DE3005888C2

DE3005888C2 -

Info

Publication number: DE3005888C2
Application number: DE3005888A
Authority: DE
Inventors: Takao Kawanishi Jp Takaya; Toshiyuki Osaka Jp Chiba
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1979-02-19
Filing date: 1980-02-16
Publication date: 1989-10-26
Also published as: CH645384A5; FR2449098A1; IT1141224B; JPS6321677B2; DE3005888A1; GB2043644B; IT8019992A0; GB2043644A; FR2449098B1; JPS55115892A; US4291031A; US4399277A

Description

Die Erfindung betrifft neue 3-Phosphonocephalosporansäure- Derivate der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel I und deren Salze, die wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung entsprechender pharmazeutisch wirksamer 7-Acylamino- cephemverbindungen mit einer ausgeprägten antimikrobiellen Aktivität darstellen, die für die therapeutische Behandlung von Infektionserkrankungen bei Menschen und Tieren eingesetzt werden können, sowie Verfahren zur Herstellung der neuen 3-Phosphonocephalosporansäure-Derivate.

Aus H. Auterhoff, "Lehrbuch der pharmazeutischen Chemie", 9. Auflage, 1978, Seiten 495 bis 496, sind bereits zahlreiche Cephem-Verbindungen mit der gleichen Grundstruktur wie die erfindungsgemäßen Cephalosporansäurederivate der nachstehend angegebenen Formel (I) bekannt, die in der 3- Position des Thiazolidinringes die verschiedensten Substituenten aufweisen und eine ausgeprägte antimikrobielle Aktivität aufweisen.

Aus der GB-PS 13 42 242 sind insbesondere Cephem-Verbindungen mit dem gleichen Grundgerüst bekannt, die in 3-Stellung des Thiazolidonringes eine über eine Methylengruppe gebundene Phosphonogruppe aufweisen.

Aus der DE-OS 23 64 735 sind Cephem-Verbindungen mit der vorgenannten Grundstruktur bekannt, die in der 4-Stellung des Thiazolidinringes anstelle der Carboxylgruppe eine Phosphonogruppe aufweisen.

Alle diese bekannten Cephem-Verbindungen weisen zwar eine ausgeprägte antimikrobielle Aktivität auf und stellen daher wertvolle Antibiotika dar, die für die therapeutische Behandlung von Infektionserkrankungen bei Menschen und Tieren eingesetzt werden können, ihre antimikrobielle Aktivität ist jedoch noch unzureichend, so daß sie in verhältnismäßig hohen Dosen eingesetzt werden müssen, welche die Gefahr des Auftretens von unerwünschten Nebenwirkungen mit sich bringen.

Aufgabe der Erfindung war es daher, Cephem-Verbindungen mit einer noch höheren antimikrobiellen Wirksamkeit zu finden, die aufgrund ihrer höheren Wirksamkeit in geringeren Dosen eingesetzt werden können, wodurch die Gefahr der Entstehung von unerwünschten Nebenwirkungen weiter vermindert wird.

Es wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe erfindungsgemäß gelöst werden kann mit den nachstehend beschriebenen neuen 3-Phosphonocephalosporansäure-Derivaten, die durch Acylierung der 7-Aminogruppe leicht in pharmazeutisch wirksame 7- Acylamino-Derivate mit einer deutlich höheren antimikrobiellen Aktivität überführt werden können.

Gegenstand der Erfindung sind neue 3-Phosphonocephalosporansäure- Derivate der allgemeinen Formel I

worin

R² Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl,
R³ eine Carbonsäure- oder veresterte Carbonsäuregruppe und
das Symbol . . . . eine Doppelbindung in der Position 2 oder 3

bedeuten, sowie deren Salze.

Die erfindungsgemäßen 3-Phosphonocephalosporansäure-Derivate der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel (I) stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von pharmazeutisch außerordentlich wirksamen Cephem-Verbindungen dar, die aus den erfindungsgemäßen Verbindungen leicht hergestellt werden können durch Acylierung der Aminogruppe in 7-Stellung unter Bildung von 7-Acylamino-cephem-Verbindungen, die hochwirksame antimikrobielle Produkte darstellen und als solche allein oder in Kombination mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsstoffen für die wirksame therapeutische Behandlung von Infektionserkrankungen bei Menschen und Tieren eingesetzt werden können.

Die aus den erfindungsgemäßen Zwischenprodukten der Formel (I) herstellbaren 7-Acylamino-cephem-Verbindungen sind den auf dem Markt befindlichen Produkten gleicher Wirkungsrichtung, insbesondere dem Handelsprodukt Cefatoxime in einer auch für den Fachmann nicht vorhersehbaren Weise eindeutig überlegen, wie die weiter unten beschriebenen Vergleichsversuche zeigen.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung handelt es sich bei den Substituenten R³ der Formel (I) um eine Nitrophenyl-C_1-6-alkoxycarbonyl-Gruppe.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der 3-Phosphonocephalosporansäure-Derivate der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin Z einen Säurerest bedeutet und R³ die oben angegebene Bedeutung hat, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIR²O-P(OR_a²)₂ (III)worin R_a² C_1-6-Alkyl bedeutet und R² die oben angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia worin R_a² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder einem Salz davon umsetzt, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib worin R_a²und R³ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder einem Salz davon oxidiert und diese zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ic worin R_a² und R³ wieder die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder einem Salz davon reduziert, oder
c) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel Id worin R_a¹ eine geschützte Aminogruppe bedeutet und R_a² und R³ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, durch Abspaltung der Aminoschutzgruppe eine Verbindung der allgemeinen Formel Ie worin R_a² und R³ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon gewinnt,
d) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel Ig worin R_a³ eine veresterte Carbonsäuregruppe bedeutet und R_a²die oben angegebene Bedeutung hat, durch Abspaltung der Estergruppe eine Verbindung der allgemeinen Formel Ih worin R_a² die oben angegebene Bedeutung hat, oder ein Salz davon gewinnt, oder
e) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel Ie worin R_a² und R³ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder einem Salz davon durch Entfernung der Phosphonoschutzgruppe eine Verbindung der allgemeinen Formel Ii worin R³ die oben angegebene Bedeutung hat, oder ein Salz davon gewinnt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und die entsprechenden Ausgangsverbindungen der Formel (II) umfassen auch ein oder mehrere Stereoisomeren-Paare, wie z. B. optische und/oder geometrische Isomere, aufgrund des (der) asymmetrischen Kohlenstoffatoms (Kohlenstoffatome) und der Doppelbindung(en) in ihren Molekülen und diese Isomeren liegen ebenfalls innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung.

Geeignete Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind konventionelle toxische und nicht-toxische Salze und dazu gehören anorganische Salze, wie z. B. ein Metallsalz, beispielsweise ein Alkalimetallsalz (wie ein Natrium- oder Kaliumsalz) und ein Erdalkalimetallsalz (wie ein Calcium- oder Magnesiumsalz) und ein Ammoniumsalz, sowie organische Salze, z. B. organische Aminsalze (wie Trimethylamin-, Triethylamin-, Pyridin-, Picolin-, Dicyclohexylamin-, N,N′-Dibenzylethylendiamin-, N-Methylglucamin-, Diethanolamin-, Triethanolamin- und Tris(hydroxymethylamino) methansalze; organische Carbonsäure- oder Sulfonsäureadditionssalze (z. B. ein Formiat, Acetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat und Toluolsulfonat), anorganische Säureadditionssalze (z. B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat und Phosphat) und Salze mit einer basischen oder sauren Aminosäure (wie Arginin, Asparaginsäure und Glutaminsäure).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze können nach einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden Verfahren hergestellt werden, die durch die folgenden Reaktionsschemata dargestellt werden können:

worin

R², R³ und das Symbol . . . . jeweils die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
R_a¹ eine schützte Aminogruppe,
R_b¹ Acylamino,
R_a² C_1-6-Alkyl,
R_a³ eine veresterte Carboxygruppe und
Z einen Säurerest darstellen.

Einige der Ausgangsverbindungen (II) in dem Verfahren a sind neu und sie können beispielsweise hergestellt werden aus 3-Hydroxycephalosporansäure- Derivaten (IIa) unter Anwendung des Verfahrens, wie es in den nachfolgenden Reaktionsschemata erläutert wird:

worin

R_a¹, R_b¹ und R³ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
R⁴ C_1-6-Alkansulfonyl oder Arensulfonyl und Y Halogen bedeuten.

Die übrigen Ausgangsverbindungen (III) in dem Verfahren a stellen bekannte Verbindungen dar und sie können aus Phosphortrihalogenid und Alkalimetallalkylat oder auf konventionelle Weise hergestellt werden.

Nachstehend werden einige geeignete Beispiele und Erläuterungen der verschiedenen hier angewendeten Definitionen gegeben:
Eine geeignete "geschützte Aminogruppe" kann umfassen eine Aminogruppe, die substituiert ist durch eine geeignete Schutzgruppe, wie sie üblicherweise in Cephalosporin- und Penicillinverbindungen als Schutzgruppe für die Aminogruppe in ihrer 7- oder 6-Position verwendet wird, und eine geeignete "geschützte Aminogruppe" kann umfassen Acylamino und Phenyl(niedrig)alkylamino (wie Benzylamino und Tritylamino).

Ein geeigneter "Acylrest" in dem Ausdruck "Acylamino" kann umfassen eine aliphatische Acylgruppe und eine Acylgruppe, die einen aromatischen Ring enthält, die hier als aromatische Acylgruppe bezeichnet wird, oder einen heterocyclischen Ring enthält, die hier als heterocyclische Acylgruppe bezeichnet wird.

Nachfolgend werden geeignete Beispiele für diese Acylgruppe angegeben:

Aliphatisches Acyl, wie niederes oder höheres Alkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Succinyl, Hexanoyl, Heptanoyl und Stearoyl);
niederes oder höheres Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl und Heptyloxycarbonyl);
niederes oder höheres Alkansulfonyl (z. B. Methansulfonyl und Ethansulfonyl;
aromatisches Acyl, wie z. B. Aroyl (wie Benzoyl, Toluoyl und Naphthoyl);
Ar-C_1-6-alkanoyl, wie Phenyl-C_1-6-alkanoyl (z. B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl);
Aryloxycarbonyl (wie Phenoxycarbonyl und Naphthyloxycarbonyl);
Aryloxy-C_1-6-alkanoyl, wie Phenoxy-C_1-6-alkanoyl (z. B. Phenoxyacetyl und Phenoxypropionyl);
Arylglyoxyloyl (wie Phenylglyoxyloyl und Naphthylglyoxyloyl);
Arensulfonyl (wie Benzolsulfonyl und p-Toluolsulfonyl);
heterocyclisches Acyl, wie heterocyclisches Carbonyl (wie Thenoyl, Furoyl und Nicotinoyl);
heterocyclisches C_1-6-Alkanoyl (wie Thienylacetyl, Thiazolylacetyl und Tetrazolylacetyl);
heterocyclisches Glyoxyloyl (wie Thiazolylglyoxyloyl und Thienylglyoxyloyl);

wobei unter einem geeigneten heterocyclischen Rest in den Ausdrücken "heterocyclisches Carbonyl", "heterocyclisches C_1-6-Alkanoyl" und "heterocyclisches Glyoxyloyl", wie oben angegeben, insbesondere eine gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder polycyclische heterocyclische Gruppe zu verstehen ist, die mindestens ein Heteroatom, wie z. B. ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom, enthält. Eine besonders bevorzugte heterocyclische Gruppe kann beispielsweise sein:

eine ungesättigte 3- bis 8gliedrige (insbesondere 5- oder 6gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, wie z. B. Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und sein N-Oxid, Dihydropyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (wie 4H-1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl und 2H-1,2,3- Triazolyl), Tetrazolyl (wie 1H-Tetrazolyl und 2H-Tetrazolyl);
eine gesättigte 3- bis 8gliedrige (insbesondere 5- oder 6gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, wie z. B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino und Piperazinyl;
eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, wie z. B. Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl und Benzotriazolyl;
eine ungesättigte 3- bis 8gliedrige (insbesondere 5- oder 6gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Sauerstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie z. B. Oxazolyl, Isoxazolyl und Oxadiazolyl (wie 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl und 1,2,5-Oxadiazolyl);
eine gesättigte 3- bis 8gliedrige (insbesondere 5- oder 6 gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Sauerstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie z. B. Morpholinyl und Sydnonyl;
eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Sauerstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie z. B. Benzoxazolyl und Benzoxadiazolyl;
eine ungesättigte 3- bis 8gliedrige (insbesondere 5- oder 6gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie z. B. Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl (wie 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl und 1,2,5-Thiadiazolyl und Dihydrothiazinyl;
eine gesättigte 3- bis 8gliedrige (insbesondere 5- oder 6gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie z. B. Thiazolidinyl;
eine ungesättigte 3- bis 8gliedrige (insbesondere 5- oder 6gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen, wie z. B. Thienyl und Dihydrodithiinyl;
eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie z. B. Benzothiazolyl und Benzothiadiazolyl;
eine ungesättigte 3- bis 8gliedrige (insbesondere 5- oder 6gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit einem Sauerstoffatom, wie z. B. Furyl;
eine ungesättigte 3- bis 8gliedrige (insbesondere 5- oder 6gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit einem Sauerstoffatom und 1 bis 2 Schwefelatomen, wie z. B. Dihydrooxathiinyl;
eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen, wie z. B. Benzothienyl und Benzodithiinyl;
eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit einem Sauerstoffatom und 1 bis 2 Schwefelatomen, wie z. B. Benzoathiinyl.

Der so definierte Acylrest kann gegebenenfalls substituiert sein durch 1 bis 10 gleiche oder voneinander verschiedene geeignete Substituenten, wie z. B.:

C_1-6-Alkyl (wie Methyl und Ethyl);
C_1-6-Alkoxy (wie Methoxy, Ethoxy und Propoxy);
C_1-6-Alkylthio (wie Methylthio und Ethylthio);
C_1-6-Alkylamino (wie Methylamino);
Cyclo-C_1-6-alkyl (wie Cyclopentyl und Cyclohexyl);
Cyclo-C_1-6-alkenyl (wie Cyclohexenyl und Cyclohexadienyl);
Hydroxy; Halogen (wie Chlor und Brom); Amino; geschütztes Amino, wie oben angegeben; Cyano; Nitro; Carboxy; geschütztes Carboxy, wie oben angegeben; Sulfo; Sulfamoyl;
Imino; Oxo; Amino-C_1-6-alkyl (wie Aminomethyl und Aminoethyl);
eine Gruppe der Formel =N-OR⁵, worin R⁵ bedeutet Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, wie oben angegeben, C_1-6-Alkenyl (z. B. Vinyl, Allyl und 2-Butenyl), C_1-6-Alkinyl (z. B. Ethinyl und 2-Propinyl), Ar-C_1-6-alkyl, wie Phenyl-C_1-6-alkyl (z. B. Benzyl und Phenethyl), C_1-6-Alkylthio-C_1-6-alkyl (z. B. Methylthiomethyl und Methylthioethyl), Carboxy-C_1-6- alkyl (z. B. Carboxymethyl und Carboxyethyl) oder C_1-6- Alkyl (z. B. Methyl und Ethyl), substituiert durch eine geschützte Carboxygruppe, wie unten angegeben.

In diesem Zusammenhang sei darauf hingewiesen, daß dann, wenn der Acylrest eine Gruppe der Formel =N-OR⁵ als Substituent(en) aufweist, worin R⁵ die oben angegebenen Bedeutungen hat, durch die Anwesenheit der Doppelbindung geometrische Isomere (syn- und anti-Isomere) existieren. Bei dem syn-Isomeren handelt es sich beispielsweise um ein geometrisches Isomeres mit der Gruppe der Formel

und bei dem entsprechenden anti-Isomeren handelt es sich um das andere geometrische Isomere mit der Gruppe der Formel

Bevorzugte Beispiele für "eine geschützte Aminogruppe" für R¹ sind Acylamino und insbesondere

Phenyl-C_1-6-alkanoylamino (wie 2-Phenylacetamido und 3- Phenylpropionamido);
C_1-6-Alkanoylamino (wie Formamido und Acetamido);
C_1-6-Alkanoylamino, substituiert durch ein Hydroxy und ein Phenyl (wie 2-Hydroxy-2-phenylacetamido und 2-Hydroxy- 3-phenylpropionamido);
C_1-6-Alkanoylamino, substituiert durch ein Phenyl-C_1-6- alkoxy-carbonyl und ein Phenyl (wie 2-Benzyloxycarbonyl- 2-phenylacetamido und 2-Benzyloxycarbonyl-3-phenylpropionamido);
C_1-6-Alkanoylamino, substituiert durch ein C_1-6-Alkoxyimino und ein Furyl, und besonders bevorzugt 2-C_1-6-Alkoxyimino-2-(2-furyl)acetamido [wie 2-Methoxyimino- 2-(2-furyl)acetamido, 2-Ethoxyimino-2-(2-furyl)- acetamido, 2-Propoxyimino-2-(2-furyl)acetamido, 2-Isopropoxyimino- 2-(2-furyl)acetamido, 2-Butoxyimino-2-(2- furyl)acetamido, 2-Pentyloxyimino-2-(2-furyl)acetamido und 2-Hexyloxyimino-2-(2-furyl)acetamido];
C_1-6-Alkanoylamino, substituiert durch ein C_1-6Alkoxyimino und ein Aminothiazolyl, und besonders bevorzugt 2-C_1-6-Alkoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido [z. B. 2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido, 2-Ethoxyimino- 2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido, 2-Propoxyimino- 2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido, 2-Isopropoxyimino-2-(2- aminothiazol-4-yl)acetamido, 2-Butoxy-imino-2-(2-aminothiazol- 4-yl)acetamido, 2-Pentyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)- acetamido und 2-Hexyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido];
C_1-6-Alkanoylamino, substituiert durch ein C_1-6-Alkoxyimino und ein C_1-6-Alkanoylaminothiazolyl, und besonders bevorzugt 2-C_1-6-Alkoxyimino-2-(2-C_1-6-alkanoylaminothiazol- 4-yl)acetamido [z. B. 2-Methoxyimino-2-(2-formamidothiazol- 4-yl)acetamido, 2-Ethoxyimino-2-(2-formamidothiazol- 4-yl)acetamido, 2-Propoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)- acetamido, 2-Isopropoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)- acetamido, 2-Butoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)- acetamido, 2-Pentyl-oxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)- acetamido und 2-Hexyloxyimino-2-(2-formamidothiazol- 4-yl)acetamido].

Ein geeignetes "C_1-6-Alkyl" kann umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Neopentyl, tert-Pentyl und Hexyl, und bevorzugt ist ein C₁-C₃-Alkyl und besonders bevorzugt ist Ethyl.

Eine geeignete "veresterte Carboxygruppe" kann umfassen eine Carboxygruppe, die substituiert ist durch eine geeignete Estergruppe, wie sie üblicherweise in Cephalosporin- und Penicillin-Verbindungen als Schutzgruppe für die Carboxygruppe in ihrer 4- oder 3-Position verwendet wird. Geeignete Beispiele für den Ester können beispielsweise sein:

ein C_1-6-Alkylester (z. B. ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl, t-Pentyl- und Hexylester);
ein C_1-6-Cycloalkyl-C_1-6-alkylester (wie z. B. ein 1- Cyclopropylethylester);
ein C_1-6-Alkenylester (z. B. ein Vinyl- und Allylester);
ein C_1-6-Alkinylester (z. B. ein Ethinyl- und Propinylester); ein C_1-6-Alkoxyalkylester (wie z. B. ein Methoxymethyl-, Ethoxymethyl-, Isopropoxymethyl-, 1-Methoxyethyl- und 1-Ethoxyethylester);
ein C_1-6-Alkylthioalkylester (z. B. ein Methylthiomethyl-, Ethylthiomethyl-, Ethylthioethyl- und Isopropylethiomethylester);
ein Mono (oder Di- oder Tri)halogen-C_1-6-alkylester (wie z. B. ein 2-Jodethyl- und 2,2,2-Trichlorethylester);
ein C_1-6-Alkanoyloxy-C_1-6-alkylester (wie z. B. ein Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Valeryloxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Hexanoyloxymethyl-, 2- Acetoxyethyl- und 2-Propionyloxyethylester);
ein C_1-6-Alkansulfonyl-C_1-6-alkylester (wie z. B. ein Mesylmethyl- und 2-Mesylethylester);
ein Ar-C_1-6-alkylester, wie z. B. ein Phenyl-C_1-6-alkylester, der gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere geeignete Substituenten, wie z. B. Nitro, Hydroxy oder C_1-6-Alkoxy (wie z. B. ein Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4- Nitrobenzyl-, Phenethyl-, Trityl-, Diphenylmethyl-, Bis(methoxyphenyl)methyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl- und 4- Hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylester);
ein Arylester, der gegebenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere geeignete Substituenten, wie z. B. ein substituierter oder unsubstituierter Phenylester, der gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen oder C_1-6- Alkoxy (wie z. B. ein Phenyl-, Tolyl-, t-Butylphenyl-, Xylyl, Mesityl-, Cumenyl-, 4-Chlorphenyl- und 4-Methoxyphenylester); ein Tri-C_1-6-alkylsilylester; ein C_1-6- Alkylthioester (z. B. ein Methylthio- und Ethylthioester).

Ein bevorzugtes Beispiel für eine "verbesserte Carboxygruppe" für R³ und R_a³ ist ein Nitrophenyl-C_1-6-alkylester (wie 4-Nitrobenzylester und 4-Nitrophen-ethylester).

Ein geeignetes "Halogen" kann umfassen Chlor, Brom und Jod.

Ein geeigneter "Säurerest" kann umfassen C_1-6-Alkansulfonyloxy (wie Mesyloxy, Ethansulfonyloxy, Propansulfonyloxy, 2- Methylethansulfonyloxy, Butansulfonyloxy, Isobutansulfonyloxy, Pentansulfonyloxy und Hexansulfonyloxy), Arensulfonyloxy (wie z. B. Benzolsulfonyloxy und p-Toluolsulfonyloxy), Halogen (wie z. B. Chlor und Brom).

Bei einem geeigneten "C_1-6-Alkansulfonyl" und "Arensulfonyl" kann es sich um die gleichen handeln wie sie bei der obigen Erläuterung des Ausdrucks "Säurerest" der Reste "C_1-6- Alkansulfonyloxy" und "Arensulfonyloxy" angegeben worden sind.

Zu geeigneten "Salzen" der Verbindungen (Ia) bis (I-i), (II), (IIa), (IIc) bis (IIe) und (III) können diejenigen gehören, wie sie oben für die Verbindung (I) angegeben worden sind.

Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) werden nachfolgend näher erläutert.

1. Verfahren a

Die erfindungsgemäße Verbindung (Ia) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (II) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (III) der Formel R²-O-P(OR_a²)₂, worin R² und R_a² jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder einem Salz davon.

Bezüglich der Ausgangsverbindung (III) kann die Verbindung, in der R² Wasserstoff bedeutet, auch durch das Phosphonat der Formel dargestellt werden:

und diese Verbindung fällt daher ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.

Diese Umsetzung wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Benzol, Toluol, Xylol, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder einer Mischung davon, durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Bereich von Umgebungstemperatur bis unter Erhitzen durchgeführt.

Wenn die Verbindung (III), worin R² Wasserstoff bedeutet, bei dieser Reaktion verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, wie z. B. eines Alkalimetalls (wie Lithium, Natrium und Kalium), eines Erdalkalimetalls (wie Calcium und Magnesium), eines Alkalimetallhydrids (wie Natriumhydrid), eines Erdalkalimetallhydrids (wie Calciumhydrid), eines Alkalimetallhydroxids (wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid), eines Alkalimetallcarbonats (wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat), eines Alkalimetallbicarbonats (wie Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat), eines Alkalimetallalkylats (wie Natriummethylat, Natriumethylat und Kalium-tert-butylat), eines Trialkylamins (wie Triethylamin), einer Pyridinverbindung (wie Pyridin, Lutidin und Picolin), einer Diazabicycloverbindung (wie 1,5-Diazabicyclo [4.3.0]non-5-en, 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en, eines quaternären Ammoniumsalzes (wie Triton B), durchgeführt.

2. Verfahren b

Die erfindungsgemäße Verbindung (I-b) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Oxidieren der Verbindung (Ia) oder eines Salzes davon und anschließendes Reduzieren der erhaltenen Verbindung (Ib) oder eines Salzes davon unter Bildung einer Verbindung (Ic) oder eines Salzes davon.

Bei diesem Verfahren geht die Doppelbindung in der Ausgangsverbindung (I-a) in der 2-Position derselben in eine solche in der 3-Position in der erfindungsgemäßen Verbindung (I-b) über.

Das für diese Reaktion verwendete Oxydationsmittel kann umfassen eine organische Persäure oder ein Salz davon (wie Perjodsäure, Perschwefelsäure oder ein Natrium- oder Kaliumsalz davon, eine organische Persäure oder ein Salz davon (wie z. B. Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, Perameisensäure, Peressigsäure, Chlorperessigsäure, Trifluorperessigsäure oder ein Natrium- oder Kaliumsalz davon, Ozon, Wasserstoffperoxid, Harnstoff-Wasserstoffperoxid oder irgendein anderes konventionelles Oxydationsmittel, welches eine Thiogruppe zu einer Sulfinylgruppe oxydieren kann.

Die erfindungsgemäße Reaktion kann auch in Gegenwart einer Verbindung durchgeführt werden, die ein Metall der Gruppe V-b oder VI-b des Periodischen Systems der Elemente enthält, wie z. B. Wolframsäure, Molybdänsäure, Vanadinsäure, oder ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz davon.

Die erfindungsgemäße Oxydationsreaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt, z. B. in Wasser, Essigsäure, Chloroform, Methylenchlorid, Aceton, Methanol, Äthanol oder einer Mischung davon.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Bereich von unter Kühlen bis zu Umgebungstemperatur durchgeführt.

Das bei der Reaktion verwendete Reduktionsmittel kann umfassen ein Zinn(II)-halogenid (wie Zinn(II)-chlorid); ein Metallthiosulfat (wie Natriumthiosulfat, Kaliumthiosulfat) oder diese Verbindung mit einem Säurehalogenid (wie Acetylchlorid); ein Phosphorhalogenid (wie Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid); ein Siliciumhalogenid (wie Siliciumtrichlorid); oder irgendein anderes konventionelles Reduktionsmittel, das eine Sulfinylgruppe zu einer Thiogruppe reduzieren kann.

Die erfindungsgemäße Reduktionsreaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, z. B. in Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder eine Mischung davon, durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise innerhalb eines Bereiches von unter Kühlen bis Umgebungstemperatur durchgeführt.

3. Verfahren c

Die erfindungsgemäße Verbindung (I-e) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (I-d) oder ein Salz davon einer Reaktion zur Entfernung der Aminoschutzgruppe unterwirft.

Ein geeignetes Verfahren für diese Erfindungsreaktion umfaßt die Hydrolyse, die Reduktion, ein kombiniertes Verfahren, das die Iminohalogenierung und die Iminoverätherung mit anschließender Hydrolyse umfaßt.

Beispiele für geeignete Reagentien, die in den obengenannten Verfahren verwendet werden können, sind folgende:

i) Für die Hydrolyse, welche die gleiche Bedeutung hat wie die Solvolyse einschließlich beispielsweise der Acidolyse, Alkoholyse, Aminolyse, Hydrazinolyse

Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure oder Base durchgeführt.

Eine geeignete Säure ist eine anorganische Säure (z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, eine organische Säure (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure), ein saures Ionenaustauscherharz.

Eine geeignete Base ist eine organische Base, wie z. B. ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat (wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Ammoniumhydroxid); eine organische Base, wie z. B. ein Alkylat oder Phenolat des obigen Metalls (wie Natriumäthylat, Natriummethylat, Lithiumphenolat), ein Amin, wie z. B. ein Mono-, Di- oder Trialkylamin (wie Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Isopropylamin, Butylamin, N,N-Dimethyl-1,3- propandiamin, Trimethylamin, Triäthylamin), ein unsubstituiertes, mono- oder disubstituiertes Arylamin (wie Anilin, N-Methylanilin, N,N-Dimethylanilin) oder eine heterocyclische Base (wie z. B. Pyrrolidin, Morpholin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, N,N-Dimethylpiperazin, Pyridin), ein Hydrazin (wie z. B. Hydrazin, Methylhydrazin, Äthylhydrazin), ein basisches Ionenaustauscherharz.

Die Hydrolyse wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, z. B. in Wasser, Methanol, Äthanol, Propanol, Tetrahydrofuran, N,N- Dimethylformamid, Dioxan oder einer Mischung davon, durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur dieser Hydrolyse ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel innerhalb des Bereiches von unter Kühlen bis Umgebungstemperatur durchgeführt.

ii) Für die Reduktion

Die Reduktion wird auf konventionelle Weise durchgeführt und sie umfaßt die chemische Reduktion und die katalytische Reduktion.

Geeignete Reduktionsmittel, die bei der chemischen Reduktion verwendet werden können, sind ein Metall (wie Zinn, Zink, Eisen) oder eine Kombination aus einer Metallverbindung (wie Chromchlorid, Chromacetat) und einer organischen oder anorganischen Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure).

Geeignete Katalysatoren, die bei der katalytischen Reduktion verwendet werden können, sind konventionelle Katalysatoren wie z. B. Platinkatalysatoren (wie eine Platinplatte, schwammförmiges Platin, Platinmohr, kolloidales Platin, Platinoxid, Platindraht), Palladiumkatalysatoren (wie schwammförmiges Palladium, Palladiummohr, Palladiumoxid, Palladium auf Kohle, kolloidales Palladium, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbonat), Nickelkatalysatoren (wie reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney- Nickel), Kobaltkatalysatoren (wie reduziertes Kobalt, Raney-Kobalt), Eisenkatalysatoren (wie reduziertes Eisen, Raney-Eisen), Kupferkatalysatoren (wie reduziertes Kupfer, Raney-Kupfer, Ullmann-Kupfer).

Die Reduktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, z. B. in Wasser, Methanol, Äthanol, Propanol oder einer Mischung davon, durchgeführt. Wenn die obengenannten Säuren, die bei der chemischen Reduktion verwendet werden können, flüssig sind, können sie außerdem auch als Lösungsmittel verwendet werden. Ein geeignetes Lösungsmittel, das bei der katalytischen Reduktion verwendet werden kann, kann ferner das obengenannte Lösungsmittel sein oder ein anderes konventionelles Lösungsmittel, wie z. B. Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder eine Mischung davon.

Die Reaktionstemperatur ist bei dieser Reduktion nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel innerhalb eines Bereiches von unter Kühlen bis Umgebungstemperatur durchgeführt.

iii) Für das kombinierte Verfahren

Bei diesem Verfahren kann dann, wenn die geschützte Aminogruppe für R_a¹ ein organisches Carboxamid ist, die Carboxamidbindung vorzugsweise unter Anwendung der nachfolgend beschriebenen modifizierten Hydrolyse gespalten werden: d. h., die Verbindung (I-d) wird zuerst einer Iminohalogenierung, Iminoverätherung und dann einer Hydrolyse unterworfen.

Die erste und zweite Stufe dieses Verfahrens werden vorzugsweise in einem wasserfreien Lösungsmittel durchgeführt. Ein geeignetes Lösungsmittel für die erste Stufe (d. h. die Iminohalogenierung) ist ein aprotisches Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, und ein geeignetes Lösungsmittel für die zweite Stufe (d. h. die Iminoverätherung) ist in der Regel das gleiche wie es oben in bezug auf die erste Stufe angegeben worden ist. Diese beiden Stufen und die letzte Stufe (d. h. die Hydrolysestufe) werden am zweckmäßigsten in einem Einbadsystem durchgeführt.

Ein geeignetes Iminohalogenierungsmittel ist z. B. ein Halogenierungsmittel, wie eine Phosphorverbindung (z. B. Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid), Thionylchlorid, Phosgen.

Ein geeignetes Iminoverätherungsmittel kann beispielsweise sein ein Alkohol, wie z. B. ein Alkanol (wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, tert.-Butanol) oder das entsprechende Alkanol mit Alkoxy (wie z. B. 2-Methoxyäthanol, 2-Äthoxyäthanol) und ein Alkylat eines Metalls, wie z. B. eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls (wie z. B. Natriummethylat, Kaliumäthylat, Magnesiumäthylat, Lithiummethylat). Das dabei erhaltene Reaktionsprodukt wird erforderlichenfalls auf konventionelle Weise hydrolysiert.

Die Hydrolyse wird vorzugsweise bei Umgebungstemperatur oder unter Kühlen durchgeführt und sie schreitet fort, wenn man einfach die Reaktionsmischung in Wasser oder in ein hydrophiles Lösungsmittel, wie z. B. einen Alkohol (wie Methanol, Äthanol) gießt, der mit Wasser benetzt oder gemischt worden ist, und erforderlichenfalls unter Zugabe einer Säure oder Base, wie sie für die Hydrolyse beispielhaft angegeben worden ist.

4. Verfahren d

Die erfindungsgemäße Verbindung (Ih) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (Ig) oder ein Salz davon einer Reaktion zur Entfernung der Carboxyschutzgruppe unterwirft.

Die Umsetzung wird in der Regel unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, beispielsweise durch Hydrolyse, oder Reduktion durchgeführt.

Die Hydrolyse- und Reduktionsverfahren und die Reduktionsbedingungen (z. B. die Reaktionstemperatur, das Lösungsmittel und dgl.) sind im wesentlichen die gleichen wie sie oben für die Reaktion zur Entfernung der Aminoschutzgruppe für R_a¹ der Verbindung (Id) in dem Verfahren c angegeben worden sind und es wird daher auf die diesbezügliche Erläuterung verwiesen.

5. Verfahren e

Die erfindungsgemäße Verbindung (Ii) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (Ie) oder ein Salz davon einer Reaktion zur Entfernung der Phosphonoschutzgruppe unterwirft.

Diese Umsetzung wird in der Regel unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, beispielsweise durch Hydrolyse, durchgeführt.

Das Hydrolyseverfahren und die Reaktionsbedingungen (z. B. die Reaktionstemperatur, das Lösungsmittel und dgl.) sind im wesentlichen die gleichen wie sie oben für die Reaktion zur Entfernung der Aminoschutzgruppe für R_a¹ der Verbindung (Id) in dem Verfahren c angegeben worden sind und es wird auf die diesbezügliche Erläuterung verwiesen.

Nachfolgend werden die Herstellungsverfahren A bis C zur Herstellung der Ausgangsverbindungen (IIc) bis (IIe) sowie das Herstellungsverfahren D zur Herstellung antibakteriell wirksamer Verbindungen näher erläutert.

A) Herstellungsverfahren A

Die Verbindung (IIc) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (IIa) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (IIb) der Formel R⁴-Y, worin R⁴ und Y jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Bezüglich der in diesem Herstellungsverfahren verwendbaren Ausgangsverbindung (IIa) sei bemerkt, daß sie allgemein bekannt ist und daß sie nach einem auf dem Cephalosporangebiet bekannten Verfahren hergestellt werden kann.

Die erfindungsgemäße Umsetzung wird in der Regel in Gegenwart einer Base durchgeführt, wie sie oben bei der Hydrolyse des Verfahrens c genannt worden ist.

Die erfindungsgemäße Umsetzung wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, z. B. in Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid oder in einer Mischung davon, durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel in einem Bereich von unter Kühlen bis zu Umgebungstemperatur durchgeführt.

B) Herstellungsverfahren B

Die erfindungsgemäße Verbindung (IId) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (IIc) oder ein Salz davon einer Reaktion zur Entfernung der Aminoschutzgruppe unterwirft.

Die erfindungsgemäße Reaktion ist praktisch die gleiche wie in dem Verfahren C und deshalb kann bezüglich der Reaktionsbedingungen (wie z. B. der Verwendung einer Säure, einer Base, der Reaktionstemperatur, des Lösungsmittels und dgl.) auf diejenigen des Verfahrens C verwiesen werden.

C) Herstellungsverfahren C

Die erfindungsgemäße Verbindung (IIe) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (IId) oder ein Salz davon mit einem Acylierungsmittel umsetzt.

Das bei dieser Reaktion verwendbare Acylierungsmittel ist das gleiche, wie es in dem folgenden Verfahren D erläutert wird.

Außerdem ist die erfindungsgemäße Reaktion praktisch die gleiche wie in dem Verfahren D, so daß bezüglich der Reaktionsbedingungen (beispielsweise der Reaktionstemperatur und des Lösungsmittels) auf diejenigen des Verfahrens D verwiesen wird.

D) Herstellungsverfahren D

Die antibakteriell wirksame Verbindung (If) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der erfindungsgemäßen Verbindung (Ie) oder eines Salzes davon mit einem Acylierungsmittel.

Bei dieser Reaktion kann die Ausgangsverbindung (Ie) in der aktivierten Form an der Aminogruppe der 7-Position derselben verwendet werden und diese aktivierte Form kann umfassen eine konventionelle Verbindung, wie z. B. ein Silylderivat, das hergestellt worden ist durch Umsetzung der Verbindung (Ie) mit einer Silylverbindung, wie Bis-(trimethylsilyl)acetamid, Trimethylsilylacetamid; ein Isocyanat, Isothiocyanat; eine Schiffsche Base oder ihr tautomeres Isomeres vom Enamin-Typ, das hergestellt worden ist durch Umsetzung der Aminogruppe mit einer Carbonylverbindung, wie z. B. einer Aldehydverbindung (wie Acetaldehyd, Isopentaldehyd, Benzaldehyd, Salicylaldehyd, Phenylacetaldehyd, p-Nitrobenzaldehyd, m-Chlorbenzaldehyd, p-Chlorbenzaldehyd, Hydroxynaphthoaldehyd, Furfural, Thiphencarboxaldehyd) oder einer Ketonverbindung (wie Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon, Acetylaceton, Äthylacetoacetat.

Das bei dieser Reaktion verwendete Acylierungsmittel kann umfassen eine organische Carbonsäure und Sulfonsäure oder ein reaktionsfähiges Derivat davon.

Beispiele für geeignete reaktionsfähige Derivate des Acylierungsmittels sind z. B.

ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid und ein aktivierter Ester, und vorzugsweise ein Säurechlorid und ein Säurebromid,
ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie z. B. substituierter Phosphorsäure (wie Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure), Dialkylphosphoriger Säure, Schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkylcarbonat (wie Methylcarbonat, Äthylcarbonat, Propylcarbonat), einer aliphatischen Carbonsäure (wie Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbuttersäure, Trichloressigsäure), einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure);
ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Säureamid mit einer heterocyclischen Verbindung, die eine Iminofunktion enthält, wie z. B. Imidazol, 4-substituiertes Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol, ein aktivierter Ester (z. B. ein Cyanomethyl-, Methoxymethyl-, Dimethylaminomethyl-, Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Mesylphenyl-, Phenylazophenyl-, Phenylthio-, p-Nitrophenylthio-, p-Kresylthio-, Carboxymethylthio-, Pyranyl-, Pyridyl-, Piperidinyl-, 8- Chinolylthioester oder ein Ester mit einer N-Hydroxyverbindung, wie N,N-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(1H)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, 1-Hydroxybenzotriazol, 1-Hydroxy- 6-chlorbenzotriazol.

Das geeignete reaktionsfähige Derivat kann in beliebiger Weise aus den obengenannten Derivaten ausgewählt werden in Abhängigkeit von der Art der in der Praxis verwendeten Verbindung (Ie).

Die Umsetzung wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, z. B. in Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Benzol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder einer Mischung davon, durchgeführt.

Unter diesen Lösungsmitteln können hydrophile Lösungsmittel im Gemisch mit Wasser verwendet werden. Die Umsetzung kann in der Regel innerhalb des Bereiches von unter Kühlen bis zu etwas erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Wenn das Acylierungsmittel in Form der freien Säure oder in Form eines Salzes bei dieser Reaktion verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z. B. einer Carbodiimidverbindung [wie N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl- N′-morpholinoäthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N′-(4-diäthylaminocyclohexyl) carbodiimid, N,N′-Diäthylcarbodiimid, N,N′-Diisopropylcarbodiimid, N-Äthyl-N′-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid], einer Keteniminverbindung (wie N,N′-Carbonylbis(2-methylimidazol), Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin); einer olefinischen oder acetylenischen Ätherverbindung (wie Äthoxyacetylen, β-Chlorvinyläther), eines Sulfonsäureesters eines N-Hydroxybenzotriazolderivats [wie z. B. 1-(4-Chlorbenzolsulfonyloxy)- 6-chlor-1H-benzotriazol], einer Phosphorverbindung (wie Trialkylphosphit, Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphorylchlorid, Phosphortrichlorid, Triphenylphosphin, von Thionylchlorid, Oxalylchlorid, eines N-Äthylbenzisoxazoliumsalzes, von N-Äthyl-5-phenylisoxazolium-3-sulfonat, eines Reagens (als sogenanntes "Vilsmeier-Reagens" bezeichnet), das hergestellt worden ist durch Umsetzung einer Amidverbindung, wie Dimethylformamid, Diäthylacetamid, N-Methylformamid, mit einer Halogenverbindung, wie Thionylchlorid, Phosphorylchlorid, Phosgen, durchgeführt.

Es sei darauf hingewiesen, daß in den obengenannten Reaktionen einschließlich der Verfahren 1 bis 7 und der Herstellungsverfahren A bis D und/oder der Nachbehandlung der Reaktionsmischung für den Fall, daß die Verbindung optische und/oder geometrische Isomere aufweist, diese gelegentlich in die anderen optischen und/oder geometrischen Isomeren überführt werden können und daß dieser Fall ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fällt.

Für den Fall, daß die erfindungsgemäße Verbindung (I) eine freie Carboxygruppe in ihrer 4-Position und/oder eine freie Aminogruppe in ihrer 7-Position aufweist, kann sie unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens in ihr Salz, vorzugsweise ihr pharmazeutisch verträgliches Salz, überführt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und ihre Salze sind neu und sie lassen sich durch Acylierung leicht in die entsprechenden Cephem-Verbindungen mit einer hohen antimikrobiellen Aktivität (Wirksamkeit) überführen, die das Wachstum einer Vielzahl von pathogenen Mikroorganismen einschließlich der grampositiven und gramnegativen Mikroorganismen hemmen und daher hervorragende antimikrobielle Mittel darstellen.

Nachstehend werden die Versuchsergebnisse einiger aus repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) hergestellter antimikrobiell wirksamer Verbindungen denjenigen gegenübergestellt, die mit dem bekannten Handelsprodukt Cefatoxime erzielt wurden, das sich von der Verbindung Nr. 1 nur dadurch unterscheidet, daß in der 3-Stellung die Phosphono-Gruppe (-PO(OH)₂) durch die CH₃OCOCH₂-Gruppe ersetzt ist.

Antimikrobielle in vitro-Aktivität Testverfahren

Die antimikrobielle in vitro-Aktivität wurde unter Anwendung des nachfolgend beschriebenen Zweifach-Agarplatten-Verdünnungsverfahrens bestimmt:
Eine Ösenfüllung einer Übernachtkultur jedes Teststammes in einer Tryptikase-Soja-Brühe (etwa 10⁸ lebensfähige Zellen pro ml) wurde auf einem Herzinfusions-Agar (HIAgar) ausgestrichen, der abgestufte Konzentrationen der Antibiotika enthielt, und es wurde die minimale Hemmkonzentration (MIC), ausgedrückt in µg/ml, nach 20-stündiger Inkubation bei 37°C bestimmt.

Testverbindungen

Nr. 1 7[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-phosphono-3-cephem-4- carbonsäure (syn-Isomeres)
Nr. 2 7-[2-(2-Furyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-0,0- diäthylphosphono-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nr. 3 Cefatoxime

Für die therapeutische Verarbeitung werden die aus den erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und ihren Salzen hergestellten Antibiotika in Form eines konventionellen pharmazeutischen Präparats (Arzneimittels) verwendet, das mindestens eines dieser Antibiotika als Wirkstoff (aktiven Bestandteil), gegebenenfalls im Gemisch mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger, wie z. B. einem organischen oder anorganischen Feststoff und/oder flüssigen Hilfsstoff, der für die orale, parenterale oder externale Verabreichung geeignet ist, enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form vorliegen, z. B. in Form von Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder Suppositorien, oder sie können in flüssiger Form vorliegen, z. B. in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Erforderlichenfalls können in den obengenannten Präparaten Hilfssubstanzen, Stabilisatoren, Netzmittel oder Emulgiermittel, Puffer und andere üblicherweise verwendeten Zusätze enthalten sein.

Die Dosierung der aus den erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellten Antibiotika kann zwar variieren und hängt auch ab von dem Alter, dem Zustand des Patienten, der Art der Erkrankung, der Art der verabreichten Verbindung, im allgemeinen können jedoch Mengen zwischen etwa 1 mg und etwa 4000 mg oder sogar noch mehr pro Tag einem Patienten verabreicht werden. Eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 50 mg, etwa 100 mg, etwa 250 mg, etwa 500 mg, etwa 1000 mg, etwa 2000 mg der Verbindung kann für die Behandlung von durch pathogene Mikroorganismen hervorgerufenen Infektionserkrankungen angewendet werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Überführung in antimikrobiell wirksame Verbindungen Beispiel 1

Zu einer Lösung von 2,5 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamidothiazol- 4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-mesyloxy-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) in 8 ml N,N-Dimethylformamid wurden 2 g Triäthylphosphit zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang auf 120 bis 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in ein Gemisch aus 50 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat gegossen und zur Zersetzung des überschüssigen Triäthylphosphits wurden 2,3 ml einer 30%igen wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung zugegeben. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit 3 mal 30 ml Wasser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, anschließend wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 3,8 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido-]- 3-0,0-diäthylphosphono-2-cephem-4-carboxylat (syn- Isomeres) erhielt.

I. R. (Nujol): 3350, 1780, 1745, 1680, 1240 cm^-1
N. M. R. δppm (DMSO-d₆): 1.43 (6 H, m), 3.93 (3 H, s), 4.00 (4 H, m), 5.07 (1 H, d, J=8 Hz), 5.33 (1 H, d, J=5 Hz), 5.40 (2 H, s), 5.73 (1 H, dd, J=5,8 Hz), 7.52 (1 H, s), 7.57 (1 H, d, J=8 Hz), 7.75 (2 H, d, J=8 Hz), 8.33 (2 H, d, J=8 Hz), 8.57 (1 H, s), 9.77 (1 H, d, J=8 Hz), 12.63 (1 H, m)

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 6,8 g 4-Nitrobenzyl-7-(2-phenylacetamido)- 3-mesyloxy-3-cephem-4-carboxylat in 10 ml N,N-Dimethylformamid wurden 6,2 g Triäthylphosphit zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang auf 120 bis 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in ein Gemisch aus 150 ml Wasser und 200 ml Äthylacetat gegossen und zur Zersetzung des überschüssigen Triäthylphosphits wurden 7 ml einer 30%igen wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung zugegeben. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, anschließend wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther pulverisiert, wobei man 6,2 g 4-Nitrobenzyl-7-(2-phenylacetamido)- 3-0,0-diäthylphosphono-2-cephem-4-carboxylat erhielt.

I. R. (Nujol): 1780, 1740, 1670, 1240 cm^-1
N. M. R. δppm (DMSO-d₆): 1.13 (6 H, m), 3.70 (2 H, m), 3.97 (4 H, m), 5.03 (1 H, d, J=8 Hz), 5.27 (1 H, d, J=5 Hz), 5.33 (2 H, s), 5.40 (1 H, m), 7.30 (5 H, s), 7.40 (1 H, d, J=8 Hz), 7.67 (2 H, d, J=8 Hz), 8.27 (2 H, d, J=8 Hz), 9.20 (1 H, d, J=8 Hz)

Beispiel 3

Zu einer Suspension von 0,26 g 50%igem Natriumhydrid in 3 ml N,N-Dimethylformamid wurden 0,7 g Diäthylphosphit unter Eiskühlung und unter Rühren zugetropft und das Rühren wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Zu der Mischung wurde eine Lösung von 2,0 g 4-Nitrobenzyl-7-(2-phenylacetamido)- 3-mesyloxy-3-cephem-4-carboxylat in 10 ml N,N-Dimethylformamid unter Eiskühlung und unter Rühren zugetropft und das Rühren wurde 1,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Nachdem 30 ml Äthylacetat zu der Reaktionsmischung zugegeben worden waren, wurde sie in 50 ml Wasser gegossen. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, danach wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen und mit einem Benzol/Äthylacetat (Volumenverhältnis 3 : 1)-Gemisch eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und zur Trockne eingedampft, wobei man 0,25 g 4-Nitrobenzyl-7- (2-phenylacetamido)-3-0,0-diäthylphosphono-2-cephem-4-carboxylat erhielt.

I. R. (Nujol): 1780, 1740, 1670, 1240 cm^-1

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 1,5 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamidothiazol- 4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-0,0-diäthylphosphono-2-cephem- 4-carboxylat (syn-Isomeres) in 15 ml Methylenchlorid wurde eine Lösung von 0,9 g 3-Chlorperbenzoesäure in einem Gemisch aus 5 ml Methylenchlorid und 3 ml Aceton bei 5°C unter Rühren zugetropft und das Rühren wurde bei der gleichen Temperatur 2 Stunden lang fortgesetzt. Nachdem die Reaktionsmischung mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt worden war, wurde die organische Schicht abgetrennt, danach mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther pulverisiert, wobei man 1,45 g 4-Nitrobenzyl- 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-0,0- diäthylphosphono-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid (syn-Isomeres) erhielt.

I. R. (Nujol): 3150, 1790, 1670, 1640, 1250 cm^-1
N. M. R. δ ppm (DMSO-d₆): 1.25 (6 H, m), 3.70 (2 H, m), 3.95 (3 H, s), 4.06 (2 H, m), 5.13 (1 H, d, J=5 Hz), 5.47 (2 H, m), 6.13 (1 H, dd, J=5,8 Hz), 7.53 (1 H, s), 7.78 (2 H, d, J=8 Hz), 8.30 (2 H, d, J=8 Hz), 8.57 (1 H, s), 9.42 (1 H, d, J=8 Hz), 12.60 (1 H, m)

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 28,2 g 4-Nitrobenzyl-7-(2-phenylacetamido)- 3-0,0-diäthylphosphono-2-cephem-4-carboxylat in 70 ml Methylenchlorid wurde eine Lösung von 14,8 g 3-Chlorperbenzoesäure in einem Gemisch aus 20 ml Methylenchlorid und 20 ml Aceton unter Eiskühlung und unter Rühren zugetropft und das Rühren wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde lang fortgesetzt. Nachdem die Reaktionsmischung in ein Gemisch aus 300 ml Wasser und 100 ml Methylenchlorid gegossen worden war, wurde die mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit Aktivkohle behandelt, anschließend wurde das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 27,5 g 4-Nitrobenzyl-7-(2-phenylacetamido)-3-0,0-diäthylphosphono-3- cephem-4-carboxylat-1-oxid erhielt.

I. R. (Nujol): 1790, 1735, 1670, 1240 cm^-1
N. M. R. δppm (DMSO-d₆): 1.20 (6 H, m), 3.57 (2 H, m), 3.96 (4 H, m), 4.97 (1 H, d, J=5 Hz), 5.42 (2 H, m), 5.96 (1 H, dd, J=5, 8 Hz), 7.28 (5 H, s), 7.73 (2 H, d, J=8 Hz), 8.25 (2 H, d, J=8 Hz), 8.70 (1 H, d, J=8 Hz)

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 5,8 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamidothiazol- 4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-0,0-diäthylphosphono-3-cephem- 4-carboxylat-1-oxid (syn-Isomeres) in 50 ml Tetrahydrofuran wurden bei 5°C 2,84 g Phosphortrichlorid zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nachdem 200 ml Äthylacetat zugegeben worden waren, wurde die in Eiswasser gegossen, danach wurde die dabei erhaltene Mischung mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, danach im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Diisopropyläther pulverisiert, wobei man 4,5 g 4-Nitrobenzyl-7- [2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-0,0- diäthylphosphono-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

I. R. (Nujol): 3170, 1790, 1740, 1680, 1220 cm^-1
N. M. R. δppm (DMSO-d₆): 1.21 (6 H, m), 3.63 (2 H, m), 3.97 (4 H, m), 4.03 (3 H, s), 5.40 (3 H, m), 5.92 (1 H, m), 7.30 (1 H, s), 7.75 (2 H, d, J=8 Hz), 8.25 (2 H, d, J=8 Hz), 8.50 (1 H, s), 9.63 (1 H, d, J=8 Hz), 12.58 (1 H, m)

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 7,2 g 4-Nitrobenzyl-7-(2-phenylacetamido)-3- 0,0-diäthylphosphono-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid in 70 ml Tetrahydrofuran wurden auf einmal 1,7 g Phosphortrichlorid zugegeben und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung in ein Gemisch aus 400 ml Wasser und 300 ml Äthylacetat gegossen worden war, wurde die organische Schicht abgetrennt, mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, danach wurde sie unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Diisopropyläther pulverisiert und durch Filtrieren gesammelt, wobei man 7,0 g 4-Nitrobenzyl-7-(2-phenylacetamido)-3-0,0-diäthyl phosphono-3-cephem-4-carboxylat erhielt.

I. R. (Nujol): 1790, 1740, 1660, 1230 cm^-1
N. M. R. wppm (DMSO-d₆): 1.17 (6 H, m), 3.47 (2 H, s), 3.93 (4 H, m), 5.20 (1 H, d, J=5 Hz), 5.33 (2 H, m), 5.80 (1 H, dd, J=5,8 Hz), 7.20 (5 H, s), 7.67 (2 H, d, J=8 Hz), 8.20 (2 H, d, J=8 Hz), 9.75 (1 H, d, J=8 Hz)

Beispiel 8

Zu einer Suspension von 3,06 g Phosphorpentachlorid in 30 ml Methylenchlorid wurden 1,2 g Pyridin zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu dieser Mischung wurden auf einmal 2,9 g 4-Nitrobenzyl-7-(2-phenylacetamido)- 3-0,0-diäthylphosphono-2-cephem-4-carboxylat bei -10°C zugegeben, danach wurde die Mischung 2 Stunden lang bei weniger als 3°C gerührt. Nach der Zugabe von 1,7 g 2-Methoxyäthanol bei -20°C wurde die Mischung 2 Stunden lang bei 5°C gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung in 100 ml Eiswasser gegossen worden war, wurde die organische Schicht abgetrennt und mit Wasser extrahiert. Die zurückbleibende wäßrige Lösung und dieser Extrakt wurde miteinander vereinigt und es wurden 100 ml Äthylacetat zugegeben, danach wurde mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 0,9 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-0,0-diäthylphosphono-2- cephem-4-carboxylat erhielt.

I. R. (Nujol): 3300, 1780, 1730, 1240 cm^-1
N. M. R. δppm (DMSO-d₆): 1.25 (6 H, m), 3.67 (4 H, m), 4.92 (1 H, d, J=9 Hz), 5.10 (1 H, d, J=5 Hz), 5.42 (3 H, m), 7.58 (1 H, d, J=8 Hz), 7.75 (2 H, d, J=8 Hz), 8.32 (2 H, d, J=8 Hz)

Beispiel 9

Zu einer Suspension von 12,5 g Phosphorpentachlorid in 70 ml Methylenchlorid wurden bei 5°C 4,8 g Pyridin zugetropft und die Mischung wurde ½ Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt.

Zu dieser Lösung wurden auf einmal 11,6 g 4-Nitrobenzyl-7-(2- phenylacetamido)-3-0,0-diäthylphosphono-3-cephem-4-carboxylat bei 5°C zugegeben, danach wurde die Mischung 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Zugabe von 10 ml 2- Methoxyäthanol bei -20°C wurde die Mischung ½ Stunde lang bei -15 bis -5°C gerührt. Nach der Zugabe von 20 ml Wasser wurde diese Mischung in 200 ml Wasser gegossen, danach wurde sie mit einer 20%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf pH 6,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 4,4 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-0,0-diäthylphosphono-3- cephem-4-carboxylat erhielt.

I. R. (Nujol): 3300, 1780, 1730, 1230 cm^-1
N. M. R. δppm (DMSO-d₆): 1.17 (6 H, m), 3.45 (2 H, m), 3.92 (4 H, m), 5.27 (2 H, m), 5.33 (2 H, m), 7.73 (2 H, d, J=8 Hz), 8.25 (2 H, d, J=8 Hz)

Beispiel 10

Zu einer Suspension von 1,2 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) in 10 ml Tetrahydrofuran wurden unterhalb 8°C 1,1 g Phosphoroxychlorid zugetropft und die Mischung wurde 15 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Unter Eiskühlung wurden nacheinander 1,1 g Trimethylsilylacetamid, 1,1 g Phosphoroxychlorid und 0,58 g N,N-Dimethylformamid zugegeben, danach wurde die Mischung 20 Minuten lang gerührt zur Herstellung der aktivierten Säurelösung.

Andererseits wurden zu einer Lösung von 2,7 g 4-Nitrobenzyl-7- amino-2-0,0-diäthylphosphono-3-cephem-4-carboxylat in einem Gemisch aus 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Äthylacetat 5,5 g Trimethylsilylacetamid zugegeben und dazu wurde bei -20°C auf einmal die oben hergestellte aktivierte Säurelösung zugegeben und die Mischung wurde ½ Stunde lang bei -5 bis +5°C gerührt. Nach der Zugabe von 20 ml Wasser und 40 ml Äthylacetat bei -20°C wurde die Mischung mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung auf pH 8,0 eingestellt, danach wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die zurückbleibende wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen und die Waschwasser und die Äthylacetatschicht wurden miteinander vereinigt, mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit Aktivkohle behandelt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit Diisopropyläther pulverisiert, wobei man 2,4 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-0,0-diäthylphosphono-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

I. R. (Nujol): 3300, 3150, 1780, 1735, 1670, 1230 cm^-1
N. M. R. δppm (DMSO-d₆): 1.17 (6 H, m), 3.53 (2 H, m), 3.80 (3 H, s), 3.92 (4 H, m), 5.30 (1 H, d, J=5 Hz), 5.33 (2 H, m), 5.90 (1 H, dd, J=5,8 Hz), 6.70 (1 H, s), 7.17 (2 H, m), 7.70 (2 H, d, J=8 Hz), 8.20 (2 H, d, J=8 Hz), 9.67 (1 H, d, J=8 Hz)

Beispiel 11

Zu einem Vilsmeier-Reagens, das auf übliche Weise aus 0,22 g Phosphoroxychlorid und 0,11 g N,N-Dimethylformamid hergestellt worden war, wurden 3 ml Tetrahydrofuran zugegeben, danach wurden auf einmal 0,28 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) zugegeben und die Mischung wurde ½ Stunde lang unter Eiskühlung gerührt zur Herstellung der aktivierten Säurelösung. Diese Lösung wurde auf einmal zu einer Lösung von 0,6 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-0,0-diäthylphosphono-2-cephem- 4-carboxylat und 1,4 g Trimethylsilylacetamid in 10 ml Tetrahydrofuran bei -20°C zugegeben und die Mischung wurde ½ Stunde lang bei 0°C gerührt. Nachdem 50 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat bei -20°C zugegeben worden waren, wurde mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, danach wurde der Rückstand mit Diisopropyläther pulverisiert, wobei man 0,7 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamidothiazol- 4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-0,0-diäthylphosphono-2-cephem-4- carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

I. R. (Nujol): 3350, 1780, 1745, 1680, 1240 cm^-1.

Beispiel 12

2,0 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-0,0-diäthylphosphono-3-cephem-4-carboxylat wurden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und es wurden 10 ml Wasser zugegeben. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 0,76 g 5-Phenyl-1,3-dioxolan-2,4-dion in 10 ml Tetrahydrofuran unter Eiskühlung und unter Rühren zugetropft, während die Mischung während der Zugabe mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung auf pH 7,0 eingestellt wurde, und das Rühren wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Nach der Zugabe von 80 ml Äthylacetat wurde die Mischung mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung auf pH 8,0 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, danach wurde der Rückstand mit Diisopropyläther pulverisiert, wobei man 2,0 g 4-Nitrobenzyl-7-(2-phenylglykoloylamino)- 3-0,0-diäthylphosphono-3-cephem-4-carboxylat erhielt.

I. R. (Nujol): 3300, 1785, 1740, 1660, 1220 cm^-1
N. M. R. δppm (DMSO-d₆): 1.17 (6 H, m), 3.57 (2 H, m), 3.93 (4 H, m), 5.33 (3 H, m), 5.83 (1 H, m), 7.40 (5 H, m), 7.75 (2 H, d, J=8 Hz), 8.27 (2 H, d, J=8 Hz), 9.00 (1 H, d, J=8 Hz)

Beispiel 13

10 ml Tetrahydrofuran wurden zu einem Vilsmeier-Reagens, hergestellt auf konventionelle Weise aus 0,69 g Phosphoroxychlorid und 0,32 g N,N-Dimethylformamid, zugegeben, danach wurden 0,72 g 2-(2-Furyl)- 2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) zugegeben und die Mischung wurde ½ Stunde lang gerührt zur Herstellung der aktivierten Säurelösung. Diese Lösung wurde auf einmal zu einer Lösung von 2,0 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-0,0-diäthylphosphono-3-cephem-4- carboxylat und 3,3 g Trimethylsilylacetamid in 12,5 ml Tetrahydrofuran bei -20°C zugegeben und die Mischung wurde ½ Stunde lang bei -10 bis 0°C gerührt. Nachdem 30 ml Wasser und 80 ml Äthylacetat zu der Reaktionsmischung bei -20°C zugegeben worden waren, wurde sie mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung auf pH 8,0 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, danach wurde der Rückstand mit Diisopropyläther pulverisiert, wobei man 2,5 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-furyl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-0,0-diäthylphosphono-3-cephem-4-carboxylat erhielt.

I. R. (Nujol): 3350, 1790, 1740, 1675, 1230 cm^-1
N. M. R. δppm (DMSO-d₆): 1.25 (6 H, m), 3.70 (2 H, m), 3.92 (3 H, s), 4.00 (4 H, m), 5.37 (1 H, d, J=5 Hz), 5.42 (2 H, s), 6.00 (1 H, dd, J=5,8 Hz), 6.68 (2 H, s), 7.75 (2 H, d, J=8 Hz), 7.80 (1 H, s), 8.27 (2 H, d, J=8 Hz), 9.92 (1 H, d, J=8 Hz)

Beispiel 14

4,4 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido-]- 3-0,0-diäthylphosphono-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) wurden in einem Gemisch aus 150 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Essigsäure gelöst und es wurde eine Suspension von 2,5 g Palladium auf Kohle in einem Gemisch aus 5 ml Wasser und 10 ml Äthanol zugegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden lang in einer Wasserstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur gerührt. Nachdem der Katalysator durch Filtrieren entfernt worden war, wurde das Filtrat im Vakuum eingeengt, wobei man einen Rückstand erhielt, dem 100 ml Wasser und 100 ml Äthylacetat zugegeben wurden, danach wurde mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt. Nachdem die Rückstände durch Filtrieren entfernt worden waren, wurde die wäßrige Schicht von dem Filtrat getrennt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 6,0 eingestellt und dann mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert, anschließend wurde der Extrakt mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, danach unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther pulverisiert, wobei man 0,3 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-0,0-diäthylphosphono-3-cephem-4-carbonsäure (syn- Isomeres) erhielt.

I. R. (Nujol): 3300, 3250, 1800, 1740, 1690, 1240 cm^-1
N. M. R. δppm (DMSO-d₆): 1.24 (6 H, m), 3.54 (2 H, m), 3.95 (4 H, m), 4.00 (3 H, s), 5.25 (1 H, d, J=5 Hz), 5.82 (1 H, m), 7.28 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 9.60 (1 H, d, J=8 Hz), 12.50 (1 H, m)

Beispiel 15

2,4 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-furyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3- 0,0-diäthylphosphono-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) wurden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und es wurden 0,5 ml Essigsäure zugegeben, danach wurde eine Suspension von 1,0 g Palladium auf Kohle in 10 ml einer 50%igen wäßrigen Äthanolmischung zugegeben. Die Mischung wurde 1,5 Stunden lang in einer Wasserstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur gerührt. Nachdem der Katalysator durch Filtrieren entfernt worden war, wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man einen Rückstand erhielt, dem 30 ml Äthylacetat zugesetzt wurden, danach wurde mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung auf pH 8,0 eingestellt. Die wäßrige Lösung wurde abgetrennt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 6,5 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen.

Die wäßrige Lösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,0 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert, danach wurde der Extrakt mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther pulverisiert, wobei man 0,9 g 7-[2-(2-Furyl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-0,0-diäthylphosphono-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I. R. (Nujol): 3200, 1800, 1745, 1680, 1230 cm^-1
N. M. R. δppm (DMSO-d₆): 1.08 (6 H, t, J=7 Hz), 3.63 (2 H, m), 3.92 (3 H, s), 4.10 (4 H, q, J=7 Hz), 5.30 (1 H, d, J=5 Hz), 5.92 (1 H, dd, J=5, 8 Hz), 6.67 (2 H, s), 8.18 (1 H, m), 9.87 (1 H, d, J=8 Hz)

Beispiel 16

2,0 g 4-Nitrobenzyl-7-(2-phenylacetamido)-3-0,0-diäthylphosphono- 3-cephem-4-carboxylat wurden in einer Mischung aus 60 ml Tetrahydrofuran und 0,3 ml Essigsäure gelöst und es wurde eine Suspension von 0,8 g Palladium auf Kohle in einem Gemisch aus 3 ml Wasser und 5 ml Äthanol zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang in einer Wasserstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur gerührt. Nachdem der Katalysator durch Filtrieren entfernt worden war, wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man einen Rückstand erhielt, dem Äthylacetat und Wasser zugesetzt wurden, danach wurde mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt. Nachdem die Niederschläge durch Filtrieren entfernt worden waren, wurde die wäßrige Lösung aus dem Filtrat abgetrennt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 6,0 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert, danach wurde der Extrakt mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, anschließend wurde er unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther pulverisiert, wobei man 0,8 g 7-(2-Phenylacetamido)-3-0,0-diäthylphosphono- 3-cephem-4-carbonsäure erhielt.

I. R. (Nujol): 3300, 1800, 1745, 1670, 1610, 1230 cm^-1
N. M. R. δppm (DMSO-d₆): 1.19 (6 H, t, J=8 Hz), 3.44 (2 H, m), 3.48 (2 H, s), 3.94 (4 H, m), 5.12 (1 H, d, J=5 Hz), 5.71 (1 H, dd, J=5,8 Hz), 7.21 (5 H, s), 9.60 (1 H, d, J=8 Hz)

Beispiel 17

2,4 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetat- amido]-3-0,0-diäthylphosphono-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) wurden in einer Mischung aus 80 ml Tetrahydrofuran und 0,5 ml Essigsäure gelöst und es wurde eine Suspension von 1,5 g Palladium auf Kohle in 10 ml 50%igem wäßrigen Äthanol zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang in einer Wasserstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur gerührt. Nachdem der Katalysator durch Filtrieren entfernt worden war, wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man die 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido- 3-0,0-diäthylphosphono-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt. Zu diesem Produkt wurde Äthylacetat zugegeben, danach wurde mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung auf pH 8,0 eingestellt. Nachdem die Niederschläge durch Filtrieren entfernt worden waren, wurde die erhaltene wäßrige Lösung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 6,5 eingestellt, danach wurde das organische Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die zurückbleibende wäßrige Lösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,7 eingestellt und durch eine Säule laufen gelassen, die mit einem nicht-ionischen Adsorptionsharz gefüllt war. Es wurde mit 20%igem wäßrigem Aceton eluiert und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde lyophilisiert, wobei man 0,5 g 7-[2-(2- Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-phosphono-3-cephem- 4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I. R. (Nujol): 3250, 1770, 1660 cm^-1
N. M. R. δppm (D₂O + N_aHCO₃): 3.61 (2 H, m), 3.76 (3 H, s), 5.18 (1 H, d, J=5 Hz), 5.73 (1 H, d, J=5 Hz), 6.95 (1 H, s)

Beispiel 18

Zu einer Lösung von 1,0 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-0,0-diäthylphosphono- 3-cephem-4-carboxylat in 15 ml Tetrahydrofuran wurden 0,84 g Essigsäureanhydrid mit Ameisensäure zugegeben und die Mischung wurde 15 Minuten lang bei 23 bis 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in ein Gemisch aus 30 ml Wasser und 30 ml Äthylacetat unter Eiskühlung gegossen und dann mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung auf pH 7,0 bis 7,5 eingestellt, anschließend wurde 1 Stunde lang gerührt. Die wäßrige Äthylacetatschicht wurde mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert, anschließend wurde sie unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 1,0 g eines Rückstandes erhielt, der an 12 ml Silicagel chromatographiert wurde unter Verminderung eines Benzol/Äthylacetat (Volumenverhältnis 3 : 1)-Gemisches als Eluierungsmittel. Die die gewünschte Verbindung enthaltenen Fraktionen wurden gesammelt und dann eingedampft, wobei man 0,6 g 4-Nitrobenzyl-7-formamido-3- 0,0-diäthylphosphono-3-cephem-4-carboxylat erhielt.

I. R. (Nujol): 3180, 1788, 1738, 1684, 1606, 1230 cm^-1
N. M. R δppm (DMSO-d₆): 1.0-1.5 (6 H, m), 3.65 (2 H, s) 3.7-4.2 (4 H, m), 5.29 (1 H, d, J=5 Hz) 5.39 (2 H, breit s), 5.92 (1 H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 7.73, 8.26 (4 H, ABq, J=9 Hz), 8.16 (1 H, s), 9.15 (1 H, d, J=9 Hz)

Beispiel 19

Eine Mischung von 0,715 g N,N-Dimethylformamid und 0,341 g Phosporoxychlorid in 1 ml Tetrahydrofuran wurde bei -10 bis 0°C eine Zeit lang gerührt zur Herstellung der Lösung des Vilsmeier- Reagens. Zu dieser Lösung wurden 10 ml Tetrahydrofuran und 1,146 g 2-Phenylpropandisäuremonobenzylester unter Rühren zugegeben und das Rühren wurde 40 Minuten lang bei 0°C fortgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde zu einer Lösung von 2,0 g 4- Nitrobenzyl-7-amino-3-0,0-diäthylphosphono-3-cephem-4-carboxylat in 20 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser bei 5°C unter Rühren zugetropft und das Rühren wurde ½ Stunde lang fortgesetzt. Während des Rührens wurde die Reaktionsmischung mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung auf pH 6,0 eingestellt. Nachdem die Reaktionsmischung in 100 ml Äthylacetat gegossen worden war, wurde sie mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt. Die abgetrennte Äthylacetatschicht wurde 2mal mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 2,56 g eines Rückstandes erhielt, der an 75 ml Silicagel chromatographiert wurde unter Verwendung eines Benzol/Äthylacetats (Volumenverhältnis 3 : 1)-Gemisches als Eluierungsmittel. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und dann eingedampft, wobei man 0,68 g 4-Nitrobenzyl-7-(2-benzyloxycarbonyl- 2-phenylacetamido)-3-0,0-diäthylphosphono-3-cephem-4- carboxylat erhielt.

I. R. (Nujol): 3200, 1788, 1739, 1679, 1600, cm^-1
N. M. R. δppm (DMSO-d₆): 1.2 (6 H, m), 3.73 (2 H, m),
4.0 (4 H, m), 4.90 (1 H, s), 5.20 (2 H, breit s), 5.22 (1 H, d, J=5 Hz), 5.40 (2 H, breit s), 5.83 (1 H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 7.37 (10 H, s), 7.73, 8.25 (4 H, ABq, J=9 Hz), 9.50 (1 H, d, J=8 Hz)

Herstellung der Ausgangsverbindungen Herstellungsbeispiel 1

100 g 4-Nitrobenzyl-7-(2-phenylacetamido)-3-hydroxy-3-cephem- 4-carboxylat wurden in einer Mischung aus 0,4 l N,N-Dimethylformamid und 0,4 l Tetrahydrofuran gelöst und es wurden 29 g Kaliumcarbonat zugegeben. Zu der Mischung wurden 26,3 g Mesylchlorid bei 5°C unter Rühren zugetropft und das Rühren wurde 1,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Nachdem die Reaktionsmischung in ein Gemisch aus 3 l Wasser und 3 l Äthylacetat gegossen worden war, wurde die organische Schicht abgetrennt, mit 1 l Wasser und 2mal 1 l einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, danach mit Aktivkohle behandelt. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Diisopropyläther gewaschen, wobei man 81,8 g 4-Nitrobenzyl-7-(2-phenylacetamido)- 3-mesyloxy-3-cephem-4-carboxylat erhielt.

I. R. (Nujol): 3280, 1790, 1780, 1710, 1650 cm^-1
N. M. R. δ ppm (DMSO-d₆): 3.40 (3 H, s), 3.53 (2 H, s), 3.87 (2 H, AB_q, J=18 Hz), 5.23 (1 H, d, J=5 Hz), 5.42 (2 H, s), 5.82 (1 H, dd, J=5,8 Hz), 7.32 (5 H, s), 7.68 (2 H, d, J=9 Hz), 8.25 (2 H, d, J=9 Hz), 9.90 (1 H, d, J=8 Hz)

Herstellungsbeispiel 2

Zu einer Suspension von 11 g 4-Nitrobenzyl-7-(2-phenylacetamido)- 3-mesyloxy-3-cephem-4-carboxylat in 100 ml Methylenchlorid wurden bei Umgebungstemperatur 2,37 g Pyridin zugegeben und dann wurden bei 0°C unter Rühren 5,4 g Phosphorpentachorid zugegeben, anschließend wurde die Mischung 2 Stunden lang bei -3 bis +3°C gerührt. Nach der Zugabe von 5,2 g Methanol bei -20°C wurde das Rühren eine weitere Stunde lang bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Natriumbicarbonat auf pH 7,5 eingestellt, danach mit 500 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther pulverisiert, wobei man 8,8 g 4-Nitrobenzyl- 7-amino-3-mesyloxy-3-cephem-4-carboxylat erhielt.

N. M. R. δppm (DMSO-d₆): 3.32 (2 H, m), 3.42 (3 H, s),
5.13 (1 H, d, J=5 Hz), 5.40 (3 H, m), 7.68 (2 H, d, J=8 Hz), 8.20 (2 H, d, J=8 Hz)

Herstellungsbeispiel 3

Zu einer Mischung von 1 g N,N-Dimethylformamid und 1 ml Tetrahydrofuran wurden unter Eiskühlung unter Rühren 2 g Phosphoroxychlorid zugegeben und das Rühren wurde 40 Minuten lang unterhalb 5°C fortgesetzt. Nach der Zugabe von 20 ml Tetrahydrofuran wurden unter Eiskühlung 2,3 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) zugegeben, danach wurde ½ Stunde lang gerührt zur Herstellung einer aktivierten Säurelösung.

Andererseits wurden zu einer Suspension von 4,3 g 4-Nitrobenzyl- 7-amino-3-mesyloxy-3-cephem-4-carboxylat in 40 ml Tetrahydrofuran 9,2 g Trimethylsilylacetamid zugegeben und es wurde auf -20°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurde auf einmal die oben erhaltene aktivierte Säurelösung zugegeben und die Mischung wurde eine Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nachdem der Reaktionsmischung Wasser zugegeben worden war, wurde sie mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die zurückbleibende wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat weiter extrahiert. Nachdem die vereinigten Extrakte mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit Aktivkohle behandelt worden waren, wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther pulverisiert, wobei man 3,2 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido-]- 3-mesyloxy-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

I. R. (Nujol): 3500, 1785, 1730, 1690, 1660 cm^-1
N. M. R. δppm (DMSO-d₆): 3.46 (3 H, s), 3.94 (3 H, s), 5.36 (1 H, d, J=5 Hz), 5.44 (2 H, s), 6.00 (1 H, dd, J=5,8 Hz), 7.44 (1H, s), 7.70 (2H, d, J=8 Hz), 8.24 (2 H, d, J=8 Hz), 8.54 (1 H, s), 9.80 (1 H, d, J=8 Hz), 12.60 (1 H, s)

Claims

1. 3-Phosphonocephalosporansäure-Derivate der allgemeinen Formel I worin
R² Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl,
R³ eine Carbonsäure- oder eine veresterte Carbonsäuregruppe und
das Symbol . . . . eine Doppelbindung in Position 2 oder 3 bedeutet,
sowie deren Salze.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R³ Nitrophenyl-C_1-6-alkoxycarbonyl ist.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin Z einen Säurerest bedeutet und R³ die oben angegebene Bedeutung hat, oder ein Salz davon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIR²O-P(OR_a²)₂ (III)worin R_a² C_1-6-Alkyl bedeutet und R² die oben angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia worin R_a² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder einem Salz davon, umsetzt, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib, worin R_a² und R³ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder einem Salz davon, oxidiert und diese zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ic, worin R_a² und R³ wieder die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder einem Salz davon, reduziert, oder
c) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel Id, worin R_a¹ eine geschützte Aminogruppe bedeutet und R_a² und R³ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
durch Abspaltung der Aminoschutzgruppe eine Verbindung der allgemeinen Formel Ie worin R_a² und R³ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon, gewinnt,
d) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel Ig, worin R_a³ eine veresterte Carbonsäuregruppe bedeutet und R_a² die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Abspaltung der Estergruppe eine Verbindung der allgemeinen Formel Ih, worin R_a² die oben angegebene Bedeutung hat, oder ein Salz davon, gewinnt, oder
e) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel Ie worin R_a² und R³ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder einem Salz davon, durch Entfernung der Phosphonoschutzgruppe eine Verbindung der allgemeinen Formel Ii, worin R³ die oben angegebene Bedeutung hat, oder ein Salz davon, gewinnt.