 187 °C (Zers.).

LR. v^f1: 3350, 1630, 1580, 1460 cm"1

N.M.R. 5 (DMSO-dò, ppm): 4.61 (2H, d, J = 6Hz), 5.1-5.5 (2H, m), 5.7-6.2 ( I H, m), 6.84 ( 1 H, s), 7.25 (2H, breit s)

Herstellungsbeispiel 2

1. Eine Mischung von 56,7 g Äthyl-2-hydroxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), 280 ml N,N-Dimethylformamid, 72,3 g Kaliumcarbonat und 43 g Propargylbromid wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf konventionelle Weise behandelt, wobei man 71,2 g Äthyl-2-propargyloxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres) erhielt.

1.R. vS: 3280, 3220, 2120, 1735, 1670 cm"1

2. Eine Mischung von 71,2 g Äthyl-2-propargyloxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), 81 ml Essigsäure und 50,2 g Sul-furylchlorid wurde 10 Minuten lang bei 40 °C und dann 5,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf konventionelle Weise behandelt, wobei man 61,6 g Äthyl-4-chlor-3-oxo-2-propargyloxyiminobutyrat in Form eines Öls erhielt.

I.R. v™?: 3300, 2130, 1745, 1720, 1675 cm-'

N.M.R. 5 (CCU, ppm): 1.39 (3H, t, J = 7Hz), 2.57 (1H, t, J = 2Hz), 4.36 (2H, q, J = 7Hz), 4.56 (2H, s), 4.86 (2H, d, J =2Hz)

3. Eine Mischung von 61 g Äthyl-4-chlor-3-oxo-2-propar-gyloxyiminobutyrat (syn-Isomeres), 20 g Thioharnstoff, 35,8 g Natriumacetat-3-hydrat, 150 ml Wasser und 180 ml Äthanol wurde 1,25 Stunden lang bei 40 "C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf konventionelle Weise behandelt, wobei man 35,6 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-propargyloxyimi-noacetat (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. vSf1: 3290, 2220, 1729 cm"1

N.M.R. 5 (DMSO-dô, ppm): 1.28 (3H, t. J = 7Hz), 3.49 ( 1 H, t, J = 3Hz), 4.31 (2H, q, J = 7Hz), 4.76 (2H, d, J = 3Hz), 6.95 (lH,s), 7.29 (2H, s).

4. Eine Mischung von 2,8 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)--2-propargyloxyiminoacetat (syn-Isomeres), 23 ml Methanol, 20 ml Tetrahydrofuran und 22,17 ml einer wässrigen 1 n Natriumhydroxidlösung wurde 5 Stunden lang bei 30 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf konventionelle Weise behandelt, wobei man 1,924 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)--2-propargyloxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt.

LR. v*$ol:2190, 1740 cm-'

N.M.R. 5 (DMSO-dô, ppm): 3.47 (IH, t, J= 1.5Hz), 4.74 (2H,d, J=1.5Hz), 6.90 (IH, s)

Herstellungsbeispiel 3

1. Eine Mischung von 15,7 g Äthyl-2-hydroxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), 27,5 g 2-Bromäthylbenzoat, 20,7 g Kaliumcarbonat, 25 ml N,N-Dimethylformamid und 25 ml Äthylacetat wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf konventionelle Weise behandelt, wobei man 28 g Äthyl-2-(2-benzoyloxy-äthoxyimino)-3-oxobutyrat (syn-Isomeres) erhielt.

2. Eine Lösung von 28 g 2-(2-Benzoyloxyäthoxyimino) -3-oxobutyrat (syn-Isomeres), 13,5 g Sulfurylchlorid und 30 ml Essigsäure wurde 10 Minuten lang bei 40 °C und 5,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf konventionelle Weise behandelt, wobei man 29 g Äthyl-2-(2-benzoyloxyäthoxyimino)-4-chlor-3-oxo-butyrat (syn-Isomeres) erhielt.

3. Eine Mischung von 29 g Äthyl-2-(2-benzoyloxyäthoxy-imino)-4-chlor-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), 7,76 g Thioharnstoff, 8,37 g Natriumacetat, 75 ml Wasser und Äthanol wurde 1 Stunde lang bei 40 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf konventionelle Weise behandelt, wobei man 9 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-benzoyloxyäthoxyimino)-acetat (syn-Isomeres) erhielt.

N.M.R. 5 (DMSO-dô, ppm): 1.28 (3H, t, J = 7Hz), 4.34 (2H, q, J = 7Hz), 4.56 (4H, m), 6.44 (2H, breit s), 6.68 ( 1 H, s), 7.68-7.34 (3H, m), 8.06 (2H, d,d, J = 8Hz, 2Hz)

4. Eine Lösung von 8,5 g ÄthyI-2-(2-aminothiazoI-4-yl)--2-(2-benzoyloxyäthoxyimino)acetat (syn-Isomeres), in einer Mischung aus 35 ml einer wässrigen 1 n Natriumhydroxidlösung, 40 ml Methanol und 40 ml Tetrahydrofuran, wurde 9 Stunden lang bei 40 °C und 12 Stunden lang bei Raumtemperaturgerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf konventionelle Weise behandelt, wobei man 3,3 g 2-(2-Aminothiazol-

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4-yl)-2-(2-hydroxyäthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. v^T1: 3350, 3075, 1680, 1620 cm"1 N.M.R. 8 (DMSO-da, ppm): 3.64 (2H, t, J = 5Hz), 4.10 (2H, t, J = 5Hz), 6.84 ( I H, s), 7.16 (2H. m)

5. Eine Lösung von 1,6 g Ameisensäure und 3,6 g Essigsäureanhydrid wurde 1 Stunde lang bei 50 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde 1 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydro-xyäthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres) zu der Lösung zugegeben und es wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der erhaltenen Lösung wurde Diisopropyläther zugegeben und die Niederschläge wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurd ein Diisopropyläther pulverisiert. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,7 g 2-(2-Formami-dothiazol-4-yI)-2-(2-formyioxyäthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. vlT1: 3200, 1710, 1690 cm-'

N.M.R. 8 (DMSO-dft, ppm): 4.38 (4H,s), 7.58 (IH, s), 8.26 ( 1 H, s), 8.54 (1 H, s)

Herstellungsbeispiel 4

1. Eine Mischung von 7,97 g Chlormethylthiomethan, 15,1 g gepulvertem Kaliumjodid und 79 ml Aceton wurde I Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, die dabei erhaltene Mischung wurde filtriert und mit einer geringen Menge Aceton gewaschen. Die Waschwässer und das Filtrat wurden miteinander vereinigt und zu einer gerührten Suspension von 17,5 g Äthyl-2-(2-formamidothiazoI-4-yl)-2-hydroxyiminoace-tat (syn-Isomeres) und 15,5 g pulverförmigem Kaliumcarbonat in 300 ml Aceton zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und mit Aceton gewaschen. Die Waschwässer und das Filtrat wurden miteinander vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung 2 mal gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen und mit Chloroform eluiert, wobei man 2,4 g Äthyl— 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methyIthiomethoxyiminoacetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 130 bis 131 °C.

1.R. v^i01: 3160, 3125, 3050, 1740, 1695 cm-' N.M.R. 8 (DMSO-db, ppm): 1.32 (3H, t, J =7Hz), 2.22

(3H, s), 4.38 (2H, q, J = 7Hz), 5.33 (2H, s), 7.67 (1 H, s), 8.56 (IH, s)

2. Eine Mischung von 2,4 g Äthyl-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methylthiomethoxyiminoacetat (syn-Isomeres), 23,8 ml einer wässrigen 1 n Natriumhydroxidlösung und 19,8 ml Methanol wurde 2,5 Stunden lang bei 30 °C gerührt. Die erhaltene Lösung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 7 eingestellt und das Methanol wurde im Vakuum abdestilliert. Die wässrige Lösung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 1 eingestellt und 3 mal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt,

wobei man 1,13 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-methylthio-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 157 °C (Zers.).

I.R. v^i01:3210,3160,3075,1700, 1555 cm-1 N.M.R. 8 (DMSO-dò, ppm): 2.24 (3H, s), 5.31 (2H, s), 7.61 (IH, s), 8.57 (IH, s), 12.73 (1 H, s)

Herstellungsbeispiel 5

13,2 g Hydrazinhydrat wurden zu einer Suspension von 38,4 g N-Phthalimidoxyäthylphthalimid in 400 ml Äthanol bei 65 °C zugegeben und 1 Stunde lang bei 65 bis 70 °C gerührt. Nach der Zugabe von 28 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 280 ml Wasser zu der dabei erhaltenen Lösung unter Eiskühlung wurde die unlösliche Substanz abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, mit Äthylacetat gewaschen und mit 10%iger Natriumhydroxidlösung auf pH 7,0 eingestellt. Nach dem Waschen der Lösung mit Äthylacetat wurden 400 ml Äthanol und 16,0 g 2-(2-Form-amidothiazol-4-yl)glyoxyIsäure zu der Lösung zugegeben und es wurde 2 Stunden lang bei pH 4,5 bis 4,8 bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und zu dem Rückstand wurde Äthylacetat zugegeben. Die Lösung wurde mit konzentrierter Chiorwasserstoffsäure auf pH 0,3 eingestellt. Die wässrige Lösung wurde abgetrennt und mit einer 10%igen Natriumhydroxidlösung auf pH 5,6 eingestellt. Zu der Lösung wurden 600 ml Dioxan, 16,0 g Tri-äthylamin und 23,6 g 2-tert.-Butoxycarbonyloxyimino-2-phe-nylacetonitril zugegeben und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Lösung wurde abgetrennt und es wurde Äthylacetat zugegeben. Die Mischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther pulverisiert, wobei man 13,3 g 2-(2-FormamidothiazoI-4-yl) -2-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. v£aui01: 3140, 1698, 1604 cm-'

N.M.R. 8 (DMSO-dô, ppm): 1.37 (9H, s), 3.20 (2H, m), 3.97 (2H, m), 7.33 ( 1 H, s), 8.50 (1 H, s)

Herstellungsbeispiel 6

8,0 g Trimethylsilylphosphit wurden zu einer Lösung von 3,4 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yI)-2-(2-azidoäthoxyimino) essigsaure (syn-Isomeres) und 5,4 g Bis(trimethylsilyl)acet-amid in 20 ml Pyridin zugegeben und es wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der erhaltenen Lösung wurden bei 5 bis 10 °C 10 ml Wasser zugegeben und im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand wurden Wasser und Äthylacetat zugegeben und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure wurde auf pH 1,5 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 10%igem Natriumhydroxid auf pH 7,0 eingestellt. Zu der erhaltenen Lösung wurden 30 ml Dioxan, 6,0 g Triäthylamin und 4,9 g 2-tert.-Butoxycarbonyloxy-imino-2-phenylacetonitril zugegeben und es wurde 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde zu dem Rückstand Äthylacetat zugegeben und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure wurde unter Eiskühlung auf pH 6,0 eingestellt. Die wässrige Lösung wurde abgetrennt und es wurde Äthylacetat zugegeben. Die Mischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 2,0 eingestellt. Die Äthyl-acetatschicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit Diisopropyläther pulverisiert, wobei man 1,7 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycar-bonylaminoäthoxyimino)-essigsäure (syn-Isomeres) erhielt. LR. vSi°':3l40, 1698, 1604 cm"1

Hersteilungsbeispiel 7

10 g !00%iges Hydrazinhydrat, 35 g N-Phthaliminoxypro-pylphthalimid, 8,86 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)glyoxyl-säure und 29,6 g 2-tert.-Butoxycarbonyloxyimino-2-phenyi-acetonitril wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 5 behandelt, wobei man 6,0 g 2-(2-Formamidothiazoi-4-yl) -2-(3-tert.-butoxycarbonylaminopropoxyimino)essigsäure

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(syn-Isomeres) erhielt.

LR. v^f1: 3360, 3170, 1700, 1570, 1540 cm"1 N.M.R. 6 (DMSO-de, ppm): 1.40 (9H. s), 1.80 (2H, m), 3.07 (2H, m), 4.18 (2H, t, J = 7Hz), 7.57 ( 1 H, s), 8.57 ( 1 H, s), 12.7 (IH, breit s)

Herstellungsbeispiel 8

1. Eine Lösung von 146 g N-(3-Aminopropyl)acetamid in 710 ml Dioxan wurde zu einer Lösung von 52 g 97°oigem io Natriumhydroxid in 620 ml Wasser zugegeben und dann wurden über einen Zeitraum von 35 Minuten bei — 1 bis 3 °C 96

g Schwefelkohlenstoff zugetropft. Die Mischung wurde l Stunde lang bei 0 bis 2 C gerührt. Zu der Natrium-N-(3-acet-amidopropyl)dithiocarbamat enthaltenden Mischung wurden 15 über einen Zeitraum von 35 Minuten bei 0 bis 5 c C 179 g Methyljodid zugetropft und dann wurde die erhaltene Mischung 3 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Dioxan wurde im Vakuum aus der Reaktionsmischung abdestilliert und der Rückstand wurde mit Äthvlace- 20 tat extrahiert (300 ml, 200 ml x 4). Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt,

wobei man 193,18 g Methyl-N-(3-acetamidopropyl)dithiocar-bamat in Form eines Öls erhielt.

2. Eine Mischung einer Lösung von 193 g Methyl-N- 25 (3-acetamidopropyl)dithiocarbamat in 610 ml Dioxan und einer Lösung von 79,42 g Natriumazid in 500 ml Wasser wurde 4 Stunden lang unter Rückfluss gerührt. Das Dioxan wurde abdestilliert und die zurückbleibende wässrige Schicht wurde mit Diäthyläther (2 x 150 ml) gewaschen mit 17,5°oiger 30 Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und in einem Eisbad gekühlt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Eiswasser gewaschen, wobei man 91,75 g l-(3-Acetamidopropyl)-lH-tetrazol-5-thiol in Form eines weissen Pulvers erhielt, F. 152 bis 154 "C. 35

N.M.R. (dô-DMSO) 8: 1.87 (3H, s), 1.97 (2H, m), 3.17 (2H, _jn), 4.28 (2H, t, J = 7Hz), 7.9 ( 1 H, breit s), 15.0 ( I H, breit s)

3. Eine Mischung von 85 g l-(3-Acetamidopropyl)-lH-tetrazol-5-thiol und 1 1 6 n Chlorwasserstoffsäure wurde 75 Minuten lang unter Rühren unter Rückfluss erhitzt. Die 40 Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Hexan und Diäthyläther gewaschen, wobei man 67,15 g

1-(3-Aminopropvl)-l H-tetrazol-5-thialhvdrochlorid erhielt.

N.M.R. (D2Ó) 8: 2.45 (2H, m), 3.23 (*2H, t, J = 7Hz), 4.50 45

(2H,t,J = 7Hz)

4. Eine Lösung von 12,3 g 2-t-Butoxycarbonyloxyimino-

2-phenylacetonitril in 30 ml Dioxan wurde unter Eiskühlung zu einer gerührten Lösung von 9,78 g l-(3-Aminopropyl)-lH-tetrazol-5-thiolhydrochlorid und 11.1 g Triäthylamin in einer 50 Mischung aus 25 ml Dioxan und 25 ml Wasser zugegeben und dann wurde die erhaltene Mischung 1,75 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Dioxan wurde abdestilliert und zu dem Rückstand wurden Diäthyläther und eine geringe Menge Wasser zugegeben. Nach dem Schütteln 55

wurde die wässrige Schicht abgetrennt und die organische Schicht wurde 2 mal mit 10°nigem Kaliumcarbonat extrahiert. Die Extrakte wurden mit der abgetrennten wässrigen Schicht vereinigt, 3 mal mit Diäthyläther gewaschen, mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und mit Diäthyläther extra- 60 hiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl (10.92 g) wurde mit Diisopropyläther pulverisiert, wobei man 9.6 g l-[3-(N-t-Butoxycarbonbonylamino)-propyl]-l H-tetrazol-5-thiol erhielt. F. 75 bis'77" C. 65

I.R. (Nujol): 3380, 3260, 1650, 1530, 1170. 1050 cm"1

N.M.R. (CDCh) 8: 1.50 (9H, s), 2.14 (2H, m), 3.25 (2H, m), 4.39 (2H, t, J = 7Hz), 4.9-6.7 ( 1H. breit)

Beispiel 1

1. Eine Lösung von 1,4 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) in 20 ml trockenem Äthylacetat wurde zu einer Mischung von 0,5 g trockenem Dimethylformamid, 2,0 ml trockenem Äthylacetat und 1,0 g Phosphorylchlorid zugegeben, wobei man eine aktivierte Säurelösung erhielt. Andererseits wurden 2,0 g 7-Amino-

3-[ 1 -(2-hydroxyäthyl )-l H-tetrazöl-5-ylthiomethyl]-3-cephem-

4-carbonsäure und 5,9 g Trimethylsilylacetamid zu 40 ml trok-kenem Äthylacetat zugegeben, bei 40 c C gerührt und auf

— 10 °C abgekühlt. Zu der Lösung wurde die aktivierte Säurelösung bei —5 bis — 10 CC zugegeben und es wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 40 ml Wasser zugegeben und mit Natriumbicarbonat wurde auf pH 7,0 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Äthylacetat und Diäthyläther nacheinander gewaschen. Nach der Entfernung des restlichen Äthylacetats und Diäthyläthers durch Hindurchleiten von Stickstoffgas wurde die wässrige Lösung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt und 30 Minuten lang gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit gekühltem Wasser gewaschen und dann über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei man 2,10 g 7-[2-(2-FormamidothiazoI-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]--3-[l-(2-hydroxyäthvl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

1.R. (Nujol) v mux: 1760. 1660 cm-1

N.M.R. (DMSO-dô) 8 ppm: 3.46-4.04 (4H, m), 3.90 (3H, s), 4.12-4.53 (4H. m), 5.12 ( 1 H, d, J = 5.0Hz), 5.79 ( 1H, d,d, J = 5.0Hz. 8.0Hz), 7.42 ( 1 H, s), 8.52 ( 1 H. s), 9.67 ( 1H, d, J = 8.0Hz)

2. Eine Mischung von 2,0 g 7-[2-(2-FormamidothiazoI-4-yl )-2-methoxyiminoacetamido]-3-[l-(2-hydroxyäthyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isome-res), 0,73 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 14,0 ml Methanol wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst und dann mit 10,Joiger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 angesäuert. Die Niederschläge wurden gesammelt, mit gekühltem Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei man 1,1 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-

3-[l-(2-hydroxyäthyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-

4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Nujol) vmM:3350, 1775, 1670. 1635 cm-'

N.M.R. (DMSO-de) 8 ppm: 3.33-4.10 (4H, m), 3.83 (3H, s), 4.10-4.61 (4H, m), 5.11 (IH, d, J = 4.3Hz), 5.77 (IH, d,d, J = 4.3Hz, 8.0Hz), 6.76 ( 1 H, s), 9.60 ( 1 H, d, J = 8.0Hz)

Beispiel 2

1. Eine Lösung von 2,0 g 7-Amino-3-[l-(2-hydroxyäthyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure und 5,9 g Trimethylsilylacetamid in 40,0 ml trockenem Äthylacetat und eine Lösung von 1,6 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)--2-allvIoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres), 0,5 g trockenem Dimethylformamid und 1,0 g Phosphorylchlorid in 22,0 ml trockenem Äthylacetat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(1) behandelt, wobei man 2,79 g 7-[2-(2-Formamido-thiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[l-(2-hydroxyäthyl) -1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

1.R. (Nujol) vmjx: 3180, 1770, 1665 cm"'

N.M.R. (DMSÒ-dd) ô ppm: 3.48-3.95 (4H, m). 4.03-4.50 (4H, m), 4.50-4.78 (2H, m), 5.01-5.54 (3H, m). 5.65-6.60 (2H. m), 7.41 ( 1 H, s), 8.53 ( 1 H. s), 9.67 ( 1 H. d, J = 8.5Hz)

2. 2,7 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-allyloxyimino-acetamido]-3-[ 1 -( 2-hydroxyäthyl )-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl]--3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) wurden auf ähnliche

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Weise wie in Beispiel 1 (2) mit 0,94 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei man 2,72 g 7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl )-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[ 1 -(2-hydroxyäthyl ) -1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäurehydro-chlorid (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Nujol) vmav: 3340, 3210, 1772. 1720, 1665 cm"1

N.M.R. (DMSO-do) S ppm: 3.44-3.83 (4H. m), 4.00-4.40 (4H, m). 4.57 (2H. m), 4.95-5.47 (3H, m), 5.53-6.74 (4H. m). 6.82 (lH,s).9.77 (IH, d,J = 8.0Hz)

Beispiel 3

1. Eine Lösung von 2,0 g 7-Amino-3-[l-(2-hydroxyäthyl)

1 H-tetrazol-5-yIthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure und 5.9 g Trimethylsilylacetamid in 40,0 ml trockenem Äthylacetat und eine Lösung von 1,6 g 2-(2-FormamidothiazoI-4-yl) -2-propargyloxyiminoessigsäure (syn-Isomeres), 0,5 g trockenem Dimethylformamid und 1,0 g Phosphorylchlorid in 52,0 ml trockenem Äthylacetat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(1) behandelt, wobei man 2,00 g 7-[2-(2-Formami-dothiazol-4-yl)-2-propargvloxyiminoacetamido]--3-[ 1 -(2-hydroxyäthyl )-1 H-tetrazol-5-vlthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

LR. (Nujol) vmax: 3260. 1780, 1670 cm"1

N.M.R. (DMSO-do) 6 ppm: 3.49 ( 1 H, m), 3.57-4.05 (4H, m), 4.09-4.67 (4H. m). 4.79 (2H. m). 5.15 ( 1 H. d. J = 5.0Hz), 5.81 ( 1 H. d,d, J = 5.0Hz, 8.0Hz), 7.46 ( 1 H, s), 8.55 ( 1 H, s). 9.76 (lH,d,J = 8.0Hz)

2. 1,9 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-propargyloxy-iminoacetamido]-3-[l -(2-hydroxyäthyl)-1 H-tetrazol-5-ylthio-methyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 (2) mit 0,67 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei man 1.19 g 7-[2-(2-AminothiazoI-4-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido] -3-[l -(2-hydroxyäthyl)-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-

4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Nujol) vm,x: 3300, 1775, 1670 cm-'

N.M.R. (DMSO-du) 8 ppm: 3.47 (IH. m). 3.56-4.00 (4H. m). 4.00-4.56 (4H. m), 4.72 (2H, m), 5.14 ( 1 H, d, J = 5.0Hz), 5.79 ( 1 H, d,d, J = 5.0Hz, 8.0Hz). 6.82 ( 1 H, s), 9.67 ( 1H, d, J = 8.0Hz).

Beispiel 4

1. Eine Lösung von 2,16 g 7-Amino-3-[ 1-(2-hydroxyäthvl)--lHlH-tetrazol-5ylthiomethyI]-3-cephem-4-carbonsäure in 22 ml 50"uigem wässrigem Aceton und eine Lösung von 1,5 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-methylthiomethoxyiminoes-sigsäure (syn-Isomeres), 0,48 g Dimethylformamid und 1,01 g Phosphorylchlorid in 15 ml Tetrahydrofuran wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(1) behandelt, wobei man 2.58 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-methylthiomethoxyimino-acetamido]-3-[l-(2-hydroxyäthyl )-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl]--3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

1.R. (Nujol) vm.,x: 3420, 3250, 3050, 1770, 1660. 1540 cm"1

N.M.R. (DMSO-do) 8 ppm: 2.23 (3H, s), 3.52-3.97 (4H,

m). 4.11 -4.62 (4H. m). 5.17 ( 1 H. d. J = 5Hz). 5.28 (2H, s), 5.85 ( 1 H, d,d. J = 5Hz, 8Hz), 7.47 ( 1 H, s). 8.54 ( 1 H, s), 9.75 ( 1H, d, J = 8Hz), 12.69 (IH, breit s)

2. 2,5 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-methylthiome-thoxyiminoacetamido]-3-[ 1-(2-hydroxyäthyl)-1 H-tetrazol-

5-ylthiomethyl]-3-cephem -4-carbonsäure (syn-Isomeres) wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 (2) mit 0,88 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei man 1,8 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-meth\ithiomethoxyiminoacet-amido] -3-[l-(2-hydroxyäthyI)-l H-tetrazol-5-ylthiomethyl] -3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Nujol) vnm: 3350, 1*780, 1670, 1630, 1540 cm"1

N.M.R. (DMSO-di-) 8 ppm: 2.16 (3H. s). 3.3-3.9 (4H. m). 4.0-4.6 (4H, m), 5.08 ( 1 H. d. J = 5Hz). 5.15 (2H, s), 5.76 ( 1H, d.

Beispiel 5

1. Eine Lösung von 2,0 g 7-Amino-3-[l-(2-hydroxyäthyl)--1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure und 5,9 g Trimethylsilylacetamid in 40 ml trocknem Äthylacetat und 5 eine Lösung von 1,8 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-for-myloxyäthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres), 0,5 g trockenem Dimethylformamid und 1,0 g Phosphorylchlorid in 22,0 ml trockenem Äthylacetat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 ( 1 ) behandelt, wobei man 1,10 g 7-[2-(2-Form-lo amidothiazol-4-yl)-2-(2-formyloxyäthoxyimino) acetamido]--3-[l -(2-hydroxyäthvl )-l H-tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

1.R. (Nujol) vmav: 3170, 1770, 1660 cm"1'

N.M.R. (DMSO-dô) 8 ppm: 3.43-3.88 (4H, m), 3.95-4.60 15 (8H, m), 5.11 ( 1 H, d, J = 5.0Hz), 5.79 ( 1 H, d,d, J = 5.0Hz, 8.0Hz), 7.42 ( 1 H. s). 8.22 ( 1 H, s), 8.51 ( 1 H. s), 9.65 ( 1 H, d, J = 8.0Hz)

2. 1,0 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yI)-2-(2-formyIoxy-äthoxyiminoacetamido]-3-[l-(2-hydroxyäthyl)-1 H-tetrazoì-

20 5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel I (2) mit 0,66 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei man 0.97 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyäthoxyimino)aceta-mido]-3-[ 1 -(2-hydroxyäthyl )-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl]-25 -3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R.(KBr) vmax: 3300. 3100, 2970, 1770, 1735, 1640 cm-'

N.M.R. (DMSO-dt.) Sppm: 3.50-3.95 (6H, m). 4.00-4.63 (6H, m). 5.14 ( 1 H. d. J = 5.0Hz). 5.28-6.85 (3H, m), 6.93 ( 1H. s) 9.71 (lH.d, J = 8.0Hz)

30

Beispiel 6

1. Ein Vilsmeier-Reagens wurde hergestellt aus 0,65 g N,N-Dimethylformamid und 1,4 g Phosphorylchlorid auf 35 übliche Weise. Zu einer gerührten Suspension des Vilsmeier-Reagens in 30 ml Äthylacetat wurden unter Eiskühlung 3,0 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(3-tert.-butoxycarbonyIamino-propoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres) zugegeben und es wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt 40 (Lösung A).

8.1 g Trimethylsilylacetamid wurden zu einer gerührten Suspension von 3.7 g 7-Amino-3-(5-tert.-butoxycarbonylami-nomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl )thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure in 40 ml Äthylacetat zugegeben und es wurde 30 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt.

Die Lösung A wurde auf einmal bei - 30 ; C zu der Lösung zugegeben und es wurde 1 Stunde lang bei - 10 bis

— 40 "C gerührt. Zu der erhaltenen Mischung wurden bei

— 10 ;C Wasser und Äthylacetat ( 100 ml) zugegeben und die 50 Äthvlacetatschicht wurde abgetrennt. Zu der Äthylacetat-

schicht wurden 100 ml Wasser zugegeben und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung wurde auf pH 7,0 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt. Zu der Lösung wurde Äthylacetat zugegeben und mit 10%iger Chlor-55 wasserstoffsäure wurde unter Eiskühlung auf pH 3,8 eingestellt. Die Äthvlacetatschicht wurde abgetrennt und mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther pulve-60 risiert, wobei man 1.6 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl) -2-(3-tert.-butoxycarbonylamino propoxvimino)acetamido]--3-(5-tert.-butoxycarbonyIaminomethyl -l,3,4-thiadiazol-2-yi) thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

LR. vbf1: 3400-3200. 1780. 1690, 1530 cm-' 65 N.M.R. 8 (DMSO-do. ppm): 1.42 (9H,s), 1.80 (2H.m). 3.70 (2H, m). 3.73 (2H. broad s), 4.00-4.87 (6H, m), 5.20 ( 1H, d, J = 5Hz). 5.87 ( 1 H. dd. J = 5Hz), 8Hz), 7.10 (1 H, s), 8.55 (IH.s). 9.67 (IH, d, J = 8Hz)

650 786

20

2. Eine Mischung von 1,5 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(3-tert.-butoxycarbonylami-nopropoxyimino)acet-

amido]-3-(5-tert.-butoxycarbonylaminomethyl-1,3,4-thiadia-zol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 0,8 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 30 ml Methanol und 30 ml Tetrahydrofuran wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen wurde Methanol zu dem Rückstand zugegeben. Die Lösung wurde erneut im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in 30 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung unter Eiskühlung auf pH 3,5 eingestellt. Die Lösung wurde einer Säulenchromatographie an einem makroporösen nicht-ionischen Adsorptionsharz «Diaion HP-20» (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) unterworfen und mit 30%igem wässrigem Isopropylalkohol eluiert. Das Eluat wurde im Vakuum eingeengt und lyophilisiert, wobei man 0,6 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yI)-2-(3-aminopropoxyimino)acet-amido]-3-(5-aminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

LR. vS1: 3400-3100, 1770, 1660, 1610, 1530 cm-'

N.M.R. 5 (DMSO-dô, ppm): 2.03 (2H, m), 3.00 (2H, m), 3.70 (2H, m), 3.93-4.83 (6H, m), 5.13 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5.77 ( 1 H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6.78 ( 1 H, s), 9.62 ( 1 H, d, J = 8Hz)

Beispiel 7

1. 2,6 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(3-tert.-butoxycar-bonylaminopropoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres), 0,6 g N,N-DimethyIformamid, 1,2 g Phosphorylchlorid, 3,2 g 7-Amino-3-[l-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthyl)-lH-tetra-zol-5yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 5,5 g Trimethylsilylacetamid und 65 ml Äthylacetat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6(1) behandelt, wobei man 1,3 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(3-tert.-butoxycarbonylami-nopropoxyimino)acetamido]-3-[ 1 -(2-tert.-butoxycarbonyl-aminoäthyl)-1 H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomeres) erhielt.

1.R. v^T': 3350, 3200, 1780, 1690, 1650, 1540 cm"1 N.M.R. 6 (DMSO-dô, ppm): 1.40 (18H, s), 1.83 (2H, m),

3.08 (2H, m), 3.20-3.66 (2H, m), 3,77 (2H, breit s), 3.92-4.73 (6H, m), 5.20 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5.88 (IH, dd, J = 5Hz, 8Hz), 7.45 ( I H, s), 8.58 ( 1 H, s), 9.67 ( 1 H, d, J = 8Hz), 12.72 ( 1H, breit s)

2. 2,8 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(3-tert.-butoxy-carbonylaminopropoxyimino)acetamido]-3-[ 1 -(2-tert.-butox-ycarbonylaminoäthyl)-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 1,6 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 60 ml Methanol wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6 (2) behandelt, wobei man 1,1g 7-[2-(2-Ami-nothiazol-4-yl)-2-(3-aminopropoxyimino)- acetamido]

-3-[ 1 -(2-aminoäthyl)-1 H-tetrazol-5-y l]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt

I.R. vS51: 3500-3100, 1770, 1660, 1640-1560, 1540 cm-1 N.M.R. 8 (DMSO-.da, ppm): 2.00 (2H, m), 2.97 (2H, m), 3.17-4.17 (4H, m), 4.17-4.93 (6H, m), 5.08 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5.75 (1 H, m), 6.77 (1 H, s), 9.55 (1 H, m)

Beispiel 8

I. 2 g 2-(2-Formamidothiazoi-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbo-nylaminoäthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres), 0,45 g N,N-Dimethylformamid, 1,03 g Phosphorylchlorid. 2.6 g 7-Amino-3-[l-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthyl)-lH-tetrazol-5-yl]thio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 5,9 g Trimethylsilylacetamid und 50 ml Äthylacetat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6(1) behandelt, wobei man 3,7 g 7-[2-(2-Formamidothia-

zol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthoxyimino)aceta-mido]-3-[l-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthyl)-lH-tetrazol-5-yl]thiomethyI-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

1.R. vS'1: 3300, 1780, 1680, 1540 cm"'

N.M.R. 5 (DMSO-dô, ppm): 1.37 (18H, s), 3.07-3.60 (4H, m), 3.75 (2H, breit s). 3.93-4.57 (4H, m), 5.20 (1 H, d, J = 5Hs), 5.90 ( 1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 7.47 ( 1 H, s), 8.57 ( 1 H, s), 9.62 (IH, d, J = 8Hz), 12.72 (IH, breit s)

2. 3,2 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden zu einer Lösung von 3,5 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl) -2-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthoxyimino)acetamido]--3-[l-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthyl)-lH-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in 50 ml Methanol zugegeben und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde zu dem Rückstand Methanol zugegeben. Die Mischung wurde im Vakuum erneut eingeengt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Diäthyläther gewaschen, wobei man 2,8 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)--2-(2-aminoäthoxyimino)acetamido]-3-[ 1 -(2-aminoäthyl)-1H-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäuretrihydro-chlorid (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. v^1: 3500-3100, 1770, 1700, 1670, 1620, 1560, 1540 cm-1

N.M.R. 8 (DMSO-dô, ppm): 3.0-3.53 (4H, m), 3.80 (2H, m), 4.17-4.83 (6H, m), 5.20 (1 H, d, J = 5Hz), 5.80 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 7.10 ( 1 H, s), 9.93 ( 1 H, d, J = 8Hz)

Beispiel 9

1.2 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbo-nylaminoäthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres), 0,45 g N,N-Dimethylformamid, 1,03 g Phosphorylchlorid, 2,6 g 7-Amino-3-(5-tert.-butoxycarbonylaminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 5,9 g Trimethylsilylacetamid und 3,4 g Bis(trimethylsilyl)acetamid und 50 ml Äthylacetat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6(1) behandelt, wobei man 4,0 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl) -2-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthoxyimino)acetamido]--3-(5-tert.-butoxycarbonylaminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. v^j°':3400, 3200, 1775, 1680, 1535 cm-'

N.M.R. 8 (DMSO-dô, ppm): 3.12-3.43 (2H, m), 3.60 (2H, m), 4.03 (2H, m), 4.37 (2H, q, J = 13Hz), 4.17-4.57 (2H, m), 5.08 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5.57 ( 1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 7.30 ( 1 H, s), 8.40 (1 H, s), 9.43 (1 H, d, J = 8Hz), 12.55 (1H, breit s)

2.3,7 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxy-carbonylaminoäthoxyimino)acetamido]-3-(5-tert.-butoxy-carbonylaminomethyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 2,9 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 50 ml Methanol wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 8 (2) behandelt, wobei man 2,9 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoäthoxyimino)aceta-mido]-3-(5-aminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäuretrihydrochIorid (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. v^i01: 3500-3100, 1770, 1700, 1670, 1625, 1570, 1540 cm"'

N.M.R. 8 (DMSO-dô, ppm): 3.30 (2H, m), 3.73 (2H, m), 4.10-4.80 (6H, m), 5.17 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5.77 ( 1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 7.0 ( 1 H, s), 9.90 ( 1 H, d, J = 8Hz)

Beispiel 10

1. Ein Vilsmeier-Reagens wurde hergestellt aus 0,4 g N,N-Dimethylformamid und 0,8 g Phosphorylchlorid in 1,6 g trok-kenem Äthylacetat. Zu dem Vilsmeier-Reagens wurden 16 ml trockenes Äthylacetat und 1,6 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yI)--2-(3-tert.-butoxycarbonyIaminopropoxyiminoessigsäure

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

21

650 786

(syn-Isomeres) zugegeben (Lösung A).

Die Lösung A wurde zu einer Lösung von 1,5 g 7-Amino-3-(4-amino-5-methyl-4H-1,2,4-triazoI-3-yl )thiomethyl~ 3-cephem-4-carbonsäure und 1,1 g Natriumbicarbonat in 9 ml Wasser und 9 ml Aceton bsi —2 bis 3 °C zugetropft, während mit Triäthylamin auf pH 7,0 bis 8,0 eingestellt wurde, und bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang gerührt. Zu der erhaltenen Lösung wurden Äthylacetat und Wasser zugegeben. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Äthylacetat gewaschen. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit Phosphorsäure unter Eiskühlung auf pH 2,5 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, wobei man 1,55 g 7-[2-(2-Form-amidothiazol-4-yl)-2-(3-tert.-butoxycarbonylaminopropoxy-imino)acetamido]-3-(4-amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure(syn-Isomeres) erhielt.

LR.v^11: 1770, 1675 cm"1

N.M.R. S (DMSO-dô, ppm): 1.39 (9H, s), 1.80 (2H, m), 2.31 (3H, s), 3.01 (2H, m), 3.67 (2H, m), 4.19 (4H, m), 5.13 ( 1 H, d, J = 4.0Hz), 5.78 ( 1 H, dd, J = 4.0Hz, 8.0Hz), 7.41 ( 1 H, s). 8.53 (1 H, s), 9.62 (1 H, d, J = 8Hz)

2. Eine Lösung von 1,45 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)--2-(3-tert.-butoxycarbonylaminopropoxyimino)acetamido]--3-(4-amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und 1,1 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 10,2 ml Methanol wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 8 (2) behandelt, wobei man 1.21 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(3-aminopropoxyimino)-acetamido]-3 -(4-amino-5-methyl-4H-1,2,4-triazoI-3-yl)thiome-thyl-3-cephem-4-carbonsäuretrihydrochlorid (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. Vmïî0': 1780, 1670, 1630 cm-'

N.M.R. 5 (DMSO-de, ppm): 2.11 (2H, m), 2.90 (2H, m), 3.79 (2H, m), 4.04-4.75 (4H, m), 5.23 ( 1 H, d, J = 5.0 Hz), 5.82 ( 1H, dd, J = 5.0Hz, 9.0Hz), 7.01 ( 1 H, s), 9.94 ( 1 H, d, J = 9.0Hz)

Beispiel 11

1. 1,62 g 2-(2-FormamidothiazoI-4-yI)-2-tert.-butoxycarbo-nylmethoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) wurden zu einer Lösung von 432 mg N,N-Dimethylformamid und 905 mg Phosphorylchlorid in 16 ml Tetrahydrofuran zugegeben und auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6(1) behandelt. Die Lösung wurde zu einer Lösung von 3,0 g 7-Amino-2-[l -(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthyl)-1 H-tetrazol-5-ylJ-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und Triäthylamin in 50"oigem wässrigem Aceton (30 ml) bei - 5 bis - 3 ° C und bei einem pH-Wert von 7 bis 7,5 zugegeben und 30 Minuten lang gerührt. Zu der erhaltenen Lösung wurde Äthylacetat zugegeben und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure wurde auf pH 2,0 eingestellt. Nach der Entfernung der unlöslichen Substanz durch Filtrieren wurden Wasser und Äthylacetat dem Filtrat zugegeben. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther pulverisiert und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 2,93 g 7-[2-(2-FormamidothiazoI-4-yl)--2-tert.-butoxycarbonyImethoxyiminoacetamido] -3-[l-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthyl)-lH-tetrazol-5-yl] thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

1.R. 3270, 1790, 1695, 1550, 1460 cm-'

N.M.R. ô (DMSO-dô, ppm): 1.28 (9H, s), 1.38 (9H, s), 3.27 (2H. breit s), 3.63 (2H, s), 4.24 (4H, s), 4.50 (2H, s), 5.04 ( 1H, d, J = 5Hz), 5.72 ( 1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 8.36 ( 1 H, s), 9.42 ( 1H, d.J = 8Hz), 12.52 (lH,s)

2. Eine Lösung von 3,5 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-

-2-tert.-butoxycarbonylmethoxyiminoacetamido] -3-[l-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthyl) -1 H-tetrazoI-5-yl] thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und 1,9 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 35 ml Methanol 5 wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen wurde der Rückstand mit Diäthyläther pulverisiert, wobei man 3,32 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2-tert.-butoxycarbonylmethoxyiminoacetamido] -3-[l-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthyl)-lH-tetrazoI-5-yl] io thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. Vmaiül: 3350 (breit), 1775, 1720, 1680, 1635, 1570, 1550 cm-1

N.M.R. S (DMSO-dô, ppm): 1.42 (9H, s), 1.57 (9H, s), 3.36 15 (2H, breit s), 3.72 (2H, q, J = 18Hz), 4.32 (2H, s), 4.64 (4H,

breit s), 5.15 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5.74 ( l H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 7.02 ( 1 H, s), 7.36 (2H, breit s), 9.75 (I H, d, J = 8Hz)

3. 12,8 ml Trifluoressigsäure wurden portionsweise zu einer gekühlten Suspension von 3,2 g 7-[2-(2-Aminothiazol-20 4-yl)-2-tert.-butoxycarbonylmethoxyiminoacetamido] -3-[ 1 -(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthyI)-1 H-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in 3,2 ml Anisol zugegeben und 70 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels aus der 25 dabei erhaltenen Mischung im Vakuum wurde der Rückstand mit Diäthyläther verrieben. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, getrocknet und in 40 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde unter Eiskühlung mit einer 10%igen Natriumhydroxidlösung auf pH 4,8 eingestellt. Die Lösung wurde 30 einer Säulenchromatographie an einem makroporösen nichtionischen Adsorptionsharz «Diaion HP-20» (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) unterworfen und mit 20%igem wässrigen Isopropyl-alkohol eluiert. Das Eluat wurde im Vakuum eingeengt und 35 lyophilisiert, wobei man 1,2 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2-carboxymethoxyiminoacetamido]-3-[ 1 -(2-aminoäthyl)-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. v^i01:3300, 3170,1760, 1660, 1530 cm"1 40 N.M.R. S (DMSO-dô, ppm): 3.44 (2H, breit s), 3.72 (2H, s), 3.9-5.2 (7H, m), 5.08 (1 H, d, J = 5Hz), 5.73 (1H, breit s), 6.87 ( 1 H, s), 7.22 (2H, breit s)

45 Beispiel 12

1. 1,32 g 2-(2-FormamidothiazoI-4-yl)-2-äthoxycarbonyI-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres), 447 mg N,N-Dime-thylformamid, 939 mg Phosphorylchlorid, 3,0 g 7-Amino--3-[ 1 -(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthyI)-1 H-tetrazol-5-yl]-

50thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 13 ml Tetrahydrofuran und 30 ml 50%iges wässriges Aceton wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11(1) behandelt, wobei man 2,78 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yI)-2-äthoxycarbonylmethoxyimino-acetamidoj-3-[l-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthyl)-lH-55 tetrazoI-5-yl]-thiomethyl-3-cephen-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

LR. Vmïi0': 3260 (breit), 1780, 1690 (Schulter), 1540 cm-'

N.M.R. ô (DMSO-dô, ppm): 1.21 (3H,t, J = 7Hz),3.37 (2H, breit s), 3.72 (2H, breit s), 4.16 (2H, q, J = 7Hz), 4.34 (4H, 60 s), 4.73 (2H, s), 5.16 (1 H, d, J = 5Hz), 5.85 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 7.48 ( 1 H, s), 8.58 ( 1 H, s), 9.52 ( 1 H, d, J = 8Hz), 12.24 (1 H, s)

2. 2,7 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-äthoxycarbonyl-methoxyiminoacetamido]-3-[ 1 -(2-tert.-butoxycarbonylamino-

65 äthyl)- i H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 1,52 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 27 ml Äthanol wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11 (2) behandelt, wobei man 0,57 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)

650 786

22

-2-äthoxycarbonylmethoxyiminoacetamido]-3-[l-(2-aminoäthyl)- 1 H-tetrazoI-5-yl]-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. vSSi01: 3300,3170, 1760, 1670, 1530 cm-'

N.M.R. 8 (DMSO-d&, ppm): 1.22 (3H, t, J = 7Hz), 3.42 (2H, breit s), 3.60 (2H, breit s), 4.16 (2H, q, J = 7Hz), 4.42 (2H, breit s), 5.07 (1 H, d, J = 5Hz), 5.72 (1H, breit s), 6.80 (1 H, s), 7.25 (2H, breit s), 9.48 (1H, breit s)

Beispiel 13

1.2g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbo-nylaminoäthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres), 0,45 g N,N-Dimethylformamid, 1,0 g Phorphorylchlorid, 2 g 7-Amino—

3-[l-(2-hydroxyäthyl)-lH-tetrazol-5yl]thiomethyl-3-cephem-

4-carbonsäure, 5,9 g Trimethylsilylacetamid und 50 ml Äthylacetat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6(1) behandelt, wobei man 2,7 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl) -2-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthoxyimino)acetamido]--3-[l -(2-hydroxyäthyl)-1 H-tetrazoI-5yl]thiomethyl-3-cephem-

4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

1.R. v^oi: 3300, 1780, 1680, 1540 cm"'

N.M.R. 8 (DMSO-dô, ppm): 1.35 (9H, s), 3.33 (2H, m), 3.75 (4H, m), 4.07 (2H, m), 4.33 (4H, m), 5.17 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5.87 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 7.40 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 9.53 (IH, d, J = 8Hz), 12.57 (lH,m)

2. 2,5 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl]-2-(2-tert.butox-ycarbonylaminoäthoxyimino)acetamido]-3-[l-(2-hydroxy-äthyl)-lH-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 1,9 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 40 ml Methanol wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6 (2) behandelt, wobei man 1,4 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)--2-(2-aminoäthoxyimino)acetamido]-3-[ 1 -(2-hydroxyäthyl)

-1 H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. v^f1: 3300, 3170, 1765, 1660, 1600, 1530 cm-'

N.M.R. S (DMSO-dô, ppm): 3.13 (2H, m), 3.50 (2H, m), 3.73 (2H, m), 4.60-3.93 (6H, m), 4.97 (1 H, d, J =5Hz), 5.67 (1 H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6.75 (I H, s), 9.43 (1 H, m)

Beispiel 14

1. Das Vilsmeier-Reagens wurde hergestellt aus 0,53 g N,N-Dimethylformamid und 1,1 g Phosphorylchlorid auf übliche Weise. 1,5 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-propar-gyloxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) wurden zu einer Suspension des Vilsmeier-Reagens in 12 ml trockenem Äthylacetat unter Eiskühlung zugegeben und bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang gerührt (Lösung A).

4,72 g Trimethylsilylacetamid wurden zu einer gerührten Suspension von 3,05 g 7-Amino-3-[l-(2-tert.-butoxycarbonyl-aminoäthyl)-( 1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure in 30 mg Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurde die obige Lösung A auf einmal bei — 30 °C zugegeben und 1 Stunde lang bei — 10 bis — 40 °C gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden bei — 10 °C Wasser und Äthylacetat zugegeben.

Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung (pH 7,0) extrahiert. Zu der wässrigen Lösung wurde Äthylacetat zugegeben und unter Eiskühlung wurde auf pH 5,0 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 1,16 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-propargyloxyiminoacet-amido]-3-[l-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthyI)-lH-tetrazol-

5-yl]thiomethyI-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. v^01: 3275, 1780, 1690, 1540 cm"'

N.M.R. 8 (DMSO-dô, ppm): 1.32 (9H, s), 3.03-3.58 (3H, m), 3.7 (2H, breit s), 4.18-4.5 (4H, m), 4.73 (2H, m), 5.13 (1H, d, J = 5Hz), 5.82 ( 1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 7.43 ( 1 H, s), 8.53 ( 1H, s), 9.78 (1H, d, J = 8Hz)

2. Eine Mischung von 0,63 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-y 1 )-2-propargy loxyiminoacetamido]-3-f 1 -(2-tert.-butoxycar-bonylamino)-l H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem -4-car-bonsäure (syn-Isomeres) und 0,3 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 5 ml Methanol wurde 1,5 Stunden lang bei 35 ° C gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels aus der erhaltenen Mischung im Vakuum wurde der Rückstand in 10 ml Methanol gelöst. Zu dem Rückstand wurde Methanol zugegeben und es wurde erneut im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther pulverisiert, wobei man 0,52 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-propargyloxyimino-acetamido]-3-[ 1 -(2-aminoäthyl)-1 H-tetrazol-5-yI)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäuredihydrochlorid (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. Vmïi0': 3300-3100, 1770, 1700 (sh), 1670, 1630, 1540 cm-'

N.M.R. 8 (DMSO-dô, ppm): 3.35 (2H, m), 3.55 (IH, m), 3.75 (2H, breit s), 5.05-4.15 (4H, m), 4.78 (2H, m), 5.13 (IH, d, J = 5Hz), 5.73 ( 1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6.93 ( 1 H, s), 9.78 ( 1H, d, J = 8Hz)

Beispiel 15

1. Das Vilsmeier-Reagens wurde hergestellt aus 0,6 g N,N-Dimethylformamid und 1,3 g Phosphorylchlorid in 2,4 ml trockenem Äthylacetat auf übliche Weise. Zu der Lösung des Vilsmeier-Reagens wurden anschliessend 18 ml trockenes Äthylacetat und 1,8 g 2-(2-FormamidothiazoI-4-yl)-2-ailyI-oxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) zugegeben und dann wurde geführt (Lösung A).

Zu einer gerührten Suspension von 3,0 g 7-Amino-3-[l-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthyl)-l H-tetrazol-5-yl]thio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure in 60 ml trockenem Äthylacetat wurden 6,1 g Trimethylsilylacetamid zugegeben und es wurde 30 Minuten lang bei 40 °C gerührt.

Die Lösung A wurde bei — 5 bis — 10 °C zu der gerührten Lösung zugegeben und es wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Zugabe von Wasser zu der dabei erhaltenen Mischung wurde die unlösliche Substanz durch Filtrieren gesammelt und in Tetrahydrofuran gelöst. Die Äthylacetatschicht wurde von dem Filtrat getrennt und mit der Tetrahydrofuranlösung vereinigt. Die Lösung wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen der Lösung im Vakuum wurde der Rückstand mit Diisopropyläther pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und mit Diisopropyläther gewaschen, wobei man 2,98 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[ 1 -(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthyl)-1 H-tetrazol-5yl]-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres erhielt.

1.R. v^j°1:1780, 1670 cm'

N.M.R. 8 (DMSO-dô, ppm): 1.35 (9HG, s), 3.37 (2H, m), 3.67 (2H, m), 4.37 (4H, m), 4.66 (2H, m), 5.03-5.62 (3H, m), 5.67-6.34 (2H, m), 7.43 ( 1 H, s), 8.54 ( 1 H, s), 9.71 ( 1H, d, J = 8.0Hz)

2. Eine Suspension von 2,9 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-allyl-oxyiminoacetamido]-3-[l-(2-tert.-butoxycarbonyl-

aminoäthyl)-1 H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomeres) und 1,7 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 20,3 ml Methanol wurde 2,7 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurden 20 ml Methanol zu dem Rückstand zugegeben und es wurde erneut im Vakuum einge5

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dampft. Zu dem Rückstand wurden Wasser und Äthylacetat zugegeben und mit Natriumbicarbonat auf pH 7,5 eingestellt. Die wässrige Lösung wurde abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und das restliche organische Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Die wässrige Lösung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,7 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei man 0,3 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yI)-2-allyloxyiminoacetamido] -3-[l-(2-aminoäthyl)-1 H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem -4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt. Die Mutterlauge und die wässrige Waschlösung wurden miteinander vereinigt und einer Säulenchromatographie an einem makroporösen nichtionischen Adsorptionsharz «Diaion HP-20» (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) unterworfen und mit 10%igem wässrigen Isopropylalko-hol eluiert. Das Eluat wurde im Vakuum eingeengt und lyophilisiert, wobei man 0,8 g der gewünschten Verbindung erhielt, Gesamtausbeute 1,1 g.

I.R. vS'1: 3270, 3150, 1760, 1660, 1610 cm"1

N.M.R. 8 (DMSO-dô, ppm): 3.37 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.23 (2H, m), 4.30-4.91 (4H, m), 4.91-5.50 (3H, m), 5.50-6.43 (2H, m), 6.69 ( 1 H, s), 7.17 (2H, breit s), 9.51 (1 H, d, J = 8.0Hz)

Beispiel 16

1. Eine Mischung von 252,3 g 7-Aminocephalosporan-säure, 240 g l-(3-tert.-Butoxycarbonylaminopropyl)-l H-tetra-zol-5-thiol, 171 g Natriumbicarbonat, 6 1 Wasser und 1,5 1 Aceton wurde 3 Stunden lang bei 60 bis 65 °C gerührt. Die erhaltene Mischung wurde auf 10 bis 15 °C abgekühlt und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 4,0 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser und Aceton nacheinander gewaschen, wobei man 189,4 g 7-Amino-3-[l-(3-tert.-butoxycarbonylaminopropyl)

-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure erhielt.

LR. vS?1: 3350, 3150, 1800, 1700, 1620, 1540 cm"1

N.M.R. 8 (Del + D:0, ppm): 1.25 (9H, s), 2.37 (2H, m), 3.23 (2H, m), 3.87 (2H, s), 4.37 (2H, s), 4.67 (2H, t. J = 7Hz), 5.18 (IH, d,J = 5Hz), 5.37(1 H, d, J = 5Hz)

2. 16,5 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-tert.-butoxycarbo-nylmethoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres), 4,4 g N,N-Dime-thylformamid, 9,2 g Phosphorylchlorid, 23,6 g 7-Amino--3-[l-(3-tert.-butoxycarbonylaminopropyl)-lH-tetrazol-5-ylt-hiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure, 5,3 g Natriumcarbonat, 100 ml Tetrahydrofuran, 150 ml Aceton und 150 ml Wasser wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11(1) behandelt, wobei man 39,1 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)--2-tert.-butoxycarbonylmethoxyiminoacetamido] -3-[l-(3-tert.-butoxycarbonylaminopropyI)-l H-tetrazoI-5yI-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), erhielt.

LR. v£„T': 3250, 1780, 1680 (breit s), 1540 cm-'

N.M.R. 8 (DMSO-dô, ppm): 1.40 (18H, s), 2.07 (2H, m), 2.97 (2H, m), 3.73 (2H, m), 4.37 (4H, m), 4,67 (2H, s), 5.22 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5.88 ( 1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 7.50 (1 H, s), 8.57 (1 H, s), 9.62 (1H, d, J = 8Hz)

3. 20,8 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden zu einer Mischung von 39,1 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl) -2-tert.-butoxycarbonylmethoxyiminoacetamido]

-3-[ 1 -(3-tert.-butoxycarbonylaminopropyl)-1 H-tetrazol-5yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in 400 ml Methanol zugegeben und 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurden 40 ml Tetrahydrofuran und 40 ml Anisol zu dem Rückstand zugegeben und es wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur zu Äthylacetat zugegeben. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Äthylacetat gewaschen, wobei man eine Mischung aus den syn- und anti-Isomeren von

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yI)-2-carboxymethoxyiminoacetamid-o]-3-[l-(3-aminopropyl)-l H-tetrazol-5-yl-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure erhielt. Das Produkt 5 wurde einer Säulenchromatographie an einem makroporösen nicht-ionischen Adsorptionsharz «Diaion HP-20» (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Co.) unterworfen, wboei man das syn-Isomere der gewünschten Verbindung erhielt.

■io I.R. vJS51: 3300, 1760, 1660, 1600, 1520 cm-'

N.M.R. (DMSO-dô, ppm): 2.34 (2H, m), 3.16 (2H, m), 3.64 (2H, q, J = 17Hz), 4.24 (2H, q, J = 13Hz), 4.56-4.34 (4H, m), 5.20 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5.74 ( 1 H, d, J = 5Hz), 7.04 ( 1 H, s)

Beispiel 17

0.5 g Natriumbicarbonat wurden in 30 ml eines pH

6,8-Phosphatpuffers gelöst. Zu der Lösung wurden bei 60 bis 65 °C 1,5 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-propargyIoxyimino-acetamidojcephalosporansäure (syn-Isomeres) und 1,1 g 1 -(2-tert.-Butoxycarbonylaminoäthyl)-1 H-tetrazol-5-thiol zugegeben und es wurde 3 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der erhaltenen Mischung wurden Äthylacetat und Tetrahydrofuran (2:1) zugegeben und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure wurde auf pH 3,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetat-extrakt und die organische Schicht wurden miteinander vereinigt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in 30 ml Methanol gelöst. Nach der Zugabe von 0,6 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde die Mischung durch Zugabe von Methanol wiederholt eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther pulverisiert und durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,3 g

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yI)-2-propargyIoxyiminoacetamido]-3-[ 1 -(2-aminoäthyl)-1 H-tetrazol-5-yIthiomethyl]-3-cephem-4-ca-rbonsäuredihydrochlorid (syn-Isomeres) erhielt.

1.R. v,n"xo1 : 3300-3100, 1770, 1700 (sh), 1670, 1630, 1540

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cm-1

N.M.R. 8 (DMSO-dô, ppm): 3.35 (2H, m), 3.55 (1 H, m), 3.75 (2H, breit s), 5.05-4.15 (4H, m), 4.78 (2H, m), 5.13 (IH, d,J = 5Hz), 5.73 ( 1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6.93 ( 1 H, s), 9.78 ( 1H, d, J = 8Hz)

45

Beispiel 18

1,5 g 4-Amino-5-methyl-3-mercapto-4H-l,2,4-triazol wurden zu einer gerührten Suspension von 3,7 g 7-[2-(2-Amino-5o thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]cephalosporansäure (syn-Isomeres) in 30,0 ml eines 0,2 M Phosphatpuffers bei 65 ' C zugegeben und der pH-Wert wurde auf 6,5 bis 6,8 eingestellt. Die Lösung wurde 5% Stunden lang bei 65 °C gerührt. Die erhaltene Mischung wurde mit 10%iger Chlor-55 wasserstoffsäure auf pH 5,0 eingestellt und einer Säulenchromatographie an dem makroporösen nicht-ionischen Adsorptionsharz «Diaion HP-20» (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Co.) mit 10 bis 20%igem wässrigem Isopropylalkohol unterworfen. Das Eluat 60 wurde im Vakuum eingeengt und lyophilisiert, wobei man 0,38 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]--3-(4-amino-5-methyI-4H-1,2,4-triazoI-3-ylthiomethyl)--3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. v.nai"1: 3350, 3250, 1770, 1670, 1600 cm-' 65 N.M.R. (DMSO-dô, ppm): 2.25 (3H, s), 3.45 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.15 (2H, m), 4.91 ( 1 H, d, J = 5Hz), 5.53 (1H, dd, J = 5Hz), 8Hz), 5.83 (2H, breit s), 6.69 ( 1 H, s), 7.16 (2H, breit s). 9.72 ( 1 H, d, J = 8Hz).

650 786

Beispiel 19

1. 1,5 g 2-[2-(2,2,2-Trifiuoracetamido)thiazoI-4-yI]-2-cycIo-pentyloxyiminoessigsäure (syn-Isomeres), 0,4 g trockenes N,N-DimethyIformamid, 0,8 g Phosphorylchlorid, 2,0 g 7-Amino-3-[l-(3-tert.-butoxycarbonylaminopropyl)-l H-tetra-zol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure, 1,4 g Natriumbicarbonat, 12,0 ml Wasser. 12,0 g Aceton und 0,4 g trockenes Äthylacetat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11(1) behandelt, wobei man 2,60 g 7-[2-[2-(2,2,2-Trifluoracet-amido)thiazol-4-yl]-2-cyclopentyloxyiminoacetamido] -3-[l-(3-tert.-butoxycarbonylaminopropyl) -1 H-tetrazol-5-yl-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

1.R. v^f1: 3180, 1780, 1680 cm-'

N.M.R. (DMSO-dc- ppm): 1.25-2.26 (10H, m), 1.41 (9H, s), 2.97 (2H, m), 3.74 (2H, m), 4.06-4.57 (4H, m), 4.78 ( I H, m), 5.21 (IH, d, J = 4.0Hz), 5.87 (IH, dd, J = 4.0Hz, 8.0Hz), 7.53 (1 H, s), 9.70 (IH, d, J = 8.0Hz).

2. 2,5 g 7-[2-[2-(2,2,2-Trifluoracetamido)thiazol-4-yl]--2-cyclopentyIoxyiminoacetamido]-3-[l-(3-tert.-butoxycarbo-nylaminopropyl)-l H-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres) wurden in einer Lösung von 0,65 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 20 ml Methanol gelöst. Nach dem Verdampfen des Methanols im Vakuum wurde der Rückstand in 20 ml Methanol gelöst und im

Vakuum eingedampft. Dem Rückstand wurden 40 ml Wasser zugegeben und mit Natriumbicarbonat wurde der pH-Wert auf 2,0 eingestellt. Zu der Mischung wurden 4,2 g Natrium-acetattrihydrat und 15 ml Tetrahydrofuran zugegeben und es 5 wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde im Vakuum eingeengt und mit 1 n Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,8 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, wobei man 0,31 g io 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetamido]--3-[l-(3-aminopropyl)-fH-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt. Das Filtrat wurde einer Säulenchromatographie an dem nicht-ionischen makroporösen Adsorptionsharz «Diaion HP-20» (Warenzeichen für ein 15 Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Co.) mit 15- bis 20° (iigem wässrigem Isopropylalkohol unterworfen. Das Eluat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde lyophilisiert, wobei man 0,62 g dergleichen gewünschten Substanz erhielt, Gesamtausbeute 0,93 g.

20 I.R. Vmi'-f1: 3270, 3160, 1760, 1610 cm"1

N.M.R. (DMSO-do-, ppm): 1.28-1.96 (8H, m), 2.16 (2H, m), 2.88 (2H, m), 3.54 (2H, m), 4.12-4.81 (5H, m), 5.02 (IH, d, J = 5.0Hz), 5.67 ( 1H, dd, J = 5.0Hz, 8.0Hz), 6.67 ( 1 H, s), 9.40 (lH,d,j = 8.0Hz)

Claims (23)

650 786 PATENTANSPRÜCHE 1.3,7-disubstituierte 3-Cephem-4-carbonsäure, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel: worin bedeuten: R1 Amino oder -NR"R"', worin R" für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe steht und R'" für eine Schutzgruppe steht, R2 Niederalkyl, Aminoniederalkyl, durch -NR"R"' substituiertes Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, durch -OR', worin R' für eine Schutzgruppe steht, substituiertes Niederalkyl, Niederalkylthioniederalkyl, Carboxyniederalkyl, verestertes Carboxyniederalkyl, C.i-bis Cs-Cycloalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl, R3 eine heterocyclische Gruppe, die durch Aminoniederalkyl, durch NR"R"' substituiertes Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl oder sowohl durch Amino als auch durch Niederalkyl substituiert ist, und R4 Carboxy oder -COOR, worin R für eine Schutzgruppe steht, oder Aminocarbonyl, mit der Massgabe, dass R3 eine heterocyclische Gruppe, die durch Hydroxyniederalkyl oder sowohl durch Amino als auch durch Niederalkyl substituiert ist, darstellt, wenn R2 Niederalkyl bedeutet, sowie ihre Salze.

1=0-

ch2-s-r (ie.)

worin R1, R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und Rü durch -OR', worin R' für eine Schutzgruppe steht, substituiertes Niederalkyl bedeutet, oder ein Salz davon einer Reduktion zur Entfernung von R' in Rj 5 unterwirft.

* 2

O-R

steht, bedeutet, oder ein Salz davon einer Hydrolyse zur Entfernung von R in R:J unterwirft.

\ 2 O-R

N^~CH2S-R-COOH

C-CONH"

II

N

* 2 o-r:

so worin R1, R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R3 durch -NR"R"' substituiertes Niederalkyl bedeutet, oder ein Salz davon einer Reduktion zur Entfernung von durch R" bzw. R'" dargestellten Schutzgruppen in Rj. unterwirft.

55 20. Verfahren zur Herstellung einer 3,7-disubstituierten 3-Cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel:

60

s I n ' 74 o-R;

ch2s-rj

<v o-r:

65 worin R1, R3 und R4 wie im Anspruch 1 definiert sind und Rf Carboxyniederalkyl bedeutet, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

* 2 0-r„

worin R1, R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R^ durch -NR"R'" substituiertes Niederalkyl bedeutet, oder ein Salz davon einer Hydrolyse zur Entfernung von durch R" bzw. R'" dargestellten Schutzgruppen in Rj 30 unterwirft.

\ 2 R

O-R

'Ày-r-jQ-

(ic.)

^ 2 o-r

"N

ch2-o-rj worin R1, R2 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R5 Acyl bedeutet, oder ihr Salz, mit einer Thiolverbindung der allgemeinen Formel:

R'-SH

(V)

h2n

-Ot conh '

ch2-s-r

O-R

R

worin R:, R3 und R4 wie im Anspruch 1 definiert sind, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

n~" :-conh , (

-nV" ch?-s-r

N O' l4

2

2"S"R (II>

O R4

worin R*1 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ihr 7-Isocyanato- oder ihr 7-Isothiocyanatoderivat oder ihr mit einer Silyiverbindung

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei um das syn-lsomere handelt.

3

650 786

oder mit einem Aldehyd oder dem entsprechenden Hydrat, Acetal, Hemiacetal oder Enolat oder mit einem Keton oder dem entsprechenden Ketal, Hemiketal oder Enolat oder mit einer Phosphor- oder Schwefelverbindung an der Amino-gruppe gebildetes Derivat oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

c-cooh n

l 2

O-R

(III)

worin R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ihrem funktionellen Derivat an der Carboxy-gruppe oder einem Salz davon umsetzt unter Bildung einer Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes davon.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (I) bedeuten:

R1 Amino oder Acylamino,

R2 Aminoniederalkyl,

Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkanoyloxyniederalkyl, Niederalkylthioniederalkyl, Carboxyniederalkyl, Niederalkoxycarbonylniederalkyl, CV bis Cs-Cycloalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl, R3 Aminoniederalkyltetrazolyl,

Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyltetrazolyl,

Hydroxyniederalkyltetrazolyl,

Aminoniederalkylthioadiazolyl,

Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylthiadiazolyl oder Triazolyl, das sowohl durch Amino als auch durch Niederalkyl substituiert ist, und R4 Carboxy.

4

worin

R1 und R4 wie im Anspruch 1 definiert sind und Rj Aminoniederalkyl, durch -NR"R"' substituiertes

Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, durch -OR', worin R' für eine Schutzgruppe steht, substituiertes Niederalkyl, Niederalkylthioniederalkyl, Carboxyniederalkyl, verestertes Carboxyniederalkyl, O- bis Cs-Cycloalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl,

Rj| eine durch Aminoniederalkyl substituierte heteroxcyclische Gruppe bedeuten,

sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

n

//

l-conh ■

o-r:

CH2-S~Ra

worin R", Rf und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutun gen haben und eine heterocyclische Gruppe, die durch durch -NR"R"' substituiertes Niederalkyl substituiert ist, bedeutet, oder ein Salz davon einer Reduktion zur Entfernung von durch R" bzw. R'" dargestellten Schutzgruppen in R;' unterwirft.

4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Amino und R3 Aminoniederalkyltetrazolyl oder Hydroxyniederalkyltetrazolyl bedeuten.

5

650 786

CH2S-R

worin R1. R3 und RJ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und Rj verestertes Carboxyniederalkyl bedeutet, oder ein Salz davon einer Reaktion zur Umwandlung eines veresterten Carboxyrestes in einen Carboxyrest unterwirft.

5

5. Verbindung nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch den Namen 7-[2-(2-Aminothiazol-4-y!)-2-allyloxyiminoacet-amido]-3-[l-(2-aminoäthyl)-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3 -cephem-4-carbonsäure als syn-Isomeres,

6. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R' Amino und R3 Aminoniederalkylthiadiazolyl bedeuten.

7#

ch-s-r

(If)

'd

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(3-aminopropoxyimino) acet-amido]-3-(5-aminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure als syn-Isomeres.

7. Verbindung nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch den Namen 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yI)-2-(2-aminoäthoxy-imino)-acetamido]-3-(5-aminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylt-hiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure als syn-Isomeres und ihr Trihydrochlorid und

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-hydroxyäthoxyimino)acet-amido] -3-[l-(2-hydroxyäthyl)-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl] -3-cephem -4-carbonsäure als syn-Isomeres und ihr Hydrochlorid.

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methylthiomethoxyimino-acetamido] -3-[ 1-(2-hydroxyäthyl)-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl] -3-cephem-4-carbonsäure als syn-Isomeres und

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoäthoxyimino)acet-amido]-3-[l -(2-hydroxyäthyl)-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl] -3-cephem-4-carbonsäure als syn-Isomeres,

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-propargyloxyiminoacet-amido]-3-[ 1 -(2-hydroxyäthyl)-1 H-tetrazol-5-yI thiomethyl] -3-cephem-4-carbonsäure als syn-Isomeres,

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacetamido] -3-[l-(2-hydroxyäthyl)-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyI] -3-cephem-4-carbonsäure als syn-Isomeres und ihr Hydrochlorid,

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacet-amido]-3-[l -(3-aminopropyl)-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl] -3-cephem-4-carbonsäure als syn-Isomeres,

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-äthoxycarbonylmethoxyimi-noacetamido]-3-[ 1 -(2-aminoäthyl )-1 H-tetrazol-5-yIthiomethyl] -3-cephem-4-carbonsäure als syn-Isomeres,

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyiminoacet-amido]-3-[l-(3-aminopropyl)-lH-tetrazoI-5-ylthiomethyl] -3-cephem-4-carbonsäure als syn-Isomeres,

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyiminoacet-

amido]-3-[l-(2-aminoäthyl)-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl] -3-cephem-4-carbonsäure als syn-Isomeres,

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(3-aminopropoxyimino)acet-amido]-3-[I-(2-aminoäthyl)-l H-tetrazol-5-ylthiomethyl] -3-cephem-4-carbonsäure als syn-Isomeres,

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-aminoäthoxyimino)acet-amido]-3-[l-(2-aminoäthyl)-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl]--3-cephem-4-carbonsäure als syn-Isomeres und ihrTrihydro-chlorid,

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-propargyloxyiminoaceta-mido] -3-[l-(2-aminoäthyl)-l H-tetrazoI-5-ylthiomethyl]--3-cephem-4-carbonsäure als syn-Isomeres und ihr Dihydro-chlorid,

8. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Amino und R3 Triazolyl, das sowohl durch Amino als auch durch Niederalkyl substituiert ist, bedeuten.

9. Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch den Namen 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(3-aminopropoxy-imino)acetamido]-3-(4-amino-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure als syn-Isomeres.

10

c-conh

II N

o-r

10

10. Verfahren zur Herstellung einer 3,7-disubstituierten 3-Cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel:

worin R1, R2, R3 und R4 wie im Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

H2N ~T~f ^ 3

11. Verfahren zur Herstellung einer 3,7-disubstituierten 3-Cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel:

-Or"

ch2s-r

(X)

O-R

worin R1, R2, R3 und R4 wie im Anspruch 1 definiert sind, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

,N—>

•-0"

c-conh-

II

n

12. Verfahren zur Herstellung einer 3,7-disubstituierten 3-Cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel:

worin

R' und R4 die im Anspruch 1 definiert sind und 35 R| Aminoniederalkyl, durch -NR"R"'substituiertes

Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, durch -OR', worin R' für eine Schutzgruppe steht, substituiertes Niederalkyl, Niederalkylthioniederalkyl, Carboxyniederalkyl, verestertes Carboxyniederalkyl, C.i- bis Cs-Cycloalkyl, 40 Niederalkenyl oder Niederalkinyl,

R£ eine durch Aminoniederalkyl substituierte heterocyclische

Gruppe bedeuten,

sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

45

ch2-s-ra (IdI)

R

o-r*

worin R\ Rf und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutun-55 gen haben und R;] eine heterocyclische Gruppe, die durch durch -NR"R"' substituiertes Niederalkyl substituiert ist, bedeutet, oder ein Salz davon einer Hydrolyse zur Entfernung von durch R" bzw. R'" dargestellten Schutzgruppen in R„ unterwirft.

60 15. Verfahren zur Herstellung einer 3,7-disubstituierten 3-Cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel:

worin R2, R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R', für -NR"R"' steht, oder ihr Salz einer Hydrolyse zur Entfernung von durch R" bzw. R'" dargestellten Schutzgruppen in R', unterwirft.

65

(Id>

650 786

13. Verfahren zur Herstellung einer 3,7-disubstituierten 3-Cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel:

c-conh' II

n

0-R

ch2-s-r

worin R2, R3 und R4 wie im Anspruch 1 definiert sind, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

ch2-s-r de-'

n

<L2

14. Verfahren zur Herstellung einer 3,7-disubstituierten 25 3-Cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel:

(IV)

worin R3 die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder ihrem Salz umsetzt.

15 worin R1, R3 und R4 wie im Anspruch 1 definiert sind und Rg Aminoniederalkyl bedeutet, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel :

15

16. Verfahren zur Herstellung einer 3,7-disubstituierten 3-Cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel:

o-r*

ch2s-r

R

worin R1, R3 und R4 wie im Anspruch 1 definiert sind und Rß Hydroxyniederalkyl bedeutet, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

o-r:

o-r*

ch2s-r3 (ie5

worin R1, R3 und R4 wie im Anspruch 1 definiert sind und Rp Hydroxyniederalkyl bedeutet, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

c-conh

17. Verfahren zur Herstellung einer 3,7-disubstituierten 3-Cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel:

45

(If.)

N

18. Verfahren zur Herstellung einer 3,7-disubstituierten 3-Cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel:

19. Verfahren zur Herstellung einer 3,7-disubstituierten 3-Cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel:

35

ch2s-r

(If.)

o-r*

40 worin R1, R3 und R" wie im Anspruch 1 definiert sind und Ra Aminoniederalkyl bedeutet, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen

Formel:

worin R1, R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und Ri; durch -OR', worin R' für eine Schutzgruppe steht, substituiertes Niederalkyl bedeutet, oder ein Salz davon einer Hydrolyse zur Entfernung von R' in R:j unterwirft.

- 20

25

'>T—

(If,)

n

20 worin R2, R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und Rj für -NR"R"' steht, oder ihr Salz einer Reduktion zur Entfernung von durch R" bzw. R'" dargestellten Schutzgrupen in Rj unterwirft.

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

21. Verfahren zur Herstellung einer 3,7-disubstituierten 3-Cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel:

22. Verfahren zur Herstellung einer 3,7-disubstituierten 3-Cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel:

worin R1, R2 und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

l-CONH"

CH,S-R3 (Ih» 5

worin R1, R2 und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind, sowie 20 ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

O-R

CH2S-R

(Ih.)

worin R1, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutun- 30 gen haben und Rj -COOR, worin R für eine Schutzgruppe worin R", R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R^ -COOR, worin R für eine Schutzgruppe steht, bedeutet, oder ein Salz davon einer Reduktion zur Entfernung von R in R„ unterwirft.

23. Antibakterielles pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens eine 3,7-disubstituierte 3-Cephem-4-carbonsäure nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und/oder mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als Wirkstoff, allein oder in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, enthält.